JPH10501541A - 新規のトロンビン阻害剤、その製造方法及び使用 - Google Patents

新規のトロンビン阻害剤、その製造方法及び使用

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JPH10501541A
JPH10501541A JP8501568A JP50156896A JPH10501541A JP H10501541 A JPH10501541 A JP H10501541A JP 8501568 A JP8501568 A JP 8501568A JP 50156896 A JP50156896 A JP 50156896A JP H10501541 A JPH10501541 A JP H10501541A
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コーザー シュテファン
マック ヘルムート
プファイファー トーマス
ザイツ ヴェルナー
ヴォルフガング ヘフケン ハンス
ホルンベルガー ヴィルフリート
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Abstract

(57)【要約】 式：

Description

【発明の詳細な説明】 新規のトロンビン阻害剤、その製造方法及び使用 本発明は、新規のトロンビン阻害剤、その製造方法及び疾患の治療のための使 用に関する。 トロンビンは、血清蛋白の族に属しかつ末端酵素として血液凝結カスケードに おける中心的部位の役割を演じる。内因性及び外因性凝固カスケードの両者は、 数種の増幅段階を介して、プロトロンビンからのトロンビンの生産を惹起する。 次いで、フィブリノゲンのフィブリゲンへのトロンビン触媒開裂は血液凝固及び 血小板凝結を開始し、該凝結は一方血小板因子３及び凝結因子ＸIII並びに高活 性メディエータの全系列の結合によりトロンビン形成を強化する。 トロンビンの形成及び効果は、白色の動脈トロンビン並びにまた赤色の静脈ト ロンビンの両者の産生における中心的現象であり、従って医薬の効能的に有効な 攻撃の作用点である。トロンビン阻害剤は、ヘパリンと異なり、補助因子に依存 せず同時に凝結カスケードにおける並びにまた血小板に対するトロンビンの作用 を完全に抑制する。これらは急性期における経皮の透管腔性の冠状血管形成（Ｐ ＴＣＡ）及びリーシス後の血栓塞栓症を阻止しかつ体外循環（心肺機械、血液透 析）における抗凝結薬として利用することができる。 これらはまた一般的に例えば外科手術的介入後の血栓症予防のためにも利用する ことができる。 合成アルギニン誘導体は、それがプロテアーゼの活性血清残渣と交互作用する ことにより、トロンビンの酵素活性に影響することは公知である。Ｎ末端アミノ 酸がＤ形で存在するＰｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇをベースとするペプチドは、特に好 ましいことが立証された。 Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇイソプロピルエステルは、競合的に作用するトロン ビン阻害剤として記載されている（C.Mattson u.a.,Folia Haematol.109,43-51, 1982）。 Ｃ末端アルギニンのアルデヒドへの誘導体化は、阻害剤作用の強化を惹起する 。そこで、“活性”血清のヒドロキシル基を半アセタール的に結合させることが できる多数のアルギナールが記載された（欧州特許出願公開第１８５,３９０号 、同第４７９,４８９号、同第５２６,８７７号、同第５４２,５２５号の各明細 書；国際特許公開第９３−１５７５６号、同第９３−１８０６０号の各明細書） 。 ペプチド系ケトン、フッ素化アルキルケトン並びにケトエステル、ホウ酸誘導 体、リン酸エステル及びα−ケトカルボン酸アミドのトロンビン阻害性作用効果 は、同様にこれらの血清相互作用により説明可能である（欧州特許出願公開第１ １８，２８０号、同第１９５,２１２号、同３６２,００２号、同第３６４,３４ ４号、同第４１０,４１１号、同第４７１,６５１号、同第５８９,７４１号、同 第２９３,８８１号、同第５０３,２０３号、同第５０４,０６４号、同第５３０, １６７号の各明細書；国際特許公開第９２−０７８６９号、同第９４−０８９４ １号の各明細書）。 ドイツ国特許第３１０８８１０号明細書及び国際特許公開第９３−１１１５２ 号明細書には、ジペプチド系ω−アミノアルキルグアニジンが記載されている。 J.Oleksyszyn他によりJ.Med.Chem.37,226-231(1994)に記載されたペプチド系 ４−アミジノフェニル−グリシンホスホネート−ジフェニルエステルは、別の血 清プロテアーゼに対して不十分な選択制を有する不可逆的トロンビン阻害剤であ る。 本発明の対象は、式： ［式中、置換基は以下のものを表す： （この場合、前記の全てのＡ基において、α−ＮＨ基又はα−ＮＨ2基は、Ｃ1-1 2 −アルキル、フェニル−Ｃ1-4−アルキレン、Ｘ12ＯＣ−Ｃ1-6−アルキレン、 Ｘ12ＯＣ−Ｃ1-6−アルキルカルボニル、α−もしくはβ−ナフチル−Ｃ1-4−ア ルキレン、Ｃ1-12−アルキルカルボニル、フェニル−Ｃ1-4−アルキルカルボニ ル、Ｃ1-7−アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ1-5−アルコキシカルボニル、 α−もしくはβ−ナフチル−Ｃ1-4−アルキルカルボニル、Ｃ1-6−アルキルアミ ノカルボニル又はフェニル−Ｃ1-4−アルキルアミノカルボニルにより一置換も しくは二置換されていてもよい）、 更にＡ：X1-NH-CH2-CH2-CO-，X1-NH-CH2-CH2-CH2-CO-，X15-(CH2)f-SO2-（ｆ ＝０，１，２，３，４、Ｘ15＝場合により１‐３個のＣＨ3基及び／又はＣＨ3Ｏ 基により置換されたフェニル基又はα−もしくはβ−ナフチル基又は以下の基の １つ： 更にＡ： X18-O-CO-C1-4-アルキレン-CO-（Ｘ18＝Ｈ，Ｃ1-4−アルキル）、Ｃ1-12−ア ルキル−ＣＯ−、Ｃ1-10−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、フェニル−Ｃ1-4−アルキ レン−ＮＨ−ＣＯ−、α−又はβ−ナフチル−ＣＯ−又はＣ3-7−シクロアルキ ル−ＣＯ−、 （Ｘ18＝Ｈ又はＣ1-4−アルキル、 Ｘ19＝Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、フェニル、ベンジル 、シクロヘキシル又はシクロヘキシルメチル） Ｒ1：Ｈ又はＣ1-4−アルキル、 Ｒ2：Ｈ又はＣ1-4−アルキル、 Ｒ３：Ｈ、Ｃ1-8−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1-4−アルキレン、ＣＨ2 ＯＨ、−ＣＯ−Ｘ20、−ＣＯ−ＣＯ−Ｘ20（Ｘ20＝Ｈ，Ｃ1-4−アルコキシ、Ｃ1-4 −アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1-4−アルキレン、フェニル−Ｃ1-4− アルコキシ、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｎ末結合した天然アミノ酸、ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2 −Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、−ＮＨ−（Ｃ1-4−アルキレン）−フェニル又はＮＨ− Ｃ1-6−アルキル）、 ｍ：０，１，２又は３、 Ｄ：フェニレン、該基には（ＣＨ2）m及び（ＮＨ）nがパラ−又はメタ位に互 いに結合されかつ（ＣＨ2）mに対してオルト位でＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＨＯ−ＣＨ2 −，ＯＨ，ＮＨ2，ＮＯ2，Ｃ1-4−アルコキシ、Ｃ1-6−アルキル又はＣＯＸ21（ Ｘ21＝Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ−Ｃ1-4− アルキル）、-O-(CH2)1-3-CO-X21又は-(CH2)1-3-CO-X21により置換されていても よい、 ピリジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン又はピリダジニレン、これらの 基には（ＣＨ2）m及び（ＮＨ）nがパラ−又はメタ位に互いに結合されておりか つこれらの基は（ＣＨ2）mに対してオルト位でＦ，Ｃｌ，Ｂｒ、ＯＨ，ＮＨ2， ＮＯ2，Ｃ1-4−アルコキシ 又はＣ1-6−アルキルにより置換されていてもよい、 １，４−又は１，３−シクロヘキシレン、該基おいて（ＣＨ2）mに対するオル ト位のＣＨ2基はＮＨ，Ｏ，Ｓ又はＳＯにより置換されていてもよい、又は ピペリジニレン、該基は窒素の対して３位又は４位で（ＣＨ2）mと結合されて おり、かつ該基中窒素原子自体はＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ4基を有する、 ｎ：０又は１、 Ｒ4：Ｈ，−ＣＯ−Ｃ1-20−アルキル、ＯＨ又はＮＨ2］で示される化合物並び にその生理学的に認容される酸との塩及びその立体異性体である。 式Ｉに含有されるアルキル基は、直鎖状又は分枝鎖状であってよい。 置換基が以下のものを表す化合物が有利である： （Ｘ4＝Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＣＦ3，Ｃ1-4−アルキル、ＯＨ，ＯＣＨ3，ＮＯ2 ，フェニル、有利にはＨ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＣＨ3，ｔ−ブチル、ＯＨ，ＯＣＨ3 ，ＮＯ2， Ｘ5＝Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＣＨ3，ＯＨ，ＯＣＨ3，フェニル、有利にはＨ，Ｆ ，ＯＨ，ＯＣＨ3，フェニル、Ｘ６＝Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＣＨ3，ＯＨ，ＯＣＨ3 ，有利にはＨ，Ｆ，ＯＨ，ＯＨ3， Ｘ7＝Ｈ，Ｆ，Ｘ8＝Ｈ，Ｆ）、 Ｄ−構成単位の有利な基は以下のものである 一般式Ｉにおける組み合わせ-(CH2)m-D-(NH)n-の有利な構成単位は以下のもので ある： ｍ＝０、ｎ＝０である-(CH2)m-D-(NH)n-のためには、 - ｍ＝０，１、ｎ＝０，１である-(CH2)m-D-(NH)n-のためには、 ｍ＝０、ｎ＝０，１である-(CH2)m-D-(NH)n-のためには、 ｍ＝０，１、ｎ＝０である-(CH2)m-D-(NH)n-のためには、 ｍ＝０、ｎ＝０である-(CH2)m-D-(NH)n-のためには、 特に有利であるのは、置換基が以下のものを表す式Ｉの化合物である： Ｒ1＝Ｈ Ｒ2，Ｒ3＝Ｈ ｍ＝０，ｎ＝０である-(CH2)m-D-(NH)n-のためには、 ｍ＝０，ｎ＝１である-(CH2)m-D-(NH)n-のためには、 Ｒ4＝Ｈ，ＯＨ。 特に有利な化合物のうちでは、以下の組み合わせが優れている。この場合、Ａ 及びＢは特に有利であると記載した原子団を有する： 式Ｉの化合物は、そのままで又はそれらの生理学的に認容される塩の形で存在 することができる。このような酸の例は、塩酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リン 酸、メタンスルホン酸、酢酸、蟻酸、マレイン酸、フマル酸、マロン酸、コハク 酸、ヒドロキシコハク酸、硫酸、グルタル酸、アスパラギン酸、焦性ブドウ酸、 安息香酸、グルクロン酸、蓚酸、アスコルビン酸及びアセチレングリシンである 。 新規の化合物は、トロンビンが関与するあらゆる疾病の治療及び予防のために 使用することができる。こ れらの疾病は、特に血栓閉塞症、例えば心筋梗塞、末梢動脈閉塞症、深部静脈血 栓症、静脈血栓症、肺塞栓及び卒中発作である。更に、これらは機械的方法又は 溶解により動脈血管を開放した後の再コウ合を阻止するためにも使用することが できる。 更に、該物質は、カリクレインの直接的抑制によるトロンビン形成を阻止する ためにも好適である。 その特別の利点は、該物質が経口投与後も有効であることにある。 本発明はまた、化合物Ｉの製造のための貴重な中間体である式II以下の物質で ある： 上記式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3及びＤは式Ｉのために記載したものを表し、かつ Ｒ5：Ｈ，Ｃ1-4−アルコキシ−ＣＯ−又はフェニル−Ｃ1-3−アルコキシ−Ｃ Ｏ−、 Ｒ6：Ｃ（Ｒ2，Ｒ3）に対するｍ−位又はｐ−位におけるシアノ基、アミジノ 基又はグアニジノ基及び ｐ：１，２又は３ を表す。 以下の説明及び実施例で使用する略語は、以下の意味を有する： 実施例 Ａ．一般的仕様 Ａ．Ｉ：保護基の除去及び導入 Ａ．Ｉ．ａ． 保護基は、グロス及びマイエンホファーにより（E．Gross，J.Meienhofer“Th e Peptides; Analysis，Synthesis，Biology”1st．ed．Vol．3，Academic Pres s，New York 1981）に記載された方法に基づき分離する。 Ａ．Ｉ．ｂ． Ｃｂｚ保護基は、標準反応条件に基づく水添分解によるか、又はStewart,J.M. ;Young,J.D．“Solid Phase Peptide Synthesis”2．Auflage; Pierce Chemical Company 1984に記載された方法に基づきＨＦを用いて分離する。 Ａ．Ｉ．ｃ． 保護された分子が専らＢｏｃ保護基を含有する場合には、該基はＨＣｌ／ジオ キサンもしくはＨＣｌ／塩化メチレンもしくはＣＦ3ＣＯＯＨ／塩化メチレンを 用いて標準反応条件で分離する（Bodansky，M.& Bodasky，A．“The Practice ｏf Peptide Synthesis”,Springer-Verlag，1984参照）。 Ａ.II：エステル基の加水分解のための一般的仕様 Ａ.II.ａ. エステル１ミリモルをＴＨＦ（４ｍｌ／ミリモル）中で０℃で装入する。引き 続き、ＬｉＯＨ１.２当量（１Ｍ溶液）を加えかつ該混合物を室温で翌朝まで撹 拌する。水性後処理後、相応する酸が得られる。 Ａ.II.ｂ. エステル１ミリモルをＭｅＯＨ（４ｍｌ／ミリモル）中で０℃で装入する。引 き続き、ＬｉＯＨ１.２当量（１Ｍ溶液）を加えかつ該混合物を室温で翌朝まで 撹拌する。水性後処理後、相応する酸が得られる。 Ａ.II.ｃ. エステル１ミリモル２Ｎ ＨＣｌ２ｍｌ中で翌朝まで撹拌する。生成物を水性 後処理する。 Ａ.III：アミド化のための一般的仕様 Ａ.III.１. ビーベック他著（H.Vieweg et al．Parmazie 1984，39，226）に記載の方法に 基づき、ニトリルからアミジン、Ｎ−ヒドロキシ−アミジン及びＮ−アミノ−ア ミジンを以下のようにして製造する： ニトリル１当量を、ピリジン／トリエチルアミン（１０／１；約２０〜３０ｍ ｌ／物質ｇ）中に溶かす。次いで、該溶液をＨ2Ｓガスで飽和させかつ密閉して 室温で翌朝まで放置する。引き続き、該反応混合物を塩酸氷水中に撹拌混入し、 生じた沈殿物を吸引濾過し、多量の水で後洗浄しかつ次いで乾燥する。該物質を アセトン（約２０〜３０ｍｌ／物質ｇ）に溶かす。ＭｅＩ（１ｍｌ／物質ｇ）の 添加後に、該溶液を翌朝まで放置する。ジエチルエーテルの添加後に、Ｓ−メチ ル−チオイミド酸エステル塩酸塩を沈殿させかつ再度精製したＭｅＯＨ／ジエチ ルエーテルから再沈殿させ る。 該塩を、無水ＭｅＯＨ（約３０ｍｌ／物質ｇ）中に装入する。酢酸アンモニウ ムの添加（Ｎ−ヒドロキシアミジンの合成のためには、酢酸ヒドロキシアンモニ ウムもしくは塩化ヒドロキシアンモニウム、及びＮ−アミノ−アミジンの合成の ためには酢酸ヒドラジニウムもしくは塩化ヒドラジニウムを使用する）後に、該 混合物を室温で翌朝まで撹拌する。懸濁液の濾過後に、溶剤の一部を真空中で除 去しかつアミジンヒドロイオジドをエーテルを添加することにより沈殿させかつ 吸引濾過する。引き続き、粗製生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。 Ａ.III.２. 選択的に、アミド化はまたピンネルにより実施する（D.Neilson in Patai“Th e Chemistry of Amidines and Imidates”p.385-489，John Wiley & Sons，New York，1975；R．Roger，D．Neilson Chem．Rev．1961，61，179;更に実施例２参 照）。 Ａ.III.３. アミジン化のもう１つの可能性は、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いてニトリ ル基をヒドロキシアミジン基に転化しかつ引き続きＨ2／ラネーニッケル（もし くはＨ2／Ｐｄ−Ｃ）で水素添加してアミジンにすることよりなる。 ニトリル誘導体１０ミリモルを、ＭｅＯＨ１００ｍ ｌ中に溶かしかつヒドロキシルアミン塩酸塩３当量及びＴＥＡ４.５当量を添加 した後、完全に反応するまで撹拌する、引き続き、反応混合物を濃縮しかつＤＣ Ｍに取る。有機相を水（ｐＨ５〜６）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しかつ濃縮す る。 残留物を５％のメタノール性ＨＯＡｃ１００ｍｌ中に溶かし、かつラネーニッ ケル（選択的にまたＰｄ／Ｃ１０％）の添加後に水素雰囲気下で水素添加する。 出発物質が完全に反応した後に、触媒を濾別しかつ濾液を濃縮する。生成物を必 要に応じてシリカゲル又は逆転相ＨＰＬＣ分離を介して精製する。 Ａ.IV：アミンのグアニド化のための一般的仕様 Ａ.IV.１：遊離グアニジノ化合物の製造 遊離グアニジノ化合物は、ミラー他もしくはモーシャー他著（A.E.Miller，J. J.Bischoff“Synthesis”1986，777; K.Kim，Y．-T.Lin，H.S.Mosher“Tetrahed ron Letters”1988，29，3183）による仕様に類似して先駆物として相応するア ミンから出発して合成される。 Ａ.IV.１.ａ. Ｋ2ＣＯ3ｌ当量及びアミン１当量を水１０ｍｌに溶かして装入する。次いで、 アミノイミノメタンスルホン酸を分割して激しく撹拌しながら加える。２４時間 撹拌した後に、反応混合物を濾過する。濾別した固体はグアニジンである。 Ａ.IV.１.ｂ. 当モル量のアミンとアミノイミノメタンスルホン酸を室温で無水ＭｅＯＨ（１ ｍｌ／ミリモル）中に清澄な溶液が形成されるまで撹拌する。次いで、溶剤を真 空中で除去しかつ粗製生成物をＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製する。 Ａ.IV.２. アルコキシカルボニルグアニジンの製造 アルコキシカルボニルグアニジンへの転化は、以下の文献に記載の仕様に類似 して行われる： Ａ.Ｖ.一般的エステル化法 Ａ.Ｖ.１. カルボン酸１当量を、Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカ ルボジイミド塩酸塩１．１当量、アルコール２当量及び触媒量のジメチルアミノ ピリジンを室温で翌朝まで塩化メチレン中で撹拌する。引き続き、該溶液を塩化 メチレンで希釈し、２０％ のＮａＨＳＯ4溶液で抽出し、乾燥しかつ真空中で濃縮する。 Ａ.Ｖ.２. カルボン酸１当量を相応するアルコール及び触媒量のｐ-トルエンスルホン酸 と一緒にクロロホルム（選択的にまたトルエン）中で加熱沸騰させる。完全な転 化（ＤＣ制御）後に、溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液及び食塩溶液で洗浄し、乾燥 しかつ蒸発濃縮する。 Ｂ.一般的合成戦略 請求項に記載の化合物の製造は、複数の工程で行うことができる。 １．相応して保護されたＡ誘導体WA-OHから出発して、順次に公知の合成法に 基づき、それぞれ適当な保護された形で存在する構成単位H-B-COOW’（Ｗ′＝ア ルキル）及びH-N(R1)-C(R2R3)-(CH2)m-D-(NH)n-C(NH)n-C(NH)NHR4をカップリン グすることができる（工程図Ｉ参照）。ペプチド化学において通常であるように 、個々のカップリング工程の間に意図的に後続のカップリングの反応中心の保護 基を分離すべきである。全ての使用された構成単位は、市販されているか又は公 知の文献に記載の仕様に基づき又はそれに類似して合成することができる。 ２．合成工程は、逆の順序においてもH-N(R1)-C(R2R3)-(CH2)m-D-(NH)n-C(NH) NHR4（Ｒ4は適当な保護基である）を適当に保護されたW-B-COOH誘導体及び引き 続きＡ誘導体W-A-OHとのカップリングにより行うことができる（工程図II）。 ３．グアニジン、アミジン、Ｎ−ヒドロキシアミジン及びＮ−アミノアミジン 官能基を、保護された形（プロトン化された又は適当な保護基を備えた）で構成 単位H-N(R1)-C(R2R3)-(CH2)m-D-(NH)n-C(NH)NHR4と共に有効物質の製造に導入か つ引き続き脱プロトン化するか、又は段階W-A-B-CO-N(R1)-C(R2R3)-(CH2)m-D-NH2 でグアニル化により、又はW-A-B-CO-N(R1)-C(R2R3)-(CH2)m-D-CNの段階でアミ ド化、Ｎ−ヒドロキシアミド化又はＮ−アミンアミド化により製造することがで きる。 反応工程II： 上記式中、Ｗは、通常のＮ末端保護基（有利にはBoc又はCbz）又はヒドロキシ ル保護基でありかつＷ′はメチル、エチル、ｔ−ブチル又はベンジルである。 Ｅは−ＣＮ又は-(NH)n-C(NH)NHR4を表し、この場合Ｒ4は保護基である。グア ニジン（ｎ＝１）の合成の場合には、Ｅは−ＮＨ−Ｒ4もしくはＮＨ2であっても よい。 ペプチド化学のための文献： Ｂ.Ｉ.一般式Ｉ（Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3＝Ｈ，アルキル）及び構成単位(W-)A-OH及び 反応工程式IIに相応する構成単位(W-)A-OH及びH-B-CO-N(R1)-C(R2R3)−(CH2)m-D -(NH)nC(NH)NHR4もしくはH-B-CO-N(R1)-C(R2R3)-(CH2)m-D-CNの結合 塩酸塩HClxH-B-CO-N(R1)-C(R2R3)-(CH2)m-D-(NH)nC(NH)NHR4もしくはHClxH-B- CO-N(R1)-C(R2R3)-(CH2)m-D-CNを、先ず標準ペプチドカップリング条件（Bodans ky，M．& Bodansky，A．“The Practice of Peptide Synthesis”，Springer-Ve rlag，1984参照）に基づきW-B-CO-OH（Ｗ＝保護基、有利にはＢｏｃ又はＣｂｚ ） 及びアミンH-N(R1)-C(R2R3)-(CH2)m-D(NH)nC(NH)NHR4もしくはN-N(R1)-C(R2R3)- (CH2)m-D-CNに基づき製造し、引き続き保護基を分離する。次いで、該塩酸塩を 以下のようにして物質（一般式に相当）に転化する。 Ｂ.Ｉ.ａ.W-A-OH＝保護されたアミノ酸（一般式に相当） 保護されたアミノ酸W-A-OH１当量及び塩酸塩HClxH-B-CO-N(R1)-C(R2R3)-(CH2) m-D-(NH)nC(NH)NHR4又はHClxH-B-CO-N(R1)-C(R2R3)−(CH2)m-D-CN（一般式Ｉに 相当）１当量を標準ペプチドカップリング法に基づき所望の生成物に転化する。 Ｅ＝ＣＮである場合には、ニトリル官能基をＡ.III.１−３に相応してアミジ ノ基又はヒドロキシアミジノ基に転化する。引き続き、存在する保護基を標準法 に基づき分離する。 Ｂ.Ｉ.ｂ：A-OH＝Ｎ−アシル−ＡＳ（ＡＳは一般式ＩにおけるＡで挙げたアミ ノ酸、アシル＝HOOC-C1-6−アルキルカルボニル、Ｃ1-12−アルキルカルボニル 、フェニル−Ｃ1-4−アルキルカルボニル、α−又はβ−ナフチル−Ｃ1-4−アル キルカルボニルである） Ｂ.Ｉ.ｂ.１. 先ず、保護されたアミノ酸W-A-OHをＢ.Ｉ.ａ.に記載したと同様にそこに記載 の塩酸塩にカップリングする（Ｒ4は通常の保護基であるべきである）。引き続 き、アミノ酸のＮ−末端保護基を除去し（Ｒ4に対し てオルト位の保護基を除去可能であるべきである）かつ該アミノ酸をカルボン酸 ：アシルＯＨ（一般式に相応）と標準ペプチドカップリング条件下で反応させて 所望の生成物を得る。アミジノ基、Ｎ−アミノ−アミジノ基、Ｎ−ヒドロキシ− アミジノ基又はグアニジノ基を遊離させるために、これらの基を（所望であれば ）標準条件下で分離する（Ａ.Ｉ.参照）。Ｅ＝ＣＮである場合には、ニトリル官 能基をＡ.III.１−３に相応してヒドロキシアミジノ基に転化する。 Ｂ.Ｉ.ｂ.２. 先ず、Ｎ−末端アミノ酸H-A-OCH3をＮ末端でカルボン酸：アシルＯＨ（一般式 Ｉに相当）と標準ペプチドカップリング条件下で反応させてＮ−アシル化アミノ 酸エステルとしかつ引き続きエステル基を加水分解する。次いで、アシル化した アミノ酸をＢ.Ｉ.ｂ.１.に記載と同様に塩酸塩HClxH-B CO-N(R1)-C(R2R3)-(CH2) m-D-(NH)nC(NH)NHR4又はHClxH-B-CO-N(R1)-C(R2R3)-(CH2)m-D-CNと標準条件下で カップリングさせる。 Ｅ＝ＣＮである場合には、ニトリル官能基をＡ.III.１−３に相応してアミジ ノ基又はヒドロキシアミジノ基に転化する。引き続き、存在する保護基を標準法 に基づき分離する。 Ｂ.Ｉ.ｃ： A-OH＝Ｎ−アルキル−ＡＳ（ＡＳは一般式ＩにおいてＡのために 記載したアミノ酸、アルキル＝Ｃ1-12−アルキル、フェニル−Ｃ1-4−アルキレ ン、HOOC-C1-6−アルキレン、α−又はβ−ナフチル−Ｃ1-4−アルキレンである ） １つの合成法（合成法１）は、A-OH（又はA-B-CO-OH）の形成、引き続いての 構成単位H-B-CO-N(R1)-C(R2R3)-(CH2)m-D-(NH)nC(NH)NHR4(又はH-N(R1)-C(R2R3) -(CH2)m-D-(NH)nC(NH)NHR4)又はH-B-CO-N(R1)-C(R2R3)-(CH2)m-D-CN(又はH-N(R1 )-C(R2R3)-(CH2)m-D-CN)とのカップリングからなる。選択的方法（合成法２）は 、構成単位H-AS-B-CO-N(R1)-C(R2R3)-(CH2)m-D-(NH)nC(NH)NHR4又はH-AS-B-CO-N (R1)-C(R2R3)-(CH2)m-D-CNの形成、引き続いてのＮ末端のアルキル化である。存 在するアミジノ基又はグアニジノ基は、適当に保護されているべきである。 Ｅ＝ＣＮの場合には、ニトリル官能基をＡ.III.１−３に相応してアミジノ基 又はヒドロキシアミジノ基に転化する。 合成法２： Ｂ.Ｉ.ｃ.１ H-AS-B-CO-N(R1)-C(R2R3)-(CH2)m-D-(NH)nC(NH)NHR4又はH-AS-B-CO-N(R1)-C(R2 R3)-(CH2)m-D-CN１ミリモルをＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶かす。ＴＥＡＣｌ（ １ミリモル）、ＮａＢＨ3ＣＮ（０.７ミリモル）及びＲＣＨＯ（１.０５ミリモ ル）を添加した後に、反応混合物を翌朝まで撹拌する。溶剤を真空中で除去し、 かつ残留物を酢酸エステルに取る。有機相を水（２× ）及び飽和食塩水（１×）で洗浄しかつＮａ2ＳＯ4で乾燥する。溶剤の除去後に 、粗製生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。 Ｅ＝ＣＮの場合には、ニトリル官能基をＡ.III.１−３に相応してアミジノ基 又はヒドロキシアミジノ基に転化する。 Ｂ.Ｉ.ｃ.２. H-AS-B-CO-N(R1)-C(R2R3)-(CH2)m-D-(NH)nC(NH)NHR4又はH-AS-B-CO(R1)-C(R2R3 )-(CH2)m-D-CN１ミリモルをＫ2ＣＯ3（２.５当量）と一緒にアセトニトリル中 に装入する。アルキル化剤を添加した後、該反応混合物を６０℃で出発物質が完 全に転化されるまで撹拌する。冷却後に、水性後処理しかつ生成物をＲＰ−ＨＰ ＬＣにより精製する。 Ｅ＝ＣＮの場合には、ニトリル官能基をＡ.III.１−３に相応してアミジノ基 又はヒドロキシアミジノ基に転化する。 合成法１： アルキル化構成単位Ａ−ＯＨ（Ａ＝Ｎ−アルキル−ＡＳ）の形成は、G.Iwasak i et al.著（G.Iwasaki et al．Chem．Pharm．Bull 1989，37，280及びChem．Le tt．1988，1691）の文献仕様に類似して行う。以下の仕様は、これらの文献仕様 に基づく： Ｂ.Ｉ.ｃ.３. H-AS-OCH3又はH-AS-B-COOCH3１.５当量をアルキル 化剤１当量及びカルボン酸アンモニウム２当量を一緒にニトロメタン／水中で６ ０℃で４日間撹拌する。該バッチを水性後処理しかつ生成物をクロマトグラフィ ーにより精製する。適当な保護基を用いて精製する。適当な保護基を用いたＮ− アルキルアミノ官能基の保護後に、アミノ酸エステル官能基を鹸化しかつ生成物 をＢ.Ｉ.ａ.に類似して転化する。 Ｂ.Ｉ.ｃ.４. Ｎ−アルキル−AS-OCH3又はＮ−アルキル−AS-B-COOCH3構成単位は、H-AS-OCH3 又はH-AS-B-COOCH3及びアルデヒドから還元性アミン化により製造することがで きる。 Ｂ.Ｉ.ｄ：A-OH=N置換アミノカルボニル−ＡＳ（ＡＳはＡで一般式で記載した アミノ酸であり；置換されたアミノカルボニル＝Ｃ1-6−アルキルアミノカルボ ニル、フェニル−Ｃ1-4−アルキルアミノカルボニル） H-AS-B-CO-N(R1)-C(R2R3)-(CH2)m-D-(NH)nC(NH)NHR4又はH-AS-B-CO-N(R1)-C(R2 R3)-(CH2)m-D-CN１当量を種々のイソシアネートと標準反応条件（Arnold et al ．Chem．Rev．1957，57，47）下で相応する尿素誘導体に転化する。 Ｅ＝ＣＮである場合には、ニトリル官能基をＡ.III.１−３に相応してアミジ ノ基又はヒドロキシアミジノ基に転化する。 Ｂ.Ｉ.ｅ：Ａ＝X15-(CH2)f-SO2（Ｘ15及びｆは、一般式ＩにおいてＡで記載し たものを表す） 塩酸塩HClxH-B-CO-N(R1)-C(R2R3)-(CH2)m-D-(NH)nC(NH)NHR4又はHClxH-B-CO-N (R1)-C(R2R3)-(CH2)m-D-CN１.１当量をジイソプロピルエチルアミン１.５当量、 触媒量のジメチルアミノピリジン及び置換された塩化スルホニル１当量と塩化メ チレン中で反応させた。水性後処理後に、粗製生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精 製した。 Ｅ＝ＣＮである場合には、ニトリル官能基をＡ.III.１−３に相応してアミジ ノ基又はヒドロキシアミジノ基に転化する。 Ｂ.II：H-N(R1)-C(R2R3)-(CH2)m-D-(NH)nC(NH)NHR4又はH-N(R1)-C(R2R3)−(CH2 )m-D-CNと構成単位A-B-CO-OHとのカップリング（一般式Ｉ及び反応工程Ｉに相 当）。 構成単位A-B-CO-OHを先ずＢ.Ｉに記載の一般的方法で合成する。引き続き、ア ミンH-N(R1)-C(R2R3)-(CH2)m-D-(NH)nC(NH)NHR4を以下に記載のように構成単位A -B-CO-OHとカツプリングする。 Ｂ.II.ａ：Ｒ1＝Ｈ，Ｒ2，Ｒ3＝Ｈ，Ｃ1-4−アルキル、フェニル、フェニル− Ｃ1-4−アルキレン、ｎ＝０ Ｂ.II.ａ.１. （必要に応じて保護された）構成単位A-B-CO-OHを 、標準ペプチドカップリング条件下でアミンH-N(R1)-C(R2R3)-(CH2)m-D-(NH)nC( NH)NHR4（Ｒ4＝-CO-C1-20−アルキル、-CO-O-C1-20−アルキル）と反応させる。 水性後処理した後に、粗製生成物をＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製する。Ｒ4＝Ｈ を有する物質を、標準脱保護基法により得ることができる。 Ｂ.II.ａ.２. （必要に応じて保護された）構成単位A-B-COOHを、標準ペプチドカップリング 条件下でアミンH-N(R1)-C(R2R3)-(CH2)m-D-CN（Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｄ，ｍは一般式 に相当する）と反応させる。水性後処理した後に、粗製生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ を用いて精製する。得られたニトリルをＡ.IIIに記載の同様にアミジン（Ｒ4＝ Ｈ）、Ｎ−ヒドロキシ−アミジン（Ｒ4＝ＯＨ）、Ｎ−アミノ-アミジン（Ｒ4＝ ＮＨ2）に転化する。 Ｂ.II.ｂ：Ｒ1＝Ｈ；Ｒ2=Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｒ3＝Ｈ，Ｃ1-4−アルキル、 フェニル、フェニル−Ｃ1-4−アルキレン、ｎ＝１ Ｂ.II.ｂ.１ （必要に応じて保護された）構成単位A-B-CO-OHを、標準ペプチドカップリン グ条件下でアミンH-N(R1)-C(R2R3)-(CH2)m-D-(NH)nC(NH)NHR4（Ｒ4＝-CO-C1-20 −アルキル、-CO-O-C1-20−アルキル）と反応させる。水性後処理した後に、粗 製生成物をＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製する。Ｒ4＝Ｈを有する物質を、標準脱 保護基法により得ることができる。 Ｂ.II.ｂ.２. （必要に応じて保護された）構成単位A-B-COOHを、標準ペプチドカップリング 条件下でアミンH-N(R1)-C(R2R3)-(CH2)m-D-NHW（Ｗは同時に存在する保護基に対 してオルト位に存在する保護基である）と反応させる。水性後処理した後に、粗 製生成物をＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製する。得られた保護されたアミンを標準 脱保護基法により遊離させ、Ａ.IV.に記載と同様にグアニジン（Ｒ4＝Ｈ）に転 化する。 Ｂ.II.ｃ：Ｒ1＝Ｃ1-4−アルキル これらの物質は、Ｂ.II.ｂ.に記載と同様にして製造される。該カップリング 法は、カップリング剤塩化ピバロイル、ByBrop(Castro et al．Tetrahedron Let t．1990，31，669; Castro et al．Tetrahedron Lett．1991，32，1967; E.Frer ot et al．Tetrahedron Lett．1990，47，259）又はＢＯＰＣｌ（M.J.O.Anteuni s Int．J.Pept.Ptot.Res．1987，29，574）を用いて行う。 Ｂ.II.ｄ：Ｒ3＝-CO-X20又はCO-CO-X20、一般式に相応） Ｂ.II.ｄ.１. Ｒ3＝-CO-X20（Ｘ20＝ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、アルアルコキシ） 構成単位A-B-CO-N(R1)-CR2(COOH)-(CH2)m-D-(NH)n C(NH)NHR4又はA-B-CO-N(R1)-CR2(COOH)-(CH2)m-D-CNを、標準ペプチドカップリ ング法に基づき合成する（前記Ｂ.II.ａ.１参照）。Ｘ20＝アルコキシ、アリー ルオキシ又はアルアルコキシを有する生成物のためには、Ｃ末端酸を標準エステ ル化法（Ａ.VI.参照）を用いて相応するエステルに転化する。Ｄがなおニトリル 官能基を持っている場合には、これらをＡ.III.１−３に相応してアミジノ又は ヒドロキシアミジノ基に転化する。 Ｂ.II.ｄ.２. Ｒ3＝-CO-X20（Ｘ20＝アルキル、アリール、アラルキル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5） 構成単位A-B-CO-N(R1)-CR2(COOH)-(CH2)m-D-(NH)nC(NH)NHR4をＢ.II.ｄ.１に 記載と同様にして製造する。引き続き、COX20官能基をダキン・ウエスト（Dakin -West）反応において標準反応条件（W.Steglich，G.Hoefle Angew．Chem．inter nat.Ed．1969，8，981；W.Steglich，G.Hoefle Chem．Ber．1969，102，883）下 で製造する。Ｒ4は、この反応のためにはアルコキシカルボニル基であるべきで ある（有利にはＢｏｃ又はＣｂｚ）。これに対して選択的に、A-B-CO-N(R1)-CR2 (COOH)-(CH2)m-D-CNをダキン・ウエスト(Dakin-West)反応において使用すること もできる。この場合には、引き続いてニトリル官能基をＡ.III.１−３に相応し てアミジノ基又はヒドロキシアミジノ基に転化する。 ダキン・ウエスト反応のための一般的実験法を以下に説明する： Ｎ末端保護されたトリペプチド１当量を、トリエチルアミン２.５当量、一般 式Ｉに相応する無水物［X20-C(O)-O-(O)C-X20］５当量及びジメチルアミノピリ ジン０.１当量を５０〜６０℃でＣＯ2発生がもはや観察されなくなるまで撹拌す る。更に、反応混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液と一緒に６０℃で２時間撹拌する。 該混合物を酢酸エステル及び飽和ＮａＨＣＯ3溶液の間に分配し、かつ引き続き 有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２×）及び２０％のＮａＨＳＯ4溶液で抽出し、 Ｎａ2ＳＯ4溶液で乾燥しかつ回転蒸発させる。粗製生物をＲＰ−ＨＰＬＣを用い て精製する。 Ｂ.II.d.３：Ｒ3＝-CO-X20（Ｘ20＝天然アミノ酸） 構成単位A-B-CO-N(R1)-CR2(COOH)-(CH2)m-D-(NH)nC(NH)NHR4を、Ｂ.II.ｄ.１ と同様にして製造する。Ｒ4は、’以下の反応のためにはアルコキシカルボニル 基であるべきである（有利にはBoc又はCbz）。それに対して、選択的にA-B-CO-N (R1)-CR2(COOH)-(CH2)m-D-CN以下の反応のために使用することができる。引き続 き、これらの構成単位を標準ペプチドカップリング条件下でＣ末端保護されたア ミノ酸と反応させる。引き続き、所望の生成物を保護基を除去することにより遊 離させる（Ａ.Ｉ.及びＡ.IIに類似）又はニトリル官能 基をＡ.III.１−３に相応してアミジノ基又はヒドロキシアミジノｏ基に転化す る。 Ｂ.II.d.４：Ｒ3＝-CO-CO-X20 この物質を形成するための方法は、ＰＣＴ出願ＷＯ９４／０８９４１から明ら かである。この方法に相応して、先ず構成単位W-N(R1)-CR2(CO-CO-X20)-D-(NH)n C(NH)NHR4（Ｗは適当な保護基でありかつＲ4に対してオルト位に存在すべきであ る）を以下のようにして製造する： Ｎ末端保護されたアミノ酸W-NH-CR2(COOH)-(CH2)m-D-(NH)nC(NH)NHR4（Ｒ4は Ｗに対してオルト位の保護基でありかつＲ4に対してオルト位に存在すべきであ る）を、まずシアンヒドリンW-NH-C(U)(R2)-CH-(OH)-CN（Ｕ＝-(CH2)m-D-(NH)nC (NH)NHR4に転化する。 引き続き、ニトリル官能基をカルボキシル官能基に転化し、該カルボキシル基 を適当なエステル化条件下でエステル化し（Ａ.Ｖ.参照）、Ｎ末端アミノ保護基 を分離し、かつ得られたアミンを構成単位A-B-CO-OHとカップリングする。 ａ）Ｘ20＝Ｃ1-4−アルコキシ、フェニル−Ｃ1-4−アルコキシを有する生成物 を形成するためには、基Ｘ20をエステル交換により導入する。 ｂ）Ｘ20＝アミノ酸を有する生成物を形成するためには、Ｃ末端エステル加水 分解を行い、引き続きアミノ酸カップリングを行う。 ｃ）Ｘ20＝Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1-4−アルキレン、 -CF3，-C2F5を有する生成物を形成するためには、Ｃ末端エステル基をまず加水 分解し、次いでワインレブアミド（Weinreb amide）に転化し、引き続きＸ20に 相当する求核試薬と反応させる。 このようにして得られた構成単位A-B-CO-NR1-C(U)(R2)-CH(OH)-C(O)-X20をス ウェルン(Swern)酸化条件を用いてケトアミドに酸化する。引き続き、なお存在 する保護基を標準条件下で分離する。 Ｃ：先駆物質の製造 Ｃ.１：Boc-(D)PheOSuの製造 Boc-(D)Phe-OH１当量をヒドロキシスクシンイミド１.０５当量及びジシクロヘ キシルカルボジイミド１.０５当量と室温で翌朝までアセトニトリル（２.５ｍｌ ／ミリモル）中で撹拌する。引き続き、該懸濁液を濾過し、かつ濾液を回転蒸発 器で濃縮する。殆ど定量的収率で生成物が残留する。 Ｃ.２：Boc-(D,L)Dpa-OHの製造 Boc-(D,L)Dpa-OHは、カッカル他著（L.Cheng，C.A.Goodwin，M.F.Schully， V.V.Kakkar J．Med．Chem．1992，35，3364）の方法に相応して製造した。 Ｃ.３：Boc-(D,L)Dch-OHの製造 Boc-(D,L)Dpa-OH（１ミリモル）をＭｅＯＨ１２ｍｌ中で触媒量の５％のＲｈ ／Ａｌ2Ｏ3と一緒に５バー ルで水素添加した。濾過及び真空中での溶剤の除去後に、前記生成物が定量的収 率で得られた。 Ｃ.４：Boc-1-(D,L)Tic-OHの製造 Boc-1-(D,L)Tic-OHは、Ｒ．Ｔ．シュウマン他著(R.T.Schuman et al．J．Med ．Chem．1993，36，314)の記載の方法により製造した。 Ｃ．５：Cbz-(D)PhePro-OSuの製造 ｉ）Cbz-(D)PheOH３０ｇ、ヒドロキシスクシンイミド１１.５４ｇ、ジシクロ ヘキシルカルボジイミド２０.６８ｇ及びジメトキシエタン３００ｍｌを室温で 翌朝まで撹拌した。引き続き、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮しかつ残留物をアセ トニトリル２００ｍｌ中に溶かした。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別しか つ濾液を濃縮した。スクシンイミドエステル（白色の固体）４０ｇが残留した。 