ES2197200T3 - Nuevos inhibidores de trombina, su obtencion y empleo. - Google Patents

Nuevos inhibidores de trombina, su obtencion y empleo.

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ES2197200T3 ES95923231T ES95923231T ES2197200T3 ES 2197200 T3 ES2197200 T3 ES 2197200T3 ES 95923231 T ES95923231 T ES 95923231T ES 95923231 T ES95923231 T ES 95923231T ES 2197200 T3 ES2197200 T3 ES 2197200T3
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Helmut Mack
Thomas Pfeiffer
Werner Seitz
Hans Wolfgang Hoffken
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Abstract

SE DESCRIBEN COMPUESTOS DE FORMULA (I) ASI COMO SUS SALES CON ACIDOS FISIOLOGICAMENTE ACEPTABLES Y SUS ESTEREOISOMEROS, EN DONDE LOS SUSTITUYENTES TIENEN LOS SIGNIFICADOS DADOS EN LA DESCRIPCION. ADEMAS SE DESCRIBEN PRODUCTOS INTERMEDIOS PARA SU OBTENCION. LOS COMPUESTOS ESTAN INDICADOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES.

Description

Nuevos inhibidores de trombina, su obtención y empleo.
La invención se refiere a nuevos inhibidores de trombina, a su obtención, así como a su empleo para el combate de enfermedades.
La trombina pertenece al grupo de proteasas de serina, y juega un papel central como enzima terminal en la cascada de coagulación sanguínea. Tanto la cascada de coagulación intrínseca, como también la extrínseca, conducen, a través de varias etapas de refuerzo, a la producción de trombina a partir de protrombina. La disociación, catalizada por trombina, de fibrinógeno para dar fibrina conduce después a la coagulación sanguínea y al agregado de trombocitos, que, por su parte, refuerzan la formación de trombina a través del enlace del factor de plaquetas 3 y del factor de coagulación XIII, así como toda una serie de mediadores altamente activos.
La formación y acción de trombina son episodios centrales en la producción tanto de trombos blancos, arteriales, como también de trombos rojos, venosos, y, por lo tanto, puntos de ataque eficaces potencialmente para fármacos. En contrapartida a heparina, los inhibidores de trombina son aptos para inhibir por completo simultáneamente, independientemente de cofactores, las acciones de trombina, tanto en la cadena de coagulación, como también sobre trombocitos. Estos pueden impedir fenómenos tromboembólicos en la fase aguda tras angioplastia percutánea transluminar coronaria (PTCA) y lisis, y sirven como anticoagulantes en la circulación extracorporal (corazón-pulmón artificial, hemodiálisis). También pueden servir generalmente para la profilaxis de la trombosis, a modo de ejemplo tras intervenciones quirúrgicas.
Se sabe que los derivados sintéticos de arginina influyen sobre la actividad enzimática de trombina, entrando en interacción con el resto serina activo de la proteasa trombina. Los péptidos a base de Phe-Pro-Arg, en los que el aminoácido N-terminal se presenta en la forma D, se han mostrado especialmente convenientes. El éster D-Phe-Pro-Arg-isopropílico está descrito como inhibidor de trombina de acción competitiva (C. Mattson entre otros, Folia Haematol, 109, 43 a 51, 1983).
El derivatizado del término C arginina para dar aldehído conduce a un refuerzo de la acción inhibidora. De este modo se describe una pluralidad de arginales, que son capaces de enlazar el grupo hidroxilo de la serina ``activa'' a través de enlace hemiacetálico (PE 185390, 479489, 526877, 542525; WO 93/15756, 93/18060).
La eficacia inhibidora de trombina de cetonas peptídicas, alquilcetonas fluoradas, así como de cetoésteres, derivados de ácido bórico, fosfatos, amidas de ácido \alpha- cetocarboxílico, es explicable igualmente con esta interacción de serina (PE 118280, 195212, 362002, 364344, 410411, 471651, 589741, 293881, 503203, 504064, 530167; WO 92/07869, 94/08941).
La DE 31 08 810 y la WO 93 11 152 describen \omega-aminoalquilguanidinas dipeptídicas.
En el caso de los difenilésteres peptídicos de 4-amidinofenil-glicinfosfonato, descritos por J. Oleksyszyn, entre otros, en J. Med. Chem. 37, 226 a 231 (1994), se trata de inhibidores irreversibles de trombina con selectividad insuficiente frente a otras serina-proteasas.
La EP 601 459 y la WO 94/29336, no prepublicadas, describen inhibidores de trombina peptídicos.
Son objeto de la invención compuestos de la fórmula I
1
así como sus sales con ácidos compatibles desde el punto de vista fisiológico y sus estereoisómeros, donde los substituyentes poseen los siguientes significados:
\newpage
A:
2
3
(a = 2, 3, 4, 5 ó 6, o un grupo CH_{2} puede estar substituido por O, S, NH, N-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono)
4
(X^{3} = H, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, F, Cl, OH, OCH_{3}),
5
X^{4} = H, F, Cl, CF_{3}, Br, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, bencilo, OH, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, feniloxi, fenil-alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, NO_{2}, -COOH, -COO-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono;
X^{5} = H, F, Cl, Br, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, bencilo, OH, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, feniloxi, fenil-alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, -COOH, -COO-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono;
X^{6} = H, F, Cl, Br, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, OH, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono,
X^{7} = H, F, Cl,
X^{8} = H, F, Cl,
X^{9} = NH_{2}, OH),
6
(X^{10} = H, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, OH, OCH_{3}, X^{11} = H, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, OH, OCH_{3})
7
8
[c = 1, 2; X^{12} = OH, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, fenil-alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, NH_{2}, NH-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, -NX^{13}X^{14}, (X^{13} = alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, X^{14} = alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o X^{13} + X^{14} = -(CH_{2})_{d}- (d = 3, 4, 5, 6, 7)], X^{13}-SO_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CHNH_{2}-CO-,\belowdisplayskip=.5\baselineskip H_{2}N-CH_{2}-CO,\;\;\;\;H_{2}N-CHX^{13}-CO- pudiendo estar mono-, o bien disubstituido el grupo \alpha-NH o \alpha-NH_{2}, en todos los restos A citados anteriormente, por alquilo con 1 a 12 átomos de carbono, fenil-alquileno con 1 a 4 átomos de carbono, X^{12}OC-alquileno con 1 a 6 átomos de carbono, X^{12}OC-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, \alpha-, o bien \beta-naftil-alquileno con 1 a 4 átomos de carbono, alquilo con 1 a 12 átomos de carbono-carbonilo, fenil-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, alcoxi con 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil-alcoxi con 1 a 5 átomos de carbono-carbonilo, \alpha-, o bien \beta-naftil-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono-aminocarbonilo o fenil-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-amino,
además A: X^{1}-NH-CH_{2}-CH_{2}-CO-, X^{1}-NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CO-,
10
(X^{16}= H, F, Cl, Br, CF_{3}, OH, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, X^{17} = H, OH, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, g = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8)
11
(X^{18}-CO-alquileno con 1 a 4 átomos de carbono-CO-(X^{18} = H, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono)
alquilo con 1 a 12 átomos de carbono-CO-, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono-NH-CO-, fenil-alquileno con 1 a 4 átomos de carbono-NH-CO-, \alpha-, o bien \beta-naftil-CO- o cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono-CO-,
B:
12
(h = 2, 3 ó 4, un grupo CH_{2} puede estar substituido por un grupo CHOH, NX^{1}, SO o un átomo de O o S),
13
(X^{18} = H o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, X^{19}= H, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, ciclohexilo o ciclohexilmetilo),
R^{1}:
H o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
R^{2}:
H,
R^{3}:
H,
m:
0,
D:
fenileno, en el que (CH_{2})_{m} y (NH)_{n} están unidos en posición para o meta respectivamente, y que puede estar substituido en posición orto respecto a (CH_{2})_{m} por F, Cl, Br, OH-CH_{2}-, OH, NO_{2}, NH_{2}, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o COX^{21} (X^{21} = H, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, OH, NH_{2}, NH-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono)-O-(CH_{2})_{1-3}-CO-X^{21} o -
\hbox{(CH _{2} ) _{1-3} }
-CO-X^{21}, piridinileno, pirimidinileno, pirazinileno o piridazinileno, en el que (CH_{2})_{m} y (NH)_{n} están unidos en posición para o meta respectivamente, y que puede estar substituido en posición orto respecto a 
\hbox{(CH _{2} ) _{m} }
por F, Cl, Br, OH, NH_{2}, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
1,4- o 1,3-ciclohexileno, en el que un grupo (CH_{2})_{m} puede estar substituido en posición orto respecto a (CH_{2})_{m} por NH, O, S o SO, o
piperidinileno, que está unido con (CH_{2})_{m} en posición 3 ó 4 respecto al nitrógeno, y en el que el propio átomo de nitrógeno porta el grupo C(=NH)NHR^{4},
n:
0 ó 1,
R^{4}:
H, -CO-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono, -CO-O-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono, OH o NH_{2},
no debiendo adoptar A, B, D, R^{1}, R^{4} y n simultáneamente los siguientes significados:
14
(X^{4} = H, F, COOH, COO-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, OH, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
X^{5} = H,
X^{6} = H,
X^{7} = H,
X^{8} = H,
X^{9} = NH_{2}, OH),
15
(X^{13} = alquilo con 1 a 8 átomos de carbono), H_{2}N-CH_{2}-CO-,\;\;\;\;H_{2}N-CHX^{13}-CO- pudiendo estar monosubstituido el grupo \alpha-NH o \alpha-NH_{2}, en todos los restos A citados anteriormente, por alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, fenil-alquileno con 1 a 4 átomos de carbono, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, fenil-alcoxi con 1 a 5 átomos de carbono-carbonilo,
17
(X^{16}= H, F, Cl, CF_{3}, OH, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, X^{17}= H, g = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8)
18
X^{18}-CO-alquileno con 1 a 4 átomos de carbono-CO-(X^{18} = H, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono), alquilo con 1 a 12 átomos de carbono-CO-, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono-CO-,
B:
19
(h = 3 ó 4),
R^{1}:
H o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
D:
fenileno, en el que (CH_{2})_{m} y (NH)_{n} están unidos en posición para respectivamente, 1,4-ciclohexileno o piperidileno, que está unido a (CH_{2})_{m} en posición 4 respecto al nitrógeno, y en el que el propio átomo de nitrógeno porta el grupo C(=NH)NHR^{4},
n:
0 ó 1,
R^{4}:
H, -CO-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono, -CO-O-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono u OH,
y no debiendo adoptar tampoco el siguiente significado:
A:
20
X^{12} = OH, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, NH_{2},
pudiendo estar mono-, o bien disubstituido el grupo \alpha-NH o \alpha-NH_{2}, en todos los restos A citados anteriormente, por alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, X^{12}OC-alquileno con 1 a 4 átomos de carbono, X^{12}OC-alquilo con 1 a 2 átomos de carbono-carbonilo, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo,
B:
21
X^{18} = H,
X^{19} = alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, bencilo),
R^{1}:
H,
D:
fenileno, en el que (CH_{2})_{m} y (NH)_{n} están unidos en posición para respectivamente, 1,4-ciclohexileno o piperidileno, que está unido a (CH_{2})_{m} en posición 4 respecto al nitrógeno, y en el que el propio átomo de nitrógeno porta el grupo C(=NH)NHR^{4},
n:
0,
R^{4}:
H,
y no debiendo adoptar tampoco el siguiente significado:
A:
22
220
pudiendo estar monosubstituido el grupo \alpha-NH_{2}, en todos los restos A citados anteriormente, por X^{12}OC-alquileno con 1 a 3 átomos de carbono, alquilo con 1 a 5 átomos de carbono-carbonilo, con X^{12} = OH,
B:
23
(h = 3),
R^{1}:
H,
D:
fenileno, en el que (CH_{2})_{m} y (NH)_{n} están unidos en posición meta o para respectivamente, y que puede estar substituido por F en posición orto respecto a (CH_{2})_{m},
piridinileno con el grupo amidina en posición 3 o piridazinileno, en el que (CH_{2})_{m} y (NH)_{n} están unidos en posición para respectivamente,
piperidinileno, que está unido con (CH_{2})_{m} en posición 4 respecto al nitrógeno, y en el que el propio átomo de nitrógeno porta el grupo C(=NH)NHR^{4},
n:
0,
R^{4}:
H,
y no significando N-[[1-(aminoiminometil)-3-piperidinil]metil]-1-D-fenilalanil-L-prolinamida.
Los restos alquilo contenidos en la fórmula I pueden ser lineales o de cadena ramificada.
Son preferentes los compuestos de la fórmula I, en los que los substituyentes poseen los siguientes significados:
A:
24
(Y = H, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, fenil-alquileno con 1 a 4 átomos de carbono, \alpha- \beta-naftilo-CH_{2}, 3,4-dimetoxifenil-CH_{2}, X^{12}-CO-alquileno con 1 a 4 átomos de carbono, [X^{12} = OH, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, NH_{2}, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-NH, fenil-alquileno con 1 a 4 átomos de carbono-NH-, NX^{13}X^{14} (X^{13} = alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, X^{14} = alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o X^{13} + X^{14} = -(CH_{2})_{d}- (d = 4, 5, 6))], X^{12}-CO-alquileno-CO-, CH_{3}-CO-, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono-CO-, fenil-alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono-CO-, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono-NH-CO-,
25
(X^{4} = H, F, Cl, CF_{3}, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, OH, OCH_{3}, NO_{2}, X^{5} = H, F, Cl, Br, CH_{3}, OH, OCH_{3}, fenilo, preferentemente H, F, OH, OCH_{3}, fenilo, X^{6} = H, F, Cl, Br, CH_{3}, OH, OCH_{3}, preferentemente H, F, OH, OCH_{3}, X^{7} = H, F, X^{8} = H, F),
26
27
270
28
R^1:
H, CH_3
R^2:
H
R^3:
H, CH_3, CHO. COCF_3, COC_2F_5, CO-CH_2OH, CO-CH_3, CO- CH_2-fenilo, CH_2OH,
R^4:
H, OH, NH_2
m:
0,
un grupo preferente de componentes D es
29
los componentes preferentes de la combinación -(CH_{2})_{m}-D-(NH)_{n}- en la fórmula general I son: para -(CH_{2})_{m}-D-
\hbox{(NH) _{n} }
- con m = 0, n = 0
30
para -(CH_{2})_{m}-D-(NH)_{n}- con m = 0, n = 0, 1
31
32
para -(CH_{2})_{m}-D-(NH)_{n}- con m = 0, n = 0, 1
33
34
35
36
para -(CH_{2})_{m}-D-(NH)_{n}- con m = 0, n = 0
37
para -(CH_{2})_{m}-D-(NH)_{n}- con m = 0, n = 0
38
Son especialmente preferentes los compuestos de la fórmula I en los que los substituyentes poseen el siguiente significado:
A:
39
X^4= H, F, Cl, CH_3, OCH_3 o Br
X^5= H, Cl, CH_3, o OCH_3, OC_2H_5
X^6= H o OCH_3,
40
400
B:
41
R^1= H
R^2, R^3= H
para -(CH_{2})_{m}-D-(NH)_{n}- con m = 0, n = 0
42
para -(CH_{2})_{m}-D-(NH)_{n}- con m = 0, n = 0
43
R^{4}: H, OH.
Entre los compuestos especialmente preferentes se debe poner de relieve las siguientes combinaciones, poseyendo A y B el significado descrito como especialmente preferente:
44
45
450
A modo de ejemplo cítense las siguientes substancias:
1.
Boc-(D)-Phe-Pro-NH-(4-Am)-2-fenetilo
2.
H-(D)-Phe-Pro-NH-(4-Am)-2-fenetilo
3.
Boc-Phe-Pro-NH-pAmb
4.
H-Phe-Pro-NH-pAmb
5.
Boc-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb
6.
Ac-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb
7.
H-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb
8.
H-(D)-Phe-Pro-N(Me)-pAmb
9.
Me-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb
10.
Z-Me-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb
11.
HOOC-CH_{2}-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb
12.
MeOOC-CH_{2}-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb
13.
t-BuOOC-CH_{2}-(Boc)-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb
14.
EtOOC-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb
15.
Boc-(D)-Phe-Pro-NH-mAmb
16.
H-(D)-Phe-Pro-NH-mAmb
17.
Z-(D)-Phe-Pro-(D,L)(4-Am)-PhgOH
18.
Z-(D)-Phe-Pro-(D,L)(4-Am)-PhgOMe
19.
H-(D)-Phe-Pro-(D,L)(4-Am)-Phg-OH
20.
Boc-(D)-Phe-Pro-(4-Am)-PhgCH_{2}Ph
21.
H-(D)-Phe-Pro-(4-Am)-PhgCH_{2}Ph
22.
H-(D)-Phe-Pro-NH-pAm-[(D,L)-a-Me]-bencilo
23.
Me-(D)-Phe-Pro-(D, o bien L)(4-Am)-Phg\Psi[CH_{2}-OH]/a
24.
Me-(D)-Phe-Pro-(D, o bien L)(4-Am)-Phg\Psi[CH_{2}-OH]/b
25.
Boc-(D)-Phe(4-F)-Pro-NH-pAmb
26.
H-(D)-Phe(4-F)-Pro-NH-pAmb
27.
Boc-(D)-Phe(4-Cl)-Pro-NH-pAmb
28.
H-(D)-Phe(4-Cl)-Pro-NH-pAmb
29.
Boc-(D,L)-Phe(4-Br)-Pro-NH-pAmb
30.
H-(D,L)-Phe(4-Br)-Pro-NH-pAmb
31.
H-(D)-Phe(4-OH)-Pro-NH-pAmb
32.
Boc-(D)-Phe(4-MeO)-Pro-NH-pAmb
33.
H-(D)-Phe(4-MeO)-Pro-NH-pAmb
34.
Boc-(D,L)-Phe(4-EtO)-Pro-NH-pAmb
35.
H-(D,L)-Phe(4-EtO)-Pro-NH-pAmb
36.
Boc-(D)-Phe(4-BzlO)-Pro-NH-pAmb
37.
H-(D)-Phe(4-BzlO)-Pro-NH-pAmb
38.
Boc-(D,L)-Phe(4-Et)-Pro-NH-pAmb
39.
H-(D,L)-Phe(4-Et)-Pro-NH-pAmb
40.
Boc-(D,L)-Phe(4-iPr)-Pro-NH-pAmb
41.
H-(D,L)-Phe(4-iPr)-Pro-NH-pAmb
42.
Z-(D)-Phe(4-tBuO)-Pro-NH-pAmb
43.
H-(D)-Phe(4-tBuO)-Pro-NH-pAmb
44.
