TW458986B - Novel thrombin inhibitors, and the salts thereof with physiologically tolerated acids and the stereoisomers thereof - Google Patents

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TW458986B
TW458986B TW084106192A TW84106192A TW458986B TW 458986 B TW458986 B TW 458986B TW 084106192 A TW084106192 A TW 084106192A TW 84106192 A TW84106192 A TW 84106192A TW 458986 B TW458986 B TW 458986B
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Hans-Joachim Boehm
Stefan Koser
Helmut Mack
Thomas Pfeiffer
Werner Seitz
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Description

A7 B7 五、發明説明（1 ) . '— 本發明係有關新穎之凝血酶抑制劑、有關其製備及其控 制疾病冬使用。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 凝血酶屬於絲胺酸蛋白酶群，於血液凝固串聯中扮演末 ‘酵素之角色。内在及外在之凝固串聯皆經由數種擴增階 段自凝血酶原導致凝血酶之產生。凝血酶催化之血纖維蛋 白原之裂解成血纖維蛋白則啓動血液凝固及血小板聚集， 其依次藉由結合血小板因子3及凝固因子X111以及全系列 之高度活性介質而增進凝血酶形成。 凝血酶之形成及作用爲製造白、動脈及紅、她脈凝血酶 之中心事情，且因此可能爲供藥物攻擊之有效點。凝血酶 抑制劑對照於肝素，能完全地同時地抑制（非輔酶依賴性） 凝血酶於凝血串聯中及對血小板之作用。彼等於透皮之内 腔之冠狀血管成形術（Ρ Τ CA)後能防止急性期血栓性插塞 之事件及溶解及於體外循環（心肺機、血液透析）中供作抗 凝血劑。彼等一般亦可用爲例如外科干涉後之預防血栓形 成。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 已知合成之精胺酸衍生物藉由與蛋白酶之活性絲胺酸殘 基之相互作用影響凝血酶之酵素活性。以；Phe-Pro-Arg 爲主之肽，其中N末端胺基酸爲D形式者，已證明特別有 利。D-Phe-Pro-Arg異丙酯已被描述爲競爭性凝血酶抑 制劑（C. Mattson 等，Folia Haematol. 1 0 9 ( 1 9 8 2) 43-51)0 C -末端之精胺酸之衍化成醛，導致抑制作用之增進。因 此，能結合"活性"絲胺酸之羥基爲半縮醛之大量之精胺醛 - —_________ - 4 -_______ 本紙張尺度適用中國國家橾隼（CNS) M規格（2丨〇><297公嫠） A7 B7 五、發明説明（2 亦已被描述（歐洲專利EP 185,390 ，479 489 ， 526,877，542,525 ;世界專利从〇 93 15 756， 93 18 060) ° 肽酮 '氟化烷基酮及酮酯、硼酸衍生物 '磷酸酯及α-酮 基羧醯胺之凝血酶抑制活性可同樣地藉由此絲胺酸相互作 用加以解釋（EP 118,280 ，195,212 ，362,002， 364,344 ， 410,411 ， 471,651 ， 589,741 ， 293,881 ， 503,203 ， 504,064 ， 530,167 ； WO 92 07 869； 94 08 941)〇 德國專利31 08 810及WO 93 11 152描述ω -胺烷基 胍二肽。 由 J. 01 e k s y s z y η 等人於 J. Med. C h e m . UZ_ ( 1 9 9 4 ) 226-231中所述之肽4 -脒苯基甘胺酸膦酸二苯酯爲不可逆 性凝血酶對其他絲胺酸蛋白酶具不充分之選擇性。 非先前公布之EP 601，459及WO 94/29336記述肽凝 血酶抑制劑。 本發明係有關式I化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R1 R2
NH
A — B — CO — N—C — (CH2)m — D — (NH)n 一C
NHR R. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（21〇><297公釐） A7 B7 45 6 五、發明説明（） , 及其與生理上可容許之酸之鹽及其立體異構物，其中取 代基具下面之意義： . A:
NH
N co- co co-
CO
CO' oo
-ch2*chnh2-c N Xl co- 一，Ci-4 -烷基，Cu -烷苯基，Cu -醯基，C! 烷氧羰基）， N- ch2chnh2-cc^ N- CH2-CHNH2--CO-
N I XI •0 ---------參------、訂------泉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
N N. CHNH2-CO-
CHNH2-C N- 〇 N- CHNH2-CO-
CH2-CHNH2-C 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A5 B9B 6 A7 B7 五、發明説明（ N- ch2-chnh2-cc^
N 丨 — CH2-CHNH2-C〇-N
(CH2)a C CO, (a二2，3 ，4，5 或 6，CH2 基可由 0、S、NH N-Ci-Cr烷基取代） . Ο— χ2
{CH2)b-CHNH2-C (X2 = 0,NXl,S;v b = 0,1), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -d -{CH2)b-CH^NH2-CO- chnh2-c〇-
NH CO 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (X3 = H，C !. 4 烷基，F、C 1 ' Ο Η、O C H 3) - ----- - -___ iCH2)b~CHNH2-CO-
CH2-CHNH2-C
Xs X4
-CHX9-C X7 X8 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐> X3 45 89B 6 A7 B7 五、發明説明（5) (X4 = H、F、Cl、CF3、Br、Qi-4 -院基、苯基、爷 基、OH、Ci-4_規•氧基 '苯氧基、苯基- C〗-4·烷氧基、·苯 氧基、苯基-〇1-4-烷氧基、1^02、-(：0011、-(：00(：1.4-烷基； 又5 = 11、卩、（：1、31"、（：1-4-烷基、苯基、芊基、〇11、 Ci-4 -烷氧基、苯氧基、苯基-Ci-4 -燒氧基、-COOH、 -C Ο 0 C i - 4 -烷基' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 嚷· X6: =Η ' F 、Cl、Br、C1-4 -娱•基、OH ’Ci — 4—貌氧基， X7: =Η ' F 、Cl， ’· Xs-- =Η、 F 、Cl， X9- =ΝΗ 2 , OH)，
(X10 = H，Cu -苯基，OH、OCH3’ (X1、！！，C!-4-苯基，OH、OCH3)， CHNH2-CO— CH2-CHNH2-CO— 經濟部十央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } Α4規格（2!0Χ297公釐） - 4 5 8^8 6 五、發明説明（6 A7 B7
X
ch-chnh2-〔
Xl2_CO- ( CH2 ) c-CH-CO- c X4.
nh2
X
co- 2 ; X12 = OH、Cu-烷氧基，苯基-Cid-烷氧 基、nh2、nh-c^a -烷基、-nx13x14 '(xUsCi 基、X 1 4 = C i — 4 -烷基或 X 1 3 + X 】4 = - ( c H 2 ) d- 烷
Cd 4 6，7)]
X
so2 —ch2 — ch2 —CHNH2 —CO h2n —ch2 —CO —
H2N—CHX13 —CO I 訂 \ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -其中所有上述A基α-NH-或a-NH2基可由i 2-燒基、 笨基、-Ci-4~ 規基、xUoc-Ci.^-燒基、X12OC-Cu -虎談基、a -或β -葚基- Cu-i充基、C]_12 -烷嚴 基、苯基- Ci_4 -烷羰基、Cu-烷氧羰基、苯基- Ci.s-烷氧羰基、a -或β -葚基- Ci-4-烷羰基、Cu -烷胺羧 基、苯基-C卜4 -烷胺羰基單或二取代， ， 且a: X1-nh-ch2-ch2-c〇- ， X1 -nh-ch2-ch2- -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 45 898 6 Α7 Β7 五、發明説明（7) • ch2-co- X15-(CH2)f-SO2-(f=0，1 , 2，3，4，XI5=笨基 或α-或β-莕基爲未取代或由1-3個CH3-及/或CH3〇 基取代或下列基中之一
ch3 ch3 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
且A
(CH2)g-CO- 蛵濟部中央標準局肩工消費合作社印製 χ16·
(CH2)g-CO- (X16 = H、F、CM、Br、CF3、0Η ' Cu -烷基、ci-4 -烷 氧基， X17 = H、oh、Cu -燒基、Ci.4 -規氧基， g=l，2，3，4，5，6.，7，8)
(CH2)g-CO- 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（2〖〇Χ297公釐） A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（s)x17. X O-CO-Ci.d·規基（X18 = H、Ci.4 -規基、Ci.i〗 -燒基 -C0_、Cu。-烷基 _NH_CO_、苯基 _Ci-4-烷基 _NH-co-、 a -或β -各基- CO -或C3_7 -環燒基- CO-， B: (CH2)h'/ \ -N—^ CH -h = 2 ’ 3 或4，CH2 基可由 CHOH-、NX1、SO -基或 0 -或 S 原子取代） χ18 χ19I I -Ν —- CH -(XIS = H 或 Ci-4 -燒基； 10 ..… X cH'C!-6 -烷基、苯基、苄基、環己基或環己基曱 基）R1 : Η或Ci-4 -院基 R2 : -規•基r3 : H 、ci-8-燒基、苯基、苯基-C〗-4-跪基、 CH20H、-CO-X20、-CO-CO-X20、（χ2〇=Ή、 Cu -烷氧基、Chr烷基、苯基、苯‘-Cu-烷基 、笨基 -Ci-4 -規氧基、CF3、C2F5、N -末端連 "11" 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐）
I---------裝------訂------腺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4b b 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) •接之天然胺基酸、CH2OH、-CHs-O-Cu -烷基、 NH-CCu-烷基）苯基、NH-Cn-烷基）， m : 〇、1、2或3 D ：伸苯基，於其上有關（CH2)m與（NH)n互相以對位或 間位連接，且可於（CH2)n之鄰位上由F、Cl、Br ' HO-CH2- ' OH、NH2、Cu-烷氧基、-烷基 或 COX21 (χ21=Η ' Ci.4-烷基、Ch-烷氧基、 OH、NH2 ' NH-Chi-烷基）、-OCCHiOu-CO-x21 或- (CHJu-CO-X21 取代， ’ 伸11比淀基、伸喃症基、伸P比呼基或伸n比_基，於其 上有關（CH2)m與（NH)nS相以對位或間位連接，且 其可於（CH2)m<鄰位由F ' Cl、Br、〇H、NH2、 C〗-4 -貌氧基或Ci_6 -燒基取代， 1，4-或1,3-伸環己基，其中於（CH2)m之鄰位中之一 個CH2基可由NH、Ο、S或SO取代，或伸六氫吡啶 基有關於氮之3或4位上連接於（CH2)m，且其中氮原 子本身帶C( = NH)NHR4基， n : 〇 或 1 R4 : Η、-CO-Cu。-烷基、-CO-O-Ci-20-烷基、〇H 或 NH2 〇 存在於式I中之烷基可爲直鏈或分支。 較佳之式I化合物爲那些其中之取代基具下面意義： ___ 12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（2丨0X297公嫠） ----------裝------tr------^ {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} Λ5 898 6 A7 B7 五、發明説明（10)
N—Y CO— (Y = H、Ci.6·規基、豕基- Ci_4 -燒基、〇t -或β -審基-CH2-、3,4-二甲氧苯基-CH2-、X12-C〇-C卜 4-烷基，
[X OH、Cu-烷氧基、NH2、Ci.4-烷基-NH-、苯 基-(:卜彳-烷基-NH-、NX13X14(X13 = Ci-6-烷基、 乂14 = (：1_4-烷基或又]3 + 乂14 = -(0：112)£1-(4 = 4,5,6))]， X 1 2 - C Ο - C i . 4 -烷基-C Ο -、C Η 3 - C Ο -、C 】.6 -烷氧基-CO-、苯基-Cu-烷氧基- CO -、Cu -烷基- NH-C0-，
•C0 N— Y CH3^S〇2—CH2—CH2^CH { NZ ) — CO— {Z = HrCH3), 1--------装------1T------泉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Y
Y s CH(N2)-C0-, CH2-CH(NZ)-CO、 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製
Y
CH2-CH(N2)-00-, X5 X4 X6
CH2-CH(NZ)-00-, X7 Xs (X4 = H、F、Cl、Br、CF3 ' C 卜4-烷基、OH 0CH3、N〇2 ' 苯基，較佳地爲 H、F、Cl、Br -13 - 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 45 898 6 A7 B7 五、發明説明（ 11 CH3、第三丁基 OH、OCH3、N〇2，x5 = h、F、C1 Br、CF3、OH、〇CH3、苯基。較佳地Η、F、OH OCH3、苯基，χ6 = Η、F、Cl、Br、CF3、OH OCH3 ’ 較佳地h、F、OH、OCH3，X7 = H、F XS = H、F)， CO-
Y
Y CH2—CH (NZ)’—C〇—,
NY-Z CO- ΝΎ-Ζ
CH2CH(NZ )-(：0-,
C
CO- ---------#------1T------泉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 γ12 I x -CO-(CH2)c-CH(NZ)-CO- e = 1，2於此單位中最佳者爲X12 = 〇H、C!.4 -烷氧基 烷基-NH-、NXI3X14之化合物 1
NH 44- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS )八4^格（21〇X297公釐） 45 898 6 A7 B7 五、發明説明（ 12 γ· | z-n-chx13-co- (X^ = -CH(CH3)2/ -CH2-CH(CH3)2; CH2-C(CH3)3 -C(CH3)3, -chch3-ch2-ch3)
Y
Y
CH(N2)-C0- (X3 = H/F/OH), X5
H{N2 J-CO-, CIi2-CO-, <〇)- ch2-ch2-co-7 CH2-CH2~"CH2-(
CH2-C〇-f
ch2-c CHOH-CO-； Q- ch2-ch〇h-c〇-,
S〇2-
H3C
〇L CH2—CH2—S〇2—,
OH N"
IT Ή'
X18 ----------裝------訂------浓 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Χΐδ CH3I i -N-CH-CH-CH3 R1 ： H, CH3 R2: H
Xie= H, CH3
• N
R3： H' CH3, CHO, COCF》COC2Fs, CO-CH2OH, CO-CH3, CO_CH2-苯基 ch2oh, I R4： H, OH, NH2m: .〇, 1 . -15- 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 45 898 6 A7 B7 五、發明説明（13 ) 較佳之；□單位之基爲 普，
於通式I中之组合-(CH2)m-D(NH)n-中較佳之單位爲： 對於具. 之-(CH2)m-D(NH)n —-(NH)n-
X22 m = Ο 9 η = Ο Χ22= Η、F、Cl、Br、CH2-OH、ΟΗ、ΝΗ2、Ν02、 Ci.4·烧氧基、Ci-6 -規基、X2】-CO - ' (Χ21=ΟΗ、 ΝΗ2、Ci-4-烷基-ΝΗ-、Ci.4-烷氧基）、X21-CO C 1 _ 3 燒氧基， 對於具 -(CH2),
之-(CH2)m-D(NH)n- ---------泰------IT------.泉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (NH)n- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (ch2) (CH2)!
(ΝΗ)γ- '<y m 11 = 0 -16- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐）
45 89C A7 B7 五、發明説明（ 14 對於具
X23
X23=H、F、Ci、OH、NH2、C,-4-烷氧基、（：卜6 烷基 Χ23
Ν (CH2)m 一 (ΝΗ) :Ν / . χ24 其中X23與X24互相獨立，且爲h、f、ci'oh、nh Ci_4 -燒氧基、C!_6 -燒基， -(CH2)m—(/ (NH)n- ----------士衣------1T------t {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 對於具
'(CH2):
N (NH)n- -17 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 之-(CH2)m-D(NH)n- Λ5 B9B 6 A7 B7 五、發明説明（15 對於具 N_
之-(CH2)m-D(NH)n-
' ί )m-(’ \J)- ( NH) n- =N n_n (CH2)m^/ Ί (NH)n- m n = 0 特佳之式I化合物爲取代基具下面意義者： X4 Υ X5 A:
I
CH2— CH(NH)一一 CO y= η，c 】-4 -烷基或 x12 - c ο - c 丨 2 -烷基，（x NH2，¢^-4-烷氧基） X4=H、F、Cl、CH3、CF3、OCH3*Br 、Cl、ch3，或och3，OC2H5
OH
Χό= H 或 OCH ----------装------訂------泉 (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
CH(NH) —CO
Y
CH(NH)—CO
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ASB9B 6 A7 B7 五、發明説明（16) vI (CH3)2CH — (CH2)〇ri ——CH ( NH )——CO —, YI (CH3 ) 3。 （ ) 〇, 1 CH (NH ) CO , YI CH3— CH2 — CH(CH3)——CH(NH)——CO——f
OHI CH —CO
OBI CE2— CH — CO
3 : — N
-N
*N
N
N S I--------士東------、ar------# {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 對於具下面之基之-(CH2)m-D(NH)n m = U ? n： 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 -(CH2)m
(NH)n、 X22 X22 = H、Cl、Br、OH、NH2，N02*C1.4 -烷氧基
X23 -19^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29<7公釐） 45 89B 6 A7 B7 五、發明説明（ 17 X23=H、Ci、OH、NH2，C〗_4-烷氧.基或 Ci.6烷基
(ΝΗ)η-, Ν Χ2^ -(CH2)m
Ν Ν (ΝΗ)η-, Χ24 其中X23與X24互相獨立，且爲Η、F、C1、ΟΗ、ΝΗ2 C!_4_燒·基或Ci-6抗基， -(CH2) (ΝΗ)η-, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本瓦) -(CH2) (NH)n-,
-{CH2)m—V ~~ ( NH ) n-- :N 對於具下面之基之-(CH2)m-D(NH)n- m = υ ，η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -(CH2),
(ΝΗ)π- -(ch2),
(NH)n- R4： H, OR. -2.0" 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS >人私見格（2l〇X29"7公釐） 45 89B 6 A7 B7 五、發明説明（18) _於特佳之化合物中，應強調下面之组合 所描述之意義者爲特佳： ，其中A與B具
OH
NH
NK2 NH C.CH2 )〇ίι— CH ——CO ——B ——NH ——CH；
NH2 A-B-CO ——NH ——CH2 —
nh2 r X2i = Cl、Βγ、OH、NH2、院氧基 A——B -CO ——NH- CH2
----------#------IT------,i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本育) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 X2j=H、Cl.、OH、NH2，¢^-4-烷氧基或 Ci_6 烷基 A-B -CO -NH- CH2
*21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 45898b A7 B7 五、發明説明（ 19 X23
Ν Ν
ΚΗ2 其中X23與X24互相獨立，且爲Η、OH、Cl、ΝΗ2、Cb 氧基.、Ci-6競*基， Ν A-B-C◦-NH-CH2_
N NH2 A-B-CO-NH-CH2
nh2 a-b-co-nh*-ch2
----------裝------訂------康 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 下面物質籍由實例陳述： -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 210X297公嫠） A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（2〇) , ,i - Boc-( D卜Phe-Pr〇-NH-(4-Αια)-2-苯乙基2 · Η- (D〉-Phe-Pro-NH-（ ) -2-苯乙基 " 3 . Boc-Phe-Pro-NH-pAmb 4. H-Phe-Pro-NH-pAmb 5 * Boc-{D}-Phe-Pro-NH-pAmb 6 . Ac-(D}-Phe-Pro-NH-pAmb Ί . K-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb 8 , H-(D}-Phe-Pro-N(Me )-pAmb 9 . Me-{D)-Phe-Pro-NH-pAmb 10 * 2-Me-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb 11, HOOC-CH3-(D)-Phe^Pro-NH-pAmb 12 . MeOOC-CH2- (D) -Phe-Pro-NH-pAmb 13 · t«BuOOC-CH2-(Boc)- (D)-Phe-Pro-NH-pAmb 14· EtOOC-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb 15 * Boc-(D)-Phe-Pro-NH-mAmb 16 . H- {D} -Phe*Pro-NH*mAxab ' 17· 2 *- (D) -Phe-Pr o- (D, L} ( 4-Am) ^PhgOH 18. Z — (D)—Phe-Ρ2ΓΟ-〈D,L) ( 4-An} —Phg〇Me * 19. H-(D)-Phe-Pro-(D7 L)(4-Am)-Phg^OH 20 - Boc-(D)-Phe-Pro-(4-Am)-PhgCHsPh '21. H- ( D)-Phe-Pro-(4-Ajn}^PhgCH2Ph 22· H^{D}-Phe^Pro-NH-pAm-[ {D,L)-a-Me]i-s 23 . Ms—(D) _Phe—Pro—( D 或 L·) ( 4-Ain) _Phgi}J[CH2-〇H]/a24 . He-(D卜Phe-Pro-(D 或 L) ( 4™Am)-Phgip [CH2-〇H] /b 25· Boc-(D)-Phe(4-F)-Pro-NH-pAmb 26+ H-(D)-Phe(4-F)-Pro-NH-pAmb 27 . Boc*{D)-Phe(4-C1)-Pro-NH-pAmb 28. H-(D)-Phe{4-Cl)-Pro-NH-pAmb 2 9· Boc-(D f L)-Phe(4-Br)-Pro-NH-pAmb 30 - H-(D/L)-Phe(4-Br)-Pro-NH-pAmb 31· H-(D)-Phe(4-OH)-Pro-NH^pAmb * 1 32 . Boc-(D)-Phe{4-MeO)-Pro-NH-pAmb 33 * H- ( D) *-Phe ( 4-MeO) -Pro-NH-pAiiib 34 . Boc-(D,L}-Phe{4-EtO)-Pro-NH-pAmb 35 · H-（D,L)-Phe(4-EtO)-Pro-NH-pAmb 3 6 - Boc-(D)-Phe(4-B210)-Pro-NH-pAnb 3 7. H-{D)-Phe(4-BzlO)-Pro-NH-pAmb 38 . Boc-{D,L)-Fhe{4-Et)-Pro-NH-pAmb 39 . H-(D,L)-Phe{4-Et}-Pro—NH-pAmb 40· Soc-(D,L)-Phe(4-iPr)-Pro-NH-pAmb 41. H— (D/L)-Phe( 4 - i_Pir) - Pro -NH-DAmb 42 * 2-(D)-Phe(4-tBuO)-Pro^NH~pAn±> __________ - 23 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇X297公釐） ----------參------ΐτ------泉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A5 8^Β 6 Μ Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（21 ) 43 - H-'( D) -Phe ( 4-t3uO) -Pro-NH-pAmb 44 . 3oc- (D, L) -Phe{ 4-tBu) -Pro-NH-pAiub 45 . K-(Dr L)-Phe(4-tBu}-Pro-NH-pAmb 46· (D,L)-Phe{4^Ph)-Pro-NH-pAmb 47 * Boc-(D/L)-Phe(4-n-Bu)-Pro-NH-pAmb 48 . K-(D,L) -Phe{ 4-n-Bu) *-Pro-NH-pAxnb 49. Boc-(D)-Phe(4-C00Ke)-Pro^NH-pAmb 50· H-(D)-Phe(4-COOMe)-Pro-NH-pAmb 51, H-(D)-Phe(4 -N〇2 } -Pro-NH-pAmb 52 Boc-(D7L)-Phe(3-F)-Pro-NH-pAmb 53. H-(D,L)-Phe(3-F)-Pro-NH-pAmb 54 . Boc-(D,L)-Phe(3-C1卜Pro-NH—pAmb 55 - H- (D, L). —Phe ( 3—Cl) -Pro-NH-pAmb 56. H-(D,L}-Phe(3-〇H)-Pro-NH-pAmh 5 7 . Boc - (D, L) -Phe ( 3-MeO) -Pro-NH-pAinb 58. K-(Dr L)-Phe(3-MeO)-Pro-NH-pAmb 59 . Boc - ( D, L) -Phe ( 3-PhO} ~Pro-NH-pAir±> 60. H-(D,L)-Phe(3-PhO)-Pro-NH-pAmb 61. Boc-（D,L)-Phe(3-Me)-Pro-NH-pAmb 62. H-{D,L)-Phe(3~Me)-Pro-NH-pAmb 63 · H-（D,L)-Phe(3-Ph 卜Pro_NH«pAmb 6^. Boc-(D r L}-Phe(3-CF3}-Pro-NH-pAmb 65 . H- ( D, L) -Phe ( 3-C?3 ) ^Pro-NH-pAmb 66 · Boc- ( D r L) ^-Phe ( 2-F ) -Pro-NH-pAmb 67 . (D,L}-Phe(2^F)-Pro-NH-pAmb 68 . Boc-(D,L卜Phe(2二Cl)-Pro-NH-pAmh 69 * H- (E>, L) -Phe ( 2-C1)-Pro-NH-pAiub 7 0 . Boc - (D ^ L} -Phe ( 2-OH} -Pro-NH-pArab 71· H- (D, L) -Phe ( 2-OH) ~Pr〇T-NH-pArr±) 72 . Boc-(D ^L)-Phe(2-Meo)-Pro-NH-pAmb 73· H—(D,L)-Phe(2-MeO)-Pro-NH-pAmb 74 . Boc-（D,L卜Phe(2-Me)-Pro-NH-pAmb 75. H-(D,L)-Phe(2-Me)-Pro-NH-pAmb 7 6· Boc-(D f L)-Phe(2-iPr)-Pro^NK^pAmb 77 * H-(D,L)-Phe(2-iPr)-Pro-NH-pAmb 7 8· Boc - (D f L) -Phe ( 2-Ph} -Pro-NH—pAiab 7 9 · H，（ D, L) -Phe ( 2-Ph) -Pro-NH-pAiub 80. 3oc— (D, L) —Phe ( 3 t 4— (F) 2 ) --Piro—NH—pAmb 81 * H^- (D, L) -Phe ( 3 7 4- (F) 2 ) -Pro-NH-pAmb 82 · Boc- (D, L) -Phe ( 3,4- (Cl) 2) -Pro-NH-pAmb 83 * H- (D, L) - Phe { 3 r 4 - (Cl) 2) -Pro-NH-pAmb84 , Boc-(D^)-Phe ( 3^Cl-4-MeO)-Pro-NH-pAmb B5 . H-(D,L)^Phe(3-Gl-4-MeO)-Pro-NH-pAmb -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公董） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百) .装. 訂 泉 45 8^6 6 A7 B7 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 五、發明説明（22 ) 86 - Boc-(D/L)-Phe(3-Cl-4-EtO}-Pro-NH-pAmb 87 . Η- (D, L) ^Phe ( 3-Cl-4-EtO) -Pro-NH-pAinb88. (D,L)^Phe(3,4-(MeO)2)^Pro-NH-pAmb 89 . Boc-(D,L)^Phe(3,4-(Me)2)-Pro-NH-pAmb 90· H-(D,L)-Phe(3,4-(Me)2)-Pro-NH-pAmb 91 · Boc-(D r L)-Phe(3-Me-4-iPr)-Pro-NH-pAmh 92, H-(D,L)-Phe(3-Me-4*iPr)-Pro-NH^pAmb 93· Boc-{D,L)-Phe(2,3-(MeO)2)-Pro-ΝΗ-ρΑπώ 94* H-（D,L)-Phe(2,3-(MeO)2 卜Pro-NH-pAmb 95 . Boc-(Dr L)-Phe(2,5-(MeO}2)-Pro-NH™pAmb 96, H-(D,L)-Phe(2,5-{MeO)2)-Pro-NH-pAmb 97. Boc-(D > L)-Phe(3,5-(MeO)2)-Pro-NH-pAmb 98 . H-(D,L)-Phe(3,5-(MeO)2)^Pro-NH-pAmb 9 9· Boc- ( D, L 卜Phe ( 3,4 r 5 - (MeO) 3 )-Pro-Nfi-pAmb 100 H-（Dr L)-Phe(3,4,5-(MeO)3)-Pro-NH-pAmb 101. Boc- (D; L) -Phe (2/4^-( Me )3) -Pro-NH-pAmb 102 . H- (D, L) -Phe (2/4,6-(^6)3) *-Pro-NH-pAmb 103, Boc-(D)-aNal-Pro-NH-pAmb 104 · H-(D}-aNal-Pro-NH-pAmb 1 05，H-（D)-pNal-Pro-NH-pAmb lp6 * 3oc-(DrL)-aNgl-Pro-NH-pAmb 107, H-(DrL)-aNgi-Pro-NH-pAi^b 108 Boc-(D,L)-pNgUro-NH-pAmb 109 -H^(D,L)-PNgl-Pro-NH-pAmb 110 · H-(D,L)-1-Tic-Pro-NH-pAiab 111. Boc-{D)-*3-Tic-Pro-NH-pAmb 112 -H-{D)-3-Tic-Pro-NH^pAmb 113. 1-Icc-Pro-NH-pAinb 114 . Boc-(D,L)-2-Tg2-Pro-NH*pAmb 115* H—(D,L) — 2—Tgl-Piro—NH**-pAmb 116 Boc-(D,L)-2-Tal-Pro-NH-pAmb 117 . H—(D;L)—2—Tal—Pit ο—NH—OAcnb 118· 3oc-(D卜Phg-Pro-NH-pAmb 119 > H-{D)-Phg-Pro-NH-pAmb 120 . Boc-(D,L) -Phg(4^MeC) ^-Pro-NH-pArub 121. H- {D, L) -Phg ( 4^MeO) -Pro-NK-pAxnb 122. Boc^(D}-Chg-Pro^NH-pAinb 123 * H- {D) -Chg~Pr〇~NH-pAmb 124 . EtOOC-(D)-Chg-Pro-NH-pAmb 12 5 · HOOC-CH2-(D) —Chg-Pr o_NH-pAmb 126 . t:BuOOC-CH2- (D)-Chg-Pro-NH-pAiub 127 . Boc-(D)»Cha-Pro-NH-pAmb 128 · Me-(D)-Cha-Pro-NH-pAinb -25- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本育) .裝. -Φ. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公嫠〉 45 8^b 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（23 ) ' 129 * Me-{2)-{D)-Cha-Pro-KH-pAmb 130 N,-N-Me2-(D)-Cha-Pro-NH-pAmb 131, Boc-(D}«-Trp(Boc)-Pro-NH-pAmb 132* H-(D)~Trp-Pro-*NH-pAmb 133 . Boc- (D, L}-Dpa-Pro-ΝΗ-ρΑιτώ 134 , H-(D 或 L)-Dpa«Pro-NH-pAmb/a 135.H-(D 或 L}-Dpa-Pro-NH-pAmb/b 13 o · EtOOC" (D L) — Dps—Piro—NH™*pAiiit3/ a 137 * EtOOC-(D，或 L)-Dpa-Pro-NH-pAmb/b 138·H〇OC—CH2_ (D .或 L)-Dpa-Pro-NH-pAmb/a 139 * HOOC-CH2".(D 或 L)-Dpa-Pro-NH-pAmb/b ：U0-Boc-(I?或 L)-Dpa(4,4r-(Cl)2>-：Piro-NH-pAmb/a 141*Boc，（D 或 lO-DpaiL^-fClD-Pro-NH-pAmb/b 142*H-(D 或 iO-DpaO.r-iClD-Pro-NH-pAmb/a 143·H-(D 或 L)-Dpa(4,4r-(Cl)2卜Pro-NH-pAmb/b 1 144 · Et〇OC—（D 或 L)一Dpa(4,4，—（Cl)2}_Pro-NH-pAmb/a 145 . EtOOC_(D 或 L) -Dpa ( 4,4 r - (Cl) 2 } -'Pro-WH-pAinb/b 146. H〇OC-CH2-(D 或 L)~Dpa(4,4 r «(Cl} 2)«Pro«NH-pAmb/a 14 7 · HOOC-CH2-( D 或 L)-Dpa ( 4 3 ' - (Cl) 2 )-Pro-NH二pAmb/b 148·H-(D 或 L)-Dch-Pro-NH-pAmb/a 149-H-(D 或 L)-Dch-Pro-NH-pAmb/b ^ 150 . Boc-(D)-Val-Pro-NH-pAmb 151 -H-(D)-Val-Pro-NH-pAmb 152. Boc-(D}-Leu-Pro-NH-pAmb 153. H-(D)-Leu-Pro-NH-pAmb 154 · Boc~- ( D) -Gly (〇t-tBti) -Pro-NH-ρΑιτώ 155 * H-{D) -Gly (a-tBu)-Pro-NH-pAinb 156 · Boc-(D卜Ala (β-tBu)-Pr〇-NH-pAmb 157 . H-(D)*-Ala(P-tBu)-Pro-NH-pAinb 158·Η-(D 或i L) —Ksu—Piro—NH—pAnib/cL 159 * H- ( D .或..L) -Msu-Pro-NH-pAmb/b 160·Boc-(環 )Leu-Pro-NH-pAmb 161· H- (.環 )Leu-Pro-NH^pAmb 16 2 - Boc-Gly-Pro-NH-pAinb 163 H—Gly—Px"〇—NH—ρΑΐΐϋυ 164 * Ph-CH2-CO-Gly-Pro-NH-pAmb 165 - Ph—CH2—CH2***^-0—G]_y"-Piro—NH—pAirtb 166.?h-CH2-Gly-Pro-NH-pAmb 167· β-·蕃基.-CK2-Gly-Pro-NH~pAxnb 168 * [ 3 / 4- (Me〇} 2_ 苯基_ : Giy—Pro—NH-*pAmb 169.Ph-CH2-CO-Pro-NH-pAmb 170 . Ph-CH2-CH2-CO-Pro-NH-pAmb 171 * Ph-CH2--CO-Pro-NH-pAmb ___ _ ____^ 7·ή -_ 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇X297公釐） -----------^------II-----^—,t (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4b 6 A7 B7 五、發明説明（ 24 172·α3蓁基 173· b莕基 174‘=_審基 175_ —答基 176·卜茬基' 經濟部中央標丰局員工消費合作社印製 —CO—Pro—NH-^pAmb ,-CO-Pro-NH-pAnib -*CH2-C0-Pro-NH-pAn±) -CH2-CO-Pro^NH-pAnib -S〇2-Pro-NH-pAmb 177 · p-Tol—S〇2-Pro-NH-pAmb 178 * Ph-CH2-CH2-S〇2-Pro-NH-pAmb 17 9 . H-Asp-Pro-NH-pAiub 180, Boc-Asp(〇Me)-Pro-NH-pAmb 181. Η-Asp (OMe } -Pro^NH-pAmb 18 2 . Ph-CH2-CO-Asp (OMe} -Pro-NH-pAinb 1 83 * Ph-CH2-.CH2-CO-Asp{ OMe) *Pro-NH^-pAmb 184. (n-Pr)2CH-CO-Asp^Pro-NH-pAmb 185- Η-Asp (OBzl)-Pro-NH-pAmb 186. (n—Pit) 2CH—CO—Asp {OBzl) —,P2ro—NH*-pAint) 187. Ph-CH2-CO-Asp-Pro-NH-pAmb 188 . Ph-CH2™CH2-CO-Asp-Pro-NH-pAinb 189. (n-Pr)2CH-CO-Asp(OMe)-Pro-NH-pAmb 190. 2*-(D)-Asp(OMe}-Pro^NH-pAiab ' 191 · H-(D)-Asp-Pro-NH-pAmb 192. Z-{D)-Asp(OtBu)-Pro-NH-pAmb 193 . H-(D)-Asp(OtBu)-Pro-NH-pAmb 194 , Boc- ( D) -Asp( OBzl) -Pro-NH-pAxnb 195 - H-(D)-Asp(OBzl)-Pro-NH-pAmb 19 6，2 -（ D)-Glu ( OtBu) -Pro-NH-pAiub 197 . H-(D)-Glu(OtBu)-Pro-NH-pAmb 198.H-(D)-GXu-Pro^NH^pAmb 19 9. ( D) -Ph-CH2-CHOH*-CO^Pro-NH^pAmb 2 00. (D)-Man-Pro-NH-pAmb 201 * Boc-(D)-Phe-Aze-NH-pAinb 202* H-{D)-Phe-Aze-NH-pAmb 203_._B〇c-{ D)-Phe- (D, L)-Pic-NH-pAmb 204 . H-(D)-Phe-('D L)-Pic-NH-pAmb/a 205* H-(D)-Phe-(D 或 L)-Pic-NH-pAmb/b 206 · Boc - ( D) -Phe- (D, L/ί反式)-Pic ( 4-Me) -NH-pAmb 2Q7 - H- (D) -Phe- ( D r L/.皮式卜Pic ( 4-Me) _NH-pAmb 208 . Boc-(D)-Phe-Pyr-NH-pAmb 20 9 · Phe-Pyr-NH-pAmb 210 · Boc- (D 卜Phe-Hyp (O-tBu 卜NH-pAmb 211, H— ( D) —Phs—Hyp—NH—pAinL· 212 . Boc- ( D) -Phe- (Me) Val-NH-pAmb 213* H-- (D) — Phe— (Me) Val—NH—pAiub 2 ^ * Hoc — (D) — Vsl—HH—pAmb I--------β------訂------束 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐〉 456^86 經濟部中央榡隼局— Η消費合作.社印製 A7 B7 五、發明説明（25 ) 4 215. H-‘(D)-Phe-Val-NH-pAmb 216 * Boc-(D)-Phe-Tia-NH-pAmb 217 · Η-(D)-Phe-Tia-NH-pArnb 218 . H-{D)«Phe-Pro-NH-3-{6-am)-pico 219 . Boc-(D)-Chg-Pro-KH-3-(6-Am)-pico 220* H—(D)—Chg—Pro—NH~3—(6—Am)—pico 221 + H〇OC-CH2— (D〉-Chg-Pro-NH-3*~ ( 6-Am) -pico 222 . HOOC^CH2- (D} -^Chg-Pyr-NH-3- ( 6-Am) -pico 223 . HOOC-CH2- (D) -Chg-2-Phi-KH-3- { 6-Αιΐΐ} -pico .224 . HOOC-CH(Me)^(D)-Chg-Pro-NH~3-{6-Am}-pic〇 225 . Boc- (D} -Phe-Pro-NH-3 - ( 2-Me-6-Ain) -pico 226 - H- (D) — Phe-Pro-NH^3- { 2-Me—6—Ain) -pico 227 * Boc - { D) -Chg-Pro-*NH-3- ( 2-Me-6^Au\) -pico 228.H-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico 22 9 · tBuOOC-CH2-{D)^Chg-Pro-NH-3-{ 2-Me-6-Ain)-pico 230 - H〇0C_CH2—(D)_Chg—Pr〇_NH—3—（2—Me—6—Am〉_pico 231 - Me00C-CH2-(D) —Chg-Pro-NH-3-(2—Me-6-Am)-pico 232 . Boc-{D) —Chg-Pro-NH-2-(5-Am)-pico 233 * H-(D)-Chg-Pro-NH-2-(S^Am)^pico 234 - HO〇C，CH2‘（ D) -Chg-Pro-NH-2- ( 5·Αιη) -pico 235 - HOOC-CH2™ ( D) -Chg-?ro-NH-5- ( 2-Ara) -pym 2"36 . (D .) -Man-Pro-NH—4- (1-Am) - pip 237 . Boc-(D)-Phe-Pro-NH-pHamb 238,H-(D)-Phe-Pro-NH-pHamb 23 9 . Boc-(D)-Phe-Pro-NH-(2-MeQ)-pAmb 240. H-(D)-Phe-Pro-NK-(2-MeO)-pAmb 241, Boc-(D)~Phe(4-Meo)-Pro-NH-{2-MeO)-pAmb 242·H-(D)-Phe(4-MeO)-Pro-NH-(2-MeO)-pAmb 24 3 * HOOC~CH3-(D)-Phe(4-MeO}-Pro-NH-(2-MeO}-pAmb 244 . Boc-{D)-Chg-Pro-NH-(2-MeO)-pAmb 245, H-(D)—Chg-Pro—NH-{2-MeO)-pAmb 24 6 . K00C-CH2^(D)-Chg-Pr〇-NH—(2-MeO)-pAmb 24 7 Boc-(D)-Chg—(2—Me〇）一pAmb 248 . H-{D)-Chg-Aze-NH-(2-MeO)-pAmb 24 9.3oc-(D)-Chg-Pro-NH-(2-iPrO}-pAmb 250,H-(D)-Chg-Pro-NH-(2-iPrO)-pAmb 251 . Boc-(D)-Chg-Pro-NH-(2-Cl)-pAmb 252 , (D)™Chg-Pro-NH-(2-Ci)-pAmb 253. H-(D)-Phe-Pro-(DfL}(4-Am)-PhgOMe 254. B〇c-(D,L}-Phe{3^0H)-Pro-NH^pAmb 25 5. BOC^(D,L)-I^Tic^Pro-NK-pAmb 256·H-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-MeO-6-Am)-pico ----------袭------訂------京 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _ -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（2IOX297公嫠） A5 ο A7 B7 1、發明説明（ 26 式I化合物可以原樣存在或以其與生理上可容許之酸之鹽 又形式存在。此等酸之實例爲：鹽酸、檸檬酸、酒石酸、 礼酸、攝酸、甲韻H甲酸、馬.來酸、冑馬酸、两 —酸' 琥珀酸、羥基琥珀酸、硫酸、戌二酸、天冬胺酸、 丙酮鉍、苯酸、葡萄醛酸 '草酸、抗壞血酸及乙醯基甘胺 酸。 新穎化合物可用於治療及預防其中凝血酶擔任某種角色 之所有疾病’尤其是金栓性插塞疾患如心肌梗塞 '末稍動 脈阻塞病、深靜脈血栓形成、肺插塞及中風。彼等另可用 於已藉由機械方法或溶解打開動脈血管後防止再阻塞。 此等物質另外適宜藉由直接抑制激肽釋放酶防止凝血酶 祁成。 彼等特別之好處爲彼等於口服後亦爲有效。 本發明亦有關供製備化合物J用之有價値之中間物之下面 之式II物質：
(请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .奉·
-S Γ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 R5—N 0
式中R1、R2、R3.與D具對式I所述之意義，及 R5 :爲Η、Ci-4 -烷氧基- CO -或苯基- Cu -烷氧基· CO-， R6 :爲於C (R2 ’ R3)之間位或對位之氰基、脒基或胍基 ___ —__- 29 - _ 本紙張歧適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2lOX：m公釐) : 經濟部中央橾隼局員工消費合作社印製 45 〇 A7 B7 五、發明説明（27 ) .‘ tL p :爲 1 ' 2、 或3， 用於説明書中之縮寫及實例具下面之意義： Ala =丙胺1酸 Am =脒基 (m 或 p) Amb =(間位或對位）脒苄基 Asp =天冬胺酸 A z e =一氮四圜 B o c =第三丁氧羰基- B zl +4- =卞基 Cbz =^氧凝基 Cha =環己基丙胺酸 Chg =環己基甘胺酸 DCC =二環己基碳化二亞胺 Dch =二環己基丙胺酸 DCM =二氣甲烷 DIPEA =二異丙基乙胺 DMF =二甲基甲醯胺 D p a =二苯基丙胺酸 Dpg =二苯基甘胺酸 EDC = Ν'(3 -二甲胺丙基）-Ν -乙基碳化二亞胺 Glu =越胺酸 G1 y =甘胺酸 pH amb =對羥基脒苄基；（Ham =羥基脒基） -30- 本紙浪尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210 X 297公嫠） I---------^------ΐτ------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A5 B3b l A7 B7 五、發明説明（28 ) . hob't =羥基苯並三唑 HoSu =經基號珀酿亞胺 ' Hyp =羥基脯胺酸 I c c =異<4 ϊ·林獲酸 iPr =異丙基 Leu =白胺酸 Man =扁桃酸 (Me) Val =N -曱基纈胺酸 M s u =曱硫胺酸颯 (a 或 β )Nal =(α或β) -莕基丙胺酸 NB S =Ν-溴基琥珀醯亞胺 figl =審基甘胺酸 Ph =苯基 Phe =笨基丙胺酸 Phg =苯基甘胺酸 2-Phi =2 -全氫4丨嗓鼓酸 Pic =2-六氫7比症曱酸（六氫p比淀_2_叛酸） p i c o =p比症甲基 .卜ϊ Ί L Ο」 pip 六氫吡啶基-甲基 -31- - - - - - - - - - - - - - - - - I ^^1 - -—-—ί 1 -- . ^~·-II Ϊ—-!_- - - II -11 00 _ ϊ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A5 6 A 7 B7 五、發明説明（29 )
Pro pym 例如4-pip: 脯胺酸 嘧啶曱基 例如5-pym;
N^N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 P y B r ο ρ P y r RT Tal TB AB t B u TEA TE AC1 TF A Tgi Ti a Tic 六氟磷酸溴基-叁-N -吡咯啶基燐 j，4 - ρ比洛郝-2 -幾 室溫 嘧吩基丙胺酸 溴化四丁基銨 第三丁基 三乙胺 氣化四·乙铵 三氟醋酸 噻吩基甘胺酸 4岭歧-4 -致酸 四氫異喹啉羧酸 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（2IOX297公釐） 45 Β9δ b A7 B7 五、發明説明（30 )
Tol =甲苯基
Trp =色胺酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Val =纈胺酸 Z =罕氧談基（ = Cbz) 實例： A. 一般方法 A.I. 保護基之除去及引入 A.I.a. 藉由 Gr 〇 s s 及 M e i e n h 〇 f e r (E · Gr 〇 s s，J.