ii）Cbz-(D)PheOSu４０、)プロリン１７.３１ｇ、ＮａＨＣＯ3１３.６３ｇ， 水２２５ｍｌ及びジメトキシエタン２２５ｍｌを室温で翌朝まで撹拌した（ガス 発生）。引き続き、ジメトキシメタンを真空中で除去しかつ残留した水溶液を１ Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に調整した。分離した油を塩化メチレンで抽出した。合した 塩化メチレン抽出物を飽和食塩溶液で洗浄しかつＮａ２ＳＯ4で乾燥した後蒸発 させた。Cbz-(D)-PheProOH（白色の固体）３９.７ｇが残留した。 iii)Cbz-(D)PheProOH３９.７ｇ、ヒドロキシスクシ ンイミド１１.５３ｇ、ジシクロヘキシルカルボジイミド２０.６６ｇ及びジメト キシエタン４００ｍｌを室温で翌朝まで撹拌し、濾液を濃縮しかつその残留物を アセトニトリル３００ｍｌ中に取った。再度沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾 別しかつ濾液を真空中で濃縮した。ヒドロキシスクシンイミド−エステル４８. ９２ｇが残留した。 Ｃ.６：Boc保護されたフェニルアラニン誘導体の製造 アミノ酸H-A-OHもしくはBoc-A-OHが市販されてない限り、これらを公知の文献 記載の仕様に基づき製造した（評論雑誌：Houben-Weyl，Band E 16d/part １ p. 406以降） アラニン誘導体のためにしばしば使用される先駆物質は、ベンゾフェノンイミ ノ酢酸エチルエステル、アセトアミドマロン酸ジエチルエステル及びイソニトリ ル酢酸エチルエステルである。 以下に例示する： ジフェニルグリシンイミン１当量、Ｋ2ＣＯ3３当量及び相応する臭化ベンジル （選択的にまた塩化ベンジルもしくはヨウ化ベンジル）をアセトニトリル中で翌 朝まで沸騰加熱した。次いで、残留物を１Ｎ ＨＣｌ中でイミンが完全に分離さ れるまで撹拌した。引き続き、水相を酢酸エステルで抽出し、Ｎａ2ＣＯ3で塩基 性にしかつ酢酸エステルで抽出した。その残留物、相 応するフェニルアラニン誘導体を、標準条件下で保護基でＮ末端保護した（有利 にはBocもしくはCbz）。 Ｃ.７：Boc保護されたグリシン誘導体の製造 種々のグリシン誘導体の製造は、例えばイソニトリル酢酸エチルエステル及び 相応するケトンから出発して行った（H.-J.Praetorius，J.Flossdorf，M.-R.Kul a Chem．Ber.195，108，3079）。 Boc-スベリルグリシンは、文献（O.P.Goel et al.Tetrahedron Lett．1993，3 4 ，953）の記載に類似して合成した。 Boc-(3-Ph)-Pro-OHは、Ｊ.Ｙ.Ｌ.チャン他著（J.Y.L.Chung et al．J.Org.Che m．1990，55，270）の仕様に類似して合成した。 テトラリニルグリシンは、１，２−ジヒドロナフタリンから出発して製造した 。１，２−ジヒドロナフタリンを先ずＨＢｒで１−テトラリルブロミドに転化し た（J.Med.Chem．1994，37，1586に類似）。引き続き、該ブロミドをアセトアミ ドマロン酸ジエチルエステルと反応させ、加水分解で分離しかつ得られたα−ア ミノ酸を標準条件下でBoc保護された形に転化した。 Ｃ.８：Boc-(D)-（α−メチル）-Cha-OHの製造 Boc-(D)-（α−メチル）-Cha-OHは、(D)-（α−メチル）-Phe-OHを水素添加し 、引き続きBoc保護基を導入することにより製造した。α−置換されたアミノ酸 を合成するための別の可能性は、ケトンから出発するブ ヒャラー(Bucherer)合成並びにα−アミノ酸のα−アルキル化である。 Ｃ.９：ヒドロキシ酢酸誘導体の製造 ヒドロキシ酢酸誘導体は、Ｓ.バジャス（Bajusz）（ＷＯ９３／１８０６０） に類似して又は相応する酢酸メチルエステル誘導体から出発してデービィス（Da vis）試薬(F.A.Davis，L.C.Vishwakarma，J.M.Billmers J.Org.Chem．1984，49 ，3241)を用いたα−ヒドロキシル化により製造した。 Ｃ．１０：ｐ−（２−アミノエチル）−ベンゾニトリル：製造は欧州特許出願 公開第４４５７９６号明細書にお基づき行った。 Ｃ.１１：ｐ−シアノベンジルアミン： Ｃ．１１．ａ： ４−シアノベンジルブロミド２００ｇ（１.０２モル）、トルエン７００ｍｌ 、ナトリウムアジド２００ｇ（３.０７モル）、ＴＢＡＢ３２.９ｇ及び水７００ ｍｌを室温で翌朝まで撹拌した。引き続き、両者の相を分離しかつトルエン相を 再度水で後洗浄した。溶剤容量を１／５に真空中で減少させた。 Ｃ.１１.ｂ トリフェニルホスフィン２６７.６ｇ（１.０２モル）を１０℃でテトラヒドロ フラン５００ｍｌ中に装入した。この溶液に、テトラヒドロフラン１６５ｍｌ中 に溶かしたアジドを徐々に滴加した（窒素発生）。添 加の終了後、水２７.６ｍｌ（１.５３モル）を徐々に加えかつ反応混合物を室温 で４８時間撹拌した。次いで、該溶液を回転蒸発器で濃縮し、かつその残留物を 冷たい３Ｎ ＨＣｌ（１ｌ）中に取った。沈殿した固体を吸引濾過しかつ濾液を トリフェニルホスフィンオキシドが完全に除去されるまでトルエンで洗浄した。 引き続き、酸性水相をＮａ2ＣＯ3（固体）でｐＨ＝９に調整し、沈殿した固体を 濾別しかつ濾液をジエチルエーテルで抽出した。該固体をジエチルエーテル中に 溶かしかつエーテル性抽出物と一緒に乾燥した。次いで、エーテル容量を減少さ せかつ次いで塩酸塩を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄しかつ空気中で乾燥した （塩高真空中で昇華）。収量：１３７.６ｇ Ｃ.１１.ｃ ｐ−シアノベンジルアミンは、またｐ−シアノベンジルブロミドからフタルイ ミドを介してヒドラジン水和物による引き続き分裂により良好な収率で製造され た。 同様に、ウロトロピニウム塩を解する合成も適当である(W.Walter et al．Ann ．1962，660，60)。 Ｃ.１２：ｍ−シアノベンジルアミン： この製造は、文献記載に基づき行った（Pharmazie 1987，33，15）。 Ｃ.１３：（Ｄ，Ｌ）-１-（４−シアノフェニル）−エチルアミン： Ｃ.１３.ａ：Ｎ−（ｐ−シアノベンジル）−ベンゾフェノンイミン アセトニトリル４５０ｍｌ中の９７％のベンゾフェノン１５０ｇ（０.８モル ）及びｐ−シアノ−ベンジルブロミド１４４.８ｇ（０.７４モル）の溶液に、無 水のＫ2ＣＯ3２７０ｇ（２.０モル）を加えかつ室温で６時間撹拌した。無機塩 の吸引濾過後に、溶剤を十分に留去し、その残留物に水３００ｍｌを加えかつ数 回酢酸エステルで抽出した。有機相を水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥しか つ蒸発乾固した。エーテルで熟成した後に、白色の結晶（融点１０１〜１０２℃ ）１８０ｇを得た。 Ｃ.１３.ｂ：１−（４−シアノフェニル）エチルアミン ジイソプロピルアミン８.１５ｇ（０.０８モル）及びヘキサン中のブチルリチ ウムの１５％の溶液４８.３ｍｌ（０.０８モル）から製造したリチウムジイソプ ロピルアミドの無水テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の溶液に、−７０℃でＮ− （ｐ−シアノベンジル）−ベンゾフェノンイミン２０.７ｇ（０.０７モル）を滴 加しかつ更に１５分間撹拌した。その後、ヨウ化メチル９.９４ｇ（０.０７モル ）を滴加しかつ反応混合物の温度を室温に上昇させた。水１００ｍｌの添加後に 、数回エーテルで抽出し、エーテル相を５％のクエン酸溶液、５％のＮａＨＣＯ3 溶液及び水で洗浄し、 Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥しかつエーテルを留去した。残留物をテトラヒドロフラン１ ５０ｍｌ中に溶かし、１ＮＨＣｌ１００ｍｌを添加しかつ翌朝まで室温で撹拌し た。反応混合物から、真空中でテトラヒドロフランを留去し、残留した酸相をベ ンゾフェノンを除去するためにエーテルで数回抽出し、引き続き酸相をＫ2ＣＯ3 水溶液で氷冷下にアルカリ性にしかつ油状塩基を塩化メチレンで抽出した。抽出 物をＫ2ＣＯ3上で乾燥した。塩化メチレンを除去した後に、帯黄色の油状物９. ７ｇ（９５％）が残留し、該油状物を更に精製せずに後続に反応に移行させた。 Ｃ.１４：４−アミノメチル−３−メトキシ−ベンゾニトリル： Ｃ.１４.ａ：３−ニトロ−４−メチル−ベンゾニトリル： 発煙硝酸１ｌに、−１０℃で９０分以内でｐ−トルニトリル３９９ｇ（２.５ ６モル）を添加した。添加１時間後、該混合物を氷／Ｈ2Ｏ２.５ｌに注いだ。こ の際、固体が沈殿し、該固体を吸引濾過器を介して分離しかつ水で中性に洗浄し た。生成物の収率は、３６３ｇ（８８％）であった。 Ｃ.１４.ｂ：３−アミノ−４−メチル−ベンゾニトリル： ３−ニトロ−４−メチル−ベンゾニトリル１２０ｇ をＥｔＯＨ１.２ｌ中に懸濁させ、かつＰｄ／Ｃ（１０％）７ｇの存在下に水素 ５０ｌで室温で水素添加した。セライトを介して触媒を分離した後に、溶剤を除 去しかつ純粋な生成物（９７％）９５ｇを得た。 Ｃ.１４.ｃ：３−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾニトリル： ６Ｎ ＨＣｌ１.８１中の３−アミノ−４−メチル−ベンゾニトリル８５ｇ（０ .７２モル）に０〜５℃で３０分間以内で水２１７ｍｌ中のＮａＮＯ2４９.２ｇ （０.７２モル）の溶液を滴加した。引き続き、更に０〜５℃で３０分間撹拌し かつ次いでなお沸騰温度で１時間撹拌した。該溶液を冷却した後に、生成物を酢 酸エステルで抽出しかつそれからフェノレートの形で氷冷した５ＮのＮａＯＨで 抽出することができた。次いで、水相を６ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化しかつ生 成物を酢酸エステルで抽出した。フェノール４１ｇ（４３％）が得られた。 Ｃ.１４.ｄ：３−メトキシ−４−メチル−ベンゾニトリル ＤＭＦ３０ｍｌに溶かした３−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾニトリル１５ ｇ（０.１１モル）をＮａ Ｈ０.１１モル及びＤＭＦ３０ｍｌからなる懸濁液を滴加しかつＨ2発生がもはや 観察されなくなるまで撹拌した。次いで、ヨウ化メチル１０.６ｍｌ（０.１７モ ル）を滴加しかつＲＴで撹拌した。この溶液を氷水に注ぎかつ生成物をエーテル ／酢酸エステル７：１で抽出した。溶剤を除去した後に、生成物は結晶を開始し た。生成物１４.８ｇ（８９％）が得られた。 Ｃ.１４.ｅ：４−ブロムメチル−４−メトキシ−ベンゾニトリル ３−メトキシ−４−メチル−ベンゾニトリル１４.７ｇ（０.１モル）を１，２ −ジクロルエタン２１０ｍｌ中に溶かしＮＢＳ１９.１ｇ（０.１１モル）を用い て触媒量のＡＩＢＮの存在下に８２℃で１時間以内で臭素化しかつ添加の終了後 に、更に８２℃で３０分間撹拌した。ｎ−ヘプタンの添加後に、沈殿したスクシ ンイミドを分離しかつ溶剤を除去した。生成物は、少量の先駆物の他に痕跡量の 相応するベンザルブロミドを含有していた。 Ｃ.１４.ｆ：４−フタルイミドメチル−４−メトキシ−ベンゾニトリル： ＤＭＦ１２５ｍｌ中に溶かした４−ブロムメチル− ３−メトキシ−ベンゾニトリル２４.４ｇ（１０８モル）及びカリウムフタルイ ミド２０.０ｇをＲＴで２４時間、次いで５０℃でなお１時間撹拌した。該混合 物を水に注いだ。その際、生成物は固体として沈殿した。生成物２１.５ｇ（６ ８％）が得られた。 Ｃ.１４.ｇ：４−アミノメチル−３−メトキシ−ベンゾニトリル： ＴＨＦ２９０ｍｌ中に溶かした４−フタルイミドメチル−４−メトキシーベン ゾニトリル２１.２ｇ（７３ミリモル）をヒドラジン水和物１０.６ｍｌに加えか つＲＴで２０時間撹拌した。次いで、２Ｎ ＨＣｌ１８０ｍｌを滴加しかつ１.５ 時間後に溶剤を完全に除去した。残留物をＭＴＢＥに取り、１Ｎ ＨＣｌで抽出 し、２Ｎ ＮａＯＨでｐＨ９〜１０に調整しかつＤＣＭで抽出した。生成物８.０ ｇ（６８％）が得られた。 Ｃ.１５：４−アミノメチル−４−イソプロポキシ−ベンゾニトリル Ｃ.１５.ａ：３−ｉ−プロポキシ−４−メチル−ベンゾニトリル： ３−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾニトリル７. ０ｇ（５２.６ミリモル）をＤＭＦ１００ｍｌ中のＮａＨ５７.８モルで脱プロト ン化しかつ２−ブロムプロパン７.４ｍｌを０℃で加えた。４５分間後、温度を ５０℃に高めかつ更に５時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎかつ生成物をエー テルで抽出した。生成物をシリカゲルを介してカラムクロマトグラフィーにより 精製した（展開剤：ジクロルメタン／１０％ヘプタン）。生成物（融点６０〜６ １℃）６.３ｇ（６８％）が得られた。 Ｃ.１５.ｂ：４−ブロムメチル−３−ｉ−プロポキシ−ベンゾニトリル： ３−ｉ−プロポキシ−４−メチル−ベンゾニトリル６.１ｇ（３３.４ミリモル ）を、例（Ｃ.１４.ｅ）に類似してＮＢＳ及びＡＩＢＮを用いて臭素化した。生 成物は殆ど定量的収率で精製した。 Ｃ.１５.ｃ：４−アミノメチル−３−ｉ−プロポキシ−ベンゾニトリル（塩酸 塩）： ブロミド（ｉ）８.８ｇ（３３.４ミリモル）をＭｅＯＨ１００ｍｌ中に溶かし 、４０℃でアンモニアで飽和したＭｅＯＨ１５０ｍｌに徐々に滴加した。溶剤を 除去し、生成物をジクロルエタンに取り、１Ｎ苛性ソーダ溶液で洗浄し、かつエ ーテル性ＨＣｌで塩酸塩として沈殿させた。生成物２.６ｇが得られた。 Ｃ.１６：４−アミノメチル−３−クロル−ベンゾニトリル： Ｃ.１６.ａ：４−ブロムメチル−３−クロル−ベンゾニトリル ３−クロル−４−メチル−ベンゾニトリルを例（Ｃ.１４.ｅ）に類似してＮＢ Ｓ及びＡＩＢＮで臭素化した。 Ｃ.１６.ｂ：４−アミノメチル−３−クロル−ベンゾニトリル ブロミド１０.０ｇを例（Ｃ.１４.ｆ）に類似してカリウムフタルイミドと反 応させた。フタルイミドメチル−３−クロル−ベンゾニトリル９.６ｇが得られ 、これを例（Ｃ.１４.ｇ）に類似して開裂させた。苛性ソーダでｐＨ９〜１９に 調整した水相からジクロルメタンで抽出することにより遊離アミン（４.０ｇ） が得られた。 Ｄ． 実施例： 例１： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ−（４−Ａｍ）−２−フェネチル： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ １０ｍＭｏｌ及びＮ−メチルモルホ リン１１ｍＭｏｌのＤＭＦ１０ｍｌ中の溶液に、−１５℃で２時間にわたりクロ ロギ酸−イソブチルエステル１０ｍＭｏｌを添加し、１０分間後撹拌し、引き続 き、ｐ−シアノベンジルアミン１０ｍＭｏｌ及びＮ−メチルモルホリン１１ｍＭ ｏｌのＤＭＦ３ｍｌ中の溶液を添加した。−１５℃で３時間後撹拌した後、ＤＣ −検査（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９／１）により出発化合物はもはや検出されなかっ た。 単離のために、この反応混合物を水２００ｍｌ中に注ぎ込み、その際、油状物 が分離し、これは短時間後に凝固し、粉砕後に吸引濾過した。なお湿った残留物 を酢酸エステル２５０ｍｌ及びエーテル５０ｍｌからなる混合物に溶かし、５％ のクエン酸水溶液、ビカーボネート水溶液及び飽和食塩水溶液で順番に洗浄した 。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、溶剤を真空中で留去し、残留物にｎ−ヘキサンを 添加し、引き続き吸引濾過した。酢酸エステル５０ｍｌからの再結晶によりＤＣ 純粋な生成物７．４ｍＭｏｌが生じ、これはＡ．ＩＩＩ．１と同様に、Ｈ2Ｓ− 法により反応させてアミジン−ヒドロヨージドにした。 帯黄色の結晶が得られた：Ｆｐ：１５８〜１６５℃ ＦＡＢ−ＭＳ：５０８（Ｍ＋Ｈ+）。 例２： Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ−（４−Ａｍ）−２−フェネチル： 例１のＢｏｃ基の脱離を、Ａ．Ｉ．ｃ．と同様に実施した。溶剤混合物として ここではジクロロメタン／酢酸エステル１：１を使用した。ジヒドロクロリドが 白色結晶の形で得られた；Ｆｐ：２０３〜２０６℃（分解）；ＦＡＢ−ＭＳ：４ ０８（Ｍ＋Ｈ+）。 例３： Ｂｏｃ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物をＢｏｃ−（Ｌ）−ＰｈｅＯＨ及びＨ−Ｐｒｏ−ｐ−シアノ−ベン ジルアミド×ＨＣｌから出発してＢ．Ｉ．と同様に及び、引き続きＡ．ＩＩＩ． １と同様にニトリルのアミジンへの反応により製造した。この場合得られたアミ ジン−ヒドロヨージドは、アセテートイオン交換（ＩＲＡ４２０）を介してアミ ジン−ヒドロアセテートへ変換される。1 −Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）： ８，４（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）；７，７５（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７，４５（ｄ， ２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７，２（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７，１８／７，０２（２ｄ ，１Ｈ，ＮＨ）；４，４８−４，１８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2／２−α−Ｈ）；３， ６（ｍ，２Ｈ，Ｐｒｏ）；３，０−２，７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2−Ｐｈ）；２，１ ８−１，８（ｍ，４Ｈ，Ｐｒｏ）；１，３−１，２（２ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ） ＭＳ：４９４（Ｍ＋Ｈ+）；３９４（−Ｂｏｃ）；ｍｐ：１４２℃ 例４： Ｈ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物をＡ．Ｉ．ｃ．と同様にＢｏｃ脱離により例３から製造した。得ら れたジヒドロクロリドをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより酢酸の添 加により反応させてジヒドロアセテートにした；Ｆｐ：６９℃；ＦＡＢ−ＭＳ： ３９４（Ｍ＋Ｈ+）。 例５： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＰＡｍｂ： Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ５．１ｇ（１４．２ｍＭｏｌ）及びＮ−メ チルモルホリン１．５３ｇ（１５．２ｍＭｏｌ）のＤＭＦ１５ｍｌ中の溶液に、 −１５℃で２分間の間に、クロロギ酸−イソブチルエステル２．０ｇ（１４．６ ｍＭｏｌ）を添加し、１０分間後撹拌し、引き続きｐ−シアノベンジルアミン１ ．９ｇ（１４．２ｍＭｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン１．５３ｇのＤＭＦ３ｍ ｌ中の溶液に添加した。−１５℃で３時間後に、ＤＣ−検査（ＣＨ2Ｃｌ2／Ｍｅ ＯＨ、９／１）により出発化合物はもはや検出されなかった。 単離のために、この反応混合物を水２００ｍｌ中に 注ぎ込み、その際、油状物を分離させ、これは短時間後に凝固し、粉砕の後に吸 引濾過した。なお湿った残留物を酢酸エステル２５０ｍｌ及びエーテル５０ｍｌ からなる混合物中に溶かし、５％のクエン酸水溶液、ビカーボネート水溶液及び 飽和食塩水溶液で順番に洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、溶剤を真空中で 留去し、残留物にｎ−ヘキサンを添加し、引き続き吸引濾過した。酢酸エステル ５０ｍｌからの再結晶によりＤＣ純粋なＢｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｐ− シアノ−ベンジルアミド５．６ｍＭｏｌが生じた；Ｆｐ：１５６〜１５７℃ チオアミド形成：生じた化合物４．１ｇ及びトリエチルアミン４ｍｌをピリジ ン４０ｍｌ中に溶かし、０℃でＨ2Ｓで飽和し、一晩中室温で放置した。ＤＣ− 検査（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９／１）により、チオアミドへの反応を完全にし た。単離のために、ピリジンを真空中で十分に留去し、残留物を酢酸エステル２ ５０ｍｌ中に取り、食塩溶液、５％のクエン酸溶液及びＮａＨＣＯ3溶液で洗浄 した。乾燥させ、溶剤を留去した後、純粋な結晶性のチオアミド４．１ｇが得ら れた。 アミジン形成：このチオアミドをアセトン１５０ｍｌ中に溶かし、室温でヨウ 化メチル７ｍｌの添加の後一晩中放置した。溶剤を留去した後、非晶質の残留物 t）し、引き続き乾燥させた。Ｓ−メチル−チオミド酸メチルエステル−ヒドロ ヨージドをエタノール５０ｍｌ中に溶かし、１０％の酢酸アンモニウム溶液１５ ｍｌを添加し、３時間に６０℃に加熱した。単離のために、この溶剤を留去し、 残留物をＣＨ2Ｃｌ2１００ｍｌ中に溶かし、溶解しない成分を濾別し、引き続き ＣＨ2Ｃｌ2を留去した。酢酸エステル−ジエチルエーテル−混合物を用いた浸出 により、その中に溶解した不純物を分離した。残留したヨージド−アセテート− 混合塩をアセトン／水（３／２）中に溶かし、ＩＲＡ−アセテート−イオン交換 体を用いて純粋なアセテートに変換させた。この溶液を濃縮乾燥させ、残留物を 凍結乾燥させた。ＤＣ−純粋な（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／５０％の氷酢酸、２０ ／５／１）Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ３．８ｇがアセテート の形で単離された、Ｆｐ．１９５〜２００℃（分解）。 例６： Ａｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： Ａｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ１０．４ｇ（０．０５Ｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスク シンイミド６．３g（０．０５５Ｍｏｌ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド １１，４ｇ（０．０５５Ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌ中に溶かし、室温 で一晩中撹拌した。残留した沈殿物を濾別し、この溶剤を留去し、残留物を真空 中で乾燥させ、さらに精製せずに引き続く反応のために使用した。 （４−シアノベンジル）プロリルアミド−ヒドロクロリド（例１０参照）１３ ．３ｇ（０．０５Ｍｏｌ）を塩化メチレン１００ｍｌ中に溶かし、０℃でトリエ チルアミン１５ｍｌ及び前記のＡｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｏ−スクシンイミドの塩化メ チレン７０ｍｌ中の溶液を順番に添加した。この反応生成物を室温で一晩中撹拌 し、水、５％のクエン酸溶液、５％のＮａＨＣＯ3溶液及び食塩溶液で順番に洗 浄した。乾燥させ、溶剤を留去した後、残留物をシリカゲルカラム（溶離剤：Ｃ Ｈ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、５０／２）を介して精製し、引き続き例５と同様にアミジ ンに変換した。 アセテート：Ｆｐ２２０−２２４℃（分解）、ＦＡＢ−ＭＳ：４３６（Ｍ＋Ｈ+ ）。 例７： Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： 例５により得られた化合物４．９ｇ（１０ｍＭｏｌ）を、クロロホルム１００ ｍｌ酢酸エステル１００ｍｌからなる溶剤混合物中に溶かし、−１５℃で湿分の 遮断下でＨＣｌガスで飽和した。１時間後に、ＤＣ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／５ ０％の酢酸、２０／５／ｌ）によりＢｏｃ−化合物はもはや存在しなかった。 窒素の導通により、−１５℃で過剰のＨＣｌガスを十分に除去し、その際、ジ ヒドロクロリドが微細な結 晶として析出した。析出を完全にするために、エーテル５０ｍｌを添加した後に 、沈殿物を吸引濾過し、酢酸エステル−エーテル−混合物（１／１）で後洗浄し た。残留物を水中に溶かし、活性炭で処理し、凍結乾燥させた。ジヒドロクロリ ド３．７ｇ（理論値の９５％）が白色の結晶として得られた、Ｆｐ ２１５℃（ 分解）；ＦＡＢ−ＭＳ ３９４（Ｍ＋Ｈ+）。 例８： Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｎ（Ｍｅ）−ｐＡｍｂ： この化合物を例５と同様にＢｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ及びＮ−メ チル−４−シアノベンジルアミンの反応により製造した。引き続き、Ｂｏｃ−基 をＡ．Ｉ．ｃ．と同様に脱離した。ジヒドロクロリドが非晶質固形物の形で得ら れた；ＦＡＢ−ＭＳ：４０８（Ｍ＋Ｈ+）。 例９： Ｍｅ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： 次に記載する化合物（例１０）４．０ｇをＥｔＯＨ２５ｍｌ中に溶かし、３２ ％のＨＣｌ１．５５ｇを添加し、１０％のＰｄ／Ｃ０．６ｇの添加により水素化 した。１ｈ後に、この反応は定量的であった（ＤＣ：塩化メチレン／ＭｅＯＨ／ ５０％のＨＯＡｃ；３５／１５／５により）。触媒の吸引濾過及び溶剤の留去後 に、残留物を酢酸エステル１００ｍｌを用いて白色粉 末の形に変換し、水中に溶解させた後に凍結乾燥させた。ジヒドロクロリド３． １ｇが単離され、これは１００℃で半融、２１５℃より上で分解した。 例１０： Ｚ−Ｍｅ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： （４−シアノベンジル）−プロリルアミド−ヒドロクロリド： ＢｏｃＰｒｏ−Ｏスクシンイミド２７６ｇ（０．８８Ｍｏｌ）を塩化メチレン２ １中に０℃で装入した。この溶液に、４−シアノベンジルアミンヒドロクロリド １６３．９ｇ（０．９７Ｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン２３０ｍｌ（ １．３４Ｍｏｌ）を順番に添加した。この懸濁液を表良く中で浮かばせて４８時 間撹拌し、引き続き濾過した。この濾液を２０％ＮａＳＯ4溶液（４×）、飽和 Ｎａ2ＨＣＯ3溶液（３×）及び飽和食塩溶液（２×）で抽出し、乾燥させ、回転 蒸発させた。生成物２９９ｇが残留し、これはメチル−ｔ−ブチルエーテルから 再結晶させた後に１２４〜１２５℃で溶融した。 Ｂｏｃ−保護された化合物２９９ｇをジエチルエーテル１ｌ中に溶かした。エ ーテル性のＨＣｌ溶液（ＨＣｌ過剰量で）の添加の後に、一晩中撹拌した。生じ た塩を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。粗製生成物を ＥｔＯＨから再結晶させた 。 収量：２００ｇ；Ｆｐ：２０９〜２１３℃（分解）。 Ｚ−Ｍｅ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ｐ−シアノ−ベンジルアミド： Ｚ−Ｍｅ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−ＯＨ３．１ｇ（０．０１Ｍｏｌ）及びヒドロキシ ベンゾトリアゾール１．４９ｇ（０．０１ｌＭｏｌ）をＤＭＦ５０ｍｌ中に溶か し、０℃でジシクロヘキシルカルボジイミド２．１ｇ（０．０１Ｍｏｌ）を添加 した。３０分後に（４−シアノベンジル）−プロリルアミド−ヒドロクロリド２ ．７ｇ（０．０１Ｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン２．２ｍｌを添加した。こ の反応混合物を室温で一晩中撹拌し、生じた尿素を濾別し、溶剤を真空中で留去 した。残留物を酢酸エステル１００ｍｌ中に溶かし、水、５％のクエン酸溶液、 ５％のＮａＨＣＯ3溶液及び食塩溶液で順番に洗浄した。乾燥させ、溶剤を留去 した後、強靭な油状物４．７ｇ（理論値の９０％）が得られ、これは引き続く反 応において使用された。 ピナー反応（pinner-Reaktion）を用いたアミド化 無水ＥｔＯＨ８．９ｇの塩化メチレン２５ｍｌ中の溶液中で、０℃で塩化アセ チル１２．３ｇを滴加し、４０分間後撹拌した。引き続き、０℃で上記の物質４ ．７ｇの無水塩化メチレン３０ｍｌ中の溶液を滴加した。この反応混合物を０℃ で４日間放置した。溶液を 真空中で濃縮した後、残留物を塩化メチレン１００ｍｌで希釈し、この溶液を氷 冷した１５％のＫ2ＣＯ3溶液で浸出した。乾燥及び溶剤の留去により粗製のイミ ノエーテル塩基が生じ、これをＭｅＯＨ３０ｍｌ中に溶かし、酢酸アンモニウム ０．８ｇを添加した。この溶液を室温で２日間放置した。 溶剤の留去の後に、残留物をシリカゲルカラム（塩化メチレン／ＭｅＯＨ／５ ０％のＨＯＡｃ；４０／１０／２．５）を介して精製した。蒸発させた溶離液を トルエン中に取り、活性炭で処理し、引き続き凍結乾燥させた。白色結晶４．１ ｇ（理論値の７６％）が残留し、これは８３℃で半融、１７８〜１８４℃で溶融 した。 例１１： ＨＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： ｔ−ＢｕＯＯＣ−ＣＨ２−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡ ｍｂヒドロアセテート２．４ｇ（例１３から）を無水ＤＣＭ８０ｍｌ及びエーテ ル性のＨＣｌ中で、室温で一晩中撹拌した。溶剤を真空中で留去し、残留物をＤ ＣＭ／アセトン２：１から十分に撹拌抽出し、濾別した、生成物１．６ｇがヒド ロクロリドもしくはジヒドロクロリドとして又は両方の塩の形の混合物として白 色の固形物の形で得られた、Ｆｐ：２１０〜２２０℃。 例１２： ＭｅＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： 例１１からの化合物０．５ｇをエーテル性ＨＣｌ２ｍｌ、ＤＣＭ３ｍｌ及びメ タノール３ｍｌと一緒に、室温で３０ｈ撹拌した。この溶剤を濃縮し、残留物を エーテルから数回十分に撹拌抽出した。生成物０．５ｇがヒドロクロリド、もし くはジヒドロクロリドもしくは両方の塩の形の混合物として得られた。Ｆｐ：１ ０４〜１２０℃。 例１３： ｔ−ＢｕＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍ ｂ： ａ） Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ｐ−シアノ−ベンジルアミノ： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ｐ−シアノ−ベンジルアミド（例５から） ５．６ｇを、Ａ．Ｉ．ｃ．と同様に分解した。生成物４．６ｇ（９５％）が白色 結晶の形でヒドロクロリドとして得られた。 ｂ） ｔ−ＢｕＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ｐ−シ アノ−ベンジルアミド： Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ｐ−シアノ−ベンジルアミド６．１９ｇ（１５ ｍＭｏｌ）をブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル０．９８ｇ（５ｍＭｏｌ）及び炭 酸アンモニウム０．６３ｇと一緒に、水３５ｍ ｌ及びニトロメタン８ｍｌからの混合物中で５０℃で２ｈ加熱した。次いで、酢 酸エステルで抽出し、有機相を０．１Ｎ塩酸で数回洗浄し、水相をＤＣＭで抽出 し、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶剤の留去の後、生成物がエー テル性ＨＣｌを用いてヒドロクロリドとして生じた。ヒドロクロリド２．６ｇ（ ９８％）が得られた。過剰量のＨ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ｐ−シアノ−ベン ジルアミドを水相の抽出によりｐＨ１０でＤＣＭを用いて得られた。 ｃ） ｔ−ＢｕＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ｐ−シ アノ−ベンジルアミド： 前記のヒドロクロリド２．６ｇ（４．９ｍＭｏｌ）を（Ｂｏｃ）2Ｏ １．２ ｇ（５．５ｍＭｏｌ）及びＤＩＰＥＡ１．８７ｍｌ（１１ｍＭｏｌ）と一緒に、 無水ＤＣＭ９５ｍｌ中で室温で一晩中撹拌した。引き続き、溶剤を濃縮し、残留 物をエーテルに取り、０．１Ｎ塩酸、次いで水で洗浄し、溶剤をＭｇＳＯ4で乾 燥させ、真空中で留去した。残留物のへキサンからの十分な撹拌により生成物２ ．８ｇが白色の固形物として得られた。 ｄ） ｔ−ＢｕＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ− ｐＡｍｂ： ニトリル官能基のアミド官能基への反応を、Ａ．ＩＩＩ．１．と同様に行い、 ９６％の総収率であった 。 ヒドロヨージドのヒドロアセテートへの変換は、ＩＲＡ−アセテートイオン交 換体を用いて行った；Ｆｐ：１１６〜１２１℃。 例１４： ＥｔＯＯＣ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物をＮ−（エトキシ−カルボニル）−（Ｄ）−フェニルアラニン（J ．org．Chem．1980，45, 4519）と（４−シアノベンジル）−プロリルアミドヒ ドロクロリド（例１０から）の反応及び引き続くアミジン形成（例５と同様）に より製造した。ヒドロアセテートの白色の結晶が得られた；Ｆｐ：１０５〜１０ ７℃；ＦＡＢ−ＭＳ：４６６（Ｍ＋Ｈ+）。 例１５： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｍＡｍｂ： この化合物はＢｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨからｍ−シアノベンジル アミンをもちいて得られた（例５と同様）。このヒドロアセテートは白色の結晶 の形で得られた；Ｆｐ：１３０〜１３３℃。 例１６： Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｍＡｍｂ： 例１５からのＢｏｃ−基の脱離をＡ．Ｉ．ｃ．と同様に行った。ジヒドロクロ リドの白色結晶は、１５５〜１６０℃で溶融した；ＦＡＢ−ＭＳ：３９４（Ｍ＋ Ｈ+）。 例１７： Ｚ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−（Ｄ，Ｌ）−（４−Ａｍ）−ＰｈｇＯＨ： ａ） Ｚ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ３９．７ｇ（１００．１ｍＭｏｌ）、 ＨＯＳｕ１１．５３ｇ（１００．１ｍＭｏｌ）及びＤＣＣ２０．６６ｇ（１００ ．１ｍＭｏｌ）をジメトキシエタン４００ｍｌ中で室温で１８時間撹拌した。引 き続き、固形物を濾別し、濾液を濃縮し、残留物をアセトニトリル中に取った。 新たに生じた固形物を濾別し、有機溶液を真空中で蒸発させて乾燥させた。粗製 収量：４８. ９ｇＺ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｏスクシンイミド。 ｂ） Ｈ−Ｐｈｇ（４−ＣＮ）−ＯＥｔ×ＨＣｌ２４．５３ｇ、ＤＩＰＥＡ３４ ．９ｍｌ及びＺ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｏスクシンイミド４１．９ｇをＤＭ Ｆ２００ｍｌ中に溶かし、室温で１８時間撹拌した。後処理のためにＤＭＦを真 空中で除去し、残留物をＤＣＭ中に取った。この有機相を１Ｎ ＨＣｌで抽出し 、ＮａＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮した。Ｚ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｎ Ｈ−Ｐｈｇ（４−ＣＮ）−ＯＥｔ５４．０４ｇが残留した。 ｃ） Ｚ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ−Ｐｈｇ（４−ＣＮ）−ＯＥｔ５４． ０４ｇをＴＨＦ／ＥｔＯ Ｈ／水（３：１：１）３４０ｍｌ中に溶かし、ＬｉＯＨ３．０５ｇの添加の後、 室温で１８時間撹拌した。引き続き反応混合物を真空中で濃縮し、残留する水溶 液をｐＨ２まで酸性化し、酢酸エステルで抽出した。合わせた抽出物を飽和Ｎａ Ｃｌ溶液で洗浄し、ＮａＳＯ4で乾燥させ、回転蒸発器で濃縮して乾燥させた。 粗製収量：４０．９４ｇ Ｚ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ−Ｐｈｇ（４−Ｃ Ｎ）−ＯＨ。 ｄ） Ｚ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ−Ｐｈｇ（４−ＣＮ）−ＯＨ２．７８ ｇ、ピリジン１８．９ｍｌ及びＴＥＡ８．７ｍｌを反応フラスコ中で合わせ、Ｈ2 Ｓガスで飽和させた。この溶液を室温で１８時間放置した。引き続きこの反応 混合物を氷水２Ｌ上に注ぎ、水相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に調節した。生じた生 成物を濾別し、酢酸エステル中に溶かし、この溶液をＮａＳＯ4で乾燥させた。 酢酸エステルを真空中で除去した後、残留物をアセトン２０ｍｌ、Ｍｅｌ３．５ ｍｌと合わせ、室温で１８時間撹拌した。続いて揮発性成分を真空中で除去し、 粗製のチオメチルイミンヒドロヨージドをＭｅＯＨ８ｍｌ及びメタノール性酢酸 アンモニウム溶液８ｍｌ（１０％）中で１８ｈ撹拌した。引き続き、この反応混 合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ中に取り、生じた固形物を濾別した。濾液を濃縮 した後、粗製生成物 ３．７５ｇが得られた。これを逆そうＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製し た。収量１．５ｇ。 1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：８．４−８．０（２ｍ，１Ｈ， ＮＨ）；７．７−７．４（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．３−７．１（ｍ，１０Ｈ ，Ａｒ−Ｈ）；７．０（ｓｂ，１Ｈ，ＮＨ）；５．２−４．８（ｍ，３Ｈ，ＯＣ Ｈ２／α−Ｐｈｇ）；４．６−４．２（ｍ，２Ｈ，α−Ｐｒｏ／α−Ｐｈｅ）； ３．６−３．２（２Ｈ，δ−Ｐｒｏ）；３．０−２．６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2−Ｐ ｈ）；２．２−１．６（ｍ，４Ｈ，α／β−Ｐｒｏ）ＦＡＢ−ＭＳ：５７２（Ｍ ＋Ｈ＋）；Ｆｐ：１５５−１５８℃ 例１８： Ｚ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−（Ｄ，Ｌ）−（４−Ａｍ）−Ｐｈｇ−ＯＭｅ： ａ） ＤＣＭ１４ｍｌに無水ＭｅＯＨ５．１４ｍｌ及び塩化アセチル６．１６ｍ ｌを０℃で添加した。引き続き、この溶液にＤＣＭ１０ｍｌ中のＺ−（Ｄ）−Ｐ ｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ−Ｐｈｇ（４−ＣＮ）−ＯＨ２．７８ｇを添加し、室温で４ ８ｈ放置した。後処理のために、この反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エステ ル中に取り、冷たいＫ2ＣＯ3溶液（５％）で洗浄した。有機相をＮａＳＯ4で乾 燥させた後、溶剤を回転蒸発器で除去し、粗製のイミノメチ ルエーテルをＭｅＯＨ６．５ｍｌ及びメタノール性酢酸アンモニウム溶液（１０ ％）６．５ｍｌで１８ｈ放置した。溶液を蒸発させた後、粗製生成物２．４ｇが 得られ、これを逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製した。 1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：９．６−９．２（ｂ，Ｎ−Ｈ） ；８．７５／８．５（２ｄ，１Ｈ，ＮＨ）；７．８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７ ．６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．３５−７．２（ｍ，１０Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７ ．０５（ｓｂ，１Ｈ，ＮＨ）；５．６（２ｄ，２Ｈ，ＯＣＨ2）；５．０−４． ２（３ｍ，４Ｈ，α−Ｐｒｏ／α−Ｐｈｅ／α−Ｐｈｇ）；３．６（２ｓ，３Ｈ ，ＯＣＨ3）；３．５−３．２（２Ｈ，δ−Ｐｒｏ）；３．０−２．６（ｍ，２ Ｈ，ＣＨ2−Ｐｈ）；２．２−１．６（ｍ，４Ｈ，（β／γ−Ｐｒｏ） ＦＡＢ−ＮＳ：５８６（Ｍ＋Ｈ+）；Ｆｐ：１２９−１３１℃（ヒドロクロリ ド）。 例１９： Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−（Ｄ，Ｌ）−（４−Ａｍ）−Ｐｈｇ−ＯＨ： ａ） Ｎ−（ジフェニルメチレン）−４−シアノ−ベンジルアミン： ４−シアノベンジルアミン３３．７３ｇ（０．２Ｍｏｌ）及びベンゾフェノン イミン３６．２５ｂ（０ ．２Ｍｏｌ）をＤＣＭ５４０ｍｌ中に室温で溶かし、一晩中撹拌した。引き続き 、反応混合物を水２×９０ｍｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶剤を回転蒸 発器で除去した。粗製生成物５５．５９ｇ（９３．７％）が残留した。ｉＰｒＯ Ｈ５５０ｍｌから再結晶させた後、純粋な生成物９７．６７ｇ（８０．４％）が 得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ ｐｐｍ）：７．