Boc-(D,L)-Phe(4-tBu)-Pro-NH-pAmb
45.
H-(D,L)-Phe(4-tBu)-Pro-NH-pAmb
46.
H-(D,L)-Phe(4-Ph)-Pro-NH-pAmb
47.
Boc-(D,L)-Phe(4-n-Bu)-Pro-NH-pAmb
48.
H-(D,L)-Phe(4-n-Bu)-Pro-NH-pAmb
49.
Boc-(D)-Phe(4-COOMe)-Pro-NH-pAmb
50.
H-(D)-Phe(4-COOMe)-Pro-NH-pAmb
51.
H-(D)-Phe(4-NO_{2})-Pro-NH-pAmb
52.
Boc-(D,L)-Phe(3-F)-Pro-NH-pAmb
53.
H-(D,L)-Phe(3-F)-Pro-NH-pAmb
54.
Boc-(D,L)-Phe(3-Cl)-Pro-NH-pAmb
55.
H-(D,L)-Phe(3-Cl)-Pro-NH-pAmb
56.
H-(D,L)-Phe(3-OH)-Pro-NH-pAmb
57.
Boc-(D,L)-Phe(3-MeO)-Pro-NH-pAmb
58.
H-(D,L)-Phe(3-MeO)-Pro-NH-pAmb
59.
Boc-(D,L)-Phe(3-PhO)-Pro-NH-pAmb
60.
H-(D,L)-Phe(3-PhO)-Pro-NH-pAmb
61.
Boc-(D,L)-Phe(3-Me)-Pro-NH-pAmb
62.
H-(D,L)-Phe(3-Me)-Pro-NH-pAmb
63.
H-(D,L)-Phe(3-Ph)-Pro-NH-pAmb
64.
Boc-(D,L)-Phe(3-CF_{3})-Pro-NH-pAmb
65.
H-(D,L)-Phe(3-CF_{3})-Pro-NH-pAmb
66.
Boc-(D,L)-Phe(2-F)-Pro-NH-pAmb
67.
H-(D,L)-Phe(2-F)-Pro-NH-pAmb
68.
Boc-(D,L)-Phe(2-Cl)-Pro-NH-pAmb
69.
H-(D,L)-Phe(2-Cl)-Pro-NH-pAmb
70.
Boc-(D,L)-Phe(2-OH)-Pro-NH-pAmb
71.
H-(D,L)-Phe(2-OH)-Pro-NH-pAmb
72.
Boc-(D,L)-Phe(2-Meo)-Pro-NH-pAmb
73.
H-(D,L)-Phe(2-MeO)-Pro-NH-pAmb
74.
Boc-(D,L)-Phe(2-Me)-Pro-NH-pAmb
75.
H-(D,L)-Phe(2-Me)-Pro-NH-pAmb
76.
Boc-(D,L)-Phe(2-iPr)-Pro-NH-pAmb
77.
H-(D,L)-Phe(2-iPr)-Pro-NH-pAmb
78.
Boc-(D,L)-Phe(2-Ph)-Pro-NH-pAmb
79.
H-(D,L)-Phe(2-Ph)-Pro-NH-pAmb
80.
Boc-(D,L)-Phe(3,4-(F)_{2})-Pro-NH-pAmb
81.
H-(D,L)-Phe(3,4-(F)_{2})-Pro-NH-pAmb
82.
Boc-(D,L)-Phe(3,4-(Cl)_{2})-Pro-NH-pAmb
83.
H-(D,L)-Phe(3,4-(Cl)_{2})-Pro-NH-pAmb
84.
Boc-(D,L)-Phe(3-Cl-4-MeO)-Pro-NH-pAmb
85.
H-(D,L)-Phe(3-Cl-4-MeO)-Pro-NH-pAmb
86.
Boc-(D,L)-Phe(3-Cl-4-EtO)-Pro-NH-pAmb
87.
H-(D,L)-Phe(3-Cl-4-EtO)-Pro-NH-pAmb
88.
H-(D,L)-Phe(3,4-(MeO)_{2})-Pro-NH-pAmb
89.
Boc-(D,L)-Phe(3,4-(Me)_{2})-Pro-NH-pAmb
90.
H-(D,L)-Phe(3,4-(Me)_{2})-Pro-NH-pAmb
91.
Boc-(D,L)-Phe(3-Me-4-iPr)-Pro-NH-pAmb
92.
H-(D,L)-Phe(3-Me-4-iPr)-Pro-NH-pAmb
93.
Boc-(D,L)-Phe(2,3-(MeO)_{2})-Pro-NH-pAmb
94.
H-(D,L)-Phe(2,3-(MeO)_{2})-Pro-NH-pAmb
95.
Boc-(D,L)-Phe(2,5-(MeO)_{2})-Pro-NH-pAmb
96.
H-(D,L)-Phe(2,5-(MeO)_{2})-Pro-NH-pAmb
97.
Boc-(D,L)-Phe(3,5-(MeO)_{2})-Pro-NH-pAmb
98.
H-(D,L)-Phe(3,5-(MeO)_{2})-Pro-NH-pAmb
99.
Boc-(D,L)-Phe(3,4,5-(MeO)_{3})-Pro-NH-pAmb
100.
H-(D,L)-Phe(3,4,5-(MeO)_{3})-Pro-NH-pAmb
101.
Hoc-(D,L)-Phe(2,4,6-(Me)_{3})-Pro-NH-pAmb
102.
H-(D,L)-Phe(2,4,6-(Me)_{3})-Pro-NH-pAmb
103.
Boc-(D)-\alphaNal-Pro-NH-pAmb
104.
H-(D)-\alphaNal-Pro-NH-pAmb
105.
H-(D)-\betaNal-Pro-NH-pAmb
106.
Boc-(D,L)-\alphaNgl-Pro-NH-pAmb
107.
H-(D,L)-\alphaNgl-Pro-NH-pAmb
108.
Boc-(D,L)-\betaNgl-Pro-NH-pAmb
109.
H-(D,L)-\betaNgl-Pro-NH-pAmb
110.
H-(D,L)-1-Tic-Pro-NH-pAmb
111.
Boc-(D)-3-Tic-Pro-NH-pAmb
112.
H-(D)-3-Tic-Pro-NH-pAmb
113.
1-Icc-Pro-NH-pAmb
114.
Boc-(D,L)-2-Tgl-Pro-NH-pAmb
115.
H-(D,L)-2-Tgl-Pro-NH-pAmb
116.
Boc-(D,L)-2-Tal-Pro-NH-pAmb
117.
H-(D,L)-2-Tal-Pro-NH-pAmb
118.
Boc-(D)-Phg-Pro-NH-pAmb
119.
H-(D)-Phg-Pro-NH-pAmb
120.
Boc-(D,L)-Phg(4-MeO)-Pro-NH-pAmb
121.
H-(D,L)-Phg(4-MeO)-Pro-NH-pAmb
122.
Boc-(D)-Chg-Pro-NH-pAmb
123.
H-(D)-Chg-Pro-NH-pAmb
124.
EtOOC-(D)-Chg-Pro-NH-pAmb
125.
HOOC-CH_{2}-(D)-Chg-Pro-NH-pAmb
126.
tBuOOC-CH_{2}-(D)-Chg-Pro-NH-pAmb
127.
Boc-(D)-Cha-Pro-NH-pAmb
128.
Me-(D)-Cha-Pro-NH-pAmb
129.
Me-(Z)-(D)-Cha-Pro-NH-pAmb
130.
N,N-Me_{2}-(D)-Cha-Pro-NH-pAmb
131.
Boc-(D)-Trp(Boc)-Pro-NH-pAmb
132.
H-(D)-Trp-Pro-NH-pAmb
133.
Boc-(D,L)-Dpa-Pro-NH-pAmb
134.
H-(D, o bien L)-DPA-Pro-NH-pamba
135.
H-(D, o bien L)-DPA-Pro-NH-pAmb/b
136.
EtOOC-(D, o bien L)-Dpa-Pro-NH-pAmb/a
137.
EtOOC-(D, o bien L)-Dpa-Pro-NH-pAmb/b
138.
HOOC-CH_{2}-(D, o bien L)-Dpa-Pro-NH-pAmb/a
139.
HOOC-CH_{2}-(D, o bien L)-Dpa-Pro-NH-pAmb/b
140.
Boc-(D, o bien L)-Dpa(4,4'-(Cl)_{2})-Pro-NH-pAmb/a
141.
Boc-(D, o bien L)-Dpa(4,4'-(Cl)_{2})-Pro-NH-pAmb/b
142.
H-(D, o bien L)-Dpa(4,4'-(Cl)_{2})-Pro-NH-pAmb/a
143.
H-(D, o bien L)-Dpa(4,4'-(Cl)_{2})-Pro-NH-pAmb/b
144.
EtOOC-(D, o bien L)-Dpa(4,4'-(Cl)_{2})-Pro-NH-pAmb/a
145.
EtOOC-(D, o bien L)-Dpa(4,4'-(Cl)_{2})-Pro-NH-pAmb/b
146.
HOOC-CH_{2}-(D, o bien L)-Dpa(4,4'-(Cl)_{2})-Pro-NH-pAmb/a
147.
HOOC-CH_{2}-(D, o bien L)-Dpa(4,4'-(Cl)_{2})-Pro-NH-pAmb/b
148.
H-(D, o bien L)-Dch-Pro-NH-pAmb/a
149.
H-(D, o bien L)-Dch-Pro-NH-pAmb/b
150.
Boc-(D)-Val-Pro-NH-pAmb
151.
H-(D)-Val-Pro-NH-pAmb
152.
Boc-(D)-Leu-Pro-NH-pAmb
153.
H-(D)-Leu-Pro-NH-pAmb
154.
Boc-(D)-Gly(a-tBu)-Pro-NH-pAmb
155.
H-(D)-Gly(a-tBu)-Pro-NH-pAmb
156.
Boc-(D)-Ala(b-tBu)-Pro-NH-pAmb
157.
H-(D)-Ala(b-tBu)-Pro-NH-pAmb
158.
H-(D, o bien L)-Msu-Pro-NH-pAmb/a
159.
H-(D, o bien L)-Msu-Pro-NH-pAmb/b
160.
Boc-(Cyclo)Leu-Pro-NH-pAmb
161.
H-(Cyclo)Leu-Pro-NH-pAmb
162.
Boc-Gly-Pro-NH-pAmb
163.
H-Gly-Pro-NH-pAmb
164.
Ph-CH_{2}-CO-Gly-Pro-NH-pAmb
165.
Ph-CH_{2}-CH_{2}-CO-Gly-Pro-NH-pAmb
166.
Ph-CH_{2}-Gly-Pro-NH-pAmb
167.
\beta-naftil-CH_{2}-Gly-Pro-NH-pAmb
168.
[3,4-(MeO)_{2}-fenil]-Ch_{2}-Gly-Pro-NH-pAmb
169.
Ph-CH_{2}-CO-Pro-NH-pAmb
170.
Ph-CH_{2}-CH_{2}-CO-Pro-NH-pAmb
171.
Ph-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CO-Pro-NH-pAmb
172.
\alpha-naftil-CO-Pro-NH-pAmb
173.
\beta-naftil-CO-Pro-NH-pAmb
174.
\alpha-naftil-CH_{2}-CO-Pro-NH-pRmb
175.
\beta-naftil-CH_{2}-CO-Pro-NH-pAmb
176.
\betab-naftil-SO_{2}-Pro-NH-pAmb
177.
p-Tol-SO_{2}-Pro-NH-pAmb
178.
Ph-CH_{2}-CH_{2}-SO_{2}-Pro-NH-pAmb
179.
H-Asp-Pro-NH-pAmb
180.
Boc-Asp(OMe)-Pro-NH-pAmb
181.
H-Asp(OMe)-Pro-NH-pAmb
182.
Ph-CH_{2}-CO-Asp(OMe)-Pro-NH-pAmb
183.
Ph-CH_{2}-CH_{2}-CO-Asp(OMe)-Pro-NH-pAmb
184.
(n-Pr)_{2}CH-CO-Asp-Pro-NH-pAmb
185.
H-Asp(OBzl)-Pro-NH-pAmb
186.
(n-Pr)_{2}CH-CO-Asp(OHzl)-Pro-NH-pAmb
187.
Ph-CH_{2}-CO-Asp-Pro-NH-pAmb
188.
Ph-CH_{2}-CH_{2}-CO-Asp-Pro-NH-pAmb
189.
(n-Pr)_{2}CH-CO-Asp(OMe)-Pro-NH-pAmb
190.
Z-(D)-Asp(OMe)-Pro-NH-pAmb
191.
H-(D)-Asp-Pro-NH-pAmb
192.
Z-(D)-Asp(OtBu)-Pro-NH-pAmb
193.
H-(D)-Asp(OtBu)-Pro-NH-pAmb
194.
Boc-(D)-Asp(OBzl)-Pro-NH-pAmb
195.
H-(D)-Asp(OBzl)-Pro-NH-pAmb
196.
Z-(D)-Glu(OtHu)-Pro-NH-pAmb
197.
H-(D)-Glu(OtBu)-Pro-NH-pAmb
198.
H-(D)-Glu-Pro-NH-pAmb
199.
(D)-Ph-CH_{2}-CHOH-CO-Pro-NH-pAmb
200.
(D)-Man-Pro-NH-pAmb
201.
Boc-(D)-Phe-Aze-NH-pAmb
202.
H-(D)-Phe-Aze-NH-pAmb
203.
Boc-(D)-Phe-(D,L)-Pic-NH-pAmb
204.
H-(D)-Phe-(D, o bien L)-Pic-NH-pAmb/a
205.
H-(D)-Phe-(D, o bien L)-Pic-NH-pAmb/b
206.
Boc-(D)-Phe-(D,L/trans)-Pic(4-Me)-NH-pAmb
207.
H-(D)-Phe-(D,L/trans)-Pic(4-Me)-NH-pAmb
208.
Boc-(D)-Phe-Pyr-NH-pAmb
209.
H-(D)-Phe-Pyr-NH-pAmb
210.
Hoc-(D)-Phe-Hyp(O-tBu)-NH-pAmb
211.
H-(D)-Phe-Hyp-NH-pAmb
212.
Boc-(D)-Phe-(Me)Val-NH-pAmb
213.
H-(D)-Phe-(Me)Val-NH-pAmb
214.
Boc-(D)-Phe-Val-NH-pAmb
215.
H-(D)-Phe-Val-NH-pAmb
216.
Boc-(D)-Phe-Tia-NH-pAmb
217.
H-(D)-Phe-Tia-NH-pAmb
218.
H-(D)-Phe-Pro-NH-3-(6-am)-pico
219.
Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-Am)-pico
220.
H-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-Am)-pico
221.
HOOC-CH_{2}-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-Am)-pico
222.
HOOC-CH_{2}-(D)-Chg-Pyr-NH-3-(6-Am)-pico
223.
HOOC-CH_{2}-(D)-Chg-2-Phi-NH-3-(6-Am)-pico
224.
HOOC-CH(Me)-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-Am)-pico
225.
Boc-(D)-Phe-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico
226.
H-(D)-Phe-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico
227.
Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico
228.
H-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico
229.
tBuOOC-CH_{2}-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico
230.
HOOC-CH_{2}-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico
231.
MeOOC-CH_{2}-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico
232.
Boc-(D)-Chg-Pro-NH-2-(5-Am)-pico
233.
H-(D)-Chg-Pro-NH-2-(5-Am)-pico
234.
HOOC-CH_{2}-(D)-Chg-Pro-NH-2-(5-Am)-pico
235.
HOOC-CH_{2}-(D)-Chg-Pro-NH-5-(2-Am)-pym
236.
(D)-Man-Pro-NH-4-(1-Am)-pip
237.
Boc-(D)-Phe-Pro-NH-pHamb
238.
H-(D)-Phe-Pro-NH-pHamb
239.
Boc-(D)-Phe-Pro-NH-(2-MeO)-pAmb
240.
H-(D)-Phe-Pro-NH-(2-MeO)-pAmb
241.
Boc-(D)-Phe(4-Meo)-Pro-NH-(2-MeO)-pAmb
242.
H-(D)-Phe(4-MeO)-Pro-NH-(2-MeO)-pAmb
243.
HOOC-CH_{2}-(D)-Phe(4-MeO)-Pro-NH-(2-MeO)-pAmb
244.
Boc-(D)-Chg-Pro-NH-(2-MeO)-pAmb
245.
H-(D)-Chg-Pro-NH-(2-MeO)-pAmb
246.
HOOC-CH_{2}-(D)-Chg-Pro-NH-(2-MeO)-pAmb
247.
Boc-(D)-Chg-Aze-NH-(2-MeO)-pAmb
248.
H-(D)-Chg-Aze-NH-(2-MeO)-pAmb
249.
Boc-(D)-Chg-Pro-NH-(2-iPrO)-pAmb
250.
H-(D)-Chg-Pro-NH-(2-iPrO)-pAmb
251.
Boc-(D)-Chg-Pro-NH-(2-Cl)-pAmb
252.
H-(D)-Chg-Pro-NH-(2-Cl)-pAmb
253.
H-(D)-Phe-Pro-(D,L)(4-Am)-PhgOMe
254.
Boc-(D,L)-Phe(3-OH)-Pro-NH-pAmb
255.
BOC-(D,L)-1-Tic-Pro-NH-pAmb
256.
H-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-MeO-6-Am)-pico
\newpage
Los compuestos de la fórmula I se pueden presentar como tales, o en forma de sus sales con ácidos compatibles desde el punto de vista fisiológico. Son ejemplos de tales ácidos: ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido succínico, ácido hidroxisuccínico, ácido sulfúrico, ácido glutárico, ácido aspártico, ácido brenzopirúvico, ácido benzoico, ácido glucurónico, ácido oxálico, ácido ascórbico y acetilglicina.
Los nuevos compuestos se pueden emplear en especial para la terapia y profilaxis de enfermedades en las que la trombina juega un papel. Estas son especialmente afecciones tromboembólicas, como infarto de miocardio, enfermedad de oclusión arterial periférica, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y apoplejía. Además se pueden emplear para impedir la reoclusión tras apertura de vasos arteriales mediante métodos mecánicos o lisis.
Además son apropiadas las substancias que impiden la formación de trombina mediante inhibición directa de calicreína.
Su ventaja especial consiste en que son eficaces también tras administración oral.
Además son objeto de la invención las siguientes substancias de la fórmula II, que constituyen valiosos productos intermedios para la obtención de compuestos I:
46
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y D poseen los significados indicados para la fórmula I, y
R^{5}:
H, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono-CO- o fenil-alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono-CO-,
R^{6}:
un resto ciano, amidino o guanidino en la posición m o p respecto a C(R^{3},R^{4}), y
p:
1, 2 ó 3.