Meienhofer "The Peptides; Analysis, Synthesis，Biology";第 1 版，Vol. 3, Academic Press, New York (1981)所述 之方法消除保護基。 A.I.b. 藉由標準條件下之氫解或藉由Stewart, J. Μ. ; Young，J. D. "Solid Phase Peptide Synthesis",第 2 版；Pierce Chemical Company 1984中所述之方法以HF消除Cbz 保護基。 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 A.I.c. 若保護之分子只含B o c保護基，則以H C 1 /二 呤烷或HC1/二氣曱烷或CF3COOH /二氣甲烷 於標準條件下將這些消除（參見Bodansky，Μ 及 Bodansky, A. "The Practice of Peptide Synthesis", S p ri n g e r - V e r 1 ag, 1984)° 一 _ -33^___ 本紙張尺度適用中固國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 45 8^B b A7 B7 五、發明説明（31 ) A.II.' 水解酯之一般方法 A.II.a. 將1毫莫耳之酯於〇°C下引入THF (4毫升/毫 莫耳）再加1.2當量之Li〇H (1M溶液），混合 物於室溫攪拌過夜。水溶液逐步處理造成對應 之酸。 A.II.b. 將1毫莫耳之酯於〇°C下引入MeOH (4毫升/毫 莫耳）再加1 · 2當量之L i 〇 Η ( 1 Μ溶液），混合 物於室溫攪拌過夜。水溶液逐步處理造成對應 之酸。 ^ A.II.c. 將1毫莫耳之酯於2毫升2NHC1中於室溫下携 拌過夜°使產物受水溶液逐步處理。 Α.ΙΙΙ. 醯化之一般方法 A . III. 1 ·.藉自 Vi e we g 等人（Η · Vieweg 等， Pharmazie H (1984) 226)衍生之方法， 自腈製備脒、N-羥基脒及N-胺基脒如下： 將一當量之腈溶於吡啶/三乙胺（1〇/1 ;約20-30毫升/ 克之物質）。溶液以H2S氣體飽和並令放於密閉容器室溫
I 下過夜。隨後將混合物攪拌於含鹽酸之冰水中，以抽氣濾 下所得沈澱’以大量水洗再乾燥。將此物溶於丙酮（約2 〇 -30毫升/克之物質）。加Mel (1毫升/克之物質），令溶液 放置過夜。藉加乙醚將硫代亞胺酸S -甲酯氫碘酸鹽沈澱， 並自甲醇/乙醚中再沈澱以純化。 將此鹽引入無水MeOH (約30毫升/克之物質）°加醋酸 銨（醋酸羥銨或氣化羥銨用來合成N -羥基脒，及醋酸鉼或 -34· 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS > A4規格（2丨〇X 297公釐） ----------裴— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，^τ 東 Α7 Β7 五、發明説明（32 ) 氯化癖用來合成Ν-胺基脒，混合物於室溫攪拌過液。過遽 懸浮液再減壓除去部分溶媒，藉加醚沈澱脒氫碘酸鹽並以 抽氣濾下》粗產物再藉Rp _ HP L C純化。 Α·ΙΙΙ，2. 替代地，腺化作用亦可藉Pinner反應（D.
Neilson In Patai "The Chemistry of Amidines and Imidates" pp. 3 8 5 -4 8 9,
John Wiley & Sons, New York, 1 975; R. Roger, D. Neilson Chem. Rev. 6X (1 9 6 1 ) 1 7 9 ;亦參見實例2 )進行。’ Α.ΠΙ.3. 脒化反應之另外可能方法包括用羥胺鹽酸鹽將 氰基轉化成羥脒基，隨後以Η2/雷尼鎳（或 H2/Pd-C)氮化成脒。 將10毫莫耳腈衍生物溶於100毫升MeOH，加3當量羥 胺鹽酸鹽及4.5當量TEA後，混合物於室溫攪拌至完全轉 化。再濃縮混合物並溶於DCM。有機相以水（PH 5-6) 洗、以Na2S04乾燥並濃縮。 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 殘留物溶於1 00毫升5 %強度之Η Ο Ac甲醇液中，加雷尼 鎳（替代地亦可加1 〇 % p d / c)後，於氫大氣下氫化。前驅 體之轉化完全後，濾下觸媒，濾液濃縮。產物若須要以管 柱層析法於矽膠上或逆相HPLC純化。 A. IV. 胺之胍化之一般方法 A.IV.1..自由態胍基化合物之製備 自由態胍基化合物係自作爲前驅體之對應之胺藉由 __ -35- I紙張尺度適用;國國家椋準（CNS ) A4規格（210X297公釐^ ： 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ A7 B7 五、發明説明（33 )
Miller 等或 Mosher 等之方法（A_E·MilleΓ，J.J-
Bischoff, Synthesis ( 1 9 8 6) 777 ; K. Kim, Y.T.
Lin, Η. S. Mosher, Tetrahedron Letters 2-2. (1 9 8 8 ) 3 1 8 3 )開始合成。 A.IV.l.a.將1當量K2C03與1當量胺溶於10毫升水。再 分成部分地加1當量胺基亞胺基甲磺酸同時劇 烈攪拌。混合物攪拌2 4小時再過濾。過濾之固 體爲胍。 A.IV.l.b.將等莫耳量之胺及胺基亞胺基甲磺酸於無水 MeOH (1毫升/毫莫耳）中，室溫下攪拌至形 成澄清溶液。再減壓除去溶媒，粗產物以RP-HPLC純化。 A.IV.2 烷氧羰基胍之製備。 提供烷氧羰基胍之反應係藉由下面之文獻方法進行： 1. R. J. Bergeron, J. S. McManis J. 0 r g. C h e m . 52_ ( 1 9 87) 1 700 2. . R . D u b e y , S . Abuzar, S . S h ar m a, R. K .
Chatterjee J. Med. C h e m . 28 (1985) 1748 3. S. Shawkat，S. Sharma Synthesis (1992). 664 4. A. S. Vendrini，P. Lucietto，G. Fossati，C.
Giordani Tetrahedron Lett. 33 ( 1 992) 6 54 1 5. Z. P. Ti an, P. Edwards, R. w. Roeske Int. J. P e p t. P r o t. Res. 4_0_ ( 1 992) 1 1 9 -36- 本紙張尺度適用中國國家揉车（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 泉 經濟部中失標準局貝工消費合作社印製 Α7 Β7五、發明説明（34 ) A.V._ —般之酯化方法 A.V.I. 將1當量殘酸與1·1當量N，-(3 -二甲胺丙基）_ N-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、2當量醇及催化量 之二曱胺基吡啶於二氣甲烷中、於室溫下一起 授拌過收。溶液再以二氣甲坑稀釋，以2 〇 % NaHS〇4溶液抽，乾燥並減壓濃縮。 A.V.2. 將1當量羧酸與適當量之醇及催化量之對甲苯 靖酸於氣仿（或甲苯）中煮沸。轉化完全（TLC 檢查）後’溶液以飽和N a H C Ο 3溶液及鹽水 洗、乾燥並蒸發。 Β. —般合成策略 提出申請專利之化合物可以數種方法製備。 1.自適當之經保護之Α衍生物W - A - 〇 Η開始，藉已知方 法’可連續地偶聯於各以經適宜保護形式之基本組成 部件 H-B-COOW1 (W1=烷基）及！！-：!^!^1)-CCP^I^MCIidm-D-CNHh-C^NIONHR4 (參見圖 示I)上。供後續偶聯用之反應中心上之保護基如肽化 學中之習慣酸於個別之偶聯步驟之間消除。所有基本 組成部件可購買或藉文獻中所揭示之方法或其類似方 法合成。 2·合成亦可以逆順序藉由偶聯H-NCRy-C^W)-(CH2)m-D-(NH)fl-C(NH)NHR4 (R4爲適宜之保護 基）於經適宜保護之B-COOH衍生物上及隨後於A衍 __^37-_______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格_( 210X297公釐） ^ " (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印装 五、發明説明（35 ) 生物上而發生β 3_胍、脒、Ν_羥基脒及Ν -胺基踩官能度以經保護之形 式（質子化或以適宜之保護基提供）與基本组成、，部件 H-N(R1)-C(R2R3).(CH2)ni-D-(NH)I1- C (N H) N H R4被引入製備活性物質且隨後脱保護，或 階段藉由胍化或於W-A-B-CO.NiRy-CtR^R^-tCHOm-D-CN之階 段藉由 脒化、 N-羥基脒化或 N-胺 基脒化偶聯基本组成部件後製備。 (W-)A^OH I | + H-B一CO-OVT (W—)A—B~CO"OW * \ (W-)A-B-CO-OH | + H-N(Rl)-C(R2R3)-(CH2)m-D-E (W-) A-B-CO-N (R1) -C ( R2r3 ) _ (CH2) m-D-E T A-B-CO-N (R1) -C { R2R3 ) - ( CH2 ) m-D- ( NH) n-C (NH } NH2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 東 __ > - 本紙張尺度速用中國國家樣ifcNS > A4規格（210X297公釐） 經濟.部中央榡準局員工消費合作杜印裝 45 6 A7 ____B7__ 五、發明説明（36 ) 圖示ίι
W-B-CO-OH
| + H-N(Rl)-C(R2R3)_(CH2)n.-D-E
W-B-CO-N (R1) -C {R2R3 ) - ( CH2 ) m~D~E
T
H-B-CO-N (R1) -C (R2R3 ) - (CH2 ) m-D-E I + (W-)A-OH
(W- ) A-B-CO-N (R1) -C (R2R3) - (CH2) m-D~E A-B-CO-N {R1) -C (R2R3 ) -CH2 )m-D- (NH) n-Q( NH)NH2 W爲習用末端保護基（較好爲B O C或CBZ '或羥基保護 基之一，而W，爲曱基、乙基、第三丁基或芊基。 E爲-CN或- (NH)n-C(NH)NHH4其中R4爲保護基。供 合成胍（n = l)用，E亦可爲-NH-R4或NH2。 供合成N-脒基六氫p比咬（n = 〇)，e亦可爲R4或Η。 肽化學之文獻： 1· Ε· Gross, J· Meienhofer " The Peptides; Analysis, Synthe-sis, Biology” 1st. ed. Vol* 1; Academic Press, New York 1979 2. E, Gross, J. Meienhofer " The Peptides; Analysis, Synthe-sis, Biology"; 1st. ed· Vol. 2, Academic Press' New York 1980 3· E- Gross; J * Meienhofer 〃 The Peptides; Analysis, Synthesis ,Biology"; 1st. ed. Vol. 3, Academic Press, New York. 1981 ___-39· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )从^格（210X297公釐） ----------<------1T------,i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A5 B9B 6 A7 B7 五、發明説明（37) 4- M. Deffner^ E. Jaeger, P. Stelzel, P. Thammf G, Wenden-berg, E, Wiinsch in Houben-Weyl ,fMethoden der org*
Chemie", 4th edition, Vol* XV/1, Editor E· Wiinsch, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1974 5. M. Def fner T E, Jaeger f P, Stelzei t P Thamm, G· Wenden-berg, E. Wunsch in Houben-Weyl ,rMethoden der org.
Chemie", 4th edition, Vol. XV/2, Editor E. Wunsch, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1974 6. Bodansky; M, & Bodansky, A. ,fThe Practice of Peptide Syn-thesis", Springer-Verlag, 1984 B.I. 築塊（W-)A-OH 與 H-B-CO-NfR1)- C(R2R3)-(CH2)m-D-(NH)n-C(NH)-NHR4 或 H-B-CO-NiR^-C^R^R^-CCH^m-D-CN根據通式I (R1、R2、R3 = H、烷基）及圖 示II之連接。 經濟部中央梯牟局員工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 鹽酸鹽 HClxH-B-CO-lSKR^-C^R2!^3)-(CH2)m-D-(NH)n-C(NH)NHR4 SHClxH-B-CO-NCRy-CCi^Rq^CHOm-D-CN 最初 於標準肽偶聯條件（參見Bodansky，Μ & Bodansky,- A. "The Practice of Peptide Synthesis"， Springer-Verlag, 1984)自 W-B-CO-OH (W=保護基，較好爲Boc或 Cbz)及胺 H-NCR1 (NH)n-C(NH)NHR4 或 N-NiR^-CWR3)- -40- 本紙張尺度逋用中國國家棣準（CNS ) A4规格（210X297公嫠）
At) B b b Ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印袈 Α7 Β7 五、發明説明（38) (CH2)m-D_CN製備，隨後消除保護基。 鹽酸鹽再轉化成物質（對應於通式）如下： Bla· W-A-OH=經保護之胺基酸（對應於通式） 將1當量經保護之胺基酸W-A-OH及1.1當量 鹽酸鹽 HClxH-B-CO-NtRy-CCR2^3)- (CH2)m-D-(NH)n-C(NH)NHR4 4HClxH_ B-CO-NiR'-CtR^HCH^-D-CN (對 應於通式I)藉標準肽偶聯法反應得所須產物a 若E爲CN，則將腈官能度轉化成^基或羥脒 基。存在之保護基再藉標準法消除。 B.I.b, A_OH=N_醯基·ΑΑ (AA爲對通式I中之A所 稱之胺基酸，醯基sHOOC-Cbe-烷羰基、 Cl-12 -貌羰基、苯基-Cy坑叛基、α -或β-茬基-C!.4-烷羰基） B.I.b.l. 最初’將經保護之胺基酸W-A-OH如 下所述之偶聯於其中所述之鹽酸鹽（R4必須爲 習用之保護基）。於胺基酸上之N -末端保護基 再予以除去（除去與R4正交之保護基爲可能 的），將後者與羧酸醯基-OH (對應於通式）於 標準肽偶聯條件下反應，得所須產物釋放脒 基、N -胺基胲基' N -經基脒基或胍基，若須 要後者於標準條件下消除（參見A . I ·)。若E爲 C N，則腈官能度如A IΠ · 1 - 3中所述轉化成脒 基或羥脒基。 -41- 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------^— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 45 8^b 6 A7 _ B7 五、發明説明（39 ) B.I.ti.2.最初，將N-末端胺基酸h-A-OCH3於N-末端 上與幾酸醯基0H (對應於通式I)於標準肤偶 聯條件下反應，得N -醯基化胺基酸酯，再將酯 基水解。醯基化之胺基酸再如B.I.b.l下所述 與鹽酸鹽 HCIxH-B-CO-lSKR^-COSRy-CCHOm-DdNHh-CtNiONHR4 或 與 HClxH-B-CO-N(R1)-C(R2R3)-(CH2)m-D - C N於標準條件下偶聯。 若E爲CN，則腊官能度如A.III.1-3中所述轉 化成脒基或羥脒基。最後，消除保護基。 B.I.c. A-0H = N_燒基-AA (AA爲對通式I中之八所 述之胺基酸’烷基= 烷基、苯基-Cbc 伸烷基、HOOC-Che-伸烷基、α-或β-莕基· Cb4-伸烷基） 一合成途徑（合成途徑1)爲聚集烷基化之基本組成部件 A-OH (或A-B-CO-OH)隨後偶聯於基本組成部件11-；8_ CO-NCR1 )-C(R2R3)-(CH2)m-D-(NH)11-C(NH)NHR4
I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 政 II ! I訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} (或 - (NH)nC(NH)NR4)或 H-B-CO-N(R1)-C(R2-R3)-(CH2)m-D-CN (或 Η- I^Ry-CCfRy-CCHOdCN)。替代之途徑（合成途 徑2)爲合成基本組成部件H-AA-B-CO-NCR^-C-(R2R3)-(CH2)m-D-(NH)nC(NH)NHR4H-AA-B-CO-iNKRy-C^R^i^MCHOm-D-CN 隨後 Ν·末端烷基化。對 於兩者之可能性皆須對存在之脒基或胍基適宜保護。若Ε -42- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS )八4規格（2!0X297公釐） 厶0 A7 厶0 A7 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（40 ) ‘ 爲CN，則腈官能度如A.III.1-3中轉化成脒基或羥脒基。 合成途徑2 : B.I.c.l.將 1 毫莫耳H-AA-B-CO-N(R1)-C-(R2R3)_ (CH2)m-D-(NH)n-C(NH)NHR4 4H-AA-B-CO-NiR^-C^I^RyyCHOm-D-CN 溶於 MeOH (10毫升），加TEAC1 (1毫莫耳）' NaBH3CN (0.7 毫莫耳）及 RCHO (1_05 毫莫 耳）後，混合物攪拌過夜。溶媒於減壓下除 去，殘留物溶於乙酸乙酯。有機相以水（2 X) 及飽和鹽水（1 X)洗並以Na2S04乾燥。粗產 物於除去溶媒後以RP-HPLC純化。若E爲 CN，則將腈官能度如Α.ΙΙΙ·1-3中轉化成脒基 或羥脒基。 B.I.c.2.將 1 毫莫耳H-AA-B-CO-NtRy-C-iR^R3)-(CH2)m-D-(NH)nC(NH)NHR4 或 H-AA-B-CCKRb-C^WMCHOm-D-CN 與 K2C03 (2. 5當量）一起加入乙腈中。加烷基化試劑 後，混合物於6 0 °C擾拌至前驅體之轉化完全。 冷卻及水性逐步處理後接著以R ρ _ Η P L C純化 產物。若Ε爲CN，則將腈官能度如Α.ΙΙΙ.1-3 中轉化成脒基或羥脒基。 合成途徑1 : 藉由 G. Iwasaki 等（G. Iwasaki 等，Chem. Pharm ___-43- 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x29?公嫠〉 I--------A------訂------良 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Αδ 6ΰΒ 6 經濟部中央棣準局員工消费合作杜印製 A7 _B7_五、發明説明（41 ) < Bull 37_ ( 1 98 9) 280 及 Chem. Lett. ( 1 98 8) 1 6 9 1 )之 方法製備經烷基化之基本組成部件A-OH (A = N-烷基-AA)。下面方法係基於文獻方法： B.I.c.3.將 H-AA-OCH3’或 H-AA-B-COOCH3與 1 當 量烷基化劑及2當量碳酸銨於硝基甲烷/水中於 6 0 °C下一起攪拌4天。將混合物以水性逐步處 理，產物以層析法純化。N -烷胺基官能度以適 宜之保護基保護，而胺基酸酯官能度再水解， 產物如B.I.a.中反應β B.I.c.4· Ν-烷基-AA-OCH3 或 Ν-烷基-ΑΑ-Β-COOCH3基本組成部件亦可自- AA-OCH3或 H-AA-B_COOCH3及醛藉由還原性胺化而製 備。 B.I.d. A-OH = N-subst.胺羰基-AA (AA 爲於通式 中A下所述之胺基酸；subst.胺羧基=C卜6 -披 胺羰基，苯基-Ci-4·烷胺羰基） 將 1 當量 H-AA-B-CO-^NKRy-CjR^RyjCHdm-D-(NH)n-C(NH)NHR4 或 H-AA-B-CO-NiR^-CUR2!^3)-(CH^U-D-CN與各種異氰酸酯於標準條件（Arnold等， Chem. Rev. ( 1 9 5 7 ) 4 7 )下反應得對應之脲衍生 物。若E爲C N，則腈官能度如A . 111. 1 - 3中轉化成脒基或 羥脒基。 B.I.e. A = X15-(CH2)fS02 (X15 與f 相當於通式中 A 下所述之變數） -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 45 b A7 __B7__________ 五、發明説明（42 ) 將 1.1 當量鹽酸鹽 HClxH-B-CO-NCRy-CjR^R3) — (CH2)m-D_(NH)n-C(NH)NHR4 或 HC1xH-B_ CONCRy-C^i^RyyCHdrD-CN 與 1.5 當量二異两基 乙胺、催化量之二甲胺基吡啶及1當量經取代之磺醯氣於 二氣甲烷中一起反應。水性逐步處理後，粗產物以Rp-HPLC純化。若E爲CN，則腈官能度如A.III, 1 - 3中轉化 成脒基或羥脒基。 B.II. 胺 H-NCRy-C-CWiJCHdm-D-CNKOn- C(NH)NHR4 或 H-NiRy-C^R2!^3)-(CH2)m-D-CN之連接於基本组成部件A-B-CO-OH (相當於通式I及圖示I) 基本組成部件A-B-CO-OH最初藉B.I.中之一般方法合 成。再將胺 H-NCRb-CJI^RSMCHOn^D-(NH)aC(NH)NHR4如下述偶聯於基本組成部件A-B-CO-OH ： B.II.a. R^H，R2 ' R3 = H、Ci.4 烷基、苯基、苯基-C 1. 4 燒基，η = 0 B . II. a. 1 將基本組成部件A - B - C Ο - Ο Η (若須要經保 護）於標準肽偶聯條件下與胺H-NiR1)-C(R2R3)-(CH2)m-D-(NH)n-C(NH)NHR4 (.R>4 = -CO-Ci.2〇 -燒基、-C0-0-Ci_2〇_ 坑基） 反應。水性逐步處理後，粗產物以RP-HPLC 純化。藉標準脱保護方法可得R4 = H之物質。 ___-45-_ 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2丨0 X 297公釐） A------訂------良 (锖先閲tt背面之注意事項存填寫本芡) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 5 8Mb A7 _B7___. 五、發明説明（43 ) . B.II.‘a.2.將基本组成部件A-B-COOH (若須要經保護） 於標準肽偶聯條件下與胺H-N(R1)-C(R2R3)-(CH2)m-D-CN (R1、R2、R3、 D、m相當於通式）反應。水性處理後，粗產物 以RP-HPLC純化。所得·之腈如A. III.下所述 轉化成脒（R4 = H)、N-羥脒（R4 = OH)或N-艇 基脒（R4 = NH2)。 B.II.b. R1 ，R2 = H ' C ! .4成基，R3 = H、C ! .4 院 基、苯基、笨基- Ci -4-娱•基’ η = 1 B.II.b. 1 將基本組成部件A-B-CO-OH (若須要經保 護）於標準肽偶聯條件下與胺！！-；^!^1)-C(R2R3)-(CH2)m-D-(NH)nC(NH)NHR4 (R4 = -CO-Ci-2。-燒基、-CO-O-Ci.2。·坑基） 反應《水性處理後，粗產物以R P Η P L C純 化，藉標準脱保護方法可得R4 = h之物質° B.II.b.2.將基本組成部件A-B-COOH (若須要經保護） 於標準肽偶聯條件下與胺H-NCR1)-C(R2R3)-(CH2)m-D-NHW (W 爲正交於亦 存在之保護基之保護基）反應。水性處理後， 粗產物以R P - Η P L C純化。所得之經保護之胺 藉標準脱保護方法釋放並如A.IV.中所述轉化 成胍（R4 = H) ° B.II.c· R〗 = C卜4-烷基 此等物質如B.II.b下所述製備。偶聯反應與偶聯劑三甲 -46- 本紙張Λ度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210x 297公嫠） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本X ) ,11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 45 898 6 A7 ______B7_ 五、發明説明（44 ) . 基乙—氯，PrBrop (Castro 等，Tetrahedron Lett. 3 1 ( 1 9 9 0) 669 ; Castro 等，Tetrahedron Lett. 32, (1 9 9 1 ) 1 9 6 7 ; E · F r e r o t 等，T e t r ah e dr ο n 4 7 (1 9 9 0 ) 2 5 9 )或 B Ο P C 1 (M . J . O . A n t e u n i s I n t J · Pept. Prot. Ros. 29_ ( 1 9 8 7) 5 74)發生。 B . II. d. R3 = -C0-X2。或-CO-CO-X2。（相當於通式） B . II. d ‘ l R3 = - C Ο - X2 Q (X2 Q = 〇Η、烷氧基、芳氧基、 芳烷氧基） 藉由標準肽偶聯法（參見B.II.a.l)合成基本組成部件Α-B-CO-N(R:)-CR2-(COOH)-(CH2)m-D-(NH)nC(NH)NHR4 或 A-B-CO-NCR’-C^R^COOH)-CH2)m-D-CN。對於X2G =烷氧基、芳氧基或芳烷氧基之 產物，將C-末端之酸藉標準酯化法（參見A. VI·)轉化成對 應之酯。若D仍然帶腈官能度，則將此如A III. 1 - 3中轉 化成脒基或羥脒基。 B.II.d.2. R3 = _C0-X2Q (X2G=烷基 '芳基、芳烷基、 CF3、C2F5) 如B . 11. d . 1中所述製備基本組成部件a - B - C Ο - N (R 1 )-CR2(COOH)-(CH2)m-D-(NH)n-C(NH)NHR4。随後以 Dakin-West反應於標準條件（w，Steglich，G. Hiifle， Angew. Chem. internat. Ed. 8_ ( 1 969) 98 1 ； W. Steglich, G. Hofle, Chem. Ber. 1 Q 2 ( 1 9 6 9 ) 8 8 3 ) 下製備COX2Q官能度。供此反應，R4必須爲烷氧羰基（較 好爲Boc或Cbz)。爲此之替代法，亦可用A-B-CO- i_____ -47- 本紙張尺度適用中國固家標準（CNS > A4規格（2丨0X297公釐） ------:-----d------訂------^ {諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 458^86 A7 B7五、發明説明（45 ) NXRy-CRyCOOHXCH^m-D-CN 於 Dakin-West 反 應中。於此情形，隨後將腈官能度如A.III.1-3中轉化成 脒基或羥脒基。 Dakin-West反應之一般實驗法如下： 將1當量N -末端經保護之三肽與2.5當量三乙胺、5當量 酸酐（X20-C(O)-O-(O)C-X2<))，對應於通式 I)與 〇.1 當 量二甲胺基吡啶於50-60 °C下一起攪拌至不再看到（：02放 出。混合物再與Na2C03溶液於60°C下攪拌2小時。混合 物於乙酸乙酯與飽和NaHC03溶液間分配，有機相再以飽 和NaHC03溶液（2 X)及20%NaHSO4溶液抽，以 Na2S04乾燥並蒸發。粗產物以RP-HPLC純化。 B.II.d.3. R3 = -CO_X20 (X20=天然胺基酸） 如B.II.d.l中所述製備基本組成部件A-B-CO-N^R1)-CR2-(COOH)-(CH2)m-D-(NH)nC(NH)NHR4。對此反 應，R4必須爲烷氧羰基（較佳地Boc或Cbz)。此之替代法 亦可用 A-B-CO-lSKR^-CR^-CCOOI^-CCHsU-D-CN 於後續反應中。此等基本組成部件後續地於標準肽偶聯條 件下與C-末端經保護之胺基酸反應。所須產物最後藉除去 保護基（如A.I.與A. II.中）而釋放，或腈官能度如 A. III. 1-3 .轉化成脒基或羥脒基。 B. II.d.4. R3 = -CO-CO-X20 聚集此等物質之方法於申請案WO 94/08 94 1中已明 白。根據此方法，最初如下合成基本組成部.件W-NfR1)、 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS 規格（2丨0乂297公41 ' I--------%------訂 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本1) 經濟部t央標準局負工消費合作社印策 45 898 6 A7 ___ _B7_ 五、發明説明（46 ) . CR2('CO-CO-X20)-D-(NH)n-C(NH)NHR4 (W 爲適宜 保護基且必須與R 4正交）；
將N-末端經保護之胺基酸W-NH-CR2(COOH)· (CH2)ra-D-(NH)n-C(NH)NHR4 (R4必須爲正交於 W 之 保護基）最初轉化成氰醇W = NH-C(U)(R2)-C(OH)-CN (以 l^-CCHOm-D-CNHhC^NIONHR4)。 後續地’將腈官能度轉化成羧基官能度，其再於適宜條 件（參見A.V.)下酯化，除去N-末端胺基保護基，將所得 之胺偶聯於基本組成部件A-B-CO-OH。 a. 形成烷氧基或苯基-C^.4-烷氧基 之產物，藉酯基轉移作用將X2°基引入。 b. 形成X2G =胺基之產物，進行C -末端之酯水 解及後續之胺基酸偶聯。 c. 形成X2° = H、Ch4-烷基、苯基、苯基-Ch 4 -娱•基、-CF3或-C2F5之產物，最初將C-末端之酯水解接著轉化成Weinreb醯胺及 隨後與對應於X 2 Q之親核性試劑反應。 所得之基本組成部件A-B-CO-NR^-C^UUR2；)-CH(0H)-C(0)-X2G於Swern條件下氧化成酮基醯胺。最 後，於標準條件下除去仍存在之保護基。 C. 前驅體之製備 C. 1 . Boc-(D)PheOSu 之製備 將1當量Boc-(D)Phe-OH與1.05當量羥基琥珀醯亞胺 及1.05當量二環已基碳化二亞胺於乙腈（25毫升/毫莫耳） -49- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格7 210X297公釐) ----------d.------IT------泉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 45 898 6 A7 B7 Μ濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（47) 於RT下攪拌過夜。懸浮液再過濾，濾液於旋轉蒸發器中 濃縮。殘留物含實質上爲定量性產率之產物。 c 2 Boc-(D，L)Dpa ·〇Η之製備 藉 Kakkar 等（L· Cheng，C. A. Goodwin M F Schully, V. V. Kakkar J. Med. Chem. 3J_ ( 1 9 9 2) 3364)之方法製備 Boc-(D，L)Dpa-〇H。 C.3· Boc-(D，L)Dcli-OH 之製備 將 Boc-(D，L)Dpa-OH (1 毫莫耳），於12 毫升 MeOH 中 與催化量5 % Rli/Al2 Ο 3於5巴下一起氫化。過濾並減壓除 去溶媒造成定量性產率之產物。 C.4. Boc-l-(D，L)Tic-OH 之製備 藉 R_T_ Shuman 等之方法（R. T. Shuman 等，J. Med. Chem. 3_6_ ( 1 9 9 3 ) 3 1 4)之製備 B o c -1- (D，L)Tic-OH。 C.5. Cbz-(D)PhePro-OSu 之製備 i. 將30克Cbz-(D)PheOH、11.54克羥基琥珀醯亞 胺、20.68克二環己基碳化二亞胺與300毫升二甲 氧基乙烷於室溫攪拌過夜，再過濾懸浮液，濾液 濃縮，殘留物溶於2 0 0毫升乙腈。濾下沈搬之二 環己基脲，濃縮濾液。留下4 0克琥珀醯亞胺酯（白 固體）。 ii. 將 40 克 Cbz-(D)Phe〇Su、17.31 克脯胺酸' 12.63克NaHC03、225毫升水及225毫升二甲氧 基乙烷於室溫攪拌過夜（氣體放出）。隨後於減壓 _50_ _____ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 訂 京. 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) A4規格< 210X297公釐〉 45 B9B 6 A7 _：_B7 五、發明説明（48 ) 下除去二甲氧基乙烷，剩下之水溶液以1 NHC1 調至pH 2。分離之油以二氣甲燒抽，合併之二氣 甲烷抽提物以飽和鹽水洗，以Na2S04乾燥並蒸 發。留下 39.7 克 Cbz-(D)PheProOH(白固體）。 iii.將 39.7 克 Cbz-(D)PheProOH、11‘53 克羥基號 珀醯亞胺、20.66克二環己基碳化二亞胺及400毫 升二甲氧基乙烷於室溫下攪拌過夜。次曰，濾下 二環己基脲，濃縮濾液，殘留物溶於300毫升乙 腈。濾下另外沈澱之二環己基脎，濾液減壓下濃 縮。留下48.92克羥基琥珀醯亞胺酯。 C . 6. 經B〇c -保護之苯基丙胺酸衍生物之製備 不能購買之那些胺基酸H-A-0H及Boc-A-OH係藉由類 似於文獻（Review: Houben-W eyl, Volume E 16d/Part 1，406頁及其後）中所揭示之方法製備。 常用爲丙胺酸衍生物之前驅體爲N-(二苯基亞甲基）甘胺 酸乙酯'乙醯胺基丙二酸二乙酯及異氰基乙酸乙酯。 下面可作爲實例陳述 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 ----------^-------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將1當量之二苯基甘胺酸亞胺、3當量K2C03及適當之苄 基溴（或氣或碘）於乙腈中煮沸過液。冷卻後，過濾混合 物，濃縮濾液。殘留物於1 NHC1中攪拌至亞胺之裂解完 全。隨後，水相以乙酸乙酯抽，以N a 2 C Ο 3使成碱性並以 乙酸乙酯抽。合併之有機抽提物以NaS04乾燥並蒸發，於 標準條件下提供殘留物爲具N-末端保護基（較佳爲Boc或 Cbz)之適當苯基丙胺酸衍生物。 _____-51- _ 本紙張尺度適财關家標準（CNS ) A4胁（2!〇χ297公楚） 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 Α7 £7____ 五、發明説明（49 ) C.7.' 經Boc -保護之衍生物之製備 各種甘胺酸衍生物之製備例如自異氰基乙酸乙 酯及適當之酮開始（參見H.-J, pdtorius，J. Flossdorf, M. -R. Kula, Chem. B er. 10 8 ¢1975) 3079卜 如文獻（O.P. Goel 等，Tetrahedron Lett. (1993) 953)中所述合成Boc-皮脂基甘胺 酸。 藉由 J. Y ‘ L . C h u n g 等（J · O r g. C h e m . 5_5 ( 1 990) 270)之方法合成 B〇c-(3-Ph)-Pro-OH。 四氫莕基甘胺酸係自1，2 -二氫莕開始製備，最 初將1,2 -二氫葚以HBr轉化成1-四氫蓁基溴（如 於 J. Med. Chem. 37_ ( 1 994) 1586)。溴化 物再與乙醯胺基丙二酸二乙酯反應，於，水解性 裂解後所得之(X -胺基酸於標準條件下轉化成經 Boc，保護之形式。 C.8. B〇c-(D)-(a-甲基）_cha-OH 之製備
Boc-((D)-a -甲基）.cha-OH 係藉由氫化（D)-(α -甲基）-Phe-OH及隨後引入Boc保護基而製 備。合成α-經取代之胺基酸之另外之可能性爲 自酮及α-胺基酸之a -院基化開始之Bucherer合 成。 C.9. 羥基乙酸衍生物之製備 _ -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4ii格（210X297公釐） ----------------訂------1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本覓) 45 b r A7 __^_ B7 五、發明説明（5〇 ) 經基乙酸衍生物係如S . B a j u s z (WO 93/1 8 0 6 0)所述製備或自對應之乙酸甲酯 衍生物藉由α -羥基化使用Davis試劑（F.A. Davis, L . C . Vi shwakarma, J . Μ. Billmers, J Org. Chem. 49. ( 1 984) 3 2 4 1 )開始製備。 c. 10. 對- (2_胺乙基）苄腈： 如歐洲專利EP445796製備 C.11. 對氰基苄胺： · C.ll.a.將200克4 -氰基苄基溴（1.02莫耳）、700毫克甲 苯、200克疊氮化鈉（3.07莫耳）、32.9克 TBAB及700毫升水於室溫授拌過夜，再分離兩 相，甲苯相以水洗。減壓下將溶媒體積降至 1/5 ® 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) C‘11.b.將267.6克三苯基膦（1.02莫耳）於1〇。(：下引入 500毫升四氫呋喃中。將溶於165毫升四氫吱喊 中之疊氮化物慢慢滴加至此溶液（放出氮氣）。添 加完全後，慢慢加2 7.6毫升水（1 . 5 3莫耳），反 應混合物於室溫攪拌48小時。溶液再於旋轉蒸 發器中濃縮，殘留物溶於冷3NHC1 (1:1)中a 以吸氣濾下沈澱之固體，濾液以甲苯洗至完全 除去氧化三苯基膦。酸性水相再以固體 調至pH 9，濾下沈澱之固體，濾液以乙醚抽。 固體溶於乙醚再與醚抽提物一起乾燥。再降低 _ - 53- 本紙張尺度適财ϋ財轉（CNS >八4胁（210X297公釐丨
45 898 G Α7 ______Β7___ 五、發明説明（51 ) . ’ 醚之體積，並藉通入氣體HC1沈澱鹽酸鹽。濾下 鹽，以乙醚洗並於空氣中乾燥（於高眞空下鹽昇 華），產量：137.6克。 C.ll.c.對氰基芊胺亦以良好之產率自對氰基苄基溴經 由酞醯亞胺隨後以水合肼裂解製備。 經由六亞甲基四按鹽之合成同樣地適宜 Walter 等，Ann· 660 ( 1 9 62) 6 0)。 C.12. 間氛基卞胺： 如文獻（Pharmazie 33_ ( 1 9 7 8 ) 15)中所述製 備 C.13_a. (D，L)-l-(4-氰苯基）乙胺： C.13.a. N-(對氰苄基）二苯基甲烷亞胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 將270克（2.0莫耳）無水K2C03加至450克（0.8 莫耳）97%純二苯基甲烷亞胺及1448克（〇74 莫耳）對氰芊基溴於4 5 0毫升乙腈中之溶液，混 合物於室溫攪拌6小時。以吸氣濾下無機鹽，再 随後以蒸館除去溶媒，加3〇〇毫升水至殘留物， 混合物以乙酸乙酯抽數次。有機相以水洗2 χ， 於NaaSO4上乾燥並蒸發至乾。以酸浸煮得18〇 克白晶體，熔點1 〇 1 -1 〇 2 X：。 C.l3.b_ 1-(4_氰苯基）乙胺 將20.7克（0.07莫耳）N•(對氰苄基）二苯基甲烷 亞胺滴加至二異丙基胺基化鋰（自8 15克（〇 〇8 莫耳）二異丙基醯胺及48.3毫升（008莫 本紙張尺度適用中關家揉準（c叫八4祕<2敝297公董 - 45 898 6 A7 B7 五、發明説明（52) 耳）15%強度之丁基趣於己炫中之溶液_於1〇〇毫 升無水四氩呋喃中之_7(rc溶液，混合物再攪拌 15分。再滴加9.94克（〇.〇7莫耳）甲基碘，令混 合物升至室溫。加1 〇 〇毫升水後，混合物以醚抽 數次’酸相以5 °/。強度檸檬酸溶液，5 %強度 NaHC03溶液及水洗，於Na2s〇4上乾燥，餾除 鍵。殘留物溶於150毫升四氫吱喃，加1〇〇毫升 1 NHC1，混合物於室溫攪拌過夜。反應混合物 於減壓下餘出’剩下之酸相以醚相數次除去二 苯甲酮’再以KAO〗水溶液使酸相成碱性並於 冰中冷卻，油相以二氣甲烷抽。抽提物於 K：2C〇3上乾燥。汽提除去二氯甲烷留下97克 (9 5 %)黃色油，其用於下一反應而無再純化。 C.14. 4-胺甲基-3 -甲氧基芊腈： C，1 4· a· 3 -硝基-4-甲基芊腈 將399克（2.56莫耳）對苄基腈於90分之期間内 加至-1 0 °C之1升發煙硝酸。加入1小時後，混舍 物倒入2.5升冰/H20中。沈澱之固體於吸氣過 濾漏斗上除去並以水洗至pH爲中性。產物之產 率爲363克（88%)。 H-NMR (CDCI3; δ 以 ppm 表示）：8.3 (d， !H); 7.8 (dd, 1H)； 7.5 (dd? iH); 2.7 (s, 3H) C.14.b.3 -胺基_4 -甲基芊腈： _ -55- 本紙張尺度適用中國國家椟準（CNS ) A4規格（210X297公釐） c請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)
L 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印製 經濟部中央標隼局負工消費合作社印裂 458986 A7 _______B7 五、發明説明（53 )