７−７．１５（ｍ，９ Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；４．６５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2−Ｎ）。 ｂ） Ｎ−（ジフェニルメチレン）−ａ−（β−フェニルアセチル）−４−シア ノ−ベンジルアミン： ＬＤＡ６３．３ｍＭｏｌを−３０℃でＴＨＦ４５ｍｌ中に装入した。引き続き 、ＴＨＦ７５ｍｌ中のＮ−（ジフェニルメチレン）−４−シアノ−ベンジルアミ ン１５ｇ（５０．６１ｍＭｏｌ）をゆっくりと滴加した。−３０℃でさらに１０ 分間撹拌した後、酸クロリド８．６ｇ（５５．７ｍＭｏｌ）（ＴＨＦ７．５ｍｌ 中に溶解）−７８℃でゆっくりと添加した。反応混合物を１８ｈ撹拌した後（反 応温度は一晩中室温にまで上昇させ）、−２０°に冷却し、ＨＯＡｃ３。６ｍｌ 及び水１７．２５ｍｌを添加した。この反応混合物を室温にした後、ＴＨＦを真 空中で除去し、残留物をエーテルに取り、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、 乾燥させ、エーテルを回転蒸発器で除去した。粗製生物２６．１８ｇが残留し 、これはさらに精製せずに引き続く反応で使用された。 ｃ） α−（β−フェニルアセチル）−４−シアノ−ベンジルアミン： 合成した粗製ケトン２６．１８ｇを一晩中０．２５Ｎ ＨＣｌ２５０ｍｌ中で 室温で撹拌した。引き続き、反応混合物をＤＣＭで抽出し、水相を凍結乾燥させ た。逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィー分離により、α−（β−フェニルアセチル ）−４−シアノ−ベンジルアミン２．５２ｇが残留した。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：９．０（ｓ，３Ｈ，ＮＨ３）； ８．０／７．７５（２ｄ，４Ｈ）；７．２５（ｍ，３Ｈ）；：７．０（ｄｄ，２ Ｈ）；５．７（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨ）；３．９／３．６（２ｄ，Ｐｈ−ＣＨ２−） ；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ+）：２５０。 ｄ） Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ２．５１ｇ（６．９２ｍＭｏｌ）を無 水ＤＣＭ４０ｍｌ中に−２０°で装入した。引き続き、Ｎ−メチルモルホリン０ ．８０ｍｌ及びクロロギ酸イソブチルエステル０．９０ｍｌ（６．９２ｍＭｏｌ ）をこの溶液に添加し、これを−２０°で２０分間撹拌した。さらにＮ−メチル モルホリン０．８０ｍｌ及びα，（β−フェニルアセチル）−４−シアノ−ベン ジルアミン２．５２ｇ（６．９２ｍＭｏｌ）を添加した後、こ の反応混合物をさらに１時間撹拌した。後処理のために、この反応混合物をＤＣ Ｍ５０ｍｌで希釈し、有機相を１Ｎ ＨＣｌ（３×４０ｍｌ）、５％のＮａＨＣ Ｏ3溶液（２×４０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１×４０ｍｌ）で洗浄した。 乾燥させ、溶剤を濃縮した後、粗製生成物３．９７ｇが残留した。これをカラム クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エステル）で精製した。収量：３．４３ｇ 。 ｅ） Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｐｈｇ（４−ＣＮ）−ＣＨ2−Ｐｈ× ＨＯＡｃ３．４３ｇ（５．７７ｍＭｏｌ）をピリジン２１．９ｍｌ及びＴＥＡ９ ．８５ｍｌに溶かした。この溶液を室温でＨ2Ｓ−ガスで飽和し、一晩中撹拌し た。引き続き、窒素でＨ2Ｓを十分に除去し、溶液を５％のクエン酸上に注いだ 。この水溶液を酢酸エステルで数回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶 液で数回洗浄し、ＮａＳＯ4で乾燥した後、回転蒸発器で濃縮した。粗製収量： ４．１３ｇ。 ｆ） 粗製チオアミド４．１３ｇをアセトン２３．３ｍｌ及びＭｅｌ４．０５ｍ ｌと一緒に１８ｈ撹拌した。その後、この反応溶液を回転蒸発器で濃縮した。残 留物を無水ＭｅＯＨ９．１ｍｌ及びＮＨ4ＯＡｃ溶液（ＭｅＯＨ中１０％）９． １ｍｌ中に溶かし、１８ｈ撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮して乾燥さ せ、残留物を逆相ＨＰＬＣクロマトグラ フィー（アセトニトリル／水）で精製した。収量：６８０ｍｇ（ヒドロアセテー ト）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：９．４／９．２／８．８／８． ６（４ｄ，１Ｈ，Ｎ−Ｈ）；７．９−７．５（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．３− ７．０（ｍ，１１Ｈ，Ａｒ−Ｈ／ＮＨ）；６．０／５．７（２ｍ，１Ｈ，α−Ｐ ｈｇ）；４．４−２．６（ｍ，８Ｈ）；２．２−１．６（ｍ，４Ｈ，β／γ−Ｐ ｒｏ）；１．３−１．２（２ｓｂ，９Ｈ，Ｂｏｃ） ＭＳ：６１２（Ｍ＋Ｈ+），５１２（−Ｂｏｃ），３６５，１６１，１２０。 例２１ Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−（４−Ａｍ）−Ｐｈｇ−ＣＨ2Ｐｈ： この化合物を、例２０のＢｏｃ脱離（ＨＣｌ／ジオキサン）により製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：９．５／９．４（２ｄ，１Ｈ，Ｎ Ｈ）；９．４／９．２（２ｓｂ，３Ｈ，Ｎ−Ｈ）；７．８（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ ）；７．６（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．４−７．０（ｍ，１０Ｈ，Ａｒ−Ｈ） ；５．８／５．６（２ｄ，１Ｈ，α−Ｐｈｇ）；４．３５（ｍ，２Ｈ，α−Ｐｈ ｅ／α−Ｐｒｏ）；４．１／３．９（４ｄ，２Ｈ，ＣＨ2−Ｐｈ）；３．７（ｍ ，２Ｈ，ＣＨ2）；３．２／３．０（２ｍ，２Ｈ， ＣＨ2）；１．８−１．６（２ｍ，４Ｈ，β／γ−Ｐｒｏ）。 ＭＳ：５１２（Ｍ＋Ｈ+），３９３，２５２，１６１（ジヒドロクロリド）。 例２２： Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍ−［（Ｄ，Ｌ）−α−Ｍｅ］−ベン ジル： （ａ） Ｎ−（ｐ−シアノベンジル）−ベンゾフェノンイミン： ９７％のベンゾフェノンイミン１５０ｇ（０．８Ｍｏｌ）及びｐ−シアノ−ベ ンジルブロミド１４４．８ｇ（０．７４Ｍｏｌ）のアセトニトリル４５０ｍｌ中 の溶液に、水不含のＫ2ＣＯ3２７０ｇ（２．０Ｍｏｌ）を添加し、室温で６ｈ撹 拌した。無機塩を吸引濾過した後、溶剤を十分に留去し、残留物に水３００ｍｌ を添加し、酢酸エステルで数回抽出した。有機相を水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。エーテルで浸出したあと、白色の結晶１８０ ｇが得られた、Ｆｐ：１０１〜１０２℃。 （ｂ） １−（４−シアノフェニル）エチルアミン：ジイソプロピルアミン８． １５ｇ（０．０８Ｍｏｌ）及びヘキサン中ブチルリチウムの１５％の溶液４８． ３ｍｌ（０．０８Ｍｏｌ）から製造したリチウムジイソプロピルアミドの無水テ トラヒドロフラン １００ｍｌ中の溶液に、−７０℃でＮ−（ｐ−シアノベンジル）−ベンゾフェノ ンイミン２０．７ｇ（０．０７Ｍｏｌ）を滴加し、１５分間後撹拌した。次いで 、ヨウ化メチル９．９４ｇ（０．０７Ｍｏｌ）を滴加し、反応混合物の温度を室 温に上昇させた。水１００ｍｌの添加の後、エーテルで数回抽出し、エーテル相 を５％のクエン酸溶液、５％のＮａＨＣＯ3溶液及び水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で 乾燥させ、エーテルを留去した。残留物をテトラヒドロフラン１５０ｍｌ中に溶 かし、１Ｎ ＨＣｌ１００ｍｌを添加し、室温で一晩中撹拌した。この反応混合 物から真空中でテトラヒドロフランを留去し、残留した酸相をベンゾフェノンの 除去のためにエーテルで数回抽出し、引き続きこの酸相をＫ2ＣＯ3水溶液で氷冷 下にアルカリ性に調節し、油状の塩基を塩化メチレンで抽出した。抽出液をＫ2 ＣＯ3で乾燥した。塩化メチレンの留去の後、帯黄色の油状物９．７ｇ（９５％ ）が残留し、これは精製せずに引き続く反応で使用した。 （ｃ） Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルアラニル−プロリン（Ｄ，Ｌ）−α−メチル−４ −シアノ−ベンジルアミド： １−（４−シアノフェニル）−エチルアミン３．６５ｇ（２５ｍＭｏｌ）及び Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ９．１ｇ（２５ｍＭｏｌ）の塩化メチレ ン１５０ｍｌ中の溶液に、−５℃でジイソプロピルアミン１６．２ｇ及びプロパ ン−ホスホン酸無水物２２ｍｌ（３０ｍＭｏｌ）（酢酸エステル中５０％の溶液 ）を滴加した。２ｈ後撹拌し、その際−５℃の温度を２０℃に上昇させた。有機 相を水、５％の炭酸水素ナトリウム溶液及び５％のクエン酸溶液で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。軽度の帯黄色の結晶性の残留物が得ら れ、これはさらに精製せずに引き続く反応で使用された。 （ｄ） （Ｄ）−フェニルアラニル−プロリン−（Ｄ，Ｌ）−α−メチル−４− アミジノ−ベンジルアミド： 前記の化合物４．１ｇ及びトリエチルアミン４ｍｌをピリジン４０ｍｌ中に溶 かし、０℃でＨ2Ｓで飽和し、室温で一晩中放置した。ＤＣ−検査（ＣＨ2Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ、９／１）により、チオアミドへの反応は完全であった。単離のため に、ピリジンを真空中で十分に留去し、残留物を酢酸エステル２５０ｍｌ中に取 り、食塩溶液、５％のクエン酸溶液及びＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。乾燥させ 、溶剤を留去させた後、純粋な結晶性チオアミド４．１ｇが得られた。 このチオアミドを、アセトン１５０ｍｌ中に溶かし、室温でヨウ化メチル７ｍｌ の添加の後に６ｈ放置させた。溶剤を留去した後、非晶質の残留物を無水 エーテルと共に十分に撹拌抽出し、引き続き乾燥させた。Ｓ−メチル−チオイミ ド酸メチルエステル−ヒドロヨージドをエタノール５０ｍｌ中に溶かし、１０％ の酢酸アンモニウム溶液１５ｍｌを添加し、３ｈで６０℃に加熱した。単離のた めに溶剤を留去し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2１００ｍｌ中に溶かし、溶解していない 成分を濾別し、引き続きＣＨ2Ｃｌ2で留去した。酢酸エステル−ジエチルエーテ ル混合物で浸出させることにより、その中に溶解した不純物を分離した。残留し たヨージド−アセテート−混合塩を、アセトン／水（３／２）中に溶かし、ＩＲ Ａ−アセテート−イオン交換体を用いて純粋なアセテートに変換し、引き続き凍 結乾燥させた。白色粉末が単離された、Ｆｐ：１１０−１１５℃；ＦＡＢ−ＭＳ ：５０８（Ｍ＋Ｈ+）。 （ｅ） Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍ［（Ｄ，Ｌ）−ａ−Ｍｅ］ −ベンジル： 前記した化合物をＣＨ2Ｃｌ2７０ｍｌ中に溶かし、ＨＣｌ−飽和酢酸エステル ８０ｍｌを添加した。短時間後に、沈殿物が生じ、これをエーテルの添加により 完了させた。これを吸引濾過し、エーテルでＨＣｌ不含に洗浄し、真空中で乾燥 させた。白色結晶が得られた、Ｆｐ：１９０−１９５℃（ジヒドロクロリド）、 ＦＡＢ−ＭＳ：４０７（Ｍ+）。 例２３： Ｍｅ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−（Ｄ又はＬ）（４Ａｍ）−ＰｈΨ［ＣＨ2ＯＨ ］／ａ： Ｎ−（ｐ−シアノベンジル）−ベンゾフェノンイミンをアセトニトリル中で、 水不含の炭酸カリウム、テトラブチルアンモニウム−ヨージド及びパラホルムア ルデヒドでヒドロキシメチル化した。白色結晶：Ｆｐ：１１５〜１１７℃。引き 続き、このアルコール基をｔ−ブチルジメチルシリルクロリドでエーテル化し、 ０．１Ｎのメタンスルホン酸を用いてＴＨＦ中で保護した（Ｄ，Ｌ）−α−ヒド ロキシメチル−ｐ−シアノベンジルアミンに分解した。このアミンを標準条件に よりＺ−Ｍｅ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨと連結させ、Ｈ2Ｓでチオアミド に変換し、これをカラムクロマトグラフィーによりジアステレオマーに分離した 。純粋なジアステレオマーをアミド化し、引き続き酸性触媒によるか又は水素化 分解により保護基を脱離した。凍結乾燥の後白色結晶が得られ、これは１７５〜 １８０℃で溶解した、ＦＡＢ−ＭＳ：４３８（Ｍ＋Ｈ+）。 例２４： Ｍｅ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−（Ｄ又はＬ）（４Ａｍ）−ＰｈΨ［ＣＨ2ＯＨ ］／ｂ： ジアステレオマー純粋のチオアミドｂから、アミド化及び保護基−脱離により 、非晶質の白色結晶が得られた、ＦＡＢ−ＭＳ：４３８（Ｍ＋Ｈ+）。 例２５： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−ＯＨとＮ−（４−シアノベンジル）プロリン −アミドの反応及び引き続くアミド化により製造した。白色結晶、Ｆｐ：１８４ 〜１８７℃（ヒドロアセテート）。 例２６： Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： 化合物２５から標準条件によりＢｏｃ基を脱離。ジヒドロクロリド：白色結晶 、Ｆｐ：２２５〜２３０℃、ＦＡＢ−ＭＳ：４１２（Ｍ＋Ｈ+）。 例２７ Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物を例３と同様にＢｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−ＯＨから製 造した；Ｆｐ：１２４〜１３７℃（ヒドロアセテート）。 例２８ Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： 例２７のＢｏｃ基の脱離をＡ．Ｉ．ｃ．と同様に実施した。この化合物がジヒ ドロクロリドとして得られた。Ｆｐ：２２１〜２３４℃。 例２９： Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物は、Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）−ＯＨ及びＨＰｒｏ −ｐ−シアノ−ベンジルアミド×ＨＣｌから出発して例３と同様に製造した。 1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：８．４／８．１（ｔ，１Ｈ，Ｎ Ｈ）；７．７８（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７ ．０（２ｄ，１Ｈ，ＮＨ）；４．５−４．２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2／２α−Ｈ）； ３．６（ｍ，２Ｈ，Ｐｒｏ）；３．０−２．６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2−Ｐｈ）；２ ．１５−１．７（ｍ，４Ｈ，β／γ−Ｐｒｏ）；１．３／１．２（２ｄ，９Ｈ， Ｂｏｃ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：５７５／５７４（Ｍ＋Ｈ+）；ｍｐ：１７１℃（分解）（ヒドロ アセテート）。 例３０： Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物はＢｏｃ脱離により例２９製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：９．２（ｂ，４Ｈ）；８．６／８ ．５（２ｔ，１Ｈ，ＮＨ）；７．８（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．４（ｍ，４ Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．２（ｂ，３Ｈ，ＮＨ）； ４．３８（２ｄｄ，３Ｈ ，ＣＨ2／α−Ｈ）；４．２（ｍ，１Ｈ，α−Ｈ）；３．８−３．６（ｍ，２Ｈ ，Ｐｒｏ）；３．１−２．８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）；２．２−１．７（ｍ，４Ｈ ，Ｐｒｏ）；ＦＡＢ−ＭＳ：４７４（Ｍ＋Ｈ+）；ｍｐ：５６℃（分解）（ジヒ ドロアセテート）。 例３１： Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｅ（４−ＯＨ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物は、例３７から通常のＺ−保護基脱離（Ａ．Ｉ．ｂ．）と同様にＰ ｄ／Ｃを用いたベンジル基の水素化分解により得られた。触媒の濾別、溶剤の留 去により、ジヒドロクロリドがエーテル性ＨＣｌを用いた沈殿により得られた。 Ｆｐ：１２９〜１４０℃。 例３２： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ（４−ＭｅＯ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この方法は例３と同様にＢｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ（４−ＭｅＯ）ＯＨから行わ れる； Ｆｐ：６７〜８３℃（ヒドロアセテート） 例３３： Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｅ（４−ＭｅＯ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： 例３２のＢｏｃ−基の脱離を、Ａ．Ｉ．Ｃ．と同様に実施した。 Ｆｐ：２１５〜２２７℃（ジヒドロクロリド）。 例３４： Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（４−ＥｔＯ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この方法はＢｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（４−ＥｔＯ）ＯＨから例３と同様に 行われた。 Ｆｐ：１１５〜１４５℃（ヒドロアセテート）。 例３５： Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（４−ＥｔＯ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： 例３４のＢｏｃ基の脱離を、Ａ．Ｉ．ｃ．と同様に実施した。 Ｆｐ：２１８〜２３０℃（ジヒドロクロリド）。 例３６： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ（４−ＢｚｌＯ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この製造はＢｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ（４−ＢｚｌＯ）ＯＨから例３と同様に行 った。 Ｆｐ：１１１〜１２５℃（ヒドロアセテート）。 例３７： Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｅ（４−ＢｚｌＯ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： 例３６のＢｏｃ基の脱離はＡ．Ｉ．ｃ．と同様に実施した； Ｆｐ：２０１〜２１０℃（ジヒドロクロリド）。 例３８： Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（４−Ｅｔ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ この製造は例３と同様にＢｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（４−Ｅｔ）ＯＨから行 い、生成物−ヒドロクロリドが得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：９．２５（２Ｈ，アミジン），８ ．８５（２Ｈ，アミジン），８．４２及び８．０９（合わせて１Ｈ，ＮＨ），７ ．８０−６．９５（９Ｈ，芳香族−Ｈ及びＮＨ），４．４５−４．２０（４Ｈ， ２×ＣＨ及び１×ＣＨ2），３．７５−約３．０（２Ｈ，ＣＨ2），３．０−２． ６（２Ｈ，ＣＨ2），２．６−約２．５（２Ｈ，ＣＨ2），２．３−１．５（４Ｈ ，２×ＣＨ2，１．３−約１．２（９Ｈ，Ｂｏｃ），約１．２−１．０５（３Ｈ ，ＣＨ3）。 例３９： Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（４−Ｅｔ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： このジヒドロクロリドはＡ．Ｉ．ｃ．と同様に例３８からＢｏｃ基の脱離によ り得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：９．５５−９．４０（２Ｈ，アミ ジン），９．３２−９．２０（２Ｈ，アミジン），８．９０及び８．７０（合わ せて１Ｈ．ＮＨ），８．８５−８．７５及び８．４ ０−８．３０（合わせて３Ｈ，ＮＨ3 +），７．９０−７．０５（８Ｈ，芳香族− Ｈ），４．５０−４．１０（４Ｈ，１×ＣＨ2及び２×ＣＨ），２．６−約２． ５（２Ｈ，ＣＨ2），１．９−１．３（４Ｈ，２×ＣＨ2），１．２／１．１（３ Ｈ，ＣＨ3）。 例４０： Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（４−ｉＰｒ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： ヒドロアセテートが例３と同様にＢｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（４−ｉＰｒ） ＯＨの反応により得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：９．２５（２Ｈ，アミジン），８ ．５０（２Ｈ，アミジン），８．４３及び８．０９（合わせて１Ｈ，ＮＨ），７ ．８０−６．９５（９Ｈ，芳香族−Ｈ及びＮＨ），４．４５−４．２０（４Ｈ， ２×ＣＨ及び１×ＣＨ2），３．７−約３．２（２Ｈ，ＣＨ2），３．０−２．６ （３Ｈ，ＣＨ2及びＣＨ），２．２−１．５（４Ｈ，２×ＣＨ2），１．３−約１ ．２（９Ｈ，Ｂｏｃ），約１．２−１．０５（６Ｈ，２×ＣＨ3）。 例４１： Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（４−ｉＰｒ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： このジヒドロクロリドはＡ．Ｉ．ｃ．と同様に例４０からＢｏｃ基の脱離によ り得られる。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ ｐｐｍ）：９．５０−９．４０（２Ｈ，ア ミジン），９．３０−９．２０（２Ｈ，アミジン），８．９０及び８．７０（合 わせて１Ｈ，ＮＨ），８．７５及び８．３０（合わせて３Ｈ，ＮＨ3 +），７．８ ５−７．１０（８Ｈ，芳香族−Ｈ），４．５０−４．１０（４Ｈ，１×ＣＨ2及 び２×ＣＨ），約３．８−３．３（２Ｈ，ＣＨ2），３．３−２．８（３Ｈ，Ｃ Ｈ2及びＣＨ），２．４−１．３（４Ｈ，２×ＣＨ2），１．２０（６Ｈ，２×Ｃ Ｈ3）。 例４２： Ｚ−（Ｄ）−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕＯ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： ヒドロアセテートが例３と同様にＺ−（Ｄ）−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕＯ）ＯＨの 反応により得られた。 Ｆｐ：９２〜１０４℃。 例４３： Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕＯ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： 例４２からのＺ保護基をＡ．Ｉ．ｂ．と同様にＰｄ／Ｃを用いた水素化分解に より脱離した。この生成物はジヒドロアセテートとして得られた。 Ｆｐ：９４〜１０２℃。 例４４： Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−Ｐｒｏ −ＮＨ−ｐＡｍｂ： このヒドロアセテートは、例３と同様にＢｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（４−ｔ Ｂｕ）ＯＨの反応により得られた。 Ｆｐ：１５１〜１５８℃。 例４５： Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： このヒドロクロリドは、Ａ．Ｉ．ｃ．と同様に例４４からＢｏｃ基の脱離によ り得られた。 Ｆｐ：９６〜１１０℃。 例４６： Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（４−Ｐｈ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： 例３と同様にＢｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（４−Ｐｈ）ＯＨをＢｏｃ−（Ｄ， Ｌ）−Ｐｈｅ（４−Ｐｈ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂヒドロアセテートに反応さ せ、引き続き、Ｂｏｃ基をＡ．Ｉ．ｃ．と同様に脱離した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：９．５０−９．４０（２Ｈ，アミ ジン），９．３０−９．２０（２Ｈ，アミジン），８．９０及び８．７０（合わ せて１Ｈ，ＮＨ），８．８０及び８．３５（合わせて３Ｈ，ＮＨ3 +），７．８５ −７．２５（１３Ｈ，芳香族−Ｈ），４．５０−４．１５（４Ｈ，１×ＣＨ2 及び２×ＣＨ），約３．８−３．２（２Ｈ，ＣＨ2），３．１０−２．９５（２ Ｈ，ＣＨ2），２．６−１．３（４Ｈ，２×ＣＨ2）。 例４７： Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（４−ｎＢｕ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： 化合物４７はＢｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（４−Ｂｕ）−ＯＨ及びＨ−Ｐｒｏ −ｐ−シアノ−ベンジルアミド×ＨＣｌから出発して、例３と同様に合成した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：１０．０−９．２（ｂ，ＮＨ）； ８．４／８．０（２ｔ，１Ｈ，ＮＨ）；７．７８（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７ ．４２（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．２５−７．０（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ／ＮＨ ）；４．４−４．２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2／α−Ｐｈｅ／α−Ｐｒｏ）；３．７− ３．０（ｍ，２Ｈ，δ−Ｐｒｏ／ＣＨ2）；３．０−２．６（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ2 −Ｐｈ）；２．２−１．７（ｍ，５Ｈ，β／γ−Ｐｒｏ）；ａ，５（ｍ，３Ｈ， β／γ−Ｐｒｏ／ＣＨ2）；１．２５（ｍ，９Ｈ，Ｂｏｃ）；０．９５（ｔ，３ Ｈ，ＣＨ3）−（ヒドロアセテート）ＭＳ：５５０（Ｍ＋Ｈ+）；４，５０（−Ｂ ｏｃ）；２４７，１８５，１３４。 例４８ Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（４−ｎＢｕ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物はＢｏｃ−脱離により例４７から製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：９．４（ｄ，２Ｈ，ＮＨ）；９． ２（ｄ，２Ｈ，ＮＨ）；８．９／８．６（２ｔ，１Ｈ，ＮＨ）；７．７５（２ｄ ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．４５（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．２３（ｄ，１Ｈ， ＮＨ）；７．１５（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；４．４−４．２（３ｍ，４Ｈ，ＣＨ2 ／２α−Ｈ）；３．６（ｍ，２Ｈ，γ−Ｐｒｏ／ＣＨ2）；３．１／２．９（２ ｍ，２Ｈ，ＣＨ2−Ｐｈ）；２．５６／２．４（２ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）；２．１／ １．９／１．６／１．３（４ｍ，ｌｌＨ，β／γ−Ｐｒｏ／ＣＨ2）；０，９５ （２ｔ，３Ｈ，ＣＨ3） ＭＳ：４５０（Ｍ＋Ｈ+）；２４７，１７６；例４８はジヒドロアセテートとし て存在する。 例４９： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＭｅ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： ａ） Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＭｅ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐ−シアノ −ベンジル： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）ＯＨ１２．５ｇを例３と同様に、Ｂｏｃ− （Ｄ）−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−ｐ−シアノベンジルアミド１８．９ｇに反 応させ、ＭｅＯＨ７８０ｍｌ中に溶かし、室温 でＰｄ／Ｃで水素化した。６ｈ後に触媒を濾別し、溶剤を留去した。定量的収量 でＢｏｃ−（Ｄ）−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−ｐ−シアノベンジルアミドが得られた。 この化合物１２．５ｇをピリジン５０ｍｌ中に溶かし、０℃でトリフルオロメ タンスルホン酸無水物４．７ｍｌと一緒に撹拌した。室温でさらに１時間後に、 この混合物を水に注ぎ、酢酸エステルで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4で乾燥させた。Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｔｙｒ（ＳＯ2ＣＦ3）−Ｐｒｏ−ｐ−シ アノベンジルアミド１４ｇが得られた。このトリフレート４ｇをＴＥＡ１．９３ ｍｌ、ビスジフェニルホスフィノプロパン１３４ｍｇ、Ｐｄ−ＩＩ−アセテート ７３ｍｇ、ＭｅＯＨ１ｍｌ及びＤＭＦ４０ｍｌ中に装入し、６０〜７０℃で一酸 化炭素をもはやガスが吸収されなくなるまで通気した。この混合物を飽和食塩溶 液に注ぎ、酢酸エステルで抽出した。有機相を１０％のクエン酸溶液で洗浄し、 Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶剤を留去した後にＢｏｃ−（Ｄ）−Ｔｙｒ（４−ＣＯＯ Ｍｅ）−Ｐｒｏ−ｐ−シアノベンジルアミド３．３ｇが得られた。 ｂ） Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＭｅ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｒｎｂ ： 前記のニトリル１．７ｇを例３と同様にアミジン−ヒドロヨージドに反応させ た。シリカゲルのカラム クロマトグラフィーによる精製の後に６５０ｍｇが得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δｐｐｍ）：９．４−８．７（４Ｈ，アミジン ），８．９／８．１（１Ｈ，ＮＨ（２回転異性体）），７．９−７．２（９Ｈ， 芳香族−Ｈ及びＮＨ），３．８５（３Ｈ，ＣＯＯＭｅ），１．３−１．２（９Ｈ ，Ｂｏｃ）。 例５０： Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｅ（４−ＣＯＯＭｅ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： 例４９からの化合物１．３ｇを、アセテートイオン交換体を介してアミジン− ヒドロアセテートに変換し、Ｂｏｃ基をＡ．Ｉ．ｃ．と同様に脱離した。生成物 １．０ｇがジヒドロクロリドとして得られた；Ｆｐ：２０４〜２０７℃（分解） 。 例５１： Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｅ（４−ＮＯ2）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： ａ） Ｂｏｃ−プロリン−（ｐ−アミジノベンジル）−アミド Ｂｏｃ−プロリン−（ｐ−シアノベンジル）アミド（製造は例５参照）を手順 Ａ．ＩＩＩ．１．と同様に、Ｈ2Ｓを用いてチオアミドへ、引き続きアミジンへ 変換した。このアミジンは白色の結晶の形で得られた、Ｆｐ．２３７〜２３９℃ 。 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）＝３４７。 ｂ） Ｎ−（ｐ−アミジノベンジル）−プロリンアミド−ジヒドロクロリド： Ａ．Ｉ．ｃ．と同様に、前記の化合物からＢｏｃ保護基を脱離した。このジヒ ドロクロリドは著しく吸湿性の粉末として単離された、Ｆｐ．１３０〜１４０℃ 。 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）＝２４７。 ｃ） Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ（４−ＮＯ2）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ（４−Ｎ０2）ＯＨ３．９ｇ（１２．６ｍＭｏｌ）の ＴＨＦ４０ｍｌ中の溶液を、１−ヒドロキシベンゾチアゾール１．９ｇ（１２． ６ｍＭｏｌ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド３．３ｇ（２５ｍＭｏｌ）の 添加の後に、室温で４時間撹拌した。生じた尿素を吸引濾過し、僅かなＴＨＦで 後洗浄した。 この濾液に、５℃で、Ｎ−（ｐ−アミジノベンジル）プロリンアミド−ジヒド ロクロリド４．１ｇ（１２．６ｍＭｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム１．６ｇの水 ６ｍｌ中の溶液を添加した。室温で４８時間撹拌した後、溶剤を十分に留去し、 残留物をエタノール中に取り、未溶解物を濾別し、新たに濃縮した。 この残留物をシリカゲルカラムを介してＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／５０％の酢酸 −混合物（４５／５／ １．５）で精製した。単一のフラクションの溶離液を留去し、終わり頃にトルエ ンを添加し、残留物をアセトン５０ｍｌから僅かな水を添加しながら再結晶させ た。アミジンアセテート３．３ｇ（理論値の４８％）が白色の結晶の形で単離さ れた、Ｆｐ．１６２〜１６５℃。ＦＡＢ−ＭＳ：＝５３９．５（Ｍ＋Ｈ+）。 ｄ） Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｅ（４−ＮＯ2）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： Ｂｏｃ基の脱離を、Ａ．Ｉ．ｃ．と同様に行った。ジヒドロクロリド：白色の 結晶、Ｆｐ．２１８〜２２５℃（分解）、ＦＡＢ−ＭＳ：４３９（Ｍ＋Ｈ+）。 例５２ Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３−Ｆ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物はＢｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３−Ｆ）−ＯＨ及びＨ−Ｐｒｏ− ｐ−シアノ−ベンジルアミド×ＨＣｌから出発して、例３と同様に製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：９．４−９．０（ｂ，Ｎ−Ｈ）；８ ．９／８．４／８．１５（３ｔ，１Ｈ，ＮＨ）；７．８（ｓｂ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ ）；７．４５（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．３５−６．９（２ｍ，ＳＨ，Ａｒ −Ｈ／ＮＨ）；４．５−４．２（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ2／α−Ｐｈｅ／α−Ｐｒ ｏ）；３．７／３．５／３．２（３ｍ，２Ｈ，δ−Ｐｒｏ）；３．０−２．７（ ２ｍ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ2）；２．２−１．７（３ｍ，４Ｈ，β／γ−Ｐｒｏ） ；１．２５（２ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ）。 ＦＡＢ−ＭＳ： ５１１ （Ｍ＋Ｈ+）。 例５３： Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３−Ｆ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物は例５２からＢｏｃ脱離により製造された。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：９．４／９．２（２ｄ，４Ｈ，Ｎ −Ｈ）；８．９／８．Ｓ５（１Ｈ，ＮＨ）；８．７５／８．３（２ｓｂ，３Ｈ， ＮＨ3）；７．８（ｓｂ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．４５（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ ）；７．４−７．０５（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；４．４５−４．２（ｍ，４Ｈ， ＮＣＨ2／α−Ｐｈｅ／α−Ｐｒｏ）；３．９−３．３（２Ｈ，δ−Ｐｒｏ）； ３．２−２．８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ2）；２．２−１．８（４Ｈ，β／γ− Ｐｒｏ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：４１１（Ｍ＋Ｈ+）−（ジヒドロクロリド）。 例５４： Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−ｐｈｅ（３−Ｃｌ）−ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： このヒドロアセテートは例３と同様にＢｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３−Ｃｌ ）ＯＨから製造した；1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：９．４−８．６（４Ｈ，アミジ ン），８．４５／８．１５（１Ｈ，ＮＨ），７．８−７．０（９Ｈ，芳香族−Ｈ 及びＮＨ），１．３−１．２（９Ｈ，Ｂｏｃ）。 例５５： Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３−Ｃｌ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： 例５４のＢｏｃ基の脱離をＡ．Ｉ．ｃ．と同様に行った。生成物がジヒドロク ロリドとして得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：９．５−９．２（４Ｈ，アミジン ），８．９５（１Ｈ，ＮＨ），８．８／８．４（３Ｈ，ＮＨ3 +），７，９−７． ２（８Ｈ，芳香族−Ｈ），４．５０−４．１５（４Ｈ，ＣＨ及び２×ＣＨ），３ ．８−約３．３（２Ｈ，ＣＨ2），３．２５−２．９５（２Ｈ，ＣＨ2），２．２ −１．５（４Ｈ，２×ＣＨ2）。 例５６： Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３−ＯＨ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物はＢｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３−ＯＨ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡ ｍｂからＢｏｃ脱離により製造された。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：９． ６／９．