Las abreviaturas empleadas en la descripción y en los ejemplos tienen los siguientes significados:
Ala = alanina
Am = amidino
(m, o bien p) Amb = (meta-, o bien para-)amidinobencilo
Asp = ácido aspártico
Aze = ácido acetidin-2-carboxílico
Boc = t-butiloxicarbonilo
Bzl = bencilo
Cbz = benciloxicarbonilo
Cha = ciclohexilalanina
Chg = ciclohexilglicina
DCC = diciclohexilcarbodiimida
Dch = diciclohexilalanina
DCM = diclorometano
DIPEA = diisopropiletilamina
DMF = dimetilformamida
Dpa = difenilalanina
Dpg = difenilglicina
EDC = N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida
Glu = ácido glutámico
Gly = glicina
pHamb = para-hidroxiamidinobencilo; (Ham = hidroxiamidono)
HOBT = hidroxibenzotriazol
HoSu = hidroxysuccinimida
Hyp = hidroxyprolina
Icc = ácido isoquinolincarboxílico
iPr = iso-propilo
Leu = leucina
Man = ácido amigdálico
(Me)Val = N-metil-valina
Msu = metioninsulfona
(a, o bien b)Nal = ((a-, o bien b-)naftilalanina
NBS = N-bromosuccinimida
Ngl = naftilglicina
Ph = fenilo
Phe = fenilalanina
Phg = fenilglicina
2-Phi = ácido 2-perhidroindol-carboxílico
Pic = ácido pipecolínico (ácido piperidin-2-carboxílico)
pico = picolilo
por ejemplo 3-pico:
47 
\newpage
pip piperidinyl-methyl !c por ejemplo 4-pip:
48
Pro = prolina
pym pirimidil-metilo
por ejemplo 5-pym:
49
PyBrop = hexafluorfosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio
Pyr = ácido 3,4-pirrolin-2-carboxílico
RT = temperatura ambiente
Tal = tienilalanina
TBAB = bromuro de tetrabutilamonio
tBu = terc-butilo
TEA = trietilamina
TEACl = cloruro de tetraetilamonio
TFA = ácido trifluoracético
Tgl = tieniglicina
Tia = ácido tiazolidin-4-carboxílico
Tic = ácido tetrahidroisoquinolincarboxílico
Tol = tolilo
Trp = triptófano
Val = valina
Z = benciloxicarbonilo (=Cbz)
Ejemplos A. Prescripciones generales A.I. Eliminación e introducción de grupos protectores
A.I.a. Se elimina los grupos protectores correspondientemente a los métodos descritos por Gross und Meienhofer (E. Gross, J. Meienhofer ``The Peptides; Analysis, Synthesis, Biology''; 1ª ed. Vol. 3, Academic Press, New York 1981).
A.I.b. Se eliminan los grupos protectores Cbz mediante hidrogenólisis según condiciones de reacción standard, o bien con HF según el método descrito en Stewart, J. M.; Young, J. D. ``Solid Phase Peptide Synthesis'' 2ª edición; Pierce Chemical Company 1984).
A.I.c. Si la molécula protegida contiene exclusivamente grupos protectores Boc, éstos se eliminan con HCl/dioxano, o bien HCl/cloruro de metileno, o bien CF3COOH/cloruro de metileno según condiciones de reacción standard (véase Bodansky, M. & Bodansky, A. ``The Practice of Peptide Synthesis'', editorial Springer, 1984).
A.II. Prescripciones generales para la hidrólisis de grupos éster
A.II.a. Se dispone 1 mmol de éster en THF (4 ml/mmol) a 0ºC. A continuación se añade 1,2 eq. de LiOH (disolución 1M), y se agita la mezcla durante la noche a RT. Tras elaboración acuosa se obtiene el correspondiente ácido.
A.II.b. Se dispone 1 mmol de éster en MeOH (4 ml/mmmol) a 0ºC. A continuación se añade 1,2 eq. de LiOH (disolución 1M), y se agita la mezcla durante la noche a RT. Tras elaboración acuosa se obtiene el correspondiente ácido.
A.II.c. Se agita 1 mmol de éster en 2 ml de HCl 2N durante la noche a RT. Se elabora el producto en medio acuoso.
A.III Prescripción general de amidado
A.III.1. En ajuste a una prescripción de Vieweg et al. (H. Vieweg et al. Pharmazie 1984, 39, 226) se sintetiza a partir de nitrilos las amidinas, N-hidroxi-amidinas y N-amino- amidinas de la siguiente manera.
Se disuelve 1 eq. de nitrilo en piridina/trietilamina (10/1; aproximadamente 20-30 ml/g de substancia). Después se satura la disolución con gas de H_{2}S, y se deja reposar cerrada durante la noche a RT. A continuación se introduce la mezcla de reacción con agitación en agua helada en ácido clorhídrico, se separó el precipitado producido mediante filtración por succión, se lavó con bastante agua, y después se secó. Se disuelve la substancia en acetona (aprox. 20-30 ml/g de substancia). Tras adición de MeI (1 ml/g de substancia) se deja reposar la disolución durante la noche. Mediante adición de dietiléter se precipita el hidroyoduro de S-metiltioimidato, y se reprecipita de nuevo para la purificación a partir de MeOH/dietiléter.
Se dispone la sal en MeOH abs. (aprox. 30 ml/g de substancia. Tras adición de acetato amónico (para la síntesis de N-hidroxiamidinas se emplea acetato, o bien cloruro de hidroxilamonio, y para la síntesis de N-amino-amidinas se emplea acetato, o bien cloruro de hidracinio) se agita la mezcla durante la noche a RT. Tras filtración de la suspensión se elimina una parte del disolvente en vacío, y se precipita el amidinohidroyoduro mediante adición de éter, y se separa mediante filtración por succión. A continuación se purifica el producto crudo por medio de RP-HPLC.
A.III.2. Opcionalmente se lleva a cabo el amidado también por medio de una reacción de Pinner (D. Neilson en Patai ``The Chemistry of Amidines and Imidates'' páginas385-489, John Wiley & Sons, New York, 1975; R. Roger, D. Neilson Chem. Rev. 1961, 61, 179; véase además el ejemplo 2).
A.III.3 Otra posibilidad de amidado consiste en la transformación de un grupo nitrilo en un grupo hidroxiamidina con hidrocloruro de hidroxilamina, y subsiguiente hidrogenado con H_{2}/níquel Raney (o bien H_{2}/Pd-C) para dar la amidina.
Se disuelven 10 mmol de derivado de nitrilo en 100 ml de MeOH, y tras adición de 3 eq. de hidrocloruro de hidroxilamina y 4,5 eq. de TEA se agita hasta conversión completa a temperatura ambiente. A continuación se concentra por evaporación la mezcla de reacción, y se absorbe en DCM. Se lava la fase orgánica con agua (pH 5-6), se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra por evaporación.
Se disuelve el residuo en 100 ml de disolución metanólica de HOAc al 5%, y se hidrogena bajo una atmósfera de hidrógeno tras adición de níquel Raney (opcionalmente también Pd/C 10%) bajo una atmósfera de hidrógeno. Tras conversión completa del educto se separa por filtración el catalizador, y se concentra por evaporación el filtrado. Según demanda se purifica el producto por medio de una separación por cromatografía en columna a través de gel de sílice, o bien una separación por HPLC en fase inversa.
A.IV Prescripción general para el guanidado de aminas A.IV.1. Síntesis de guanidino compuestos libres
Se sintetizan guanidinocompuestos libres partiendo de las correspondientes aminas como precursores análogamente a una prescripción de Miller et al., o bien Mosher et al. (A. E. Miller, J. J. Bischoff Syntesis 1986, 777; K. Kim, Y.-T. Lin, H. S. Mosher Tetrahedron Letters 1988, 29, 3183).
A.IV.1.a. 1Eq. K_{2}CO_{3} y 1eq. de amina se disponen disueltos en 10 ml de agua. Después se añade en porciones 1 eq. de ácido aminoiminometanosulfónico bajo fuerte agitación. Después de agitación de 24 horas se filtra la mezcla de reacción. El producto sólido precipitado es guanidina.
A.IV.1.b. Se agitan cantidades equimolares de una amina y de ácido aminoiminometanosulfónico a temperatura ambiente en MeOH absoluto (1 ml/mmol) hasta la formación de una disolución clara. Después se elimina el disolvente en vacío, y se purifica el producto por medio de RP-HPLC.
A.IV.2. Síntesis de alcoxicarbonilguanidinas
Se llevan a cabo las reacciones para dar alcoxicarbonilguanidinas en analogía a las siguientes prescripciones bibliográficas:
1. R. J. Bergeron, J. S. McManis, J. Org. Chem. 1987, 52, 1700
2. R. Dubey, S. Abuzar, S. Sharma, R.K. Chatterjee, J. Med. Chem. 1985, 28, 1748
3. S. Shawkat, S. Sharma, Syntesis 1992, 664
4. A. S. Vendrini, P. Lucietto, G. Fossati, C. Giordani, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6541
5. Z. P. Tian, P. Edwards, R. W. Roeske, Int. J. Pept. Prot. Res. 1192, 40, 119
A.V. Métodos de esterificado generales
A.V.1. Se agita 1 eq de ácido carboxílico junto con 1,1 eq. De hidrocloruro de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarboidiimida, 2 eq. de alcohol, y cantidades catalíticas de dimetilaminopiridina a temperatura ambiente durante la noche en cloruro de metileno. A continuación se diluye la disolución con cloruro de metileno, se extrae con disolución de NaHSO_{4} al 20%, se seca y se concentra por evaporación en vacío.
A.V.2. Se calienta a ebullición 1eq. de ácido carboxílico con el correspondiente alcohol y cantidades catalíticas de ácido p-toluenosulfónico en cloroformo (opcionalmente también tolueno). Tras conversión completa (control por DC) se lava la disolución con disolución saturada de NaHCO_{3}, y disolución de sal común, se seca y se concentra por rotación.
B. Estrategias de síntesis generales
La síntesis de los compuestos reivindicados se puede efectuar por diversas vías.
1. Partiendo de los correspondientes derivados de A protegidos W-A-OH se pueden copular sucesivamente, según métodos de síntesis conocidos, los componentes H-B-COOW' (W'=alquilo) y H-N(R1)-C(R2R3)- (CH_{2})m-D-(NH)n-C(NH)NHR4, que se presentan respectivamente en forma protegida de modo apropiado (véase esquema 1). Como es habitual en la qúimica de péptidos, entre los pasos de copulado aislados se pueden disociar selectivamente los grupos protectores de los centros de reacción del subsiguiente copulado. Todos los componentes empleados son comerciales, o bien se pueden sintetizar según, o bien en analogía a métodos prescripciones bibliográficas conocidas.
2. También se pueden efectuar las síntesis en orden inverso mediante copulado de H-N(R1)-C(R2R3)-(CH_{2})m-D-(NH)n-C(NH)NHR4 (R4 es un grupo protector apropiado) con W-B-COOH protegidos de modo apropiado, y a continuación derivados de A W-A-OH (véase esquema II).
3. Las funciones guanidin-, amidin-, N-hidroxiamidin, o bien N-aminoamidina se introducen en forma protegida (protonada, o provista de grupos protectores apropiados) con el componente H-N(R1)-C(R2R3)-(CH_{2})m-D-(NH)n-C(NH)NHR4 en la síntesis de substancias activas, y se desprotege a continuación, o bien, tras el copulado de componentes en la etapa W-A-B-CO-N(R1)-C(R2R3)-(CH_{2})m-D-NH2 mediante guanilado, o bien W-A-B-CO-N(R1)-C(R2R3)-(CH_{2})m-D-CN mediante amidado, N-hidroxiamidado o N-aminamidado.
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Esquema II
106
W es uno de los grupos protectores N-terminales habituales (preferentemente Boc, o bien Cbz) o un grupo protector de hidroxilo, y W' significa metilo, etilo, terc-butilo o bencilo.
E significa -CN o -(NH)_{n}-C(NH)NHR^{4}, representando R^{4} un grupo protector. Para la síntesis de guanidinas, (n=1) E puede significar también -NH-R^{4}, o bien NH_{2}.
Para la síntesis de N-amidino-piperidinas (n=O), E puede significar también R4, o bien H.
Literatura de química de péptidos
1. E. Gross, J. Meienhofer ``The Peptides; Analysis, Syntesis, Biology''; 1st. ed. Vol. 1; Academic Press, New York 1979 
\newpage
2. E. Gross, J. Meienhofer ``The Peptides; Analysis, Syntesis, Biology''; 1st. ed. Vol. 2, Academic Press, New York 1980
3. E. Gross, J. Meienhofer ``The Peptides; Analysis, Syntesis, Biology''; ist. ed. Vol. 3, Academic Press, New York 1981
4. M. Deffner, E. Jaeger, P. Stelzel, P. Thamm, G. Wendenberg, E. Wünsch en Houben-Weyl ``Metoden der Chemie'',
4. Aufl. Vol. XV/1, ed. E. Wünsch Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1974
5. M. Deffner, E. Jaeger, P. Stelzel, P. Thamm, G. Wendenberg, E. Wünsch en Houben-Weyl ``Metoden der Chemie'',
4. Ed. Vol. XV/2, editor E. Wünsch Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1974
6. Bodansky, M. & Bodansky, A. ``The Practice of Peptide Syntesis'', editorial Springer, 1984
B.I. Unión de los componentes (W-)A-OH y H-B-CO-N(R1)-C(R2R3)- (CH_{2})m-D- (NH)nC(NH)NHR4, o bien H-B-CO-N(R1)-C(R2R3)-CH_{2})m-D-CN correspondientes a la fórmula general I (R1, R2, R3 = H, alquilo) y esquema II
En primer lugar se sintetiza el hidrocloruro HClxH-B-CO-N(R1)-C(R2R3)- (CH_{2})m-D-(NH)nC(NH)NHR4, o bien HClxH-B-CO-N(R1)-C(R2R3)-(CH_{2})m-D-CN según condiciones de copulado de péptidos standard (véase Bodansky, M. & Bodansky, A. ``The Practice of Peptide Syntesis'', editorial Springer, 1984) a partir de w-B-CO-OH (W = un grupo protector, preferentemente Boc o Cbz) y la amina H-N(R1)-C(R2R3)-(CH_{2})m-D-(NH)nC(NH)NHR4, o bien N-N(R1)-C(R2R3)-(CH_{2})m-D-CN con subsiguiente disociación de grupos protectores. Después se hace reaccionar el hidrocloruro como sigue para dar las substancias (correspondientes a la fórmula general):
B.I.a. W-A-OH = aminoácido protegido (correspondiente a la fórmula general)
Se hace reaccionar 1 eq. de aminoácido protegido W-A-OH y 1,1 eq. de hidrocloruro HClxH-B-CO-N(R1)-C(R2R3)-(CH_{2})m-D-(NH)nC(NH)NHR4, o bien HClxH-H-CO-N(R1)-C(R2R3)-(CH_{2})m-D-CN (correspondientes a la fórmula general I) según prescripciones de copulado de péptidos standard para dar el producto deseado. Si E es igual a CN, se transforma la función nitrilo en el grupo amidino, o bien hidroxiamidino correspondientemente a A.III.1-3. A continuación se disocia los grupos protectores presentes según métodos standard.
B.I.b. A-OH = N-acil-AS (AS son los aminoácidos citados bajo A en la fórmula general I acilo = HOOC-C_{1-6}-alquilcarbonilo, C_{1-12}-alquilcarbonilo, fenil-C_{1-4}-alquilcarbonilo, \alpha-, o bien \beta-naftil-C_{1-4}-alquilcarbonilo.
B.I.b.1. En primer lugar se copula un aminoácido protegido W-A-OH como se describe en B.I.a. en el hidrocloruro aquí descrito (R4 debe ser un grupo protector habitual). A continuación se elimina el grupo N-terminal del aminoácido (el grupo protector debe ser disociable ortogonalmente a R4) y se hace reaccionar el mismo con ácido carboxílico acilOH (correspondiente a la fórmula general) bajo condiciones de copulado de péptidos standard para dar el producto deseado. Para la liberación del grupo amidino, N-amino-amidino, N-hidroxi- amidino o guanidino se elimina éste (en caso deseado) bajo condiciones standard. Si E es igual a CN, se transforma la función nitrilo correspondientemente a A. III 1-3 en el grupo amidino, o bien hidroxiamidino.
B.I.b.2. En primer lugar se hace reaccionar el aminoácido N-terminal H-A- OCH3 en el término N con un ácido carboxílico acilOH (correspondiente a la fórmula general I) bajo condiciones de copulado de péptidos standard para dar el éster de aminoácido N-acilado, y a continuación se hidroliza el grupo éster. Después se copula el aminoácido acilado como se describe en B.I.b.1 con el hidrocloruro HClxH-B-CO-N(R1)-C(R2R3)-(CH_{2})m-D-(NH)nC(NH)NHR4, o bien HClxH-B-CO-N(R1)-C(R2R3)-CH_{2})m-D-CN, bajo condiciones standard.
Si E es igual a CN, se transforma la función nitrilo en el grupo amidino, o bien hidroxiamidino correspondientemente a A.III.1-3.
A continuación se eliminan los grupos protectores.
B.I.c. A-OH = N-alquil-AS (AS son los aminoácidos descritos para A en la fórmula general I, alquilo = C_{1-12}-alquilo, fenil-C_{1-4}-alquileno, HOOC-C_{1-6}-alquileno, \alpha-, o bien \beta-naftil-C_{1-4}-alquileno).
Una vía de síntesis (vía de síntesis 1) es la formación del componente alquilado A-OH (o bien A-B-CO-OH) con subsiguiente copulado del componente H-B- CO-N(R1)-C(R2R3)-(CH_{2})m-D-(NH)nC(NH)NHR4 (o bien H-N(R1)-C(R2R3)- (CH_{2})m-D-(NH)nC(NH)NHR4), o bien H-B-CO-N(R1)-C(R2R3)-(CH_{2})m-D-CN (o bien H-N(R1)-C(R2R3)-(CH_{2})m-D-CN). Una vía alternativa (vía de síntesis 2) es la síntesis del componente H-AS-B-CO-N(R1)-C(R2R3)-(CH_{2})m-D- (NH)nC(NH)NHR4, o bien H-AS-B-CO-N(R1)-C(R2R3)-(CH_{2})m-D-CN con subsiguiente alquilado N-terminal. Un grupo amidino, o bien guanidino presente, debe estar protegido de modo apropiado.
Si E es igual a CN, se transforma la función nitrilo en el grupo amidino, o bien hidroxiamidino correspondientemente a A.III.1-3.