將12〇克3 _硝基-4 -甲基苄腈懸浮於1.2升£tOH 並於7克Pd/C (10%)存在下，以5〇升氫於RT 下氫化。於寅式鹽上除去觸媒，將溶媒汽提得 95 克純產物（97%)。Inmr (DMS0_d6; δ 以 ppm 表示）：7.1 (dd，1H); 6‘90 (d，1H); 6.85 (dd, 1H); 5.35 (s, 2H, NH2)； 2.15 (s, 3H) C.14.C.3 -羥基-4-甲基苄腈： 將49.2克（0,72莫耳）NaN02於217毫升水中之 溶液於30分過程中滴加至85克（0.72莫耳）3 -胺 基-4 -甲基苄腈（於18升6 NHC1中，0-5°C)。 混合物再於-〇 - 5 °C下另攪拌3 〇分，隨後於沸點 1小時。溶液冷卻後，可以乙酸乙酯抽提產物， 並以冰冷5N NaOH自此酚鹽之形式抽提。水相 以6N HC1酸化至pH 3。產物以乙酸乙酯抽。 得41克（4 3%)之酚。111_1^1^(〇]^8 0-(16;8 以 ppm 表示）：10.3 (s，〇H); 7.25 (dd， 1H); 7.15 (d, 1H); 7.1 (dd, 1H); 2.20 (s，3H) C.14.d. 3 -甲氧基-4-甲基苄腈： 將15克（0, 11莫耳）3·羥基_4-甲基芊腈（溶於3〇 毫升DMF中）滴加至oh莫耳NaH及30毫升 DMF之懸浮液’攪拌至無h2再放出。再滴加 10‘6毫升（0.17莫耳）甲基碘，混合物於rt下攪 _____^6- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格(210Χ^97公麓) ' ---------Y------1T-------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 45 898 6 A7 _ B7 五、發明説明（54 ) 拌1小時，溶液倒入冰水中，產物以醚/乙酸乙 醋7 : 1抽。溶媒汽提後產物開始慢慢結晶。得 14.8克（8 9%)產物。111_]^尺（〇〇(：13;5以 p p m 表不）：7.2 (m，2 Η); 7.0 2 ( s，1 Η); 3.85 (s, 3H); 2.25 (s, 3H) C.14.e. 4 -溴甲基-3-甲氧基芊腈：
.將14·7克（O.i莫耳p -曱氧基_4_曱基芊腈溶於 210毫升1，2 -二氣乙院；並以hi克（〇11莫 耳）NBS分成部分於1小時之過程中，於催化量 之AIBN存在下於82 C下溴化，添加完全後，混 合物於82 C授拌另30分。加正庚貌後，除去沈 ?殿之號轴醯亞胺，將溶媒汽提除去。產物含小 量前驅體及少許對應之亞芊溴。ijj-NMR (DMSO_d6; δ 以 ppm 表示）：7,60 (dd, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.40 (dd, 1H); 4.68 (s, 2H); 3.96 (s, 3H) C. 1 4 . f 4 -酞醯亞胺曱基_3_甲氧基苄腈： 經濟部中央橾準局貝工消費合作杜印裂 ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將24,4克（108毫莫耳）4 —溴甲基-3-甲氧基芊腈 (溶於1 2毫升DMF中）與20.0克酞醯亞胺化鉀於 R T下攪拌2 4小時，再於5 0 °C下1小時。混合物 倒入水中，產物沈澱爲固體。得2 1 . 5克（6 8 % ) 產物。iH-NMR (DMSO-d6; δ 以 ppm 表示）： 7-9 (m, 4H); 7.5 (d, 1H); 7.3 5 - 7.2 5 (m, 2H); 7.78 (s, 2H); 3.92 (s, 3H) ------ -57- +紙張从適财關家料（CNS )从狀 Gx297公着） 經濟部中央標準局男工消費合作社印製 458986 A7 B7 五、發明説明（55 ) \ C. 14.g. 4 -胺曱基-3-甲氧基芊腈： 將21.2克（73毫莫耳）4 -酞醯亞胺甲基-3-甲氧 基-爷赌溶於290毫升THF中，加10.6毫升水合 肼，混合物於R T下擾拌2 0小時。再滴加1 8 0毫 升2N HC1，於1.5小時後，將溶媒完全汽提除 去。殘留物溶於MTBE，以IN HC1抽。以2N NaOH調至pH 9-10並以。得8.0克 (6 8%)產物。111_：^^111(〇]^80-(16;5以？？1» 表示）：7.55 (dd，1H); 7.40 (dd，1H); 7.37 (d, 1H); 3.85 (s, 3H); 3.70 (s, 2H); 2.5-1.6 (NH2) C. 15. 4 -胺曱基-3-異丙氧基苄腈： C.15.a. 3 -異丙氧基-4-甲基苄腈： 將7.0克3 -羥基-4-甲基苄腈（52.6毫莫耳）以 57.8毫莫耳NaH於100毫升DM中於0°C下脱質 子化，加7 · 4毫升2 -溴丙烷。4 5分後，溫度提高 至5 (TC，混合物攪拌另5小時。混合物倒入水 中，產物以醚抽。產物以管柱層析法於矽膠上 (溶離劑：二氣曱烷/ 1 〇 %庚烷）純化。得6 . 3克 (6 8 % )，熔點 6 0 · 6 1 *C 〇 C.15.b 4-溴甲基-3-異丙氧基苄腈： 將6.1克3 -異丙氧基-4 -甲基芊腈（33.4毫莫耳） 以NB S及AIB N如實例C . 1 4 . e .溴化。以實質上 ___-58-_____ 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------^------、訂------·!. {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 46 898 6 Α7 Β7 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 五、發明説明（56 ) 爲定量性產率得產物。1H-NMR (DMSO-d6; δ 以 ppm 表示）：7.65-7.30 (3H，芳族 H); 4.85 (1H, CH); 4.63 (2H, CH2); 1.40- 125 (6H, 2xCH3) C.15.c. 4 -胺曱基-3-異丙氧基苄腈（鹽酸鹽）： 將8.8克溴化物（33.4毫莫耳）溶於1〇〇毫升 M e Ο Η並於4 0 °C下慢慢滴加至1 5 0毫升氨飽和 之MeOH。將溶媒汽提除去，產物溶於二氯甲 烷中’以1 N N a Ο Η溶液洗，並以η C 1醚液沈澱 爲鹽酸鹽。得2.6克。1H-NMR (DMSO-d6; δ 以 ppm 表示）：8.6 (3Η，NH3 + ); 7.65-7.40 (3H，芳族 Η), 4.80 (1H，CH); 4.00 (2H， CH2); 1.4-1.3 (6H, 2xCH3) C. 1 6. 4 -胺甲基-3-氣芊腈： C.16.a. 4-溴甲基-3-氣苄腈： 將3_氯_4_甲基苄腈以NBS及AIBN如實例 C.14.e 溴化。iH-NMR (DMSO-d6; δ 以 ppm 表示）：8.10 及 7_85 (3H，芳族 H); 4.80 (2H, CH2) C.16.b 4-胺甲基-3-氣芊腈： 將1 0·0克溪化物與眩酷亞胺化钟如實例C . 1 4 . f. 反應。得9.6克4-g太醯亞胺甲基-3-氣爷腈，並 以水合肼如實例C · 1 4 · g ·裂解。自以n a 0 H水溶 液調至pH 9-1 0之水相中以二氣甲烷抽提得自 -59- 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐) — I---------rY------IT------t (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
898 B A 7 _ . __ 五、- 由態胺（4.0 克 VH-NMH (DMSO-d6; δ 以 ppm 表示）：7.95-7.78 (3H，芳族 H); 3_85 (2H， CH2); 2.1 (寬信號，2H, NH2) D .實例： 實例1 : B〇c-(D)-Phe-Pro-NH-(4-Am)-2·苯乙基： 將10毫莫耳氣甲酸異丁醋於2分之過程中加至毫莫耳 B〇c-(D)-Phe-Pro-OH及11毫莫耳N-甲基嗎琳於1〇 毫升DMF中於-15eC之溶液，攪拌1〇分鐘後，再加1〇 毫莫耳對氰苄胺及11毫莫耳N-甲基嗎啉於3毫升DMF 中之溶液。混合物於-1 5 X：攪拌3小時後，T L C檢查 (DCM/MeOH，9/1)顯示無可檢出之起始化合物。 爲單離’將混合物倒入200毫升水中，於其上有油分離 出，短時間後’因此，將其散開並以吸氣濾下，將仍潮 濕之殘留物溶於250毫升乙酸乙酯及50毫升醚之混合物 中並連績以5%強度之檸檬酸水溶液、碳酸氫鹽及飽和 鹽水溶液洗。於Na2S〇4上乾燥後’減壓下餾除溶媒， 殘留物與正己烷混合，随後以吸氣濾下。自5〇毫升乙酸 乙酯中重結晶得7.4毫莫耳TLC -純之產物，將其如 A.III.1•藉HZS法轉化成脒氫碘酸鹽。得黃色晶體；像 點：1 5 8 - 1 6 5 -OFAB-MS : 5 0 8 (M + H + )。 實例2 : __~ 60 _ 本纸張纽適用中國@家轉（CNS ) A4規格（210X297公釐)' ~~~： (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ,1r 經濟部中央棣準局員工消費合作杜印製 45 898 6 A7 B7 五、發明説明（58) . 11-(0)-?1^-?]：〇-]^11-(4-八111)-2-苯乙基： 來自實例1之Boc基如A.I. c中進行除去。用於此情形之 溶媒混合物爲二氣曱烷/乙酸乙酯H。以白色晶體形式 得二鹽酸鹽。熔點：203-206 °C (分解）；FAB-MS : 4 0 8 (M + H + )。 實例3 . B o c - (L ) - P h e - P r〇 - NH - p Am b : 自Boc-(L)-PheOH及Η-Pro對氰苄基醯胺xHCl如 B · I.中開始製備此化合物，随後轉化此腈成脒（如 A. III.1.)。所得之脒氫碘酸鹽於乙酸鹽離子交換樹脂 (IRA420)上轉化成脒氫乙酸鹽。 iH.NMR (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示）：8.4(m，1H， NH); 7.75(d, 2H, Ar-H); 7.45(d, 2H, Ar-H); 7.2(m, 5H, Ar-H); 7 . 1 8 / 7 . 0 2 ( 2 d , 1HS NH); 4.48-4. 1 8(m, 4H, CH2/2-a-H); 3 . 6(m, 2H, Pro); 3.0-2.7(m, 2H, CH2-Ph); 2.18-1.8(m, 4H, Pro); 1 . 3 - 1.2 (2 s, 9H, B o c)
MS : 494 (M + H+); 3 94 (-Boc); mp ： 142〇C 實例4 : H-(L)-Phe-Pro-NH-pAmb ： 自實例3藉由Boc除去作用如A.I.c.中製備此化合物。 所得二鹽酸鹽藉管柱層析法於碎膠上添加乙酸而轉化成 -61- 本紙張尺度適用t國國家榇準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） -----------------tr------VI (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) 45 898 6 A7 B7 五、發明説明（59 ) 二k乙酸鹽； 溶點 69C ; FAB-MS : 394 (M + H+ ) 實例5
Boc-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb ： 將2.0克（14·6毫莫耳）氣甲酸異丁酯於2分之過程中加 至 5.1 克（14.2 毫莫耳）B〇c-(D)-Phe-Pro-OH 及 1.53 克（15.2毫莫耳）N -甲基嗎啉於15毫升DMF中於·15Ό 之溶液’此混合物再攪拌1〇分，隨後加19克（14.2毫 莫耳）對氰苄胺及1.53克Ν -甲基嗎啉於3毫升OMF中之 溶液。混合物於-1 5。(：攪拌3小時後，T L C檢查 (CH2Cl2/MeOH ’ 9/1)顯示無可檢出之起始化合物。 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 爲單離’將混合物倒入200毫升水中，於其上有油析 出’短時間後固化，將其分散開並以吸氣濾下。將仍潮 濕之殘留物溶於250毫升乙酸乙酯及50毫升醚之混合 ’液，連續以5 %強度之檸檬酸水溶液、碳酸氫鹽及飽和 鹽水溶液洗。於Na2S〇4上乾燥後，減壓下餾除溶媒， 殘留物與正己規混合，随後以吸氣濾下。自5〇毫升乙酸 乙酯中重結晶得5.6克TLC-純之Boc-(D)-Phe-Pro_ 對氰苄基醯胺；熔點：1 5 6 - 1 5 7 °C。 硫化酷胺步成：將4.1克上述化合物及4毫升三乙胺溶於 40毫升p比峻’於0C以Hd飽和並另放於室溫過夜。 TLC檢查（CH2Cl2/MeOH，9/1)顯示硫代醯胺之轉化 已完全。供單離’將大部分p比唉於減壓下館除，殘留物 _ _ ；_ 62- 本紙張A度適用中國國家梯举（CNS ) A4規格（210X297公釐） 45 898 6 A7 B7 五、發明説明（60 ) ' 溶i 2 5 0毫升乙酸乙酯，溶液以鹽水，5 %強度之檸權 酸及NaHC〇3溶液洗。乾燥並以蒸餾除去溶媒得4·ι克 純結晶性硫代醢胺。 脒形成：將硫代代縫胺容於150毫升丙酮，加7毫升甲 基碘後令放室溫過夜。溶媒汽提除去，再將無定形殘留 物與無水醚攪拌’隨後乾燥。將硫代亞胺酸S -曱酯氫蛾 酸鹽溶於50毫升乙醇，加15毫升10 %強度乙酸銨溶 液，混合物於6 0 °C加熱3小時。爲單離，將溶媒汽提除 去，殘留物溶於100毫升CHaCls，濾下不溶性物，隨 後餾除CEbCU。以乙酸乙酯/乙醚混合液浸煮，除去其 中之可溶性不純物。剩下之混合之碘鹽/乙酸鹽溶於丙 酮/水（3/2)中並用IRA乙酸鹽離子交換劑轉化成純乙酸 鹽。溶液蒸發至乾，殘留物冷凍乾燥。單離3.8克丁1<：-純（CH2Cl2/MeOH/5 0% 強度冰乙酸，20/5/1 )之 B 〇 c - D - P h e - P r 〇 - N Η - p A mb ；以乙酸鹽形式，緣點 195-200 〇C (分解）。 實例6 經濟部中央榡準局—工消费合作杜印製 (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁) A c - (D ) - P h e - P r 〇 -NH - p Amb ； 將10.4克（0.05莫耳）八。-0-?1^-011、6.3克（〇_〇55 莫耳）N-羥基-琥珀醯亞胺及11.4克（0.055莫耳）二環 己基碳化二亞胺溶於150毫升乙腈並於室溫下攪拌過 夜。濾下形成之沈澱，餾除溶媒，殘留物於減壓下乾燥 並用於下一反應而無再純化。 -63- 本紙張尺度適用中國國家榡隼（CNS ) A4現格（210X297公釐） 4b 898 6 A7 B7 五、發明説明（6〗） ' 將Ϊ3.3克（〇.〇5莫耳）4-(氰芊基）脯胺醯胺鹽酸鹽（參見 實例10)落於1〇〇毫升二氣甲娱*並於0Ό下加15毫升三 乙胺再加上述Ac-D-Phe-O -琥珀醯亞胺7〇毫升二氣甲 烷中之溶液。混合物於室溫攪拌過夜並連續以水、5 0/〇 強度檸檬酸、5%強度NaHC03及鹽水洗。乾燥及以蒸 餾除去溶媒後，殘留物於矽膠管柱上純化（溶離劑： CH2Cl.2/MeOH，50/2)，再如實例5轉化成脒a 乙酸鹽：熔點 220-224 °C (分解），FAB-MS : 436 (M + H + ) 實例7 : Η - (D) P h e - P r 〇 - NH - p A mb : 將4.9克（10毫莫耳）之實例5中所得化合物溶於10〇毫升 氣仿及1 0 0毫升乙酸乙酯於-1 5 °C之混合液中並排除濕 氣’溶液以氣體HC1飽和。1小時後，由TLC (CH2CI2/MeOH/50%強度冰乙酸，20/5/1)不再檢測 出Boc化合物。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 藉通入氮氣於-15 Ό下除去大部分過量之JJC1氣體，於 其間二鹽酸鹽以細晶體析出。加5 〇毫升醚完成沈積後， 以吸氣濾下沈澱並以1 / 1乙酸乙酯/醚混合液洗。殘留物 溶於水’以活性碳處理並冷凍乾燥。得3,7克（理論値之 95%)白晶體，熔點215 X (分解）；FAB_MS 394 (MH十）。 _ -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X Μ?公逢） 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 ai 6^8 6 A7 B7 五、發明説明（62 ) 實例¥ : H-(D)Phe-Pro-N(Me)-pAmb ： 如實例5藉將Boc-(D)-Phe-Pro-〇H與N -甲基-4-氰节 胺反應製備此化合物，再以A.I.c·除去Boc基。得二鹽 酸鹽爲無定形固體形式； FAB-MS - 408 (M + H+) 實例9 : M e - ( D ) P h e - P r 〇 - N Η - p A m b ; 將4.0克之下一化合物（實例10)溶於25毫升EtOH，加 1.55克32%強度HC1及0.6克10%強度Pd/C後，將其 氫化。1小時後轉化爲定量性的（根據T L C :二氣甲烷 /MeOH/50%強度HOAc ; 35/15/5)藉吸氣過濾除去 觸媒後，及以蒸餾去溶媒，殘留物以100毫升乙酸乙酯 轉化成白色粉末，溶於水後冷凍乾燥。單離3.1克二鹽 酸鹽，此於100 Ό熔結並於215 °C以上分解。 實例1 0 : Z - M e (D ) - P h e - P r 〇 - NΗ - p Am b : 將276克BocPro-0琥珀醯亞胺（0.88莫耳）於〇°C下引 入2升二氣甲烷中。於此溶液中連續加163.9克4 -氰苄 胺鹽酸鹽（0.97莫耳）及230毫升二異丙基乙胺（1.34莫 耳）。懸浮液於溶化冰浴中攪拌4 8小時再過濾。濾液以 2 0 %強度N aH S 0 4溶液（4 X) '飽和N aH C Ο 3溶液（3 _____-65-____ 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS}A4規格（210X297公釐> n I n H 像 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁} 45 898 6 A7 B7 63 五、發明説明（ X)及飽和鹽水（2 X)抽，乾燥並蒸發。留下299克產 物，自甲基第三丁基醚中重結晶後於25«c熔化。 將299克經Boc-保護之化合物溶於2升乙醚中α &HC1 醚液（過量HC1)，混合物再攪拌過夜。濾下沈澱之鹽， 以乙醚洗，於減壓下乾燥。粗產物自£丨〇11中重結晶。 產量：2 0 0克；熔點：2 0 9 - 2 1 3 °C (分解）。 Z-Me(D)-Phe-Pro -對氰苄基醯胺： 將 3.1 克（〇.〇1 莫耳）z_Me(D)_phe 〇H 及 ι49 克 (0.011莫耳）趣基笨並三峻溶於50毫升DMF，並於〇。〇 加2.1克（〇_〇1莫耳）二環己基碳化二亞胺。3〇分後，加 2.7克（0.01莫耳）（4 -氰爷_基）脯胺酿胺鹽酸鹽及2.2毫 升N -甲基嗎啉。混合物於室溫攪拌過夜，濾下沈澱之 脲’減壓下餾除溶媒。殘留物溶於10〇毫升乙酸乙酯並 連續以水、5 %強度擰檬酸溶液、5 %強度N aH C Ο 3液及 鹽水洗。乾燥及除去溶媒（以蒸餾）後，留下4 · 7克（理論 値之9 0 % )之黏性油，將其用於後續反應中。 藉由Pinner反應之醯胺化 將12.3克乙醯氣湳加至8,9克無水EtOH於25毫升二氯 甲烷中之0°C溶液，混合物攪拌40分。隨後，於〇°C下 滴加4.7克之上述物質於30毫升無水二氯曱烷中之溶 液。令混合物放於0 °C 4天。溶液減壓濃縮，殘留物以 1 0 0毫升二氣甲烷稀釋，此溶液與冰冷之1 5 %強度 -66- 本纸張A度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------r^------訂------柬 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局工消費合作社印製 4 5 8 ϋ ς.) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印策 Α7 Β7 五、發明説明（64 ) k/cc»3溶液振搖。乾燥並以蒸餾除去溶媒，得粗亞胺 基酸碱，將其溶於30毫升Me0H，再加〇8克乙酸按。 令溶液放於室溫歷2天。 以蒸餾除去溶媒後，殘留物於矽膠管柱上純化（二氣甲 燒/MeOH/50。/。強度 HOAc ; 40/10/2.5)。蒸發之溶 離液溶於甲苯並再蒸發。殘留物溶於水中，以活性竣處 理隨後冷凍乾燥。留下4 · 1克（理論値之7 6 % )白色晶 體’此於8 3 °C熔結並於1 7 8 - 1 8 4 °C熔化。 實例1 1 H〇〇C-CH2-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb ： 將 2.4 克 t - B u Ο O C - C Η 2 - (B o c ) - (D ) P h e - P r ο - Ν Η-pAmb氫乙酸鹽（來自實例13)於8〇毫升無水DCM及15 毫升HC1醚液中於室溫攪拌過夜。溶媒於減壓下汽提除 去’殘留物以DCM/丙嗣2:1攪拌抽提，再過濾，得i6 克產物爲鹽酸鹽或二鹽酸鹽或爲兩類型之鹽之混合物， 以白固體形式。熔點：210-220 °C。 實例1 2 :
MeOOC-CH2-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb ： 將0.5克之實例11化合物與2毫升HC1醚液、3毫升 DCM及3毫升甲醇於室溫下攪拌30小時。蒸發溶媒， 殘留物以醚攪拌數次而抽提。得0.5克產物爲鹽酸鹽或 二鹽酸鹽或兩類型之鹽之混合物。熔點：104-120 °C。 ______-67- _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4B ( 210X297公釐） ----------------1T------f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 45 8b 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印裝 A7 B7 五、發明説明（65) 實例1 3 : t-BuO〇C-CH2-(BOC)-(D)-Phe-Pr〇-NH-pAmb ： a) H-(D)-Phe-Pro對氰卞基醢胺： 將5.6克Boc-(D)-Phe-Pro對氰芊基醯胺（來自實例5) 如A.I.c.裂解。得4.6克（95%)產物爲鹽酸鹽，以白色 晶體形.式。 b) t-BuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Phe-Pro 對氰芊基醯胺： 將6. 19克H-(D)-Phe-Pro對氰τ基酿胺（15毫莫耳）與 0.98克溴乙酸第三丁酯毫莫耳）及0.63克碳酸銨於 35毫升水及8毫升硝基甲燒之混合液中於5〇 X下加熱2 小時°混合物以乙酸乙酯抽，有機相以〇 1N H C1洗數 次，水相以DCM抽合併之有機相於MgS〇4上乾燥。溶 媒已汽提除去後，用HC1醚液產物沈澱爲鹽酸鹽。得 2.6克（98%)鹽酸鹽。藉由DCM抽提pH 10之水相回收 過量之H-(D)-P he-Pro對氰苄基醯胺。 c) t-BU〇OC-CH2-(Boc)-(D)-Phe-Pro對氰苄基醯胺： 將2.6克上述之鹽酸鹽（4.9毫莫耳）與1.2克（6〇(：)2〇 (5.5毫莫耳）及丨.87毫升Γ)ΙΡΕΑ(11毫莫耳）於95毫升 無水DCM中於室溫下攪拌過夜。蒸發溶媒，殘留物溶 於醚中並以0.1N HC1再以水洗，溶媒於MgS04上乾 燥，並於減壓下汽提除去。殘留物以己烷攪拌抽提得 2.8克產物爲白色固體。 d) t-BuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb： ___ _ 68 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） ----------ία------訂------朿 〈請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 45 898 6 A7 B7 五、發明説明（66 ) 腈官能度之轉化成脒基官能度如A, III. 1中發生，以總 產率爲9 6 %。 用IRA乙酸鹽離子交換劑將鹽酸鹽轉化成氫乙酸鹽；熔 點：1 1 6 - 1 2 1 °C。 實例1 4 :
EtOOC-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb ： 藉由將N-(乙氧羰基）-(D)-苯基丙胺酸（J. 〇rg. C h e m. ( 1 9 8 0 ) 4 5 1 9 )與（4 -氰苄基）脯胺醯胺鹽酸 鹽（自實例1 0 )反應及後續之脒形成（如實例5 )製備此化 合物。得白色晶體之氫乙酸鹽；熔點105-107 °C ; FAB-MS:4 6 6 (M + H + ) 實例1 5 :
Boc-(D)-Phe-Pro-NH-mAmb ： 自Boc-(D)-Phe-Pro-OH與間-氰爷胺得此化合物（如 實例5)。以白色晶體之形式得此氫乙酸鹽；熔點： 1 3 0 - 1 3 3 °C。 經濟部中央標準局員工消費合作社印s (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 後 實例1 6 : H-(D)-Phe-Pro-NH-mAmb ' 自實例15如A.I.c·除去Boc基。白色晶體之二鹽酸鹽於 1 5 5 - 1 6 0X：熔化；FAB-MS:3 94 (M + H + ) _- 69-__ 本纸張尺度遥用中國國家標準（CNsTXl規格（210X297公釐j ' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 45 898 6 A7 ______B7 五、發明説明（67 ) 實例1 7 : Z-(D)-Phe-Pro-(D，L)-(4-Am)-PhgOH: a) 將 39.7 克（100.1 毫莫耳）Z-(D)-Phe-Pro-〇H、 11.53 克（100.1 毫莫耳）HOSU 及 20.66 克（100.1 毫莫 耳）DCC於400毫升二甲氧基乙烷中於RT下攪拌18小 時。再濾下固體，濾液濃縮。殘留物溶於乙腈中。濾下 再沈澱.之固體，減壓下蒸發有機溶媒至乾。粗產量： 48.9 克 Z-(D)-Phe-Pro-0 -號珀酿亞胺。 b) 將 2 4. 5 3 克 H-Phg(4-CN)-OEt x 11(：1、34.9毫升 DIPEA及41.9克Z-(D)-Phe-Pr〇-〇 -琥珀醯亞胺溶於 200毫升DMF中並於RT下攪拌18小時。做逐步處理， 減壓下除去D MF，殘留物溶於D C Μ中。有機相以1 N HC1抽，以Na2S04乾燥並減壓濃縮。留下54.04克2-(D) - P h e - P r 〇 - N Η - P h g (4 - C N) - Ο E t。 c) 將 54.04 克 Z-(D)-Phe-Pro-NH-Phg(4-CN)-〇Et 溶 於 340 毫升 THF/EtOH/水（3:1:1)中，加3_05 克 LiOH 後於RT下攪拌1 8小時。混合物再減壓濃縮，留下之水 溶液酸化至pH 2並以乙酸乙酯抽。合併之有機抽提物 以飽和NaCl溶液洗，與Na2S04乾燥並蒸發（於旋轉蒸 發器中）至乾。粗產量：40.94克Z-(D)-Phe-Pro-NH-Phg(4-CN)-〇H。 ' d) 將 2.7 8 克 Z - (D ) - P h e - P r 〇 - N Η - P h g( 4 - C N) - 〇 Η、 1 8.9毫升p比淀及8.7毫升T E A於反應瓶中混合並以Η 2 S 氣體飽和。令溶液放於室溫1 8小時。混合物再倒入2升 _._-70-____ 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS) A4洗格（2丨OX297公釐） ---------Λ------tr-----lii (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經济部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（68 ) -4 冰水中，水相以IN HC1調室PH 3。濾下沈澱之產物並 溶於乙酸乙酯，溶液WNhSO*乾燥β減壓下除去乙酸 乙酯後殘留物與20毫升丙酮及3.5毫升MeI混合並於尺丁 下授拌1 8小時。揮發性成分再於減壓下除去，粗硫代曱 基亞胺氫破酸鹽於8毫升Me OH及8毫升乙酸銨甲醇液 (1 〇 °/。強度）中攪拌1 8小時。再濃縮混合物，殘留物溶 於DCM，濾下沈;殿之固體。濾液濃縮得375克粗產 物。此以逆相HPLC純化。產量：1,5克。 A-NMR (d6-DMSO; S 以 ppm 表示）：8 ‘4_8 〇(2m， 1H, NH); 7.7-7.4 (m5 4H, Ar-H); 7.3-7.1 (m, l〇H} Ar-H); 7.0 (sb, 1H3 NH); 5.2-4.8 (m, 3H, OCH2/a-Phg); 4.6-4.2 (m, 2H, a-Pro/a-Phe); 3.6-3.2 (2H, δ-Pro); 3.0-2.6 (mi 2H, CH2-Ph); 2.2-1.6 (m, 4H, α/β-Pro) FAB-MS : 572 (M + H + );熔點：155.158 實例1 8 : Z-(D)-Phe-Pro-(D,L)-(4-Am)Phg-OMe ： a)將5‘14毫升典水MeOH及6. 16毫升乙酿氯加至i4毫升 DCM (0°(：)中。再將 2.78 克 Z-(D)-Phe-Pro-NH-Phg(4-CN)-OH (於10毫升DCM中）加至此溶液，再 令其放於室溫4 8小時 做逐步處理，將混合物濃縮，殘 留物溶於乙酸乙酯並以冷1^(：03溶液（5%強度）洗。有 機相以NaaSO4乾燥’再於旋轉蒸發器中除去溶媒，令 ___ -71- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 210X297公釐） -----------Λ — (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 訂 j a7 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消f合作社印裝 五、發明説明（69 ) 、 粗舍胺甲基酯放於乙酸銨溶液（1 0 %強度）1 8小時。蒸 發溶液得2.4克粗產物，其以逆相HP L C純化a iH-NMR (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示）：9.6-9.2 (b， N-H)； 8.75/8.5 (2d, 1H, NH); 7.8 (m, 2H, Ar-H); 7.6 (m, 2H, Ar-H); 7.35-7.2 (m, l〇H, Ar-H); 7.05 (sb, 1H, NH); 5.6 (2D, 2H, OCH2)； 5.0- 4..2 (3 m, 4H, a-Pro/a-Phe/a-Phg); 3.6 (2s, 3H, OCH3); 3.5-3.2 (2H, δ-Pro)； 3.0-2.6 (m, 2H, CH2-Ph); 2.2-1.6 (m; 4H, β/γ-Pro) FAB-MS : 5 8 6 (M + H+);熔點：129-13 1°C (鹽酸 鹽） 實例1 9 : H-(D)-Plie-Pro-(D>L)-(4-Am)Phg-OH： 藉由自實例17除去Cbz製備此化合物。 iH-NMR (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示）：9.0 (b，NH); 8.7/8.4/8.05 (3d, 1H, NH); 7.8-7.0 (m, 9H, Ar-H); 5.1/4.9 (d, 1H, a-Phg); 4.45-4.0 (m, 2H, a-Pro/a-Phe); 3.8-3.0 (m, 2H, δ-Pro); 3.0- 2.7 (m, 2H, CH2-Ph); 2.2-1.4 (m, 4H, β/γ-Pro) FAB-MS : 438 (M + H + );熔點：149-150 °C(二鹽酸鹽） -72- I 戈 訂 iff (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 210 X 297公釐） 45 898 6 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（70 ) 實例2' 0 : B〇c-(D)-Phe-Pro-(4-Am)-Phg-CH2Ph a) N-(二苯基亞甲基）_4-氰芊基胺： 將33.73克（0.2莫耳）4-氰芊胺及36.25克（0.2莫耳）二 苯甲鹏溶於54〇毫升DCN於室溫下攪拌過夜，混合物再 以2x90*^升水洗並以Na2S〇4乾燥，於旋轉蒸發器中除 去各媒.。留下55, 59克（93.7%)粗產物。自550毫升 iPrOH中重結晶得47.67克（80.4%)純產物。 1H-NMR (CDCI3，δ 以 ppm 表示））：7.7-7.15 (m， 9H, Ar-H) ； 4.65 (s, 2H, CH2-N) b) N-(二苯基亞甲基）-α-(β-苯乙酿基）-4-氰爷胺： 將63.3窀莫耳1^八於-30°〇下加入45毫升丁1!卩中。.再 慢慢滴加1 5克（5 0.6 1毫莫耳）N -(二苯基亞甲基）· 4 -氰 芊胺（於75毫升THF中）於-3 0 °C攪拌另1 〇分後，於 -78 下慢慢加8.6克（55.7毫莫耳）醯氯（溶於7.5毫升 THF)。混合物攪拌18小時（過夜令溫度升至室溫）後， 冷卻至-20 °C，加3.6毫升HOAc及17.25毫升水。混合 物達室溫後，減壓下除去THF，殘留物溶於醚中，有機 相以飽和N a C 1溶液洗乾燥，以旋轉蒸發器除去醚，留 下26.18克粗產物，並用於下一步騍而無再純化。 -苯乙酿基）-4 -氨辛胺
將2 6 . 1 8克之合成粗酮於250毫升0.25N HC1中於室溫下 攪拌過夜。混合物再以D C Μ抽，水相冷凍乾燥。逆相 HPLC得2.52克α-(β-苯乙醯基）-4-氰芊胺。1H-NMR *73- 一 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS〉A4規格（公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 458986 A7 ______B7五、發明说明（71 ) (D’kSO-d6; δ 以 ppm 表示）：9·〇 (S，3H，NH3); 8.0/7.5 (2d, 4H); 7.25 (m, 3H); 7.0 (dd, 2H) 5.7 (s, 1H, NCH) 3.9/3.6 (2d, Ph-CH2-); FAB-MS (M+) ·< 250 d) 將 2.51克（6.92毫莫耳）3〇(；-0-?1\6-1)1：〇-011於-20。€ 下加入40毫升無水DCM中，再將〇.80毫升N -甲基嗎啉 及0·9 0.毫升（6.92毫莫耳）氣甲酸異丁酯加至溶液，再 將其於-20 Ό攪拌20分。再加〇.8〇毫升ν•甲基嗎啉及 2_52克（6.92毫莫耳）α·(β -苯乙醯基）-4 -氰芊胺後， 混合物攪拌另1小時。反應混合物以5 0毫升D C Μ稀釋 處理再以IN HC1 (3x40毫升）、5%強度NaHC03溶液 (2x40毫升）及飽和NaCl溶液（1X40毫升）洗。溶液乾 燥及濃縮後留下3.9 7克粗產物。產物以管柱層析法（己 烷/乙酸乙酯）純化。產量：3.4 3克。 e) 將 3.43 克（5.77 毫莫耳）Boc-(D)-Phe-Pr〇-Phg(4-CN)-CH2-Ph X HOAc溶於21_9毫升p比遗及9.85毫升 TEA。此溶液以HsS氣體於室溫飽和並攪拌過夜。隨後 以氮除去大部分Η2 S，溶液倒入5 %強度檸檬酸中 <=水 相以乙酸乙酯抽數次。合併之有機相以飽和N a c 1溶液 洗，以NasSCU乾燥再於旋轉蒸發器中濃縮。粗產量： 4 . 1 3 克。 ί")將4.13克粗硫代酿胺與23.3爱升丙嗣及4.05毫升Mel 攪拌I8小時。反應溶液再於旋轉蒸發器中濃縮。殘留物 溶於9.1毫升無水^^011及9.1毫升：^1140八(：溶液（1〇% __ -74- I—. n --- n I I - n n f n I 、1T. I -.:- I l懷 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
8bB B A7 、_______B7 五、發明説明（72 ) 強1，於MeOH中）並攪拌1 8.小時。混合物再蒸發至 乾，殘留物以逆相HP LC (乙賤/^)純化。產量：680毫 克（氫乙酸鹽）。 H-NMR (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示）： 9,4/9.2/8.8/8.6 (4d, 1H, N-H); 7.9-7.5 (m: 4H, Ar-H); 7.3-7.0 (m, 1 1 Η, Αγ-Η/ΝΗ); 6.0/5..7 (2m, 1Η, α-Phg); 4.4-2.6 (m, 8H); 2.2-1.6 m, 4Hf β/γ-Pro); 1.3-1.2 (2sb, 9H, B 〇 c ) MS : 612 (M + H+) ’ 512 (-Boc)，365，161，120 實例2 1 : H-(D)-Plie-Pro-(4-Am)Phg-CH2Ph ： 自實例20藉除去Boc (HC1/二吟烷）製備此化合物。 1H-NMR (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示）：9.5/9.4 (2d， 1H, NH); 9.4/9.2 (2sb, 3H, N-H); 7.8 (d, 2H, Ar-H); 7.6 (d, 2H, Ar-H); 7.4-7.0 (m, 1 OH,
Ar-H); 5.8/5.6 (2d, 1H, a-Phg); 4.35 (m, 2H, a - P h e / a - P r o ); 4.1/3.9 (4d, 2H} CH2-Ph)； 3.7 (m，2 H , C H 2 ) ; 3 · 2 / 3 . 0 ( 2 m，2 H，C H 2 ) ; 1 . 8 - 1 6 (2m, 4H, β/γ-Pro) MS : 512 (M + H + )，393，252，161(二鹽酸鹽） 實例22 ·· __-75-_ 本紙張尺度速用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----^-------β------訂------線 .-\ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 458^86 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（73) + * H-(D)-Phe-Pro-NH-pAm-[(r)，L)-a-Me]-苯基 (a)N-(對氰芊基）二苯基甲烷亞胺： 將270克（2.0莫耳）無水K2C03加至150克（〇.8莫 耳）97%純二苯基甲燒亞胺及144.8克（0.74莫耳）對氰 牟基溴於450毫升乙腈中之溶液，混合物於室溫度授拌 6小時。以吸氣濾下無機鹽再隨後藉由蒸餾除去溶媒， 加3 0 0.毫升水至殘留物，混合物以乙酸乙酯抽數次。有 機相以2 X水洗，於N a 2 S Ο 4上乾燥，蒸發至乾。以链 浸者得1 8 0克白色晶體，熔點1 〇 1 1 〇 2 。 (1))1-(4-氣表基）乙胺： 將20.7克（0‘07莫耳）N-(對氰苄基）二苯基甲烷亞胺滴 加至二異丙胺基化鋰（自8.15克（0.08莫耳）二異丙胺 及48.3毫升（0.08莫耳）15%強度之丁基鋰（於己烷中） 溶液製備）於1 0 0毫升無水四咬喃於_ 7 〇 °C之溶液，混 合物再攪拌15分。再滴加9_94克（0.07莫耳）曱基碘， 令混合物達室溫。加1 〇 〇毫升水後，混合物以醚抽數 .次’醚相以5 %強度擰檬酸溶液、5 %強度N a H C 0 3溶 液及水洗，於Na2S04上乾燥，餾除醚。殘留物溶於 150毫升四氫呋喃，加1〇〇毫升in HC1，混合物於室 溫攪拌過夜。減壓下自混合物餾除四氫呋喃，剩下之 酸相以醚抽數次除去二苯曱酮，再以K 2 C 0 3溶液使酸 相成碱性.並於冰中冷卻。油性碱以二氣甲烷抽。抽提 物於K2C〇3上乾燥。汽提除去二氯甲烷留下9.7克 (95%)黃色油’將其用於下一反應而無再純化。 ---- -76- —. ____ ----- 炎 - (锖先閱讀背面之注意事項再填^ί本頁) Γ % 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4规格（210χ297公楚） 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 45 898 6 ^ A7 B7 五、發明説明（74) 、 (c) Boc-D-苯基丙胺醯基脯胺酸（D，L)-a -曱基-4 -氰芊基 醯胺： . % 將16.2克二異丙胺及22毫升（30毫莫耳）丙膦酸酐 (5 0 %強度，於乙酸乙酯中）滴加至3 . 6 5克（2 5毫莫 耳）1-(4 -氰苯基）乙胺及91克（25毫莫耳）B〇c-D-Phe-Pro-OH於1 50毫升二氣甲烷中之-5 °C溶液。混 合物再攪掉2小時，於其間令溫度由_ 5。(：升至2 0 Ό。 有機相以水、5 %強度N aH C Ο 3及5 %強度檸檬酸溶液 洗於Na；!S〇4上乾燥並蒸發至乾。得淡黃色結晶性殘留 物’並用於下一反應而無純化。 (d) (D)-苯基丙胺醯基脯胺酸（DiL)_a_甲基-4_脒基苄基 醯胺： 將4.1克上述化合物及4毫升三乙胺溶於40亳升吡啶中 於0°C以Ηβ飽和並令放於室溫過夜。TLC檢查 (CH2Cl2/Me〇H ’ 9/1)顯示完全轉化成硫化醯胺。爲 了單離’減壓下餾除大部分p比咬，殘留物溶於250毫升 乙酸乙醋’溶液以鹽水' 5 %強度檸檬酸及N a H C Ο 3溶 -- 液洗。乾燥並除去（蒸餾）溶媒，得4 1克純結晶性硫代 醯胺。 此硫代醯胺溶於150毫升丙酮，於加7毫升曱基碘後， 令放於室溫過夜。溶液汽提除去再將無定形殘留物與 無水酸揽拌，隨後乾燥。將硫代亞胺酸3_甲酯氫碘酸 鹽溶於50毫升乙醇，加15毫升1〇 %強度乙酸按溶液， 混合物於6 0 °C加熱3小時。爲單離，將溶媒汽提除去， __________ -77 - 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公康） I I [ I ί I |装！ I I 訂 I 線. ,.ν·} (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 45 45 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（75 ) ··« 殘留物溶於100毫升CH2C12，不溶性物濾去，隨後餾 除CHeh。與乙酸乙酯/乙醚混合液浸煮除去溶於其 中之不純物。留下之混合之碘鹽/乙'酸鹽溶於丙酮/水 (3/2)中並用ir a乙酸鹽離子交換劑轉化成純乙酸鹽， 隨後冷/東乾燥。早離白色粉末；溶點1 1 ^ ^ 5 -c ; FAB-MS · 508 (M + H+) (OiMDO-Phe-Pro-NH-pAinKD’w.a.Me]苄基： 將上述化合物溶於70毫升CH2Cl2，加毫升]3(：：1飽 和·^乙酸乙酯。短時間後，析出沈澱物，藉加醚使此 完全。以吸氣濾下此，以醚洗至無H c丨，於減壓下乾 燥。得白色晶體；熔點：190-195 °C (二鹽酸鹽）， FAB-MS : 40 7(M+)。 實例2 3
Me-(D)-Phe-Pro-(D 或 L)(4 Am)-Phvj/[CH2OH]/a : 將N-(對氰苄基）二苯基甲烷亞胺以無水K2C〇3、碘化 四丁銨及多聚曱醛於乙腈中羥甲基化D白色晶體：熔點 1 1 5 - 1 1 7 °C。羥基再以第三丁基二甲矽烷基氣酯化及以 〇.1 N甲磺酸（於THF中）裂解，得經保護之（DfL)-a_a 甲基-對氰苄胺。此胺於標準條件下以z_Me_(D)-Phe-Pro-OH偶聯並以EUS轉化成硫化醯胺，其以管柱層析法 分離成非對掌異構物。將純非對掌異構物醯化再以酸催化 作用除去保護基並氫解。冷凍乾燥後所得白色晶體於175_ 180°C 熔化，FAB-MS : 4 3 8 (M + H + ：(。 ------7S- 本紙朵尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公| ) ------^-----装------訂------乘 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 45 898 s A7 _______B7__ 五、發明説明（76 ) * » * » 實例2 4 :