０（ｍｂ／Ｎ−Ｈ）；８．８／８．５（２ｔ，１Ｈ，ＮＨ）；８．２（ ｓｂ，Ｎ−Ｈ）；７．８（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．５（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ −Ｈ）；７．１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；６．８−６．６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ ），４．４−４．１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2／２α−Ｈ）；３．８−３．６（ｍ，２ Ｈ，Ｐｒｏ）；３．０／２．８（２ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）；２．１−１．５（ｍ， ４Ｈ，β／γ−Ｐｒｏ）。ＦＡＢ−ＭＳ：４１０（Ｍ＋Ｈ+；ｍｐ：１６８℃（ 分解）−（ジヒドロアセテート）。 例５７： Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３−ＭｅＯ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： このヒドロアセテートを例３と同様にＢｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３−Ｍｅ Ｏ）ＯＨから製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：９．４−８．７（４Ｈ，アミジン ），８．４／８．１（１Ｈ，ＮＨ），７．８−６．７（９Ｈ，芳香族−Ｈ及びＮ Ｈ），３．７（３Ｈ，ＯＣＨ3），１．３−１．２（９Ｈ，Ｂｏｃ）。 例５８： Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３−ＭｅＯ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： 例５７のＢｏｃ基の脱離をＡ．Ｉ．ｃ．と同様に行った。生成物がジヒドロク ロリドとして得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：９．５５−９．１５（４Ｈ，アミ ジン），８．９／８．７（１Ｈ，ＮＨ），８．７５／８．３０（３Ｈ，ＮＨ3 +） ，７．９−６．７（８Ｈ，芳香族−Ｈ），４．５−４．１（４Ｎ，ＣＨ2及び２ ×ＣＨ），３．７５／３．７２（３Ｈ，ＯＣＨ3），３．３−２．９（２Ｈ，Ｃ Ｈ2），２．２−１．４（４Ｈ，２×ＣＨ2）。 例５９： Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３−ＰｈＯ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物はＢｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３−ＰｈＯ）ＯＨから製造した。 例３と同様のアミジン−ヒドロアセテートが得られた。 例６０： Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３−ＰｈＯ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： ヒドロクロリドがＢｏｃ脱離により例５９から得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：９．５−９．２（４Ｈ，アミジン ），８．９／−８．２（１Ｈ，ＮＨ），８．７５／８．３５（３Ｈ，ＮＨ3 +）， ７．８５−６．８０（８Ｈ，芳香族−Ｈ），４．５０−４．１０（４Ｈ，ＣＨ2 及び２×ＣＨ），３．８−２．９（４Ｈ，２×ＣＨ2），２．８−１．５（４Ｈ ，ＣＨ2） 例６１： Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物は、Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）−ＯＨ及びＨＰｒｏ −ｐ−シアノ−ベンジルアミド×ＨＣｌから出発し、例３と同様に製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：８／８．４／８．０５（３ｔ，１ Ｈ，ＮＨ）；７．７４（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．４５（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ −Ｈ）；７．２−６．９（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ／ＮＨ）；４．４−４．２（ｍ， ４Ｈ，ＮＣＨ2／α−Ｐｒｏ／α−Ｐｈｅ）；３．７−３．１（２ｍ，２Ｈ，δ −Ｐｒｏ）；２．９−２．７（２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ2）；２．５（２ｓ，３Ｈ，Ｃ Ｈ3）；２．１−１．６（ｍ，４Ｈ，β／γ−Ｐｒｏ）；１．２５（２ｓ，９Ｈ ，Ｂｏｃ） ＭＳ：５０８（Ｍ＋Ｈ+），４０８（−Ｂｏｃ），２７７，２４７−（ヒドロア セテート） 例６２： Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物は例６１からＢｏｃ脱離により製造された。 ＭＳ：４０８（Ｍ＋Ｈ+），２４７，１８５，１３４，９３−（ジヒドロアセテ ート）。 例６３： Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３−Ｐｈ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： 相応するＢｏｃ保護された化合物をＢｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３−Ｐｈ） ＯＨから例３と同様に製造し、引き続きＡ．Ｉ．ｃ．と同様に脱離してジヒドロ クロリドにした。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：９．５−９．２（４Ｈ，アミジン ），８．９／約８．７（１Ｈ，ＮＨ），８．８／８．３５（３Ｈ，ＮＨ3 +），７ ．８５−７．２５（１３Ｈ，芳香族−Ｈ），４．５−４．１５（４Ｈ，ＣＨ2及 び２×ＣＨ），３．２−３．００（２Ｈ，ＣＨ2），２．２−１．４（４Ｈ，２ ×ＣＨ2）。 例６４： Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３−ＣＦ3）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物はＢｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３−ＣＦ3）−ＯＨ及びＨ−Ｐｒ ｏ−ｐ−シアノ−ベンジルアミド×ＨＣｌから出発して、例３と同様に製造した 。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：１０．０−９．２（ｂ，ＮＨ）； ８．９／８．４／８．１５（３ｔ，１Ｈ，ＮＨ）；７．８−７．４（８Ｈ，Ａｒ −Ｈ）；７．２２／７．０５（２ｄ，１Ｈ，ＮＨ） ；４．６−４．２（４Ｈ，Ｎ−ＣＨ2／α−Ｐｒｏ／α−Ｈ）；３．８−３．４ （２Ｈ，δ−Ｐｒｏ）；３．１／２．８（２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ2）；２．１−１． ６（４Ｈ，β／γ−Ｐｒｏ）；１．２（２ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ）。 ＭＳ：５６２（Ｍ＋Ｈ+），４６２（−Ｂｏｃ），２４７，１８８，１３４−（ ヒドロアセテート）。 例６５： Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３−ＣＦ3）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物は例６４からＢｏｃ脱離により製造された。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：９．４（２ｓ，２Ｈ，ＮＨ）；９ ．２（２ｓ，２Ｈ，ＮＨ）；８．９／８．８（２ｔ，１Ｈ，ＮＨ）；８．８／８ ．６／８．４（３ｓｂ，３Ｈ，ＮＨ3）；７．８−７．４（８Ｈ，Ａｒ−Ｈ）； ４．４２−４．１（４Ｈ，Ｎ−ＣＨ２／α−Ｐｒｏ／α−Ｈ）；３．８（ｍｌ Ｈ，δ−Ｐｒｏ／Ａｒ−ＣＨ2）；２．２−１，５（４Ｈ，β／γ−Ｐｒｏ）Ｆ ｐ：１９５−７℃−（ジヒドロアセテート）。 例６６： Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（２−Ｆ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物は、Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（２− Ｆ）−ＯＨ及びＨ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＣＮｂ×ＨＣｌから出発して例３と同様に 製造された。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：９．８−９．２（ｂ，Ｎ−Ｈ）； ８．５／８．２（２ｔ，１Ｈ，ＮＨ）；７．７５（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７ ．４５（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７，４−７，０（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ／ＮＨ ）；４．６−４．２（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ2／α−Ｐｈｅ／α−Ｐｒｏ）；３．６ −３．０（４ｍ，２Ｈ，δ−Ｐｒｏ）；２．９−２．７（２ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｃ Ｈ2）；２，２−１，７（３ｍ，４Ｈ，β／γ−Ｐｒｏ）；１，２（２ｓ，９Ｈ ，Ｂｏｃ）。 ＭＳ：５１２（Ｍ＋Ｈ+），４１２（−Ｂｏｃ），２４７，１３４−（ヒドロア セテート）。 例６７： Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（２−Ｆ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物は例６６からＢｏｃ脱離により製造された。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：９．４（２ｓ，２Ｈ，Ｎ−Ｈ）； ９．１５（２ｓ，２Ｈ，Ｎ−Ｈ），８．９／８．６（２ｓｂ，３Ｈ，ＮＨ）；７ ．８（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．４５（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．４− ７．１（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；４．５−４．２（３ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ2／α −Ｐｈｅ／α−Ｐｒｏ）；３．６−３．２（２ｍ，２Ｈ，δ−Ｐｒｏ）；３．０ ／２．７（２ｍ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ2）；２．２−１．５（５ｍ，４Ｈ，β／γ −Ｐｒｏ）。 ＭＳ４１２（Ｍ＋Ｈ+），２４７，１３４−（ジヒドロクロリド）。 例６８： Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（２−Ｃｌ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： このジヒドロクロリドは例６８からＡ．Ｉ．ｃ．と同様に得られた。1Ｈ−Ｎ ＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：９．５−９．２（４Ｈ，アミジン），８ ．９／８．７（１Ｈ，ＮＨ）；８．８５／８．４５（３Ｈ，ＮＨ3 +），７．９− ７．２（８Ｈ，芳香族−Ｈ），４．５−４．１（４Ｈ，ＣＨ2及び２×ＣＨ）， ３．８−３．０（４Ｈ，２×ＣＨ2），２．２−１．４（４Ｈ，２×ＣＨ2）。 例７０： Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（２−ＯＨ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物は、Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（２−ＯＨ）−ＯＨ及びＨ−Ｐｒ ｏ−ｐ−シアノ−ベンジルアミド×ＨＣｌから出発して製造された。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：８．４／８．０（２ｔ，ＴＨ，Ｎ Ｈ）；７．７（２ｄ，２ Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．４（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．２／７．１５（２ｄ， １Ｈ，ＮＨ）；７．０−６．６（４Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；４．４５−４．２（ｍ，４ Ｈ，Ｈ−ＣＨ２／α−Ｐｒｏ／α−Ｈ）；３．８−３．２（２Ｈ，δ−Ｐｒｏ） ；３．０／２．８（２ｍ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ2）；２．１−１．６（４Ｈ，β／ γ−Ｐｒｏ）；１．２（２ｓ，９Ｈ，ＢＯｃ）。 ＭＳ：５１０（Ｍ＋Ｈ+），４１０（−Ｂｏｃ），２４７，１３４−（ヒドロア セテート）。 例 ７１： Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（２−ＯＨ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物は、例７０からＢｏｃ脱離により製造された。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：９．４−９．０（ｂ，ＮＨ）；８． ８５／８．５（２ｔ，１Ｈ，ＮＨ）；７．８（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．５ （２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．２−６．７（４Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；４．４−３． ７（ｍ，４Ｈ，Ｎ−ＣＨ2／α−Ｐｒｏ／α−Ｈ）；３．４−３．２（２Ｈ，δ −Ｐｒｏ）；３．１−２．７５（２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ2）；２．１−１．４（４Ｈ ，β／γ−Ｐｒｏ）。 ＭＳ：４１０（Ｍ＋Ｈ+），３６９，２７７，２４７−（ジヒドロアセテート） 。 例７２： Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（２−ＭｅＯ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： このヒドロアセテートは例３と同様にＢｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（２−Ｍｅ Ｏ）ＯＨから得られた。 例７３： Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（２−ＭｅＯ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ：1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：９．５５−９．２５（４Ｈ，アミジ ン），８．９０／８．６５（１Ｈ，ＮＨ）；８．７／８．２（３Ｈ，ＮＨ3 +）， ７．９−６．８（８Ｈ，芳香族−Ｈ），４．５−４．１（４Ｈ，ＣＨ2及び２× ＣＨ），３．８０（３Ｈ，ＯＣＨ3），〜３．８−３．３（２Ｈ，ＣＨ2），３． ２−２．６（２Ｈ，ＣＨ2），２．２−１．４（４Ｈ，２×ＣＨ2）。 例７４： Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物はＢｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）−ＯＨ及びＨ−Ｐｒｏ −ｐ−シアノ−ベンジルアミド×ＨＣｌから出発して例３と同様に製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：８．４／８．０５（２ｔ，１Ｈ，Ｎ Ｈ）；７．７５（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．４（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）； ７．２−７．０（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）／ＮＨ）； ４．６−４．２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２／２α−Ｈ）；３．７−３．５５（２ｍ，２ Ｈ，δ−Ｐｒｏ）；３．０−２．６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）；２．３（２ｓ，３Ｈ ，ＣＨ3）；２．２−１．６（ｍ，４Ｈ，β／γ−Ｐｒｏ）；１．３５−１．２ （ｌｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：５０８（Ｍ＋Ｈ+）−（ヒドロアセテート）。 例７５： Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（２−Ｍｅ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物は例７４からＢｏｃ脱離により製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：９．３５（ｓ，２Ｈ，Ｎ−Ｈ）； ９．０５（ｓ，２Ｈ，Ｎ−Ｈ）；８．８／８．５（２ｔ，１Ｈ，ＮＨ）；７．８ ／７．７５（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．５／７．４５（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ− Ｈ）；７．２−７．０（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；４．４−４．２（３ｍ，４Ｈ， ＣＨ2／２α−Ｈ）；３．６／．３（２ｍ，２Ｈ，δ−Ｐｒｏ）；３．１／３． ０（２ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）；２，３８（ｍ，３Ｈ，ＣＨ3）；２．２−１．３（４ Ｈ，β／γ−Ｐｒｏ）。 ＭＳ：４０８（Ｍ＋Ｈ+），２４７，１８５，１３４−（ジヒドロクロリド）。 例７６： Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（２−ｉＰｒ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： このヒドロアセテートを、Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（２−ｉＰｒ）ＯＨか ら例３と同様に製造した。 例７７： Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（２−ｉＰｒ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： このヒドロアセテートは例７６からＡ．Ｉ．ｃ．と同様に得られた。 Ｆｐ：２２０〜２２１℃。 例７８： Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（２−Ｐｈ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： このヒドロアセテートはＢｏｃ-（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（２−Ｐｈ）ＯＨから例 ３と同様に製造された。 例７９： Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（２−Ｐｈ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： このジヒドロクロリドは例７８からＡ．Ｉ．ｃ．と同様に得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：９．５−９．２（４Ｈ，アミジン ），８．８５／８．６７（１Ｈ，ＮＨ），８．６／８．２（３Ｈ，ＮＨ3 +），７ ．８５−７．１５（１３Ｈ，芳香族−Ｈ），４．４−３．０（８Ｈ，３×ＣＨ2 及び２×ＣＨ），２． ２−１．４（４Ｈ，２×ＣＨ2）。 例８０： Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３，４−（Ｆ）2）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： このヒドロアセテートはＢｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３，４−（Ｆ）2）０ Ｈから（J．Med．Chem．1967，10，64）例３と同様に製造した；白色結晶。 Ｆｐ：１１０−１１４℃； ＦＡＢ−ＭＳ：５３０（Ｍ＋Ｈ+）。 例８１： Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３，４−（Ｆ）2）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： このジヒドロクロリドは例８０からＡ．Ｉ．ｃ．と同様にＢｏｃ脱離により得 られた；白色結晶；Ｆｐ： １９０−１９５℃（分解）；ＦＡＢ−ＭＳ：４３０（Ｍ＋Ｈ+）。 例８２： Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３，４−（Ｃｌ）2）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ ： このヒドロアセテートはＢｏｃ-（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３，４−（Ｃｌ）2）− ＯＨ（Int．J．Pept．protein Res．1987，30,13）の反応により例３と同様に得 られた；白色結晶； Ｆｐ：１３５−１３８℃；ＦＡＢ−ＭＳ：５６２（Ｍ＋Ｈ+）。 例８３： Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３，４−（Ｃｌ）2）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： このジヒドロクロリドは例８２からＢｏｃ脱離によりＡ．Ｉ．ｃ．と同様に得 られた；白色結晶； Ｆｐ：２０８−２１２℃； ＦＡＢ−ＭＳ：４６２（Ｍ＋Ｈ+）。 例 ８４： Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３−Ｃｌ−４−ＭｅＯ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍ ｂ： このヒドロアセテートはＢｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３−Ｃｌ−４−ＭｅＯ ）ＯＨから例３と同様に製造された。 例 ８５： Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３−Ｃｌ−４−ＭｅＯ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： このジヒドロクロリドは例８４からＢｏｃ脱離によりＡ．Ｉ．ｃ．と同様に得 られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：９．５３−９．３０（４Ｈ，アミ ジン），８．９８／８．８５（１Ｈ，ＮＨ），８．８／８．３５（３Ｈ，ＮＨ3 + ），７．９−７．０（７Ｈ，芳香族−Ｈ），４．５０−４．２０（４Ｈ，ＣＨ2 及び２×ＣＨ），３．８５／３．８２（３Ｈ，ＯＣＨ3），３．２−２．９（２ Ｈ，ＣＨ2），２．２−１．５（４Ｈ，２×ＣＨ2 ）。 例８６： Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３−Ｃｌ，４−ＯＥｔ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍ ｂ： この化合物はＢｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３−Ｃｌ，４−ＯＥｔ）−ＯＨ及 びＨ−Ｐｒｏ−ｐ−シアノ−ベンジルアミド×ＨＣｌから出発して例３と同様に ヒドロアセテートとして製造された。 ＦＡＢ−ＭＳ：５７３（Ｍ＋Ｈ＋）。 例 ８７： Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３−Ｃｌ， ４−ＯＥｔ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ ： この化合物はＢｏｃ−脱離により例８６からジヒドロクロリドとして製造され た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：９．４（ｄ，２Ｈ，ＮＨ）；９． ２（ｄ，２Ｈ，ＮＨ）；８．９／８．７（２ｔ，１Ｈ，ＮＨ）；８．４−８．２ （ｂ，３Ｈ，ＮＨ３）；７．８（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．４５（２ｄ，２ Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．２／７．０（２Ｈ，Ａｒ −Ｈ）；４．５−４．２（４Ｈ，Ｎ−ＣＨ2／α−Ｐｒｏ／α−Ｐｈｅ）；４． １（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ2）；３．７−３．１（ｍ，２Ｈ，δ−Ｐｒｏ）；３．１ −２．７（ｍ，Ｈ，Ａｒ−ＣＨ2）；２．２−１．６（ｍ，４Ｈ，β／γ−Ｐｒ ｏ）；１．３５（ｑ，３ Ｈ，ＣＨ3）。 ＭＳ：４７２（Ｍ＋Ｈ+），２４７，１３４；７０。 例８８： Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３，４−（ＭｅＯ）2）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： 相応するＢｏｃ−保護された化合物は例３と同様にＢｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈ ｅ（３，４−（ＭｅＯ）2）０Ｈから製造され、及び引き続きＡ．Ｉ．ｃ．と同 様にジヒドロクロリドに分解した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：９．５５−９．２５（４Ｈ，アミ ジン），８．９５／約８．８（１Ｈ，ＮＨ），８．８／８．３５（３Ｈ，ＮＨ3 + ）７．９−６．７（７Ｈ，芳香族−Ｈ），４．５０−４．１５（４Ｈ，ＣＨ2及 び２×ＣＨ），３．７５−３．６８（６Ｈ，２×ＯＣＨ3），３．２−２．８（ ２Ｈ，ＣＨ2，２，２−１．４（４Ｈ，２×ＣＨ2）。 例８９： Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３，４−（Ｍｅ）2）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ ： このヒドロアセテートはＢｏｃ−（Ｄ；Ｌ）−Ｐｈｅ（３，４−（Ｍｅ）2） ０Ｈから例３と同様に製造された；白色結晶；Ｆｐ：１０８−１１２℃；ＦＡＢ −ＭＳ：５２２（Ｍ＋Ｈ＋）。 例９０： Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３，４−（Ｍｅ）2）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： このジヒドロクロリドは例８９からＢｏｃ脱離によりＡ．Ｉ．ｃ．と同様に製 造された；白色結晶；Ｆｐ：１９５−２００℃；ＦＡＢ−ＭＳ：４２２（Ｍ＋Ｈ+ ）。 例 ９１： Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３−Ｍｅ−４−ｉＰｒ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍ ｂ： このヒドロアセテートはＢｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３−Ｍｅ−４−ｉＰｒ ）ＯＨから例３と同様に製造された。 例９２： Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３−Ｍｅ−４−ｉＰｒ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： このジヒドロクロリドは例９１からＢｏｃ脱離によりＡ．Ｉ．ｃ．と同様に製 造された。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：９．５−９．２（４Ｈ，アミジン ），８．９／９．６（１Ｈ，ＮＨ），８．８５／８．４０（３Ｈ，ＮＨ3 +），７ ．９−６．８５（７Ｈ，芳香族−Ｈ），４．５−４．０（４Ｈ，ＣＨ2及び２× ＣＨ），３．２−２．９（２Ｈ，ＣＨ2），２．３２／２．３０（３Ｈ，ＣＨ3） ，２．２−１．４（４Ｈ，２×ＣＨ2），１．２−１．１（６Ｈ，２×ＣＨ3）。 例９３： Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（２，３−（ＭｅＯ）2）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍ ｂ： このヒドロアセテートはＢｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（２，３−（ＭｅＯ）2 ）０Ｈから例３と同様に製造された。 例９４： Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（２，３−（ＭｅＯ）2）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： このジヒドロクロリドは例９３からＢｏｃ脱離によりＡ．Ｉ．ｃ．と同様に製 造された。この１，３：１−ジアステレオマー混合物は１３８−１４０℃（分解 ）の溶融範囲を示した。 例９５： Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−ｐｈｅ（２，５−（Ｍｅｏ）2）−ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍ ｂ： このヒドロアセテートはＢｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（２，５−（ＭｅＯ）2 ）ＯＨから例３と同様に製造された。 例９６： Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（２，５−（ＭｅＯ）2）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： このジヒドロクロリドは例９５からＢｏｃ脱離によりＡ．Ｉ．ｃ．と同様に得 られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δｐｐｍ）：９．５ ５−９．２５（４Ｈ，アミジン），８．９５／約８．７（１Ｈ，ＮＨ），８．７ ／８．２（３Ｈ，ＮＨ3 +），７．９−７．４及び７．０−６．７（７Ｈ，芳香族 −Ｈ），４．５０−４．１（４Ｈ，ＣＨ2及び２×ＣＨ），３．８／３．７（６ Ｈ，２×ＯＣＨ3），３．２５−２．６５（２Ｈ，ＣＨ2），２．２−１．５（４ Ｈ，２×ＣＨ2）。 例９７： Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３，５−（ＭｅＯ）2）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍ ｂ： このヒドロアセテートはＢｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３，５−（ＭｅＯ）2 ）ＯＨから例３と同様に製造された。 例９８： Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３，５−（ＭｅＯ）2）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： このジヒドロクロリドは例９７からＢｏｃ脱離によりＡ．Ｉ．ｃ．と同様に得ら れた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：９．５−９．２（４Ｈ，アミジン ），８．９５／約８．７（１Ｈ，ＮＨ），８．７／８．３（３Ｈ，ＮＨ3 +），７ ．８５−７．４０及び６．６０−６．３５（７Ｈ，芳香族−Ｈ），４．５０−４ ．１５（４Ｈ，ＣＨ2及び２×ＣＨ），３．７５／３．７２（６Ｈ，２×ＯＣＨ3 ），３．２−２．８（２Ｈ，ＣＨ2），２．２ −１．４（４Ｈ，２×ＣＨ2） 例９９： Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３，４，５−（ＭｅＯ）3）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐ Ａｍｂ： この製造は例３と同様に行うが、その際、この出発化合物Ｂｏｃ（（Ｄ，Ｌ） −Ｐｈｅ（３，４，５−（ＭｅＯ）３）ＯＨはベンゾフェノンイミングリシンエ ステルのトリメトキシベンジルクロリドを用いたアルキル化、引き続くＢｏｃ保 護基の導入及びエステル鹸化により製造された。 Ｆｐ：１０９−１２１℃（ジヒドロアセテート）。 例１００： Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（３，４，５−（ＭｅＯ）3−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ この製造は例９９から行った。 Ｆｐ：１８０−２３９ＣＣ（ジヒドロクロリド）。 例１０１： Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（２，４，６−（Ｍｅ）3）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡ ｍｂ： このヒドロアセテートＢｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（２，４，６−（Ｍｅ）3 ）０Ｈから例３と同様に製造された。 例１０２： Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｅ（２，４，６−（Ｍｅ）3）−Ｐｒｏ−ＮＨ−Ａｍｂ： このジヒドロクロリドは例１０１からＢｏｃ脱離によりＡ．Ｉ．ｃ．と同様に 得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δｐｐｍ）：９．５−９．１５（４Ｈ，アミジン ），８．８５／約８．７（１Ｈ，ＮＨ），８．８／８．５（３Ｈ，ＮＨ3 +），７ ．９−７．４及び６．９−６．７５（６Ｈ，芳香族−Ｈ），４．５−４．０（４ Ｈ，ＣＨ2及び２×ＣＨ），約３．７−３．３（２Ｈ，ＣＨ2），３．２−３．０ （２Ｈ，ＣＨ2），２．２５−２．１０（６Ｈ，３×ＣＨ3），約２．１−１．４ （４Ｈ，×ＣＨ2）。 例１０３： Ｂｏｃ−（Ｄ）−α−Ｎａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この製造は例３と同様に行った。 Ｆｐ：１３６−１７８℃（ヒドロアセテート）。 例１０４： Ｈ−（Ｄ）−α−Ｎａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この製造は例１０３から行った。 Ｆｐ：２２８−２３４℃（ジヒドロクロリド）。 例１０５： Ｈ−（Ｄ）−β−Ｎａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この製造はＢｏｃ−（Ｄ）−β−Ｎａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂからＢｏｃ 脱離により行った。；Ｆｐ ：２２３−２２９℃（ジヒドロクロリド）。 例１０６：Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−α−Ｎｇｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物はＢｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−α−Ｎｇｌ−ＯＨ及びＨ−Ｐｒｏ−ｐ−シ アノ−ベンジルアミド×ＨＣｌから出発して例３と同様に製造された。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：１０．０（ｂ，ＮＨ）；８．７／ ８．５（２ｔ，１Ｈ，ＮＨ）；８．３−７．３（１２Ｈ，Ａｒ−Ｈ／ＮＨ）；６ ．２／６．１（２ｄ，１Ｈ，α−Ｎｇｌ）；４．４（３Ｈ，Ｎ−ＣＨ2／α−Ｐ ｒｏ）；３．８−２．８（２Ｈ，δ−Ｐｒｏ）；２．２−１．７（４Ｈ，β／γ −Ｐｒｏ）；１．３（２ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ）ＭＳ：５３０（Ｍ＋Ｈ+），４３０ （−Ｂｏｃ），２４７，１３４；ｍｐ：１８３−５ｏＣ（分解）−（ヒドロアセ テート）。 例１０７： Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−α−Ｎｇｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物はＢｏｃ脱離により例１０６から製造された。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：９．５／９．３（２ｄ，４Ｈ，Ｎ Ｈ）；９．０／８．８（２ｔ，１Ｈ，ＮＨ）；８．７（ｂ，３Ｈ，ＮＨ3）；８ ．４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；８．１（２ｄ，２Ｈ ，Ａｒ−Ｈ）；７．９（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．７−７．７（６Ｈ，Ａｒ −Ｈ）；６．２５／６．１８（２ｓ，１Ｈ，α−Ｎｇｌ）；４．６−４．３５（ ｍ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ2／α−Ｐｒｏ）；３．８５／３．６／３．４（３ｍ，２Ｈ ，δ−Ｐｒｏ）；２．２−１．６（４Ｈ，β／γ−Ｐｒｏ）。 ＭＳ：４３０（Ｍ＋Ｈ+），３．６９，２７７−（ジヒドロクロリド）。 例１０８： Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−β−Ｎｇｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物はＢｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−β−Ｎｇｌ−ＯＨ及びＨ−Ｐｒｏｐ−シア ノ−ベンジルアミド×ＨＣｌから出発して例３と同様に製造された。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：９．８−９．２（ｂ，ＮＨ）；８． ６／８．４（２ｓｂ，１Ｈ，ＮＨ）；８．０−７．７５（６Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７ ．６−７．５（ＳＨ，Ａｒ−Ｈ）；７．３５／７．１８（２ｓｂ，１Ｈ，ＮＨ） ；５．６／５．４５／５．３５（３ｓｂ，１Ｈ，α−Ｎｇｌ）；４．４（３Ｈ， Ｎ−ＣＨ2／α−Ｐｒｏ）；３．９／３．７（２ｓｂ，１Ｈ，６−Ｐｒｏ）；３ ．２（ｓｂ，１Ｈ，６−Ｐｒｏ）；２．２−１．８５（４Ｈ，β／γ−Ｐｒｏ） ；１．４（２ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ） ＭＳ：５３０（Ｍ＋Ｈ+），４３０（−Ｂｏｃ），２ ．４７，１８５，１３４；Ｆｐ．１８３−５℃（分解）−（ヒドロアセテート） 。 例１０９： Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−β−Ｎｇｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物はＢｏｃ脱離により例１０８からジヒドロアセテートとして製造さ れた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：９．６−９．０（ｂ，ＮＨ）；８ ．７５／８．６２ｔ，１Ｈ，ＮＨ）；８．０−７．８（６Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７． ６−７．４（ｍ，ＳＨ，Ａｒ−Ｈ）；５．２（ｓ，１Ｈ，α−Ｎｇｌ）；４．５ −４．３（ｍ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ2／α−Ｐｒｏ）；３．