Vía de síntesis 2
B.I.c.1 Se disuelve 1 mmol de H-AS-B-CO-N(R1)-C(R2R3)-(CH2)m-D-(NH)nC(NH)NHR4, o bien H-AS-B-CO-N(R1)-C(R2R3)-(CH_{2})m-D-CN en MeOH (10 ml). Tras adición de TEACl (1 mmol), NaBH3CN (0,7 mmol) y RCHO (1,05 mmol) se agita la mezcla de reacción durante la noche. Se elimina el disolvente en vacío, y se absorbe el residuo en acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua (2 veces) y disolución saturada de sal común (1 vez), y se seca con Na_{2}SO_{4}. Tras eliminación del disolvente se purifica el producto crudo por medio de RP-HPLC.
Si E es igual a CN, se transforma la función nitrilo en el grupo amidino, o bien hidroxiamidino correspondientemente a A.III.1-3.
B.I.c.2 Se dispone 1 mmol de H-AS-B-CO-N(R1)-C(R2R3)-(CH_{2})m-D- (NH)nC(NH)NHR4, o bien H-AS-B-CO(R1)-C(R2R3)-(CH_{2})m-D-CN en acetonitrilo junto con K_{2}CO_{3} (2.5 eq.). Tras adición del reactivo de alquilado se agita la mezcla de reacción a 60ºC hasta conversión completa del educto. Tras enfriamiento se elabora en medio acuoso y se purifica el producto por medio de RP-HPLC.
Si E es igual a CN, se transforma la función nitrilo en el grupo amidino, o bien hidroxiamidino correspondientemente a A.III.1-3.
Vía de síntesis 1
La síntesis del componente alquilado A-OH (A = N-alquil-AS) se efectúa análogamente a la prescripción bibliográfica de G. Iwasaki et al. (G. Iwasaki et al. Chem. Pharm. Bull 1989, 37, 280 y Chem. Lett. 1988, 1691). La siguiente prescripción se apoya en esta prescripción bibliográfica:
B.I.c.3. Se agita 1,5 eq. de H-AS-OCH_{3} o H-AS-B-COOCH_{3} junto con 1 eq. de reactivo de alquilado y 2 eq. de carbonato amónico junto con 1 eq. de reactivo de alquilado y 2 eq. de carbonato amónico en nitrometano/agua 4 días a 60ºC. Se elabora la carga en medio acuoso, y se purifica el producto mediante cromatografía. Tras protección de la función N-alquilamino por medio de grupos protectores apropiados se saponifica la función éster de aminoácido, y se hace reaccionar el producto análogamente a B.I.a.
B.I.c.4. La síntesis del componente N-alquil-AS-OCH_{3} o N-alquil-AS-B- COOCH_{3} se puede efectuar también por medio de aminado por reducción a partir de H-AS-OCH3 o H-AS-B- COOCH_{3} y aldehído.
B.I.d. A-OH = N-aminocarbonil substituido-AS (AS son los aminoácidos descritos bajo A en la fórmula general; aminocarbonilo substituido = C_{1-6}-alquilaminocarbonilo, fenil-C_{1-4}-alquilaminocarbonilo)
Se hace reaccionar 1 eq de H-AS-B-CO-N(R1)-C(R2R3)-(CH_{2})m-D- (NH)nC(NH)NHR4, o bien H-AS-B-CO-N(R1)-C(R2R3)-(CH_{2})m-D-CN con diversos isocianatos bajo condiciones standard (Arnold et al. Chem. Rev. 1957, 57, 47) Para dar los correspondientes derivados de urea. Si E es igual a CN, se transforma la función nitrilo en el grupo amidino, o bien hidroxiamidino correspondientemente a A.III.1-3.
B.I.e. A = X15-(CH_{2})f-SO2 (X15 y f corresponden a las variaciones descritas en la fórmula general bajo A).
Se hace reaccionar 1,1eq. de hidrocloruro HClxH-B-CO-N(R1)-C(R2R3)- (CH_{2})m- D-(NH)nC(NH)NHR4, o bien HClxH-B-CON(R1)-C(R2R3)-(CH_{2})m-D-CN junto con 1,5 eq. de diisopropiletilamina, cantidades catalíticas de dimetilaminopiridina, y 1 eq. de un cloruro de sulfonilo substituido en cloruro de metileno. Tras elaboración acuosa se purifica el producto crudo por medio de RP-HPLC.
Si E es igual a CN, se transforma la función nitrilo en el grupo amidino, o bien hidroxiamidino correspondientemente a A.III.1-3.
B.II. Enlace de la amina H-N(R1)-C(R2R3)-(CH_{2})m-D-(NH)nC(NH)NHR4, o bien H-N(R1)-C(R2R3)-(CH_{2})m-D-CN con el componente A-B-CO-OH (correspondiente a la fórmula general I y al esquema I).
En primer lugar se sintetiza A-B-CO-OH análogamente a las prescripciones generales en el capítulo B.I. A continuación se copula la amina H-N(R1)-C(R2R3)- (CH_{2})m-D-(NH)nC(NH)NHR4 con el componente A-B-CO-OH como en las siguientes descripciones:
B.II.a. R1 = H, R2, R3 = H, C_{1-4}alquilo, fenilo, fenil-C_{1-4}-alquileno, n = 0
B.II.a.1 Se hace reaccionar el componente (en caso necesario protegido) A-B- COOH, bajo condiciones de copulado de péptidos standard, con la amina H-N(R1)-C(R2R3)- (CH_{2})m-D-(NH)nC(NH)NHR4 (R4 = -CO-C1-20-alquilo, -CO-O-C1-20-alquilo). Tras elaboración acuosa se purifica el producto crudo por medio de RP-HPLC. Las substancias con R4 = H se pueden obtener mediante métodos de desprotección standard
B.II.a.2. Se hace reaccionar el componente (en caso necesario protegido) A-B- COOH, bajo condiciones de copulado de péptidos standard, con la amina H-N(R1)-C(R2R3)- (CH_{2})m-D-CN (R1, R2, R3, D, m corresponde a la fórmula general). Tras elaboración acuosa se purifica el producto crudo por medio de RP-HPLC. Se transforma el nitrilo obtenido, como se describe en el capítulo A. III, en la amidina (R4 = H), N-hidroxi-amidina (R4 = OH), N-amino-amidina (R4 = NH2).
B.II.b. R1 = H; R2 = H, C_{1-4}-alquilo, R3 = H, C_{1-4}alquilo, fenilo, fenil-C_{1-4}-alquileno, n = 1.
B.II.b.1 Se hace reaccionar el componente (en caso necesario protegido) A-B- CO-OH, bajo condiciones de copulado de péptidos standard, con la amina H-N(R1)-C(R2R3)- (CH_{2})m-D-(NH)nC(NH)NHR4 (R4 = -CO-C1-20-Alkyl, -CO-O-C1-20-Alkyl). Tras elaboración acuosa se purifica el producto crudo por medio de RP-HPLC. Se puede obtener substancias con R4= H mediante métodos de desprotección standard.
B.II.b.2. Se hace reaccionar el componente (en caso necesario protegido) A-B- CO-OH, bajo condiciones de copulado de péptidos standard, con la amina H-N(R1)-C(R2R3)- (CH_{2})m-D-NHW (W es un grupo protector ortogonal presente simultáneamente). Tras elaboración acuosa se purifica el producto crudo por medio de RP-HPLC. Se libera la amina protegida obtenida por medios de métodos de desprotección standard, y se transforma en la guanidina (R4 = H) como se describe en el capítulo A. IV.
B.II.c. R1 = C_{1-4}-alquilo
Se sintetiza estas substancias como se describe en B.II.B. La reacción de copulado se efectúa con reactivos de copulado cloruro de pivaloilo, PyBrop (Castro et al. Tetrahedron Lett. 1990, 31,669; Castro et al. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1967; E. Frerot et al. Tetrahedron 1990, 47, 259) o BOPCl (M.J.O. Anteunis Int. J. Pept. Prot. Res. 1987, 29, 574).
B.II.d. R3 = -CO-X^{20},o bien CO-CO-X^{20} corresponde a la fórmula general)
B.II.d.1 R3 = -CO-X^{20} (X^{20} = OH, alcoxi, ariloxi, aralcoxi)
Se sintetiza el componente A-B-CO-N(R1)-CR2(COON)-(CH_{2})m-D-(NH)nC(NH)NHR4, o bien A-B-CO-N(R1)-C(R2(COOH)-CH_{2})m-D-CN se sintetiza según métodos de copulado de péptidos standard (véase capítulo B. II.a.1.). Para productos con X^{20} = alcoxi, ariloxi o aralcoxi se hace reaccionar el ácido C-terminal según métodos de esterificado standard (véase A. VI.) para dar los correspondientes ésteres. Si D porta aún la función nitrilo, se transforma ésta en el grupo aminino, o bien hidroxiamidino, correspondientemente a AIII1-3.
B.II.d.2. R3 = -CO-X^{20} (X^{20} = alquilo, arilo, aralquilo, CF3, C2F5)
Se sintetiza el componente A-B-CO-N(R1)-CR2(COOH)-(CH_{2})m-D-(NH)nC(NH)NHR4 como se describe en B.II.d.1. A continuación se sintetiza la función COX^{20} en una reacción de Dakin-West Reaktion bajo condiciones de reacción standard (W. Steglich, G. Höfle Angew. Chem. internat. Ed. 1969, 8, 981; w. Steglich, G. Höfle Chem. Ber. 1969, 102, 883). R^{4} debe ser un grupo alcoxicarbonilo para esta reacción (preferentemente Boc o Cbz). Alternativamente se emplea también A-B-CO-N(R1)- CR2-COOH-(CH_{2})m-D-CN en la reacción de Dakin-West. En este caso se transforma a continuación la función nitrilo en el grupo amidino, o bien hidroxiamidino correspondientemente a A.III.
Una prescripción de ensayo general para la reacción de Dakin-West consiste en lo siguiente.
Se agita 1 eq. de tripéptido protegido en posición N-terminal junto con 2,5 eq. de trietilamina, 5 eq. de anhídrido ([X^{20}-C(O)-O-(O)C-X^{20}), correspondiente a la fórmula general I), y 0,1 eq. de dimetilaminopiridina a 50-60ºC hasta que ya no se observa desprendimiento de CO2. A tal efecto se agita la mezcla de reacción con disolución saturada de Na_{2}CO_{3} a 60ºC durante 2 horas. Se distribuye la mezcla entre acetato de etilo y disolución saturada de NaHCO_{3}, y a continuación se extrae la disolución con disolución saturada de NaHCO_{3} (2 veces) y un 20% de disolución NaHSO_{4}, se seca con Na_{2}SO_{4} y se seca y concentra por rotación. Se purifica el producto crudo por medio de RP-HPLC.
B.II.d.3. R3 = -CO-X^{20} (X^{20} = aminoácido natural)
Se sintetiza el componente A-B-CO-N(R1)-CR2(COOH)-(CH_{2})m-D-(NH)nC(NH)NHR4 como se describe en B.II.d.1. R4 debe ser un grupo alcoxicarbonilo para la siguiente reacción (preferentemente Boc o Cbz). Alternativamente se puede emplear también A-B-CO-N(R1)-CR2(COOH)-(CH_{2})m-D-CN en la reacción subsiguiente. A continuación se hace reaccionar estos componentes bajo condiciones de copulado de péptidos standard con un aminoácido protegido en posición C-terminal. Finalmente se liberan los productos deseados mediante la eliminación de grupos protectores (análogamente a A.I. y A.II.), o bien se transforma la función nitrilo en el grupo amidino, o bien hidroxiamidino, correspondientemente a A.III.1-3.
B.II.d.4. R3 = -CO-CO-X20
El modo de proceder para la síntesis de estas substancias resulta de la solicitud PCT WO 94/08941.
Correspondientemente a esta prescripción se sintetiza en primer lugar el componente W-N(R1)-CR2(CO-CO-X20)-D-(NH)n-C(NH)NHR4 (W es un grupo protector apropiado, y debe ser ortogonal a R4) como sigue:
en primer lugar se transforma un aminoácido protegido en posición terminal W-NH- CR2(COOH)-(CH_{2})m-D-(NH)nC(NH)NHR4 (R4 debe ser un grupo protector ortogonal a W) en la cianhidrina W-NH-C(U)(R2)-CH(OH)-CN (con U = -(CH_{2})m-D- (NH)nC(NH)NHR4)
A continuación se transforma la función nitrilo en una función carboxi, se esterifica el grupo carboxilo bajo condiciones de esterificado apropiadas (véase A.V.), se elimina el grupo protector de amino N-terminal W, y se copula la amina obtenida con el componente A-B-CO-OH.
a.
Para la formación de productos con X^{20}=C_{1-4}-alcoxi, fenil- C_{1-4}-alcoxi se introduce el grupo X20 mediante transesterificado.
b.
Para la formación de productos con X^{20}=aminoácido sigue la hidrólisis de éster C-terminal con subsiguiente copulado de aminoácidos.
c.
Para la formación de productos con X^{20}=H, C_{1-4}-alquilo, fenilo, fenil-C_{1-4}-alquileno, -CF_{3}, -C_{2}F_{5}, se hidroliza en primer lugar el grupo éster C terminal, después se transforma en la amida de Weinreb, y a continuación se hace reaccionar con los nucleófilos correspondientes a X^{20}.
Se oxida el componente A-B-CO-NR1-C(U)(R^{2})-CH(OH)-C(O)-X^{20} obtenido de este modo por medio de condiciones de oxidación de Swern para dar la cetoamida. Finalmente se disocia grupos protectores aún presentes bajo condiciones standard.
C. Síntesis de eductos C.1. Síntesis de Boc-(D)PheOSu
Se agita 1 eq. de Boc-(D)Phe-OH con 1,05 eq. de hidroxisuccinimida y 1,05 eq. de diciclohexilcarbodiimida durante la noche a RT en acetonitrilo (2.5 ml/mmol). A continuación se filtró la suspensión, y se concentró por evaporación el filtrado en el evaporador rotativo. Quedó el producto con rendimiento casi cuantitativo.
C.2. Síntesis de Boc-(D,L)Dpa-OH
Se sintetizó Boc-(D,L)Dpa-OH correspondientemente a la prescripción de Kakkar et al. (L. Cheng, C. A. Goodwin, M. F. Schully, V. V. Kakkar J. Med. Chem. 1992, 35, 3364).
C.3. Síntesis de Boc-(D,L)Dch-OH
Se hidrogenó Boc-(D,L)Dpa-OH (1 mmol) en 12 ml de MeOH junto con cantidades catalíticas de un 5% de Rh/Al_{2}O_{3} a 5 bar. Tras filtración y eliminación del disolvente en vacío se obtuvo el producto en rendimiento cuantitativo.
C.4. Síntesis de Boc-1-(D,L)Tic-OH
Se obtuvo Boc-1(D,L)Tic-OH según una prescripción de R. T. Shuman et al. (R. T. Shuman et al. J. Med. Chem. 1993, 36, 314).
C.5. Síntesis de Cbz-(D)PhePro-Osu
i.
Se agitó durante la noche a temperatura ambiente 30 g de Cbz-(D)PheOH, 11,54 g de hidroxisuccinimida, 20,68 g de diciclohexilcarbodiimida y 300 ml de dimetoxietano. A continuación se filtró la suspensión, se concentró el filtrado por rotación, y se disolvió el residuo en 200 ml de de acetonitrilo. Se separó por filtración la diciclohexilurea precipitada, y se concentró por evaporación el filtrado. Quedaron 40 g de éster de succinimida (producto sólido blanco).
ii.
Se agitó 40 g de Cbz-(D)PheOSu, 17,31 g de prolina, 12,63 g NaHCO_{3}, 225 ml de agua y 225 ml de dimetoxietano a temperatura ambiente durante la noche (desprendimiento de gas). A continuación se eliminó dimetoxietano en vacío, y se ajustó la disolución acuosa remanente a pH 2 con NCl 1N. Se extrajo el aceite precipitado con cloruro de metileno. Se lavaron los extractos de cloruro de metileno reunidos con disolución saturada de sal común, y tras secado se concentró por rotación con Na_{2}SO_{4}. Quedaron 39,7 g de Cbz-(D)PheProOH (producto sólido blanco).
iii.
Se agitó 39,7 g de Cbz-(D)PheProOH, 11,53 g de hidroxisuccinimida, 20,66 g de diciclohexilcarbodiimida y 400 ml de dimetoxietano a temperatura ambiente durante la noche. Al día siguiente se separó por filtración diciclohexilurea, se concentró el filtrado por evaporación, y se absorbió el residuo en 300 ml de acetonitrilo. Se separó por filtración la diciclohexilurea precipitada de nuevo, y se concentró el filtrado por evaporación en vacío. Quedaron 48,92 g de éster de hidroxisuccinimida.
C.6. Síntesis de derivados de fenilalanina protegidos con Boc
En tanto los aminoácidos H-A-OH, o bien Boc-A-OH, no eran comerciales, se obtuvo los mismos en analogía a prescripciones de la literatura conocidas (síntesis: Houben-Weyl, tomo E 16d/parte 1, páginas 406 y siguientes).
Los eductos empleados frecuentemente para los derivados de alanina eran benzofenoniminoacetato de etilo, acetamidomalonato de dietilo e isonitrilacetato de etilo.
Menciónese a modo de ejemplo
se calentó a ebullición bajo reflujo 1 eq. de difenilglicinimina, 3 eq. de K_{2}CO_{3} y el correspondiente bromuro de bencilo (opcionalmente también cloruro, o bien yoduro) en acetonitrilo durante la noche a ebullición. Tras enfriamiento se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado por evaporación. Después se agitó el residuo con HCl 1 N hasta disociación completa de la imina. A continuación se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo, se alcalinizó con Na_{2}CO_{3} y se extrajo con acetato de etilo.
Se secaron los extractos orgánicos reunidos con Na_{2}SO_{4} y se concentraron por rotación. Se protegió el residuo, el correspondiente derivado de fenilalanina, bajo condiciones standard con un grupo protector en posición terminal (preferentemente Boc o Cbz).
C.7. Síntesis de derivados de glicina protegidos con Boc
La síntesis de diversos derivados de glicina se efectuó, por ejemplo, partiendo de isonitriloacetato y una correspondiente cetona (véase H.-J. Prätorius, J. Flossdorf, M.-R.Kula Chem.Ber. 195, 108, 3079). Se sintetizó Boc-suberilglicina análogamente a la literatura (O.P. Goel et al. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 953). Se sintetizó Boc-(3-Ph)-Pro-OH análogamente a una prescripción de J.Y.L. Chung et al. (J.Y.L.Chung et al. J.Org.Chem. 1990, 55, 270).