Me'(D)-Phe-Pro-(D 或 L)(4 Am)-Phv|/[CH2〇H]/b : 自純非對掌異構物硫代醯胺b藉醯化及除去保護基得白 色晶體，FBA-MS : 438(M + H + )。 實例2 5 . B oc-(D)-Phe(4-F)-Pro-NH-p Amb ： 藉由Boc-；D-Piie(4-F)-〇H與N-(4 -氰苄基）脯胺醯胺 之反應及随後之醯胺化製備。白色晶體，嫁點：184_ 1 8 7 °C (氫乙酸鹽） 實例2 6 Η - (D ) - P h e (4 - F ) - P ro - NH - p Amb ： 自化合物25於標準條件下除去Boc基。二鹽酸鹽：白 色晶體，熔點：225-230 °C，FAB-MS : 412 (M + H + ) 實例2 7 B 〇 c - (D ) - P h e ( 4 - C 1) - P r 〇 - NH - p Am b : 如實例3自B〇c-(D)-Phe(4-Cl)-OH製備化合物；·溶 點：1 2 4 - 1 3 7 °C (氫乙酸鹽） 實例28 : H-(D)-Phe(4-Cl)-Pro-NH-pAmb : -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 29*7公釐） I- I i I . i It . n 、1T! I 1 n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員i消費合作社印製 15 898 6 A7 ________B7 五、發明説明（77 ) ' 自女例27如A.I.c中除去B〇C基》得化合物爲二鹽酸 鹽；熔點：2 2 1 - 2 3 4 °C 實例29 : Boc-(D，L)-Phe(4-Br)-Pro-NH-pAmb : 自6〇<;-(0，1〇-1>1^(4-3〇-011及11-1>1：〇對-氰芊基醯 胺X H C 1開始如實例3製備化合物。 h-NMR (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示）：8.4/8.1 (t， 1H, NH); 7.78 (2d, 2H, Ar-H); 7.2 (m, 2H, Ar-H); 7.0 (2d, 1H, NH); 4.5-4.2 (m, 4H, CH2/2 a-H); 3.6 (m, 2H, Pro); 3.0-2.6 (m, 2H, CH2-Ph); 2.15-1.7 (m, 4H, β/γ-Pro); 1.3/1.2 (2d, 9H, B o c) FAB-MS : 575/5 7 4 (M + H + ) ; mp : 171°C(分解）（氫 乙酸鹽） 實例3 0 : H-(D ,L)-Phe(4-Br)-Pro-NH-pAmb ： 自實例29藉除去Boc製備化合物。 iH-NMR (d0-DMSO; δ 以 ppm 表示）：9.2 (b，4H), 8.6/8.5 (2t, 1H, NH); 7.8 (2d, 2H, Ar-H); 7.4 (m, 4H, Ar-H); 7.2 (m, 2H, Ar-H); 7.2 (b, 3H, NH); 4.3 8 (2dd, 3H，CH2/a-H); 4.2 (m, 1H, a-H)； 3.8-3.6 (m, 2H, Pro); 3.1-2.8 (m, 2H, CH2); -~______ - 80 - . 本紙張尺度逋用中國國家榡準（CNS ) A4現格（210X297公釐） ----------—~1#_.------ΪΤ------0 I (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7 Β7 五、發明説明（78 ) 2.2-/-7 (m，4H，Pro); (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) FAB-MS : 474 (M + H + ) ; mp : 56°C(分解）（二氫乙 酸鹽） 實例3 1 : H-(D)-Phe(4-〇H)-Pro-NH-pAmb ：
自實例37藉由類似於通常裂解z保護基之方法（A.I.b.) 以Pd/C氫解而除去苄基得此化合物。濾除解媒，溶媒汽 提除去再以H C 1醚液沈澱得二鹽酸鹽。熔點：1 2 9 - 1 4 0 °C 實例32 :
Boc-(D)-Phe(4-MeO)-Pro-NH-pAmb ： 自Boc-(D)-Phe(4-MeO)OH如實例3製備；熔點： 67-83 °C (氫乙酸鹽） 實例3 3 : Η - (D ) - P h e ( 4 - M e 0 ) - P r 〇 -NH - p Am b : 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 自實例3 2如A . I. c .除去B o c基。熔點：2 1 5 - 2 2 7 °C (二 鹽酸鹽） 實例3 4 :
Boc-(D,L)-Phe(4-EtO)-Pro-NH-pAmb·· 如實例 3 自 B o c - (D，L) - P h e ( 4 - E t 0 ) 0 Η 製備。熔點： 1 1 5 - 1 4 5 °C (氫乙酸鹽） __- 31 -___ &張尺度適用中國囤家標準(CNS ) A4^ ( 2丨OX 297公ϋ ~' A7 B7 經濟部中夬標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（79) _、 實例3 5 : H-(D，L)-Phe(4-EtO)-Pro-NH-p Amb : 自實例34如A.I.c.除去Boc基。熔點：218-230 °C (二 鹽酸鹽）實例3 6 :- Boc-(D)-Phe(4-Bzlo)-Pro-NH-pAmb : 自Boc-(D)-Phe(4-Bzlo)OH如實例3製備。熔點： 111-125 °C (氫乙酸鹽） 實例3 7 : Η - (D) - P h e (4 - B z 1 〇 ) - P r 〇 -NH - p Amb ： 自實例36如A.I.c.除去Boc基。熔點：201-210°C (二 鹽酸鹽） 實例3 8 : . Boc-(D,L)-Phe(4-Et)-Pro-NH-pAmb ： 自Boc-(D,L)-Phe(4-Et)OH如實例3製備得產物氫乙 酸鹽。 iH-NMR (DMSO-de; δ 以 ppm 表示）：9.25 (2H, 脒），8.85(211，脒）；8.42及8.09(皆爲111，：^11); 7 · 8 0 - 6.9 5 ( 9 Η，芳族 Η 及 N Η); 4 · 4 5 - 4.2 0 ( 4 Η，2 X CH及 1 x CH2)，3.75-ca. 3.0 (2Η, CH2)，3.0-2.6 -82- 本紙張A度適用中國國家標準（CNS ) A4*L格（210X297公酱） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. 、ΤΓ A, 458986 A7 B7 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 五、發明説明（80 ) 、 (2H/CH2)S 2.6-ca. 2.5 (2H; CH2), 2.3-1.5 (4H, 2x CH2j 1.3-ca. 1.2 (9H, Boc), ca 1.2-1.05 (3H, CH3) 實例39 : H - (D , L) - P h e (4 -E t) - P r o - NH -p Am b : 自實例38如A.I.c.除去Boc基得二鹽酸鹽。 iH-NMR (DMSO-dg; δ 以 ppm 表示）：9.55-9.40 (2H，脒），9.32-9.20 (2H，脒）；8_90 及 8.70 (皆爲 lH：，NH);8.85-8.75& 8.4 0 - 8.3 0 (ji3H，NH3 + ) 7.90-7.05 (8H;芳族 H); 4.50-4.10 (4H，1 X CH2 及2 X CH); 2_6-ca. 2‘5 (2H，CH2)，1.9-13 (4H， 2 X CH2), 1.2/1.1 (3H, CH3) 實例4 0 : Boc-(D,L)-Phe(4-iPr)-Pro-NH-pAmb ： 藉由Boc-(D，L)-Phe(4-iPr)OH如實例3反應得氫，乙 酸鹽。 1H-NMR (DMSO-d6; S 以 ppm 表示）：9.25 (2H， 脒），8.50 (2H，脒）；8.43 及 8.09 (皆爲 1H，NH); 7.8 0 - 6,9 5 ( 9H，芳族Η 及NH), 4.45 -4.20 (4H，2 χ CH 及 1 X CH2); 3.7-ca. 3.2 (2Η，CH2), 3,0-2·6 1.2 (9Η，Boc)，ca.(3H, CH2 及 CH)2.2-1.5 (4Η，2 ____- 83 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X29»i ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *-β 45 838 6 A7 B7 經清部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（81) X CH2)，1.3-ca· 1.2 (9H，Boc)，Ca. 1.2-1.05 (6H, 2 x CH3) 實例4 1 : H-(DJL)-Phe(4-iPr)-Pr〇-NH-pAmb ： 自實例40如A_I.c.除去B〇c基得二鹽酸鹽。 H-NMR (DMSO-d6; δ 以 ppm 表示）：9.50-9.40 (2H,脒），9.30-9.20 (2H，脒）；8.90及8,70 (皆爲 1H, NH); 8.75 及 8.30(皆爲 3H, NH3 + ) 7.85-7.10 (8H，芳族 H); 4.50-4.10 (4H，1 X CH2 及2 X CH); c a · 3，8 - 3 . 3 ( 2 Η，C Η 2 )，3 . 3 - 2 8 ( 3 Η，C Η 2 及 C Η )， 2.4-1.3 (4Η; 2 χ CH2), 1.20 (6Η, 2 χ CH3) 實例42 : Z-(D)-Phe(4-tBuO)-Pro-NH-pAmb ： 藉將Z-(D)-Plie(4-tBuO)OH如實例3反應得氫乙酸鹽。 熔點：9 2 - 1 0 4 °C 實例4 3 : H-(D)-Phe(4-tBuO)-Pro-NH-pAmb ： 自實例42藉由Pd/C如A.I.b.氫解除去z保護基。得產 物爲二氫乙酸鹽； 熔點：9 4 - 1 0 2 °C _-84-_____ 本纸張尺度:適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ~ 繁 訂^-. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4b 898 6 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（82) ' 實例4 4 : B oc-(D,L)-Phe(4-tBu)-Pro-NH-p Amb ： 藉將Boc-(D，L)-Phe(4-tBu)〇H如實例3反應得氫乙 酸鹽。 熔點：1 5 1 - 1 5 8 3C 實例45 ··. H-(D,L)-Phe(4-tBu)-Pr〇-NH-p Amb ： 自實例44如A.I.c.除去Boc基得鹽酸鹽。 熔點·_ 9 6 -1 1 0 eC 實例4 6 : H-(D,L)"Phe(4-Ph)-Pro-NH-pAmb ： 將 Boc-(D，L)-Phe(4-Ph)OH 如實例 3 轉化成 Boc-(D^IO-PlieM-PlO-Pro-NH-pAmb 氫乙酸鹽，随後如 A.I.c.除去 Boc 基。 iH-NMR (DMSO-d6; δ 以 ppm 表示）：9.50-9.40 (211,脒），9.30-9.20 (211，脒）；8.90及8.70(皆爲 1H，NH); 8.80 及 8.35(皆爲 3H，NH3 + ) 7.85-7.25 (1 3H,芳族H); 4.50-4. 15 (4H，1 X CH2 及2 X CH); ca. 3.8-3.2 (2H, CH2), 3.10-2.95 (2H, CH2), 2.6-1.3 (4H, 2 x CH2) 實例47 : -85 - ... -___ 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210 XM7公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ♦ 訂 線 經濟部中央標準局員工消背合作社印製 45 898 6 A7 ____B7五、發明説明（S3 ) \ « . Boc-(D,L)-Phe(4-nBu)-Pro-NH-pAmb：自 Boc-(D，L)-Phe(4-Bu)OH 及 H-Pro對氰芊基醯胺 x H C1開始如實例3合成化合物4 7。 iH-NMR (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示）：10.0-9.2 (b, NH); 8.4/8.0 (2t, 1H, NH); 7.78 (2d, 2H, Ar-H); 7.42 (m, 3H, Ar-H); 7.25-7.0 (m, 4H, Ar-H/NH); 4.4-4.2 (m, 4H, C H 2 / a - P h e / a - P Γ o ) ; 3.7- 3.0(m.2H，S-Pro/CH2);3.0-2.6(m，4H,2CH2-Ph); 2.2-1.7 (m, 5H, β/γ-Pro); a,5 (m, 3H, β/γ-Pro/CH2)； 1.25 (m, 9H, Boc); 0.95(t, 3H} CH3)-(氫乙酸鹽） MS: 5 5 0 (M + H + ) ； 4 5 0 (-Boc); 247，185，134 實例4 8 : H - (D , L) -P h e (4 -nB u) - P r o - NH - p A m b ：自實例47除去Boc製備此化合物。 1H-NMR (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示）：9.4 (b，2H， NH); 9.2 (d, 2H, NH); 8.9/8.6 (2t, 1H, NH); 7.75 (2d, 2H, Ar-H); 7.45 (d, 2H, Ar-H); 7.23 (d, 1H, NH); 7.15 (m, 4H, Ar-H); 4.4-4.2 (3m} 4H, CH2/a-H); 3.6 (m. 2H, y-Pro/CH2); 3.1/2.9 (2m, 2H, CH2-Ph); 2.56/2.4 (2m, 2H, CH2); 2. 1/1.9/1.6/1.3 (4m, 1 1H, β/γ - P r o / C H 2); 0. 95(2t, 3H, CH3) __ _ ___- 86 ~ __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董一 '~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
'1T 45 898 6 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 _B7 __________五、發明説明（84) MS: 450 (M + H + ) ; 247，176 ;實例 48 係以二氫乙酸 鹽之形式。 實例49 : Boc-(D)-Phe(4-COOMe)-Pro-NH-pAmb ： a) Boc-(D)-Phe(4-COOMe)-Pr〇-NH對氰苄基： 將 12.5 克 Boc-(D)-Tyr(Bzl)OH如實例 3 溶於 780 毫 升MeOH中，並以Pd/C於室溫下氫化成18.9克Boc-(D)-Tyr(Bzl)-Pro對氰苄基醯胺。6小時後，濾下觸媒龙以汽 提除去溶媒。以定量性產率得Boc-(D)-Tyr-：Pro對氰苄 基酿胺。 將12.5克之此化合物溶於50毫升吡啶，於〇eC下與4.7 毫升三氟甲磺酸酐攪拌1小時。於室溫另1小時後，混合物 倒入水中並以乙酸乙酯抽。有機相以水洗並於>^2804上 乾燥。得1 4克B 〇 c - ( D ) - T y r ( S Ο 2 C F 3 ) - P r 〇對氰辛基酿 胺。將4克三富利酸酯（trifl ate)加入1,93毫升TEA、 134毫克雙二苯膦基丙烷、73毫克乙酸缸（II)、1毫升 MeOH及40毫升DMF中，並於60-70 °C下通入一氧化碳 至無氣體再被吸收。混合物倒於飽和鹽水上並以乙酸乙酯 抽°以10%強度檸檬酸溶液洗有機相，於Na2S〇4上乾燥 並汽提除去溶媒得3.3克B〇c-(D)-Tyr(4-COOMe)-Pr〇 對氰芊基醯胺。 b) B〇c-(D)-Phe(4-COOMe)-Pro-NH-pAmb： 本紙浪尺度^中國國家標準（) A4規格（2!〇><297公釐）------ (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) .#· 訂 458986 經濟部中央操準局貝工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（85 ) .. 4 . 將1.7克上述之腈如實例3轉化成脒鹽酸鹽。以管柱層析 法於矽膠上純化後得6 5 0毫克。 H-NMR (dg-DMSO; δ 以 ppm表示）：9.4-8.7 (4H， 脒），8,9/8.1 (ΙΗ,ΝΗ(幾何異構物））；7.9-7.2 (9H， 芳族 Η 及 NH)，3.85 (3H，COOMe); 1.3-1.2 (9H， B 〇 c ) 實例5 0 : H-(D)-Phe(4-COOMe)-Pro-NH-pAmb ： 將1 3克之實例4 9化合物於乙酸鹽離子交換劑上轉化成 脒氫乙酸鹽’如A.I.c.除去Boc基。得1.0克產物爲二鹽 酸鹽；熔點：204-207 °C (分解） 實例5 1 : H-(D)-Phe(4-N02)-Pro-NH-pAmb ： a) B〇C-脯胺酸（對脒苄基）醯胺 將B〇c -脯胺酸（對氰芊基）醯胺（參見實例5製備）如 A‘III.1.之方法用Ηβ轉化成脒。以白色晶體形式得妹，' 溶點：2 3 7 - 2 3 9 。 FAB-MS (M + H+) = 3 47。 b) N-(對脒芊基）脯胺醯胺二鹽酸鹽： 自上述化合物如A.I，c.除去B〇c保護基。單離二鹽酸踢 爲很吸濕性粉末。熔點：1 3 〇至1 4 0 °C。 11 --— __ _ ~ 88 - _____ 本紙張从14财目ϋ家橾準（CNS)A4«^( 210X297公釐） ^---^ <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 5 8 9 3 6 經濟部t央標準局貞工消費合作社印笨 A 7-----------------B7 五、發明説明（86 ) FAB-MS (M + H + ) = 247。 c) B〇c-(D)-Phe(4-N02)-Pro-NH-pAmb ： 3.9克（12.6毫莫耳）：6〇(：-(〇)-1»1^(4->^〇2)-〇11於40 毫升THF中之溶液，加19克（126毫莫耳）i_羥基苯並 三峻及3.3克（25毫莫耳）二環己基碳化二亞胺後於室溫攪 拌4小時。沈澱之脲以吸氣濾除後以少許thF洗。 於此濾液於5 °C下加4_1克（12.6毫莫耳）N-(對脒苄基） 脯胺醯胺二鹽酸鹽及1.6克NaHCCh (於6毫升水中）。室 溫攪拌48小時後，以蒸餾除去大部分溶媒，殘留物溶於乙 醇’溶液過濾除去不溶性物具再濃縮。 殘膠管柱上以CH2Cl2/MeOH/50%強度乙酸混合液 _( 4 5 / 5 /1 . 5 )將殘留物純化。將純溶離份之溶劑液加 T本秦 餾至完’殘留物自5 0毫升丙酮（加少許水）中重結晶。、 以白 色晶體形式單離3.3克（理論之48%)脒乙酸鹽，熔點162 1 65。(：。FAB-MS : =5 3 9.5 (Μ + Η + ) d) H-(D)-Phe(4-N02)-Pro-NH-pAmb : 如A.I.c.除去Boc基。二鹽酸鹽：白色晶體，橡點. 2 1 8 - 2 2 5 eC (分解），FAB-MS : =4 3 9 (M + H + ) 實例5 2 : B〇c-(D,L)-Phe(3-F)-Pro-NH-pAmb ： 自 Boc-(D，L)-Phe(3-F)-OH 及 H-Pro 對氰苄基蹲膝 ____- S9-______ 本紙張尺度逋用中國國家榇準（CNS > Α4規格（210X297公釐） (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 戶- 458986 A7 ---------B7___^_ 五、發明説明（87 ) HClrt始如實例3製備化合物。 iH-NMR (d6-DMS〇; δ 以 ppm 表示）·· 9,4-9.0 (b， N-H); 8.9/8.4/8.15 (3t, 1H, NH); 7.8 (sb, 2H,
Ar-H); 7.45 (2d，2H，Ar-H); 7.35-6.9 (2m，5H， A r - H / N H)，4 · 5 _ 4.2 (m，4 η ’ N C H 2 / a - P h e / a - P r o ); 3.7/3.5/3.2 (3m. 2H, δ-Pro); 3,0/2.7 (2m, 2H,
Ar-CH2); 2.2/1.7 (3m, 4H, β/γ-Pro)； 1.25 (2s, 9H, Boc) FAB-MS: 511 (M + H + ) 實例5 3 : H-(D,L)-Phe(3-F)-Pro-NH-p'Amb ： 自實例52藉除去B〇c製備此化合物。 H-NMR (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示）：9.4/9.2 (2d, 4H, N-H); 8.9/8.55 (1H, NH); 8.75/8.3 (2sb, 3H, NH3); 7.8 (sb, 2H, Ar-H); 7.45 (2d, 2H, Ar-H); 7.4-7.05 (m, 4H, Ar-H); 4.45-4.2 (m, 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 H，N C H 2 / a - P h e / a - P r o ) ; 3 · 9 - 3 3 ( 2 Η , δ - P r 〇 ); ^.2-2,8 (m, 2H, Ar-CH2)^ 2.2/1.8 (4H β/γ-Pro) FAB-MS : 411 (M + H + )-(二鹽酸鹽） 實例5 4 :
Boc-(D,L)-Phe(3-Cl)-Pro-NH-pAmb ： 自Boc-(D，L)-Phe(3-Cl)OH如實例3製備氛乙酸鹽e _______-90- 本紙張尺皮適用中國國家標準（CNS )八4说格（ΜΟΧ297公釐） ~~ '''― ---— ：-
45 BBS B A7 B7 經濟部中央棣準局貝工消費合作社印裝 五、發明説明（88) . ili-NMR (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示）：9.4-8.6 (4H} 脒），8.45/8.15 (1H, NH)，7.8-7.0 (9H，芳族Η及 NH), 1.3-1.2 (9H, Boc) 實例55 : H-(D,L)-Phe(3-Cl)-Pro-NH-pAmb ： 如A.I:c.將54裂除Boc基。得產物爲二鹽酸鹽。 iH-NMR (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示）·· 9.5-9.2 (4Η， 脒），8.95 (1H，NH)，8.8-8.4 (3H，NH3 + )，7·9-7.2 (8H，芳族Η)/ 4.50-4.15 (4H，CH2及2 x CH)，3.8 -ca. 3.3 (2H, CH2), 3.2 5 -2.9 5 (2H, CH2), 2.2-1 . 5 (4H, 2 x CH2) 實例5 6 : H - (D , L) - P h e ( 3 - Ο H) - P r o - NH - p Am b ： 自 Boc-(D,L)-Phe(3-OH)-：Pro-NH-pAmb 藉除去 Boc製備化合物。 1H-NMR (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示）：9.6/9.0 (mb/N-H); 8.8/8.5 (2t, 1H, NH); 8.2 (sb, N-H)； 7.8 (2d, 2H, Ar-H); 7.5 (2d, 2H, Ar-H); 7.1 (m> 1H, Ar-H); 6.8-6.6 (m, 3H, Ar-H), 4.4-4.1 (m? 4H, CH2/2a-H); 3.8-3.6 (m, 2H, Pro); 3.0/2.8 (2m, 2H, CH2); 2.1-1.5 (m, 4H, β/γ-Pro) FAB-MS : 410 (M + H + ); mp: 168°C (分解）(二 -91- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) .誉. 打 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（S9 ) . 氫乙酸鹽） 實例5 7 :
Boc-(D,L)-Phe(3-MeO)-Pro-NH-pAmb ： 自Boc-(D，L)-Phe(3-MeO)OH如實例3製備氣乙酸 鹽。 iH-NMR (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示）：9.4-8 7 (4H 脒），8.4/8.1 (1H，NH)，7.8-6.7 (9H，芳养 η 及 NH)， 3.7 (3H? OCH3, 1.3-1,2 (9H, Boc) 實例5 8 : H-(D,L)-Phe(3-MeO)-Pro-NH-pAmb·· 自57如A.I.c.裂除Boc基。得產物爲二鹽酸鹽。 iji-NMR (DMSO-dg; δ 以 ppm 表示）：9.55-9.15 (4H,脒）’ 8.9/8.7 (1H，NH)，8.7 5/ 8.3 0 (3 H， NH3 + )，7.9-6.7 (8H，芳族 H)，4.5-4.1 (4N，CH2 及 2 X CH)，3.75/3.72 (3 H，OCH3), 3.3-2.9 (2H,, CH2), 2.2-1.4 (4H, 2 x CH2) 實例5 9 :
Boc-(D,L)-Phe(3-Pho)-Pro-NH-pAmb： 自Boc-(D，L)-Phe(3-PhO)OH製備此化合物a如實例 3得脒氫乙酸鹽。 ___-92- __ 本紙張尺度逋用中國國家標牟（CNS > Α4说格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填^本頁) 訂 458986 A7 B7 經濟部中央榇隼局肩工消費合作社印«. 五、發明説明（90 ) 、 實例6 0 :
Boc-(D,L)-Phe(3-Pho) -Pro-NH-pAmb ： 自實例59裂除Boc得二鹽酸鹽。 W-NMR (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示）：9.5-9.2 (4H， 脒），8.9/-8.2 (1H，NH)，8.7 5 / 8.3 5 ( 3 H，NH3 + )， 7.85-6.80 (8H，芳族 H)3 4.50-4.10 (4H，CH2 及2 X CH), 3.8/2.9 (4H, 2 x CH2), 2.8-1.5 (4H, CH2) 實例61 :
Boc-(D,L)-Phe(3-Me)-Pro-NH-pAmb : 自 Boc-(D，L)-Phe(3-Me)-OH 及 Η-Pro對氛芊基醯胺 x H CI開始如實例3製備此化合物。 1H-NMR (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示—）· 8/8.4/8.05 (3t, 1H, NH); 7.74 (2d, 2H, Ar-H); 7.45 (^d> 2H，Ar-H); 7.2-6.9 (m，5H，Ar-H/NH); 4.4-4.2 (m, 4H, N C H 2 / a - P r o / a - P h e ); 3.7-3.1 (2m. δ-Pro); 2.9-2.7 (2H, Ar-CH2); 2.5 (2s, 3H? CH3)； 2.1-1.6 (m, 4H, β/γ-Pro); 1.25 (2s? ^H, Boc) MS: 5 0 8 (M + H+)，40 8 (-B o c)，2 77，24 7 -(氫 乙酸鹽） 實例62 : Η - (D , L) - P h e ( 3 - Me) - P r ο - NH - p Amb ： __-_2l：_______ 本紙張尺度速用中國國家榡举（CNS ) Λ4规格（210*X 297公釐） (請先閩讀背面之注意事項再填寫本Ϊ) 訂 ...V. 五、發明説明（ 91 A7 B7 自女例61藉除去Boc製.備此化合物。 MS : 4 0 8 .(M + H +)，2 4 7，1 8 5 , 1 3 4，9 3 -酸鹽） 二氫乙 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例6 3 : Η - ( D , L ) - P h e ( 3 - P h ) -1» Γ 〇 - N Η - p A m b : 自Boc-(D，L)-Phe(3 - Ph)OH如實例3製備對應之經 Boc保護之化合物，再如A.I.c.裂解成二鹽酸鹽。 iH-NMR (DMSO-d6! δ 以 ppm 表示）：9.5-9.2 (4H， 脒）；8.9/ca. 8.7 (1H, NH) ; 8.8/8.35 (3H, NH3 + ) 7.8 5 - 7.2 5 ( 1 3 H,芳族 H); 4.5-4.15 (4Η, CH2 及2 x CH), 3,2-3.00 (2H，CH2); 2.2-1.4 (4H， 2 x CH2) 實例6 4 : Boc-(D，L)-Phe(3-CF3)-Pro-NH-pAmb : 自 Boc-(D，L)-Phe(3-CF3)-OH 及 Η-Pro 對氰苄基酶 胺x H C1如實例3開始製備此化合物。 1H-NMR (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示）：10.0-9.2 (b， NH); 8.9/8.4/8.15 (3t, 1H, NH); 7.8-7.4 (8H, Ar-H); 7.22/7.0 5 (2 d, 1H, NH); 4.6-4.2 (4H, N-CH2/a-Por/a-H); 3.8-3.4 (2H, δ-Pro); 3.1/2.8 (2H, Ar-CH2); 2.1/1.6 (4H, β/γ-Pro); 1.2 (2s, 9H, Boc) -94-_ 請 先 Μ 讀 背 之 Ϊ 事 項 再 妾 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X：W公釐） 4 5 898 6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7五 '發明説明（92 ) , * I MS: 5 6 2 (M + H + )，46 2 (-Boc)，247，188，134 -(氫乙酸鹽） 實例6 5 :Η - (D , L) - P h e ( 3 - C F 3) - P r 〇 - NH - p A m b ： 自實例6 4以除去B o c製備此化合物。 1H-NMR (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示）：9.4 (2s，2H， NH); 9.2 (2s, 2H, NH); 8.9/8.8 (2t, 1H, NH); 8.8/8.6/8.4 (3sb, 3H, NH3)； 7.8-7.4 (8H, Ar-H); 4.42-4.1 (4H, N-CH2/a-Pro/a-H); 3.8 (m, 1H, 6-Pro/Ar-CH2); 2.2-1.5 (4H, β/γ-Pro) 熔點：1 9 5 - 7 °C -(二氫乙酸鹽） 實例6 6 : Boc-(D,L)-Phe(2-F)-Pro-NH-pAmb : 自 B o c - (D，L) - P h e ( 2 - F ) - 0 H 及 H - P r o - NH - p C Nb x H C1如實例3開始製備此化合物。 1H-NMR (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示）：9.8-9,2 (b, N-H); 8.5/8.2 (2t, 1H, NH); 7.75 (2d, 2H, Ar-H); 7.45 (2d, 2H, Ar-H); 7.4-7.0 (m, 5H, Ar- H/NH); 4.6-4.2 (m, 4H, N C H 2 / a - P h e / a - P r o ); 3.6-3.0 (4m. 2H, δ-Pro); 2.9-2.7 (2m, 2H, Ar-CH2); 2.2/1.7 (3m, 4H, β/γ-Pro); 1.2 (2s, 9H, Boc) ______191；_ 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 45 898 6 at B7 五、發明説明（93 ) ' MS: 512 (M + H+)，41 2 (-Boc)，247，1 3 4 -(氫 乙酸鹽） 實例6 7 : H-(D,L)-Phe(2-F)-Pro-NH-pAmb ： 自實例66除去Boc製備此化合物。 1H-NMR (d0-DMSO; δ 以 ppm 表示）：9.4 (2s, 2H, N-H); 9.15 (2s, 2H, N-H), 8.9/8.6 (2sb; 3H, NH); 7.8 (2d, 2H, Ar-H); 7.45 (2d, 2H, Ar-H); 7.4-7.1 (m, 4 H, Ar-H); 4.5-4.2 (3m, 4 H, NCH2/a-Plie/a-Pro); 3.6-3.2 (2m. 2H， δ-Pro).; 3.0/2.7 (2m, 2H, Ar-CH2); 2.2/1.5 (5m, 4H, β /γ - P r o ) MS: 412 (M + H + )，247, 1 3 4 -(二鹽酸鹽） 實例68 :
Boc-(D,L)-Phe(2-Cl)-Pro-NH-pAmb : 自Boc-(D，L)-Phe(2-Cl)-OH如實例3製備氰乙酸 鹽。 實例69 : H-(D,L)-Phe(2-Cl)-Pro-NH-pAmb 自實例68如A.I.c.得二鹽酸鹽e 1H-NMR (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示）：9.5-9.2 (4H., -96- 本紙張X渡逋用中國國家橾隼（CNS ) A4^格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再亦寫本頁) *11 -旅 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 第84106192號專利申秦畜8 9 8 6 中文說明書修正頁(90年6月） A7 ' ________Β7____ 五、發明説明（94 ) 脒），8.9/8.7 (1Η，NH); 8.85/8.45 (3Η，ΝΗ3 + )， 7.9-7.2 (8Η，芳族 H); 4.5-4,1 (4Η，CH2 及2 X CH)， 3.8-3.0 (4H, 2 X CH2), 2.2-1.4 (4H, 2 x CH2) 實例7 0 :
Boc-(D,L)-Phe(2-OH)-Pr〇-NH-pAmb ： 自 Boc-(D，L)-Phe(2-OH)-OH 及 H-Pro 對氰芊基醯胺 X H C 1如實例3製備此化合物。 W-NMR (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示）：8.4/8.0 (2t， 1H, NH), 7.7 (2d, 2H, Ar-H); 7.4 (2d, 2H, Ar-H); 7.2/7.15 (2d, 1H, NH); 7.0-6.6 (4H, Ar-H); 4.45-4.2 (ra, 4H, H-CH2/a-Pro/a-H); 3.8-3.2 (2H, δ-Pro); 3.0/2.8 (2m, 2H, Ar-CH2); 2.1-1.6 (4H, β/γ-Pro); 1.2 (2s, 9H, Boc) MS : 510 (M + H + )，4 1 0 (-B〇c)，247，1 34 (氫 乙酸鹽） 實例7 1 : H-(D, L)-Phe(2-OH)-Pro-NH-p Amb ： 自實例7 0除去B o c製備此化合物。 j-NMR (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示）：9.4-9.0 (b，NH); 8.85/8.5 (2t, 1H, NH), 7.8 (2d, 2H,
Ar-H); 7.5 (2d, 2H, Ar-H); 7,2-6.7 (4H, Ar-H); -97- 本纸張尺度適用f國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ---------装------訂------.Λ. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 5 8^〇 〇 Α7 經濟部中夬橾準局員工消費合作社印製 Β7五、發明説明（95 ) 、 4.4-3.7 (m, 4H, H-CH2/a-Pro/a-H); 3.4-3.2 (2H, δ-Pro); 3.1/2.75 (2H, Ar-CH2)； 2.1-1.4 (4H, β/γ-P ro ) MS : 410 (Μ + Η + )，3 6 9，277，247 -(二氫乙酸 鹽） 實例7 2 : Boc-(D,L)-Phe(2-MeO)-Pro-NH-pAmb ： 自Boc-(D,L)-Phe(4-MeO)OH如實例3得氫乙酸鹽。 實例73 : H-(D,L)-Plie(2-MeO)-Pro-NH-pAmb ： 自實例7 2如A. I. c .得二鹽酸鹽。 1H-NMR (d6-DMS0; δ 以 ppm 表示）：9.55-9.25 (4H，脒），8.90/8.65 (1H, NH); 8.7/8.2 (3 Η, ΝΗ3 + )，7.9-6.8 (8Η，芳族 H); 4.5-4.1 (4Η，CH2 及 2 X CH), 3.80 (3H； OCH3), -3.8-3.3 (2H, CH2), 3.2-2.6 (2H, CH2),2.2-1.4 (4H, 2 x CH2) 實例74 : Boc-(D,L)-Phe(2-Me)-Pro-NH-pAmb ： 自 Boc-(D，L)-Phe(2-Me)OH 及 Η-Pro對氰芊基醯胺 x H C1開始如實例3製備此化合物。 1H-NMR (d6-DMSO; δ 以 p p m 表示）：8 4 / 8.0 5 _-98-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2丨0 X 297公釐} -----I-----I------tr------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 B 898 6 五、發明説明（96) ^ (2t, 1H, NH), 7.75 (2d, 2H, Ar-H); 7.4 (2d, 2H, Ar-H); 7.2-7.0 (m, 5H, Ar-H)/NH); 4.6-4.2 (m, 4H, CH2/2 α-H); 3.7-3.55 (2m, 2H, δ-Pro); 3.ΟΙ. 6 (m, 2H, CH2); 2.3 (2s, 3H, CH3); 2.2-1.6 (m, 4 H, β/γ-Pro); 1.35-1.2 (Is, 9H, Boc) FAB-MS : 5 0 8 (M + H + )-(氫乙酸鹽） 實例75 : Η - (D , L ) - P h e ( 2 - M e ) - P r ο - N Η - p A m b : 自實例7 4除去B o c得化合物。 (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示）：9.35 (s, 2H, N-H); 9.05 (s, 2H, N-H); 8.8/8.5 (2t; 1H, NH), 7.8/7.75 (2d, 2H, Ar-H); 7.5/7.45 (2d, 2H, Ar-H); 7.2-7.0 (m, 4H, Ar-H); 4.4-4.2 (3m, 4H, CH2/2 a-H); 3.6/3.3 (2m, 2H, δ-Pro); 3.1/3.0 (2m, 2H, CH2)； 2.38 (m, 3H, CH3); 2.2-1.3 (4H, β /y-Pro) MS 40 8 (M + H+ )，247，185，134 -二鹽酸鹽 實例7 6 :
Boc-(D,L)-Phe(2-iPr)-Pro-NH-pAmb : 自Boc-(D,L)-Phe(2-iPr)OH如實例3製備氰乙酸 鹽。 % -99- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（97 ) . 實例7 7 : H-(D,L)-Phe(4-iPr)-Pro-NH-pAmb ：
自實例76如A.I.c.得二鹽酸鹽 熔點：2 2 0 - 2 2 1 °C 實例7 8 :
Boc-(D,L)-Phe(2-Ph)-Pro-NH-pAmb： 自B0C-(D,L)-Phe(2-Pli)0H如實例3製備氫乙酸鹽。 實例79 : H-(D)L)-Phe(2-Pk)-Pro-NH-pAmb ： 自實例7 8如A . I. c .得二鹽酸鹽。 H-NMR (DMSO-ds; δ 以 ppm 表示）：9.5-9.2 (4H， 脒），8.85/8.67(1H，NH) 8.6/8.2 (3H，NH3”， 7 · 8 5 - 7.1 5 ( 1 3 Η，芳族 Η ) ; 4.4 - 3 _ 0 ( 8 Η，3 x C Η 2 及 2 x CH); 2.2^1.4 (4H; 2 x CH2) 實例8 0 : ^ 經濟部中央棣準局員工消費合作社印製
Boc-(D}L)-Phe(3?4-(F)2)-pr〇-NH-pAmb： 自 Boc-(D，L)-Phe(3,4-(F)2)〇H (J. Med. Chem. ( 1 9 6 7 ) 6 4 )如實例3製備氫乙酸鹽；白晶體；熔點 1 1 0 - 1 1 4 °C ; FAB-MS : 5 3 0 (M + H+)。 -*--- 1QQ-_ 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4見格（210X297公董） A7 B7 五、發明説明（98) 、 實例8 1 : H-(D,L)-I>he(3,4-(F)2)-Pro-NH-pAmb： (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 自實例80如A.I.c.除去Boc得二鹽酸鹽。熔點19〇 195°C (分解）； FAB-MS ： 430 (M + H + ) 實例82 :.