９−３．０（２Ｈ，６− Ｐｒｏ）；２．２−１．７（４Ｈ，β／γ−Ｐｒｏ） ＭＳ：４３０（Ｍ＋Ｈ+），２４７ 例１１０： Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−１−Ｔｉｃ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物は例２５５から出発してＢｏｃ脱離によりジヒドロアセテートとし て製造された。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：９．４／９．０（２ｓｂ，４Ｈ，Ｎ Ｈ）；８．７（ｂ，１Ｈ，ＮＨ）；７．７５（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．４ ５（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．４−６．８（４ Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；５．２（２ｓ，１Ｈ，α−Ｔｉｃ）；４．８−４．４（３Ｈ， Ｎ−ＣＨ2／α−Ｐｒｏ）；３．６−３．２（４Ｈ，Ａｒ−ＣＨ2／δ−Ｐｒｏ） ；３．０−２．７（２Ｈ，Ｎ−ＣＨ2）；２．２−１．８（４Ｈ，β／γ−Ｐｒ ｏ） 例１１１： Ｂｏｃ−（Ｄ）−３−Ｔｉｃ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物はＢｏｃ−（Ｄ）−３−Ｔｉｃ−ＰＨ及びＨ−Ｐｒｏｐ−シアノ− ベンジルアミド×ＨＣｌから出発して例３と同様に製造された。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：８．４４／８．２（２ｓｂ，１Ｈ ，ＮＨ）；７．８／７．６５（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．５（２ｄ，２Ｈ， Ａｒ−Ｈ）；７．４／７．２（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；４．８−４，６（ｍ，２ Ｈ，ＣＨ２）；４．４−４．２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２／２α−Ｈ）；３．６２（ｍ ，２Ｈ，Ｐｒｏ）；３．１−２．６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｐｈ）；２．２−１． ７５（ｍ，４Ｈ，Ｐｒｏ）；１．３（２ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ） ＭＳ：５０６（Ｍ＋Ｈ+）；４０６（−Ｂｏｃ）；Ｆｐ：１４３℃−（ヒドロア セテート） 例１１２： Ｈ−（Ｄ）−３−Ｔｉｃ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物はＢｏｃ脱離により例１１１から製造さ れた。 ＦＡＢ−ＭＳ：４０６（Ｍ＋Ｈ+）：Ｆｐ：２０４℃−（ジヒドロアセテート） 例１１３： １−Ｉｃｃ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物は１−Ｉｃｃ−ＯＨ及びＨ−Ｐｒｏ−ｐ−シアノベンジルアミド× ＨＣｌから出発して例３と同様に製造された。ＦＡＢ−ＭＳ：４０２（Ｍ＋Ｈ+ ）。 例１１４： Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−２−Ｔｇｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物はヒドロアセテートとしてＢｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−２−Ｔｇｌ−ＯＨ 及びＨ−Ｐｒｏ−ｐ−シアノ−ベンジルアミド×ＨＣｌ〜出発して例３と同様に 製造された。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：８．６（８．４（２ｔ，１Ｈ，Ｎ Ｈ）；７．７５（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．４５−６．９（６Ｈ，Ａｒ−Ｈ ）；５．７−５．４（１Ｈ，α−Ｔｇｌ）；４．４（ｍ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ2／α −Ｐｒｏ）；３．８−３．２（２Ｈ，６−Ｐｒｏ）；２．１−１．７（４Ｈ，β ／γ−Ｐｒｏ）；１．３５ （２ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ） ＭＳ：４８６（Ｍ＋Ｈ+），３８６（−Ｂｏｃ），２ ４７，１８５，１３４ 例１１５： １Ｈ−（Ｄ，Ｂ）−２−Ｔｇｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物はＢｏｃ脱離により例１１４から製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：９．４／９．２（２Ｓｂ，４Ｈ，Ｎ Ｈ）；８．９／８．７５（２ｔ，１Ｈ，ＮＨ）；（ｓｂ，３Ｈ，ＮＨ）；７．８ （２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．６２（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．５（２ｄ ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．４，ｓｂ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ；７．１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ −Ｈ）；５．６５／５．６（２ｓ，１Ｈ，α−Ｔｇｌ）；４．５−４．４（ｍ， ３Ｈ，Ｎ−ＣＨ2／α−Ｐｒｏ）；３．９５−３．７５（２ｍ，１Ｈ，δ−Ｐｒ ｏ）；３．２／３．０（２ｄｄ，１Ｈ，δ−Ｐｒｏ）；２．２−２．０（１Ｈ， β−Ｐｒｏ）；１．９−１．７（３Ｈ，β／γ−Ｐｒｏ） ＦＡＢ−ＭＳ：３８６（Ｍ＋Ｈ+）−（ジヒドロアセテート） 例１１６： Ｂｏｃ−（Ｄ）−２−Ｔａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物はＢｏｃ−（Ｄ）−２−Ｔａｌ−ＯＨ及びＨ−Ｐｒｏｐ−シアノ− ベンジルアミド×ＨＣｌか ら出発して例３と同様に製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：８．８５／８．１５（２ｔ，１Ｈ ，ＮＨ）；７．７５（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．４５（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ− Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．２５（ｓｂ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）； ７．０−６．７（２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；４．８２−４．３（４Ｈ，Ｎ−ＣＨ２／α −Ｐｒｏ／α−Ｔａｌ）；４．０５／３．６（２ｍ，１Ｈ，６−Ｐｒｏ）；３． ５−２．９（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２／δ−Ｐｒｏ）；２．２−１．７（４Ｈ， β／γ−Ｐｒｏ）；１．２５（２ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ） ＭＳ：５００（Ｍ＋Ｈ+），４００（−Ｂｏｃ），２４７，１３４−（ヒドロア セテート） 例１１７： Ｈ−（Ｄ−）−２−Ｔａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物はＢｏｃ脱離により例１１６から製造された。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：９．４−９．０（４Ｈ，ＮＨ）； ８．８５（ｂ，３Ｈ，ＮＨ3）；７．８（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．５（ｄ， ２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．０（ｄｄ（ｓ，２Ｈ ，Ａｒ−Ｈ）；４．４−４．１５（４Ｈ，Ｎ−ＣＨ2／α−Ｐｒｏ／α−Ｔａ ｌ）；３．８−２．９（３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ／δ−Ｐｒｏ）；２．８（ｄｄ，Ａｒ −Ｈ）；１．８（ｍ，２Ｈ，β−Ｐｒｏ）；１．７５−１．５５（２ｍ，２Ｈ， γ−ｐｒｏ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：４００（Ｍ＋Ｈ+）（ジヒドロアセテート）。 例１１８： Ｂｏｃ（Ｄ）−Ｐｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： ヒドロアセテートをＢｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｇ−ＯＨから例３と同様に製造した 。 例１１９： Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： ジヒドロクロリドを例１１８から得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：９．６−９．３（４Ｈ，アミジン ）；９．１−８．７（４Ｈ，ＮＨ及びＮＨ2 +）；８．０−７．３（９Ｈ，芳香族 −Ｈ）；５．４（１Ｈ，ＣＨ）；４．６−４．３（３Ｈ，ＣＨ2及びＣＨ）；３ ．１−２．７（２Ｈ，ＣＨ2）；２．２−１．６（４Ｈ，２×ＣＨ2）。 例１２０： Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｇ（４−ＭｅＯ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： ヒドロアセテートをＢｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｇ（４−ＭｅＯ）ＯＨから例３ と同様に製造した。 例１２１： Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｈｇ（４−ＭｅＯ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： ジヒドロクロリドを例１２０から得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：９．６−９．３（４Ｈ，アミジン ），９．０（８．９（１Ｈ，ＮＨ）；８．８／８．６（３Ｈ，ＮＨ3 +）；７．９ −７．８及び７．５５−７．４５及び７．０５−６．９０（８Ｈ，芳香族−Ｈ） ；５．３（１Ｈ，ＣＨ）；４．５−４．３（３Ｈ，ＣＨ2及びＣＨ）；３．７５ （３Ｈ，ＯＣＨ3）；２．２−１．６（４Ｈ，２×ＣＨ2）。 例１２２： Ｂｏｃ（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： ａ）Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−ＯＨ８ｇ（３１．１ｍＭｏｌ）、Ｈ−Ｐｒｏ−ｐ −シアノベンジルアミド×ＨＣｌ９．８８ｇ（３７．３ｍＭｏｌ）、ＤＩＰＥＡ ３２ｍｌ（１８６．５４ｍＭｏｌ）及びＰＰＡ（酢酸エステル中５０％）１０８ ｍｌを０℃でフラスコ中で合わせ、０℃〜室温で１８ｈ撹拌した。引き続き、反 応混合物を酢酸エステル中で希釈し、２０％のＮａＨＳＯ4溶液（５×）、５％ のＮａＨＣＯ3溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で抽出した。有機溶液の乾燥及び濃縮 後に、純粋なＢｏｃ（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ｐ−シアノ−ベンジルアミド１３ ．８ｇが残留した。 ｂ）Ｂｏｃ（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ｐ−シアノ−ベンジルアミド１３．８ｇを ピリジン１１３ｍｌ及びＴＥＡ５３ｍｌ中に溶かした。この溶液をＨ2Ｓガスで 飽和させ、一晩中室温で放置した。後処理のために、この反応混合物をまず窒素 で洗浄し、次いで５％のクエン酸溶液１１に注いだ。生じた沈殿物を濾別し、濾 液を酢酸エステルで抽出した（３×）。次いで沈殿物を酢酸エステル中に溶かし 、有機抽出物を合わせた。この合わせた相を５％のクエン酸で洗浄し、ＮａＳＯ4 で乾燥し、濃縮した。粗製生成物を更に精製せずに引き続く反応において使用 した。 ｃ）粗製チオアミドをアセトン１２０ｍｌ及びＭｅｌ２１ｍｌ中に溶かし、室温 で一晩中撹拌した。引き続きこの反応混合物を真空中で濃縮乾燥し、残留物をＭ ｅＯＨ４８ｍｌで溶かした。メタノール性の酢酸アンモニウム溶液（１０％）４ ８ｍｌを添加した後、この溶液を室温で１８ｈ撹拌した。アミジンの後処理のた めに、この溶剤を回転蒸発器で除去し、残留物をＤＣＭ中に取り、沈殿物を吸引 濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗製生成物２４．６ｇが得られた。これを逆 相ＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製した。収量７ｇ（ヒドロアセテート）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：９．６−９．２（ｂ，Ｎ−Ｈ） ；８．７／８．１（２ ｔ，１Ｈ，ＮＨ）；７．７５（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．４５（２ｄ，２Ｈ ，Ａｒ−Ｈ）；７．０／６．９（２ｄ，１Ｈ，ＮＨ）；４．４（ｍ，３Ｈ，ＣＨ2 ／α−Ｐｒｏ）；４．０（ｔ，１Ｈ，α−Ｃｈｇ）；３．６−３．０（２Ｈ， γ−Ｐｒｏ）；２．１−１．５（ｍ，１１Ｈ，β，γ−Ｐｒｏ／Ｃｈ2）；１． ４／１．３（２ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ）；１．１−０．９（ｍ，４Ｈ）ＭＳ：４８６ （Ｍ＋Ｈ+），３８６（−Ｂｏｃ），２４７，１３４。 例１２３： Ｈ−（Ｄ−）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物をＢｏｃ脱離により例１２２から製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δｐｐｍで）：９．４−９．０（ｂ，ＮＨ）；８ ．９（ｔ，１Ｈ，ＮＨ）；８．４（ｂ，ＮＨ）；７．８（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ） ；７．５（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；４．４（ｍ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ2／α−Ｐｒｏ ）；３．９−３．６（２ｍ，２Ｈ，α−Ｐｒｏ）；３．８（ｄ，１Ｈ，α−Ｐｒ ｏ）；２．０−１．５（ｍ，１０Ｈ，Ｃｈ／β／γ−Ｐｒｏ）；１．２−１．０ （ｍ，４Ｈ，Ｃｈ） ＭＳ：３８６（Ｍ＋Ｈ+），２４７，１８５；ｍｐ：１３３℃（ジヒドロクロリ ド）。 例１２４： ＥｔＯＯＣ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍ ｂ： まずＢｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−ＯＨ及びＨ−Ｐｒｏ−ｐ−シアノベンジルアミ ド×ＨＣｌから例３と同様にＨ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ｐ−シアノベンジル アミド×ＨＣｌを製造した。 次いで、Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ｐ−シアノベンジルアミド×ＨＣｌ２ ．５ｇ（６．１７ｍＭｏｌ）、ＤＩＰＥＡ２．３３ｍｌ（１３．５８ｍＭｏｌ） 、ＤＭＡＰ０．０７５ｇ（０．６１７ｍＭｏｌ）及びクロロギ酸エチルエステル ０．６５２ｍｌを順にＤＣＭ２５ｍｌに室温で添加し、この反応溶液を室温で１ ８ｈ撹拌した。引き続き、反応混合物をＤＣＭを用いて希釈し、２０％のＮａＨ ＳＯ4溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。ＥｔＯＯＣ−Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈｇ− Ｐｒｏ−ｐ−シアノベンジルアミドの粗製収量：２．５１ｇ。こうして得られた 中間体をＡ．ＩＩＩ．１と同様に相当するアミジンに変えた。粗製生成物を逆相 ＨＰＬＣクロマトグラフィーを用いて精製した（アセトニトリル／水）。収量： ０．４８３ｇ。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：８．７／８．１（２ｔ，１Ｈ，Ｎ Ｈ）；７．８（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．４（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７ ．４（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．３９／７．３（２ｄ，１Ｈ，ＮＨ）；４． ９／４．４（２ｍ，３Ｈ，ＣＨ2／α−Ｐｒｏ）；４．０（２ｔ，１Ｈ，α− Ｃｈｇ）；３．８（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ2）；３．７−３．３（３ｍ，２Ｈ，δ− Ｐｒｏ）；２．１（ｍ，１Ｈ，β−Ｐｒｏ）；１．９−１．５（ｍ，１１Ｈ，Ｃ Ｈ2／β／γ−Ｐｒｏ）；１．２−０．９（ｍ，９Ｈ，ＣＨ2／ＣＨ3） ＭＳ：４５８（Ｍ＋Ｈ+），２４７，１３４，７０（ヒドロアセテート）。 例１２５： ＨＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物をｔ−ブチルエステル分解により例１２６から製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：８．５／８．３（２ｔ，１Ｈ，ＮＨ ）；７．８（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．６／７．４５（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ− Ｈ）；４．４−４．２（ｍ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ2／α−Ｐｒｏ）；４．１（ｍ，１ Ｈ，α−Ｃｈｇ）；３．８−３．２（４Ｈ，ＨＯＯＣＣＨ2／δ−Ｐｒｏ）；２ ．１−１．４（ｍ，１１Ｈ）；１．２−０．９（ｍ，４Ｈ） ＭＳ：４４４（Ｍ＋Ｈ+），３８６，２４７（ヒドロクロリド）。 例１２６： ｔＢｕＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物を、ｔ−ブチルエステル前駆体から例２４６と同様に製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：８．４（ｔ，１Ｈ，ＮＨ）；７．７ ５（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．４（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；４．４（ｍ，４Ｈ ，Ｎ−ＣＨ2／α−Ｐｒｏ／α−Ｃｈｇ）；３．８−２．９（４Ｈ，ＨＯＯＣＣ Ｈ2／δ−Ｐｒｏ）；２．１−０．９（ｍ，１５Ｈ）；１．３（ｓ，９Ｈ，ｔＢ ｕ） ＭＳ：５００（Ｍ＋Ｈ+），４４４，２４７，１７０（ヒドロアセテート）。 例１２７： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物１２７を例３と同様に合成した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：９．４（ｂ，４Ｈ，ＮＨ）；８．８ ／８．１５（２ｔ，１Ｈ，ＮＨ）；７．７５（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．４ ５（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ，ＮＨ）；４．８／４．３５ （ｄ／ｍ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ2／α−Ｐｒｏ／α−Ｃｈｇ）；３．７５／３．５− ３．２（２Ｈ，α−Ｐｒｏ）；２．１−１．８５（４Ｈ，β／γ−Ｐｒｏ）；１ ．７−１．３（ｍ，６Ｈ）；１．３（２ｄ，９Ｈ，Ｂｏｃ）；１．４−０．９（ ｍ，７Ｈ） ＭＳ：５００（Ｍ＋Ｈ+），４００（−Ｂｏｃ），２ ４７，１３４；Ｆｐ：１２５〜７℃（ヒドロアセテート）。 例１２８： Ｍｅ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物をＣｂｚ脱離により例１２９から合成した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：９．３／８．９（２ｓ，ｄＨ，Ｎ Ｈ）；８．８５／８．８（２ｓｂ，２Ｈ，ＮＨ）；８．７（ｔ，１Ｈ，ＮＨ）； ７．８（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．５（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；４．４（ ｍ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ2／α−Ｐｒｏ）；４．２５（ｄｂ，１Ｈ；α−Ｃｈｇ）； ３．９／３．４（２ｍ，２Ｈ，δ−Ｐｒｏ）；２．５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ3）； ２．２（ｍ，１Ｈ，β−Ｐｒｏ）；２．５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ3）；２．２（ｍ ，１Ｈ，β−Ｐｒｏ）；２．０−１．８（ｍ，４Ｈ）；１．８−１．５（ｍ，６ Ｈ）；１．４−０．９（６Ｈ） ＭＳ：４１４（Ｍ＋Ｈ+），２４７，１４０（ヒドロアセテート）。 例１２９： Ｍｅ−（Ｚ）一（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物をＭｅ−（Ｚ）-（Ｄ）−Ｃｈａ−ＯＨ及びＨ−Ｐｒｏ−ｐ−シア ノベンジルアミド×ＨＣｌ から出発して、例３と同様に製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：９．８−９．２（ｂ，４Ｈ，ＮＨ ）；８．８／８．５（２ｔ，１Ｈ，ＮＨ）；７．８（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）； ７．５（２ｄ，Ａｒ−Ｈ）；７．４（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）；５．２−５．０（ ２Ｈ，ＯＣＨ2）；４．９５−４．５（１Ｈ，α−Ｐｒｏ）；４．４（ｍ，３Ｈ ，Ｎ−ＣＨ2／α−Ｃｈａ）；３．６−３．０（２Ｈ，δ−Ｐｒｏ）；２．８２ ／２．７５／２．７（３ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ3）；２．１（ｍ，１Ｈ，β−Ｐｒｏ ）；１．９−１．４（ｍ，１１Ｈ，β／γ−Ｐｒｏ／ＣＨ2）；１．２−０．８ （ｍ，５Ｈ） ＦＡＢ−ＭＳ：５４８（Ｍ＋Ｈ+）（ヒドロアセテート）。 例１３０： Ｎ，Ｎ−Ｍｅ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物をＮ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアラニン及びＨ−Ｐｒｏ−ｐ− シアノベンジルアミド×ＨＣｌから出発して、例３と同様に合成した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：８．８／８．４（２ｔ，１Ｈ，Ｎ Ｈ）；７．８（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．４５（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）； ４．４５−４．３（ｄ／ｍ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ2／α−Ｐｒｏ）；３．９（ｍ，１ Ｈ，α−Ｃｈａ）；３． ６−３．２（２Ｈ，δ−Ｐｒｏ）；２．２（２ｓ，６Ｈ，ＮＣＨ3）；２．１− １．５（ｍ，１３Ｈ）；１．３−０．８（ｍ，４Ｈ） ＦＡＢ−ＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ+）（ヒドロアセテート）。 例１３１： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物をＢｏｃ−（Ｄ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ及びＨ−Ｐｒｏ−ｐ− シアノベンジルアミド×ＨＣｌから、例３と同様にして合成した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：９．８−９．２（ｂ，Ｎ−Ｈ）； ８．８−８．５（２ｓｂ，１Ｈ，ＮＨ）；８．２５（８．０／７．８−７．２（ ｍ，１０Ｈ，Ａｒ−Ｈ／ＮＨ）；４．８５／４．５−４．２（ｄ／ｍ，４Ｈ，Ｃ Ｈ2−Ｈ）；３．６／３．５（２ｍ，２Ｈ，ＣＨ2，Ｐｒｏ）；３．１−２．８（ ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）；２．２−１．６（ｍ，４Ｈ，Ｐｒｏ），１．３（２ｓ，１ ８Ｈ，Ｂｏｃ） ＦＡＢ−ＭＳ：６３３（Ｍ＋Ｈ+）（ヒドロアセテート）。 例１３２： Ｈ−（Ｄ）−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物をＢｏｃ脱離により例１３１から製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：１１．１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；９ ．４／９．１５（２ｓ，４Ｈ，Ｎ−Ｈ）；８．８（ｔ，１Ｈ，ＮＺ）；８．６（ ｓ，３Ｈ，Ｎ−Ｈ）；７．７５（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．４５（ｄ，３Ｈ， Ａｒ−Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ ）；７．０（２ｔ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；４．３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），４．１８ （ｓｂ，１Ｈ，α−Ｈ）；３．５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2，Ｐｒｏ）；３．３−３． １（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｐｒｏ）；１．６／１．４（ ２ｍ，３Ｈ，β／γ−Ｐｒｏ） ＦＡＢ−ＭＳ：４３３（Ｍ＋Ｈ+）（ジヒドロクロリド）。 例１３３： Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物をＢｏｃ−（Ｄ）−Ｄｐα−ＯＨ及びＨ−Ｐｒｏ−ｐ−シアノベン ジルアミド×ＨＣｌから出発して例３と同様に合成した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：８．６／８．１（２ｔ，１Ｈ，Ｎ Ｈ）；７．７５（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．４５−７．０（ｍ，１３Ｈ，Ａ ｒ−Ｈ／ＮＨ）；５．２５／５．１（２ｔ，１Ｈ，α−Ｄｐａ）；４．４−４． １（３Ｈ，Ｎ−ＣＨ2／ α−Ｐｒｏ）；３．７５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；３．６−２．９５（２Ｈ，δ−Ｐ ｒｏ）；２．０−１．５（４Ｈ，β／γ−Ｐｒｏ）；１．２（２ｄｓ，９Ｈ，Ｂ ｏｃ） ＭＳ：５７０（Ｍ＋Ｈ+），４７０（−Ｂｏｃ），２４７，１９６，１３４，ｍ ｐ：１５６℃（ヒドロアセテート）。 例１３４ Ｈ−（Ｄ又はＬ）−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ／ａ： この化合物１３４を例１３３からのＢｏｃ脱離及び引き続く逆相ＨＰＬＣ分離 を用いるジアステレオマー分離により合成した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：９．３（２ｓ，４Ｈ，ＮＨ）；８ ．９／８．２（２ｔ，１Ｈ，ＮＨ）；８．４（ｂ，３Ｈ，ＮＨ）；７．８（２ｄ ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．６（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．５−７．１（１０ Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；５．１／４．６（２ｄ，１Ｈ，α−Ｄｐａ）；４．４−４．１ （４Ｈ，Ｎ−ＣＨ2／α−Ｐｒｏ／ＣＨ）；３．８−３．０（２Ｈ，δ−Ｐｒｏ ）；２．１−１．１（４Ｈ，β／γ−Ｐｒｏ） ＦＡＢ−ＭＳ：４７０（Ｍ＋Ｈ+）（ジヒドロアセテート）。 例１３５： Ｈ−（Ｄ又はＬ）−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ／ｂ：1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：９．３／９．２（２ｓ，４Ｈ，Ｎ Ｈ）；８．４（ｔ，１Ｈ，ＮＨ）；８．３５（ｓｂ，３Ｈ，ＮＨ）；７．８／７ ．６５（２ｄ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．４−７．１（１０Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；５． ０（ｄ，１Ｈ，α−Ｄｐａ）；４．４／３．９（Ｍ，４Ｈ，ｎ−ＣＨ2／α−Ｐ ｒｏ／ＣＨ）；３．６／２．９（２ｍ，２Ｈ，δ−Ｐｒｏ）；１．７−１．３（ ４Ｈ，β／γ−Ｐｒｏ）ＦＡＢ−ＭＳ：４７０（Ｍ＋Ｈ+）（ジヒドロアセテー ト）。 例１３６： ＥｔＯＯＣ−（Ｄ又はＬ）−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ／ａ： 前記した化合物を製造するためにＢｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ｐ− シアノベンジルアミド（例１３３の合成用の中間体）をジオキサン／ＨＣｌを用 いて相当するヒドロクロリドＨ−（Ｄ，Ｌ）−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ｐ−シアノベン ジルアミド×ＨＣｌに変えた。引き続き塩を例１２４と同様にジアステレオマー 生成物対（Produktpaar）に変えた。双方のジアステレオマーを逆相ＨＰＬＣク ロマトグラフィー（アセトニトリル／水）により互いに分離した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：８． ６／６．６（２ｔ，１Ｈ，ＮＨ）；７．８−７．０（ｍ，１５Ｈ，Ａｒ−Ｈ，Ｎ Ｈ）；５．３／５．１（２ｔ，１Ｈ，α−Ｄｐａ）；４．４（２ｄ，１Ｈ，α− Ｐｒｏ）；４．３／４．１（２ｔ，２Ｈ，ＣＨ2）；４．０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ） ；３．８５（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ2）；３．６／３．３／３．０（３ｍ，２Ｈ，δ −Ｐｒｏ）；２．０−１．４（ｍ，４Ｈ，β／γ−Ｐｒｏ）；１．０（ｍ，３Ｈ ，ＣＨ3） ＭＳ：５４２（Ｍ＋Ｈ+），２６８，１３４，７０（ヒドロアセテート）。 例１３７： ＥｔＯＯＣ−（Ｄ又はＬ）−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ／ｂ： この化合物を例３と同様に製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：８．２（２ｔ，１Ｈ，ＮＨ）；７ ．７５（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．６（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．４−７． ２（ｍ，１２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；５．１５（ｍ，１Ｈ，α−Ｄｐａ）；４．４（ｍ ，３Ｈ，ＮＣＨ2／α−Ｐｒｏ）；３．９５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；３．８／３． １（２ｍ，２Ｈ，δ−Ｐｒｏ）；３．７（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ2）；１．８−１． ４（ｍ，４Ｈ，β／γ−Ｐｒｏ）；１．０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ3） ＭＳ：５４２（Ｍ＋Ｈ+），２６８，１３４，７０（ ヒドロアセテート）。 例１３８： ＨＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｄ又はＬ）−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＰＡｍｂ／ａ： まずＢｏｃ基をＢｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｄｐα−Ｐｒｏ−ｐ−シアノベンジルア ミド（例１３３の合成の中間体）からジオキサン／ＨＣｌを用いて脱離した。こ うして得られたヒドロクロリド３．４２ｇ（７ｍＭｏｌ）をＭｅＯＨ２０ｍｌ中 に溶かし、グリオキシル酸ヒドレート０．６ｇ（６．６５ｍＭｏｌ）及びＮａＣ ＮＢＨ3１．７５ｇ（２８ｍＭｏｌ）の添加後に一晩中撹拌した。後処理のため に反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ中に取り、こうして得られた有機溶液を 水で抽出した。有機相の乾燥及び濃縮後に、残留物をＭｅＯＨ５ｍｌ中に溶かし 、所望の生成物がジイソプロピルエーテル中への滴加により沈殿した。粗製収量 ：３．７ｇ。粗製生成物を更に精製せずに例Ａ．ＩＩＩ．１．と同様に相当する アミジンに変えた。ジアステレオマー混合物を逆相−ＨＰＬＣ（アセトニトリル ／水）を用いて分離した。 ＭＳ：５２８（Ｍ＋Ｈ+），２５４（ヒドロアセテート）。 例１３９： ＨＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｄ又はＬ）−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ／ｂ： ＭＳ：５２８（Ｍ＋Ｈ+），２５４，１３４，８３（ヒドロアセテート）。 例１４０： Ｂｏｃ（Ｄ又はＬ）−Ｄｐａ（４，４′−（Ｃｌ）2）−ＰｒｏＮＨ−ｐＡｍｂ ／ａ： この化合物をＢｏｃ−（Ｄ．Ｌ）−Ｄｐａ（４，４′−（Ｃｌ）2）−ＯＨ及 びＨ−Ｐｒｏ−ｐ−シアノベンジルアミド×ＨＣｌから出発して例３と同様に製 造した。合成されたジアステレオマー対を逆相ＨＰＬＣ−クロマトグラフイーを 用いて分離した。 ＭＳ：６３８（Ｍ＋Ｈ+），５３８（−Ｂｏｃ），３０３，２７７，２４７（ヒ ドロアセテート）。 例１４１： Ｂｏｃ（Ｄ又はＬ）−Ｄｐａ−（４，４′−（Ｃｌ）2）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡ ｍｂ／ｂ： ＭＳ：６３８（Ｍ＋Ｈ+），５３８（−Ｂｏｃ），３０３，２４７，１３４，７ ０（ヒドロアセテート）。 例１４２： Ｈ−（Ｄ又はＬ）−Ｄｐａ（４，４′−（Ｃｌ）2）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ ／ａ： この化合物をＢｏｃ脱離により例１４０から製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）： ＭＳ：５３８（Ｍ＋Ｈ+），３０３，２４７，１３４，７０（ヒドロアセテート ）。 例１４３： Ｈ−（Ｄ又はＬ）−Ｄｐａ（４，４′−（Ｃｌ）2）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ ／ｂ： この化合物をＢｏｃ脱離により例１４１から製造した。 ＭＳ：５３８（Ｍ＋Ｈ+），３０３，２６４，２４７，１３４，７０（ヒドロア セテート）。 例１４４： ＥｔＯＯＣ−（Ｄ又はＬ）−Ｄｐａ（４，４′−（Ｃｌ）2）−Ｐｒｏ−ＮＨ− ｐＡｍｂ／ａ： 前記の化合物を製造するためにＢｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｄｐａ（４，４′−（Ｃ ｌ）2）−Ｐｒｏ−ｐ−シアノベンジルアミド（例１４１の合成用中間体）をま ずジオキソラン／ＨＣｌを用いて相当するヒドロクロリドＨ−（Ｄ，Ｌ）−Ｄｐ ａ（４，４′−（Ｃｌ）2）−Ｐｒｏｐ−シアノベンジルアミド×ＨＣｌに変え た。引き続き、この塩を例１２４と同様にジアステレオマー製品混合物に変えた 。双方のジアステレオマーを逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィー（アセトニトリル ／水）により互いに分離した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：８．６（２ｔ，１Ｈ，ＮＨ）；７ ．７５（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．６−７．１（１１Ｈ，Ａｒ−Ｈ／ＮＨ） ；５．２／５．０（２ｔ，１Ｈ，α−Ｄｐａ）；４．４／４．３８（２ｄ，１Ｈ ，ＣＨ）；４．３（ｍ， １Ｈ，α−Ｐｒｏ）；４．０（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2）；３．７５（ｍ，２Ｈ，Ｏ ＣＨ2）；３．７−３．３（２Ｈ，δ−Ｐｒｏ）；２．０（ｍ，１Ｈ，β−Ｐｒ ｏ）；１．９５−１．４（ｍ，４Ｈ，β／γ−Ｐｒｏ）；１．０（２ｔ，３Ｈ， ＣＨ3） ＭＳ：６１０（Ｍ＋Ｈ+），２４７，１３４，７０（ヒドロアセテート）。 例１４５： ＥｔＯＯＣ−（Ｄ又はＬ）−Ｄｐａ（４，４′−（Ｃｌ）2）−Ｐｒｏ−ＮＨ− ｐＡｍｂ／ｂ：1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：８．２（２ｔ，１Ｈ，ＮＨ）；７ ．７５（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．６−７．１（１１Ｈ，Ａｒ−Ｈ／ＮＨ） ；５．１（２ｔ，１Ｈ，α−Ｄｐａ）；４．４（２ｄ，１Ｈ，ＣＨ）；４．３（ ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2）；４．０／４．３９（ｍ，１Ｈ，α−Ｐｒｏ）；３．８５ （ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ2）；３．７（２Ｈ，δ−Ｐｒｏ）；１．９−１．５（４Ｈ ，β／γ−Ｐｒｏ）；１．０（２ｔ，３Ｈ，ＣＨ3） ＭＳ：６１０（Ｍ＋Ｈ+），２４７，１８５，１３４，９３（ヒドロアセテート ）。 例１４６： ＨＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｄ又はＬ）−Ｄｐａ（４，４′−（Ｃｌ）2）−Ｐｒｏ−Ｎ Ｈ−ｐＡｍｂ／ａ： 先ずＢｏｃ基をＢｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｄｐａ（４， ４′−Ｃｌ）−Ｐｒｏｐ−シアノベンジルアミド（例１４０の合成の中間体）か らジオキサン／ＨＣｌを用いて分離した。引き続き例１３８と同様に所望の生成 物を製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：１１．２（ｂ，ＣＯＯＨ）；８． ９／８．６（２ｓｂ，１Ｈ，ＮＨ）；７．８−７．２（１４Ｈ，Ａｒ−Ｈ／ＮＨ ）；４．４−４．０（５Ｈ，ＣＨ７ Ｎ−ＣＨ2／α−Ｄｐａ／α−Ｐｒｏ）； ３．８−３．０（２Ｈ，δ−Ｐｒｏ）；２．８（２ｄ，２Ｈ，ＨＯＯＣ−ＣＨ2 ）；２．０−１．４（４Ｈ，β／γ−Ｐｒｏ） ＭＳ：５９６（Ｍ＋Ｈ+），２４７，１３４，９３，７０（ヒドロアセテート） 。 例１４７： ＨＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｄ又はＬ）−Ｄｐａ（４，４′−（Ｃｌ）2）−Ｐｒｏ−Ｎ Ｈ−ｐＡｍｂ／ｂ： ＦＡＢ−ＭＳ：５９６（Ｍ＋Ｈ+）。 例１４８： Ｈ−（Ｄ又はＬ）−Ｄｃｈ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ／ａ： 化合物１４８をＢｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｄｃｈ−ＯＨ及びＨ−ｐｒｏ−ｐ−シア ノベンジルアミド×ＨＣｌから出発して例３と同様に合成した。