Se sintetizó tetralinilglicina partiendo de 1,2-dihidronaftalina, en primer lugar se transformó 1,2-dihidronaftalina con HBr en bromuro de 1-tetralilo (análogamente a J.Med.Chem. 1994, 37, 1586). A continuación se hizo reaccionar el bromuro con acetamidomalonato de dietilo, se disoció por vía hidrolítica, y se transformó el \alpha-aminoácido obtenido bajo condiciones standard en la forma protegida-BOC
C.8. Síntesis de Boc-(D)-(\alpha-metil)-Cha-O
Se introdujo Boc-(D)-(\alpha-metil)-Cha-OH mediante hidrogenado de (D)-(\alpha-Metyl)-Phe-OH y subsiguiente introducción del grupo protector Boc. Otras posibilidades para la síntesis de aminoácidos \alpha-substituidos son la síntesis de Bucherer partiendo de cetonas, así como el \alpha-alquilado de \alpha-aminoácidos.
C.9. Síntesis de derivados de ácido hidroxiacético
Se sintetizó derivados de ácido hidroxiacético análogamente a S.Bajusz (WO93/18060) o partiendo de correspondientes derivados de acetato de metilo mediante \alpha-hidroxilado por medio de reactivo de Davis (F.A.Davis, L.C. Vishwakarma, J.M.Billmers J.Org.Chem. 1984, 49, 3241)
C.10. p-(2-aminoetil)-benzonitrilo
La obtención se efectuó según la EP 445796.
C.11. p-cianobencilamina
C.11.a. Se agitó 200 g de bromuro de 4-cianobencilo (1,02 mol), 700 ml de tolueno, 200 g de azida sódica (3,07 mol), 32,9 g de TBAB y 700 ml de agua a temperatura ambiente durante la noche. A continuación se separaron ambas fases, y se lavó de modo subsiguiente la fase de tolueno de nuevo con agua. Se redujo el volumen de disolvente a 1/5 en vacío.
C.11.b. Se dispuso 267,6 g de trifenilfosfina (1,02 mol) a 10ºC en 500 ml de tetrahidrofurano. Se añadió gota a gota a esta disolución lentamente la azida disuelta en 165 ml de tetrahidrofurano (desprendimiento de nitrógeno). Una vez concluida la adición se añadieron lentamente 27,6 ml de agua (1,53 mol), y se agitó la mezcla de reacción durante 48 horas a temperatura ambiente. Después se concentró la disolución por rotación, y se absorbió el residuo en HCl 3N frío (1 l). Se separó el producto sólido precipitado mediante filtración por succión, y se lavó el filtrado con tolueno hasta eliminación completa de óxido de trifenilfosfina. A continuación se ajustó la fase acuosa ácida con Na_{2}CO_{3} (sólido) auf pH = 9, se separó por filtración el producto sólido precipitado y se extrajo el filtrado con dietiléter. Se disolvió el producto sólido en dietiléter, y se secó junto con los extractos etéricos. Después se redujo el volumen de éter y se precipitó el hidrocloruro mediante introducción de gas de HCl. Se separó la sal por filtración, se lavó con dietiléter y se secó al aire (la sal sublima en alto vacío). Rendimiento: 137,6 g.
C.11.c. La obtención de p-cianobencilamina a partir de bromuro de p- cianobencilo se efectuó también a través de la ftalimida con subsiguiente disociación mediante hidrato de hidrazina en buenos rendimientos. Del mismo modo es apropiada la síntesis a través de la sal de urotropinio (W. Walter entre otros., Ann. 1962, 660, 60).
C.12. m-cianobencilamina
La obtención se efectuó según datos de la literatura (Pharmazie 1978, 33, 15).
C.13.a. N-(p-cianobencil)-benzofenonimina
Se añadió a una disolución de 150 g (0,8 mol) de benzofenonimina al 97% y 144,8 g (0,74 moles) de bromuro de p-cianobencilo en 450 ml de acetonitrilo 270 g (2,0 mol) de K_{2}CO_{3} anhidro, y se agitó a temperatura ambiente 6 h. Tras separación mediante filtración por succión de las sales inorgánicas se separó por destilación sensiblemente el disolvente, se mezcló el residuo con 300 ml de agua, y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica 2 veces con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación a sequedad. Tras digestión con éter se obtuvo 180 g de cristales blancos, p.f. 101-102ºC.
C.13.b. 1-(4-cianofenil)etilamina
Se añadió gota a gota a una disolución de diisopropilamida de litio, obtenida a partir de 8,15 g (0,08 mol) de diisopropilamina y 48,3 ml (0,08 mol) de disolución al 15% de butillitio en hexano - en 100 ml de tetrahidrofurano abs., a -70ºC 20,7 g (0,07 mol) N-(p-cianobencil)- benzofenonimina, y se agitó 15 minutos de modo subsiguiente. Después se añadió gota a gota 9,94 g (0,07 mol) de yoduro de metilo, y se dejó aumentar la temperatura de la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Tras adición de 100 ml de agua se extrajo varias veces con éter, se lavó la fase de éter con disolución de ácido cítrico al 5%, disolución de NaHCO_{3} al 5% y agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se separó por destilación el éter. Se disolvió el residuo en 150 ml de tetrahidrofurano, se añadió 100 ml de HCl 1N, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A partir de la mezcla de reacción se separó el tetrahidrofurano en vacío, se extrajo varias veces con éter la fase de ácido remanente para la eliminación de benzofenona, a continuación se alcalinizó la fase ácida con disolución acuosa de K_{2}CO_{3} bajo refrigeración de hielo, y se extrajo la base oleaginosa con cloruro de metileno. Se secó el extracto sobre K_{2}CO_{3}. Tras extracción de cloruro de metileno quedaron 9,7 g (95%) de un aceite amarillento, que entró en la reacción sucesiva sin purificación adicional.
C.13. (D,L)-1-(4-cianofenil)-etilamina C.14. 4-aminometil-3-metoxi-benzonitrilo C.14.a. 3-nitro-4-metil-benzonitrilo
Se añadió a 1 l de ácido nítrico fumante 399 g (2,56 mol) de p-tolunitrilo a -10ºC en el intervalo de 90 minutos. Se vertió la mezcla sobre 2,5 l de hielo/H_{2}O 1 h después de la adición, precipitando un producto sólido que se separó a través de un embudo Büchner, y se lavó con agua en pH neutro. El rendimiento del producto ascendía a 363 g (88%). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}; \delta en ppm): 8,3 (d, 1H); 7,8 (dd, 1H); 7,5 (dd, 1H); 2,7 (s, 3H).
C.14.b. 3-Amino-4-metil-benzonitrilo
Se suspendió 120 g de 3-nitro-4-metil-benzonitrilo en 1,2 l de EtOH y se hidrogenó en presencia de 7 g de Pd/C (10%) con 50 l de hidrógeno a RT. Tras separación del catalizador a través de celita se extrajo el disolvente y se obtuvo 95 g de producto puro (97%). ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}; \delta en ppm): 7,1 (dd, 1H); 6,90 (d, 1H); 6,85 (dd, 1H); 5,35 (s, 2H, NH_{2}); 2,15 (s, 3H)
C.14.c. 3-Hidroxi-4-metil-benzonitrilo
Se goteó a 85 g (0,72 mol) de 3-amino-4-metil-benzonitrilo en 1,8 l de HCl 6N a 0-5ºC en el intervalo de 30 minutos una disolución de 49,2 g (0,72 mol) de NaNO_{2} en 217 ml de agua. A continuación se agitó 30 minutos más a 0-5ºC, y después 1 h más a temperatura de ebullición. Tras enfriamiento de la disolución se pudo extraer el producto con acetato de etilo, y a partir de esto en forma de fenolato, con NaOH 5 N helado. Después se acidificó la fase acuosa con HCl 6N a pH 3, y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se obtuvo 41 g (43%) de fenol. ^{1}H-NMR (DMSO-d6; \delta en ppm): 10,3 (s, OH); 7,25 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,1 (dd, 1H); 2,20 (s, 3H).
C.14.d. 3-metoxi-4-metil-benzonitrilo
Se goteó 15 g (0,11 mol) de 3-hidroxi-4-metil-benzonitrilo, disuelto en 30 ml de DMF, a una suspensión de 0,11 mol de NaH y 30 ml de DMF, y se agitó hasta que no se pudo observar más desprendimiento de H_{2}. Después se añadió gota a gota 10,6 ml (0,17 mol) de yoduro de metilo y se agitó 1 h a RT. Se vertió la disolución sobre agua helada, y se extrajo el producto con éter/acetato de etilo 7:1. Tras extracción del disolvente comenzó a cristalizar lentamente el producto. Se obtuvo 14,8 g (89%) de producto. ^{1}H-NMR (CDCl3; \delta en ppm): 7,2 (m, 2H); 7,02 (s, 1H); 3,85 (s, 3H); 2,25 (s, 3H).
C.14.e. 4-Bromometil-3-metoxi-benzonitrilo
Se disolvió 14,7 g (0,1 mol) de 3-metoxi-4-metil-benzonitrilo en 210 ml de 1,2- dichloretano, se bromó en porciones en el intervalo de 1 h con 19,1 g (0,11 mol) de NBS en presencia de cantidades catalíticas de AIBN a 82ºC, y una vez concluida la adición se agitó 30 minutos más a 82ºC. Tras adición de n-heptano se separó la succinimida precipitada y se extrajo el disolvente. El producto contenía, además de cantidades reducidas de educto, trazas del correspondiente bromuro de benzal. ^{1}H-NMR (DMSO-d6; \delta en ppm): 7,60 (dd, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,40 (dd, 1H); 4,68 (s, 2H); 3,96 (s, 3H).
C.14.f. 4-Ftalimidometil-3-metoxi-benzonitrilo
Se agitó 24,4 g (108 mol) de 4-bromometil-3-metoxi-benzonitrilo, disuelto en 125 ml de DMF y 20,0 g de ftalimida potásica, 24 h a RT, y después 1 h más a 50ºC. Se vertió la mezcla sobre agua, precipitando el producto como substancia sólida. Se obtuvo 21,5 g (68%) de producto. ^{1}H-NMR (DMSO-d6; \delta en ppm): 7,9 (m, 4H); 7,5 (d, 1H); 7,35-7,25 (m, 2H); 7,78 (s, 2H); 3,92 (s, 3H)
C.14.g. 4-Aminometil-3-metoxi-benzonitrilo
Se añadió a 21,2 g (73 mmol) de 4-ftalimidometil-3-metoxi-benzonitrilo, disuelto en 290 ml de THF, 10,6 ml de hidrato de hidrazina, y se agitó 20 h a RT. Después se añadió gota a gota 180 ml de HCl 2N, y se extrajo el disolvente completamente después de 1,5 h. Se absorbió el residuo en MTBE, se extrajo con HCl 1N, se ajustó a pH 9-10 con NaOH 2N, y se extrajo con DCM. Se obtuvo 8,0 (68%) de producto. ^{1}H-NMR (DMSO-d6;\delta en ppm): 7,55 (dd, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,37 (d, 1H); 3,85 (s, 3H); 3,70 (s, 2H); 2,5-1,6 (NH_{2}).
C.15. 4-Aminometil-3-isopropoxi-benzonitrilo C.15.a. 3-i-Propoxi-4-metil-benzonitrilo
Se desprotonó 7,0 g de 3-hidroxi-4-metil-benzonitrilo (52,6 mmol) con 57,8 mol de NaH en 100 ml DMF, y se mezcló con 7,4 ml de 2-bromopropano a 0ºC. Después de 45 minutos se aumentó la temperatura a 50ºC y se agitó 5 horas más. Se extrajo la mezcla de reacción sobre agua y se extrajo el producto con éter. Se purificó el producto mediante cromatografía en columna a través de gel de sílice (agente eluyente: diclorometano/10% de heptano). Se obtuvo 6,3 g (68%); p.f.: 60-61ºC.
C.15.b. 4-bromometil-3-i-propoxi-benzonitrilo
Se bromó 6,1 g de 3-i-propoxi-4-metil-benzonitrilo (33,4 mmol) de modo análogo al del ejemplo (C.14.e.) con NBS y AIBN. Se formó el producto en rendimiento casi cuantitativo
^{1}H-NMR (DMSO-d6-, \delta en ppm): 7,65-7,30 (3H, H aromáticos); 4,85 (1H, CH), 4,63 (2H, CH_{2}), 1,40-1,25 (6H, 2xCH_{3}).
C.15.c. 4-Aminometil-3-i-propoxi-benzonitrilo (hidrocloruro)
Se disolvió 8,8 g de bromuro (33,4 mmol) en 100 ml de MeOH y se añadió lentamente gota a gota a 40ºC a 150 ml de MeOH saturado con amoniaco. Se extrajo el disolvente, se absorbió el producto en diclorometano, se lavó con hidróxido sódico 1N y se precipitó con HCl etérico como hidrocloruro. Se obtuvo 2,6 g.
^{1}H-NMR (DMSO-d6-, \delta en ppm): 8,6 (3H, NH3^{+}), 7,65-7,40 (3H, H aromáticos), 4,80 (1H, CH); 4,00 (2H, CH_{2}), 1,4-1,3 (6H, 2xCH_{3}).
C.16. 4-Aminometil-3-cloro-benzonitrilo C.16.a. 4-bromometil-3-cloro-benzonitrilo
Se bromó 3-Cloro-4-metil-benzonitrilo de manera análoga a la del ejemplo (C.14.e.) con NBS y AIBN. ^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 8,10 y 7,85 (3H, H aromáticos), 4,80 (2H, CH_{2}).
C.16.b. 4-Aminometil-3-cloro-benzonitrilo
Se hizo reaccionar 10,0 g de bromuro de manera análoga a la del ejemplo (C.14.f) con ftalimida potásica. Se obtuvo 9,6 g de ftalimidometil-3-cloro-benzonitrilo, que se disoció con hidrato de hidrazina de manera análoga a la del ejemplo (C.14.g.). Se obtuvo la amina libre (4,0 g) mediante extracción con diclorometano a partir de la fase acuosa ajustada con hidróxido sódico a pH 9-19.
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 7,95-7,78 (3H, H aromáticos); 3,85 (2H, CH_{2}), 2,1 (señal ancha, 2H, NH_{2}).
D. Ejemplos Ejemplo 1 Boc-(D)-Phe-Pro-NH-(4-Am)-2-fenetilo
Se añadió a una disolución de 10 mmol de Boc-(D)-Phe-Pro-OH y 11 mmol de N- Metilmorfolina en 10 ml de DMF a -15ºC en el intervalo de 2 minutos 10 mmol de cloroformiato de isobutilo, se agitó de nuevo 10 minutos, y a continuación se añadió una disolución de 10 mmol de p- cianobencilamina, y 11 mmol de N-metilmorfolina en 3 ml de DMF. Después de agitación subsiguiente de 3 horas a -15ºC, según control por DC (DCM/MeOH, 9/1), ya no era identificable ningún compuesto de partida.
Para el aislamiento se introdujo la mezcla de reacción en 200 ml de agua, precipitando un aceite que solidificó después de un tiempo breve, y se separó mediante filtración por succión tras desmenuzado. Se disolvió el residuo aún húmedo en una mezcla de 250 ml de acetato de etilo y 50 ml de éter, y se lavó sucesivamente con una disolución acuosa al 5% de ácido cítrico, bicarbonato y disolución saturada de sal común. Tras secado sobre Na_{2}SO_{4} se separó por destilación el disolvente en vacío, se mezcló el residuo con n-hexano, y a continuación se separó mediante filtración por succión. Una recristalización a partir de 50 ml de acetato de etilo proporcionó 7,4 mmol de producto puro según DC, que se hizo reaccionar para dar hidroyoduro de amidina según el método de H_{2}S análogamente a A.III.1.
Se obtuvo cristales amarillentos; p.f.: 158-165ºC
FAB-MS: 508 (M+H^{+}).
Ejemplo 2 H-(D)-Phe-Pro-NH-(4-Am)-2-fenetilo
Se llevó a cabo la eliminación del grupo Boc del ejemplo 1 análogamente a A.I.c. En este caso se empleó como mezcla de disolventes diclorometano/acetato de etilo 1:1. Se obtuvo el dihidrocloruro en forma de cristales blancos; p.f.: 203-206ºC (descomposición); FAB-MS: 408 (M+H^{+})
Ejemplo 3 Boc-(L)-Phe-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto partiendo de Boc-(L)-PheOH y H-Pro-p-ciano-bencilamida x HCl análogamente a B.I., y mediante subsiguiente reacción de nitrilo para dar amidina análogamente a A.III.1. Se transformó el hidroyoduro de amidina obtenido en este caso a través de un intercambiador de iones acetato (IRA 420) para dar hidroacetato de amidina.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm):
8,4(m,1H,NH); 7,75(d,2H,H aromáticos); 7,45(d,2H,H aromáticos); 7,2(m,5H,H aromáticos); 7,18/7,02(2d,1H, NH); 4,48-4,18(m,4H,CH2/2--H); 3,6(m,2H,Pro); 3,0-2,7(m,2H,CH_{2}-Ph); 2,18-1,8(m,4H,Pro); 1,3-1,2(2s,9H,Boc)
MS: 494 (M+H^{+}); 394 (-Boc); p.f.: 142ºC
Ejemplo 4 H-(L)-Phe-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto mediante eliminación de Boc análogamente a A.I.c. del ejemplo 3. Se hizo reaccionar el dihidrocloruro obtenido para dar dihidroacetato mediante cromatografía en columna a través de gel de sílice mediante adición de ácido acético.
P.f.: 69ºC; FAB-MS: 394 (M+H^{+})
Ejemplo 5 Boc-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb
Se añadió a una disolución de 5,1 g (14,2 mmol) de Boc-D-Phe-Pro-OH y 1,53 g (15,2 mmol) de N-metilmorfolina en 15 ml DMF a -15ºC en el intervalo de 2 minutos 2,0 g (14,6 mmol) de cloroformiato de isobutilo, se agitó 10 minutos de modo subsiguiente, y a continuación se añadió una disolución de 1,9 g (14,2 mmol) de p-cianobencilamina y 1,53 g de N-metilmorfolina en 3 ml de DMF. Después de agitación subsiguiente de 3 horas a -15ºC, según control por DC ya no era identificable ningún compuesto de partida (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 9/1).