Boc-(D)-Phe(3,4-(Cl)2)-Pro-NH-pAmb： 將 Boc-(D)-Phe(3,4-(Cl)2)OH (Int. J, pept Protein Res. ( 1 9 8 7) 1 3 )如實例3反應得二氳乙酸 鹽；白晶體；熔點:1 3 5 - 1 3 8 °C FAB-MS ： 5 62 (M + H+) 實例8 3 : H-(D)-Phe(3,4-(Cl)2)-Pr〇-NH-pAmb： 自實例8 2如A . I, c ·除去B o c得二鹽酸鹽。白晶體；炫 點：208-212°C ; FAB-MS : 462 (M + H + ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 實例8 4 :
Boc-(D,L)-Phe(3-Cl-4-MeO)-Pro-NH-pAmb : 自 Boc-(D，L)-Phe(3-Cl-4-MeO)OH如實例3 製備氫 乙酸鹽。 實例8 5 : __-101-___ 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局一®:工消費合作杜印裝 4 5 8 9 8 6 A? B7 五 '發明説明（99) 、 H-(D,L)-Phe(3-Cl-4-MeO)-Pro-NH-pAmb： 自實例84如A.I.c.除去Boc得二鹽酸鹽。 1H-NMR (DMS0-d<5; δ 以 ppm 表示）：9.58-9.30 (4H,脒），8.9 8/8.8 5 ( 1 H, NH) 8.8/8.35 (3H, NH3 + )，7‘9-7.0 (7H,芳族H); 4.50-4‘20 (4H, CH2 及2 X CH); 3.8 5 /3.8 2 ( 3 H，OCH3)，3.2-2.9 (2H, CH2), 2.-2-1. 5 (4H, 2 x CH2) 實例8 6 : Η - (D , L ) - P h e ( 3 - C 1, 4 - Ο E t) - P r o - NH - p A mb ： 自 Boc-(D，L)-Phe(3-Cl，4-OEt)-OH 及 H-Pro 對氰 苄基醯胺x HC1開始如實例3製備此化合物爲氫乙酸鹽。 FAB-MS : 5 73 (M + H + ) 實例87 : H-(D,L)-Phe(3 -Cl, 4-OEt ) - P r ο - NH - p A m b ： 自實例86除去Boc製備此化合物爲二鹽酸鹽。 lH-NMR (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示）：9.4 (d, 2H， NH); 9.2 (d, 2H, NH); 8.9/8.7 (2ί, 1H, NH); 8.4-8.2 (b, 3H, NH3)； 7.8 (2d, 2H, Ar-H); 7.45 (2d, 2H, Ar-H); 7.3 (m, 1H, Ar-H); 7.2/7.0 (2H, Ar - H); 4.5-4.2 (4H, N - C H 2 / a - P r o / a - P h e ); 4.1 (m, 2H, OCH2)； 3.7-3.1 (m. 2H, δ-Pro); 3.1-2.7 (m, H, Ar-CH2)i 2.2-1.6 (m, 4H, β/γ-Pro); 1.35 -102 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS >A4规格（210 X 297公釐） (請先聞讀背面之-注意事項再填寫本頁)
45 898 6 A7 ___B7_ . 五、發明説明（100) ^ (q, 3H, CH3) MS: 4 72 (M + H + )，247，134 ; 70 實例8 8 : H-(D,L)-Phe(3,4-(MeO)2)-Pro-NH-pAmb： 自 Boc-(D，L)-Phe(3,4-(MeO)2)OH如實例 3 製備對 應之經Boc -保護之化合物，再如A.I.c.裂解成二鹽酸 鹽。 iH-NMR (DMSO-de; δ 以 ppm 表示）：9‘55-9.25 (4H，脒），8.95/ca. 8.8 (1H，NH) 8.8/8.35 (3H， NH3 + )，7.9-6.7 (7H，芳族 H); 4.50-4.15 (4H，CH2 及 2 x CH); 3.75/3.68 (6H，2 x OCH3)，3.2-2.8 (2H, CH2), 2.2-1.4 (4H, 2 x CH2) 實例8 9 :
Boc-(D,L)-Phe(3,4-(Me)2)-Pro-NH-pAmb： 自 6〇(；-(0，1〇-；?116(3,4-(]\^)2)011如實例3製備氫匕 酸鹽；白晶體；熔點：108-112 °C ; FAB-MS : 522 經濟部中央標準局男工消費合作社印製 (Μ + Η +) 實例9 0 : H-(D，L)-Phe(3,4-(Me)2)-Pro_NH-pAmb: 自實例8 9如A，I. c .除去B o c得二鹽酸鹽；白色晶體；溶 點：195-200°C;FAB-MS:422 (M + H + ) __- 103 - 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210><297公羡) ----- A7 B7 1 . 五、發明说明（101. 實例91 : H-(D?L)-phe(3_Me'4'iPr)-Pr〇-NH~pAmb： 乙 自 B〇c(D，L)-Phe(3-Me-4-iPr)OH如實例3 製備气 酸鹽。 實例92 : · H-(D，L)-Piie(3-Me-4-iPr)-Pro-NH-p Amb : 自實例91如A.I.c.除去;Boc得二鹽酸鹽。
iH-NMR (DMSO-d5; δ 以 ppm 表示）：9.5-9.2 (4H 脒），8.9/9.6 (1H，NH) 8.8 5/8.4 0 (3H，NH3 + )， 7 . 9 - 6 8 5 ( 7 Η，芳族 Η ) ; 4.5 - 4.0 ( 4 Η，C Η 2 及 2 X CH); 3.2-2.9 (2H, CH2), 2.32/2.3 (3H, CH3), 2.2-1-4 (4H, 2 x CH2),1.2-1.1 (6H, 2 x CH3) 實例9 3 :
Boc-(D3L)-Phe(2,3-(MeO)2)-Pr〇-NH-pAmb： 自 Boc-(D，L)-Plie(2,3-(MeO)2)OH 如實例 3 製備氫 經濟部中央樣準局貞工消費合作杜印裝 乙酸鹽β 實例9 4 : H-(D,L)-phe(2,3-(MeO)2).Pr〇-NH-pAmb : 自實例93如A.I.c.除去Boc得二鹽酸鹽。 非對掌異構物之1 . 3 : 1混合物顯示1 3 8 - 1 4 0 °C之熔化範 -104 - 本紙張尺度適闲中國國家橾準（CNS ) A4規格（210乂 297公釐） 4 b 6 A7 B7 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（1(32) 圍（分解）。 實例95: B〇c-(D,L)-Phe(2,5-(MeO)2).pro.iN[H-pAmb : 自 Boc-(D，L)-Phe(2,5-(MeO)2)OH如實例3 製備氫 乙酸鹽。 實例9 6 : H-(D，L)-Phe(2,5-(lVteO)2)，pro_NH-pAinb : 自實例95如A.I.c.除去Boc得二鹽酸鹽。 H-NMR (DMSO-.d6; δ 以 ppm 表示）：9.55-9.25 (4H，脒），8.95/ca‘ 8.7 (1H，NH)，8.7/-8.2 (3H， NH3 + )，7.9-7.4 及 7.0-6‘7 (7H，芳族 Η)，4.50-4.1 (4 H , C Η 2 及 2 X C Η )，3.8 / 3.7 ( 6 Η，2 X Ο C Η 3 )， 3.25 -2.65 (2Η, CH2), 2.2-1.5 (4Η, 2 χ CH2) 實例9 7 :
Boc-(D,L)-?he(3,5-(MeO)2)-Pro-NH-pAmb ： 自 Boc-(D,L)-Phe(3,5-(MeO)2)〇H如實例 3 製儀扣 乙酸鹽。 實例98 : H-(D,L)-Phe(3,5-(MeO)2)-Pro-NH-pAmb ： 自實例97如A.I.c.除去Boc得二鹽酸鹽。 _____- 105- 本^張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
45 898 6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（103) * _» l-NMR (DMSO-d6; δ 以 ppm 表示）：9.5-9.2 (4H 脒），8.95/ca_ 8.7 (1H, NH)，8.7/-8.3 (3H，
NH3 + )，7.8 5 - 7.40 及 6.6 0 - 6.3 5 ( 7H，芳族11),4.5〇· 4.15 (4H，CH2及2 X CH)，3.75/3.72 ( 6H，2 X OCH3), 3.2-2.8 (2H, CH2), 2.2-1.4 (4H, 2 χ CH2) 實例99 :
Boc-(D,L)-Phe(3,4,5-(MeO)3)-pr〇-NH-pAmb： 如實例3 ’以藉由N-(二苯亞曱基）甘胺酸酯與三甲氧基 苄基氣之烷基化接著引入Boc保護基及酯水解製備之前驅 體Boc-(D，L)-Phe(3,4,5-(MeO)3)〇H 製得。 熔點：1 0 9 -1 2 1 °C (二氫乙酸鹽） 實例1 0 0 : H-(D，L)-Plie(3,4,5-(MeO)2)-Pro_NH-pAmb: 自實例9 9製備。 •. 熔點：180-239 °C (二鹽酸鹽） 實例101‘· B〇c-(D,L)-Phe(2,4 56-(Me)3)-Pro-NH-pAmb: 自 Boc-(D，L)-Phe(2,4,6-(Me)3)〇H如實例3 製備氫 乙酸鹽。 ________- 106- 本紙張认適肖帽CMS ) ( 210X297公釐) ' (諳先聞讀背面之注意事項再^;窝本頁〕
4 5 8 9 8 6 Λ7 B7 五、發明説明（104) ' • · 實例102 : H-(D3L)-Phe(2,4,6-(Me)2)-Pra-NH^Amb： 藉實例1 0 1如A . I · C ·除去B 0 C得二鹽酸鹽。 iH-NMR (DMSO-d^; δ 以 ppm 表示）：9.5-9,15 (4H,脒），8.95/ca. 8.7 (1H, NH)，8.8/8.8 (3H, NH3 + )，7.9-7.4 及 6.9_6·75 (6H，芳族 H)，4.5-4.0 (4Η, CH2 &2χί：Η),οα.3·7-3·3(2Η5(：Η2)，3.2- 3.0 (2Η, CH2)} 2.25-2.10 (6H, 3 x CH3), ca. 2.1-1.4 (4H, 2 x CH2) 實例1 0 3 : B o c - ( D ) - a - Nal-P r o - NH - p Am b : 如實例3製備。 熔點：1 3 6 - 1 7 8 9C (氫乙酸鹽） 實例1 0 4 : Η - (D ) - a-Nal - P r 〇 - NH - p Amb ： 自實例1 0 3製備。 熔點：2 2 8 - 2 3 4 °C (二鹽酸鹽） 實例1 0 5 : H-(D ) - β-Nal - Pro-NH - p Amb : 自 Boc-(D)-p-Nal-Pro-NH-pAmb 除去 Boc 製備； 熔點：223-229 °C (二鹽酸鹽） -107· 逋用中國國家標準（CNS) A4规格（ 210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *τ 經濟部中央榇準局員工消資合作社印裝 458986 A7 B7 五、發明説明（ 105· 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 實例1 0 6 : B 〇 c - (D , L) - a - Ngl - P ro - NH - p Am b ： 自 Boc-(D，L)-ct-Ngl-OH 及 Η-Pro對氰芊基醯胺 χ H C 1如實例3開始製備此化合物。 1H-NlvIR (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示）：10.0 (b, NH); 8.7/8.5 (2t, 1H, NH); 8.3-7.3 (12H, Ar-H/NH); 6.2/6.1 (2d, 1H, a-Ngl); 4.4 (3H, N-CH2/a-Pro); 3.8-2.8 (2H, δ-Pro); 2.2-1.7 (4H; β /y-Pro); 1.3 (2s, 9H, Boc) MS ： 5 3 0 (M + H + )，4 3 0 (- B o c)，2 4 7，1 3 4 ; mp:183-5eC (分解）-(氫乙酸鹽） 實例1 0 7 : Η - ( D , L ) - a - N gl - P r ο - NH - p Am b : 自實例106除去Boc製備此化合物。 iH-NMR (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示）：9.5/9.3 (2d， 4H, NH); 9.0/8.8 (2t, 1H, NH); 8.7 (b, 3H, NH3); 8.4 (m? 1H, Ar-H); 8.1 (2d, 2H; Ar-H); 7.9 (2d, 2H, Ar-H); 7.7-7.7 (6H, Ar-H); 6.25/6.18 (2s, 1H, a-Ngl)； 4.6-4.35 (ra, 3HS N-CH2/a-Pro)； 3.85/3.6/3.4 (3m, 2H, δ-Pro)； 2.2-1.6 (4H, β/γ-Pro) MS : 4 3 0 (M + H + )，3 6 9，277 -(二鹽酸鹽） __ - 10S -______ 請 先 閲. 之 注
I 装 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐} 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裂 4 ^ 6 Α7 Β7 五、發明説明（1〇6) ·、 實例1 0 8 : B o c - (D , L ) - β -Ngl - P r 〇 -NH - p Amb ： 自B〇c-(D，L)-P-Ngl-OH及Η-Pro對氰苄基醯胺x H C1如實例3開始製備此化合物。 IH-NMR (ci6-DMS0; δ 以 ppm 表示）：9.8-9.2 (b， NH); 8.6/8.4 (2sb, 1H, NH); 8.0-7.75 (6H, Ar-H); 7.6-7.5 (5H, Ar-H); 7.35/7.18 (2sb, 1H, NH); 5.6/ 5.4 5 /5.3 5 ( 3 sb, 1H, a-Ngl); 4.4 (3H, N-CH2/a-Pro); 3.9/3.7 (2sb, 1H, δ-Pro); 3.2 (sb, 1H, δ-Pro); 2.2-1.85 (4H, β/γ-Pro); 1.4 (2Sj 9H? Boc) MS ： 5 3 0 (M + H + )，43 0 (-Boc)，247，1 85， 134 ;熔點：183-5 Ό (分解）-(氫乙酸鹽） 實例109: H - ( D , L ) - β - N g 1 - P r 〇 - NH - p Am b : ' 自實例108除去Boc製備此化合物爲二氫乙酸鹽。 lH-NMR (d0-DMSO; δ 以 ppm 表示））：9.6-9.0 (b, NH); 8.75/8.6 (2t, 1H, NH); 8.0-7.8 (6H, Ar-H); 7.6-7.4 (m, 5H, Ar-H); 5.2 (s, 1H, a-Ngl); 4.5-4.3 (m, 3H, N - C H 2 / a - P r o ) ; 3.9-3.0 (2H, δ-Pro); 2.2-1.7 (4H, β/γ-Pro) MS : 43 0 (M + H + )，24 7 · _________- 109-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公嫠} (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 45 898 6 A7 _____B7__五、發明説明（1〇7) . 實例1 1 0 : Η - (D , L ) - 1 - T i c - P r ο-ΝΗ - p A mb ： 自實例255開始除去Boc ’製備此化合物爲二氫乙酸 鹽。 iH-NMR (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示）：9-4/9,0 (2sb, 4H, NH); 8.7 (b, 1H, NH); 7.75 (2d, 2H, Ar-H); 7.45 (2d, 2H, Ar-H); 7.4-6.8 (4H, Ar- H); 5.2 (2s5 1H, α-Tic); 4.8-4.4 (3H, N-CH2/a-Pro); 3.6-3.2 (4H, A r - C H 2 / δ - P r o ); 3.0-2.7 (2H, N-CH2); 2.2-1.8(4H, β/γ-Pro) 實例1 1 1 : B o c - (D ) - 3 - T i c - P r o - N H - p A m b ： 自 Boc-(D)-3-Tic-OH 及 Η-Pro 對氰苄基醯胺 x HC1 開始如實例3製備此化合物。 iH-NMR (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示）：8.44/8、2 (2sb, 1H, NH); 7.8/7.65 (2d, 2H, Ar-H); 7.5 (2d, 2H, Ar-H); 7.4/7.2 (m, 4H, Ar-H); 4.8-4.6 (m, 2H, CH2); 4.4-4.2 (m5 4H, CH2/2 a-H); 3.62 (m, 2H, Pro); 3.1-2.6 (m, 2H, CH2-Ph); 2.2- 1.75 (m , 4 H} Pro); 1.3 (2s, 9 H , Boc) MS : 5 0 6 (M + H + )，4 0 6 (-Boc);熔點：143°C -(氫乙酸鹽） _____- no-___ 本紙涞尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再资寫本頁) -裝· 45 898 6 A7 經濟部中央揉準局员工消费合作社印装
B7 _. 五、發明説明（108) 實例1 1 2 : Η - ( D ) - 3 - T i c - P r 〇 - NH - p A m b : 自實例1 1 1除去B o c製備此化合物。 FAB-MS : 406 (M + H + )熔點：204 °C -(二氫乙酸 鹽） 實例1 1 3 : 1 -1 c c - P r 〇-NH - p Amb : 自1-Icc-OH及H-Pro對氰苄基醯胺X HC1開始如實例3 製備此化合物β FAB-MS: 402 (M + H + ) 實例1 1 4 : Β 〇 c - (D , L) - 2 - T g 1 - P r 〇 - N Η - p A m b ： 自丑〇(：-(0,1〇-2-丁呂1-011及1^?1：〇對氰苄基醯胺\ H C 1開始如實例3製備此化合物。 iH-NMR (ds-DMSO; δ 以 ppm 表示）：8.6/8.4 (2t, 1H; NH); 7.65 (2d, 2H, Ar-H); 7.45-6.9 (6H, Ar-H); 5.7-5.4 (1H, a-Tgl); 4.4 (m. 3H, N- CH2/a-Pro); 3.8-3.2 (2H, δ-Pro); 2.1-1.7 (4H, β/γ-Pro); 1.35 (2s, 9H, Boc) MS : 48 6 (M + H + )，3 8 6 (-Boc) ’ 247，1 8 5，1 3 4 _ - 111-_ 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4^ ( 2丨0 X (請先閱讀背面之注意事項再*&'寫本頁) 裝. - 、?τ
A
45 898 S 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（109) 人 實例1 1 5 : H_(D，L)-2-Tgl-Pr〇-NH-pAmb : 自實例114除去B〇c製備此化合物。 ^-NMR (d6-DMSO; δ 以 p p m 表示）：9.4 / 9 , 2 (2sb, 4H, NH); 8.9/8.75 (2t, 1H, NH); (sb, 3H, NH); 7.8 (2d, 2H, Ar-H); 7.62 (2d, 2H, Ar-H); 7.5 (2d,- 2H, Ar-H); 7.4 (sb, 1H, Ar-H); 7.1 (m. 1H, Ar-H); 5.65/5.6 (2s, 1H, α-Tgl); 4.5-4.4 (m, 3H, N-CH2/a-Pho); 3.95 -3.75 (2m, 1H, δ-
Pro); 3.2/3.0 (2dd, 1H, 5-Pro); 2.2-2.0 (1H, β-Pro); 1.9-1.7 (3H, β/γ-Pro) FAB-MS: 3 8 6 (M + H + )-(二氫乙酸鹽） 實例1 1 6 :
Boc-(D)-2-Tal-Pro-NH-pAmb ： 自 Boc-(D)-2-Tal-OH 及 Η-Pro 對氰芊基醯胺 χ HC1 開始如實例3製備此化合物。 1H-NMR (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示）：8.85/8.15 (2t, 1H} NH); 7.75 (2d, 2H, Ar-H); 7.45 (2d, 2H} Ar-H); 7.35 (d, 1H, Ar-H); 7.25 (sb5 1H,
Ar-H); 7.0-6.7 (2H, Ar-H); 4.82-4.3 (4H, N- CH2/a-Pro/a-Tal); 4.05/3.6 (2m. 1H, δ-Pro)； 3.5/2.9 (m，3H, Ar-CH2/5-Pro); 2.2 4.7 (4H， β/γ-Pro); 1.25 (2s, 9H, Boc) -112- 本紙柒Λ度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） C請先聞讀背面之注意事項再填3?'本頁) -i. 訂 838 6 110; 經濟部中央榇準局員工消費合作社印S- A7 87 五、發明説明（ MS: 5 0 0 (M + H + ) ’ 400 (-Boc)，247，134 -(氫 乙酸鹽） 實例1 1 7 : H-(D)-2-Tal-Pro-NH-p Amb ： 自實例116除去Boc叙備此化合物。 1H-NMR (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示）·· 9.4-9.0 (4H， NH); 8.85 (b, 3H, NH3); 7.8 (2d, 2H, Ar-H); 7.5 (d, 2H, Ar-H); 7.45 (d, 1H, Ar-H); 7.0 (dd(s , 2H, Ar-H); 4.4-4.15 (4H, N - C H 2 / a - P r o / a-Tal); 3.8-2.9 (3H, A r - C H / δ - P r o ); 2.8 (dd, Ar- H); 1.8 (m, 2H, β-Pro) 1.7 5 - 1.5 5 (2 m, 2H, γ-
Pro) FAB-MS: 400 (M + H + )-(二氫乙酸鹽） 實例1 1 8 : B 〇 c (D ) - P h g - P r ο - NΗ - p Am b ： 自B〇c-(D)-Phg-OH如實例3製備氫乙酸鹽。 實例1 1 9 : Η - (D ) - P h g - P r 〇 - NH - p Amb ： 自實例1 1 8得二鹽酸鹽。 H-NMR (dg-DMSO; δ 以 ppm 表示）：9·6_9.3 (‘η， 脒），9.1-8.7 (4Η，ΝΗ及NH2 + ); 8 〇 7 3 (9ΙΪ，芳族 -113- 本紙張尺度速用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再t寫本頁)
45 898 6 經濟部中央樣準局負工消費合作社印裝 A7 _____B7____ 五、發明説明（m) *, H);L4(1H，CH);4.6-4.3(3H，CH2&CH);3.1· 2.7 (2H, CH2); 2.2-1.6 (4H, 2 x CH2) 實例1 2 0 : Boc-(D,L)-Phg(4-MeO)-Pro-NH-pAmb ： 自Boc-(D，L)-Phg(4-MeO)OH如實例3製備氫乙酸 鹽。 實例1 2 1 : H-(D,L)-Phg(4-MeO)-Pro-NH-pAmb - 自實例120得二鹽酸鹽。 iH.NMR (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示）：9.6-9.3 (4H， 脒），9.0/8.9 (1H，NH); 8.8/8.6 (3H, NH3 + ); 7.9- 7.8 及 7.5 5 - 7.4 5 及 7.0 5 - 6.9 0 ( 8H,芳族 H); 5.3 (1H, CH); 4.5-4.3 (3H, CH2 及 CH); 3.75 (3H, OCH3)； 2.2-1.6 (4H, 2 x CH2) 實例1 2 2 : B 〇 c-(D)-Chg-Pro-NH-p Amb ： a)將 8 克（31.1 毫莫耳）Boc-(D)-Chg-OH、9.88 克 (37.3毫莫耳）11-；?1"〇對氰苄基醯胺；?<；11(：1、32毫升 (186.54毫莫耳）DIPEA及108毫升PPA (50 %強度 (於乙酸乙酯中）於瓶内0 °C下混合並於〇 °C -RT下揽拌 1 8小時。混合物再以乙酸乙酯稀釋並以2 0 %強度 -114- 本紙浪尺度適用中囷國家標隼（CNS ) A4说格（210 X 297公釐） " ^ (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)
45 898 6 A7 B7 經濟部中央橾準局員工消费合作杜印裝 五、發明説明（112) . 4 NaHS04溶液（5 X)抽、5%強度NaHC03溶液及飽和 NaCl溶液抽。乾燥及濃縮有機溶液後，殘留物爲 1 3 . 8克純Boc-(D)-Chg-Pro對氰苄基醯胺。 b) 將13.8克Boc-(D)-Chg-Pro對氰芊基醯胺溶於113毫 升吡啶及53毫升TEA。溶液以H2S氣體飽和並令放於 R T過夜。爲逐步處理，首先將混合物以氮沖洗再倒入1 升5 %強度檸檬酸溶液内，濾下沈殿，遽液以乙酸乙酯（3 X)抽。再將沈澱溶於乙酸乙酯並與有機抽提物合併。合 併之相以5 %強度檸檬酸洗，以N a2 S 0 4乾燥並濃縮。粗 產物用於下一反應而無再純化。 c) 粗硫代醯胺溶於120毫升丙酮及21毫升Mel並於RT攪 拌過夜。混合物再於減壓下蒸發至乾，殘留物溶於4.8 毫升MeOH 加48毫升乙酸銨甲醇溶液（1〇 %強度後， 溶液於RT攪拌18小時。爲處理脒，將溶媒於旋轉蒸發 器中除去，殘留物溶於DCM中，以吸氣濾下沈澱，濾 液減壓濃縮，得24.6克粗產物。此藉逆相HPLC純化。 得7克（氫乙酸鹽） ^H-NMR (d6-DMSO; δ 以 ρρρι 表示）：9.6-9.2 (b， N-H); S.7/8.1 (2t, 1H, NH); 7.75 (2d, 2H, Ar-H); 7.45 (2d, 2H, Ar-H); 7.0/6.9 (2d? 1H? NH); 4.4 (m, 3H, CH2/a-Pro); 4.0 (t, 1Π, a-C hg); 3.6-3.0 (2H, γ-Pro); 2—1-1.5 (m, 11H} P,Y-Pro/CH2)；1.4/1.3 (2s, 9H, Boc); 1.1-0.9 (m, 4H) -115- (請先閲讀背面之注意事項
.本頁〕 -訂. 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X 297公釐} 經濟部中央搮準局員工消費合作社印製 458986 A7 _B7五、發明説明（113) MS: 4 8 6 (M + H + )，3 8 6 (-Boc)，247，134 實例1 2 3 : H-(D)-Chg-Pro-NH-pAmb ： 自實例122除去Boc製備此化合物》 iH-NMR (de-DMSO; δ 以 ppm 表示）：9.4-9.0 (b， NH); 8.9 (t, 1H, NH); 8.4 (b, NH); 7.8 (d} 2H, Ar-H); 7.5 (d, 2H, Ar-H); 4.4 (m, 3H, N-CH2/a-Pro); 3.9-3.6 (2m, 2H, a-Pro); 3.8 (d, 1H, a- Pro)； 2.0-1.5 (m, 10H, CH/p/y-Pro); 1.2-1.0 (m, 4H, Ch) MS: 386 (M + H + )，247，185 ; mp:133°C -(二鹽 酸鹽） 實例1 2 4 : E t Ο O C - (D) - Chg-P r ο-NH -p Amb ： 最相Boc-(D)-Chg-OH及Η-Pro對氰爷基酿胺x HC1 如實例3製備H-(D)-Clig-Pr〇對氰苄基醯胺x HC1。隨後 再將2.5克（6.17毫莫耳）11-(0)-(：1^-?1'〇對氰芊基醯胺 乂11(：1、2.33毫升（13.58毫莫耳）1)1?£八、0.075克 (0.61 7毫莫耳）DMAP及0.652毫升氯甲酸乙酯於RT下 加至25毫升DCM，反應溶液於RT挽拌18小時。反應混合 物再以DCM稀釋，以20%強度NaHS04溶液洗，乾燥並 濃縮。EtOOCH-(D)-Clig-Pr〇對氰芊基醯胺之粗產量： -116- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 698 ρ Α7 Β7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（114)4 ‘ • · 2. 15克’以此方式所得之中間物如八111：1轉化成對應之 脒。粗產物以逆相HPLC (乙腈/水）純化。產量：0.483 克。 A-NMR (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示）：8.7/8.1 (2t， 1H, NH); 7.8 (2d, 2H, Ar-H); 7.4 (2d, 2H, Ar-H); 7.4 (2d, 2H? Ar-H); 7.39/7.3 (2d, 1H, NH); 4.9/4.4 (2m, 3H; CH2/a-Pro); 4.0 (2t, 1H, a- Chg); 3.8 (t, 2H, OCH2); 3.7-3.3 (3m, 2H, 5- Pro); 2.1 (m, 1H, β-Pro); 1.9-1.5 (m, 11H, CH2/p/y-Pro); 1.2-0.9 (m, 9H, CH2/CH3) MS: 4 5 8 (M + H + )，247，134，70 -(氫乙酸鹽） 實例1 2 5 : HOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-pAmb : 自實例126藉由第三丁酯裂解製備此化合物a W-NMR (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示）：8.5/8.3 (2t, 1H, NH); 7.8 (2d, 2H, Ar-H); 7.6/7.45 (2d, 2H, Ar-H); 4.4-4.2 (m, 3H, N - C H 2 / a - P r o ) ; 4.1 (m, 1H, a-Chg); 3.8-3.2 (4H, Η Ο O C C H 2 / δ P r o ); 2.1-1.4 (m, 11H); 1.2-0.9 (m, 4H) MS: 444 (M + H + )，3 8 6，247 -(鹽酸鹽） 實例1 2 6 : tBu〇〇C-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-p Amb ： -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 經濟部中央揉隼局貝工消贤合作社印製 898 6 A7 _ . _B7_____ 五、發明説明（115) ' 以釦似於實例2 4 6之第三丁酯前驅體之方法製備此化合 物0 _ !H-NMR (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示）：8.4 (t，1H， NH); 7.75 (d, 2H, Ar-H); 7.4 (d, 2H, Ar-H); 4.4 (m, 4H, N-CH2/a-Pro/a-Chg); 3.8-2.9 (4H, HOOCCH2/5-Pro); 2.1-0.9 (m, 1 5H); 1.3 (s, 9H, t B u ) MS: 5 0 0 (M + H + )，444，247，1 70 -(氫乙酸鹽） 實例1 2 7 : Boc-(D)-Cha-Pro-NH-pAmb '· 如實例3合成化合物1 2 7 β iH-NMR (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示）：9.4 (b，4Η， NH); 8.8/8.15 (2t; 1H, NH); 7.75 (d, 2H, Ar- H); 7.45 (2d, 2H, Ar-H); 7.05 (d, 1H, NH); 4.8/4.35 (d/m, 3H, N - C H 2 / a - P r o / a - C h g); 3.75/3.5-3.2 (2H, a-Pro); 2.1-1.85 (4H, β/γ- Pro); 1.7-1.3 (m; 6H); 1.3 (2d, 9H, Boc); 1.4- 0.9 (m, 7H) MS: 5 0 0 (M + H + ) , 4 0 0 (-Boc)，247，1 34 ;熔 點：1 2 5 - 7 °C (氫乙酸鹽） 實例1 2 8 : M e - (D ) - C h a - P r ο - NH - p A m b : -118- 本紙張度適用中國國家標準（CNS } A4M ( 2I0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 4 5 898 6 經濟部中央橾準局舅工消费合作社印製 A7 B：7五、發明説明（116) 自t例129除去Cbz合成此化合物。 k-NMR (d<5-DMS0; δ 以 ppm 表示）：9,3/8.9 (2s， 4H, NH); 8.85/8.8 (2sb, 2H, NH); 8.7 (t, 1H} NH); 7.8 (2d, 2H, Ar-H); 7.5 (2d, 2H, Ar-H); 4.4 (m, 3H, N-CH2/a-Pro); 4.25 (db, 1H, a-Chg); 3.9/3.4 (2m, 2H， δ-Pro); 2.5 (s, 3H, NCH3);2.2 (m, 1H, β-Pro); 2.5 (s, 3H, NCH3); 2.2 (m, 1H, β-Pro); 2.0-1.8 (m, 4H); 1.8-1.5 (m, 6H); 1.4-0.9 (6H) MS: 414 (M + H + )，247，140 -(氫乙酸鹽） 實例1 2 9 : Me-(Z)-(D)-Cha-Pro-NH-p Amb ： 自 Me-(Z)-(D)-Cha-OH 及 Η-Pro 對氰芊基醯胺 x HC1 開始如實例3製備此化合物。 h-NMR (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示）：9.8-9.2 (b， 4H, NH); 8.8/8.5 (2t, 1H, NH); 7.8 (2d, 2H, Ar-H); 7.5 (2d, Ar-H); 7.4 (m, 5H, Ph-H); 5.2-5.0 (2H, OCH2)； 4.95/4.5 (1H, a-Pro); 4.4 (m, 3H, N-CH2/a-Cha); 3.6-3.0 (2H, δ-Pro); 2.82/2.75/2.7 (3 s, 3H, NCH3); 2.1 (m, 1H, β- Pro); 1.9-1.4 (m, 11H, β/γ - P r o / C H 2); 1.2-0.8 (m, 5H) FAB-MS: 5 4 8 (M + H + )-(氫乙酸鹽） _ -119- 本紙張尺度適用國家標準TcNS ) A4规格（2丨0X297公釐） ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 5 4 898 6 A7 B7 五、發明説明（n7) 實例1 3 0 : N , N - M e - ( D ) - C h a - P r 〇 - NH - p A m b : 自N，N-二曱環己基丙胺酸及Η-Pro對氰苄基醯胺x H C 1開始如實例3合成此化合物。 iH-NMR (d6-DMSO; 6 以 ppm 表示）：8.8/8.4 (2t, 1H; NH); 7.8 (2d, 2H, Ar-H); 7.45 (2d, 2H, Ar-H); 4.45/4.3 (d/m, 3H, N - C H 2 / a - P r o ) ; 3.9 (m, 1 H, a- Cha); 3.6-3.2 (2H} 6 -Pro); 2.2 (2s, 6H, NCH3); 2.1-1.5 (m, 13H); 1.3-0.8 (m, 4H) FAB-MS: 42 8 (M + H + )-(氫乙酸鹽） 請 先 閱 讀 背 & 之 注 意 事 項 再 旁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例1 3 1 : Β 〇 c - (D ) - T r p (Β 〇 c ) - P r 〇 - NH - p A m b ： 自 Boc-(D)_-Trp(Boc)-OH 及 Η-Pro 對氰午基酿胺 x H C 1開始如實例3合成此化合物。 iH-NMR (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示）：9.8-9,2 (b， N-H); 8.8/8.5 (2sb, 1H, NH); 8.25 (8.0/7.8-7.2 (m, 1 OH, Ar-H/NH) ; 4.85/4.5-4.2 (d/m, 4H, CH2-H); 3.6/3.5 (2m, 2H, CH2, Pro); 3.1-2.8 (m, 2H, CH2); 2.2-1.6 (in, 4H, Pro); 1.3 (2s, 1 BH, Boc) FAB-MS: 633 (M + H+)-(氫乙酸鹽） -120- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作·杜印製 A7 B7 五、發明説明（118) ^ 實例ϊ'3 2 : H-(D)-Trp-Pro-NH-pAmb '· 自實例1 3 1除去B 〇 c製備此化合物。 iH-NMR (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示）：11.1 (s, 1H， NH); 9.4/9.15 (2s, 4H, N-H); 8.8 (t, 1H, NZ); 8.6 (Sj 3H, N-H); 7.75 (d, 2H, Ar-H); 7.45 (d; 3H, Ar-H); 7.35 (d, 1H, Ar-H); 7.25 (s; 1H, Ar-H); 7.0 (2t, 2H, Ar-H); 4.3 (m, 2H, CH2); 4.18 (sb, 1H, a-H); 3.5 (m, 2H, CH2, Pro); 3.3-3.1 (m, 2H, CH2); 2.15 (dd, 1H, Pro); 1.6/1.4 (2m, 3H, β/γ-Pro) FAB-MS: 4 3 3 (M + H+)-(二鹽酸鹽） . 實例1 3 3 : B o c - (D，L) - D p a - P r ο - N Η - p A m b : 自 Boc-(I>，L)-Dpa-OH 及 H-Pro 對氰芊基醯胺 x HC1 開始如實例3合成此化合物。 ill-NMR (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示）：8.6/8.1 (2t， 1H; NH); 7.75 (2d, 2H, Ar-H); 7.45-7.0 (m, 13H, Ar-H/NH); 5.25/5.1 (2t, 1H, α-Dpa); 4.4-4.1 (3H, N-CH2/a-Pro); 3.75 (m, 1H, CH); 3.6-2.95 (2H, δ-Pro); 2.0-1.5 (4H, β/γ-Pro); 1.2 (2ds, 9H, Boc) MS: 5 7 0 (M + H + ) ， 4 70 (-Boc)，247，1 96， _______ - 121-__ 本纸張尺度通用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
4 6 8 9 8 6 A7 B7 經濟部中央標準局男工消費合作社印製 五、發明説明（119) ·、 134，mp:156°C-(氫乙酸鹽） 實例1 3 4 : H-(D 或 L)-Dpa-Pro-NH-pAmb/a : 自實例133除去Boc合成化合物134及隨後藉逆相 HPLC分離非對掌異構物。 j-NMR (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示）：9.3 (2s，4H， NH); 8.9/8.2 (2t, 1H, NH); 8.4 (b, 3H, NH); 7.8 (2d, 2H, Ar-H); 7.6 (2d, 2H; Ar-H); 7.5-7.1 (10H, Ar-H); 5.1/4.6 (2d, 1H, α-Dpa); 4.4-4.1 (4H, N-CH2/a-Pro/CH); 3.8-3.0 (2H, δ-Pro); 2.1-1.1 (4H, β/γ-Pro) FAB-MS: 470 (M + H + )，（二乙酸鹽） 實例1 3 5 : Η - (D 或 L) - D p a - P r ο - N Η p A m b / b : 1H-NMR (de-D.MSO; δ 以 ppm表示）：9.3-9.2 (2.s， 4H, NH); 8.4 (t, 1H, NH); 8.35 (sb, 3H, NH); 7.8/7.65 (2d, 4H, Ar-H); 7.4-7.1 (10H, Ar-H); 5.0 (d, 1H, α-Dpa); 4.4/3.9 (M,4H, n-CH2/a- Pro/CH); 3.6/2.9 (2m, 2H} δ-Pro); 1.7-1.3 (4H, β/γ-Pro) F A B - M S : 4 7 0 ( M + H + )-(二乙酸鹽） ____- 122-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇 X 297公釐） (請先W讀背面之注意事項再*'寫本頁) "裝· 訂 4b 898 6 A7 B7 五、發明説明（ 120- 經濟部中央標準局黃工消費合作社印策 實例Ϊ 3 6 : EtOOC-(D 或 L)-Dpa_Pr〇_NH_pAmb/a :4藉最初用HHC1轉化B〇c_(D L) Dpa七。對氰 卞基醯胺（合成實例1 3 3之中間物）成對應之鹽酸鹽H_ (D，L)-DPa-Pro對氰苄基醯胺χ HC1。此鹽如實例丨μ轉 化成非對掌異構產物對。兩非對掌異構物藉逆相l c (乙腈/水）互相分離製備上述化合物 H-NMR (d6-DMS〇; δ 以 ppm 表示）：8.6/6.6 (2t， 1H, NH); 7.8-7.0 (m> 15H, Αγ-Η, NH)； 5.3/5.1 (2t, 1H, α-Dpa); 4.4 (2d, 1H, a-Pr〇)； 4.3/4.1 (2t? 2H, CH2); 4.0 (m, iH, CH); 3.85 (t? 2H, OCH2); 3.6/3.3/3.0 (3m, 2H, δ-Pro); 2.0-1.4 (m, 4H, β/γ-Pro); l.〇 (m； 3H} CH3) MS: 5 42 (M + H+)，2 6 8，134，70 -(氫乙酸鹽） 實例1 3 7 : EtOOC-(D 或 L)-Dpa-Pro-NH-pAmb/b : 如實例3製備此化合物。 iji-NMR (de-DMSO; δ 以 ppm表示）：8‘2 (2t, 1H， NH); 7.75 (d, 2H, Ar-H); 7.6 (d, 2H, Ar-H); 7.4-7.2 (m, 12H, Ar-H); 5.15 (m, 1H, a-Dpa); 4.4 (ai, 3H, NCH2/a-Pro); 3.95 (m, 1H, CH); 3.8/3.1 (2m, 2H, δ-Pro); 3.7 (m, 2H, OCH2); 1.8-1.4 (m, 4H, β/γ-Pro); 1.0 (m, 3H, CH3) -123- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇 X 公釐） 先 聞 面 之 注 項
頁 訂 45 898 6 A7 B7 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（12I) . MS: 542 (M + H+)，268，134，70 (氫乙酸鹽） 實例1 3 8 : HOOC，CH2-(D 或 L)-Dpa-Pro-NH-PAmb/a : 最初用二哼烷HC1自Boc-(D，L)-Dpa-Pro對氰芊基醯 胺（合成實例133之中間物）除去Boc。將3.42克（7毫莫 耳）所得鹽酸鹽溶於20毫升MeOH，加0.6克（6.65毫莫 耳）水合二羥醋酸及1.75克（28毫莫耳）NaCNBH3後，攪 拌過夜。爲逐步處理，濃縮反應混合物，殘留物溶於 D C Μ，所得有機溶液以水抽。乾燥及濃缩後，有機相溶 於5毫升M e Ο Η，所須產生以滴加二異丙醚使沈澱。粗產 率：3_7克。粗產物再如實例Α.ΙΠ.1.轉化成對應之脒。 非對掌異構物以逆相HPLC (乙腈/水）分離。 MS: 5 2 8 (M + H+)，2 54 -(氫乙酸鹽） 實例1 3 9 : Η 0 0 C C Η 2 - ( D 或 L) - D p a - P r 〇 - N Η - P A m b / b : MS: 5 2 8 (M + H+)，2 5 4，1 34，83 -(氫乙酸鹽） 實例1 4 0 : 3〇〇(〇或[)-0卩玨（4,4,-((：1)2)-1)1：〇]^11-卩八11113/3: 自 Boc (D 或 L)-Dpa(4,4’-(C1)2)-0H 及 H-Pro 氰苄 基醯胺x H C 1如實例3開始製備此化合物。以逆相Η P L C 分離合成之非對掌異構物對。 -124- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國囷家標準（（：那）八4^)1^(21〇><297公釐） 經滅部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（122) 、 MS: 6 3 8 (M + H + )，5 3 8 (-Boc); 3 0 3，277，247 -(氫乙酸鹽） 實例1 4 1 :
Boc(D 或L)-Dpa(4,4’-(Cl)2)-Pro-NH-pAmb/b: MS: 6 3 8 (M + H + )，5 3 8 (-Boc), 3 0 3 ，247， - 134，70.-(氫乙酸鹽） 實例1 4 2 : H-(D 或L)-Dpa(4,4’-(Cl)2)-Pr〇-NH-pAmb/a: 自實例1 4 0除去B o c製備此化合物。 MS: 538 (M + H + )，303，247，134，70 -(氫乙酸 鹽） 實例1 4 3 : 11-(0或1〇-0?&(4,4_-(<：1)2)-?1：〇-腳-?八11113/1): 自實例141除去Boc製備此化合物。 MS: 5 3 8 (M + H + )，3 0 3，2 64，247，1 3 4，70 _ (氫乙酸鹽） 實例1 4 4 : £1〇0<：-(0或乙）-0口冱（4,4,-((：1)2)七〇-關-?八1111)/3: 上述化合物之製備，藉由最初用二今烷/ HC1將Β〇ρ (D，L)-Dpa(4,4_-(Cl)2)-Pr〇對氰芊基醯胺（合成實例 _- 125-_ 紙浪尺度速用中ϋ家揉準（CMS )A4規格（210X297公釐） ' (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 、··1Τ. 45 898 6 A7 B7 五、發明説明（123) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 141之中間物;)轉化成對應之鹽酸鹽4,_ (Cl)2)-pr0對氰苄基醯胺χ HC1。再將此鹽如實例124轉 化4非對掌異構產物之混合物。以逆相HP L C (乙膀/水） 將兩非對掌異構物互相分離。 Η - N M R ( d 6 - D M S Ο ; δ 以 p p m 表不）：8,6 (2t 1H NH); 7.75 (2d, 2H, Ar-H); 7.6-7.1 (HH, Ar- H/NH); .5.2/5.0 (2t, 1H, α-Dpa); 4.4/4.38 (2d, 1H, CH); 4.3 (m, 1H, a-Pro); 4.0 (m, H, NCH2); 3.75 (m, 2H, OCH2); 3.7-3.3 (2H, 6-Pr〇)； 2.0 (m, 1H, β-Pro); 1.95-1.4 (m, 4H, β/γ-Pro)； l.〇 (2t, 3H, CH3) MS: 610 (M + H + )，247，134，70 -(氮乙酸鹽） 實例1 4 5 : EtOOC-(D 或 Lj-DpaG’V-i^Clhi-Pro-NH-pAmb/b: 1H-NMR (de-DMSO; δ 以 ppm 表示）：8‘2 (2t，1H， NH); 7.75 (2d, 2H, Ar-H); 7.6-7.1 ( 1 1 H, Ar- H/NH); 5.1 (2t, 1H, a-Dpa); 4.4 (2d, 1H, CH); 4.3 (m, 2H, NCH2); 4.0/4.39 (m, 1H, a-Pro); 3.85 (m, 2H, OCH2); 3.7 (2H, δ-Pro); 1.9-1.5 (4H, β/γ-Pro); 1.0 (2t, 3H, CH3) MS: 610(M + H + )，247，185，134，93 -(氫乙酸鹽） -126- 本紙張尺度適用中國國家搮隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐} 請 先 閱 面 之 注 意 事 項 再 埴· 45898ε Μ Β7 五、發明説明（124) 、 實例1 4 6 : H00C-CH2-(D 或 L)-Dpa(4,4.-(Cl)2)-：Pro-NH-pAmb/a : 最初用二呤烷/HC1 自 Boc-(D,L)-Dpa(4,4，-Cl)-；Pro 對氰苄基醯胺（合成實例140中之中間物）除去Boc基。所 須產物再如實例1 3 8製備。 j-NMR (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示）：11.2 (b， COOH); 8.9/8.6 (2sb, 1H, NH); 7.8-7.2 (14H,
Ar-H/NH); 4.4-4.0 (5H, CH7 N - C H 2 / a - D p a/a-
Pro); 3.8-3.0 (2H, δ-Pro); 2.8 (2d, 2H, HOOC-CH2)； 2.0-1.4 (4H, β/γ-Pro) MS: 5 9 6 (M + H + )，247，134，93，70 -(氫乙酸 鹽） 實例1 4 7 : HO〇C-CH2-(D 或 L)-Dpa(4,4_-Cl)-Pr〇-NH-pAmb/b ： PAB-MS: 5 9 6 (M + H + ) 經濟部t央標隼局負工消費合作社印製 實例1 4 8 : H - ( D 或 L) - D c h - P r o - N H - p A ra b / a : 自Boc-(D或L)-Dch-OH及Η-Pro對氰苄基醯胺x H C1實例3開始合成化合物1 4 8。合成之非對掌異構物對 以逆相HPLC分開。 -127-_ 適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ： 458986