合成したジアス テレオマー対を逆相ＨＰＬＣ−クロマトグラフィーを用いて分離した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：９．３−９．０（ｂ，ＮＨ）；８ ．９／８．５（２ｔ，１Ｈ，ＮＨ）；７．７５／７．５（２ｄ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ ）；４．５−４．０（４Ｈ，Ｎ−ＣＨ2／α−Ｐｒｏ／α−Ｄｃｈ）；３．７− ３．０（２Ｈ，δ−Ｐｒｏ）；２．２−１．０（４Ｈ，β／γ−Ｐｒｏ） ＦＡＢ−ＭＳ：４８１（Ｍ＋Ｈ+）；ｍｐ：１２７℃（ジヒドロアセテート）。 例１４９： Ｈ−（Ｄ又はＬ）−Ｄｃｈ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ／ｂ ＦＡＢ−ＭＳ：４８１（Ｍ＋Ｈ+）；ｍｐ：１２７℃（ジヒドロアセテート）。 例１５０： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この製造を例３と同様に行った。 Ｆｐ：１３２〜１４５℃（ヒドロアセテート）。 例１５１： Ｈ−（Ｄ）−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この製造を例１５０から行った。 Ｆｐ：６０〜８０℃（ジヒドロクロリド）。 例１５２： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この製造を例３と同様に行った。 Ｆｐ：６８〜８２℃（ヒドロアセテート）。 例１５３： Ｈ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この製造を例１５２から行った。 Ｆｐ：２２８〜２３３℃（ジヒドロクロリド）。 例１５４： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｇｌｙ（α−ｔＢｕ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この製造を例３と同様に行った。 Ｆｐ：２１１〜２２０℃（ヒドロアセテート）。 例１５５： Ｈ−（Ｄ）−Ｇｌｙ（α−ｔＢｕ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この製造を例１５４から行った。 Ｆｐ：２３６〜２３９℃（ジヒドロクロリド）。 例１５６：Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ａｌａ（β−ｔＢｕ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この製造を例３と同様に行った。 Ｆｐ：１８５〜１９２℃（ヒドロアセテート）。 例１５７： Ｈ−（Ｄ）−Ａｌａ（β−ｔＢｕ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この製造を例１５６から行った。 Ｆｐ：２２５〜２３１℃（ジヒドロクロリド）。 例１５８： Ｈ−（ＤもしくはＬ）−Ｍｓｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡ ｍｂ／ａ： ジヒドロクロリドを例３と同様にＢｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｍｓｕ−ＯＨから製造 し、次いでＡ．Ｉ．ｃ．と同様にＢｏｃ基を脱離した。ジアステレオマーをＨＰ ＬＣを介して分離した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：９．４０／９．２０（４Ｈ，アミ ジン），８．９（１Ｈ，ＮＨ），８．５５（３Ｈ，ＮＨ3 +），７．８５／７．５ ０（４Ｈ，芳香族−Ｈ），４．５０−４．３５（４Ｈ，ＣＨ2及び２×ＣＨ）， ３．８５−約３．３（４Ｈ，２×ＣＨ2），２．９５（３Ｈ，ＣＨ3），２．３− １．８（６Ｈ，３×ＣＨ2）。 例１５９： Ｈ−（ＤもしくはＬ）−Ｍｓｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ／ｂ： （ジヒドロクロリド）；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：９．４５／９．３０（４，アミジ ン），８．９５（１Ｈ，ＮＨ），８．８５（３Ｈ，ＮＨ3 +），７．８０／７．４ ５（４Ｈ，芳香族−Ｈ），４．４−４．２（４Ｈ， ＣＨ2及び２×ＣＨ），３．８５−約３．３（４Ｈ，２×ＣＨ2），３．００（３ Ｈ，ＣＨ3），２．３−１．７（６Ｈ，３×ＣＨ2）。 例１６０： Ｂｏｃ−（シクロ）Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物１６０をＢｏｃ−（シクロ）Ｌｅｕ−ＯＨ及びＨ−Ｐｒｏ−ｐ−シ アノベンジルアミド×ＨＣｌから出発して例３と同様に合成した。 ＭＳ：４７２（Ｍ＋Ｈ+），３７２（−Ｂｏｃ）；２４７，１８５，１４０（ヒ ドロアセテート）。 例１６１： Ｈ−（シクロ）Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物をＢｏｃ脱離により例１６０から合成した。 ＦＡＢ−ＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ+）−（ジヒドロアセテート）。 例１６３： Ｈ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： ジヒドロクロリドをＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨから出発して例３と同様に製造した Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂからのＢｏｃ脱離により得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：９．５０／９．２５（４Ｈ，アミ ジン），８．８５（１Ｈ，ＮＨ），８．３０（３Ｈ，（ＮＨ3 +），７．８０／７ ．４５（４Ｈ，芳香族−Ｈ），４．５−４．２（３Ｈ，ＣＨ2及びＣＨ），３． ９−約３．３（４Ｈ，２×ＣＨ2），２．２−１．７（４Ｈ，２×ＣＨ2）。 例１６６： Ｐｈ−ＣＨ2−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： このジヒドロクロリドをＰｈ−ＣＨ2−（Ｂｏｃ）Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐ ＡｍｂヒドロアセテートのＢｏｃ脱離により得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：９．６（２Ｈ，ＮＨ2 +），９．４ ／９．２（４Ｈ，アミジン），８．８０（１Ｈ，ＮＨ），７．８０−７．３５（ ９Ｈ，芳香族−Ｈ），４．４０−４．２５（３Ｈ，ＣＨ2及びＣＨ），４．１０ （２Ｈ，ＣＨ2），３．９５（２Ｈ，ＣＨ2），３．６−３．４（２Ｈ，ＣＨ２， ２．２−１．８（４Ｈ，２×ＣＨ2）。 例１７６： β−ナフチル−ＳＯ2−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この製造をβ−ナフチル−ＳＯ2ＣｌとＨ−Ｐｒｏ−ＯＣＨ3との連結（Kupplu nq）、引き続くエステル鹸化、ｐ−シアノベンジルアミンとの連結及びニトリル 官能基のアミジン基への変換により行った。 Ｆｐ：６６〜７２℃（ヒドロアセテート）。 例１７７： ｐ−Ｔｏｌ−ＳＯ2−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この製造を例１７６と同様に行った。 Ｆｐ：８９〜９５℃（ヒドロアセテート）。 例１７８： Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＯ2−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この製造を例１７６と同様に行った。 Ｆｐ：６１〜６９℃（ヒドロアセテート）。 例１７９： Ｈ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂからＢｏｃ基をＡ．Ｉ ．ｃ．と同様に脱離し、ベンジルエステルをＰｄ／Ｃを用いて酸へと水素化した 。このジヒドロクロリドをエーテル性のＨＣｌでの処理により得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：９．４／９．２（４Ｈ，アミジン ），８．６（１Ｈ，ＮＨ），８．４５（３Ｎ，ＮＨ3 +），７．８０／７．４５（ ４Ｈ，芳香族−Ｈ），４．４５−４．３０（４Ｈ，ＣＨ2及び２×ＣＨ），３． ８−約３．５（２Ｈ，ＣＨ2），３．２−約２．６（２Ｈ，ＣＨ2），２．２−１ ．７（４Ｈ，２×ＣＨ2）。 例１９１： Ｈ−（Ｄ）−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： このジヒドロクロリドを例１７９と同様に製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：９．４５／９．３０（４Ｈ，アミ ジン），９．０５（１Ｈ，ＮＨ），８．９（３Ｈ，ＮＨ3 +），７．８０／７ ．４５（４Ｈ，芳香族−Ｈ），４．４５−４．１５（４Ｈ，ＣＨ2及び２×ＣＨ ），２．２−１．７（４Ｈ，２×ＣＨ2）； ＦＡＢ−ＭＳ：３６２（Ｍ＋Ｈ＋）。 例１９３： Ｈ−（Ｄ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： このジヒドロアセテートをＺ−（Ｄ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−Ｐｒｏ−ＮＨ− ｐＡｍｂからＰｄ／Ｃを介する水素化により製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：９．３（４Ｈ，アミジン），８． ５（１Ｈ，ＮＨ），８．３（３Ｈ，ＮＨ3 +），７．７５／７．２５（４Ｈ，芳香 族−Ｈ），４．４−４．３（４Ｈ，ＣＨ2及び２×ＣＨ），２．９−２．６（２ Ｈ，ＣＨ2，２．２−１．８（４Ｈ，２×ＣＨ2），１．４（９Ｈ，ｔＢｕ）； ＦＡＢ−ＭＳ：４１８（Ｍ＋Ｈ+）。 例１９９： （Ｄ）−Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＯ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： （ａ）３−フェニル−Ｄ−ラクチル−プロリン−（ｐ−シアノベンジル）アミド ： Ｏ−テトラヒドロピラニル−３−フェニル−ｐ−乳酸（ＷＯ９３／１８０６０ ）５．５ｇ（２０．４ｍ Ｍｏｌ）をＤＭＦ３０ｍｌ中に溶かし、順にＮ−（ｐ−シアノベンジル）プロリ ンアミド５．４ｇ（２０．４ｍＭｏｌ）、Ｎ−（ｐ−シアノベンジル）プロリン アミド、Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール３．３ｇ（２０．４ｎＭｏｌ）、 ＤＩＰＥＡ３．０ｇ及びジシクロヘキシルカルボジイミド４．３３ｇ（２０．６ ｍＭｏｌ）を加えた。室温で４８ｈ後撹拌した。沈殿した尿素の吸引濾過後に、 溶剤を真空中で十分に除去し、残留物に水５０ｍｌを加え、酢酸エステルで抽出 した。水、ＮａＨＣＯ3溶液での洗浄及びＮａ2ＳＯ4での乾燥後に酢酸エステル を留去し、残留する油状の残留物をメタノール中に溶かし、ｐ−トルエンスルホ ン酸を用いてｐＨ２に調節した。この溶液を室温で６ｈ放置した。その後にメタ ノールを留去し、残留物を酢酸エステル中に取り、水、５％のクエン酸及びＮａ ＨＣＯ3溶液で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4での乾燥及び溶剤の留去後に得られた残留 物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：メチレンクロリド／ア セトン／メタノール、４５／５／２）。白色結晶２．５ｇが得られ、これを１０ ８℃〜１１０℃でエーテル−ヘキサン−混合物から晶出後に溶融した。 （ｂ）３−フェニル−Ｄ−ラクチル−プロリン−（ｐ−アミジノベンジル）アミ ド−アセテート： 前記の化合物２．０ｇ及びトリエチルアミン３ｍｌ をピリジン３０ｍｌ中に溶かし、０℃でＨ2Ｓで飽和し、一晩中室温で放置した 。ＤＣ検査（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９／１）により、チオアミドへの反応は完 全であった。単離のために、ピリジンを真空中で十分に留去し、残留物を酢酸エ ステル２５０ｍｌ中に取り、食塩−、５％のクエン酸−及びＮａＨＣＯ3−溶液 で洗浄した。乾燥及び溶剤の留去後に非晶質チオアミド２．３ｇが得られた。こ のチオアミドをアセトン４０ｍｌ中に溶かし、室温でヨウ化メチル４ｍｌの添加 後に６ｈ放置した。溶剤の留去後に、非晶質残留物を乾燥エーテルと十分に撹拌 抽出し、引き続き乾燥させた。Ｓ−メチル−チオイミド酸メチルエステル−ヒド ロヨージドをエタノール５０ｍｌ中に溶かし、１０％のアンモニウムアセテート 溶液１５ｍｌを加え、６０℃まで３ｈ加温した。単離のために溶剤を留去し、残 留物をＣＨ2Ｃｌ2１００ｍｌ中に溶かし、不溶の成分を濾別し、引き続きＣＨ2 Ｃｌ2を留去した。酢酸エステル−ジエチルエーテル−混合物での浸漬により、 この中に溶解性の不純物を除去した。残留するヨージド−アセテート−混合物塩 をアセトン／水（３／２）中に溶かし、ＩＲＡ−アセテート−イオン交換体を用 いて純粋なアセテートに変え、引き続きカラムクロマトグラフィーにより精製し た（溶離剤：塩化メチレン／メタノール／５０％の酢酸４０／１ ０／１．５）。均一なフラクションを、溶離剤の除去後に凍結乾燥させた。白色 粉末１．１ｇが残留した、Ｆｐ：１８５℃〜１８７℃、ＦＡＢ−ＭＳ：３９５（ Ｍ＋Ｈ+）。 例２００： （Ｄ）−Ｍａｎ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： ヒドロアセテートを例１９９と同様にＯ−テトラヒドロピラニル−（Ｄ）−マ ンデル酸（ＷＯ９３／１８０６０）から出発して製造した；白色結晶； Ｆｐ：２１１〜２１３℃；ＦＡＢ−ＭＳ：３８１（Ｍ＋Ｈ+）。 例２０２： Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ａｚｅ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： ヒドロヨージド／ヒドロクロリド−混合物塩を、例３と同様のＢｏｃ−（Ｄ） −Ｐｈｅ−ＯＨとＨ−Ａｚｅ−ｐ−シアノベンジルアミドとのアミジンへの反応 及び引き続くＢｏｃ脱離により製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ−（ＤＭＳＯ−ｄ6、δ ｐｐｍ）：９．３／９．１（４Ｈ，アミジ ン），９．０（１Ｈ，ＮＨ，８．７（３Ｈ，ＮＨ3 +），７．８−７．２（９Ｈ， 芳香族−Ｈ，４．５−約３．３（６Ｈ，２×ＣＨ2及び２×ＣＨ），３．２−２ ．８（２Ｈ，ＣＨ2），２．２−１．８（２Ｈ，ＣＨ2）。 例２０４及び例２０５： Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−（ＤもしくはＬ）−Ｐｉｃ−Ｎ Ｈ−ｐＡｍｂ／ａ及び Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−（ＤもしくはＬ）−Ｐｉｃ−ＮＨ−ＰＡｍｂ／ｂ： ジアステレオマー対のジヒドロクロリドを例３と同様にＢｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈ ｅ−ＯＨ及びＨ−（Ｄ，Ｌ）−Ｐｉｃ−ｐ−シアノベンジルアミドからアミジン に製造した。引き続きＢｏｃ基を脱離した。1 Ｈ−ＮＭＲ−（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：９．６−９．３（４Ｈ，アミジ ン），９．１−８．７（４Ｈ，ＮＨ及びＮＨ3 +），７．８−７．２（９Ｈ，芳香 族−Ｈ），４．６−４．３（４Ｈ，ＣＨ2及び２×ＣＨ），３．３−２．８（２ Ｈ，ＣＨ2），２．３−０．９（６Ｈ，３×ＣＨ2）； ＦＡＢ−ＭＳ：４０８（Ｍ＋Ｈ+）。 ジアステレオマー対を引き続きＨＰＬＣ−クロマトグラフィーを介して例２０ ４及び２０５に分離した。 例２０７： Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−（Ｄ，Ｌ／トランス）−Ｐｉｃ（４−Ｍｅ）−ＮＨ−ｐＡ ｍｂ： ジヒドロクロリドをＢｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−ＯＨ及びＨ−（Ｄ，Ｌ／トラン ス）−Ｐｉｃ（４−Ｍｅ）−ｐ−シアノベンジルアミドから出発して例２０４／ ２０５と同様に合成した； Ｆｐ：１６０〜１７０℃。 例２０８： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： 化合物１６０をＢｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−ＯＨ及びＨ−Ｐｙｒｐ−シアノベン ジルアミド×ＨＣｌから出発して例３と同様に合成した。 ＭＳ：４９２．５（Ｍ＋Ｈ+），３９２，２４５，１３３。 例２０９：Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： 化合物をＢｏｃ脱離により例２０８から合成した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：９．４−９．２（ｂ，Ｎ−Ｈ）； ８．８−８．２（ｂ，Ｎ−Ｈ）；８．６（２ｔ，１Ｈ，ＮＨ）；７．７５（２ｄ ），２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．４５（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ；７．３５−７．１（ ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；６．１５／６．０／５．８５／５．７５（４ｓｂ，２Ｈ ，ＣＨ＝ＣＨ）；５．５／４．９（ｓｂ，１Ｈ，α−Ｐｙｒ）；４．４−４．２ （ｍ，４Ｈ，ＣＨ2／α−Ｐｈｅ／δ−Ｐｙｒ）；３．６（ｄ，１Ｈ，δ−Ｐｙ ｒ）；３．１−３．０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2−Ｐｈ） ＦＡＢ−ＭＳ：３９２（Ｍ＋Ｈ+）。 例２１０： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｈｙｐ（ＯｔＢｕ）−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物をＢｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｈｙｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ及びｐ−シ アノベンジルアミン×ＨＣ ｌから出発して例１と同様に合成した。 ＭＳ：５６６（Ｍ＋Ｈ+），４６６（−Ｂｏｃ），３１９（４６６−Ｐｈｅ。 例２１１： Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｈｙｐ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： 化合物をＢｏｃ−及びｔブチル−脱離により例２１０から合成した。1Ｈ−Ｎ ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：９．３５（ｓ，２Ｈ，Ｎ−Ｈ）；９．１ （ｓ，２Ｈ，Ｎ−Ｈ）；８．８（ｔ，１Ｈ，ＮＨ）；８．５（ｓｂ，３Ｈ，Ｎ− Ｈ）；７．７５（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．４５（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ） ；７．３５−７．２（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；４．４−４．２（ｍ，５Ｈ，ＣＨ2 ／２α−Ｈ／ＣＨＯＨ；３．８（ｍ，１Ｈ，Ｐｒｏ）；３．０（ｍ，２Ｈ，Ｃ Ｈ2）；２．７５（ｍ，１Ｈ，Ｐｒｏ）；１．９５（ｍ，１Ｈ，Ｐｒｏ）；１． ８（ｍ，３Ｈ，Ｐｒｏ） ＦＡＢ−ＭＳ：４１０（Ｍ＋Ｈ+）。 例２１３： Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−（Ｍｅ）Ｖａｌ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： このジヒドロクロリドをＢｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−ＯＨ及びＨ−（Ｍｅ）Ｖａ ｌ−ｐ−シアノベンジルアミドから出発して例３と同様に製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：９．４５／９．２５（４Ｈ，アミ ジン），８．８（１Ｈ， ＮＨ），８．６（３Ｈ，ＮＨ3 +），７．８／７．５／７．３（９Ｈ，芳香族−Ｈ ），４．６５（１Ｈ，ＣＨ），４．６０（２Ｈ，ＣＨ2），４．４５−４．２０ （２Ｈ，ＣＨ2），３．２０−２．９５（２Ｈ，ＣＨ2），２．８５（３Ｈ，Ｎ− ＣＨ3），２．０（１Ｈ，ＣＨ），０．８／０．４５（６Ｈ，２×ＣＨ3）。 例２１６： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｔｉａ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物をＢｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｔｉａ−ＯＨ及びｐ−シアノベンジル アミンヒドロクロリドから出発して例１と同様に合成した。 ＭＳ：５１２（Ｍ＋Ｈ+），４１２（−Ｂｏｃ），２６５，２０４，１３３。 例２１７： Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｔｉａ−ＮＨ−ｐＡｍｂ： この化合物をＢｏｃ脱離により例２１６から合成した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：９．４／９．２（２ｓｂ，４Ｈ，Ｎ−Ｈ）；９．０（ ｔ，１Ｈ，ＮＨ；７．７５（２ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．４５（２ｄ，３Ｈ， Ａｒ−Ｈ）；７．４−７．２（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；４．８（ｄ，１Ｈ，α− Ｔｉａ）；４．７／３．７（２ｄ，２Ｈ，ＮＣＨ2Ｓ）；４．４−４．２（ｍ， ３Ｈ，ＣＨ2／α−Ｐｈｅ）；３．２／３．１（２ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ2）；３． ０／２．７（ｍ，３Ｈ，ＣＨ2−Ｐｈ） ＦＡＢ−ＭＳ：４１２（Ｍ＋Ｈ+）。 例２１８： Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（６−ａｍ）−ｐｉｃｏ： ａ）２−シアノ−５−（アジドメチル）ピリジン： 塩化メチレン２００ｍｌ中の２−シアノ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン （ＷＯ８３／０１４４６）８．８ｇ（０．０７ｍＭｏｌ）及びトリエチルアミン ６．９ｇの溶液に、室温で、塩化メチレン２０ｍｌ中に溶かしたトリフルオロ酢 酸無水物１４．５ｇ（０．０７Ｍｏｌ）を滴加し、引き続き２ｈ後撹拌した。塩 化メチレンの留去後に、残留物をトルエン５０ｍｌ及びジメチルスルホキシド５ ０ｍｌの混合物中に溶かし、アジ化ナトリウム１１．２ｇ（０．１７Ｍｏｌ）及 びテトラブチルアンモニウム−ブロミド０．７ｇを加え、室温で一晩中後撹拌し た。反応混合物を水３００ｍｌ中に注ぎ、エーテルで何度も抽出した。Ｎａ2Ｓ Ｏ4での乾燥及びエーテルの留去後に黄色い結晶（Ｆｐ：６２〜６４℃）６．８ ｇが残留し、これを更に精製せずに引き続く反応で使用した。 ｂ）２−シアノ−５−（アミノメチル）ピリジン： ａ）により得られた化合物をテトラヒドロフラン４５ｍｌ及び水１．２ｍｌ中 に溶かし、撹拌下に少量 ずつトリフェニルホスフイン１１．２ｇを加えた。反応混合物を一晩中室温で放 置した。溶剤の留去後に残留物をエーテル１００ｍｌ中に取り、沈殿したトリフ ェニルホスフィンオキシドを吸引濾過し、濾液をエーテル性の塩酸を用いてｐＨ ２に調節した。沈殿したヒドロクロリドを吸引濾過し、エーテルで洗浄し、順に トルエン及び熱いイソプロパノールで浸漬した。ヒドロクロリド４．７ｇ（４０ ％）、Ｆｐ２５３〜２５６℃（分解）が単離された。 ｃ）Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルアラニル−プロリン−（６−シアノ−３−ピコリル） アミド： ＣＨ2Ｃｌ2７０ｍｌ中の２−シアノ−５−（アミノメチル）ピリジン２．１１ ｇ（１２．５ｍＭｏｌ）及びＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ４．５ｇ（１２ ．５ｍＭｏｌ）の溶液に、−５℃でジイソプロピルエチルアミン８．１２ｇ及び 引き続きプロパン−ホスホン酸無水物（酢酸エステル中の５０％の溶液）を滴下 した。これを２ｈ後撹拌し、その際に−５℃の温度を２０℃まで上げた。有機相 を水、５％の重炭酸ナトリウム及び５％のクエン酸溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で 乾燥させ、蒸発乾固させた。弱い黄色の結晶性残留物、Ｆｐ：１６７〜１７０℃ が得られ、これを更に精製せずに引き続く反応で使用した。 ｄ）Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルアラニル−プロリン−（６−アミジノ−３−ピコリル ）アミド： ヒドロキシアミン−ヒドロクロリド１．１５ｇ（１６．５ｍＭｏｌ）をエタノ ール５ｍｌ中で懸濁し、２５％のアンモニア溶液１．２ｇを加え、１０ｍｉｎ撹 拌した。エタノール４５ｍｌの添加後に、沈殿した塩を吸引濾過し、溶解のため に前記の化合物（工程ｃ）３．１４ｇ（６．６ｍＭｏｌ）を加えた。短時間の後 にヒドロキシアミジン化合物が析出し、３０分の後撹拌後に吸引濾過し、僅かに 冷たい水及びエタノールで洗浄した。エタノールで湿った残留物をエタノール４ ｍｌ及び氷酢酸８ｍＩ中に溶かし、１０％のＰｄ／Ｃ２５０ｍｇを加え、約５０ ℃で水素化した。５時間後に、ｌｔ．ＤＣ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／５０％の酢 酸、２０／５／１）は出発物質をもはや検出できなかった。セライト層上での触 媒の吸引濾過後に、最後に溶剤をトルエンの添加下で留去した。アセトン５０ｍ ｌの添加後にアミジンアセテートが晶出し、濾別した。白色結晶、Ｆｐ１３０〜 ４℃、ＦＡＢ−ＭＳ：４９５（Ｍ＋Ｈ+）。 ｅ）Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（６−ａｍ）−ｐｉｃｏ： 化合物ｄ）から、標準条件によりＢｏｃ基を脱離した。ジヒドロクロリド：白 色結晶、 Ｆｐ２３５〜２４０℃、 ＦＡＢ−ＭＳ：３９５（Ｍ＋Ｈ+）。 例２１９： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（６−Ａｍ） −ｐｉｃｏ： ａ）Ｂｏｃ−Ｄ−シクロヘキシルグリシル−プロリン： Ｂｏｃ−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシン２９ｇ（０．１１３Ｍｏｌ）及びプ ロリンメチルエステル−ヒドロクロリド１８．７ｇ（０．１１３Ｍｏｌ）をＣＨ2 Ｃｌ2３００ｍｌ中で懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン５８．３ｇ（０．４ ５Ｍｏｌ）の滴加により溶解した。−１５℃まで冷却後に、プロパンホスホン酸 無水物１１３ｍｌ（０．１４７Ｍｏｌ）（酢酸エステル中の５０％の溶液）を滴 加し、１時間後撹拌した。水２００ｍｌの添加後に有機相を分離し、Ｋ2ＣＯ3水 溶液、０．５Ｎ塩酸及び５％の重炭酸塩溶液で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4での乾燥後 に溶剤を留去し、油状残留物（４１ｇ）をエタノール４００ｍｌ中に溶かし、１ Ｎ ＮａＯＨ１２０ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。アルコールの留去後に 、水相を水で希釈し、メチル−ｔ−ブチルエーテルで何度も抽出した。水相をＫ ＨＳＯ4溶液で酸性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出し た。乾燥及び塩化メチレンの留去後に油状残留物をジイソプロピルエーテル／ｎ −ヘキサン（１／３）から晶出した。白色結晶２８ｇ、Ｆｐ１４５〜１４８℃が 単離された。 ｂ）Ｂｏｃ−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−プロリン−（６−シアノ−３− ピコリル）−アミド： Ｂｏｃ−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−プロリン２６．６ｇ（０．０７５ Ｍｏｌ）及び６−シアノ−３−ピコリルアミン−ヒドロクロリド１２．７ｇ（０ ．０７５Ｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2３００ｍｌ中で懸濁し、ジイソプロピル−エチル アミン４７ｇ（０．３６４Ｍｏｌ）を加えた。引き続き、−１０℃でプロパンホ スホン酸無水物（５０％の酢酸エステル溶液）６６ｍｌを滴加し、０℃で１時間 後撹拌し、水２００ｍｌを加え、ＣＨ2Ｃｌ2相を分離した。有機相を０．１Ｎ苛 性ソーダ液及び水で洗浄後に乾燥させ、溶剤を留去した。残留物を酢酸エステル １００ｍｌ中に取り、その際に迅速な結晶化が始まり、これをｎ−ヘキサン１５ ０ｍｌの添加により補完した。吸引濾過及び乾燥後に白色結晶３１．４ｇ（理論 量の８９％）、Ｆｐ１５０〜１５０℃が単離された。 ｃ）Ｂｏｃ−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−プロリン−（６−アミジノ−３ −ピコリル）アミド： アミジン形成を例２１８、工程ｄと同様にして行っ た。 アセテート：白色結晶、Ｆｐ１６０〜８℃（分解）； ＦＡＢ−ＭＳ：４８７（Ｍ＋Ｈ+）。 例２２０： Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（６−Ａｍ）−ｐｉｃｏ： 前記化合物の工程ｃからのＢｏｃ基の脱離を標準条件により行った。ジヒドロ クロリド：白色結晶、Ｆｐ２３５〜２３８℃（分解）； ＦＡＢ−ＭＳ：３８７（Ｍ＋Ｈ+）。 例２２１： ＨＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（６−Ａｍ）−ｐｉｃ ｏ： ａ）Ｈ−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシルプロリン−（６−シアノ−３−ピコリ ル）アミド： Ｂｏｃ−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシルプロリン−（６−シアノ−３−ピコ リル）アミド（化合物２１９、工程ｂ）４６．９ｇ（０．１Ｍｏｌ）をエーテル ３００ｍｌ中で懸濁し、撹拌下に室温でＨＣｌ飽和エーテル６００ｍｌを加え、 一晩中後撹拌した。その後に、懸濁液を撹拌及び氷冷下に１５％の苛性ソーダ溶 液１．５ｌ中に流入した。ＣＨ2ＣＨ2８０ｍｌの添加後に、有機相を分離し、ア ルカリ性相をエーテル／ＣＨ2ＣＨ2−混合物（７／３）で ６回抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させた。非晶 質白色粉末２７．２ｇが残留し、ｌｔ．ＤＣ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（４／１） ）は、シアノ基の加水分解により生じたアミド化合物約５〜１０％をなおも含有 した。 ｂ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル プロリン−（６−シアノ−３−ピコリル）アミド： 塩化メチレン１５０ｍｌ中の前記の化合物（工程ａ）２７．２ｇ（０．０７４ Ｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン２８．６ｇ（０．２２Ｍｏｌ）の溶液 に撹拌下に室温でブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル１４ｇ（０．０７２Ｍｏｌ） を滴下し、一晩中撹拌した。この反応溶液を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ 、残留物を溶剤の留去後にシリカゲルカラム上でＣＨ2Ｃｌ2／アセトン／ＭｅＯ Ｈ（４５／５／１）−溶離剤を用いてクロマトグラフィーにかけた。非晶質白色 粉末２８．６ｇ（理論量の８０％）が単離された。試料をジイソプロピルエーテ ルから僅かなエーテルの添加下で晶出させ、８９〜９１℃で溶融した。 ｃ）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシルプロ リン−（６−アミジノ−３−ピコリル）アミド： 前記の化合物を例２１８、工程ｄ）と同様にアミジンに変えた。アセテート： 白色非晶質粉末、 ＦＡＢ−ＭＳ：５０１（Ｍ＋Ｈ+） ｄ）Ｎ−（カルボキシメチル）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシルプロリン−（ ６−アミジノ−３−ピコリル）アミド： 前記のアミジン−アセテート２．４ｇを、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＦ3ＣＯＯＨ−混合 物（１／１）５０ｍｌ中に溶かし、一晩中室温で放置した。溶液を真空中で濃縮 し、残留物を塩化メチレン中に取り、トルエンの添加下に何度も留去し、引き続 きシリカゲルカラム上でメタノール／２５％の水性アンモニア（５０／２）を用 いてクロマトグラフィーにかけた。溶離剤の留去後に、生成物を水中に取り、活 性炭で処理後に凍結乾燥させた。凍結乾燥物（１．４５ｇ）は２０２〜２０５℃ の融点を示した。 ＦＡＢ−ＭＳ：４４５（Ｍ＋Ｈ+）。 例２２２： ＨＯＯＣＣＨ2−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（６−Ａｍ）−ｐｉｃｏ ： ａ）Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＯＨ５．２ｇ（１４．７５ｍＭｏｌ）、 ６−シアノ−３−アミノメチルピリジン２．８８ｇ（１７ｍＭｏｌ）、ＤＩＰＥ Ａ１２．２ｍｌ及びＰＰＡ１７ｍｌ（酢酸エステル中５０％）を０℃でＤＣＭ５ ０ｍｌ中で合わせ た。引き続き撹拌下に１．５ｈの間に反応混合物を室温にした。後処理のために 、溶液を酢酸エステル２５０ｍｌ中で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３×）、 ２０％のＮａＨＳＯ4（３×）及び飽和ＮａＣｌ溶液（ｌ×）で洗浄した。Ｍｇ ＳＯ4での溶液の乾燥後に、酢酸エステルを回転蒸発器で除去した。粗製収量： ７．８ｇ。粗製生成物を、更に精製せずに引き続く反応において使用した。 ｂ）Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（６−ＣＮ）−ｐｉｃｏをＤ ＣＭ１０ｍｌ中に装入した。溶液を０℃まで冷却後にＴＦＡ（ＤＣＭ中５０％） ２０ｍｌを供給した。引き続き、反応混合物を３ｈの間に室温まで加温し、次い で溶液を回転蒸発器で濃縮した。残留物をトルエン中に取り、溶液を何度も真空 中で濃縮した。この工程を更に１回繰り返した。粗製収量１３．５ｇ。 ｃ）Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（６−ＣＮ）−ｐｉｃｏ×ＴＦＡ １３．５ｇをアセトニトリル１００ｍｌ中に装入した。ＫＩ２．６９ｇ、Ｋ2Ｃ Ｏ3６．１１ｇ及びブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル２．８７ｇの添加後に、懸 濁液を室温で５ｈ撹拌した。引き続きＫ2ＣＯ3及びＫＩを留去し、アセトニトリ ルを真空中で回転蒸発器で除去し、残留物を酢酸エステル中に取った。溶液を水 （２×）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１×）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で 乾燥させ、濃縮した。粗製収量：６．４ｇ。 ｄ）ｔＢｕＯＯＣＣＨ2−（Ｄ）−Ｃｈｓ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（６−ＣＮ）− ｐｉｃｏ６ｇをピリジン４２ｍｌ及びＴＥＡ１９．４ｍｌ中に溶かし、Ｈ2Ｓ− ガスで飽和した。室温で１８時間後に、溶液をまず窒素で洗浄し、次いで氷水２ Ｌ上に注いだ。水溶液を酢酸エステル（６×）で抽出し、合わせた有機抽出物を ５％のＮａＨＳＯ4溶液で洗浄した。乾燥及び濃縮後にｔＢｕＯＯＣＣＨ2−（Ｄ ）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（６−ＣＳＮＨ2）−ｐｉｃｏ粗製生成物６． １ｇが残留した。 ｅ）粗製ｔＢｕＯＯＣＣＨ2−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（６−ＣＳ ＮＨ2）−ｐｉｃｏ６．１ｇをＭｅＩ７．４ｍｌ及びアセトン７０ｍｌ中に溶か し、室温で４．５ｈ撹拌した。引き続き溶液を濃縮し、トルエン中に取り、もう 一回回転蒸発器で蒸発乾固させた。粗製収量：６．１ｇ。 ｆ） ｔＢｕＯＯＣＣＨ2−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（６−ＣＳＭ ｅ＝ＮＨ）−ｐｉｃｏ６．１ｇを一口フラスコ中でＭｅＯＨ３０ｍｌ及びメタノ ール性のアンモニウムアセテート溶液３０ｍｌと合わせ、室温で１８ｈ放置した 。溶液を濃縮し、残留物をＤＣＭ中に取った。有機溶液を水（３×２０ｍｌ）で 洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、回転蒸発器で濃縮した。酢酸エステル／ジイソ プロピルエ ーテルからの粗製生成物の再沈殿後に、粗製生成物２．７ｇが得られた。粗製生 成物を逆相−ＨＰＬＣ−クロマトグラフィーにより精製した。収量：０．３６４ ｇ。 ｇ）ｔＢｕＯＯＣＣＨ2−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｙｒ−ＮＨ−３−（６−ａｍ）− ｐｉｃｏ０．２８ｇを０℃でジオキサン５ｍｌ中に装入し、ジオキサン／ＨＣｌ ５ｍｌの添加後に室温で４８ｈ撹拌した。粗製生成物を溶液の濃縮後にカラムク ロマトグラフィーを用いて精製した（ＭｅＯＨ／３％濃度ＮＨ3溶液）。収量： １８０ｍｇ。 ＦＡＢ−ＭＳ：４４３（Ｍ＋Ｈ+）。 例２２３： ＨＯＯＣＣＨ2−（Ｄ）−Ｃｈｇ−２−Ｐｈｉ−ＮＨ−３−（６−Ａｍ）−ｐｉ ｃｏ： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−２−Ｐｈｉ−ＯＨ及び３−アミノメチル−６−シア ノピリジンから出発して、例２２２と同様にｔＢｕＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｄ）−Ｃ ｈｇ−２−Ｐｈｉ−ＮＨ−３−（６−ＣＮ）−ｐｉｃｏを製造した。この中間体 を次のようにして例２２３に変えた： ａ）ｔＢｕＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｄ）−Ｃｈｇ−２−Ｐｈｉ−ＮＨ−３−（６−Ｃ Ｎ）−ｐｉｃｏ８ｇ（１４．９ｍＭｏｌ）をＴＥＡ８ｍｌ、ヒドロキシルアミン ヒドロクロリド２．５８ｇ及びＥｔＯＨ９０ｍ ｌと一緒に７０℃で１８ｈ撹拌した。引き続き懸濁液を濃縮し、残留物をＤＣＭ 中に溶かし、溶液をＨＯＡｃ（３０％）各５ｍｌで３回洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で の乾燥後に、ＤＣＭを回転蒸発器で除去した。Ｎ−ヒドロキシアミジンを更に精 製せずに引き続く反応において使用した。 ｂ）Ｎ−ヒドロキシアミジン５ｇを反応フラスコ中でラネーニッケル６ｇ、Ｅｔ ＯＨ４０ｍｌ及びＨＯＡｃ９ｍｌと一緒に合わせ、６０℃で水素雰囲気下で還元 した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ−クロマトグラフィー（アセトニトリル／水） を用いて分離した。収量０．７ｇ。 ｃ）ｔＢｕＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｄ）−Ｃｈｇ−２−Ｐｈｉ−ＮＨ−３−（６−Ａ ｍ）−ｐｉｃｏ０．７ｇを例２２２と同様に遊離酸に変えた。 ＦＡＢ−ＭＳ：４９９（Ｍ＋Ｈ+）。 例２２４： ＨＯＯＣ−ＣＨ（Ｍｅ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（６−Ａｍ）− ｐｉｃｏ： ａ）Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（６−ＣＮ）−ｐｉｃｏ×ＴＦＡ ７．４ｇ（１５．２２ｍＭｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3６．３ｇ及び２−ブロモプロピオン 酸ベンジルエステル３．６９ｇをアセトニトリル１００ｍｌ中で５０℃で１２ｈ 撹拌した。出発物質の完全な反応後に固形物を濾別し、濾液を濃縮 した。次いで残留物を酢酸エステル中に溶かし、水で２回洗浄した。有機溶液の 乾燥後に酢酸エステルを回転蒸発器で除去した。粗製収量：５ｇ。シリカゲル上 でのカラムクロマトグラフィー後に生成物３ｇが残留した。 