Para el aislamiento se introdujo la mezcla de reacción en 200 ml de agua, precipitando un aceite que solidificó después de un tiempo breve, y se separó mediante filtración por succión tras desmenuzado. Se disolvió el residuo aún húmedo en una mezcla de 250 ml de acetato de etilo y 50 ml de éter, y se lavó sucesivamente con una disolución acuosa al 5% de ácido cítrico, bicarbonato y disolución saturada de sal común. Tras secado sobre Na_{2}SO_{4} se separó por destilación el disolvente en vacío, se mezcló el residuo con n-hexano, y a continuación se separó mediante filtración por succión. Una recristalización a partir de 50 ml de acetato de etilo proporcionó 5,6 g de Boc-(D)-Phe-Pro-p-cianobencilamida; p.f.: 156-157ºC. Formación de tioamida: 4,1 g del anterior compuesto y 4 ml de trietilamina se disolvieron en 40 ml de piridina, se saturaron a 0ºC con H_{2}S, y se dejaron reposar durante la noche a temperatura ambiente. Según control por DC (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 9/1), la reacción a tioamida era completa. Para el aislamiento se separó por destilación en vacío la piridina en gran medida, se absorbió el residuo en 250 ml de acetato de etilo, y se lavó con disolución de sal común, de ácido cítrico al 5% y de NaHCO_{3}. Tras secado y separación por destilación del disolvente se obtuvo 4,1 g de tioamida cristalina pura.
Formación de amidina: se disolvió la tioamida en 150 ml de acetona y se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche tras adición de 7 ml de yoduro de metilo. Tras extracción del disolvente se extrajo el residuo amorfo con éter anhidro, y a continuación se secó. Se disolvió el hidroyoduro de S-metil-tioimidato de metilo en 50 ml de etanol, se mezcló con 15 ml de disolución de acetato amónico al 10%, y se calentó 3 horas a 60ºC. Para el aislamiento se extrajo el disolvente, se disolvió el residuo en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, se separó por filtración los componentes insolubles, y a continuación se separó por destilación el CH_{2}Cl_{2}. Mediante digestión con una mezcla de acetato de etilo-dietiléer se separó las impurezas solubles. Se disolvió la sal mixta de yoduro-acetato en acetona /agua (3/2), y se transformó en el acetato puro por medio de un intercambiador de iones de IRA-acetato. Se concentró la disolución hasta sequedad y se liofilizó el residuo. Se aisó 3, 8 g de Boc-D-Phe-Pro-NH-pAmb puro según DC (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/ácido acético glacial al 50%, 20/5/1) en forma de acetato, p.f.: 195-200ºC (descomposición).
Ejemplo 6 Ac-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb
Se disolvieron 10.4 g (0,05 mol) de Ac-D-Phe-OH, 6.3 g (0,055 mol) de N- hidroxisuccinimid y 11,4 g (0,055 mol) de diciclohexilcarbodiimida en 150 ml de acetonitrilo, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se separó el precipitado formado mediante filtración por succión, se separó el disolvente por destilación, y se secó el residuo en vacío y se empleó para la reacción sucesiva sin purificación adicional.
Se disolvieron 13,3 g (0.05 mol) de (4-cianobencil)prolilamid-hydrocloruro (véase ejemplo 10) en 100 ml de cloruro de metileno, y se mezcló sucesivamente a 0ºC con 15 ml de trietilamina y una disolución de la anterior Ac-D-Phe-O-succinimida en 70 ml de cloruro de metileno. Se purificó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente, y se lavó sucesivamente con agua, disolución de ácido cítrico al 5%, disolución de NaHCO_{3} al 5% y disolución de sal común. Tras secado y separación por destilación del disolvente se purificó el residuo a través de una columna de gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 50/2), y a continuación se transformó en la amidina de manera análoga a la del ejemplo 5.
Acetato: p.f.: 220 - 224ºC (descomposición), FAB-MS: 436 (M+H^{+})
Ejemplo 7 H-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb
Se disolvieron 4.9 g (10 mmol) de compuesto obtenido según el ejemplo 5 en una mezcla de disolventes constituida por 100 ml de cloroformo y 100 ml de acetato de etilo, y se saturó a -15ºC bajo exclusión de humedad con gas de HCl. Según DC (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/ácido acético glacial al 50%, 20/5/1) después de una hora ya no era identificable ningún compuesto de Boc.
Mediante introducción de nitrógeno se eliminó a -15ºC el gas de HCl excedente, precipitando el dihidrocloruro como cristalizado fino. Tras adición de 50 ml de éter, para completar la precipitación, se separó el precipitado mediante filtración por succión, y se lavó de modo subsiguiente con una mezcla de acetato de etilo-éter (1/1). Se disolvió el residuo en agua, se trató con carbón activo y se liofilizó. Se obtuvo 3,7 g (95% de la teoría) de dihidrocloruro como cristales blancos, p.f. 215ºC (descomposición); FAB-MS 394 (M+H^{+}).
Ejemplo 8 H-(D)-Phe-Pro-N(Me)-pAmb
Se obtuvo el compuesto de modo análogo al del ejemplo 5, mediante reacción de Boc-(D)-Phe-Pro-OH y N-meti-4-cianobencilamina. A continuación se eliminó el grupo Boc análogamente a A.I.c. Se obtuvo el dihidrocloruro en forma de un producto sólido amorfo;
FAB-MS: 408 (M+H^{+})
Ejemplo 9 Me-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb
Se disolvieron 4,0 g del anterior compuesto (ejemplo 10) en 25 ml de EtOH, se mezcló con 1,55 g de HCl al 32%, y se hidrogenó tras adición de 0,6 g de Pd/C al 10%. Tras 1 hora, la conversión era cuantitativa (según DC: cloruro de metileno/MeOH/HOAc al 50%; 35/15/5). Tras separación mediante filtración por succión del catalizador y separación por destilación del disolvente se transformó el residuo con 100 ml de acetato de etilo en un polvo blanco, y se liofilizó tras disolución en agua. Se aisló 3,1 g de dihidrocloruro, que se descompuso tras sinterizado a 100ºC por encima de 215ºC.
Ejemplo 10 Z-Me-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb Hidrocloruro de (4-cianobencil)-prolilamida
Se dispuso 276 g de BocPro-Osuccinimida (0.88 mol) en 2 l de cloruro de metileno a 0ºC. Se añadió a esta disolución sucesivamente 163,9 g de hidrocloruro de 4-cianobencilamina (0.97 mol) y 230 ml de diisopropiletilamina (1.34 mol). Se agitó la suspensión en baño de hielo en descongelación durante 48 horas, y a continuación se filtró. Se extrajo el filtrado con disolución de NaSO4 al 20% (4 veces), disolución saturada de Na_{2}HCO_{3} (3 veces) y disolución saturada de sal común (2 veces), se secó y se concentró por rotación.
Quedaron 299 g de producto, que fundió tras recristalización a partir de metil- terc-butiléter a 124-125ºC.
Se disolvieron 299 g de compuesto protegido con Boc en 1 l de dietiléter. Tras adición de disolución etérica de HCl (HCl en exceso) se agitó durante la noche. Se separó la sal precipitada mediante filtración, se lavó con dietiléter y se secó en vacío. Se recristalizó el producto crudo a partir de EtOH.
Rendimiento: 200 g; p.f.: 209-213ºC (descomposición).
Z-Me-(D)-Phe-Pro-p-ciano-bencilamida
Se disolvieron 3.1 g (0.01 mol) de Z-Me-(D)-Phe-OH y 1.49 g (0.011 mol) de hidroxibenzotriazol en 50 ml de DMF, y se mezclaron a 0ºC con 2.1 g (0.01 mol) de diciclohexilcarbodiimida. Después de 30 minutos se añadió 2.7 g (0.01 mol) de hidrocloruro de (4-cianobencil)-prolilamida y 2,2 ml de N-metilmorfolina. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente, se separó la urea formada mediante filtración por succión, y se separó por destilación el disolvente en vacío. Se disolvió el residuo en 100 ml de acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua, disolución de ácido cítrico al 5%, disolución de NaHCO_{3} al 5% y disolución de sal común. Tras secado y separación por destilación del disolvente quedaron 4.7 g (90% de la teoría) de aceite viscoso, que se empleó en la reacción sucesiva.
Amidado por medio de reacción de Pinner
Se introdujo gota a gota en una disolución de 8,9 g de EtOH abs. en 25 ml de cloruro de metileno a 0ºC 12,3 g de cloruro de acetilo, y se agitó de modo subsiguiente 40 minutos. A continuación se añadió gota a gota a 0ºC una disolución de 4,7 g de la anterior substancia en 30 ml de cloruro de metileno abs. Se dejó reposar la mezcla de reacción 4 días a 0ºC. Tras concentración por evaporación de la disolución en vacío se diluyó el residuo con 100 ml de cloruro de metileno, y se agitó esta disolución con K_{2}CO_{3} helado al 15%. El secado y la separación por destilación del disolvente proporcionaron la base de iminoéter cruda, que se disolvió en 30 ml de MeOH y se mezcló con 0,8 g de acetato amónico. Se dejó reposar la disolución 2 días a temperatura ambiente.
Tras separación por filtración del disolvente se purificó el residuo a través de una columna de gel de sílice (cloruro de metileno/MeOH/HOAc al 50%; 40/10/2.5). Se absorbieron los eluatos concentrados por evaporación en tolueno, y se concentraron por rotación de nuevo. Se disolvió el residuo en agua, se trató con carbón activo y a continuación se liofilizó. Quedaron 4,1 g (76% de la teoría) de cristales blancos, que se sinterizaron a 83ºC y fundieron a 178-184ºC.
Ejemplo 11 HOOC-CH2-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb
Se agitaron 2,4 g de t-BuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb hidroacetato (del ejemplo 13) en 80 ml de DCM absoluto y 15 ml de HCl etérico durante la noche a temperatura ambiente. Se extrajo el disolvente en vacío, se extrajo el residuo a partir de DCM/acetona 2:1, y se separó por filtración. Se obtuvo 1,6 g de producto como hidrocloruro, o bien dihidrocloruro, o bien como mezcla de ambas formas salinas en forma de un producto sólido blanco. P.f.: 210-220ºC.
Ejemplo 12 MeOOC-CH2-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb
Se agitaron 0,5 g de compuesto del ejemplo 11 junto con 2 ml de HCl etérico, 3 ml de DCM y 3 ml de metanol 30 h a temperatura ambiente. Se concentró el disolvente por evaporación y se extrajo el residuo varias veces a partir de éter. Se obtuvo 0,5 g de producto como hidrocloruro, o bien dihidrocloruro, o bien como mezcla de ambas formas salinas en forma de un producto sólido blanco.P.f.: 104-120ºC
Ejemplo 13 t-BuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb a) H-(D)-Phe-Pro-p-ciano-bencilamida
Se disociaron 5,6 g de Boc-(D)-Phe-Pro-p-ciano-bencilamida (del ejemplo 5) análogamente a A.I.c. Se obtuvo 4,6 g (95%) de producto como hidrocloruro en forma de cristales blancos.
b) t-BuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Phe-Pro-p-ciano-bencilamida
Se calentaron 6,19 g de H-(D)-Phe-Pro-p-ciano-bencilamida (15 mmol) junto con 0,98 g de bromoacetato de terc-butilo (5 mmol) y 0,63 g de carbonato amónico en mezcla de 35 ml de agua 8 ml de nitrometano 2 h a 50ºC. Después se extrajo con acetato de etilo, se lavó la fase orgánica varias veces con ácido clorhídrico 0,1 N, se extrajo las fases acuosas con DCM y se secaron las fases orgánicas reunidas sobre MgSO_{4}. Tras extracción del disolvente se precipitó el producto como hidrocloruro con HCl etérico. Se obtuvo 2,6 g (98%) de hidrocloruro. Se recuperó la H-(D)-Phe-Pro-p-ciano-bencilamida excedente mediante extracción de las fases acuosas a pH 10 con DCM.
c) t-BuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Phe-Pro-p-ciano-bencilamida
Se agitaron 2,6 g del anterior hidrocloruro (4,9 mmol) junto con 1,2 g de (Boc)2O (5,5 mmol) y 1,87 ml de DIPEA (11 mmol) en 95 ml de DCM absoluto durante la noche a temperatura ambiente. A continuación se concentró por evaporación el disolvente, se absorbió el residuo en éter, se lavó con ácido clorhídrico 1N, después con agua, se secó el disolvente sobre MgSO_{4} y se extrajo en vacío. Tras extracción del residuo a partir de hexano se obtuvo 2,8 g de producto como producto sólido blanco.
d) t-BuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb
La reacción de la función nitrilo para dar la función amidino se efectuó análogamente a A.III.1. con un rendimiento total de un 96%.
La transformación del hidroyoduro en el hidroacetato se efectuó por medio de un intercambiador de iones acetato IRA; p.f.: 116-121º
Ejemplo 14 EtOOC-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto mediante reacción de N-(etoxicarbonil)-(D)-fenilalanina (J. Org. Chem. 1980, 45, 4519) con hidrocloruro de (4-cianobencil)-prolilamida (del ejemplo 10) y subsiguiente formación de amidina (análogamente al ejemplo 5). Se obtuvo cristales blancos de hidroacetato; p.f.: 105-107ºC; FAB-MS: 466 (M+H^{+})
Ejemplo 15 Boc-(D)-Phe-Pro-NH-mAmb
Se obtuvo el compuesto a partir de Hoc-(D)-Phe-Pro-OH con m-cianobencilamina (análogamente al ejemplo 5). Se obtuvo el hidroacetato en forma de cristales blancos; p.f.: 130-133ºC.
Ejemplo 16 H-(D)-Phe-Pro-NH-mAmb
La disociación del grupo Boc del ejemplo 15 se efectuó análogamente a A.I.c. Los cristales blancos de dihidrocloruro fundieron a 155-160º; FAB-MS: 394 (M+H^{+})
Ejemplo 17 Z-(D)-Phe-Pro-(D,L)-(4-Am)-PhgOH
a) Se agitaron 39,7 g (100,1 mmol) de Z-(D)-Phe-Pro-OH, 11,53 g (100,1 mmol) de HOSu y 20,66 g (100,1 mmol) de DCC en 400 ml de dimetoxietano 18 h a RT. A continuación se separó el producto sólido por filtración, se concentró el filtrado por evaporación, y se absorbió el residuo en acetonitrilo. Se separó por filtración el producto sólido precipitado de nuevo, y se concentró la fase orgánica por evaporación en vacío a sequedad. Rendimiento bruto: 48,9 g de Z- (D)-Phe-Pro-Osuccinimida.
b) Se disolvieron 2,km,jk,j
4,53 g de H-Phg(4-CN)-OEt x HCl, 34,9 ml de DIPEA y 41,9 g de Z-(D)-Phe-Pro- Osuccinimida en 200 ml de DMF, y se agitó 18 h a RT. Para la elaboración se eliminó DMF en vacío, y se absorbió el residuo remanente en DCM. Se extrajo la fase orgánica con HCl 1 N extrahiert, se secó con NaSO_{4} y se concentró por evaporación en vacío. Quedaron 54,04 g de Z- (D)-Phe-Pro-NH-Phg(4-CN)-OEt.
c) Se disolvieron 54,04 g de Z-(D)-Phe-Pro-NH-Phg(4-CN)-OEt en 340 ml de THF/EtOH/agua (3:1:1) y se agitó 18 h a RT tras adición de 3,05 g de LiOH. A continuación se concentró la mezcla de reacción en vacío, se acidificó la disolución acuosa remanente a pH 2, y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos reunidos con disolución saturada de NaCl, se secaron con NaSO_{4} y se concentraron por evaporación en el evaporador rotativo hasta sequedad. Rendimiento bruto: 40,94 g de Z-(D)-Phe-Pro-NH-Phg(4-CN)-OH.
d) Se purificaron 2,78 g de Z-(D)-Phe-Pro-NH-Phg(4-CN)-OH, 18,9 ml de piridina y 8,7 ml de TEA en un matraz de reacción y se saturaron con gas de H_{2}S. Se dejó reposar la disolución 18 h a temperatura ambiente. A continuación se vertió la mezcla de reacción sobre 2 l de agua helada y se ajustó la fase acuosa a pH 3 con HCl 1N. Se separó el producto precipitado por filtración, se disolvió en acetato de etilo y se secó la disolución con NaSO_{4}. Tras eliminación de acetato de etilo en vacío se purificó el residuo con 20 ml de acetona y 3,5 ml de MeI, y se agitó 18 h a RT. Después se eliminaron los componentes volátiles en vacío y se agitó el hidroyoduro de tiometilimina crudo en 8 ml de MeOH y 8 ml de disolución metanólica de acetato amónico (al 10%) 18 h. A continuación se concentró la mezcla de reacción por evaporación, se absorbió el residuo en DCM y se separó por filtración el producto sólido precipitado. Tras concentración por evaporación del filtrado se obtuvo 3,75 g de producto crudo. Se purificó éste por medio de cromatografía de HPLC en fase inversa. Rendimiento: 1,5 g.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 8,4 - 8,0 (2m, 1H, NH); 7,7 - 7,4 (m, 4H, H aromáticos); 7,3 - 7,1 (m, 10H, H aromáticos); 7,0 (sb, 1H, NH); 5,2 - 4,8 (m, 3H, OCH2/\alpha-Phg); 4,6 - 4,2 (m, 2H, \alpha-Pro/\alpha-Phe); 3,6 - 3,2 (2H, \delta-Pro); 3,0 - 2,6 (m, 2H, CH_{2}-Ph); 2,2 - 1,6 (m, 4H, \beta/\delta-Pro)
FAB-MS: 572 (M+H^{+}); p.f.: 155 - 158ºC
Ejemplo 18 Z-(D)-Phe-Pro-(D,L)-(4-Am)-Phg-OMe
a) Se añadieron a 14 ml de DCM 5,14 ml de MeOH abs. y se añadieron 6,16 ml de cloruro de acetilo a 0ºC. A continuación se añadió a esta disolución 2,78 g de Z-(D)-Phe-Pro-NH- Phg(4-CN)-OH en 10 ml de DCM y se dejó reposar 48 h a temperatura ambiente. Para la elaboración se concentró la mezcla de reacción por evaporación, se absorbió el residuo en acetato de etilo y se lavó con disolución fría de K_{2}CO_{3} (al 5%). Tras secado de la fase orgánica con NaSO4 se eliminó el disolvente en el evaporador rotativo y se dejó reposar el iminometiléter crudo en 6,5 ml de MeOH y 6,5 ml de disolución metanólica de acetato amónico (al 10%) 18 h. Tras concentración por evaporación de la disolución se obtuvo 2,4 g de producto crudo, que se purificó por medio de cromatografía de HPLC en fase inversa.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 9,6 - 9,2 (b, N-H); 8,75/8,5 (2d, 1H, NH); 7,8 (m, 2H,H aromáticos); 7,6 (m, 2H, H aromáticos); 7,35 - 7,2 (m, 10H, H aromáticos); 7,05 (sb, 1H, NH); 5,6 (2d, 2H, OCH_{2}); 5,0 - 4,2 (3m, 4H, \alpha-Pro/\alpha-Phe/\alpha-Phg); 3,6 (2s, 3H, OCH_{3}); 3,5 - 3,2 (2H, \delta-Pro); 3,0 - 2,6 (m, 2H, CH2-Ph); 2,2 - 1,6 (m, 4H, (\beta/\gamma- Pro)
FAB-MS: 586 (M+H^{+}); p.f.: 129-131ºC (hidrocloruro)
Ejemplo 19 H-(D)-Phe-Pro-(D,L)-(4-Am)-Phg-OH
Se obtuvo el compuesto mediante eliminación de Cbz del ejemplo 17.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 9,0 (b, NH); 8,7/8,4/8,05 (3d, 1H, NH); 7,8 - 7,0 (m, 9H, H aromáticos); 5,1/4,9 (d, 1H, \alpha-Phg); 4,45-4,0 (m, 2H, \alpha- Pro/\alpha-Phe); 3,8 - 3,0 (m, 2H, \delta-Pro); 3,0 - 2,7 (m, 2H, CH2-Ph); 2,2 - 1,4 (m, 4H, \beta/\gamma-Pro)
FAB-MS: 438 (M+H^{+}); mp: 149-150ºC (dihidrocloruro)
Ejemplo 20 Boc-(D)-Phe-Pro-(4-Am)-Phg-CH_{2}Ph a) N-(difenilmetilen)-4-ciano-bencilamin
Se disolvieron 33,73 g (0,2 mol) de 4-Cianobencilamina y 36,25 g (0,2 mol) de benzofenonoxima en 540 ml de DCM a temperatura ambiente, y se agitó durante la noche. A continuación se lavó la mezcla de reacción con 2 x 90 ml de agua, se secó con Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente en el evaporador rotativo. Quedaron 55,59 g (93,7%) de producto crudo. Tras recristalización a partir de 550 ml de iPrOH se obtuvo 97,67 g (80,4%) de producto crudo.