經濟部中央標準局—工消費合作社印$L A7 B7 五、發明説明（125) _、 • · iH-NMR (d^-DMSO; .δ 以 ppm 表示）：.9,3-9.0 (b， NH); 8.9/8.5 (2t, 1H, NH); 7.75/7.5 (2d, 4H, Ar-H); 4.5-4.0 (4H, N - C H 2 / a - P r o / a - D c h ); 3.7- 3.0 (2H, δ-Pro); 2.2-1.0 (4H, β/γ-Pro) FAB-MS’： 48 1 (M + H+) ; mp : 1 2 7 °C -(二氫乙酸 鹽） 實例1 4 9 :•. Η - (D 或 L ) - D c h - P r ο Ν Η - p A m b / b : FAB-MS: 48 1 (M + H+) ; mp : 1 2 7 °C -(二氫乙酸 鹽） 實例1 5 0 : B o c - (D ) - V al - P r ο -ΝΗ - p Amb ： 如實例3製備。 熔點：1 3 2 - 1 4 5 °C (氫乙酸鹽） 實例1 5 1 : » Η - ( D ) - V al - P r ο - Ν Η - p A m b : 自實例150製備。 熔點：6 0 - 8 0 °C (二鹽酸鹽） 實例1 5 2 : B 〇 c - (D ) - L e τι - P r 〇 - Ν Η - p A m b ： _- 128-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 45 898 6 經濟部中央棣準局貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（126) 如#例3製備。 熔點：6 8 - 8 2 X：(氫乙酸鹽） 實例1 5 3 : Η - ( D ) - L e u - P r 〇 - NH - p A m b ; 自實例152製備。 熔點：' 2 2 8 - 2 3 3 °C (二鹽酸鹽） 實例1 5 4 : Boc-(D)-Gly(a-tBu)-Pro-NH-pAmb ： 如實例3製備。 熔點：2 1 1 - 2 2 0 °C (氫乙酸鹽） 實例1 5 5 : Η - (D ) - G1 y ( a -1B u ) - P r 〇 - NH - p Am b : 自實例1 5 4製備。 熔點：2 3 6 - 2 3 9 °C (二鹽酸鹽） 實例1 5 6 : Boc-(D)-Ala(P-tBu)-Pro-NH-pAmb : 如實例3製備。 熔點：1 8 5 - 1 9 2 °C (氫乙酸鹽） 實例1 5 7 : _- 129-_ 本紙張又度適用中國國家標隼（CNS ).A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •0裝. 訂 \ 45 898 6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 ____ 五、發明説明（127) * · *4 H-(D)-Ala(p-tBu).pr〇-NH-pAmb ： 自實例1 5 6製備β 溶點：225-231 eC (二鹽酸鹽） 實例1 5 8 · H“（D 4L)-Msu-Pro-NH-pAmb/a : 自Boc，（D，L)-Msu-OH如實例3製備二鹽酸鹽再如 A.I.c‘除去Boc基。非對掌異構物以jjPLC分離。 ♦ * iH-NMR (DMSO-d6; δ 以 ppm 表示）：9.40/9.20 (4H，脒），8.95 (1H， NH), 8.55 (3H， NH3 + )5 7.8 0/7.5 0 (4H，芳族 Η), 4.5 0 - 4.3 5 (4H, CH2 及2 X C Η)，3 . 8 5 - c a. 3 . 3 (4 Η，2 X C Η 2)，2 _ 9 5 ( 3 Η， CH3), 2.3-1.8 (6Η, 3 χ CH2) 實例1 5 9 : Η - (Ε)或 L ) - Μ s u - Ρ r ο - Ν Η - ρ A m b / b : (二鹽酸鹽）； 1H-NMR (DMSO-d6; δ 以 ppm 表示）：9.45/9.30 (4H,脒），8.95 (1 Η, NH), 8.85 (3H, NH3 + )， 7.8 0/7.4 5 (4H，芳族 H)，4.4-4.2 (4H，CH2 及 2 χ CH), 3.85 - ca. 3.3 (4H, 2 x CH2), 3.00 (3H, CH3), 2.3-1.7 (6H，3 x CH2) 實例1 6 0 : _- 130-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格{ 210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再4.k本頁〕 訂 ▲ 4 5 898 6 A? B7 五、發明説明（128)
Boc-(環）Leu-Pro-NH-pAmb : 自Boc-(環）Leu-OH及H-Pro對氰芊基醯胺X HC1開始 如實例3合成化合物1 6 0。 MS : 472 (M + H + )，3 72 (-Boc)，247，185，140 -(氫乙酸鹽） 實例1 6 1 : H-(環）Leu-Pro-NH-pAmb: 自實例1 6 0除去B oc合成此化合物。 FAB-MS : 3 72 (M + H + )-(二氫乙酸鹽） 實例1 6 3 : H-Gly-Pro-NH-p Amb ： 自 Boc-Gly-OH-NH-pAmb (Boc-Gly-OH 如實例 3 開始製備）裂除Boc得二鹽酸鹽。 1H-NMR (DMSO-d6; δ 以 ppm 表示）：9.50/9.25 (4H,脒），8.85 (1 Η, NH), 8.30 (3 Η, NH3 + ), 7.8 0/7.4 5 (4H,芳族 H)，4.5-4.2 (3H, CH2 及 CH), 經濟部中央標準局I工消费合作社印製 3.9 - ca. 3.3 (4H，2 X CH2).，2.2-1.7 (4H，2 X CH2) 實例1 6 6 p h - C Η 2 - G1 y - P r ο - NH - p A m b ： 自 ph-CH2-(Boc)Gly-Pro-NH-pAmb 氫乙酸鹽除去 _____-_- 131 -_ 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 2ί>7公釐） 4 5 8 ^ ·第84106192號專利申請案 A7 d u 文説明書修正頁(87年1月） B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印震 五、發明説明（ 12ί 修.二. $
Boc得二鹽酸鹽。 匕1’二. W-NMR (DMSO_d6; δ以 ppm 表示）：9.6 (2H， NH2 + )，9.4/9.2 (4H，脒），8.80 (1H，NH)，7.80-7.35 (9H，芳族 Η), 4.4 0-4.25 (3 H，CH2 及 CH)， 4.10 (2H, CH2), 3.95 (2H, CH2), 3.6-3.4 (2H, CH2, 2.2-1.8 (4H; 2 x CH2) 實例1 6 7 : β-奈基 CH2-GIy-Pro-NH-pAmb : 製備此化合物係如實例l66所描述。FAB-MS : 444 (Μ + Μ+)。 實例169: P h - C Η 2 - C 0 - P r 〇 - N Η - p A m b : 製備此化合物係如實例3所描述，但使用p h - C Η 2 - CO〇HaRBoc-(L)-Phe-OH°FAB-MS:365 (M + M+)。 實例170: Ph-CH2-CH2^CO-Pro-NH-p Amb ： 製備此化合物係如實例169所描述。FAB-MS : 379 (Μ + Μ+)。 -132. 本紙張尺度通用中國國家標牟（CNS ) A4規格（210X297公釐） ΓΛ______丁 ► i (请先^讀背面之注$項再填寫本頁) 4 5 8砮鉍^192號專利中請案 中文説明書修正頁(87年1月） Α7 Β7 五、發明説明（13() [7: = 實例1 7 1 : . 1 Ph-CH2-CH2-CH2-CO-Pro-NH-pArab ： 製備此化合物係如實例169所描述。FAB-MS : 393 (Μ + Μ+)。 實例1 7 6 : β-奈基 SOa-Pro-NH-pAmb : 將β-萘基S ◦ 2 C 1與η - p r 〇 - 0 C Η 3偶聯接菩 _ 寄知水解，與 對氰爷基胺偶聯並轉化腈官能度成脒基而製備。 '、 熔點：6 6 - 7 2 °C (氫乙酸鹽） 實例1 7 7 : #-Tol-S02-Pro，NH-pAmb: 如實例1 7 6製備。 熔點：8 9 - 9 5。(：（氫乙酸鹽） n If - n I— I —— .n^— - -- --- - · {#先閲讀背面之ii意事項再填寫本頁〕 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例1 7 8 : P h - C Η 2 - C Η 2 - S 0 2 - ρ Γ ο - Ν Η - p Am b ： 如實例1 7 6製備。 熔點：6 1 - 6 9 X：(氫乙酸鹽） 實例1 7 9 : -132a- 本紙張尺度·巾關^?7^4規格（2丨Qx 297公釐） £ 4 經濟部中央梂準局負工消费合作社印製 !β 6 . Α7 Β7 ^_--- --： 五、發明説明（130) 、 H-Asp-Pro-NH-pAmb ： 自 Boc-Asp(OBzl)-Pro-NH、pAmb 如 A.I.c.除去 Boc基，並以Pd/C將此苄基酯氫化成酸。以HC1醚液處理 得二鹽酸鹽。 1H-NMR (DMSO-d$; δ 以 ppm 表示）：9.4/9.2 (4H,脒），8.6 (1H, NH), 8.45 (3N, NH3 + )} 7.8/7.4 5. (4H,芳族 Η), 4.45-4.30 (4H, CH2 及2 X CH), 3.8-ca. 3.5 (2H, CH2), 3.2-ca. 2.6 (2H? CH2), 2.2-1.7 (4H, 2 x CH2) 實例1 9 1 : H-(D)-Asp-Pro-NH-pAmb '· 如實例1 7 9製備二鹽酸鹽。 ^H-NMR (DMSO-d6; δ 以 ppm 表示）：9.45/9.30 (4H,脒），9.05 (1H, NH), 8.9 (3H, NH3 + ), 7.8/7.45 (4H,芳族H)，4.45-4.15 (4H, CH2 及2 X CH), 2.2-1.7 (4H, 2 x CH2)； FAB -MS ： 3 62 (M + H + ) 實例1 9 3 : Η - ( D ) - A s p ( 〇 t B u) - P r ο - N Η - p Amb ： 自 Z-(D)-.Glu-(OtBu)-Pro-NH-pAmb於Pd/C 上氫化 製備二乙酸鹽。 ifl-NMR (DMSO-cU; δ 以 ppm 表示）·· 9.3 (4H, _ - 133- 本紙張Λ度適用中囡國家標準（CNS ) A4it格（2f〇X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再4'寫本夏) 訂 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 458986 A7 B7 五、發明説明（131) 、 脒），’8.5 (1H, NH)，8.3 (3N，NH3 + )，7.75/7.25 (4H，芳族 H)，4.4-4.3 (4H，CH2 &2xCH)，2.9-2·6 (2H, CH2), 2.2-1.8 (4H, 2 x CH2), 1.4 (9H, tBu); FAB -MS ： 4 1 8 (M + H+ ) 實例1 9 9 .: (D)-Ph-CH2-CHOH-CO-Pro-NH-p Amb ： •, (a)3 -苯基-D-乳醯脯胺酸-對氰芊基醯胺： 將5.5克（20.4毫莫耳）〇 -四氫吡喃基-3-苯基-D-乳酸 (WO 93/18060)溶於30毫升DMP並連續加5.4克 (20.4毫莫耳）N-(對氰苄基）脯胺醯酸3.3克（20.4毫莫 耳）N-羥基苯並三唑、3.0克DIPEA及4.33克（20.6毫 莫耳）二環己基碳化二亞胺《令混合物於室溫攪拌48小 時。以吸氣遽下沈;殿之脉，再減整下除去大部分溶 媒，加5 0毫升水至殘留物，混合物以乙酸乙酯抽，以 水、NaHC03溶液洗後，於NaS04乾燥’餘除乙酸乙 酯，剩下之油性殘留物溶於甲醇，p Η以對甲苯磺酸調 至2。令此溶液於室溫6小時。再餾除曱醇，殘留物於 乙酸乙酯，以水5 %強度檸檬酸及N a H C 0 3溶液洗。於 Nas S Ο 4乾燥後得殘留物並以蒸餾除去溶媒，再以管柱 層析法純化（溶離劑：二氣甲烷/丙曱醇， 45/5/2)。付25克白色晶體’自酸/己燒混合液結晶後 於 1 0 8 - 1 1 (TC 熔化。 ____-134- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS >厶4規^· ( 210 X 297公楚) —
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五'發明説明（132) (b)3 -苯基-D-乳醯脯胺酸對脒苄基醯胺乙酸鹽·： 將2.0克上述化合物及3毫升三乙胺溶於3〇毫升吡啶 中’以Ηβ於0°C飽和並令放於室溫過夜。tlC檢查 (CH2Cl2/MeOH，9/1)顯示硫代醯胺之轉化完全。爲 單離，減壓下蒸餾除去大部分吡啶，殘留物溶於2 5 〇毫 升乙酸乙酯’溶液以鹽水、5 %強度檸檬酸及N a H C 0 3 溶液洗。乾燥及蒸餾除去溶媒後得2 3克無定形硫代醢 胺。 將硫代酿胺溶於4 0毫升丙酮，加4毫升甲基琪後，令放 於室溫6小時。溶媒汽提除去後，無定形殘留物以無水 酸揽拌抽提再乾燥。將硫代亞胺酸8_甲酯氫破酸鹽溶 於50毫升乙醇，加15毫升1〇%強度之乙酸銨溶液，混 合物於6 0 C加熱3小時》爲單離，汽提溶媒，殘留物溶 於1〇〇耄升CHaCh中，以過濾除去不溶性成分再餾除 C Η2 C 12。以乙酸乙酯/乙醚混合液浸煮除去溶於其中 之不純物。將剩下之碘化物/乙酸鹽混合之鹽溶於丙酮/ 水（3/2)中並用IRA乙酸鹽離予交換劑轉化成純乙酸 鹽，接著以管柱層析法純化溶離劑：二氣甲烷/甲醇 /50%強度乙酸40/1〇/1.5)。純的部分在除去溶離劑 後冷凍乾燥。留下i . ；!克白色粉束，熔點1 8 5 _丨8 7 °C，FAB-MS : 395 (M + H + )。 實例2 0 0 ·· D-Man-Pro-NH-pAmb : _____ -135- (請先閒讀背面之注意事項再填寫本頁) d.
、1T 「 一 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 45 898 6 A7 - ——~~~~~— B7___ 五、發明説明（133) 如實例199自〇_四氫吡喃基_(d)_扁桃酸 (WO 93/18〇6〇)開始製備氫乙酸鹽；白色晶體； 熔點：211-213°C ; pAB_MS : 381 (M + H+) 實例2 0 2 : H-(D)-Phe-Aze-NH-pAmb ： 藉將B〇C-(D)-Phe-〇H與H-Aze對氰苄基醯胺如實例3 就脒一般反應接著B〇c裂解製備氫碘酸鹽/鹽酸鹽之混合 鹽。 ， H-NMR (DMS〇-d6; δ 以 ppm 表示）：9.3/9 ] (4Ή 脒），9.0 (1H，NH), 8.7 (3H，Nh3 + ) 7 8_7 2 (9h 芳族H); 4.5-ca. 3,3 (6H，2 x Ch2及2 χ CH)，3 匕 2.8 (2H, CH2), 2.2-1.8 (2H, CH2) 實例2 Ο 4及2 Ο 5 : H-(D)-Phe-(D 或 L)-PiC-NH-pAmb/a 及 H-(D)-Phe-(D 或 L)-PiC-NH-pAmb/b 自B〇C-(D)-Phe-OH及H-(D，L)-Pic對氰芊基醯胺如 只例3就脉般製備非對掌異構物對之二鹽酸鹽。再除灰 B 〇 c 基。 H-NMR (DMSO-de; δ 以 ppm 表示）：9.6-9 3 (4H 脒），9.1-8.7 (4H，NH 及 NH3 + ) 7.8-7.2 (9H，芳族
H); 4.6-4.3 (4H，CH2 及 2 X CH)，3 3_2 8 (2H CH2): 2.3-0.9 (6H, 3 x CH2) ，136- 本紙承尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 5 898 6 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 ^____B7 ___ 五、發明説明（134) 、 FAB-MS : 40 8 (M + H+) 再以HPL C將非對掌異構物對分離成實例2 0 4與2 0 5。 實例2 0 7 : H-(D)-Phe(D,L / 反式）-Pic-(4-Me)-NH-pAmb : 自 Boc-(D)-Phe-OH 及 H-(D，L /反式）_Pic-(4-Me)對 氰苄基醯胺如實例2 0 4 / 2 0 5開始合成二鹽酸鹽。 熔點：1 6 0 - 1 7 0 °C 實例2 0 8 : B 〇 c - ( D ) - P h e - P y r - N Η - p A m b ： 自Boc-(D)-Phe-OH及H-Pyr對氰苄基醯胺x HC1開 始如實例3合成此化合物。 MS ： 492.5 (M + H + )，3 92，24 5，1 3 3 實例2 0 9 : H-(D)-Phe-Pyr-NH-p Amb ： 自實例2 0 8除去B o c合成此化合物。 iH-NMR (d6-D]VISO; δ 以 ppm 表示）：9.4-9.2 (b， N-H); 8.8-8.2 (b, N-H); 8.6 (2t, 1H, NH); 7.75 (2d), 2H, Ar-H); 7.45 (2d, 2H, Ar-H); 7.35-7.1 (m, 5H, Ar-H); 6.1 5 /6.0/ 5.8 5 /5.7 5 ( 4 sb, 2H, CH = C H); 5.5/4.9 (sb, 1H, α-Pyr); 4.4-4.2 (m, 4H, CH2/a-Phe/6-Pyr); 3.6 (d, 1H, δ-Pyr ); 3.1- ____- 137 -________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210/297$釐) " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 458986 B7_ 五、發明説明（I35) . 3.0 〇，2H，CH2-Ph) FAB -MS ： 3 9 2 (M + H + ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例2 1 0 :
Boc-(D)-Phe-Hyp(OtBu)-NH-pAmb ： 自 Boc-(D)-Phe-Hyp(OtBu)-OH 及對氰苄基胺 x H C 1開始如實例1合成此化合物。 MS : 5 6 6 (M + H + )，466 (-Boc)，3 1 9 (466-Phe) 實例2 1 1 : Η - (D ) - P h e - H y p - N Η - p A m b ： 自實例210除去Boc及第三丁基合成此化合物。 1H-NMR (DMSO-d6; δ 以 ppm 表示）：9.35 (s，2H， N-H); 9.1 (s, 2H, N-H); 8.8 (t, 1H, NH); 8.5 (sb, 3H, N-H); 7.75 (2d, 2H, Ar-H); 7.45 (2d, 2H, Ar-H); 7.35-7.2 (m, 5H, Ar-H)； 4.4-4.2 (m, 5H， CH2/2a-H/CHOH); 3 . 8 (m, 1 H, Pro); 3·〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(m，2 H，C H 2 )，2 , 7 5 ( m，1 Η，P r o ); i 9 5 ( m，i H
Pro); 1.8 (m，3 H, Pro) FAB-MS ： 4 10 (M + H+) 實例2 1 3 : H - (D ) - P h e - ( M e ) V a 1 -NH - p Amb ： 自B〇C-(D)-Phe-OH及H-(Me)Val對氰苄基醯胺開如 -138- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 45 8^8 g A7 B7 五、發明説明（136) < 如實Θ 3合成二鹽酸鹽。 A-NMR (DMSO-d6; δ 以 ppm 表示）：9.45/9.25 (4Ή，脒），8.8 (1H, NH), 8.6 (3H, NH3 + ) 7.8/7.5/7.3 (9H,芳族 H); 4.65 (1H，CH), 4.60 (2H, CH2 ), 4.4 5 - 4.2 0 ( 2H, CH2), 3.2 0-2.9 5 (2H, CH2), 2.85 (3H, N-CH3), 2.0 (1H, CH), 0.8/0.45 (6H, 2 x CH3) 實例2 1 6 : B o c - (D ) - P h e - T i a - N H - p A m b ： 自Boc-(D)-Phe-Tia-OH及對氰芊基胺鹽酸鹽開始如 實例1合成此化合物。 MS ： 512 (M + H + )，412 (-Boc)，265,204、133 實例2 1 7 : H-(D)-Phe-Tia-NH-pAmb : 自實例2 1 6除去B 〇 c合成此化合物。 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 Η - N MR (DMSO-de； δ 以 ppm 表示）：9.4/9.2 (2Sb, 4H, N-H); 9.0 (t, 1H, NH); 7.75 (2d; 2H, Ar-H); 7.45 (2d, 3H, Ar-H); 7.4-7.2 (m3 5H,
Ar-H); 4.8 (d, 1H, α-Tia); 4.7/3.7 (2d, 2H, NCH2S); 4.4-4.2 (m, 3H, CH2/a-Phe); 3.2/3.1 (2m, 2H, SCH2)； 3.0/2.7 (m, 3H, CH2-Ph) FAB-MS: 412 (M + H + ) -139- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 45 898 6 A7 B7 五、發明説明（137) 實例2 1 S : Η - (D ) - P h e - P r 〇 - - NH - 3 - ( 6 - a m) - p i c ο ： a) 2-氰基-5-(疊氣甲基）吡啶： 將14.5克C〇.〇7莫耳）三氟乙酸酐（溶於20毫升二氣甲 烷）於室溫下滴加至8_8克（10.07莫耳）2-氰基- 5- (經甲 基）？比淀（.W 0 83/01446)及6.9克三乙胺於200毫升二氯 甲燒，混合物再攪拌2小時：蒸餾除去二氯甲烷後，殘留 物溶於50毫升甲苯及5〇毫升二甲亞砜之混合液中，加 11.2克（〇_17莫耳）疊氮化納及〇.7克溴化四丁基按，混合 物於室溫攪拌過夜。反應混合物倒入3 〇 〇毫升水中並以醚 抽數次。以N a2 S Ο 4乾燥並以蒸餾除去酸後，留下黃色晶 體（溶點6 2 - 6 4 °C )，將其用於下一反應而無再純化。 b) 2 -氰基- 5- (胺曱基）it比症： 將a)中所得化合物溶於45毫升四氫吱喃及〗2毫升水 中’同時擾拌’分成部分加112克三苯基騰。令反應混合 物於室溫過夜。 藉蒸餾除去溶媒後，殘留物溶於1 0 0毫升醚中，以吸氣 遽下沈澱之氧化三苯基膦，濾液以HC1醚液調至pH 2 ° 以吸氣濾下沈澱之鹽酸鹽，以醚洗並連續以甲苯及熱異丙 醇浸煮。單離4 7克（4 0 % )鹽酸鹽，熔點2 5 3 - 2 5 6 °C (分 解）。 c) B〇c-D-苯基丙胺醯基脯胺酸6_氰基_3-吡啶甲基醯 胺： ________ - 140- 本紙張尺度通用中國國家標隼（CNS )八4規格（21〇><297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（138) 將έ_12克二異丙基乙胺再將11毫升（15毫莫耳）丙膦酸 酐（於乙酸乙酯中，5 0 %強度溶液）於-5 °C下滴加至2 . 1 1 克（12.5毫莫耳）2 -氰基- 5- (胺甲基）吡啶及4.5克（12.5毫 莫耳）Boc-D-Phe-Pro-ΟΗ於70毫升CH2C12中之溶液。 混合物再攪拌2小時，於此時令溫度由_ 5升至2 0 °C。以 水、5%強度NaHC03及5%強度擰檬酸溶液洗，於 N a 2 S Ο 4上乾燥並蒸發至乾。得淡黃色結晶性殘留物，溶 點1 6 7 - 1 7 0 °C，其用於下一反應而無再純化。 d) Boc-D -苯基丙胺醯基脯胺酸6_脒_3_吡啶曱基醯胺： 將1.15克（丨6.5毫莫耳）羥胺鹽酸鹽懸浮於5毫升乙醇 中’加1 · 2克2 5 %強度之氨溶液’混合物揽拌i 〇分。加4 5 毫升乙醇後，以吸氣濾下沈澱之鹽，將3.14克（6_6毫莫 耳）之上述化合物（步驟C )加至此溶液短時間後，經基妹 化合物析出，欖拌3 〇分後，以吸氣濾下再以少許冷水及乙 醇洗。殘留物以乙醇潤溫，溶於4 〇毫升乙醇及8亳升冰乙 酸中，加2 5 0毫克1 〇 % p d/C後，於約5 0 X：下氫化。5小 時後起始物質不再以TLC檢測出（CH2CI2/MeOH/50%強 度乙酸，20/5/1)。 以吸氣經由玄式鹽層濾下觸媒再餾除溶媒，終了時加甲 苯。加5 0毫升丙酮後脒乙酸鹽結晶並濾除。白色晶體，溶 點 130-4°C，FAB-MS : 495 (M + H+ )。 e) H_(D)-Phe-Pro-NH-3，（6-am)-pico : 自化合物d)於標準條件下除去Boc基。二鹽酸鹽：白色 晶體，熔點：2 3 5 - 2 4 0 °C， -141 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
0 ' 3 个 r r I t 份 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 8^8 6 A7 B7 — — ~~ — ------- 玉、發明説明（139) . FAB-MS : 3 9 5 (M + H+) 實例2 1 9 :
Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico ; a) Boc-D -環己基甘胺醯基脯胺酸： 將29克（0.113莫耳）Boc-(D) -環己基甘胺酸及18.7克 (0.113莫耳）脯胺酸甲酯鹽酸懸浮於300毫升(：112(：12並藉 滴加58.3克（0.45莫耳）二異丙基乙胺溶解。冷卻至-15°C 後，滴加1 1 3毫升1 〇 1 4 7莫耳）丙膦酸酐（5 0 %強度溶液， 於乙酸乙酯中），混合物攪拌1小時。 加2 0 0毫升水後’分離有機相並以K 2 C 0 3溶液洗， 〇.5N HC1及5%強度碳酸氫鹽溶液洗。以]^2304乾燥 後，餾除溶媒，將油性殘留物（4 1克）溶於4 0 0毫升乙醇 中，加1 2 0毫升1 N N a ◦ Η，混合物於室溫攪拌2小時。 蒸餾除去醇後，水相以水稀釋並以甲基第三丁基醚抽數 次。水相以K H S 0 4溶液酸化再以c Η 2 C12抽3次。乾燥及 以蒸餾除去二氣曱烷後，油性殘留物自二異丙醚/正己烷 (1 / 3 )中結晶。分離2 8克白色晶體，熔點1 4 5 - 1 4 8 °C。 b) Boc-(D) -環己基甘胺醯脯胺酸6 -氰基-3-吡啶甲基醯 胺： 將26.6克（0.075莫耳）3〇4；-(1))_環己基甘胺醯脯胺酸 及12.7克（〇,〇75莫耳）6 -氰基-3-p比咬甲基胺鹽酸鹽懸浮 於300毫升CH2C12中，加47克（0.364莫耳）二異丙基· 胺3隨後，於-〗0 C後，滴加6 ό毫升丙膦酸奸（5 0 %強 _____—_ - 142- 一 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） --一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5 . A7 4S 898 6 ____ B7 五、發明説明（140) 度’ i乙酸乙酯中），混合物於〇 °C擾拌1小時，加2 〇 〇毫 升水，分離CH2C12相。有機相以0·1Ν NaOH溶液及水 洗，再乾燥並餾除溶媒。殘留物溶於100毫升乙酸乙酯， 於其上開始快速結晶，並藉加1 5 0毫升正己烷而完成。以 吸氣過濾並乾燥得單離3 1 4克（理論之8 9 % )白晶體，熔點 15 0-151。。。 c)Boc(D.)-環己基甘胺醯基脯胺酸6 -脒基-3-吡啶甲基醯 胺： 如實例218，步驟d發生脒之形成。 乙酸鹽：白色晶體，熔點160-8。(：（分解）； FAB-MS : 4 8 7 (M + H + ) 實例2 2 0 : Η - (D ) - C h g - P r 〇 - N Η - 4 - ( 6 - A m) - p i c 〇 ： 自前面化合物2步驟c於標準條件下除去Boc基。二鹽酸 鹽：白色晶體，熔點：2 3 5 - 2 3 8 °C (分解）； F AB-MS : 3 8 7 (M + H + )。 實例2 2 1 : HOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-Am)-pico： a)H-(D)-環己基甘胺醯脯胺酸6 -氰基-3 -吡啶曱基醯胺： 將46.9克（0.1莫耳）Boc-(D) -環己基甘胺醯脯胺酸6-氰基-3 -吡啶甲基醯胺（化合物219，步驟b)懸浮於300毫 升醚中，加600毫升HC1-飽和之醚同時於室溫攪拌，混合 ____ - 143 - ^紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
jQ 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 8biB 6 A7 ______ B7 _ 五、發明説明（141) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 物擾#過夜。將懸浮液加至丨5升15%強度NaOH溶液同 時揽拌並於冰中冷卻。加8 〇毫升C Η2 C 12後，分離有機 相’碱相以醚/ C Η 2 C 12混合液（7 /3 )抽6次。合併之有機相 於NaaSC»4上乾燥並蒸餾至乾。留下272克無定形白色粉 末，根據TLC (CH2Cl2/MeOH，4/1)，此仍含約 5-10%之藉由氰基水解產生之醯胺化合物。 b) N-(第三丁氧羰甲基）_(D)_環己基甘胺醯脯胺酸6 -氰基 -3 -吡啶甲基醯胺： 將1 4克（0. 〇 7 2莫耳）溴乙酸第三丁酯室溫下滴加至 27.2克（0.074莫耳）之上述化合物（步驟a)及28.6克 (0.22莫耳）二異丙基乙胺於15〇毫升二氯甲烷中之經攪拌 溶液。混合物攪拌過夜。 反應溶液以水洗並於N a 2 S Ο 4上乾燥，以蒸餾除去溶媒 後’殘留物於矽膠管柱上以CH2C12/丙酮/MeOH (4 5 / 5 / 1)溶離劑層析。自二異丙醚並添加少許醚之中結晶 出樣品’於89-91 °C馆化。 c) N -第三丁氧羰甲基—（d) -環己基甘胺醯脯胺酸6-脒基-3 -说症甲基酿胺： 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 將上述化合物如實例2 1 8，步驟（d)轉化成脒。乙酸 鹽：白色無定形粉末，FAB-MS : 501 (M + H + ) d) N-(羧甲基）-(D)-環己基甘胺醯脯胺酸6-脒基-3-吡啶. 甲基醯胺： 將2.4克之上述胲乙酸鹽溶於50毫升 C H 2 C 12 / C F 3 C Ο Ο Η混合液（1 /1)並令置於室溫過夜3減 ___ - 144- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS > Α4規格（210X297公釐） A7 B7 45 898 6 五、發明説明（142) 壓濃_溶媒，殘留物溶於二氯甲烷’再度添加甲苯蒸餾， 再於矽膠管柱上以甲醇/ 2 5 %強度氨水（5 0 / 2 )層析。蒸餾 除去溶離劑後，產物溶於水中，以活性碳處理後，冷凍乾 燥。冷凍乾燥物具炼點202-205 Ό。 FAB-MS ： 44 5 (M + H + ) 實例2 2 2 : HO〇CCH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-(6-Am)-pico : a) 將 5.2 克（14.75 毫莫耳）Boc-(D)-Chg-Pyr-OH、 2.88克（17毫莫耳）6 -氰基-3-胺甲基吡啶、12.2毫升 DIPEA及17毫升PPA (50%強度，於乙酸乙酉旨中）於 5 〇毫升D C Μ中0 °C下混合。再令混合物達室溫同時攪 拌’（於1 5小時之過程内）’爲處理，將溶液以2 5 0毫 升乙酸乙酯中稀釋再以飽合NaHCC^溶液（3x)，20% 強度N a H S 0 4 ( 3 X )及飽和N a C 1溶液（1 X)洗。溶液以 MgS04乾燥再於旋轉蒸發器中除去乙酸乙醋。粗產 量_ 7.8克。用粗產物於下一反應中而無再純化。 b) 將 B〇C-(D)-Chg-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico 加至 1〇 毫 升D C Μ中。溶液冷卻至〇 °C再加2 0毫升T F A ( 5 0 %強 度’於D C Μ中）。再令反應混合物於3小時之過程内溫 至室溫，溶液於旋轉蒸發器中濃縮。殘留物溶於甲苯， 溶液再於減壓下濃縮。再重複一次此過程。粗產量丨3 5 克。
c) 將 13.5 克 H-(D)-Chg-Pyr-NH-3-(6-CN)-Pic〇 X L___________________ -145- 本紙張尺度賴中國國家標準（C叫A4规格（2]Gx 297公楚） '~ - (婧先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) y 訂 經濟部中央榡準局員工消費合作'社印製 45 8bb 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（143) 丁1；1八加入1〇〇毫升乙腈中，加611克1^2(：〇3及2.87克 溴乙酸第三丁酯，懸浮液再於室溫攪拌5小時。隨後濾 去K2C03及KI ’於旋轉蒸發器中減壓下除去乙腈，殘 留物溶於乙酸乙酯中。溶液以水（2 X )及飽和N a C 1溶液 (1乂）洗，以1^2804乾燥、濃縮。粗產量6.4克。 d )將 6 克 t B u 0 0 C Η 2 - ( D ) · C h g - P y r - N Η - 3 = ( 6 - C N )-卩“〇溶於42毫升吡啶及19.4毫升1^人，並以1125氣體 飽和。令溶液放室溫1 8小時，再首先以氮沖洗然後倒於 2升冰水中。水溶液以乙酸乙酯（6 χ )抽，合併之有機抽 提物以5 %強度N a H S 0 4溶液洗，乾燥及濃縮後留下6 . 1 克 tBuO〇CCH2.(D)-Chg'Pyr-NH-3 - (6-CSNH2)_ p i c 〇粗產物。 e)將 6.1 克粗 tBuOOCCH2-(D)-Chg-Pyr-NH，3-(6. CSNH2)-pico溶於7.4毫升Mel及70毫升丙酮並於室 溫攪拌4 · 5小時。再濃縮溶液，溶於甲苯中再於旋轉蒸 發器中蒸發至乾。粗產量：6.1克。 f )將 6.1 克 t B u Ο 0 C C Η 2 - ( D ) - C h g - P y r - N Η - ( 6-CSMe = NH)-pico於單頸瓶中與30毫升MeOH及30毫 升乙酸鐘曱醇溶液（2 0 %強度）混合，並令放室溫1 8小 時。溶液濃縮，殘留物溶於D C Μ中。有機溶液以水 (3x20毫升）洗，以Na2S〇4乾燥並於旋轉蒸發器中濃 縮。粗產物自乙酸乙酯/二異丙醚中再沈澱，得2 . 7克粗 產物。粗產物以逆相Η P L C純化。產量：◦_ 3 6 4克。 g)將 0.28 克 tBuOOCCH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-(6- 146- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） ' -~~~- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
'1T t. 45 898 A7 B7 144. 五、發明説明（
Am)-PiC0加入5毫升二噚烷/HCIt，於室溫攪拌以小 時。濃縮浴液後，粗產物以管柱層析法（M e 〇 H / 3 %濃 NH3溶液）純化。產量：180毫克。 FAB-MS : 443 (M + H + ) 實例2 2 3 : ' HOOCCH2-(D)-Chg-2-Phi-NH-3-(6-Am)-pico ： 自Boc-(D)-Chg-2-Phi-OH及3-胺甲基氰基吡啶 開始如實例 222 製備18\1〇0(!；-(3112-(1))-(^11呂-2-?1^- N Η - 3 - ( 6 - C N ) - p i c 〇。此中間物如下轉化成實例2 2 3 : a) 將8克（14·9毫莫耳）tBuOOC-CH2-(D) = Chg-2-Phi-NH-3-(6-CN)-pico與 8 毫升 TEA，2.58 克羥胺 鹽酸鹽及90毫升EtOH於70 eC下攪拌18小時。再濃縮 懸浮液，殘留物溶於DCM，溶液各以5毫升HOAc (30%強度）洗3次，於Na2S04l乾燥接著於旋轉並蒸 發器中除去DCM。用N -羥基脒於下一反應而無再純 化。 b) 將5克N-羥基胲與6克雷尼鎳、40毫升EtOH及9毫升 HOAc於反應瓶中混合並於氫大氣下60 °C還原。將粗產 物以逆相HPLC (乙腈/水）處理。產量0.7克。 c) 將 0.7 克士311〇0(：-<：112-(〇)-(：11呂-2-?11卜>711_3-(6-A m ) - p i c 〇如實例2 2 2轉化成自由態酸。 FAB-MS ： 499 (M + H + ) -147-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇乂297公羞） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 4° 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 45 898 A7 B7 五、發明説明（〗45) 實例i 2 4 : HO〇C-CH(Me)-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-Am).pic a) 將7.4克（15.22毫莫耳 CN)-p1C〇 X TFA、6_3*K2c〇3& 3 6 9 克2 溴丙酸 笮酯於1〇〇毫升乙腈中，於5〇 °c下攪拌m、砝 ^ ^ J呷。前驅 體已完全反應後’遽下固體，濃縮濾液。殘留物再溶於 乙酸己.醋並以水洗2X。乾燥有機溶液，再於旋轉蒸發器 中除去乙酸乙醋。粗產物：5克。於矽膠上之管柱層析 法得3克產物。 b) 將 3 克32100(：-(：11(¥6)-(〇)-(：1^-?1*0-：^11-3-(6-C N) - p i c 〇如實例2 2 3轉化成對應之脒。產量：〇 . 8克。 c )藉苄基酯於標準條件下之氫化得自由態酸。粗產物以逆 相HPLC純化。產量：〇.4克。 FAB-MS 459 (M + H + ) 實例2 2 5 :
Boc-(D)-Phe-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico： 如實例2 2 7 製備；熔點：1 3 0 - 1 4 0（氫乙酸鹽） 實例2 2 6 : H-(D)-Phe-Pr〇-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico ： 如實例2 2 8製備；（二鹽酸鹽） C-NMR d6-DMS0 δ 以 ppm 表示： 1 70.79，167.62 ，161.85，156.34，1 4 0.72， 148- 各纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 訂 經濟部十央標準局—工消費合作，杜印裝 08986 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 __________ B7__ 五、發明説明（146) ^ 138.il ，1 3 5.8 7 ，134.53 ，1 2 9.3 0 ，128.49 ， 1 2 7.2 9，1 20.70，60,2 3，52.18，46.61，39.1， 36.48，29.22，23.33，21.72 實例2 2 7 : B〇c-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Ara)-pico ： a) B〇c-(.D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me)-pico 之製備： 將 6.4 克 Boc-(D)-Chg-Pro-〇H (18.05毫莫耳）及4.0 克2 -甲基_3·吡啶甲基胺（20.5毫莫耳，參見Arch. P h a r m . 3 0 8 (1975) 969-76 之製備）及 14 毫升 DIPEA (81,8毫莫耳）加入200毫升DCM中，冷卻至5X，於此溫 度下，滴加1 8 . 8毫升5 0 %強度之丙膦酸酐溶液（於乙酸乙 酯中）（2 3 . 9 2毫莫耳）。溫至室溫後，令混合物反應1小時 再減壓下濃縮。殘留物溶於乙酸乙酯，乙酸乙酯相以水抽 約10次，於MgS04上乾燥並於旋轉蒸發器中濃縮。藉與 二異丙醚攪拌抽提殘留物得7.2克（87%) Boc-(D)-Chg-Pro-NH_3-(2-Me)-pico爲白色固體。 b) Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me)-pic〇 之製備： 將 克 Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me)-pico (Η.58毫莫耳）與3.1克98%純間氣過苯酸（18. 14毫莫 耳）（於150毫升DCM中）於室溫攪拌2小時°再將氣體氨通 入使混合物飽和。再將其於室溫攪拌1小時，以吸氣濾下 沈澱並以D C Μ洗，濾液再以氨飽和。D C Μ相再以水洗3 次’於MgS04上乾燥並滅壓濃縮。得5 . 5克Boc-(D)- ______- 149-___ 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）~~——"· (請先閱讀背面之注意事項再棋寫本頁) 、\v° 45 898 6 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 五、發明説明（147) , Chg-Pro-NH-3-(2-Me-l -氧基）-pico爲白色固體。 c) Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-l-MeO)-pico 之 製備： 將 3.6 克 Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-l -氧基）-pico (7.58毫莫耳）溶於1〇毫升DCM中，如2.0毫升硫酸 二甲酯（21.1毫莫耳）（於20毫升DCM中），混合物於室溫 攪拌過夜_，溶液減壓濃縮，殘留物藉與艇擴拌3次抽提。 得4.55克（100%)；6〇(：-(〇)-0；11呂-?1"〇->711-3-(2-146-l-MeO)-pico®CH3〇S03e爲白色固體，將其用於下一反 應而無再純化。 d) Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-CN)-pico 之製 備： 將 4·55 克 Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-l-MeO)-pico®CH3OSO，（7.58毫莫耳）溶於1()毫升 DMF，於室溫下滴加0.5克氰化鈉（1〇‘〇2毫莫耳）（溶於 30毫升DMJF中）（微放熱反應）。室溫攪拌1小時後，以蒸 館（減壓下，1毫巴）除去DMF，殘留物溶於1M KHS04溶 液並以醚抽，有機相於MgS〇4上乾燥並滅壓濃縮。得2 8 克（76%) Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-CN)- p i c 〇爲白色泡沫a e ) B 〇 c - ( D ) - C h g - P r 〇 - N Η - 3 - ( 2 - M e - 6 - H am ) - p i。0 之 製備： 將 3.63 克 Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-CN)-pico (7.51 毫莫耳）與 1‘9克氯化 羥基銨 （18.76 毫莫耳）及 -150- m — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2〖0Χ 29?公釐） A7 B7 45 898 6 五、發明説明（148) . 6,4毫’升DIPEA (37.525毫莫耳）於50毫升DCM中於室 溫下攪拌4小時再減壓濃縮。殘留物溶於乙酸乙酯並以稀 Hcl (PH 4)洗6次，有機相於MgSCU上乾燥並減壓濃 縮。得3.8 克（98%) Boc_(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-；Me-6-Ham)-pico爲白色固體。 f) B〇c-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico 之製 備： ^3.8 t Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Ham)-
Pico (7.35毫莫耳）與2茶匙尖之10% Pd/C (於80毫升 乙醇及15毫升乙酸中，於60 °C下，於微超大氣壓下氫化8 小時，經由玻璃纖維濾器過濾觸媒，以乙醇洗，濾液減壓 (1毫巴）濃縮。殘留物藉與醚攪拌抽2次得4 . 0克（9 7 % ) B 〇 c - (D ) - C h g - P r 〇 - N Η - 3 - ( 2 - M e - 6 - A m) - p i c 〇 爲白色 固體，熔點：1 4 4 - 1 5 3 °C (氫乙酸鹽）。 實例2 2 8 : H-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico ： 將 2 - 8 克丑〇(：-(0)-(3]1邑-?1"〇-]^11-3-(2-^^-6-八111)-
Pico X CH3COOH (4.99毫莫耳）於1〇毫升〇〇斛及15毫 升甲醇中與25毫升HC1醚液（23M)於室溫攪拌4小時。減 壓濃縮溶液並以D C Μ、甲醇共同蒸餾數次，殘留物與醚 /DCM及醚/曱醇攪拌抽提。得2. 5克H_(D)-Chg-Pr〇-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico X 2HC1 爲白色固體。 熔點：1 2 8 - 1 3 5 °C (二鹽酸鹽） -151- 本紙浪尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210x：297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) d. 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（149) . 13C-NMR d6-DMSO δ 以 ppm 表示： 170.96 ， 167.72 ， 161.86 ， 156.30 ， 140.76 ， 138.53，135.85，120.72，60.56，55.17 , 47.43， 3 9.2 0，38‘78，29.66，2 7.7 5，2 5.4 0，25.31， 2 5.2 0，23.71，21.76 實例2 2 9 tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-p i c ο '· a) H-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me)-pico 之製備： 將 7 .8 克 B 〇 c - (D ) - C hg-P r 〇-NH-3 - ( 2 - M e) - pi co (17.0毫莫耳）於35毫升DCM及35毫升HC1醚液（>3M)中 於主溫挽掉2小時’減壓濃縮’並與曱醇/DCM共同蒸館 數次’殘留物藉與醚攬拌而抽提。得7.3克（100%)11-(D ) - C h g - P r 〇 - N Η - 3 - (2 - M e ) - p i c ο X 2 H C1 爲白色固 體。 b) tBuOOC-CH2-(D)~Chg-Pro-NH - 3 - (2 - M e ) - p i c ο 之製備：
將 9.4 克 H-(D)-Chg-Pro.NH-3-(2-Me)-pico x 2HC] (21.79 毫莫耳）與 11.26 克（14.9 毫升）DIPEA (S1.16毫莫耳）及4‘89克（3·ό9毫升）溴乙酸第三丁酯 (25.0毫莫耳）於150毫升DCM(於分子篩上乾燥）中於室 溫攪拌1 6小時。因TLC顯示前驅體仍存在，再加〇 4毫升 臭乙酸第三丁酯及1.5毫升DIPEA，混合物於室溫擾拌另 ______- 152-_ 本纸張適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（hQX297公董）— — - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ό %, A7 45 898 6 B7 五、發明説明（150) ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3小時’。隨後反應混合物首先於水系興3E下再於1毫巴不超 過4 0 °C之下濃縮，殘留物藉由與醚授拌抽提，遽下並以酸 洗。晶體以水溶解並以乙酸乙酯於p Η 7 . 5抽數次，合併 此等乙酸乙酯抽提物與上面之醚;慮液，乾燥並減壓濃縮。 殘留物溶於醚中再加H C I醚液至ρ Η 3，以吸氣遽、下沈 殿，以醚徹底洗再藉由與酸擅;拌抽二次。得9.1克（92%) tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me)-pico χ HCI爲白色固體。 c) t-BuOOC-CH2-(Boc)(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me)-pico之製備： 將 9.5 克 tBuOOC-CH2-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me)-pico χ Hcl (18.66 毫莫耳）與 18.66 克 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (Boc)2〇 (18.66¾莫耳）於5分之過程内一起加至160毫 升00^1中’加5.3克（7.03毫升）01?£八（41.05毫莫 耳），混合物於室溫攪拌過夜。再加D C Μ後，混合物以 0‘5M HC1洗至DCM不再含DIPEA (TLC檢查），於 MgS04上乾燥並減壓濃縮。於矽膠上之管柱層析法（以 DCM 及 0-5% 甲醇）得 5.8 克（54%) tBuOOC-CH2-(Boc)(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me)-pico爲白色固體3 d) tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-1-氧基）-pico之製備： 將 5.8 克 tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-^^)-?1(：〇(10.12毫莫耳）與9.99克70%。純間氣過 苯酸（40.5毫莫耳）於200毫升DCM中室溫下攪拌2小時。 ----- - - 153 - ____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 4 8986 A7 B7 151 五、發明説明（ 再將氣體氨通入將混合物飽和，再於室溫攪拌1小時，以 吸氣濾下沈澱並以D C Μ洗，滤液再以氨飽和。D C Μ相再 以水洗3次，於M g S 0 4上乾燥並減壓濃縮。得5 . 9 5克 (10 0%)。 e) tBuOOC-CH2-(Boc)(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me- l-MeO)_pico® · CH30S03e之製備： 將 5.95 克 tBuOOC-CH2-(Boc)(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-：l -氧基）-pico (10.12毫莫耳）溶於25毫升 E) C Μ，加2 8毫升5 %強度之硫酸二甲酯於D C Μ中之溶 液°於4 C檀掉5小時並令放室溫過夜後，混合物以d C Μ 稀釋至100毫升，快速地以水洗，於MgS04上乾燥並減壓 濃縮。所得之tBuOOC-CH2-(B〇c)(D)-Clig-Pro-NH_ 3-(2-Me-卜 MeO)-pico® . CH30S03® 以粗產物用於下 一反應。 f) tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me- 6-CN)-pico 之製備： 將得自上面反應之粗產物tBuOOC-CH2-(Boc；)(D)- C h g - P r 〇 - N Η - 3 - ( 2 - M e - 1 - M e Ο ) - p i c ο θ · CH3〇S03e 於20分之過程内滴加至ι、ι克氰化鈉（213毫莫耳）於5〇毫 升DMF中之溶液，以冷卻保持溫度於23_25°C。另2〇分 後，減壓（1毫巴）蒸餾除去D MF，殘留物溶於醚中並連續 以水、KHS04溶液（ρΗ 2)、水及飽和鹽水洗，醚相於 M g S Ο 4上乾燥並減壓濃縮，藉管柱層析法於矽膠純化（溶 離劑DCM與0-2% MeOH)，得4,1克固體，將其與醚攪 _ - 154- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） --------d------ΪΤ-------i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 45 898 6 A7 B7 經濟部中央橾隼局J工消費合作杜甲製 五、發明説明（152) 拌抽嵚。 產量：4.0 克（66%) tBuOOC-CH2-(Boc)(D)-Chg-Pro-NH-3 "(2-Me-6-CN)-pico g) tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2- Me-6-Ham)-pico 之製備： 將 3.95 克 tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cllg-Pro-NH- 3-(2-Me-6-CN)-pico(6.6毫莫耳）與l15克羥胺鹽酸鹽 (16.52毫莫耳）及5.12克（6.78毫升）DIPEA (39‘6毫莫 耳）於75毫升DCM(於分子篩上乾燥）一起回流2小時再於 室溫攪拌過夜。再加DCM後，混合物以稀HC1 (pH 4) 洗，有機相以Mg SO 4上乾燥並減壓濃縮。 所得之 4.2 克 tBuO〇C-CH2-(Boc)(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Ham)-pico以粗產物用於下一反應。 h) tBuOOC-CH2_(Boc)-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico 之製備： 將 4.2 克 tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Chg.Pr〇_NH-3-(2-Me-6-Ham)-pico粗產物於15毫升乙酸及80毫升乙 醇中乙醇中以氫於P d / C ( 1 0 % )上於5 0。(：氫化5小時。再 濾去觸媒，以乙醇洗，濾液減壓（1毫巴）濃縮，殘留物與 甲苯/ DCM共同蒸餾數次，溶於100毫升醚中，每次以4毫 升水洗3次。合併之水相減壓（1毫巴）下於不超過3 5 - 4 (TC 濃縮，殘留物與乙醇共同蒸餾，得4.2克幾乎爲純之 tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6- Am)-pico X CH3COOH (於兩步驟内94%)爲白色固 -155 - ____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .6. '11 -1 A7 B7 153- 45 898 6 五、發明説明（ 體。 1} tBuOOC-CH2.(D)-Chg.pr〇.NH-3-(2.Me-6.