ｂ）ＢｚｌＯＯＣ−ＣＨ（Ｍｅ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（６− ＣＮ）−ｐｉｃｏ３ｇを例２２３と同様に相当するアミジンに変えた。収量：０ ．８ｇ。 ｃ）遊離酸を標準条件下でのベンジルエステルの水素化により得た。粗製生成物 を逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーを用いて精製した。収量：０．４ｇ。 ＦＡＢ−ＭＳ４５９（Ｍ＋Ｈ+）。 例２２５： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−Ｍｅ−６−Ａｍ）−ｐｉｃ ｏ： この製造を例２２７と同様に行った；Ｆｐ：１３０〜１４０℃；（ヒドロアセ テート）。 例２２６： Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−Ｍｅ−６−Ａｍ）−ｐｉｃｏ： この製造を例２２８と同様に行った；（ジヒドロクロリド）13 ＣＮＭＲｄ6−ＤＭＳＯδ ｐｐｍ： １７０．７９，１６７．６２，１６１．８５，１５６ ．３４，１４０．７２，１３８．４１，１３５．８７，１３４．５３，１２９． ３０，１２８．４９，１２７．２９，１２０．７０，６０．２３，５２．１８， ４６．６１，３９．１，３６．４８，２９．２２，２３．３３，２１．７２。 例２２７： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−Ｍｅ−６−Ａｍ）−ｐｉｃ ｏ： ａ）Ｂｏｃ−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−Ｍｅ）−ｐｉｃｏの製造 ： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＯＨ（１８．０５ｍＭｏｌ）６．４ｇを２ −メチル−３−ピコリルアミン（２０．５ｍＭｏｌ、製造Arch．Pharm 308(1975 )969-76）４．０ｇ及びＤＩＰＥＡ１４ｍｌ（８１．８ｍＭｏｌ）をＤＣＭ２０ ０ｍｌ中に装入し、５℃まで冷却し、この温度で酢酸エステル（２３．９２ｍＭ ｏｌ）中の５０％のプロパンホスホン酸無水物溶液１８．８ｍｌを滴加した。室 温まで加温後に１ｈ後反応させ、引き続き真空中で濃縮した。残留物を酢酸エス テル中に取り、酢酸エステル相を水で約１０回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥 させ、回転蒸発させた（einrotiert）。残留物とジイソプロピルエーテルとの十 分な撹拌抽出によりＢｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−Ｍｅ） −ｐｉｃｏ７．２ｇ（８７％）が白色固形 物質として得られた。 ｂ）Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−Ｍｅ−１−オキソ）− ｐｉｃｏの製造： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−Ｍｅ）−ｐｉｃｏ５．３ ｇ（１１．５８ｍＭｏｌ）を９８％のｍ−クロロペル安息香酸３．１ｇ（１８． １４ｍＭｏｌ）と一緒にＤＣＭ１５０ｍｌ中で室温で２ｈ撹拌した。引き続きア ンモニアガスを飽和するまで流入し、室温で１ｈ撹拌し、沈殿物を吸引濾過し、 ＤＣＭで洗浄し、濾液をアンモニアでもう一回飽和させた。その後に、ＤＣＭ相 を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させた。 Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−Ｍｅ−１−オキソ）−ｐ ｉｃｏ５．５が白色固形物質として得られた。 ｃ）Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−Ｍｅ−１−ＭｅＯ）− ｐｉｃｏの製造： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−Ｍｅ−１−オキソ）−ｐ ｉｃｏ３．６ｇ（７．５８ｍＭｏｌ）をＤＣＭ１０ｍｌ中に溶かし、ジメチルス ルフェート２．０ｍｌ（２１．１ｍＭｏｌ）をＤＣＭ２０ｍｌ中に加え、一晩中 室温で撹拌し、溶液を真空中で濃縮し、残留物をエーテルで３回十分に撹拌抽出 した。 Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−Ｍｅ−１−ＭｅＯ）−ｐ ｉｃｏ+ＣＨ3ＯＳＯ3 -４．５５ｇ（１００％）が白色固形物質として得られ、こ れを更に後精製することなく引き続く反応で使用した。 ｄ）Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−Ｍｅ−６−ＣＮ）−ｐ ｉｃｏの製造： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−Ｍｅ−１−ＭｅＯ）−ｐ ｉｃｏ+ＣＨ3ＯＳＯ3 -４．５５ｇ（７．５８ｍＭｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌ中に溶 かし、室温でシアン化ナトリウム０．５ｇ（１０．０２ｍＭｏｌ）をＤＭＦ３０ ｍｌ中に滴加した（軽い発熱反応）、。室温で１時間撹拌後にＤＭＦを真空（ｌ ｍｂａｒ）中で留去し、残留物を１Ｍ硫酸水素カリウム溶液中に取り、エーテル で抽出し、有機相を硫酸マグネシウム及び真空中で回転蒸発させた。Ｂｏｃ−（ Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−Ｍｅ−６−ＣＮ）ｐｉｃｏ２．８ｇ（ ７６％）が白色フォーム状物として得られた。 ｅ）Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−Ｍｅ−６−Ｈａｍ）− ｐｉｃｏの製造： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−Ｍｅ−６−ＣＮ）−ｐｉ ｃｏ３．６３ｇ（７．５１ｍＭｏｌ）をヒドロキシアンモニウムクロリド１．９ ｇ（１８．７６ｍＭｏｌ）及びＤＩＰＥＡ６． ４ｍｌ（３７．５２５ｍＭｏｌ）と一緒にＤＣＭ５０ｍｌ中で室温で４ｈ撹拌し 、引き続き真空中で回転蒸発させ、残留物を酢酸エステル中に取り、希塩酸（ｐ Ｈ４）で６回洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で回転蒸 発させた。 Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−Ｍｅ−６−Ｈａｍ）ｐｉ ｃｏ３．８ｇ（９８％）が白色固形物質として得られた。 ｆ）Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−Ｍｅ−６−Ａｍ）−ｐ ｉｃｏの製造： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−Ｍｅ−６−Ｈａｍ）−ｐ ｉｃｏ３．８ｇ（７．３５ｍＭｏｌ）をエタノール８０ｍｌ及び酢酸１５ｍｌ中 の１０％Ｐｄ／ｃ ２へらを用いて僅かに過圧して水素化し、触媒をガラスファ イバーフィルタ上で濾別し、エタノールで洗浄し、濾液を真空（１ｍｂａｒ）中 で濃縮した。残留物とエーテルとの２回の十分な撹拌抽出後に、Ｂｏｃ−（Ｄ） −Ｃｈｇ−ＰｒｏＮＨ−３−（２−Ｍｅ−６−Ａｍ）−ｐｉｃｏ４．０ｇ（９７ ％）が白色固形物質として得られた、Ｆｐ：１４４−１５３；（ヒドロアセテー ト）。 例２２８： Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−Ｍｅ−６−Ａｍ）−ｐｉｃｏ： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−Ｍｅ−６−Ａｍ）−ｐｉ ｃｏ×ＣＨ3ＣＯＯＨ２．８ｇ（４．９９ｍＭｏｌ）をＤＣＭ１０ｍｌ及びメタ ノール１５ｍｌ中でエーテル性の塩酸（＞３Ｍ）２５ｍｌと室温で４ｈ撹拌した 。溶液を真空中で濃縮し、ＤＣＭ、メタノールと何度も共蒸留し（kodestillier t）、残留物をエーテル／ＤＭＣ及びエーテル／メタノールから十分に撹拌抽出 した。Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−Ｍｅ−６−Ａｍ）ｐｉｃ ｏ×２ＨＣｌ２．５ｇが白色固形物質として得られた。 Ｆｐ：１２８〜１３５℃；（ジヒドロクロリド）。 13Ｃ−ＮＭＲｄ6−ＤＭＳＯ、δ ｐｐｍ：１７０．９６，１６７．７２，１ ６１．８６，１５６．３０，１４０．７６，１３８．５３，１３５．８５，１２ ０．７２，６０．５６，５５．１７，４７．４３，３９．２０，３８．７８，２ ９．６６，２７．７５，２５．４０，２５．３１，２５．２０，２３．７１，２ １．７６。 例２２９： ｔＢｕＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−Ｍｅ−６− Ａｍ）−ｐｉｃｏ： ａ）Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−Ｍｅ）ｐｉｃｏの製造： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２ −Ｍｅ）−ｐｉｃｏ７．８ｇ（１７．０ｍＭｏｌ）をＤＣＭ３５ｍｌ及びエーテ ル性の塩酸（＞３Ｍ）３５ｍｌ中で室温で２ｈ撹拌し、真空中で回転蒸発させ、 メタノール／ＤＣＭと何度も共蒸留し、残留物をエーテルから十分に撹拌抽出し た。Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−Ｍｅ）−ｐｉｃｏ×２ＨＣ ｌ７．３ｇ（１００％）が白色固形物質として得られた。 ｂ）ｔＢｕＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−Ｍｅ） −ｐｉｃｏの製造： Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−Ｍｅ）−ｐｉｃｏ×２ＨＣｌ ９．４ｇ（２１．７９ｍＭｏｌ）をＤＩＰＥＡ１１．２６ｇ（１４．９ｍｌ）（ ８１．１６ｍＭｏｌ）及びブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル４．８９ｇ（３．６ ９ｍｌ）（２５．０ｍＭｏｌ）と一緒にＤＣＭ（モレキュラシーブ上で乾燥させ た）１５０ｍｌ中で室温で１６ｈ撹拌した。ＤＣによればなおも出発物質が存在 したので、ブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル０．４ｍｌ及びＤＩＰＥＡ１．５ｍ を添加し、室温で更に３ｈ撹拌した。引き続き反応混合物を先ず水流真空中で、 次いで１ｍｂａｒで最大４０℃で濃縮した。残留物をエーテルと十分に撹拌抽出 し、濾別し、エーテルで洗浄した。結晶を水中へ取った後、ｐＨ７．５で酢酸エ チルを用いて数回抽出し、この酢酸抽出物を前記 のエーテル濾液と合わせ、乾燥させ、真空中で回転蒸発させた。残留物をエーテ ル中に取った後に、エーテル性の塩酸をｐＨ３まで添加し、生じた沈殿物を吸引 濾過し、エーテルでよく洗浄し、エーテルから更に２回十分に撹拌抽出した。ｔ ＢｕＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−Ｍｅ）−ｐｉ ｃｏ×ＨＣｌ９．１ｇ（８２％）が白色固形物質として得られた。 ｃ）ｔ−ＢｕＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｂｏｃ）（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３− （２−Ｍｅ）−ｐｉｃｏの製造： ｔＢｕＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−Ｍｅ）− ｐｉｃｏ×ＨＣｌ９．５ｇ（１８．６６ｍＭｏｌ）を（Ｂｏｃ）2Ｏ１８．６６g （１８．６６ｍＭｏｌ）と一緒にＤＣＭ１６０ｍｌ中に装入し、５ｍｉｎの間に ＤＩＰＥＡ５．３ｇ（７．０３ｍｌ）（４１．０５ｍＭｏｌ）を加え、引き続き 一晩中室温で撹拌した。ＤＣＭを更に添加後に、０．５Ｍ ＨＣｌ溶液で、ＤＣ Ｍ中にＤＩＰＥＡがもはや存在しなくなるまで（ＤＣ検査）洗浄し、硫酸マグネ シウム上で乾燥させ、真空中で回転蒸発させた。ＤＣＭ及びメタノール０〜５％ を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによりｔＢｕＯＯＣ−ＣＨ2 −（Ｂｏｃ）（Ｄ）−ＣｈｇＰｒｏ−Ｎ Ｈ−３−（２−Ｍｅ）−ｐｉｃｏ５．８ｇ（５４％）が白色固形物質として得ら れた。 ｄ）ｔＢｕＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３− （２−Ｍｅ−ｌ−オキソ）−ｐｉｃｏの製造： ｔＢｕＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（ ２−Ｍｅ）−ｐｉｃｏ５．８ｇ（１０．１２ｍＭｏｌ）を７０％のｍ−クロロペ ル安息香酸９．９９ｇ（４０．５ｍＭｏｌ）と一緒にＤＣＭ２００ｍｌ中で室温 で２ｈ撹拌した。引き続き、アンモニアガスを飽和するまで流入し、室温で１ｈ 撹拌し、沈殿物を吸引濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾液をアンモニアでもう一回飽 和させた。その後に、ＤＣＭ相を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ せ、真空中で濃縮した。５．９５ｇ（１００％）が得られた。 ｅ）ｔＢｕＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｂｏｃ）（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（ ２−Ｍｅ−ｌ−ＭｅＯ）−ｐｉｃｏ+・ＣＨ3ＯＳＯ3 -： ｔＢｕＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（ ２−Ｍｅ−ｌ−オキソ）−ｐｉｃｏ５．９５ｇ（１０．１２ｍＭｏｌ）をＤＣＭ ２５ｍｌ中に溶かし、５％ジメチルスルフェート溶液２８ｍｌを加えた。４０℃ で５時間撹拌及び室温で一晩の放置後に、ＤＣＭ１００ｍｌまで希釈 し、水で３回迅速に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で回転蒸発さ せた。得られたｔＢｕＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ− ＮＨ−３−（２−Ｍｅ−１−ＭｅＯ）−ｐｉｃｏ+・ＣＨ3ＯＳＯ3 -を粗製生成物 として次の反応において使用した。 ｆ）ｔＢｕＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３− （２−Ｍｅ−６−ＣＮ）−ｐｉｃｏの製造： 前記の反応から得られたｔＢｕＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｂｏｃ）（Ｄ）−Ｃｈｇ− Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−Ｍｅ−ｌ−ＭｅＯ）−ｐｉｃｏ+・ＣＨ3ＯＳＯ3 -の粗 製生成物を２０ｍｉｎの間にＤＭＦ５０ｍｌ中のシアン化ナトリウム１．１ｇ（ ２１．３ｍＭｏｌ）の溶液に滴下し、その際温度を冷却により２３〜２５℃に保 持した。更に２０ｍｉｎ後に、ＤＭＦを真空（１ｍｂａｒ）中で留去し、残留物 をエーテル中に取り、水、ＫＨＳＯ4溶液（ｐＨ２）、水及び飽和食塩水で順に 洗浄し、エーテル相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で回転蒸発させた 。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー精製（溶離剤ＭｅＯＨ０〜２％を 有するＤＣＭ）後に、固形物質４．１ｇが得られ、これをエーテルから十分に撹 拌抽出した。 収量：ｔＢｕＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｂｏｃ）（Ｄ）− Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−Ｍｅ−６−ＣＮ）−ｐｉｃｏ４．０ｇ（６６ ％）。 ｇ）ｔＢｕＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｂｏｃ）（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（ ２−Ｍｅ−６−Ｈａｍ）−ｐｉｃｏの製造： ｔＢｕＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｂｏｃ）（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２ −Ｍｅ−６−ＣＮ）−ｐｉｃｏ３．９５ｇ（６．６ｍＭｏｌ）をヒドロキシルア ミンヒドロクロリド１．１５ｇ（１６．５２ｍＭｏｌ）及びＤＩＰＥＡ５．１２ ｇ（６．７８ｍｌ）（３９．６ｍＭｏｌ）と一緒にＤＣＭ（モレキュラシーブ上 で乾燥）７５ｍｌ中で２ｈ還流下に加熱し、引き続き室温で一晩中撹拌した。更 にＤＣＭを添加後に、希塩酸（ｐＨ４）で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで 乾燥させ、真空中で回転蒸発させた。得られたｔＢｕＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｂｏｃ ）（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−Ｍｅ−６−Ｈａｍ）−ｐｉｃｏの 粗製生成物４．２ｇを粗製生成物として引き続く反応において使用した。 ｈ）ｔＢｕＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３− （２−Ｍｅ−６−Ａｍ）−ｐｉｃｏの製造： ｔＢｕＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（ ２−Ｍｅ−６−Ｈａｍ）−ｐｉｃｏ４．２ｇを酢酸１５ｍｌ及びエタノール ８０ｍｌの混合物中でＰｄ／Ｃ（１０％）を介して水素を用いて５０℃で５ｈ水 素化した。引き続き、触媒を濾別し、エタノールで洗浄し、濾液を真空中で回転 蒸発させ、残留物をトルエン／ＤＣＭと何度も共蒸留し、エーテル１００ｍｌ中 に取り、水各４ｍｌで３回洗浄した。合わせた水相を真空（１ｍｂａｒ）中で最 大３５〜４０℃で回転蒸発させ、残留物をエタノールと共蒸留した。ほぼ純粋な ｔＢｕＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２ −Ｍｅ−６−Ａｍ）ｐｉｃｏ×ＣＨ3ＣＯＯＨ（２つの工程にわたって９４％） が白色固形物質として得られた。 ｉ）ｔＢｕＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−Ｍｅ− ６−Ａｍ）−ｐｉｃｏ： ｔＢｕＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｂｏｃ）（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２ −Ｍｅ−６−Ａｍ）ｐｉｃｏ×ＣＨ3ＣＯＯＨ２．０ｇ（２．９６ｍＭｏｌ）を ＤＣＭ１０ｍｌ中でエーテル性の塩酸（ＨＣｌで飽和させたエーテル）１０ｍｌ と一緒に室温で１ｈ２０ｍｉｎ撹拌し、引き続き真空中で回転蒸発させ、残留物 を水中に取り、酢酸エステルで何度も抽出した。水相を真空（１ｍｂａｒ）中で 最大３５〜４０℃で回転蒸発させ、アセトンと共蒸留させた。得られた混合物を シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー分離後（溶離剤ＤＣＭ／メタノール／ 酢酸 １００／１０／２→１００／２０／５）に、ｔＢｕＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｄ）−Ｃ ｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−Ｍｅ−６−Ａｍ）−ｐｉｃｏ×（ＨＸ）1.2（ Ｘ-＝Ｃｌ及び／又はＣＨ3ＣＯ2 -）０．７ｇが白色固形物質として得られ、これ を２０５℃より上で分解下に溶融した。 例２３０： ＨＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−Ｍｅ−６−Ａｍ ）−ｐｉｃｏ： ｔＢｕＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（ ２−Ｍｅ−６−Ａｍ）−ｐｉｃｏ×ＣＨ3ＣＯＯＨ２．２ｇ（３．２５ｍＭｏｌ ）をＤＣＭ３０ｍｌ中でエーテル性の塩酸１５ｍｌと一緒に室温で数時間撹拌し 、その間に固形物がゆっくりと沈殿した。固形物を吸引濾過し、熱いＤＣＭと数 回十分撹拌抽出し、引き続きシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた（溶離 剤 ９５／５の比のメタノール／２５％水性のアンモニア溶液）。ＨＯＯＣ−Ｃ Ｈ2−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−Ｍｅ−６−Ａｍ）−ｐｉｃｏ １．３ｇ（９４％）が白色固形物として得られ、これを２１０℃より上で分解下 に溶融した。 例２３１： ＭｅＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−Ｍｅ−６−Ａ ｍ）−ｐｉｃｏ： ＨＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−Ｍｅ−６−Ａ ｍ）−ｐｉｃｏ０．４５ｇ（０．１ｍＭｏｌ）をメタノール（モレキュラシーブ 上で乾燥）３０ｍｌ中に装入し、塩化チオニル１ｍｌｗｐ滴加し、還流下に２ｈ 撹拌した。塩化チオニル０．３ｍｌの更なる添加及び還流下で１ｈの撹拌下に、 溶液を真空中で蒸発乾燥させ、メタノール／ＤＣＭと何度も共蒸留させ、残留物 をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ＤＣＭ／メ タノール／酢酸１００／２０／５）。トルエンと数回共蒸留後に、ＭｅＯＯＣ− ＣＨ2−（Ｄ）−ＣｈｇＮＨ−３−（２−Ｍｅ−６−Ａｍ）−ｐｉｃｏ・（ＨＸ ）1.2（Ｘ-＝Ｃｌ及び／又はＣＨ3ＣＯＯ-）０．３８ｇが白色固形物質として得 られ、これを１５５〜１６０℃で溶融した。 例２３２： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−２−（５−Ａｍ）−ｐｉｃｏ： ａ）メタノール８０ｍｌ及び濃縮アンモニア２０ｍｌ中の５−カルボキサミド− ２−ピコリルアミン： ２−シアノ−５−カルボキサミドピリジン３．５ｇ（２４ｍＭｏｌ）の溶液に 、ラネーニッケル３ｇを加え、室温で水素化した。約７ｈ後に、水素吸収は完了 した。 触媒の吸引濾過後に、濾液を濃縮し、残留物を２Ｎ 塩酸２０ｍｌ及びメタノール２０ｍｌ中に溶かした。酢酸エステル１５０ｍｌの 添加により、塩酸塩を析出させ、これを吸引濾過し、乾燥させた（３．７ｇ）。 遊離塩基は１９８〜２０２℃で溶融した。 ｂ）５−シアノ−２−ピコリルアミン： ５−カルボキサミド−２−ピコリルアミン４１ｇ（０．２２Ｍｏｌ）をメタノ ール１５０ｍｌ及び塩化メチレン３００ｍｌ中で懸濁させ、１０℃まで冷却し、 トリエチルアミン１５０ｍｌの添加により溶解させた。引き続き（０．２２Ｍｏ ｌ）（Ｂｏｃ）2Ｏの溶液を滴加し、室温で４ｈ後撹拌した。溶剤の留去後に残 留物に飽和Ｋ2ＣＯ3溶液を加え、塩化メチレンで５回抽出した。合わせた抽出物 を乾燥させ、最後に溶剤をトルエンの添加下に留去した。残留物５．４ｇをジオ キサン４０ｍｌ及び塩化メチレン１５ｍｌ中で懸濁させ、ピリジン４．３ｇを加 え、引き続き０℃でトリフルオロ酢酸無水物５．２ｇを滴加し、その際透明な溶 液が生じた。水１００ｍｌの添加後に、酢酸エステルを用いて抽出し、有機相を 希釈クエン酸−、ＮａＨＣＯ3溶液及び水で洗浄した。乾燥及び溶剤の留去後に 黄色油状物（約５ｇ）が残留し、これをイソプロパノール１５ｍｌ及び酢酸エス テル３０ｍｌ中に溶かし、エーテル性の塩酸溶液３５ｍｌを加えた。一晩中放置 後に、沈 殿した塩酸塩を吸引濾過し、乾燥させた。白色結晶４ｇが単離された。Ｆｐ２３ ０〜２３４℃。 ｃ）Ｂｏｃ−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−プロリン−（５−シアノ−２− ピコリル）アミド： 例２１９、工程ｂ）と同様の、Ｂｏｃ−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−プ ロリンと５−シアノ−２−ピコリルアミンとの連結による製造。 白色結晶、Ｆｐ１２８〜１２９℃。 ｄ）Ｂｏｃ−Ｄ−シクロヘキシルグリシル−プロリン−（６−アミジノ−２−ピ コリル）アミド： 前記化合物のアミジン化を例２１８、工程ｄ）と同様に行った。 アセテート：白色結晶、Ｆｐ９８〜１００℃（分解）； ＦＡＢ−ＭＳ：４８７（Ｍ＋Ｈ+）。 例２３３： Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−２−（５−Ａｍ）−ｐｉｃｏ： 化合物２３３、工程ｄ）を標準条件下で脱保護した。 ジヒドロクロリド：白色結晶、Ｆｐ２３３〜２３５℃（分解） ＦＡＢ−ＭＳ：３８６（ＭＨ+）。 例２３４： ＨＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ− ２−（５−Ａｍ）−ｐｉｃｏ： 例２２１、工程ａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）と同様にＢｏｃ−（Ｄ）−シクロヘ キシルグリシル−プロリン−（５−シアノ−２−ピコリル）アミドから、Ｂｏｃ 基の脱離（その際、アミド形成は生じない）、ブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル を用いるＮ−アルキル化、アミジン形成及びｔ−ブチルエステルの酸性鹸化によ り表題化合物が得られた。 白色結晶、Ｆｐ１６２〜４℃、 ＦＡＢ−ＭＳ：４４５（ＭＨ+）。 例２３５： ＨＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−５−（２−Ａｍ）−ｐｙｍ ： ａ）２−チオメチル−５−アミノメチルピリミジンヒドロクロリド： ２−チオメチル−５−ホルミル−ピリミジン(Z.Arnold et al．J．Heterocycl ic Chem．1991，28，1281)２８．１ｇ（１８２．２ｍＭｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨ Ｆ（１：１）８８０ｍｌ中に−２３℃で装入した。ＣｅＣｌ3×７Ｈ2Ｏ１２．８ ｇ（３４．３ｍＭｏｌ）の添加後に少しずつホウ水素化ナトリウム５．１９ｇ（ １３７．２ｍＭｏｌ）を供給した。１．５ｈの反応時間後に、反応溶液に飽和Ｎ ａＣｌ溶液１．５Ｌを加え、この混合物をＤＣＭ（４×１３０ｍｌ）で抽出した 。合わせた有機相 を乾燥させ、真空中で濃縮した。収量：２６．９ｇ。 ２−チオメチル−５−ヒドロキシメチル−ピリミジン２６．８９ｇ（１７２．１ ４ｍＭｏｌ）をＤＣＭ（無水）３９０ｍｌ中に溶かし、ＤＭＦ１滴及びＳＯＣ１2 ２７ｍｌ（３７０．３７ｍＭｏｌ）の添加後に０℃で４５ｍｉｎ撹拌した。後 処理のために反応溶液を蒸発乾固させた。こうして得られた２−チオメチル−５ −クロロメチル−ピリミジンをＮａＮ3１６．７９ｇ（２５８．２ｍＭｏｌ）と 一緒にＤＭＳＯ８４ｍｌ中で一晩中室温で撹拌した。完全ではない反応故に、更 にＮａＮ3４．２ｇを供給した。２ｈの反応時間後にクロリド誘導体が完全に反 応した。後処理のために、反応混合物を水３００ｍｌ中に注ぎ、水相をＥｔ2Ｏ （５×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×２５ｍｌ）を用 いて洗浄し、乾燥させ、引き続きエーテルを真空中でほぼ完全に除去した。濃縮 したエーテル性の２−チオメチル−５−アジドメチルピリミジン溶液をＴＨＦ２ ８ｍｌ中に溶かし、注意深くＴＨＦ８４ｍｌ中のＰｈ3Ｐ４５．１５g（１７２． １ｍＭｏｌ）の溶液に氷冷下で加えた。１５分後に氷冷をやめ、水４．６５ｍｌ を反応混合物に加え、反応溶液を室温で１８ｈ撹拌した。後 処理のために反応混合物を真空中で蒸発乾固させ、得られた残留物を３Ｎ ＨＣ ｌ７０ｍｌ中に取った。水溶液を酢酸エステル／Ｅｔ2Ｏ（１／１；４×５０ｍ ｌ）で洗浄した。引き続き、溶液をＮａ2ＣＯ3でｐＨ９に調節し、ＤＣＭ（１２ ×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮した。残留物を ＤＣＭ／酢酸エステル中に溶かし、遊離アミンをジオキサン／塩酸塩としてのＨ Ｃｌで沈殿させた。収量：３０．４８ｇ。 1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：２．５５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３） ；４．１（ｑ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ2）；８．８（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；１０．８ （ｓｂ，ＮＨ）。 ｂ）Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＮＨ−５−（２−ＳＭｅ）−ｐｙｍ： Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨＩ２．９ｇ（６０ｍＭｏｌ）を２−チオメチル−５−ア ミノメチルピリミジンヒドロクロリド１５ｇ（６５．８ｍＭｏｌ）及びＤＩＰＥ Ａ６１．４ｍｌ（３５９ｍＭｏｌ）と一緒にＤＣＭ１５０ｍｌ中で０℃で装入し た。ＰＰＡ（酢酸エステル中５０％）６３．４ｍｌの添加後に、反応混合物を０ ℃〜室温で６ｈ撹拌した。Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨを完全に反応させた後に（ＤＣ 検査：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）、反応混合物を酢酸エステル３００ｍｌ中に取った。 有機相を２０％の硫酸水素ナトリ ウム溶液（２×）、水（２×）及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。硫酸ナトリウ ムでの有機相の乾燥後に酢酸エステルを真空中で除去した。所望の生成物１６． ７ｇが残留した。 ｃ）Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＮＨ−５−（２−Ｓ０2Ｍｅ）−ｐｙｍ： Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＮＨ−５−（２−ＳＭｅ）−ｐｙｍ２０．５ｇ（５８．１ｍ Ｍｏｌ）を室温でＤＣＭ７００ｍｌ中に装入した。引き続きｍ−ＣＰＢＡ４２． ９４ｇ（１７４ｍＭｏｌ）を少しずつ３０ｍｉｎの間に溶液に供給した。合計２ ｈの反応時間後に、反応混合物を２０％のＮａＨＳＯ4（２×）、５％のＮａＨ ＣＯ3溶液（６×）及び２０％のＮａ2Ｓ2Ｏ5溶液（３×）で抽出した。溶液の乾 燥及びＤＣＭの除去後に、スルホンＢｏｃ−Ｐｒｏ−ＮＨ−５−（２−５０２Ｍ ｅ）−ｐｙｍ２１．７ｇが残留した。 ｄ）Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＮＨ−５−（２−ＣＮ）−ｐｙｍ： Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＮＨ−５−（２−ＳＯ２Ｍｅ）−ｐｙｍ２１．７ｇ（５６． ４ｍＭｏｌ）をＤＭＳＯ３０ｍｌ中に溶かし、ＮａＣＮ２．８４ｇの添加後に一 晩中室温で撹拌した。引き続き、溶液を水１５０ｍｌ中に注ぎ、水溶液をＤＣＭ （５×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液 （５×）及び水（２×）で洗浄した。乾燥及び有機溶液の濃縮後に、所望のシア ニド１５．３ｇが得られた。 ｅ）Ｈ−Ｐｒｏ−ＮＨ−５−（２−ＣＮ）−ｐｙｍ×３ＴＦＡ： Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＮＨ−５−（２−ＣＮ）−ｐｙｍ１３．９８ｇ（４２．１ｍ Ｍｏｌ）をＤＣＭ中に装入した。ＴＦＡ１３ｍｌ（１７０ｍＭｏｌ）の添加後に 、溶液を、出発物質が完全に反応するまで室温で撹拌した（ＤＣ検査）。真空中 での溶液の濃縮後に、所望の塩が残留し、これを次の反応で更に精製せずに更に 反応させた。 ｆ）Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−５−（２−ＣＮ）−ｐｙｍ×３ＴＦＡ ： Ｈ−Ｐｒｏ−ＮＨ−５−（２−ＣＮ）−ｐｙｍ×３ＴＦＡ１０ｍＭｏｌ、Ｂｏ ｃＤ−Ｃｈｇ−ＯＨ２．４４ｇ（９．５ｍＭｏｌ）及びＤＩＰＥＡ９．８ｍｌ（ ５７ｍＭｏｌ）を０℃で装入した。ＰＰＡ（酢酸エステル中５０％）１０．１ｍ ｌの添加後に、反応混合物を６ｈの間撹拌下に室温にした。後処理のために酢酸 エステル３００ｍｌで希釈し、有機相を２０％の硫酸水素ナトリウム溶液（２× ）、水（２×）及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムでの有機相の 乾燥後に、酢酸エステルを真空中で除去した。所望の生成物４．７４ｇが残留し た。 こうして得られた粗製生成物を前記のようにして相当するトリフルオロ酢酸塩に 変えた。 ｇ）ｔＢｕＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−５−（２−ＣＮ） −ｐｙｍ： Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−５−（２−ＣＮ）−ｐｙｍ×３ＴＦＡ４ ．１ｇ（１１．０７ｍＭｏｌ）を炭酸カリウム１．６８ｇ（１２．１７ｍＭｏｌ ）と一緒にブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル１．６３ｍｌ（１１．０７ｍＭｏｌ ）と一緒に室温で撹拌した。完全な反応後に炭酸カリウムを濾別し、濾液を回転 蒸発器で濃縮した。残留物を酢酸エステル中に溶かし、有機溶液を炭酸水素ナト リウム溶液（５％）及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。引き続き、溶剤を 真空中で除去した（粗製収量：３．６６ｇ）。粗製生成物をカラムクロマトグラ フィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８／２＋０．５％濃度ＮＨ3溶液）を用いて精製し た。純粋な生成物１．３ｇが得られた。 ｈ）ｔＢｕＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−５−（２−Ａｍ） −ｐｙｍ： ｔＢｕＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−５−（２−ＳＭｅ） −ｐｙｍ１．３ｇ（２．６８ｍＭｏｌ）をＥｔＯＨ１５ｍｌ中に溶かし、ヒドロ キシルアンモニウムクロリド０．５ｇ（６．７１ｍＭｏｌ）及びＤＩＰＥＡ２． ５ｍｌの添加後に 、６０℃で４ｈ撹拌した。反応混合物を回転蒸発器で濃縮し、ＤＣＭ中に取った 。僅かな水での有機溶液の洗浄、乾燥及び溶液の濃縮後に、粗製生成物をＥｔＯ Ｈ中に再び溶かし、ラネーニッケルの添加後に６０℃で４ｈ水素雰囲気下で水素 化した。ラネーニッケルの濾別後に、エタノール性溶液を濃縮し、粗製生成物を シリカゲル上でのカラム分離により（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／５０％ＨＯＡｃ４０／ １０／２）精製した。収量：２５０ｍｇ。 ｉ）ＨＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−５−（２−Ａｍ）−ｐ ｙｍ： ｔＢｕＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−５−（２−Ａｍ）− ｐｙｍ２５０ｍｇをＴＦＡ／ＤＣＭを用いて酸に分離し、粗製生成物をカラムク ロマトグラフィーにより精製した（ＭｅＯＨ／３％濃縮ＮＨ3）。収量：１０８ ｍｇ。 ＭＳ：４４６（Ｍ＋Ｈ+）、３６９。 例２３６： （Ｄ）−Ｍａｎ−Ｐｒｏ−ＮＨ−４−（１−Ａｍ）−ｐｉｐ： ＴＨＦ４０ｍｌ中のＯ−テトラヒドロピラニル−（Ｄ）−２−フェニル−２− ヒドロキシアセチル−（Ｌ）−プロリン（ＷＯ９３／１８０６０）４．２ｇ（１ ２．６ｍＭｏｌ）の溶液を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．９ｇ（１２． ６ｍＭｏｌ）及びジシクロ ヘキシルカルボジイミド３．３ｇ（２５ｍＭｏｌ）の添加後に室温で４ｈ撹拌し た。沈殿した尿素を吸引濾過し、僅かなＴＨＦで後洗浄した。 この濾液に５℃で水６ｍｌ中の１−アミジノ−４−アミノメチル−ピペリジン −ジヒドロクロリド２．９）１２．６ｍＭｏｌ）の溶液を供給した。室温で４８ ｈ撹拌後に溶剤を十分に濾別し、残留物をエタノール中に取り、不要物を濾別し 、新たに濃縮した。 残留物をシリカゲルカラム上でＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／５０％酢酸混合物（４ ５／５／１．５）を用いて精製した。均一なフラクションの溶離液を最後に添加 物としてトルエンを用いて濾別し、残留物をアセトン５０ｍｌから、僅かな水の 添加下に再結晶させた。白色結晶の形のアセテート３．５ｇが単離された、Ｆｐ １９９〜２０２℃（分解）； ＦＡＢ−ＭＳ：３８８（Ｍ＋Ｈ+）。 例２３９： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ−（２−ＭｅＯ）−ｐＡｍｂ： ａ）Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−（４−シアノ−２−メトキシ）−ベンジルアミド： ＴＨＦ８０ｍｌ中に溶かしたＢｏｃ−プロリン１６．０ｇ（５０ｍＭｏｌ）を ヒドロキシスクシンイミド５．７ｇ及びＤＣＣ１０．２ｇと０℃で撹拌した。引 き続きＴＨＦ５０ｍｌ中に溶かした４−アミノ メチル−３−メトキシ−ベンゾニトリル８．０ｇ（５０ｍＭｏｌ）を０℃で滴加 し、室温で２０時間撹拌した。固形物を濾別し、濾液に同じ容量の酢酸エステル を加え、５％のＮａＨＳＯ4溶液並びに飽和ＮａＣｌ溶液を用いて洗浄した。生 成物１１．５ｇ（６５％）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6；δ ｐｐｍ）：８．３８（ｍ，ＮＨ）；７．５ ０−７．３５（ｍ，３Ｈ）；４．４０−４．０５（ｍ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ2−Ａｒ ／Ｎ−ＣＨ−ＣＯ）；３．８７（ｓ，ＯＣＨ3）；３．５０−３．２５（ｍ，２ Ｈ，Ｎ−ＣＨ2）；２．２．５−２．００（ｍ，１Ｈ）；１．９０−１．６５（ ｍ，３Ｈ）；１．４０及び１．３０（２ｓ；９Ｈ）。 ｂ）Ｈ−Ｐｒｏ−（４−シアノ−２−メトキシ）−ベンジルアミド： Ｂｏｃ−プロリン−（２−メトキシ−４−シアノ）−ベンジルアミド１１．４ ｇ（３１．７ｍＭｏｌ）をＤＣＭ１３０ｍｌ中に溶かし、０〜５℃でＨＣｌガス で飽和した。２ｈ後にＢｏｃ基を完全に脱離した。溶剤を真空中で除去し、生成 物を更に精製せずに引き続く反応で使用した。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：１０．２５（ｓ，１Ｈ）；８． ６０（ｓ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；７．４２（ｄｄ，１Ｈ）；７ ．３９（ｄ，１Ｈ）；４．４０−４．２０（ｍ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ） ；３．２０（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｍ，１Ｈ）；２．００−１．８０（ｍ，３ Ｈ）。 ｃ）Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−（４−シアノ−２−メトキシ）−ベンジ ルアミド： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ３．５４ｇ（１３．３５ｍＭｏｌ）、 ＤＩＰＥＡ９．９ｍｌ及びＨ−Ｐｒｏ−（４−シアノ−２−メトキシ）−ベンジ ルアミドヒドロクロリド４．８０ｇ（１３．３５ｍＭｏｌ）を−５℃でＰＰＡ１ １．１ｍｌ（１５．０ｍＭｏｌ）（酢酸エステル中５０％）とＤＣＭ１００ｍｌ 中で合わせ、０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を順に１Ｎ ＮａＯＨ、１Ｎ Ｈ Ｃｌ及び飽和食塩溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶剤の留去後に生成 物６．５ｇ（９６％）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：８．７５／７．８８（１Ｈ，Ｎ Ｈ（２回転異性体），７．５−７．１（９Ｈ，芳香族−Ｈ及びＮＨ），４．４− ４．１（４Ｈ，ＣＨ2及び２×ＣＨ），３．８５（３Ｈ，ＯＣＨ3），３．７−３ ．４（２Ｈ，ＣＨ2），３．０−２．７（２Ｈ，ＣＨ2），２．３−１．５（４Ｈ ，２×ＣＨ2），１．３−１．１（９Ｈ，Ｂｏｃ）。 ｄ）Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−（４−アミジノ−２−メトキシ）−ベン ジルアミド： 前記工程からのニトリルをＡ．ＩＩＩ．１と同様にアミジン−ヒドロヨージド ４．６ｇに反応させた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：９．２５／８．８５（４Ｈ，ア ミジン），８．７５／７．９５（１Ｈ，ＮＨ（２回転異性体）），７．４−７． １（９Ｈ，芳香族−Ｈ及びＮＨ），４．