^{1}H-NMR (CDCl3, \delta en ppm): 7,7-7,15 (m, 9H, H aromáticos); 4,65 (s, 2H, CH_{2}-N)
b) N-(difenilmetilen)-\alpha-(\beta-fenilacetil)-4-ciano-bencilamin
Se dispuso 63,3 mmol de LDA a -30ºC en 45 ml de THF. A continuación se añadieron gota a gota lentamente 15 g (50,61 mmol) de N-(difenilmetilen)-4-ciano-bencilamina en 75 ml de THF. Tras otros 10 minutos de agitación a -30ºC se añadieron lentamente 8,6 g (55,7 mmol) de cloruro de ácido (disuelto en 7,5 ml THF) a -78ºC. Después de 18 h de agitación de la mezcla de reacción (se dejó llegar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche) se enfrió a -20ºC, se mezcló con 3,6 ml de HOAc y 17,25 ml de agua. Después de que la mezcla de reacción ha llegado a temperatura ambiente se elimina el THF en vacío, se absorbe el residuo en éter, se lava la fase orgánica con disolución saturada de NaCl, se seca y se elimina el éter en el evaporador rotativo. Quedaron 26,18 g de producto crudo, que se empleó en el paso siguiente sin purificación adicional.
c)\alpha-(\beta-fenilacetil)-4-ciano-bencilamin
Se agitaron 26,18 g de cetona cruda sintetizada durante la noche en 250 ml de HCl 0,25 N HCl a temperatura ambiente. A continuación se extrajo la mezcla de reacción con DCM y se liofilizó la fase acuosa. Después de una separación por HPLC en fase inversa quedaron 2,52 g de \alpha-(\beta-fenilacetil)-4-ciano-bencilamina. ^{1}H-NMR (DMSOd6, \delta en ppm): 9,0 (s, 3H, NH_{3}); 8,0/7,75 (2d, 4H); 7,25 (m, 3H); 7,0 (dd, 2H); 5,7 (s, 1H, NCH); 3,9/3,6 (2d, Ph- CH_{2}-); FAB-MS (M^{+}): 250
d) Se dispusieron 2,51 g (6,92 mmol) de Boc-D-Phe-Pro-OH en 40 ml de DCM abs. a -20ºC. A continuación se añadieron 0,80 ml de N-metilmorfolina y 0,90 ml (6,92 mmol) de cloroformiato de isobutilo a la disolución, y se agitó ésta 20 minutos a -20ºC. Tras adición de otros 0,80 ml de N-metilmorfolina y 2,52 g (6,92 mmol) de \alpha-(\beta-fenilacetil)-4-ciano-bencilamina se agitó la mezcla de reacción una hora más. Para la elaboración se diluyó la mezcla de reacción con 50 ml de DCM y se lavó la disolución orgánica con HCl 1 N (3 x 40 ml), disolución al 5% de NaHCO_{3} (2 x 40 ml) y disolución saturada de NaCl (1 x 40 ml). Tras secado y concentración por evaporación de la disolución quedaron 3,97 g de producto crudo. Se purificó éste con una cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo). Rendimiento: 3,43 g.
e) Se disolvió 3,43 g (5,77 mmol) de Boc-(D)-Phe-Pro-Phg(4-CN)-CH_{2}-Ph x HOAc en 21,9 ml de piridina y 9,85 ml de TEA. Se saturó esta disolución a temperatura ambiente con gas de H_{2}S y se agitó durante la noche. A continuación se eliminó sensiblemente con nitrógeno H_{2}S, y se vertió la disolución sobre ácido cítrico al 5%. Se extrajo la fase acuosa varias veces con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas reunidas con disolución saturada de NaCl, y tras secado con Na_{2}SO_{4} se concentraron por evaporación en el evaporador rotativo. Rendimiento bruto: 4,13 g.
f) Se agitaron 4,13 g de tioamida cruda 18 h junto con 23,3 ml de acetona y 4,05 ml de Mel. Después se concentró por evaporación la disolución de reacción en el evaporador rotativo. Se disolvió el residuo en 9,1 ml de MeOH abs. y 9,1 ml de disolución absoluta de NH_{4}OAc (al 10% en MeOH) y se agitó 18 h. Después se concentró por evaporación la mezcla de reacción hasta sequedad y se purificó el residuo por medio de una cromatografía de HPLC en fase inversa (acetonitrilo/agua).
Rendimiento: 680 mg (hidroacetato).
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 9,4/9,2/8,8/8,6 (4d, 1H, N-H); 7,9 - 7,5 (m, 4H, H aromáticos); 7,3 - 7,0 (m, 11H, H aromáticos/NH); 6,0/5,7 (2m, 1H, \alpha-Phg); 4,4 - 2,6 (m, 8H); 2,2 - 1,6 m, 4H, \beta/\gamma-Pro); 1,3 - 1,2 (2sb, 9H, Boc)
MS: 612 (M+H^{+}), 512 (-Boc), 365, 161, 120
Ejemplo 21 H-(D)-Phe-Pro-(4-Am)-Phg-CH_{2}Ph
Se obtuvo el compuesto mediante una eliminación de Boc (HCl/dioxano) del ejemplo 20. ^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 9,5/9,4 (2d, 1 H, NH); 9,4/9,2 (2sb, 3H, N-H); 7,8 (d, 2H, H aromáticos); 7,6 (d. 2H, H aromáticos); 7,4 - 7,0 (m, 10H, H aromáticos); 5,8/5,6(2d, 1H, \alpha-Phg); 4,35 (m, 2H, \alpha-Phe/\alpha-Pro); 4,1/3,9 (4d, 2H, CH_{2}-Ph); 3,7 (m, 2H, CH_{2}); 3,2/3,0 (2m, 2H, CH2); 1,8 - 1,6 (2m, 4H, \beta/\gamma-Pro)
MS: 512 (M+H^{+}), 393, 252, 161 (dihidrocloruro)
Ejemplo 22 H-(D)-Phe-Pro-NH-pAm-[(D,L)-\alpha-Me]-bencilo (a) N-(p-cianobencil)-benzofenonimina
Se añadió a una disolución de 150 g (0,8 mol) de benzofenonimina al 97% y 144,8 g (0,74 mol) de bromuro de p-ciano-bencilo en 450 ml de acetonitrilo 270 g (2,0 mol) de K_{2}CO_{3} anhidro, y se agitó 6 h a temperatura ambiente. Tras separación mediante filtración por succión de las sales inorgánicas se separó por destilación el disolvente en gran medida, se mezcló el residuo con 300 CH_{2})agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación a sequedad. Tras digestión con éter se obtuvo 180 g de cristales blancos, p.f. 101-102ºC.
(b) 1-(4-cianofenyl)etylamin
Se goteó a una disolución de diisopropilamida de litio, obtenida a partir de 8,15 g (0,08 mol) de diisopropilamina y 48,3 ml (0,08 mol) de disolución al 15% de butillitio en hexano - en 100 ml de tetrahidrofurano abs. bei -70ºC 20,7 g (0,07 mol) de N-(p-cianobencil)-benzofenonimina, y se agitó 15 minutos de modo subsiguiente. Después se añadió gota a gota 9,94 g (0,07 mol) de yoduro de metilo, y se dejó aumentar la temperatura de la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Tras adición de 100 ml de agua se extrajo varias veces con éter, se lavó la fase de éter con disolución de ácido cítrico al 5%, disolución de NaHCO_{3} al 5% y agua gewaschen, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se separó el éter por destilación. Se disolvió el residuo en 150 ml de tetrahidrofurano, se añadió 100 ml de HCl 1N, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A partir de la mezcla de reacción se separó por destilación en vacío el tetrahidrofurano, se extrajo la fase ácida remanente varias veces con éter para la eliminación de benzofenona, a continuación se alcalinizó la fase ácida con disolución acuosa de K_{2}CO_{3} bajo refrigeración de hielo, y se extrajo la base oleaginosa con cloruro de metileno. Se secó el extracto sobre K_{2}CO_{3}. Tras extracción de cloruro de metileno quedaron 9,7 g (95%) de un aceite amarillento, que entró en la reacción sucesiva sin purificación adicional.
(c) Boc-D-fenilalanil-prolin-(D,L)-\alpha-metil-4-ciano-bencilamida
Se añadió gota a gota a una disolución de 3,65 g (25 mmol) de 1-(4-cianofenil)- etilamina y 9,1 g (25 mmol) de Boc-D-Phe-Pro-OH en 150 ml de cloruro de metileno a -5ºC 16,2 g de diisopropilamina y 22 ml (30 mmol) de anhídrido de ácido propano-fosfónico (disolución al 50% en acetato de etilo). Se agitó 2 h de modo subsiguiente, dejándose aumentar la temperatura de -5ºC a 20ºC. Se lavó la fase orgánica con agua, disolución de bicarbonato sódico al 5% y disolución de ácido cítrico al 5%, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación a sequedad. Se obtuvo un residuo cristalino ligeramente amarillento, que entró en la reacción sucesiva sin purificación adicional.
(d) (D)-fenilalanil-prolin-(D,L)-\alpha-metil-4-amidino-bencilamida
Se disolvieron 4,1 g del anterior compuesto y 4 ml de trietilamina en 40 ml de piridina, se saturaron a 0ºC con H_{2}S y se secaron durante la noche a temperatura ambiente. Según control por DC (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 9/1), la reacción para dar tioamida era completa. Para el aislamiento se separó por destilación la piridina en vacío, se absorbió el residuo en 250 ml de acetato de etilo, y se lavó con disolución al 5% de ácido cítrico y NaHCO_{3}. Tras secado y separación por destilación del disolvente se obtiene 4,1 g de tioamida cristalina pura. Se disolvió la tioamida en 150 ml de acetona y se dejó reposar 6 h a temperatura ambiente tras adición de 7 ml de yoduro de metilo. Tras extracción del disolvente se extrajo el residuo amorfo con éter seco y se secó a continuación. Se disolvió el hidroyoduro de S-metil-tioimidato de metilo en 50 ml de etanol, se mezcló con 15 ml de disolución de acetato amónico al 10%, y se calentó 3 h a 60ºC. Para el aislamiento se extrajo el disolvente, se disolvió el residuo en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, se separó por filtración los componentes insolubles, y a continuación se separó por destilación el CH_{2}Cl_{2}. Mediante digestión con una mezcla de acetato de etilo-dietiléter se separaron las impurezas solubles en la misma. Se disolvió la sal mixta de yoduro-acetato en acetona/agua (3/2) y se transformó en el acetato puro por medio de un intercambio iónico de acetato IRA, y a continuación se liofilizó. Se aisló un polvo blanco, p.f.: 110-115ºC; FAB-MS: 508 (M+H^{+})
(e) H-(D)-Phe-Pro-NH-pAm[(D,L)-\alpha-Me]-bencil
Se disolvió el anterior compuesto en 70 ml de CH_{2}Cl_{2} y se mezcló con 80 ml de acetato de etilo saturado de HCl. Tras un tiempo breve precipitó un sedimento, que se completó mediante adición de éter. Se separó éste mediante filtración por succión se liberó de HCl mediante lavado con éter, y se secó en vacío. Se obtuvo cristales blancos, p.f.: 190-195ºC (dihidrocloruro), FAB-MS: 407 (M^{+}).
Ejemplo 23 Me-(D)-Phe-Pro-(D, o bien L) (4 Am)-Ph\Psi[CH_{2}OH]/a
Se hidroximetiló N-(p-cianobencil)-benzofenonimina en acetonitrilo con carbonato potásico anhidro, yoduro de tetrabutilamonio y paraformaldehído. Cristales blancos: p.f.: 115-117ºC. A continuación se eterificó el grupo alcohol con cloruro de t-butildimetilsililo y se eliminó por medio de ácido metano sulfónico 0,1 N en THF para dar la (D,L)-\alpha-hidroximetil-p-cianobencilamina protegida. Se copuló esta amina según condiciones standard con Z-Me-(D)-Phe-Pro-OH y se transformó con H_{2}S en la tioamida, que se separó en los diastereómeros mediante cromatografía en columna. Se amidó el diastereómero puro, y a continuación se eliminó los grupos protectores mediante catálisis ácida, o bien por vía hidrogenolítica. Los cristales blancos obtenidos tras liofilizado fundieron a 175-180ºC, FAB-MS: 438 (M+H^{+}).
Ejemplo 24 Me-(D)-Phe-Pro-(D, o bien L)(4 Am)-Ph\Psi[CH_{2}OH]/b
A partir de la tioamida b diastereómera pura se obtuvo cristales blancos mediante amidado y eliminación de grupos protectores, FAB-MS: 438 (M+H^{+}).
Ejemplo 25 Boc-(D)-Phe(4-F)-Pro-NH-pAmb
Obtenido mediante reacción de Boc-D-Phe(4-F)-OH con N-(4-cianobencil)prolin-amida y subsiguiente amidado. Cristales blancos, p.f.: 184-187ºC (hidroacetato)
Ejemplo 26 H-(D)-Phe(4-F)-Pro-NH-pAmb
Disociación del grupo Boc según condiciones standard a partir del compuesto 25. Dihidrocloruro: cristales blancos, p.f.: 225-230ºC, FAB-MS: 412 (M+H^{+})
Ejemplo 27 Boc-(D)-Phe(4-Cl)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto de manera análoga a la del ejemplo 3 a partir de Boc-(D)-Phe(4-Cl)-OH; p.f.: 124-137ºC (hidroacetato)
Ejemplo 28 H-(D)-Phe(4-Cl)-Pro-NH-pAmb
Se llevó a cabo la eliminación del grupo Boc del ejemplo 27 análogamente a A.I.c. Se obtuvo el compuesto como hidrocloruro;
p.f.: 221-234ºC
Ejemplo 29 Boc-(D,L)-Phe(4-Br)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto partiendo de Boc-(D,L)-Phe(4-Br)-OH y H-Pro-p-ciano-bencilamida x HCl de modo análogo al del ejemplo 3.
^{1}H-NMR (D6-DMSO, \delta en ppm): 8,4/8,1 (t, 1H, NH); 7,78 (2d, 2H, H aromáticos); 7,2 (m, 2H, H aromáticos); 7,0 (2d, 1H, NH); 4,5 - 4,2 (m, 4H, CH2/2 \alpha-H); 3,6 (m, 2H, Pro); 3.0 - 2,6 (m, 2H, CH_{2}-Ph); 2,15 - 1,7 (m, 4H, \beta/\gamma-Pro); 1,3/1,2 (2d, 9H, Boc)
FAB-MS: 575/574 (M+H^{+}); mp: 171ºC (descomposición) (hidroacetato)
Ejemplo 30 H-(D,L)-Phe(4-Br)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto mediante eliminación de Boc del ejemplo 29.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 9,2 (b, 4H); 8,6/8,5 (2t, 1H, NH); 7,8 (2d, 2H, H aromáticos); 7,4 (m, 4H, H aromáticos); 7,2 (m, 2H, H aromáticos); 7,2 (b, 3H, NH); 4,38 (2dd, 3H, CH_{2}/ -H); 4,2 (m, 1H, \alpha-H); 3,8 - 3,6 (m, 2H, Pro); 3,1 - 2,8 (m, 2H, CH_{2}); 2,2 - 1,7 (m, 4H, Pro);
FAB-MS: 474 (M+H+); mp: 56ºC (descomposición) (dihidroacetato)
Ejemplo 31 H-(D)-Phe(4-OH)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto mediante eliminación hidrogenolítica del grupo bencilo con Pd/C análogamente a la disociación habitual de grupos protectores Z (A.I.b.) del ejemplo 37. Tras separación por filtración del catalizador y extracción del disolvente se obtuvo el dihidrocloruro mediante precipitación con HCl etérico.
p.f.: 129-140ºC
Ejemplo 32 Boc-(D)-Phe(4-MeO)-Pro-NH-pAmb
La obtención se efectuó de modo análogo al del ejemplo 3 a partir de Boc-(D)-Phe(4-MeO)OH;
p.f.: 67-83ºC (hidroacetato)
Ejemplo 33 H-(D)-Phe(4-MeO)-Pro-NH-pAmb
Se llevó a cabo la eliminación del grupo Boc del ejemplo 32 análogamente a A.I.C.
p.f.: 215-227ºC (dihidrocloruro)
Ejemplo 34 Boc-(D,L)-Phe(4-EtO)-Pro-NH-pAmb
La obtención se efectuó de modo análogo al del ejemplo 3 a partir de Boc-(D,L)-Phe(4-EtO)OH;
p.f.: 115-145ºC (hidroacetato)
Ejemplo 35 H-(D,L)-Phe(4-EtO)-Pro-NH-pAmb
Se llevó a cabo la eliminación del grupo Boc del ejemplo 34 análogamente a A.I.C.
p.f.: 218-230ºC (dihidrocloruro)
Ejemplo 36 Boc-(D)-Phe(4-BzlO)-Pro-NH-pAmb
La obtención se efectuó de modo análogo al del ejemplo 3 a partir de Boc-(D)-Phe(4-BzlO)OH:
p.f.: 111-125ºC (hidroacetato)
Ejemplo 37 H-(D)-Phe(4-BzlO)-Pro-NH-pAmb
Se llevó a cabo la eliminación del grupo Boc del ejemplo 36 análogamente a A.I.C.
p.f.: 201-210ºC (dihidrocloruro)
Ejemplo 38 Boc-(D,L)-Phe(4-Et)-Pro-NH-pAmb
La obtención se efectuó de modo análogo al del ejemplo 3 a partir de Boc-(D,L)-Phe(4-Et)OH para dar el producto hidroacetato.