Am)-pico之製備： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 將 2.0 克 tBuO〇C-CH2-(Boc)_(D)_Chg Pr〇 NH_3_ (2-Me-6-Am)-piC0 X ch3COOH (2 96 毫莫耳）於1〇 中與10毫升HC1醚液（以11(：1飽和之醚）於室溫 下授拌1小時20分再減壓濃縮’殘留物溶於水並以乙酸乙 酿抽數次。水相減壓（1毫巴）下於不超過35_4trc濃縮。 所得混合物於矽膠上之管柱層析法（溶離劑D c M /甲醇/乙 酸 100/10/2 — 1 0 0/2 0/5 )得 0.7 £tBu〇〇C-CH2-(D)- C hg-P ro-NH-3 - ( 2-Me - 6 - Am) - pi co χ (HX)12 (χ© =C1及/或dCO/)爲白色固體，其於205 °c以上熔化並 分解。 實例2 3 0 : HOOC-CH2_(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-p i c 〇 : 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印— 將 2.2 克 tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico χ CH3COOH (3.25 毫莫耳）於30 毫升DCM中與15毫升HC1醚液於室溫下攪拌數小時，於 其間固體慢慢沈澱。以吸氣濾下固體，藉與熱D C Μ攪拌 數次而抽提，隨後於矽膠上層析（溶離劑甲醇/ 2 5 %氨溶液 (以 9 5 / 5 之比例）。得 1 . 3 克（9 4 % ) Η 〇 〇 C - C Η 2 - ( D )-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico爲白色固體，其於 -156- 本紙浪尺度適用中國國家梯隼（CNS > A4規格（210XM7公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 45 898s A7 ----------87 五、發明説明（154) 高於2 1 〇 X：溶化並分解。 實例2 3 1 :
MeO〇C-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)- p i c 〇 : 將 0.45 克 HOOC-CHHDhChg-Pro-NH-S-U-Me-e-AnO-pico (〇」 毫莫耳 ）加入3〇 毫 升甲醇（於分子篩上 乾躁）中’並滴加1毫升亞硫醯氣，混合物回流2小時。另 加0.3耄升亞硫醯氯並回流1小時後，溶液減壓濃縮並與甲 醇/ D C Μ共同蒸餾數次，殘留物以管柱層析法於矽膠上純 化（溶離劑：DCM /曱醇/乙酸100/20/5)。與曱苯共同蒸 餾數次後，得0.38 克 MeOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3 -(2-Me-6-Am)-pico · (HX)! >2 (X£>=C1 及 / 或 CHsCOO0)，爲白色固體，於155-160 °C熔化。 實例2 3 2 :
Boc(D)-Chg-Pro-NH-2-(5-Am)-pico : a ) 5 -胺甲臨基-2 - 11比淀甲基胺： 將3克雷尼鎳加至3.5克（24毫莫耳）2 -氰基-5-胺甲醯基 吡啶於80毫升甲醇及20毫升濃氨中之溶液，於室溫進行 氫化。約7小時後氫之吸收已完全。以吸氣濾除觸媒，再 濃縮濾液，殘留物溶於2 0毫升2 N H C 1及2 0毫升曱醇。加 150毫升乙酸乙酯使鹽酸鹽析出，以吸氣將其濾除並乾燥 (3.7克）。自由態碱於1 9 8 - 2 0 2 °C熔化。 本紙張尺度逋用中國國家糅準（cns ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 • % 4 g 898 6 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（155) . 1))5-¾基-2-吡啶曱基胺： 將41克（0.22莫耳）5 -胺甲醯基-2-吡啶甲基胺懸浮於 150毫升甲醇及300毫升二氯甲烷中，冷卻至10 °C，並藉 加150毫升三乙胺溶解。随後滴加47.6克（0.22莫 耳）（B o c ) 2 〇之溶液，混合物於室溫授拌4小時。溶媒汽提 除去後，殘留物與飽和K 2 C Ο 3溶液混合並以二氯曱烷抽 5x °乾燥合併之抽提物，藉蒸館除去溶媒，終了時加甲 苯。將5.4克殘留物懸浮於40毫升二哼烷及15毫升二氣甲 烷中，加4.3克吡啶再於0°C下滴加5.2克三氟乙酸酐，得 澄清溶液。加1 0 0毫升水，混合物再以乙酸乙酯抽，有機 相以稀檸檬酸、N aH C Ο 3溶液及水洗。於汽提溶媒時，得 黃色油（約5克），將其溶於15毫升異丙醇及30毫升乙酸乙 酯，加3 5毫升H C 1醚液。放置過夜後，以吸氣濾下沈澱之 鹽酸鹽並乾燥。分離4克白晶體。熔點230-234 °C。 c) Boc-(D) -環己基甘胺醯脯胺酸5 -氰基-2-吡啶甲基醯 胺： 如實例219步驟b)製備，藉由將Boc-(D) -環己基甘胺 酷脯胺故與5-氰基_2-峨淀甲基胺偶聯。白色晶體，溶點 1 2 8 - 1 2 9 °C。 d) Boc-(D) -環己基甘胺醯脯胺酸5_脒基-2_吡啶甲基醯 胺： 如實例2 1 8步驟d)發生上述化合物之脒化作用。 乙酸鹽：白晶體，熔點9 8 _ j 〇 〇乇（分解）； FAB-MS : 4 8 7 (M + H + ) —___- 158 -_ 本紙張尺度適用中關家標導（CNS )八4規格（训心97公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) U. 訂 • . A7 B7 458986 五、發明説明（156) 實例2 3 3 : H-(D)-Chg-Pro-NH-2-(5-Am)-pico ： 將化合物232步驟（d)於標準條件下脱保護： 二鹽酸鹽：白晶體，熔點2 3 3 - 2 3 5 °C (分解）； FAB-MS ： 3 8 6 (M-t-H+) 實例2 3 4 : HOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-2-(5-Am)-pico : 如實例221，步驟a)、b)、c)及d)自Boc-(D) -環己基 甘胺醯脯胺酸5·氰基-2-吡啶曱基醯胺藉除去Boc基，無 發生醯胺形成，以溴乙酸第三丁酯使N -烷基化，形成脒及 將第三丁酯酸性水解而得標題化合物。 白晶體，溶點 162-4 °C，FAB-MS : 445 (MH+)。 實例2 3 5 : HOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-5-(2-Am)-pym : a) 2 -甲硫基-5 -胺甲基哺咬鹽酸鹽： 將28_1克（182.2毫莫耳）2-甲硫基-5-甲醯基嘧啶（2. Arnold 等 ’ J. Heterocyclic Chem. 2 8 ( 1 9 9 1 ) 1281)於- 23°C 下加入880 毫升 MeOH/THF (1:1)中。加 12.8克（34.3毫莫耳）（^(：13/71120，接著分成部分地加 5 . 1 9克（1 3 7.2毫莫耳）硼氫化鈉。反應1 · 5小時後，將溶 液與1.5升飽和NaCl溶液混合，以DCM (4x130毫升）抽 _____- 159-_____ 本紙張度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ν 訂 經濟部中央標準局t貝工消費合作社印製 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 4 8^8 6 A7 B7 ----------- 五、發明説明（157) 此混备物。合併之有機相乾燥並減壓濃縮。產量：2 6,9 克ΰ 將26.89克（172.14毫莫耳）2 -曱硫基-5 -羥甲基嘧啶溶 於390毫升001^(無水），加1滴〇]^?及27毫升（370.37亳 莫耳）SOCU後’於攪拌45分。反應溶液藉蒸發至乾 而處理。 所得之.2-甲硫基-5-氣甲基嘧啶與16.79克（258.2毫莫 耳）NaNs於84毫升DMSO中於室溫下一起攪拌過夜。因 轉化不完全，再加4.2克N a N 3。反應另2小時後，氯衍生 物已冗全反應。藉將反應混合物倒入3 0 〇毫升水中並以 EUO (5x100毫升）抽水相而處理。合併之有機抽提物以 水（3x25毫升）洗並乾燥’再於減壓下幾乎完全地除去 醚。 將濃縮之2 -曱硫基-5 -疊氮甲基嘧啶醚溶液溶於2 8毫升 1：1^並小心地加至45.15克（172.1毫莫耳）？1131»於84毫 升T H F中之溶液同時於冰中冷卻。1 5分後，除去冰冷 卻’加水4.6 5毫升至反應混合物，溶液於r τ攪拌1 8小 時°混合物藉減壓蒸發至乾而處理，所得殘留物溶於7〇毫 升3Ν HC1。水溶液以乙酸乙酯/ Et20 (1/1 ; 4x50毫升） 洗。溶液再以Na2C〇3调至pH 9，並以DCM (12x50毫 升）抽。合併之有機抽提物乾燥並濃縮。殘留物溶於 D C Μ /乙酸乙酯中，以二哼烷/ H C 1將此胺沈澱爲鹽酸鹽。 產量：30.48克。
ipI-NMR (d6-DMS〇，δ 以 ppm 表示）：2.55 (s 3H _ - 160 - 本紙張从適用中國國家標準（CNS ) A视格（210X297公釐) --- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、π 4 經濟部中央樣华局員工消費合作杜印製 1 898 6 A7 __B7 五、發明説明（158) ' CH3); 4.1 (q, 2H, N-CH2)； 8.8 (s, 2H, Ar-H); 10.8 (sb, NH) b) B o c - P ro-NH-5 - ( 2 - S Me) - py m ： 將12,9克（60毫莫耳）6〇(：-?1'〇-〇11與15克（65.8毫莫 耳）2 -甲硫基-5 -胺甲基喊淀鹽酸鹽及61.4毫升（359毫莫 耳）01?^八於0(^下加入150毫升001^1中。加63.4毫升 P P A ( 5 0.%強度，於乙酸乙酯中）後，混合物於〇。〇_室溫 下揽拌6小時。Boc-Pro-OH已完全反應（TLC檢查： DCM/MeOH 95:5)後，混合物溶於300毫升乙酸乙酿 中。有機相以20%強度NaHS〇4溶液（2x)、水（2χ)及飽 和NaCl溶液洗。有機相以Na2S04乾燥再於減壓下除去乙 酸乙酯。留下1 6.7克所須產物。 c) B 〇 c - P r 〇 - N Η - 5 - (2 - S Ο 2 M e) - p y m ： 將20.5克（58.1毫莫耳）丑〇(：-?1〇-1^只-5-(2-81^)-pym於室溫下加入700毫升DCM中。再於30分過程内分 成部分地將42.94克（1 74毫莫耳）間。CPBA加至溶液 中。於共2小時之反應時間後，將混合物以2 〇 %強度 NaHS04 (2χ)、5% 強度 NaHC03 溶液（6χ)及 20% 強度 Na2S2〇5溶液（3χ)抽。乾燥溶液並除去DCM後，留下 2 1 · 7 克石風 B〇c-Pro-NH-5-(2-S〇2 M e ) - p y m。 d) B〇C-Pro-NH-5-(2-CN)-pym ：
將 21.7 克（56.4 毫莫耳）B〇C-Pr〇，：NH-5-(2-S02Me)-pym 溶於 30 毫升 DMSO，於加 2.84 1NaCN 後’於室溫攪拌過夜。再將溶液倒入1 5 0毫升水中，水溶 _______ - 161 表紙張尺度剌國家榡準（CNS ) μ賴 ( 2;〇Χ297公釐) (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本買)
、1T 458986 A7 B7_ 五、發明説明（159) . 液以DCM (5xl〇〇毫升）抽。合併之有機相以飽和NaCl 溶液（5 X)及水（2 X)洗。有機溶液乾燥及濃縮得1 5 · 3克所 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 須之氰化物。 e) Η - P r 〇 - N Η - 5 - ( 2 - C N) - p y m X 3 T F A : 將 13.98 克（42.1 毫莫耳）Boc-Pro-NH-5-(2-CN)-pym加入DCM中。加13毫升（170毫莫耳）TFA，再於室 溫攪拌溶液至前驅體已完全反應（TLC檢查）。溶液減壓濃 縮留下所須之鹽，其於下一反應中反應而無再純化。 f) H-(D) - Chg-Pro-NH-5-(2 - CN)-py m x 3 TFA ： 將 10 毫莫耳 H-Pro-NH-5-(2-CN)-pym x 3 TFA、 2.44克（9.5毫莫耳）6〇。-(0)-(：11呂-011及9.8毫升（57毫 莫耳）DIPEA於下混合。加10.1毫升ppa (50%強 度，於乙酸乙酯中）後’令反應混合物於6小時過程内達室 溫並攪拌。將其處理，藉由以300毫升乙酸乙酯稀釋，有 機相以20%強度NaHS04溶液（2x)、水（2x)及飽和NaCl 溶液洗。有機相以Na2S04乾燥並於減壓下除去乙酸乙 酯。留下4.7 4克所須產物《以此方式所得之粗產物如上述 轉化成對應之三氟乙酸鹽。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 g) tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pr〇-NH-5-(2-CN)-pym ： 將 4.1 克（U.07 毫莫耳）H-(D)-Chg-Pro-NH-5-(2- CN)-pym X 3 TFA與1·68克（12.17毫莫耳）碳酸鉀及 1.63毫升（11.07毫莫耳）溴乙酸第三丁酯於rt下一起攪 拌。轉化完全後，濾下碳酸鉀，濾液於旋轉蒸發器中濃 縮。殘留物溶於乙酸乙酯’有機溶液以NaH C 0 3溶液（5 % ___ - 162-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2M公楚1 — 45 898 S Λ7 . B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（160) 強度）及飽和NaCl溶液洗。再減壓除去溶媒（粗產量： 3.66克）。粗產物以管柱層析法純化（DCM/MeOH 98/2 + 0 5 %濃N Η 3溶液）°得1 . 3克純產物。 h) tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-5-(2-Am)-pym ： 將1.3克（2.68毫莫耳）丈611〇0(：-(：112-(〇)-(：11§-?1'〇-NH-5-(2-SMe)_pym 溶於 15 毫升 EtOH，且於加 0.5 克 (6.71毫莫耳）氯化經基銨及2.5毫升DIPEA後，於60°C 下攪拌4小時。混合物於旋轉蒸發器中濃縮，再溶於DCM 中。有機溶液以少許水洗、乾燥、濃縮，再將粗產物溶於 E t ◦ Η，加雷尼鎳後，於氫大氣，6 0 °C下氫化4小時。遽 下雷尼鍊’濃縮乙醇溶液’粗產物於碎膠管柱上純化 (DCM/MeOH/50% HOAc 40/10/2)。產量：2 5 0 毫克。 i) HOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-5-(2-Am)-pyni ; 將 250 毫克 tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-5-(2-Am)-pym以TFA/DCM裂解成酸，粗產物以管柱層析法 (MeOH/3% 濃 NH3)純化。產量：108 毫克。MS : 446 (M + H+)，3 69。 實例2 3 6 : (D)-Man-Pro-NH-4-( 1 - Am)-pip : 將4,2克（12.6毫莫耳）〇 -四氫吡喃基-(D)-2 -苯基- 2-羥乙醯基- (L) -脯胺酸（WO 93/18060)於40毫升THF中 之溶液，於加1.9克（12.6毫莫耳）1-羥基-苯並三唑及3.3 _ - 163 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙it尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐> 45 898 6 ϋ Α7 ____ Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（161) 克（2$宅莫耳）二環己基碳化二亞胺後，於室溫下攪拌4小 時°以吸氣濾下沈澱之脲並以少許T H F洗。於此濾液於5 C下加2‘9克（12.6毫莫耳）ι —脒基_4_胺甲基六氫吡啶二 鹽酸鹽及1.6克NaHCO](於6毫升水中）。於室溫攪拌48 小時後’飽除大部分溶媒，殘留物溶於乙醇，藉過濾除去 不落性物’溶液再濃縮。殘留物於矽膠上以 C Η 2 C 12 / M e Ο Η / 5 0 %強度乙酸混合液（4 5 / 5 / 1 . 5 )純化。 蒸館純溶離部分之溶離液，將終了時加甲苯，殘留物自5 〇 毫升丙酮（加少許水）中重結晶。以白色晶體形式單離3 5 克乙酸鹽，熔點199-202 °C (分解）； FAB-MS ： 3 8 8 (M + H + ) 實例2 3 9 : Boc-(D)-Phe-Pro-NH-(2-MeO)-pAmb： a)Boc-Pro 4 -氰基-2-曱氧基苄基醯胺： 將溶於80毫升THF之16.0克Boc -脯胺酸（50毫莫耳）與 5‘7克羥基琥珀醯亞胺及1〇_2克DCC於。C下攪拌30分再 於0°C下滴加8.0克（50毫莫耳）4 -胺基-曱基-3-甲氧基芊 腈（溶於5 0毫升T H F中），混合物於室溫攪拌2 〇小時。濾 下固體，濾液於同體積乙酸乙酯混合並以冷5 〇/0強度 N a H S Ο 4溶液及飽和N a C 1溶液洗。得1 1 . 5克（6 5 %)產 物0 lH-NMR (DMSO-d6; δ 以 ppm 表示）：8.38 (m， NH); 7.5 0 - 7.3 5 (m, 3H); 4.4 0 -4.0 5 (m, 3H, N- -164- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X2?7公釐） 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 45 S9Qβ Α7 Β7 五、發明説明（162) ^ CI^-Ar/N-CiL-CO); 3.87 (s, 〇CH^)； 3.50-3.25 (m, 2H, N-CILs)； 2.2 5 -2.0 0 (m, 1H); 1.90-1.65 (m，3H); 1.40 及 1.30 (2s; 9H) b) H-Pro 4-氰基-2-甲氧基芊基醯胺： 將11.4克（31.7毫莫耳）Boc -脯胺酸2 -甲氧基-4-氰基 宇基酷胺溶於130毫升DCM並於〇-5°C下以HC1氣體飽 和。2小時後完全除去Boc基’減壓除去溶媒，用產物於 下一反應而無再純化。 iH-NMR (DMSO-d6; δ 以 ppm 表示）：10.25 (s， 1H); 8.60 (s, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.39 (d, 1H); 4.40-4.20 (m, 3H); 3.88 (s, 3H); 3.20 (m, 2H); 2.35 (m, 1H); 2.00- 1.8 0 (m, 3H) c) B〇c-(D)-Phe-Pro 4 -氰基-2-甲氧基芊基醯胺： 將3.54克（13‘35毫莫耳）3〇<;(0)-?116-卩1'〇-011、 9.9毫升DIP E A及4 8 0克（1 3 · 3 5毫莫耳）Η - P r 〇 4 -氰基 -2 -甲氧节基酿胺鹽酸鹽於_5°C下與li.i毫升（15.0毫莫 耳）PPA (50%強度’於乙酸乙酯中）於1〇〇毫升DCM中 混合並於0 °C撥拌2小時。混合物連續以1 n N a Ο Η、1 N HC1及飽和鹽水洗並於Na2S04上乾燥。將溶媒汽提得6. 5 克（9 6 % )產物。 iH-NMR (DMSO-d6; δ 以 ppm 表示）：8.75-7.88 (1H，NH (2幾何異構物）），7.5-7,1 (9H，芳族Η及 NH)，4.4-4.1 (4Η，CH2 及 2 X CH)，3.85 (3Η， OCH3), 3.7-3.4 (2H, CH2)5 3.0-2.7 (2H, CH2), ------165- _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 45 898 β Α7 Β7 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 五、發明説明（163) , 2.3- 1.5 (4H, 2x CH2), 1.3-1.1 (9H, Boc) d) Boc-(D)-Phe-Pro 4 -脉基-2 -甲氧基苄基醯胺： 將得自前面階段之腈如A.III. 1.轉化成46.6克脒氫碘 酸鹽。 iH-NMR (DMSO-d6; δ 以 ppm 表示）：9.25/8,85 (4H,脒），8.75-7.95 (1H, NH (2 幾何異構物）），7.4-7.1 (9H，芳族 Η 及 NH), 4.45-4.10 (4H, CH2 及2 X CH), 3.90 (3H, OCH3), 3.65-ca. 3.4 (2H, CH2), 3.0-2.7 (2H, CH 2), 1.9 5 - 1.5 5 ( 4 H, 2x CH2), 1.3- 1.2 (9H, Boc) 實例2 4 0 : H-(D)-Phe-PT〇-NH-(2-MeO)-pAmb '· 將胲氫碘酸鹽（實例239)於乙酸鹽離子交換劑（IRA 420)上脒氫乙酸鹽，再溶於50毫升DCM並於0X下以 HC1氣體飽和。1小時後汽提溶媒，得3.0克脉爲二鹽酸 鹽。 1H-NMR (DMSO-d6; δ 以 ppm 表示）：9.50/9.27 (4H，脒），8.80 (3H，Nil/)，8.75 (1H，NH)，7.50-7.20 (8H，芳族 H)，4.35-4.10 (4H，CH2及2 X CH)， 3.90 (3H, OCH3), ca. 1.9-1.35 (4H, 2x CH2) 實例2 4 1 :
Boc-(D)-Phe(4-MeO)-Pro-NH-(2-MeO)-pAmb: ____ - 166 - 本紙浪尺度適用中國國家標卑（CNS ) A4規格（210X297公釐） {"請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 、1Τ 898 6 A7 B7 五、發明説明（164) a) Boc-(D)-Phe(4-MeO)-Pro 4 -氰基-2-甲氧苄基醯 胺： 將 1.55 克（5.25 毫莫耳）Boc-(D)-Phe(4-OMe)-0H、3,9毫升DIPEA及1.55克（5.25毫莫耳）脯胺酸2-甲 氧基-4-氰芊基醯胺鹽酸鹽於-5 °C下與4.4毫升（5·9毫莫 耳）ΡΡΑ (50%強度，於乙酸乙酯中）於35升DCM中混 合，並於0 °C攬拌1小時。混合物連續以1 ν N a Ο Η、1 Ν HCl及飽和鹽水洗，於Na2S04上乾燥。汽提溶媒留下2.4 克固體β 111->1¥厌（〇]^30-(16;5以1)卩111表示）：8.72及7.87 (t: 2H); 7.42 (1H); 7.35 (m, 3H); 7.15 (d, 2H); 6.85 (d，2H); 7.00/6.70 (2d，1H (2 幾何異構物）） 1H; 4.40-4.10 (m, 4H); 3.85 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 3.05-2.55 (m, 2H); 1.95-1.55 (m, 4H); 1.2 (s, 9H) b) Boc-(D)-Phe(4-MeO)-Pro-NH-(2-MeO)-pAmb: 將2 4克腈（實例2 4 1 a)以管柱層析法於矽膠上（溶離 劑：DCM/MeOH 9 : 1 )純化後，如A. III. 1 ·轉化成1 · 7克 脒氫碘酸鹽。 iH-NMR (DMSO-d6; δ 以 ppm 表示）：9.25/8.85 (4H,脒），7.95 (1H，NH), 7.4-6.8 (8H,芳族 Η 及 NH), 4.4-4.1 (4Η，CH2 及2 X CH)，3.9 0/3.70 (6Η， 2 X OCH3), ca. 3.7-2.9 (2H, CH2), 3.0-2.6 (2H, CH2), 1.9-1.5 (4H, 2x CH2), 1.3-1.2 (9H, Boc) _ - 167- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ .經濟部中夹標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（165) ' 實例242 : H-(D)-Phe(4-MeO)-Pro-NH-(2-MeO)-pAmb ： 將1.7克脒氫琪酸鹽（實例241)於乙酸鹽離子交換劑 (IRA 420)上轉化成乙酸鹽’再如實例240除去Boc基。 得1.0克二鹽酸鹽。 W-NMR (DMSO-d6; δ 以 ppm 表示）：9.50/0.25 (4H，脒），8.8 5 - 8.6 5 (4H，NH 及 NH2 + ), 7.50-7.30 及 7.15/6.90 (7H，芳族 Η), 4.28-4.05 (4H, CH2 及 2 X CH), 3.90/3.7 5 (6H, 2 x OCH3), 3.20-2.85 (2H, CH2), 1.9 5 - 1.40 (4H, 2x CH2); FAB-MS : 454 (M + H + ) 實例24 3 : HOOC-CH2-(D)-Phe(4-MeO)-Pro-NH-(2-MeO)-pAmb ： 將實例2 4 1 a )化合物中之B o c基如實例2 4 0裂解°將3 . 5 克之裂解產物溶於80毫升DCM並與4.45毫升DIPEA及 1 - 〇 9毫升溴乙酸第三丁酯於室溫下一起攪拌3天。如實例 246 a)處理產物將3.0克所得化合物tBuOOC-CH2-(D)-Phe(4-MeO)-Pro 2 -曱氧基-4-氰芊基醯胺如實例246 b)與羥胺鹽酸鹽反應，而所得之3 . 1克羥基脒以1 8 5毫克 雷尼鎳於65毫升曱醇（其中加0.31毫升冰乙酸）中、於50 °C下氫化得脒氫乙酸鹽。濾除觸媒，將tBuOOC-CH2- ___ 168-____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 4 5 898 6 a? _B7_______ 五、發明説明（166) ‘ (D)-Phe(4-Me〇)-Pro-2-(MeO)-pAmb 氫乙故鹽以管 柱層析法於矽膠上純化（溶離劑：D C Μ + 1 0 %甲醇+ 2% (5 0%強度）乙酸），得1.3克第三丁酯（FAB_MS : 5 6 8 (M + H + )及1.15克之比如實例246 d轉化成850毫克 HOOC-CH2-(D)-Phe(4-Meo)-Pro-NH-(2_MeO)- p A m b 〇 iH-NMR (DMSO-d6; δ 以 ppm 表示）：9.9-9.7 及 9.2/9.0 (2H, NH2 + )，9.60/9.35 (4H，脒），7.50- 6.73 (5H，芳族 H)，4.5 0 - 3.4 5 ( 8 H, 3 x CH2 及2 x CH), 3.90 (3H, OCH3), 3.73 (3H, 〇CH3), 3.40-3.27 及 3.06-2.8 7 (2H, CH2), 2.43-1-25 (4H，2x CH2) 實例2 4 4 :
Boc-(D)-Chg-Pro-NH-(2-MeO)-pAmb : a)Boc-(D)-i幕己基甘胺酷捕胺酸2 -甲氧基-4-氛字基酿 胺： 將20.8毫升DIPEA (121毫莫耳）、4.58克（28.2毫莫 耳）2 -甲氧基-4-氰苄基胺及25毫升PPA (50%強度溶液 (於乙酸乙酯中），加至10.0克（28.2毫莫耳）8〇(：-(〇)-Chg-Pro-OH於70毫升無水二氣曱燒之- 5°C溶液中，混 合物於0 °C攪拌2小時。溶液再連續以〇 . 5 N N a 0 Η溶液、 IN HC1及飽和鹽水洗並以Na：2S〇4乾燥，減壓下完全汽 提溶媒。所得產物實質上爲定量性產量，且用於下一步躁 ___________________-169 ·_____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Ι0Χ297公釐） ' 1 -----訂------·1--Ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 45 898 A7 B7 五、發明説明（167) . 而無4純化。 W-NMR (DMSO-d6; δ 以 ppm 表示）：7.9 (1H， NH)，7.45 及 7.3 5 (3H，芳族 H), 7 · 1 ( 1 Η，NH), 4.45 -3.5 0 (6Η, 2 X (：112及2 X CH), 3.86 (3Η, OCH3), 2.2-1.0 (24Η，環己基 + 2 X CH2 + Boc) b) Boc-(D) -環己基甘胺醯脯胺酸2 -甲氧基-4-羥基脒ΐ 基醯胺： 將12.0克（24毫莫耳）氰基前驅體（a)與羥胺鹽酸鹽如實 例2 4 6 b )反應。產物實質上以定量性地形成大量沈澱。 iH-NMR (DMSO-d6; δ 以 ppm 表示）：9.7-9.5 (1H， OH), 5.8 (2H, NH2) c) Boc-(D) -環己基甘胺醯脯胺酸2 -曱氧基-4-脒苄基酿 胺： 將羥脒基化合物（b )以雷尼鎳如實例2 4 3氫化。產物藉 管柱層析法於矽膠上純化（溶離劑：二氣曱烷/ 1 〇 % - 2 0 % 146〇11/2%(50%強度）乙酸）。得10.5克脒爲乙瘢鹽（產 率：自腈（a)開始爲7 5 % ); 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1H-NMR (DMSO-d6; δ以ppm表示）：爲乙酸鹽之脒 基於約10-8 ppm顯示極寬之信號）；7,95 (1H，NH)， 7.4-7.3 (3H，芳族 H)，7.05 (1H，NH)，4.4-3.4 (6H, 2 X CE.2 A 2 X CH) , 3.89 (3H，OCH3), 2.2-1.0 (24H，環己基 + 2 x CH2 + Bco) 實例2 4 5 : ___- 170-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 45 898 6 A7 ___ B7 五、發明説明（168) Η - (D ) - C h g - P r 〇 - N Η - ( 2 - M e 0 ) - p A m b ： 將10.5克Boc-(D)-Chg-Pro 2甲氧基-4_脒苄基醯胺 溶於200毫升無水二氣甲烷/ i〇毫升Me〇H，且於0-5 °C下 通入H C1氣體1小時。混合物於〇 °C下攪拌另1小時，減壓 下完全汽提溶媒。得7.6克（86 % )產物爲二鹽酸鹽 11141^11(〇1^0-(!6;3以？口]11表示）：9.6及9.33 (4H，脒），8.87 (1H，NH), 8.62 (3H，NH3 + )，7.5-7.3 (3H，芳族 H)，4.45-4.15 (4H, CH2 及2 X CH)， 3.95 (3H, OCH3 ), 3.9 5 - 3.8 2 ( 1 H, CH2), 3.65- 3.55 (1H, CH2), 2.2-1.0 (15H,環己基及 2 x CH2) 實例2 4 6 : HOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-(2-MeO)-pAmb ： (a) N -第三丁氧羰甲基_(d)-環己基甘胺醯脯胺酸2 -甲氧 基-4-氰罕基聴胺： 將 0.72 克（1.65 毫莫耳）H-(D)-Chg-Pro 2-甲氧基-4 -氰爷基酿胺鹽酸鹽、加入3〇毫升無水二氣甲烷中於室溫 下加1毫升（5.8毫莫耳）DIPEA，於40分過程内滴加1.65 毫莫耳溴乙酸第三丁酯於15毫升二氣甲烷中之溶液。混合 物於室溫攪拌3天再連續以〇5N NaOH溶液、0.5N HC1 及飽和鹽水洗。乾燥得0.7克粗產物，將其用於下一步驟 而無再純化ΰ (b) N -第三丁氧羰甲基_(〇)-環己基甘胺醯脯胺酸2 -甲氧 基-4-羥脒苄基醯胺： --- -171- 本紙張尺度 t@( 210X297^ )一' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本莧) -ΤΫ ，?τ 45 8^8β Λ7 ---- Β7 五、發明説明（169) 將1.45克（2.8毫莫耳）2-甲氧基_4_氰苄基醯胺（3)溶 於20¾升1:1二氯曱烷/Me〇H中並與〇49克（71毫莫耳） 羥胺鹽酸鹽與2.8毫升DIPEA於室溫一起攪拌20小時。汽 提除去落媒再將產物溶於二氣甲烷，以水及飽和鹽水洗並 乾燥°得1 2克粗產物並立刻再使用d (c) N -第二丁氧羰甲基_(0)_環己基甘胺醯脯胺酸_2-甲氧 基-4 -脒苄基醯胺： 將羥脒基化合物（b )以雷尼鎳如實例2 4 3氫化。藉管柱 層析法於矽膠上純化（溶離劑：二氣甲烷/丨〇 % _ 2 〇 % MeOH/2% (50%強度）乙酸）得〇.5克產物爲乙酸鹽。 (d) N -羥羰甲基- (D) -環己基甘胺醯脯胺酸2 -甲氧基-4-脒 苄基醯胺： 將0.5克（0.85毫莫耳）脒基乙酸鹽（c)溶於25毫升無水 二氣甲烷中。於0-5 °C下通入H.C1氣體至溶媒被飽和，40 分後，混合物於室溫攪拌另1小時。減壓下汽提溶媒，得 370毫克純產物爲二鹽酸鹽》 1114乂尺（〇]'^30-(!6;3以卩卩111表示）：9.57及9.33 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (4H，脒），9.8-9.1 (2H, NH2 + )，7.6-7.3 (3H,芳族 Η), 4.5-4.1 (4H，1 X (：112及2 X CH)，3.93 (3H， OCH3)，3.9-3.4 (4H，2 X CH2)，2.3-1.0 (15H，環 己基及2 X CH2) 實例24 7 :
Boc-(D)-Chg-Aze-NH-(2-MeO)-pAmb ： -172- 本紙張尺度適用中固國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 898 6 A7 B7 五 '發明説明（170). (a) B0C-(L)- —氮四圜-2-羧酸2 -甲氧基-4 -氰苄基醯胺： 將1.22克（10.5毫莫耳）羥基琥珀醯亞胺及218克 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (1〇‘5毫莫耳）〇(^0加至2.12克丑〇(：-(1^)- —氮四圜-2-致 酸（10.5毫莫耳）於50毫升THF中於0-5。C之溶液，混合物 攪拌30分。再於〇-5°C加2.10克（10.5毫莫耳）2 -甲氧基 -4 -氰节基胺鹽酸鹽及最後加1,48毫升Et3N。混合物於室 溫攪拌過夜。沈澱之脲以吸氣過濾漏斗除去，濾液溶於乙 酸乙酯並連續以0.5N HC1、0.5N NaOH溶液及飽和鹽 水洗。於N a2 S Ο 4上乾燥溶媒，再於減壓下完全汽提。得 3 · 1克（8 5 % )產物，將其使用而無再純化。 H-NMR (DMSO-ds； δ 以 ppm 表示）：8.5 (1H， NH);7.48及 7.40-7.2 5 (3H，芳族H),4.55(dd， CH); 4.45-4.15 (2H, CH2); 3.88 (3H, 〇CH3), 3.9-3.7 (2H, CH2), 2.5-2.3 (1H, CH2); 2·15-1.95 (1H, CH2); 1.35 (9H, Boc) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 (b) (L)_ —氮四圜_2·羧酸2_甲氧基-4 -氰苄基醯胺： ， 將3,0克（8.7毫莫耳）3〇(;-八^2-甲氧基_4-氰芊基醯 胺如實例2 3 9 ( b )以實質上定量性產率轉化成所須產物 (b)。 k-NMR (DMSO-d6; δ 以 ppm 表示）：io.0-9.85 (1H，NH2 + )，7.50 及 7.45-7.35 (3H，芳族11)，5.10-4.95 (1H, CH),; 4.35 (d, 2H, CH2)； 4.05-3.65 (2H, CH2), 3.89 (3H, 0CH3), 2.8-2.6 (1H, CH2), _ - 173-本紙張A度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2iox 297公釐） 45S9B$ A7 ____B7___ 五、發明説明（171) 2.5-2.3 (1H, CH2) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} (c) Boc-(L) -環己基甘胺醯基_(L)_ 一氮四圜_2_幾酸_2 甲氧基-4-氰芊基醯胺： 將 2.2 克 Boc-(D)-Chg-〇H 與 2.4 克 H-Aze-2 -甲氧基 4 -氰苄基醯胺鹽酸鹽如實例2 4 1 ( a)反應。得3 5克。 (d) B〇c-(L)-環己基甘胺醯基-(L)-一氮四圜_2_羧酸_2 曱氧基-4-脒芊基醯胺·· 將3.4克腈（c )與經胺鹽酸鹽如實例2 4 6 ( b )反應，所得 羥基脒以雷尼鎳如實例2 4 3氫化。得3 . i克脒爲氫乙酸 鹽。 實例2 4 8 : H-(D)-Chg-Aze-NH-(2-MeO)-pAmb ： 將3 1克B 〇 c化合物（實例2 4 7 )如實例2 4 5裂解成二鹽酸 鹽0 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 h-NMR (DMSO-d6; δ 以 ppm 表示）：9.45/9.20 (4H，脒），9.0 (1H，NH); 8.55 (3H, NH3 + )，7.45-7.40 (3H,芳族 H)，4.75-4.10 (4H，（：112及2 X CH)， 3.90 (3H，OCH3)，2.7-10 (13H，環己基及 CH2) 實例24 9 : B〇c-(D)-Chg-Pro-NH-(2-iPrO)-pAmb ： 將4.1克（11.5毫莫耳）6〇£;-(0)-(：1^-?1"〇-011如實例 239 (a)與各1當量之羥基琥珀醯亞胺、DCC、4 -胺曱基- -174- 本紙張尺度速用中國國家標车（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 經濟部中夹橾準局貝工消費合作社印«. 45_6 A7 B7 —— -- __——-~ * 五、發明説明（172) . 3_異丙氧基芊腈鹽酸鹽及Et3N反應。得5.7克（94%)粗產 物且用於下一步骤而無再純化。 i-NMR (DMSO-d6; δ 以 ppm 表示）：7.85 (1H, NH); 7.43 及 7.30 (3H,芳族 H)，7.08 (1H，NH); 4.8 0 - 3.5 0 (7H, 2 X (：112及3 X CH)，2.2-1.〇 (30H， Boc + 環己基+ 2 X CH3 + 2 X CH2) 實例2 5 0 : Η - ( D ) - C h g - P r 〇 - Ν Η - ( 2 - i P r Ο ) - p A m b ： 將5.7克B o c化合物（實例2 4 9 )與羥胺鹽酸鹽如實例2 4 6 (b )反應，所得羥基脒以雷尼鎳如實例2 4 3氫化°所得脒 氫乙酸鹽如實例245裂解。得3.1克產物爲二鹽酸鹽。 W-NMR (DMSO-d<s; δ 以 ppm 表示）：9.40/9.15 (4H, ^)； 8.75 (1H, NH); 8.55 (3H, NH3 + )； 7.40- 7.2 5 ( 3 Η，芳族 Η )，4.8 0 ( 1 Η，C Η ); 4.4 - 3 . 5 ( 6 Η，2 χ (：112及2 χ CH)，2.3-1.0 (15Η,環己基及 2 χ CH2), 1.3 (6H, 2 x CH3) 實例2 5 1 : B o c - ( D ) - C h g - P r ο - Ν Η - ( 2 - C1) - p A m b ： (a)Boc-脯胺酸2-氯-4-氰苄基醯胺： 將5.4克（24毫莫耳）丑0(：-?1'〇-011如實例244(3)以 20毫升PPA、17.9毫升DIPEA及4.0克（24毫莫耳）2_氣 -4 -氣卞基胺轉化成Boc-Pro-2 -氯-4-氧爷基酿胺。得 ____ - 175 -____ 本紙張尺度適用中國國家標芈（〔奶）八4規格（210乂297公嫠） '~~~— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 45_g A7 _B7 ; '發明説明（Π3 ) 7.0克（8〇%)產物。 l-NMR (DMSO-d6; δ 以 ppm 表示）：8 5 7 ( 1 Η， NH); 8,0 5 - 7.4 5 ( 3 Η，芳族 Η)，4·5〇-4·10 (3H’ CH2 及 CH)，3.4-3.2 (2Η，CH2); 2.25-1·7 (4Η，2 χ 〇H2)； 1.4-1.3 (9H, Boc) (b) 戚胺酸氯氛卞基驢胺鹽酸鹽： 如實例23 9 (b)除去Boc基。得5.6克（97%)鹽酸鹽。 j-NMR (DMSO-d6; δ 以 ppm 表示）：10 2 及 8 6 (NH2 + ); 9.45 (1H, NH); 8.0 5 -7.5 0 ( 3 H，芳族 H), 4.45 (d, 2H，CH2); 4.28 (1H, CH); 320 (2H， CH2); 2.40 - 1.8 0 (4H, 2 x CH2) (c) Boc-(D) -環己基甘胺醯脯胺酸-2-氣-4-氰芊基醯胺： 將4.76克（I8.7毫莫耳）B〇C-(D)-環己基甘胺酸如實 例241(3)以15.5毫升？？人、14毫升01?五八及5.6克 (18.7毫莫耳）之鹽酸鹽（b)轉化成B〇c-(D)-Chg-Pro-2-氣-4-乱宇基酿胺。得8.7克（92%)產物。 (d) Boc-(D) -環己基甘胺醯脯胺酸-2-氣-4-羥脒基苄基醯 胺： 將物質（c )中之氰基與羥胺如實例2 4 6 ( b )反應得實質 上定量性產率之Boc-(D)-Clig-Pro-2 -氯-4-羥脉芊基醯 胺。得4.6克產物。 i-NMR (DMSO-d6; δ 以 ppm 表示）：9.75 (1H, 〇H); 5.90 (2H, NH2) (e) B〇c-(D) -環己基脯胺酸-2-氣_4_脒苄基醯胺： ______- 176-____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2Ϊ0Χ297公釐） ' ^^1 - I - 二 1: —- - !1 ^—1 1· II - _ ^—^1 一ffJi -I : l 一 = 厂. (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装