４５−４．１０（４Ｈ，ＣＨ2及び２× ＣＨ），３．９０（３Ｈ，ＯＣＨ３），３．６５−約３．４（２Ｈ，ＣＨ2）， ３．０−２．７（２Ｈ，ＣＨ2），１．９５−１．５５（４Ｈ，２×ＣＨ2，１． ３−１．２（９Ｈ，Ｂｏｃ）。 例２４０： Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ−（２−ＭｅＯ）−ｐＡｍｂ： アミジン−ヒドロヨージド（例２３９）をアセテート−イオン交換体（ＩＲＡ ４２０）を介してアミジン−ヒドロアセテートに変換し、次いでＤＣＭ５０ｍｌ 中に溶かし、０℃でＨＣｌガスで飽和した。１ｈ後に、溶剤を吸引濾過した。ア ミジン３．０ｇがジヒドロクロリドとして得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：９．５０／９．２７（４Ｈ，アミ ジン），８．８０（３Ｈ，ＮＨ3 +），８．７５（１Ｈ，ＮＨ），７．５０− ７．２０（８Ｈ，芳香族−Ｈ），４．３５−４．１０（４Ｈ，ＣＨ2及び２×Ｃ Ｈ），３．９０（３Ｈ，ＯＣＨ3），約１．９−１．３５（４Ｈ，２×ＣＨ2）。 例２４１： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ（４−ＭｅＯ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−（２−ＭｅＯ）−ｐＡ ｍｂ： ａ）Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ（４−ＭｅＯ）−Ｐｒｏ−（４−シアノ−２−メト キシ）−ベンジルアミド： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）−ＯＨ１．５５ｇ（５．２５ｍＭｏｌ ）、ＤＩＰＥＡ３．９ｍｌ及びプロリン−（２−メトキシ−４−シアノ）−ベン ジルアミド−ヒドロクロリド１．５５ｇ（５．２５ｍＭｏｌ）を−５℃でＰＰＡ （酢酸エステル中５０％）４．４ｍｌ（５．９ｍＭｏｌ）とＤＣＭ３５ｍｌ中で 合わせ、０℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を、順に１Ｎ ＮａＯＨ、１Ｎ ＨＣ ｌ及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶剤の留去後に固形物質 ２．４ｇが残留した。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：８．７２及び７．８７（ｔ，２ Ｈ）；７．４２（１Ｈ）；７．３５（ｍ，３Ｈ）；７．１５（ｄ，２Ｈ）；６． ８５（ｄ，２Ｈ）；７．００／６．７０（２ｄ，１Ｈ（２回転異性体））１Ｈ； ４．４０−４．１０（ｍ，４Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．７ ０（ｓ，３Ｈ）；３．０５−２．５５（ｍ，２Ｈ）；１．９５−１．５５（ｍ， ４Ｈ）；１．２（ｓ，９Ｈ）。 ｂ）Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ（４−ＭｅＯ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−（２−ＭｅＯ）− ｐＡｍｂ： ニトリル（例２４１／ａ）２．４ｇをＡ．ＩＩＩ．１．と同様に、シリカゲル 上でのカラムクロマトグラフィー精製により（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１ ）アミジン−ヒドロヨージド１．７ｇに変えた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：９．２５／８．８５（４Ｈ，ア ミジン），７．９５（１ＨＮＨ），７．４−６．８（８Ｈ，芳香族−Ｈ及びＮＨ ），４．４−４．１（４Ｈ，ＣＨ2及び２×ＣＨ），３．９０／３．７０（６Ｈ ，２×ＯＣＨ3），約３．７−２．９（２Ｈ，ＣＨ2），３．０−２．６（２Ｈ， ＣＨ2），１．９−１．５（４Ｈ，２×ＣＨ2），１．３−１．（９Ｈ，Ｂｏｃ） 。 例２４２： Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｅ（４−ＭｅＯ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−（２−ＭｅＯ）−ｐＡｍｂ ： アミジン−ヒドロヨージド（例２４１）１．７ｇをアセテートイオン交換体（ ＩＲＡ４２０）を介してアセテート塩に変え、次いでＢｏｃ基を例２４０と同様 に脱離した。ジヒドロクロリド１．０ｇが得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：９．５０／０．２５（４Ｈ，アミ ジン），８ｍ８５−８．６５（４Ｈ，ＮＨ及びＮＨ2 +），７．５０−７．３０及 び７．１５／６．９０（７Ｈ，芳香族−Ｈ），４．２８−４．０５（４Ｈ，ＣＨ2 及び２×ＣＨ），３．９０／３．７５（６Ｈ，２×ＯＣＨ３），３．２０−２ ．８５（２Ｈ，ＣＨ2），１．９５−１．４０（４Ｈ，２×ＣＨ2）； ＦＡＢ−ＭＳ：４５４（Ｍ＋Ｈ+）。 例２４３： ＨＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｄ）−Ｐｈｅ（４−ＭｅＯ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−（２−Ｍｅ Ｏ）−ｐＡｍｂ： 例２４１ａ）からの化合物のＢｏｃ基を例２４０と同様に分解した。この分解 生成物３．５ｇをＤＣＭ８０ｍｌ中に溶かし、ＤＩＰＥＡ４．４５ｍｌ及びブロ モ酢酸−ｔ−ブチルエステル１．０９ｍｌと一緒に室温で３日間撹拌した。生成 物を例２４６ａ）中と同様に後処理した。相当する化合物ｔＢｕＯＯＣ−ＣＨ2 −（Ｄ）−Ｐｈｅ（４−ＭｅＯ）−Ｐｒｏ−（２−メトキシ４−シアノ）−ベン ジルアミド３．０ｇを例２４６ｂ）と同様にヒドロキシルアミンヒドロクロリド と反応させ、相当するヒドロキシアミジン３．１ｇをメタノール６５ｍｌ中のラ ネーニッケル１８５ｍｇと氷酢酸０．３１ｍｌに添加し、５０℃でアミジン−ヒ ドロアセテートへと水素化した。触媒を濾別し、ｔＢ ｕＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｄ）−Ｐｈｅ（４−ＭｅＯ）Ｐｒｏ−（２−ＭｅＯ）−ｐ Ａｍｂヒドロアセテートをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製 した（溶離剤：ＤＣＭ＋１０％メタノール＋２％（５０％）酢酸）。これにより ｔ−ブチルエステル１．３が得られ（ＦＡＢ−ＭＳ：５６８（Ｍ＋Ｈ+））、そ の１．１５ｇを例２４６ｄ）と同様にＨＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｄ）−Ｐｈｅ（４− ＭｅＯ）−Ｐｒｏ−ＮＨ−（２−ＭｅＯ）−ｐＡｍｂ８５０ｍｇへと反応させた 。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：９．９−９．７及び９．２−９． ０（２Ｈ，ＮＨ2 +），９．６０／９．３５（４Ｈ，アミジン），７．５０−６． ７３（５Ｈ，芳香族−Ｈ），４．５０−３．４５（８Ｈ，３×ＣＨ2及び２×Ｃ Ｈ），３．９０（３Ｈ，ＯＣＨ3），３．７３（３Ｈ，ＯＣＨ3），３．４０−３ ．２７及び３．０６−２．８７（２Ｈ，ＣＨ2），２．４３−１．２５（４Ｈ， ２×ＣＨ2）。 例２４４： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−（２−ＭｅＯ）−ｐＡｍｂ： ａ）Ｂｏｃ−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−プロリン−（２−メトキシ−４ −シアノ）−ベンジルアミド： 無水ジクロロメタン７０ｍｌ中のＢｏｃ−（Ｄ）− Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＯＨ１０．０ｇ（２８．２ｍＭｏｌ）を−５℃でＤＩＰＥＡ ２０．８ｍｌ（１２１ｍＭｏｌ）、２−メトキシ−４−シアノ−ベンジルアミン ４．５８ｇ（２８．２ｍＭｏｌ）及びＰＰＡ２５ｍｌ（酢酸エステル中５０％の 溶液）に添加し、０℃で２ｈ撹拌した。 溶液を引き続き０．５Ｎ 苛性ソーダ溶液、１Ｎ ＨＣｌ及び飽和食塩水で洗 浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶剤を完全に真空中で留去した。ほぼ定量的収量 で生じた生成物を更に精製せずに引き続く工程において反応させた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：７．９（１Ｈ，ＮＨ），７．４ ５及び７．３５（３Ｈ，芳香族−Ｈ），７．１（１Ｈ，ＮＨ），４．４５−３． ５０（６Ｈ，２×ＣＨ2及び２×ＣＨ），３．８６（３Ｈ，ＯＣＨ3），２．２− １．０（２４Ｈ，シクロヘキシル＋２×ＣＨ2＋Ｂｏｃ）。 ｂ）Ｂｏｃ−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−プロリン−（２−メトキシ−４ −ヒドロキシアミジノ）−ベンジルアミド： シアノ−出発物質（ａ）１２．０ｇ（２４ｍＭｏｌ）を例２４６ｂ）と同様に ヒドロキシルアミンヒドロクロリドと反応させた。生成物がかさばった沈殿物と してほぼ定量的に沈殿した。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：９ ．７−９．５（１Ｈ，ＯＨ），５．８（２Ｈ，ＮＨ2）。 ｃ）Ｂｏｃ−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−プロリン−（２−メトキシ−４ −アミジノ）−ベンジルアミド： ヒドロキシアミジノ−化合物（ｂ）を例２４３と同様にラネーニッケルを用い て水素化した。この生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精 製した（溶離剤：ジクロロメタン／ＭｅＯＨ１０％〜２０％／（５０％）酢酸２ ％）。アミジン１０．５ｇがアセテート塩として得られた（収率：７５％、ニト リル（ａ）から出発）； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：アミジノ基はアセテート塩とし て約１０−８ｐｐｍ；７．９５（１Ｈ，ＮＨ），７．４−７．３（３Ｈ，芳香族 −Ｈ），７．０５（１Ｈ，ＮＨ），４．４−３．４（６Ｈ，２×ＣＨ2及び２× ＣＨ），３．８９（３Ｈ，ＯＣＨ3），２．２−１．０（２４Ｈ，シクロヘキシ ル＋２×ＣＨ2＋Ｂｏｃ）の広いシグナルを示した。 例２４５： Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−（２−ＭｅＯ）−ｐＡｍｂ： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−（２−メトキシ−４−アミジノ）−ベンジ ルアミド１０．５ｇを無水 ジクロロメタン／ＭｅＯＨ２００ｍｌ／１０ｍｌ中に溶かし、０〜５℃で１ｈ、 ＨＣｌでガス処理した。０℃で更に１時間撹拌し、溶剤を完全に真空中で留去し 、生成物７．６ｇ（８６％）がジヒドロクロリドとして得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：９．６０及び９．３３（４Ｈ，ア ミジン），８．８７（１Ｈ，ＮＨ），８．６２（３Ｈ，ＮＨ3 +），７．５−７． ３（３Ｈ，芳香族−Ｈ），４．４５−４．１５（４Ｈ，ＣＨ2及び２×ＣＨ）， ３．９５（３Ｈ，ＯＣＨ3），３．９５−３．８２（１Ｈ，ＣＨ2），３．６５− ３．５５（１Ｈ，ＣＨ2），２．２−１．０（１５Ｈ，シクロヘキシル及び２× ＣＨ2）。 例２４６： ＨＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−（２−ＭｅＯ）−ｐＡｍｂ ： （ａ）Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシ ル−プロリン−（２−メトキシ−４−シアノ）−ベンジルアミド： Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−（２−メトキシ−４−シアノ）−ベンジルアミ ドヒドロクロリド０．７２ｇ（１．６５ｍＭｏｌ）を無水ジクロロメタン３０ｍ ｌ中に装入した。ＤＩＰＥＡ１ｍｌ（５．８ｍＭｏｌ）を室温で４０ｍｉｎでブ ロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル１．６５ｍＭｏｌ及びジクロロメタン １５ｍｌを滴加した。この反応混合物を室温で３日撹拌し、次いで，次いで順に ０．５Ｎ 苛性ソーダ溶液、０．５ＮＨＣｌ及び飽和食塩液で洗浄した。乾燥後 に、粗製生成物０．７ｇが得られ、これを更に精製せずに引き続く工程において 使用した。 （ｂ）Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシ ル−プロリン−（２−メトキシ−４−ヒドロキシアミジノ）−ベンジルアミド： ２−メトキシ−４−シアノ−ベンジルアミド（ａ）１．４５ｇ（２．８ｍＭｏ ｌ）をジクロロメタン／ＭｅＯＨ１：１ ２０ｍｌ中に溶かし、ヒドロキシｌア ミンヒドロクロリド０．４９ｇ（７．１ｍＭｏｌ）及びＤＩＰＥＡ２．８ｍｌと 室温で２０ｈ撹拌した。溶剤の留去後に生成物をジクロロメタン中に取った。水 及び飽和食塩液で洗浄し、乾燥させた。粗製生成物１．２が得られ、これを直接 更に使用した。 （ｃ）Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシ ルプロリン−（２−メトキシ−４−アミジノ）−ベンジルアミド： ヒドロキシアミジノ−化合物（ｂ）を例２４３と同様にラネーニッケルを用い て水素化した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製後に（溶 離剤：ジクロロメタン／ＭｅＯＨｌＯ％〜２０％／（５０％）酢酸２％）、生成 物０．５ｇがアセ テート塩として得られた。 （ｄ）Ｎ−ヒドロキシカルボニルメチル−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−プ ロリン−（２−メトキシ−４−アミジノ）−ベンジルアミド： アミジノ−アセテート塩（ｃ）０．５ｇ（０．８５ｍＭｏｌ）を無水ジクロロ メタン２５ｍｌ中に溶かした。０〜５℃で、溶剤が飽和するまでＨＣｌガスを流 入した。４０ｍｉｎ後に、室温で更に１時間撹拌した。真空中での溶剤の留去後 にきれいな３７０ｍｇがジヒドロクロリドとして得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：９．５７及び９．３３（４Ｈ， アミジン）；９．８−９．１（２Ｈ，ＮＨ2 +），７．６−７．３（３Ｈ，芳香族 −Ｈ）；４．５−４．１（４Ｈ，１×ＣＨ2及び２×ＣＨ）；３．９３（３Ｈ， ＯＣＨ3），３．９−３．４（４Ｈ，２×ＣＨ2），２．３−１．０（１ＳＨ，シ クロヘキシル及び２×ＣＨ2）。 例２４７： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ａｚｅ−ＮＨ−（２−ＭｅＯ）−ｐＡｍｂ： （ａ）Ｂｏｃ−（Ｌ）−アゼチジン−２−カルボン酸−（２−メトキシ−４−シ アノ）−ベンジルアミド： ＴＨＦ５０ｍｌ中のＢｏｃ−（Ｌ）−アゼチジン−２−カルボン酸２．１２ｇ （１０．５ｍＭｏｌ）に０〜５０℃でヒドロキシスクシンイミド１．２２ｇ （１０．５ｍＭｏｌ）及びＤＣＣ２．１８ｇ（１０．５ｍＭｏｌ）を加え、３０ ｍｉｎ撹拌した。次いで０〜５℃で２−メトキシ−４−シアノ−ベンジルアミン ヒドロクロリド２．１０ｇ（１０．５ｍＭｏｌ）及び最後にＥｔ3Ｎ１．４８ｍ ｌを加えた。この反応混合物を室温で一晩中撹拌した。沈殿した尿素をヌッチェ 濾過器上で分離し、濾液を酢酸エステル中に取り、順に０．５Ｎ ＨＣｌ、０． ５Ｎ苛性ソーダ溶液及び飽和食塩液で洗浄した。溶剤をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ 、次いで真空中で完全に濾別した。生成物３．１ｇ（８５％）が得られ、これを 更に精製せずに使用した。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：８．５（１Ｈ，ＮＨ）；７．４ ８及び７．４０−７．２５（３Ｈ，芳香族−Ｈ）；４．５５（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ ）；４．４５−４．１５（２Ｈ，ＣＨ2），３．８８（３Ｈ，ＯＣＨ3），３．９ −３．７（２Ｈ，ＣＨ2），２．５−２．３（１Ｈ，ＣＨ2）；２．１５−１．９ ５（１Ｈ，ＣＨ2）；１．３５（９Ｈ，Ｂｏｃ）。 （ｂ）（Ｌ）−アゼチジン−２−カルボン酸−（２−メトキシ−４−シアノ）− ベンジルアミド： Ｂｏｃ−Ａｚｅ−（２−メトキシ−４−シアノ）−ベンジルアミド３．０ｇ（ ８．７ｍＭｏｌ）を例２３９（ｂ）と同様にほぼ定量的収量で所望の生成物 （ｂ）へと反応した。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：１０．０−９．８５（１Ｈ，Ｎ Ｈ2 +），７．５０及び７．４５−７．３５（３Ｈ，芳香族−Ｈ）；５．１０−４ ．９５（１Ｈ，ＣＨ）；４．３５（ｄ，２Ｈ，ＣＨ2）；４．０５−３．６５（ ２Ｈ，ＣＨ2）；３．８９（３Ｈ，ＯＣＨ3）；２．８−２．６（１Ｈ，ＣＨ2） ；２．５−２．３（１Ｈ，ＣＨ2）。 （ｃ）Ｂｏｃ−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−（Ｌ）−アゼチジン−２−カ ルボン酸−（２−メトキシ−４−シアノ）−ベンジルアミド： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−ＯＨ２．２ｇを例２４１（ａ）と同様にＨ−Ａｚｅ −（２−メトキシ−４−シアノ−）−ベンジルアミドヒドロクロリド２．４ｇと 反応させた。３．５ｇが得られた。 （ｄ）Ｂｏｃ−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−（Ｌ）−アゼテチン−２−カ ルボン酸−（２−メトキシ−４−アミジノ）−ベンジルアミド： ニトリル（ｃ）３．４ｇを例２４６（ｂ）と同様にヒドロキシルアミンヒドロ クロリドと反応させ、相当するヒドロキシアミジンをラネーニッケルを用いて例 ２４３と同様に水素化した。アミジン３．１ｇがヒドロアセテートとして得られ た。 例２４８： Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ａｚｅ−ＮＨ−（２−ＭｅＯ）−ｐＡｍｂ： Ｂｏｃ化合物（例２４７）３．１ｇを例２４５と同様に分解してジヒドロクロ リドにした。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：９．４５／９．２０（４Ｈ，アミ ジン）；９．０（１Ｈ，ＮＨ）；８．５５（３Ｈ，ＮＨ3 +）；７．４５／７．４ ０（３Ｈ，芳香族−Ｈ）；４．７５−４．１０（４Ｈ，ＣＨ2及び２×ＣＨ）； ３．９０（３Ｈ，ＯＣＨ3），２．７−１．０（１３Ｈ，シクロヘキシル及びＣ Ｈ2）。 例２４９： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−（２−ｉＰｒＯ）−ｐＡｍｂ： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＯＨ４．１ｇ（１１．５ｍＭｏｌ）を例２ ３９（ａ）と同様にそれぞれ当量のヒドロキシスクシンイミド、ＤＣＣ、４−ア ミノメチル−３−イソプロポキシ−ベンゾニトリルヒドロクロリド及びＥｔ3Ｎ と反応させた。粗製生成物５．７ｇ（９４％）が得られ、これを更に精製せずに 引き続く工程において使用した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：７．８５（１Ｈ，ＮＨ）；７．４ ３及び７．３０（３Ｈ，芳香族−Ｈ）；．７．０８（１Ｈ，ＮＨ）；４．８０− ３．５０（７Ｈ，２×ＣＨ2，３×ＣＨ）；２．２ −１．０（３ＯＨ，Ｂｏｃ＋シクロヘキシル＋２×ＣＨ3＋２×ＣＨ2）。 例２５０： Ｈ−（Ｄ）−ＣＨｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−（２−ｉＰｒｏ）−ｐＡｍｂ： Ｂｏｃ−化合物（例２４９）５．７ｇを例２４６（ｂ）と同様にヒドロキシル アミンヒドロクロリドと反応させ、生じるヒドロキシアミジンを例２４３と同様 にラネーニッケルを用いて水素化した。その際に生じたアミジン−ヒドロアセテ ートを例２４５と同様に分解した。生成物３．１ｇがジヒドロクロリドとして得 られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：９．４０／９．１５（４Ｈ，アミ ジン）；８．７５（ｌＨ，ＮＨ）；８．５５（３Ｈ，ＮＨ3 +）；７．４０−７． ２５（３Ｈ，芳香族−Ｈ）；４．８０（１Ｈ，ＣＨ）；４．４−３．５（６Ｈ， ２×ＣＨ，及び２×ＣＨ）；２．３−１．０（１５Ｈ，シクロヘキシル及び２× ＣＨ2），１．３（６Ｈ，２×ＣＨ3）。 例２５１： Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−（２−Ｃ１）−ｐＡｍｂ： （ａ）Ｂｏｃ−プロリン−（２−クロロ−４−シアノ）−ベンジルアミド： Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ５．４ｇ（２４ｍＭｏｌ）を 例２４４（ａ）と同様にＰＰＡ２０ｍｌ、ＤＩＰＥＡ１７．９ｍｌ及び２−クロ ロ−４−シアノベンジルアミン４．０ｇ（２４ｍＭｏｌ）と反応させてＢｏｃ− Ｐｒｏ−（２−クロロ−４−シアノ）−ベンジルアミドにした。生成物Ｍ７．０ ｇ（８０％）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：８．５７（１Ｈ，ＮＨ）；８． ０５−７．４５（３Ｈ，芳香族−Ｈ）；４．５０−４．１０（３Ｈ，ＣＨ2及び ＣＨ）；３．４−３．２（２Ｈ，ＣＨ2）；２．２５−１．７０（４Ｈ，２×Ｃ Ｈ2）；１．４−１．３（９Ｈ，Ｂｏｃ）。 （ｂ）プロリン−（２−クロロ−４−シアノ）−ベンジルアミド−ヒドロクロリ ド： Ｂｏｃ基を例２３９（ｂ）と同様に脱離した。ヒドロクロリド５．６ｇ（９７ ｔ）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：１０．２及び８．６（ＮＨ2 +） ，９．４５（１Ｈ，ＮＨ）；８．０５−７．５０（３Ｈ，芳香族−Ｈ）；４．４ ５（ｄ，２Ｈ，ＣＨ2）；４．２８（１Ｈ，ＣＨ）；３．２０（２Ｈ，ＣＨ2）， ２．４０−１．８０（４Ｈ，２×ＣＨ2）。 （ｃ）Ｂｏｃ−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−プロリン−（２−クロロ−４ −シアノ）−ベンジルアミド： Ｂｏｃ−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシン４．７６ｇ（１８．７ｍＭｏｌ）を 例２４１（ａ）と同様にＰＰＡ１５．５ｍｌ、ＤＩＰＥＡ１４ｍｌ及びヒドロク ロリド（ｂ）５．６ｇ（１８．７ｍＭｏｌ）と反応させてＢｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈ ｇＰｒｏ−（２−クロロ−４−シアノ）−ベンジルアミドにした。生成物８．７ ｇ（９２％）が得られた。 （ｄ）Ｂｏｃ−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−プロリン−（２−クロロ−４ −ヒドロキシアミジノ）−ベンジルアミド： 物質（ｃ）のシアノ基を例２４６（ｂ）と同様にヒドロキシルアミンと反応さ せて、ほぼ当量の収率のＢｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−（２−クロロ−４− ヒドロキシアミジン）−ベンジルアミドにした。生成物４．６ｇが得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：９．７５（１Ｈ，ＯＨ）；５． ９０（２Ｈ，ＮＨ2）。 （ｅ）Ｂｏｃ−（Ｄ）−シクロヘキシル−プロリン−（２−クロロ−４−アミジ ノ）−ベンジルアミド： ヒドロキシアミジン（ｄ）４．６ｇを例２４３と同様にしてラネーニッケルを 用いてアミジンへと水素化した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー精 製により（溶離剤：ジクロロメタン／ＭｅＯＨ１５％／（５０％）酢酸２％）、 アミジン５．４ｇ がアセテート塩として得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｔＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ） ：アセテート塩としてのアミジンのシグナルはその幅故に局在できなかった；８ ．１５（１Ｈ，ＮＨ），７．９−７．５（３Ｈ，芳香族−Ｈ），７．０５（１Ｈ ，ＮＨ），４．５−３．４（６Ｈ，２×ＣＨ2及び２×ＣＨ），２．２−１．０ （２４，シクロヘキシル＋２×ＣＨ2＋Ｂｏｃ）。 例２５２： Ｈ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−（２−Ｃｌ）−ｐＡｍｂ： 例２５１のＢｏｃ基を例２４５と同様に脱離した。生成物３．０ｇ（６５％） がジヒドロクロリドとして得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ ｐｐｍ）：９．５５及び９．３４（４Ｈ，ア ミジン），９．０５（１Ｈ，ＮＨ），８．６０（３Ｈ，ＮＨ3 +），７．９５−７ ．４８（３Ｈ，芳香族−Ｈ），４．５−３．５（６Ｈ，２×ＣＨ2，２×ＣＨ） ，２．２５−１．０（１５Ｈ，シクロヘキシル＋２×ＣＨ2）。 例２５３： Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−（Ｄ，Ｌ）（４−Ａｍ）−ＰｈｇＯＭｅ： 化合物をＣｂｚ分解により例１８から製造した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：９／９．２／８．８５／８．８（ ４ｄ，１Ｈ，ＮＨ）；７．８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ −Ｈ）；７．３−７．０（ｍ ５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；５．７／５．６（２ｄ，１Ｈ ，α−Ｈ）；４．８／４．４（２ｄｄ，１Ｈ，α−ｐｈｅ）；３．９（ｍ １Ｈ ，ａ−Ｐｒｏ）；３．７５（２ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）；３．６（２Ｈ，β−Ｐｒ ｏ）；３．０−２．６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2−Ｐｈ）；２．２−１．６（ｍ，４Ｈ ，β／γ−Ｐｒｏ）。 ＭＳ：４５２（Ｍ＋Ｈ+），３０５，１９２；Ｆｐ：７１〜７３℃（ジヒドロア セテート）。 例２５６： Ｈ−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−ＭｅＯ−６−Ａｍ）−ｐｉｃｏ： ａ）２−メトキシ−３−ピコリルアルコール・ＨＣｌ： ２−メトキシニコチン酸２０．０ｇ（１３０．５９ｍＭｏｌ）をＮ−メチルモ ルホリン２８．７ｍｌ（２６１．１８ｍＭｏｌ）と一緒にＴＨＦ中に−１０℃で 装入し、ＴＨＦ５０ｍｌ中のクロロギ酸−イソブチルエステル２５．４ｍｌ（１ ９５．８９ｍＭｏｌ）を滴加し、その際、沈殿物が沈殿した。０℃で１時間撹拌 後に、ホウ水素化ナトリウム１６．３ｇ（４３０．９５ｍＭｏｌ）を少しずつ加 え、引き続 きメタノール２５０ｍｌをゆっくりと滴加した（激しいガス発生及び発熱反応） 。沈殿した塩を吸引濾過後に、濾液を真空中で回転蒸発させ、残留物を酢酸エス テル中に取り、水、希塩酸（ｐＨ＝２）、飽和食塩溶液で洗浄し（水相を非常に 少なく保った）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸発させた。残留物をエー テル中に取り、エーテル性の塩酸を加え、沈殿物を吸引濾過し、エーテルと十分 に撹拌抽出した。 ２−メトキシ−３−ピコリルアルコール−ヒドロクロリド１６．３ｇ（７１％ ）が白色塩として得られた。 ｂ）２−メトキシ−３−ピコリル−クロリド・ＨＣｌ： ＤＣＭ６０ｍｌ中に懸濁された２−メトキシ−３−ピコリルアルコール・ＨＣ ｌ１７ｇ（９６．７６ｍＭｏｌ）にチオニルクロリド５１ｍｌ（６９６．６７ｍ Ｍｏｌ）を滴下し、室温で１ｈ撹拌し、溶剤及び過剰のチオニルクロリドを真空 下で除去し、残留物をメタノールと４回真空下に共蒸留し、引き続きエーテルか ら撹拌抽出した。２−メトキシ−３−ピコリルクロリドヒドロクロリド（８１％ ）１５．２が白色結晶塩として得られた。 ｃ）２−メトキシ−３−ピコリルアミン・２ＨＣｌ： ２−メトキシ−３−ピコリルクロリドヒドロクロリ ド１５．１ｇ（７７．７６ｍＭｏｌ）をゆっくりと水及びメタノール２５０ｍｌ 中の３０％のアンモニア溶液６００ｍｌの混合物に３５℃で滴下し、その際常に ガス状のアンモニアを流入した。３５℃で１ｈ撹拌後に、この溶液を真空中で回 転蒸発させ、残留物を２０％のＮａＯＨ溶液でアルカリ化し（水相を少なく保っ た）、ＤＣＭで何度も抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中 で回転蒸発させた。残留物をエーテル中へ取り、エーテル性の塩酸を加え、吸引 濾過し、沈殿物をエーテルで洗浄した後に、２−メトキシ−３−ピコリルアミン ・２ＨＣｌ１１．０ｇ（６７％）が白色結晶として得られた。 ｄ）Ｂｏｃ−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−ＭｅＯ）−ｐｉｃｏ： 製造をＢｏｃ−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−Ｍｅ）−ｐｉｃｏ （例２２７）と同様にして行った。収率９２％。 ｅ）Ｂｏｃ−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−ＭｅＯ−１−オキソ）− ｐｉｃｏ： Ｂｏｃ−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−（２−ＭｅＯ）−ｐｉｃｏ４．９ｇ（ １０．３２ｍＭＯ１）をＤＣＭ１００ｍｌ中に溶かし、メタ−クロロペル安息香 酸３．６ｇ（２０．６４ｍＭｏｌ）を加え、室温で数日撹拌した（ＤＣによれば 単に部分反応）。 溶液を引き続きＤＣＭで希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ガス状アンモニ アで飽和させ、生じた沈殿物を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。生成物をエー テル中に取り、１Ｍ硫酸水素カリウム溶液で抽出し（ｐＨ２）、水相を炭酸カリ ウムでアルカリ化し、ＤＣＭと何度も十分に浸出させ、硫酸マグネシウム上で乾 燥させ、真空中で回転蒸発させた。Ｂｏｃ−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３− （２−ＭｅＯ）−ｌ−オキソ）−ｐｉｃｏ１．６ｇが固形フォーム状物として得 られた。出発物質３．１ｇを酸性エーテル抽出物から回収し、Ｎ−オキシド製造 に新たに使用することができた。何度か繰り返すことによって合計４．２ｇの生 成物が得られた。 ｆ）Ｂｏｃ−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−ＭｅＯ−６−ＣＮ）−ｐ ｉｃｏ： Ｂｏｃ−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−ＭｅＯ−６−ＣＮ）−ｐｉ ｃｏ４．２ｇ（８．５６ｍＭｏｌ）をトリメチルシリルシアニド１６ｍｌ、１， ２−ジクロロエタン５ｍｌ及びジエチルカルボｍｉｎ酸クロリド１０ｍｌと一緒 に添加し、すぐに７０℃まで加温し、この温度で１０ｍｉｎ撹拌した。真空中で の濃縮後に、生成物混合物（２主要成分、ＤＣ：Ｒｆ＝０．４６もしくは０．２ ６、溶離剤ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）をシリカゲル上でのカラムクロマトグ ラフィーにより分離した（Ｍｅ ＯＨ０．５〜１．５％を有するＤＣＭ）。 この最初の主要フラクションは、Ｂｏｃ−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３− （２−ＭｅＯ−６−ＣＮ）−ｐｉｃｏ１７ｇを含有した。 ｇ）Ｂｏｃ−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−ＭｅＯ−６−Ｈａｍ）− ｐｉｃｏ： Ｂｏｃ−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−ＭｅＯ−６−ＣＮ）−ｐｉ ｃｏ１．１７ｇ（２．３４ｍＭｏｌ）をヒドロキシルアンモニウムクロリド０． ４１ｇ及びＤＩＰＥＡ２ｍｌ（１１．７ｍＭｏｌ）と一緒にＤＣＭ１０ｍｌ中で 室温で４ｈ撹拌し、引き続き真空中で回転蒸発させ、残留物を酢酸エステル中に 取り、希塩酸（ｐＨ４）で何度も抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥さ せ、真空中で回転蒸発させた。得られた生成物混合物（２成分、ＤＣ：Ｒｆ＝０ ．５４もしくは０．４２、溶離剤ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）をシリカゲル上で のカラムクロマトグラフィーにより分離した（溶離剤：ＭｅＯＨ０．５〜１．５ ％を有するＤＣＭ）第一の主要フラクションはＢｏｃ−（Ｄ）Ｃｈｇ−ＰｒｏＮ Ｈ−３−（２−ＭｅＯ−６−Ｈａｍ）−ｐｉｃｏ３００ｍｇを含有した。 13Ｃ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：１７１．１６，１７０．４６ ，１５９．１３，１５５．６９，１４８．８９，１４５．４４，１３５．８ ４，１２０．７６，１１１．５３，７７．８０，５９．５５，５６．６６，５２ ．８４，４６．５６，３８．４，３６．３２，２８．８７，２８．３８，２８． １７，２７．７２，２７．５７，２５．３７，２５．２９，２５．０９，２３． ６５。 ｈ）Ｂｏｃ−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−ＭｅＯ−６−Ａｍ）−ｐ ｉｃｏ： Ｂｏｃ−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−ＭｅＯ−６−Ｈａｍ）−ｐ ｉｃｏ３００ｍｇ（０．５６ｍＭｏｌ）をエタノール１０ｍｌ及び酢酸２ｍｌ中 でＰｄ／Ｃ（１０％）を介して６０℃で４ｈ水素化した。触媒の濾別及び真空中 での反応溶液の濃縮後に、Ｂｏｃ−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−Ｍ ｅＯ−６−Ａｍ）−ｐｉｃｏ−粗製生成物２６０ｍｇが得られ、これを更に精製 せずに引き続く反応において使用した。 ｉ）Ｈ−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−ＭｅＯ−６−Ａｍ）−ｐｉｃ ｏ： Ｂｏｃ−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−３−（２−ＭｅＯ−６−Ａｍ）−ｐｉ ｃｏ粗製生成物２６０ｍｇをｎＤＣＭ５ｍｌ及びメタノール５ｍｌ中でエーテル 性の塩酸５ｍｌと一緒に室温で一晩中撹拌し、反応混合物を真空中で濃縮し、残 留物をトルエン／メタノールと何度も共蒸留し、引き続きエーテルから撹拌抽出 した。Ｂｏｃ−（Ｄ）Ｃｈｇ−Ｐｒｏ− ＮＨ−３−（２−ＭｅＯ−６−Ａｍ）−ｐｉｃｏ・（ＨＣｌ）1.2２１０ｍｇが 白色結晶固形物として得られた。Ｆｐ：２０５〜２１２℃。 ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝４１７。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ， ＵＳ (72)発明者 ヘルムート マック ドイツ連邦共和国 Ｄ−67067 ルートヴ ィッヒスハーフェン ノイシュタッター リング 80 (72)発明者 トーマス プファイファー ドイツ連邦共和国 Ｄ−67459 ベール− イッゲルハイム フォルストシュトラーセ 43アー (72)発明者 ヴェルナー ザイツ ドイツ連邦共和国 Ｄ−68723 プランク シュタット ビスマルクシュトラーセ 22 ベー (72)発明者 ハンス ヴォルフガング ヘフケン ドイツ連邦共和国 Ｄ−67069 ルートヴ ィッヒスハーフェン ダムシュテュッカー ヴェーク 101 (72)発明者 ヴィルフリート ホルンベルガー ドイツ連邦共和国 Ｄ−67434 ノイシュ タット ゴルデナー ヴィンケル 14

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、置換基は以下のものを表す： （この場合、前記の全てのＡ基において、α−ＮＨ基又はα−ＮＨ2基は、Ｃ1-1 2 −アルキル、フェニル−Ｃ1-4−アルキレン、Ｘ12ＯＣ−Ｃ1-6−アルキレン、 Ｘ12ＯＣ−Ｃ1-6−アルキルカルボニル、α−もしくはβ−ナフチル−Ｃ1-4−ア ルキレン、Ｃ1-12−アルキルカルボニル、フェニル−Ｃ1-4−アルキルカルボ ニル、Ｃ1-7−アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ1-5−アルコキシカルボニル 、α−もしくはβ−ナフチル−Ｃ1-4−アルキルカルボニル、Ｃ1-6−アルキルア ミノカルボニル又はフェニル−Ｃ1-4−アルキルアミノカルボニルにより一置換 もしくは二置換されていてもよい）、 更にＡ：X1-NH-CH2-CH2-CO-，X1-NH-CH2-CH2-CH2-CO-，X15-(CH2)f-SO2-（ｆ ＝０，１，２，３，４、Ｘ15＝場合により１-３個のＣＨ3基及び／又はＣＨ3Ｏ 基により置換されたフェニル基又はα−もしくはβ−ナフチル基又は以下の基の １つ： 更にＡ： X18-O-CO-C1-4−アルキレン-CO-（Ｘ18＝Ｈ，Ｃ1-4 −アルキル）、Ｃ1-12−アルキル−ＣＯ−、Ｃ1-10−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、 フェニル−Ｃ1-4−アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−、α−又はβ−ナフチル−ＣＯ− 又はＣ3-7-シクロアルキル−ＣＯ−、 （Ｘ18＝Ｈ又はＣ1-4−アルキル、 Ｘ19＝Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル又はシク ロヘキシルメチル） Ｒ1：Ｈ又はＣ1-4−アルキル、 Ｒ2：Ｈ又はＣ1-4−アルキル、 Ｒ3：Ｈ、Ｃ1-8−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1-4−アルキレン、ＣＨ2 ＯＨ、−ＣＯ−Ｘ20、ＣＯ−ＣＯ−Ｘ20（Ｘ20＝Ｈ，Ｃ1-4−アルコキシ、Ｃ1-4 −アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1-4−アルキレン、フェニル−Ｃ1-4−アル コキシ、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｎ末結合した天然アミノ酸、ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2−Ｏ −Ｃ1-4−アルキル、−ＮＨ−（Ｃ1-4−アルキレン）−フェニル又はＮＨ−Ｃ1- 6 −アルキル）、 ｍ：０，１，２又は３、 Ｄ：フェニレン、該基には（ＣＨ2）m及び（ＮＨ）nがパラ−又はメタ位に互 いに結合されかつ（ＣＨ2）m に対してオルト位でＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＨＯ−ＣＨ2−，ＯＨ，ＮＨ2，ＮＯ2，Ｃ1-4 −アルコキシ、Ｃ1-6−アルキル又はＣＯＸ21（Ｘ21＝Ｈ、Ｃ1-4−アルキル 、Ｃ1-4−アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ−Ｃ1-4−アルキル）、-O-(CH2)1-3-C O-X21又は-(CH2)1-3-CO-X21により置換されていてもよい、 ピリジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン又はピリダジニレン、これらの 基には（ＣＨ2）m及び（ＮＨ）nがパラ−又はメタ位に互いに結合されておりか つこれらの基は（ＣＨ2）mに対してオルト位でＦ，Ｃｌ，Ｂｒ、ＯＨ，ＮＨ2， ＮＯ2，Ｃ1-4−アルコキシ又はＣ1-6−アルキルにより置換されていてもよい、 １，４−又は１，３−シクロヘキシレン、該基おいて（ＣＨ2）mに対するオル ト位のＣＨ2基はＮＨ，Ｏ，Ｓ又はＳＯにより置換されていてもよい、又は ピペリジニレン、該基は窒素の対して３位又は４位で（ＣＨ2）mと結合されて おり、かつ該基中窒素原子自体はＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ4基を有する、 ｎ：０又は１、 Ｒ4：Ｈ，−ＣＯ−Ｃ1-20−アルキル、ＯＨ又はＮＨ2］で示される化合物並び にその生理学的に認容される酸との塩及びその立体異性体。 ２．疾病をコントロールする際に使用するための請求項１記載の式Ｉの化合物 。 ３．式II： ［式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3及びＤは式Ｉのために記載したものを表し、かつ Ｒ5：Ｈ，Ｃ1-4−アルコキシ−ＣＯ−又はフェニル−Ｃ1-3−アルコキシ−Ｃ Ｏ−、 Ｒ6：Ｃ（Ｒ2，Ｒ3）に対するｍ−位又はｐ−位におけるシアノ基、アミジノ 基又はグアニジノ基及び ｐ：１，２又は３ を表す］で示される化合物。
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