45898S Q A7 B7 五、發明説明（174) \ 將4.6克羥基脒（d)以雷尼鎳如實例243氫化成耽，藉管 柱層析法於矽膠上純化（溶離劑：二氯甲坡/丨5 % MeOH/2 % (50 %強度）乙酸）得5.4克脒爲乙酸鹽。 iH-NMR (DMSO-d6; δ以ppm表示）：爲乙酸鹽之脉 之信號，由於其寬而無法定位；8.15 (1H，了.9_ 7.5 (3H，芳族 H)，7.05 (1H, NH)，4.5-3.4 (6H, 2 X <3112及2 X CH)，2.2-1.0 (24H,環己基 + 2 X CH2 + B 〇 c ) 實例2 5 2 : H-(D)-Chg-Pro-NH-(2-Cl)-p Amb ： 自實例2 5 1如實例2 4 5除去B o c基。得3 . 0克（6 5 %)產物 爲二鹽酸鹽。 k-NMR (DMSO-d^; δ 以 ppm 表示）：9.55 及 9.34 (4H，脒），9.05 (1H，NH)，8.60 (3H，NH3 + ); 7·95· 7.48 (3H，芳族 H)，4.5-3.5 (6H, 2 X CH2，2 x CH); 2.25-1.0 (15H，環己基 + 2 x CH2) 實例2 5 3 : H-(D)-Phe-Pro-(D,L)(4-Am)-PhgoMe : 自實例1 8藉除去C b z製備此化合物。 ^-NMR (de-DMSO; δ 以 ppm 表示）： 9/9.2/8.85/8.8 (4d, 1H, NH); 7.8 (m, 2H? Ar' H)； 7.6 (m, 2H, Ar-H); 7.3-7.0 (m, 5H, Ar-H); __ · 17.7 ---- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） ^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（175) 5.7/5.6(2d，lH，a-H);4.8/4.4(2dd,lH，a-
Phe); 3.9 (m, 1H, a-Pr〇); 3.75 (2s, 3H, OCH3); 3.6 (2H, δ-Pro); 3.0-2.6 (m} 2H, CH2-Ph); 2.2-!·6 (m, 4H, β/γ-Pro) MS : 452 (M + H + )，305，192 ;溶點：71_73。〇(二 氫乙酸鹽） 實例2 5 6 : H-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-MeO-6-Am)-pico ： a) 2 -甲氧基-3-吡啶甲基醇.HC1 : 將20.0克2 -甲氧基菸鹼酸（130.59毫莫耳）與28.7毫升 N -甲基嗎淋（261.18毫莫耳）於- ίο X下加入THF中，快 速滴加25.4毫升氯甲酸異丁酯（195.89毫莫耳）於50毫升 THF中，於是析出沈澱。於〇°c下攪拌1小時，分成部分 加1 6 . 3克硼氫化鈉（4 3 〇 . 9 5毫莫耳），隨後慢慢滴加2 5 〇 毫升甲醇（劇烈之放出氣體及放熱反應）。以吸氣濾去沈澱 之鹽’滤液減壓濃縮，殘留物溶於乙酸乙醋，以水 '砂 H C1 ( p Η = 2 )及飽和鹽水洗（保持水相爲很少），於 M g S Ο 4上乾澡。殘留物溶於酸，加H C 1醚液，以吸氣濾 下沈澱並以醚授拌抽提。得1 6 . 3克（7 1 % ) 2 -甲氧基-3 -吡啶甲基醇鹽酸鹽爲白色鹽。 b) 2 -曱氧基-3-吡啶甲基氣.HC1 : 將51毫升亞硫醯氣（696,67毫莫耳）滴加至17克2 -甲氧 基-3 -吡啶甲基醇* H C1 ( 9 6 · 7 6毫莫耳）懸浮液（於6 〇毫 ，178， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公嫠〉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -* 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製· 5 4 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ‘咖 S Λ7 B7五、發明説明（176) ^ 升DCM中），溶液於室溫攪拌1小時，減壓除去溶媒及過 量之亞硫醯氯，殘留物與甲醇於減壓下共同蒸餾4次，隨 後藉與醚攪拌而抽提。得15_2克2 -甲氧基-3-吡啶甲基氯 鹽酸鹽（8 1 % )爲白結晶性鹽。 c) 2 -甲氧基-3-吡啶甲胺· 2HC1 : 將15.1克2 -甲氧基-3-吡啶甲基氯鹽酸鹽（77.76毫莫 耳）於3 5 下慢慢滴加至6 0 0毫升3 0 %強度氨溶液（於水 中）及250毫升甲醇之混合液，同時繼續通入氨氣。溶液於 4 5 °C攪拌1小時再減壓濃縮，殘留物以2 0 %強度N a Ο Η溶 液使成碱性（保持水相很少），並以D C Μ抽數次，有機相 於MgS04上乾燥並減壓濃縮。殘留物溶於醚，加HC1醚 液，以吸氣濾下沈澱並以醚洗，得1 1 . 〇克（6 7 %) 2 -甲氧 基-3-吡啶曱胺_ 2HC1爲白晶體。 d) B 〇 c - (D ) - C h g- P r 〇 -NΗ - ( 2 - Me 0 ) - p i c ο : 以如同 Boc-(D)-Chg-Pro-NH-(2-Me)-pico 之方法 (參見實例227)製備，92%產率。 e) Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2_MeO-l-氧基）-pic〇 將 4.9 克 Boc-(D)-Chg-Pro-NH-(2-MeO)-pico (10.32毫莫耳）溶於1〇〇毫升DCM，加3.6克間氯過笨酸 (2 0 . 6 4毫莫耳），混合物於室溫攪拌數天（根據T L C只部 分轉化）。溶液再以DCM稀釋，於MgS〇4上乾燥，以氨氣 體飽和，濾下沈澱，濾液減壓濃縮。產物混合物溶於醚中 並以1 Μ K H S Ο 4溶液（p Η 2)抽，水相以K 2 C 0 3使成碱性 並以DCM抽數次，接著於MgS04上乾燥並減壓濃縮。得 I______-179-_______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（2丨0X297公釐） n -- I . ^^1'1 ^^1 ( ---I- ί·— 1 - ; I I - I ___I ! ! : i I..... (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 45BQb 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（Π7) 1.6 克 Boc-(D)-Chg-Pr0-NH-3-(2-MeO-l-氧基）_
Pico爲硬泡沫。自酸性醚抽提物中回收3 1克前驅體，並 再使用於N -氧化物製備a藉重複數次得總共4.2克產物。 f) B〇c-(D)-Chg-Pr〇.NH.3-(2-MeO-6-CN)-pico ： 將 4.2 克 Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-MeO-6-CN)- ?^〇(8.56耄莫耳）與16毫升三甲矽坑基氰、5毫升1，2_ 二氣乙烷及10毫升二甲基胺曱醯基氣，立刻加熱至7〇 。<：，並於此溫下攪拌i 〇分。減壓下濃縮後，將產物混合物 (2主要組份’ TLC : Rf=〇.46及0.26 ，溶離劑 DCM/MeOH = 95/5)於矽膠上管柱層析。 第一個主要部分含 1.17 克 Boc-(D)-Chg-Pr0-NH-3-(2_Me〇-6-CN)_pico 〇 g) Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-MeO-6^Ham)-pico 之製備： 將 1 · 1 7 克 B o c - (D ) - C h g - P r ο - N Η - 3 - (； 2 - M e 0 - 6- CN)-pico (2.34毫莫耳）與〇_4i克氣化羥基銨及2毫升 01?丑八（11.7毫莫耳）於1〇毫升〇〇1^中，於室溫一起授 拌4小時’再減壓：濃縮，殘留物溶於乙酸乙酯並以稀 (pH 4)抽數次，有機相於MgS〇4上乾燥並減整濃縮。所 得產物混合物（2組份’ T L C : R f = 0 _ 5 4及0.4 2，溶離劑 DCM/MeOH = 9/ l)於砂膠上管柱層析（溶離劑：dcm， 由0.5 % MeOH增至1.5%)。第一個主要部分含3〇〇毫克
Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-MeO-6-Ham)-pico = 13H-NMR (de-DMSO; δ 以 ppm 表示）：171.16， _ - 180- 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、vs %, 45 898 6 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作.杜印袋 五、發明説明（178) . 1 70.46 ，15 9.13 ，1 5 5.69 ，1 4 8.8 9 ， 1 4 5.44 ， 135,84，120.76，111.53，77.80，59,55，56.66， 5 2.8 4，4 6.5 6 ，38.4 ，3 6.3 2 ，2 8.8 7 ，2 8.3 8 ， 28.17，2 7.72，2 7,5 7，2 5.3 7，2 5.2 9，2 5.0 9， 23.65° h) Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-MeO-6-Am)-pic〇 : 將 3 00 毫克 B 〇 c - (D ) - C h g - P r 〇 - N Η - 3 - ( 2 . M e 0 6-Ham)-pico (0.56毫莫耳）於1◦毫升乙醇及2毫升乙酸中 於P d / C ( 1 0 % )上' 6 0 °C下氫化4小時。藉過濾除去觸媒 並減壓濃縮反應溶液，得260毫克Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-MeO-6-Am)-pico粗產物，其用於下一反應而 無再純化。 I) H-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-MeO-6-Am)-pico ： 將 260 毫克 Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-MeO-6-Am)-pico粗產物於5毫升DCM及5毫升甲醇中與5毫升 H C 1醚液於室溫攪拌過夜，混合物減壓澴縮，殘留物與甲 苯/甲醇共同蒸餾數次再藉與醚攪拌抽提。得210毫參
Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-MeO-6-Am)-pico . H C 1 ,，2爲白結晶性固體。熔點：2 0 5 - 2 1 2 °C。 FAB-MS : (M + H)+ = 417。 ____-181- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2丨OX”7公釐） -----I--I u In ----I _ 丁 J 言 C请先聞讀背面之注意事項鼻瑱寫本貫〕 458986 第84106192號專利申請案 中文捕貳說明書(89年10月） L —一一. 一 藥理數據 試劑 凝血酶取自人類血衆(No. T-8885, Sigma, Deisenhofen Germany) 基質 H-D-Phe-Pip-Arg-pNA2HC (S-2238，Chromogenix，Molndahl, Sweden) 緩衝液:Tris 50 mmol/1，NaCl 154 mmol/L，pH8.0 實驗流程 用於測定凝血酶活性之色層分析係在96-孔微滴定盤中進行(No: 650101，Greiner Nurtingen，Germany)。添加 10 微升含於 DMSO 之物質 溶液或溶劑至含凝血酶之緩衝液至最終濃度為O.lNIH-units/毫升，並 在20-28°C下培養5分鐘。分析起始自添加50微升之於緩衝液中之基 質溶液(最終濃度100微莫耳/升)並在20-28°C下培養5分鐘，藉添加 5〇微升檸檬酸(35%)終止反應。每孔之吸收度係在4〇5/630nm下，在 雙光束微盤光度計(MR5000, Dynatech，Denkendorf, Germany)中測定(相 對空白組）。 參數測定 相對空白組在405/630nm之吸收度 標準. 濃度效果曲線及IC50值係使用非線性S狀彎曲最小平方迴歸適合演算 法’而計算自多重重複之數據點。 凝血酶抑制試驗示於後附列表中。此等結果明確顯示本發明化合物之優良 凝血酶抑制活性。 45 898 6 結構 凝血酶 實例 試驗 編號
2 45 898 6 结構 凝血酶 實例 試驗 編號 2,03E-Q8 叫；— 0 "Ύγ 1.48Ε-08 6,31 Ε-08 2,99Ε·08 » 222 7,7Ε-09 r^x~ «r 1Ε-09 3.44Ε-09 -3 - 45 898 6 結構 凝血酶 實例 試驗 編號 Λ a 5,65E-08 226 ·νζ^\ 4.09E-08 229 篇· 9.73E-08 230 er 4,87E-08 256 。為： 3t04E-09 4 5 898 6 結構 凝血酶 實例 試驗 編號
5 4 5 8 9 8 6 結構 凝血酶 實例 試驗 ‘號 令 2,956-09 3T16E-09 各、— 9t12E-09 〇· -<* 4,37E，09 1 Μ . a" 3,91 E-09 知： *«. 4,25E-08 ¥ 2J3E-08 丫 - 〇*- 5,19Ε·08 45 898 6 结構 凝血酶 實例 ' 試驗 編號 1t06E-08 240 Χ· 1.75Ε-09 242 'X。. 4.97Ε-09 245 1.59Ε-08 » 5J6E-09 243 〇* 1.78Ε-08 246 。· 4.11Ε-09 248 4 5 8 ϋ ϋ ：： B. Ο 7 第84106192號專利申請案 中文補充說明書(90年6月）
Boc-(D)-Phe-Pro-NH-pHamb Ex. 237 未敘述合成 H-(D)-Phe-Pro-NH-pHamb Ex. 238 未敘述合成 Boc-(D)-Phe-Pro-NH-3-(6-ham)-pico Ex. 218 d之合成中間物 敛述合成 Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-ham)-pico Ex. 219 c之'合成中間物 218 d之合成類似物 tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-ham)-pico Ex. 221 c之合成中間物 218 d之合成類似物 tBuO〇C-CH2-(D)-Chg-2-Phi-NH-3-(6-ham)-pico Ex. 223之合成中間物 如223 a所述之合成 Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Ham)-pico Ex. 227之合成中間物 如227 e所述之合成 tBuOOC-CH2-(Boc)(D)-Chg-Pro-NH-3-(2"Me-6-ham)- pLCO Ex. 229之合成中間物 如229 g所述之合成 Boc-(D)-Chg-Pro-NH-2-(5-ham)-pico Ex. 232 ci之合成中間物 類似218 d之合成 tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-5-(2-ham)-pym Ex. 235 h之合成中間物 敍述合成 tBuOOC-CH2-(D)-Phe(4-MeO)-Pro-(2-Me〇)-pHamb Ex. 243之合成中間物 類似246 b之合成 Boc-(D)-Chg-Pro-NH-(2-MeO)-pHamb Ex. 244 b之合成中間物 類似246 b之合成 tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-HN-(2-MeO)-pHamb Ex. 246之合成中間物 如246 b所述之合成 Boc-(D)-Chg-Aze-NH-(2-MeO)-pHamb Ex. 247 b之合成中間物 類似246 b之合成 Boc-(D)-Chg-Pro-NH-(2-iPrO)-pHamb Ex. 250之合成中間物 類似246 b之合成 Boc-(D)-Chg-Pro-NH-(2-Cl)-pHamb Ex. 251之合成中間物 251 d之合成類似246 b Boc-(D)-Chg-Pro-NH-(2-MeO-6-Ham)-pico Ex. 256之合成中間物 如256 g所述之合成’提供l3C-NMR數據
U:\TYPE\EN\SYC\ATYPH\B\2374B-2GDOCU\EN 8u
Ham =羥脒
HW
H〇、入 N H pHamb 5對-羥脒并苄基 h〇、N^nh, 6〇〇(0)屮1^-?1'〇-顺叩^1〇1111:(6又237)之〗301^[11數據： CDC13, δ in ppm: 171.95, 171.21，155.97, 152.51，140.55, 135.92，131.20, 129.38, 128.62, 127.25, 125.94, 80.24, 60.42, 54.31, 46.93, 42.83, 38.45, 28.56, 28.22, 24.13
El MS: IvT =509 H-(D)-Phe-Pro-NH，pHamb (ex 238)之 13C-NMR 數據： d6-DMSO, δ in ppm: 170.48, 167.44, 159.12, 145.42, 134.54, 129.32, 128.48, 127.62, 127.48, 127.24, 123.63, 60.16, 52.10, 46.50, 41.50, 36.49, 29.23, 23.28. U:\TYPE\EN\SYC\ATYPBB\2374B-2G.D〇ai\EN -2- 458988
FAB-MA: [M+Hf = 517
4 5 8 9 L
、N
0 0 0 3
N •r
N FAB-MS: [M+H]+ = 472 -4-

Claims (1)

  1. 5 4
    898 6 第84106192號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(90年6月) 申請專利範圍 一種式I化合物及其與生理上可容許之酸之鹽及其立體 異構物， R1 R2 NH A —B —CO —N —C —(CH2)m —D —(NH)n —C ‘NHR R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中取代基具下面意義： •IT 〇9、cq CO CO CO—
    lCO* NH
    CO· GCnh cx ch,^chnh2-c 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印衆 CO· Xi (X! = H，C卜4-烷基，Ci_5醯基 基）， C 1 _ 4 烧乳基-藏 N- o ch2-chnh2-co- 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4*H ( 210 X 297公釐） 4 5 898 6 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 N-π— CHNH2-C〇- ο CHNH2-CO- S/ CH2-CHNH2-CO- /NH2 {CH2)a C CO ---------4------IT (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) a = 4 或 5 (ji— ( CH2 ) b-CKNH2-CO-X2 (X2 = Ο,ΝΧ1^; b = 〇,!)/ 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 u C：-i2 ) b-CH-NH2-CO- CHNHrCO- 本紙張尺度逍用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 8 00 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 (X、H，Cm-烷基，F、Cl、OH、OCH3)，
    x1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央禕率局員工消費合作社印装 (X4=H，F，Cl，CF3，Br ’ Cm -烷基，苯基，芊 基，OH，Cm-烷氧基，苯氧基，苯基-Ct.4-烷氧基， N〇2，-COOH，-C00Q.4-烷基，； X5=H，F，Cl，Br，CU4-烷基，苯基，芊基，OH， <：卜4-烷氧基，苯氧基，苯基-Cy-烷氧基， X6=H，F，a ’ Br，Ci.4-烷基 ’ OH，CU4-烷氧基， X7=H，F，Cl， Xs= H，F，Cl， X9=NH2，OH)， Xs x-» χιο
    (X10=H，OH、OCH3)， -3- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 45 898 6 A8 Β8 CS DS 申請專利範圍 (Xn=H，OH、OCH3)
    X4 ch2-chnh2-co- CH2-CHNH-CO-
    X4
    CH-CHNH2-CO-, C 2
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) X4
    X4
    Cn-CHHH2-C C /- nh2 X
    CO- 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 NK2 I I … Xl2_c〇- ( CH2 ) c-CH-CO- [c=l，2 ; X12=OH，Cu-烷氧基，苯基-Ct-4-烷氧 基，NH2，NH-Cw 烷基，-NX13X14，（X13=CN8-烷基、 X 1 4 = Ci.4 -烷基或 Xt3+X14=-(CH2)d- d = 3，4，5，6，7)] X 1 3 H 2 N — C H 2 — CO H,N —CHX13 —CO -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） 4 5 898 6 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 _ 中於所有上述之Α基中，α-ΝΗ·或α-ΝΗ2基可由 Ci.i2 -烷基、苯基-Cu-烷基、x]2〇c_C丨-6 -烷 基、α-或β-莕基-Cu-烷基、C丨_12-烷羰基、苯基· Cl-4~燒羰基、（：卜7-烷氧羰基、苯基-c!^-烷氧羰 基、ci-6~烷胺羰基、苯基-CU4_烷胺羰基單或二 取代， 且 A:Xi5_(CH2)f_s〇2_(f=0，1，2，3，4，χ丨 5 = 苯基或ex-或β-萘基可為未取代或由丨_3個CH3_ 及/或CH30基取代： 且A : θ' χ!7 (cn2)g-c (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 (ΧΙ6 = Η，F，Cl，Br，CF3，〇Η , c C 1 · 4 敗氧基， X17 = H，OH，C〗-4-烷基，Ci.4_ 烷氧基 g=1 ， 2 ， 3) χκ
    / χρ χΜ
    (ca2)g-co-, (CH2)q-CO- χ!7 -5- 本紙張尺度適用中國國家採车（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -燒基 AB!CD #、申請專利範圍 Cl-] 2·烷基-C〇-α•或β-莕基-C 0 - 3 : (CK2)h/ \ •N-CH = 2，3 或4 ’ Cii2 基可由 CHOU-，S0 -基或〇_或5 子代替） X18 X19 • N -Ν — CH Ο" X13 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) (X11 3 = Η 或 C 卜4 -燒基 i X 19： =H > Cj .6 •烷基 、苯基、芊基、環己基或環己基 甲基） R1 ： Η或C i _ 4 -燒基 R2 ： _ 4 -燒基 R3 ： H ' C, 燒基、 苯基-Cu-烷基、CH20H、-C0- 經濟部中央梯準局員工消費合作社印裂 χ2〇、（X20 = H、Cm-烷氧基、C〗_4烷基、苯 基、笨基- 基、苯基- -燒氧基、 CF3、C2F5、（：H2OH、 4_ 烷基、 苯基）， m : 0 或 1 D :伸苯基’於其上有關（CH2)m與（NH)ni相以對 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4ii格（ 210X297公釐） 458986 Α8 BS C8 D8 六、申請專利範圍 位連接，且其可於（CH2)m<鄰位上由F、C1、 Br ' OH ' NH基或-OyCHd^d-CO-X2 2、no2、cU4_燒氧基、0 烷 伸吡啶基'伸嘧啶基或伸吡畊基，於其上有關 (CH2)m與（NH)n互相以對位連接，且其於 (CH2)m 之鄰位可由 F、Ci、&、h〇_CH2_、 〇H、NH2、N〇2、Cl·。烷氧基、Cl.6_ 烷基或 C〇X2t (xHCl.4_ 燒基、Ci4_^氧基、 OH、NH2、NH-Cm-烷基）、oycHA CO-X21 或取代， 1，4 -伸環己基，或伸六氫吡啶基，其於有關氮之4位上連接於 (CH2)m ’且其中氮原子本身帶（c = nh)nHR4 基， (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 η R4 : Η、-CO-O-C丨·4-烷基、〇 Η 或 Ν Η 2。 2 .根據申請專利範圍第1項之式I化合物 酶抑制劑。 3 —種式11化合物 其係作為凝血 本紙張尺度逋用中國®家揉辛（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 6 8 9 8 5 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 Rs——N (CH2)n X r ' Ο Ν C D-— I l 式中Rl，R2，R3及與D具對式I所述之意義，及 R5 :為Η，C^.4-烷氧基-CO-或苯基-Cm-烷氧基-CO-， R6 :為於C(R2，R3)之間或對位之氰基、脒基或胍 基及 p :為 1，2，或 3。 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央梯隼局員工消費合作社印¾ -8- 本紙浪尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 丨補充本 申請曰期 84.06.16. 案 號 84106192 類 別 ϋ〇7Κ , (以上各掘由本局填柱） (87年1月修 A4 C4 4539S6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 霉|專利説明書 發明Μ-, 一、名稱 新型 中 文 新穎凝血酶抑制劑及其與生理上可容許之酸之鹽 及其立體異構物 英 文 "NOVEL THROMBIN INHIBITORS, AND THE SALTS THEREOF WITH PHYSIOLOGICALLY TOLERATED ACIDS AND THE STEREOISOMERS THEREOF" —發明^ ~~創作 姓 名 國 籍 住、居所 1. 漢斯-喬慶姆·柏慕 2. 史帝芬·高塞 3. 海慕特·馬克 4. 湯瑪司·斐佛 5. 華納·謝茲 6. 漢斯·渥夫干·哈夫根 7. 威爾弗來德·宏柏格 1. - 7.均德國 1. 德國林柏格哈夫市漢斯薩曲街32號 2. 德國勞域沙芬市普林茲眞田街4 3號 3. 德國勞域沙芬市紐斯塔特路8 0號 4. 德國波艾格漢市福斯特街4 3 a號 5. 德國普藍克斯特市畢斯馬克街2 2 b號 6. 德國勞域沙芬市丹姆司塔克維格路1 0 1號 7. 族國紐斯塔特市戈莽納女铎路Μ #._ 姓 名 (名稱） 德商巴地斯顏料化工废 國 籍 德國 三、申請人 住、居所 (事務所） 德國來恩河勞域沙芬市卡爾-波斯街3 8號 代表人 姓 名 1. 卡爾-菲得里契·班格 2. 克勞斯·狄特·藍芬 . -1 - 裝 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 第84106192號專利申秦畜8 9 8 6 中文說明書修正頁(90年6月） A7 ' ________Β7____ 五、發明説明（94 ) 脒），8.9/8.7 (1Η，NH); 8.85/8.45 (3Η，ΝΗ3 + )， 7.9-7.2 (8Η，芳族 H); 4.5-4,1 (4Η，CH2 及2 X CH)， 3.8-3.0 (4H, 2 X CH2), 2.2-1.4 (4H, 2 x CH2) 實例7 0 : Boc-(D,L)-Phe(2-OH)-Pr〇-NH-pAmb ： 自 Boc-(D，L)-Phe(2-OH)-OH 及 H-Pro 對氰芊基醯胺 X H C 1如實例3製備此化合物。 W-NMR (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示）：8.4/8.0 (2t， 1H, NH), 7.7 (2d, 2H, Ar-H); 7.4 (2d, 2H, Ar-H); 7.2/7.15 (2d, 1H, NH); 7.0-6.6 (4H, Ar-H); 4.45-4.2 (ra, 4H, H-CH2/a-Pro/a-H); 3.8-3.2 (2H, δ-Pro); 3.0/2.8 (2m, 2H, Ar-CH2); 2.1-1.6 (4H, β/γ-Pro); 1.2 (2s, 9H, Boc) MS : 510 (M + H + )，4 1 0 (-B〇c)，247，1 34 (氫 乙酸鹽） 實例7 1 : H-(D, L)-Phe(2-OH)-Pro-NH-p Amb ： 自實例7 0除去B o c製備此化合物。 j-NMR (d6-DMSO; δ 以 ppm 表示）：9.4-9.0 (b，NH); 8.85/8.5 (2t, 1H, NH), 7.8 (2d, 2H, Ar-H); 7.5 (2d, 2H, Ar-H); 7,2-6.7 (4H, Ar-H); -97- 本纸張尺度適用f國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ---------装------訂------.Λ. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 5 8 ^ ·第84106192號專利申請案 A7 d u 文説明書修正頁(87年1月） B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印震 五、發明説明（ 12ί 修.二. $ Boc得二鹽酸鹽。 匕1’二. W-NMR (DMSO_d6; δ以 ppm 表示）：9.6 (2H， NH2 + )，9.4/9.2 (4H，脒），8.80 (1H，NH)，7.80-7.35 (9H，芳族 Η), 4.4 0-4.25 (3 H，CH2 及 CH)， 4.10 (2H, CH2), 3.95 (2H, CH2), 3.6-3.4 (2H, CH2, 2.2-1.8 (4H; 2 x CH2) 實例1 6 7 : β-奈基 CH2-GIy-Pro-NH-pAmb : 製備此化合物係如實例l66所描述。FAB-MS : 444 (Μ + Μ+)。 實例169: P h - C Η 2 - C 0 - P r 〇 - N Η - p A m b : 製備此化合物係如實例3所描述，但使用p h - C Η 2 - CO〇HaRBoc-(L)-Phe-OH°FAB-MS:365 (M + M+)。 實例170: Ph-CH2-CH2^CO-Pro-NH-p Amb ： 製備此化合物係如實例169所描述。FAB-MS : 379 (Μ + Μ+)。 -132. 本紙張尺度通用中國國家標牟（CNS ) A4規格（210X297公釐） ΓΛ______丁 ► i (请先^讀背面之注$項再填寫本頁) 4 5 8砮鉍^192號專利中請案 中文説明書修正頁(87年1月） Α7 Β7 五、發明説明（13() [7: = 實例1 7 1 : . 1 Ph-CH2-CH2-CH2-CO-Pro-NH-pArab ： 製備此化合物係如實例169所描述。FAB-MS : 393 (Μ + Μ+)。 實例1 7 6 : β-奈基 SOa-Pro-NH-pAmb : 將β-萘基S ◦ 2 C 1與η - p r 〇 - 0 C Η 3偶聯接菩 _ 寄知水解，與 對氰爷基胺偶聯並轉化腈官能度成脒基而製備。 '、 熔點：6 6 - 7 2 °C (氫乙酸鹽） 實例1 7 7 : #-Tol-S02-Pro，NH-pAmb: 如實例1 7 6製備。 熔點：8 9 - 9 5。(：（氫乙酸鹽） n If - n I— I —— .n^— - -- --- - · {#先閲讀背面之ii意事項再填寫本頁〕 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例1 7 8 : P h - C Η 2 - C Η 2 - S 0 2 - ρ Γ ο - Ν Η - p Am b ： 如實例1 7 6製備。 熔點：6 1 - 6 9 X：(氫乙酸鹽） 實例1 7 9 : -132a- 本紙張尺度·巾關^?7^4規格（2丨Qx 297公釐） 458986 第84106192號專利申請案 中文捕貳說明書(89年10月） L —一一. 一 藥理數據 試劑 凝血酶取自人類血衆(No. T-8885, Sigma, Deisenhofen Germany) 基質 H-D-Phe-Pip-Arg-pNA2HC (S-2238，Chromogenix，Molndahl, Sweden) 緩衝液:Tris 50 mmol/1，NaCl 154 mmol/L，pH8.0 實驗流程 用於測定凝血酶活性之色層分析係在96-孔微滴定盤中進行(No: 650101，Greiner Nurtingen，Germany)。添加 10 微升含於 DMSO 之物質 溶液或溶劑至含凝血酶之緩衝液至最終濃度為O.lNIH-units/毫升，並 在20-28°C下培養5分鐘。分析起始自添加50微升之於緩衝液中之基 質溶液(最終濃度100微莫耳/升)並在20-28°C下培養5分鐘，藉添加 5〇微升檸檬酸(35%)終止反應。每孔之吸收度係在4〇5/630nm下，在 雙光束微盤光度計(MR5000, Dynatech，Denkendorf, Germany)中測定(相 對空白組）。 參數測定 相對空白組在405/630nm之吸收度 標準. 濃度效果曲線及IC50值係使用非線性S狀彎曲最小平方迴歸適合演算 法’而計算自多重重複之數據點。 凝血酶抑制試驗示於後附列表中。此等結果明確顯示本發明化合物之優良 凝血酶抑制活性。 45 8bb 6 第84106192號專利申請案 中文説明書修正頁(87年1月） 補充衣 A5 B5 四、中文發明摘要（發明之名稱 新穎凝血酶抑制劑及其與生理上 可容許之酸之鹽及其立體異構物 本案描述式I化合物 R1 R2 A—B — CO—N — C — (CH2)m — D — (N H) n — C / NH 'NHR/ R· 及其與生理上可容許之酸之鹽及其立體異構物，其中取 代基具説明書中所述之含義。 亦描述供其製備之中間物。此等化合物適宜供控制疾 病。 -----------裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁各搠) 英文發明摘要（發明之名稱： "NOVEL THROMBIN INHIBITORS, AND THE ) SALTS THEREOF WITH PHYSIOLOGICALLY TOLERATED ACIDS AND THE STEREOISOMERS THEREOF" Compounds of the formula NH IT 經濟部中夹標隼局員工消費合作社印裝 A- B- -CO- C——{CH2), D— (NH)n ——C R3 NHR4 and the salts thereof with physiologically tolerated acids and the stereoisomers thereof are described, in which the substitu-ents have the meanings stated in the description· Intermediates for the preparation thereof are also disclosed. The compounds are suitable for controlling diseases * •1 ‘ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > M規格（210X297公釐） 5 4
    898 6 第84106192號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(90年6月) 申請專利範圍 一種式I化合物及其與生理上可容許之酸之鹽及其立體 異構物， R1 R2 NH A —B —CO —N —C —(CH2)m —D —(NH)n —C ‘NHR R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中取代基具下面意義： •IT 〇9、cq CO CO CO—
    lCO* NH
    CO· GCnh cx ch,^chnh2-c 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印衆 CO· Xi (X! = H，C卜4-烷基，Ci_5醯基 基）， C 1 _ 4 烧乳基-藏 N- o ch2-chnh2-co- 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4*H ( 210 X 297公釐）
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