^{1}H-NMR (DMSO-d6,\delta en ppm): 9,25 (2H, amidina), 8,85 (2H, amidina), 8,42 y 8,09 (conjuntamente 1H, NH), 7,80 - 6,95 (9H, H aromáticos y NH), 4,45 - 4,20 (4H, 2 x CH y 1 x CH_{2}), 3,75 - aproximadamente 3,0 (2H, CH_{2}), 3,0 - 2,6 (2H, CH_{2}), 2,6 - aproximadamente 2,5 (2H, CH_{2}), 2,3 - 1,5 (4H, 2 x CH_{2}, 1,3 - aprox. 1,2 (9H, Boc), aprox. 1,2 - 1,05 (3H, CH_{3})
Ejemplo 39 H-(D,L)-Phe(4-Et)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el dihidrocloruro mediante eliminación del grupo Boc del ejemplo 38 análogamente a A.I.c.
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 9,55 - 9,40 (2H, amidina), 9,32 - 9,20 (2H, amidina), 8,90 y 8,70 (conjuntamente 1H, NH), 8,85 - 8,75 y 8,40 - 8,30 (conjuntamente 3H, NH_{3}^{+}), 7,90 - 7,05 (8H, H aromáticos), 4,50 - 4,10 (4H, 1 x CH_{2} y 2 x CH), 2,6 - aprox. 2,5 (2H, CH_{2}), 1,9 - 1,3 (4H, 2 x CH_{2}), 1,2/1,1 (3H, CH_{3})
Ejemplo 40 Boc-(D,L)-Phe(4-iPr)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el hidroacetato mediante reacción de Boc-(D,L)-Phe(4-iPr)OH de modo análogo al del ejemplo 3.
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 9,25 (2H, amidina), 8,50 (2H, amidina), 8,43 y 8,09 (conjuntamente 1H, NH), 7,80 - 6,95 (9H, H aromáticos y NH), 4,45 - 4,20 (4H, 2 x CH y 1 x CH_{2}), 3,7 - aprox. 3,2 (2H, CH_{2}), 3,0 - 2,6 (3H, CH_{2} y CH), 2,2 - 1,5 (4H, 2 x CH_{2}), 1,3- aprox. 1,2 (9H, Boc), aprox. 1,2 - 1,05 (6H, 2 x CH_{3})
Ejemplo 41 H-(D,L)-Phe(4-iPr)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el dihidrocloruro mediante eliminación del grupo Boc del ejemplo 40 análogamente a A.I.c.
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 9,50 - 9,40 (2H, amidina), 9,30 - 9,20 (2H, amidina), 8,90 y 8,70 (conjuntamente 1H, NH), 8,75 y 8,30 (conjuntamente 3H, NH_{3}^{+}), 7,85 - 7,10 (8H, H aromáticos), 4,50 - 4,10 (4H, 1 x CH_{2} y 2 x CH), aprox. 3,8 - 3,3 (2H, CH_{2}), 3,3 - 2,8 (3H, CH_{2} y CH), 2,4 - 1,3 (4H, 2 x CH_{2}), 1,20 (6H, 2 x CH_{3})
Ejemplo 42 Z-(D)-Phe(4-tBuO)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el hidroacetato mediante reacción de Z-(D)-Phe(4-tBuO)OH de modo análogo al del ejemplo 3.
p.f.: 92-104ºC
Ejemplo 43 H-(D)-Phe(4-tBuO)-Pro-NH-pAmb
Se eliminó el grupo protector Z del ejemplo 42 por vía hidrogenolítica con Pd/C análogamente a A.I.b. Se obtuvo el producto como dihidroacetato.
p.f.: 94-102ºC
Ejemplo 44 Boc-(D,L)-Phe(4-tBu)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el hidroacetato mediante reacción de Boc-(D,L)-Phe(4-tHu)OH análogamente al ejemplo 3.
p.f.: 151-158ºC
Ejemplo 45 H-(D,L)-Phe(4-tBu)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el hidrocloruro mediante eliminación del grupo Boc del ejemplo 44 análogamente a A.I.c.
p.f.: 96-110ºC
Ejemplo 46 H-(D,L)-Phe(4-Ph)-Pro-NH-pAmb
De modo análogo al del ejemplo 3 se hizo reaccionar Boc-(D,L)-Phe(4-Ph)OH para dar Boc-(D,L)-Phe(4-Ph)-Pro-NH-pAmb hidroacetato, y se eliminó el grupo Boc a continuación de modo análogo a A.I.c.
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 9,50 - 9,40 (2H, amidina), 9,30 - 9,20 (2H, amidina), 8,90 y 8,70 (conjuntamente 1H, NH), 8,80 y 8,35 (conjuntamente 3H, NH_{3}^{+}), 7,85 - 7,25 (13H, H aromáticos), 4,50 - 4,15 (4H, 1 x CH_{2} y 2 x CH), aprox. 3,8 - 3,2 (2H, CH_{2}), 3,10 - 2,95 (2H, CH_{2}), 2,6 - 1,3 (4H, 2 x CH_{2})
Ejemplo 47 Boc-(D,L)-Phe(4-nBu)-Pro-NH-pAmb
Se sintetizó el compuesto 47 partiendo de Boc-(D,L)-Phe(4-Bu)-OH y H-Pro-p- ciano-bencilamida x HCl de modo análogo al del ejemplo 3.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 10,0 - 9,2 (b, NH); 8,4/8,0 (2t, 1H, NH); 7,78 (2d, 2H, H aromáticos); 7,42 (m, 3H, H aromáticos); 7,25 - 7,0 (m, 4H, H aromáticos/NH); 4,4 - 4,2 (m, 4H, CH_{2}/\alpha-Phe/\alpha-Pro); 3,7 - 3,0 (m, 2H, \delta-Pro/CH_{2}); 3,0 - 2,6 (m, 4H, 2 CH_{2}-Ph); 2,2 - 1,7 (m, 5H, \beta/\gamma-Pro); a,5 (m, 3H, \beta/\gamma-Pro/CH_{2}); 1,25 (m, 9H, Boc); 0,95 (t, 3H, CH_{3}) - (hidroacetato)
MS: 50 (M+H^{+}); 4,50 (-Boc); 247, 185, 134
Ejemplo 48 H-(D,L)-Phe(4-nBu)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto mediante eliminación de Boc del ejemplo 47.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 9,4 (d, 2H, NH); 9,2 (d, 2H, NH); 8,9/8,6 (2t, 1H, NH); 7,75 (2d, 2H, H aromáticos); 7,45 (d, 2H, H aromáticos); 7,23 (d, 1H, NH); 7,15 (m, 4H, H aromáticos); 4,4 - 4,2 (3m, 4H, CH_{2/2} \alpha-H); 3,6 (m, 2H, \delta-Pro/CH_{2}); 3,1/2,9 (2m, 2H, CH_{2}-Ph); 2,56/2,4 (2m,2H, CH_{2}); 2,1/1,9/1,6/1,3 (4m, 11H, \beta/\gamma-Pro/CH_{2}); 0,95 (2t, 3H, CH_{3})
MS: 450 (M+H^{+}); 247, 176; el ejemplo 48 se presenta como dihidroacetato.
Ejemplo 49 Boc-(D)-Phe(4-COOMe)-Pro-NH-pAmb a) Boc-(D)-Phe(4-COOMe)-Pro-NH-p-ciano-bencil
Se hizo reaccionar 12,5 g de Boc-(D)-Tyr(Bzl)OH de modo análogo al del ejemplo 3 para dar 18,9 g de Boc-(D)-Tyr(Bzl)-Pro-p-cianobencilamida, se disolvió en 780 ml de MeOH y se hidrogenó con Pd/C a temperatura ambiente. Después de 6 h se separó por filtración el catalizador, y se extrajo el disolvente. Se obtuvo en rendimiento cuantitativo Boc-(D)-Tyr-Pro-p-cianobencilamida. Se disolvieron 12,5 g de este compuesto en 50 ml de piridina, y se agitaron a 0ºC con 4,7 ml de anhídrido de ácido trifluormetanosulfónico. Después de una hora más a temperatura ambiente se vertió la mezcla sobre agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se obtuvo 14 g de Boc-(D)-Tyr(SO_{2}CF_{3})-Pro-p-cianobencilamida. Se dispusieron 4 g de triflato en 1,93 ml de TEA, 134 mg de bisdifenilfosfinopropano, 73 mg de acetato de Pd-II, 1 ml de MeOH y 40 ml de DMF, y se gasificó a 60 - 70ºC con monóxido de carbono, hasta que no se absorbió más gas. Se vertió la mezcla sobre disolución saturada de sal común y se extrajo con acetato de etilo. Tras el lavado de la fase orgánica con disolución de ácido cítrico al 10%, secado sobre Na_{2}SO_{4} y extracción del disolvente se obtuvo 3,3 g de Boc-(D)-Tyr(4-COOMe)-Pro-p-cianobencilamida.
b) Boc-(D)-Phe(4-COOMe)-Pro-NH-pAmb
Se hizo reaccionar 1,7 g del anterior nitrilo de modo análogo al del ejemplo 3 para dar hidroyoduro de amidina. Tras purificación por cromatografía en columna a través de gel de sílice se obtuvo 650 mg.
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 9,4 - 8,7 (4H, amidina), 8,9/8,1 (1H, NH (2 rotámeros)), 7,9 - 7,2 (9H, H aromáticos y NH), 3,85 (3H, COOMe), 1,3 - 1,2 (9H, Boc)
Ejemplo 50 H-(D)-Phe(4-COOMe)-Pro-NH-pAmb
Se transformaron 1,3 g de compuesto del ejemplo 49 en el hidroacetato de amidina a través de un intercambiador de iones acetato, y se eliminó el grupo Boc análogamente a A.I.c. Se obtuvo 1,0 g de producto como dihidrocloruro; p.f.: 204-207ºC (descomposición).
Ejemplo 51 H-(D)-Phe(4-NO2)-Pro-NH-pAmb a) Boc-prolin-(p-amidinobencil)-amida
Se transformó Boc-prolin-(p-cianobencil)amida (véase obtención en el ejemplo 5) en la tioamida y a continuación en la amidina análogamente a la prescripción A.III.1. por medio de H_{2}S. Se obtuvo la amidina en forma de cristales blancos, p.f.: 237-239ºC.
FAB-MS (M+H^{+}) = 347.
b) N-(p-amidinobencil)-prolinamida-dihidrocloruro
Análogamente a A.I.c. se eliminó el grupo protector Boc del anterior compuesto. Se aisló el dihidrocloruro como polvo muy higroscópico, p.f.: 130 bis 140ºC.
FAB-MS (M+H^{+}) = 247.
c) Boc-(D)-Phe(4-NO2)-Pro-NH-pAmb
Se agitó una disolución de 3,9 g (12,6 mmol) de Boc-(D)-Phe(4-NO_{2})OH en 40 ml de THF tras adición de 1,9 g (12,6 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol y 3,3 g (25 mmol) de diciclohexilcarbodiimida 4 h a temperatura ambiente. Se separó la urea precipitada mediante filtración por succión y se lavó de modo subsiguiente con poco THF.
Se añadió a este filtrado a 5ºC una disolución de 4,1 g (12,6 mmol) de dihidrocloruro de N-(p-amidinaobencil)prolinamida y se añadió 1,6 g de hidrogenocarbonato sódico en 6 ml de agua. Después de 48 h de agitación a temperatura ambiente se separó sensiblemente el disolvente por destilación, se absorbió el residuo en etanol, se separó por filtración de componentes no disueltos, y se concentró por evaporación de nuevo.
Se purificó el residuo a través de una columna de gel de sílice con una mezcla de CH_{2}Cl_{2}MeOH/ácido acético al 50% (45/5/1,5). Se separó por destilación el eluato de las fracciones homogéneas hacia el final con tolueno como adición, y se recristalizó el residuo a partir de 50 ml de acetona bajo adición de poco agua. Se aisló 3,3 g (48% de la teoría) de acetato de amidina en forma de cristales blancos, p.f.: 162 bis 165ºC. FAE-MS: = 539.5 (M+H^{+})
d) H-(D)-Phe(4-NO_{2})-Pro-NH-pAmb
Se efectuó la eliminación del grupo Boc análogamente a A.I.c. Dihidrocloruro: cristales blancos, p.f.: 218-225º (descomposición),
FAB-MS: 439 (M+H^{+}).
Ejemplo 52 Boc-(D,L)-Phe(3-F)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto partiendo de Boc-(D,L)-Phe(3-F)-OH y H-Pro-p-ciano-bencilamida x HCl de manera análoga a la del ejemplo 3.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 9,4 - 9,0 (b, N-H); 8,9/8,4/8,15 (3t, 1H, NH); 7,8 (sb, 2H, H aromáticos); 7,45 (2d, 2H, H aromáticos); 7,35 - 6,9 (2m, 5H, H aromáticos/NH); 4,5 - 4,2 (m, 4H, NCH_{2}/\alpha-Phe/\alpha-Pro); 3,7/3,5/3,2 (3m, 2H, \delta-Pro); 3,0 - 2,7 (2m, 2H, Ar-CH_{2}); 2,2 - 1,7 (3m, 4H, \beta/\gamma-Pro); 1,25 (2s, 9H, Boc)
FAB-MS: 511 (M+H^{+})
Ejemplo 53 H-(D,L)-Phe(3-F)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto mediante eliminación de Boc del ejemplo 52.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 9,4/9,2 (2d, 4H, N-H); 8,9/8,55 (1H, NH); 8,75/8,3 (2sb, 3H, NH_{3}); 7,8 (sb, 2H, H aromáticos); 7,45 (2d, 2H, H aromáticos); 7,4 - 7,05 (m, 4H, H aromáticos); 4,45 - 4,2 (m, 4H, NCH2/\alpha-Phe/\alpha-Pro); 3,9 - 3,3 (2H, \delta-Pro); 3,2 - 2,8 (m, 2H, Ar-CH_{2}); 2,2 - 1,8 (4H, \beta/\gamma-Pro)
FAB-MS: 411 (M+H^{+}) - (dihidrocloruro)
Ejemplo 54 Boc-(D,L)-Phe(3-Cl)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el hidroacetato de manera análoga a la del ejemplo 3 a partir de Boc- (D,L)-Phe(3-Cl)OH;
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 9,4 - 8,6 (4H, amidina), 8,45/8,15 (1H, NH), 7,8 - 7,0 (9H, H aromáticos y NH), 1,3 -1,2 (9H, Boc)
Ejemplo 55 H-(D,L)-Phe(3-Cl)-Pro-NH-pAmb
Se efectuó la disociación del grupo Boc de 54 análogamente a A.I.c. Se obtuvo el producto como dihidrocloruro.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 9,5 - 9,2 (4H, amidina), 8,95 (1H, NH), 8,8/8,4 (3H, NH3^{+}), 7,9 - 7,2 (8H, H aromáticos), 4,50 - 4,15 (4H, CH_{2} y 2 x CH), 3,8 - aprox. 3,3 (2H, CH2), 3,25 - 2,95 (2H, CH_{2}), 2,2 - 1,5 (4H, 2 x CH_{2})
Ejemplo 56 H-(D,L)-Phe(3-OH)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto mediante eliminación de Boc a partir de Boc-(D,L)-Phe(3- OH)-Pro-NH-pAmb.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 9,6/9,0 (mb/N-H); 8,8/8,5 (2t, 1H, NH); 8,2 (sb, N-H); 7,8 (2d, 2H, H aromáticos); 7,5 (2d, 2H, H aromáticos); 7,1 (m, 1H, H aromáticos); 6,8 - 6,6 (m, 3H, H aromáticos), 4,4 - 4,1 (m, 4H, CH_{2}/2 \delta-H); 3,8 - 3,6 (m, 2H, Pro); 3,0/2,8 (2m, 2H, CH_{2}); 2,1 - 1,5 (m, 4H, \beta/\gamma-Pro)
FAB-MS: 410 (M+H^{+}; mp: 168ºC (descomposición) - (dihidroacetato)
Ejemplo 57 Boc-(D,L)-Phe(3-MeO)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el hidroacetato a partir de Boc-(D,L)-Phe(3-MeO)OH de manera análoga a la del ejemplo 3.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 9,4 - 8,7 (4H, amidina), 8,4/8,1 (1H, NH), 7,8 - 6,7 (9H, H aromáticos y NH), 3,7 (3H, OCH_{3}, 1,3 - 1,2 (9H, Boc).
Ejemplo 58 H-(D,L)-Phe(3-MeO)-Pro-NH-pAmb
Se efectuó la eliminación del grupo Boc de 57 análogamente a A.I.c. Se obtuvo el producto como dihidrocloruro.
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 9,55 - 9,15 (4H, amidina), 8,9/8,7 (1H, NH), 8,75/8,30 (3H,NH3^{+}), 7,9 - 6,7 (8H, H aromáticos), 4,5 - 4,1 (4N, CH_{2} y 2 x CH), 3,75/3,72 (3H, OCH_{3}), 3,3 - 2,9 (2H, CH_{2}), 2,2 - 1,4 (4H, 2 x CH_{2})
Ejemplo 59 Boc-(D,L)-Phe(3-PhO)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto a partir de Boc-(D,L)-Phe(3-PhO)OH. Se obtuvo el hidroacetato de amidina de manera análoga a la del ejemplo 3.
Ejemplo 60 H-(D,L)-Phe(3-PhO)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el dihidrocloruro mediante disociación de Boc del ejemplo 59.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 9,5 - 9,2 (4H, amidina), 8,9/-8,2 (1H, NH), 8,75/8,35 (3H, NH_{3}^{+}), 7,85 - 6,80 (8H, H aromáticos), 4,50 - 4.10 (4H, CH_{2} y 2 x CH), 3,8 - 2,9 (4H, 2 x CH_{2}), 2,8 - 1,5 (4H, CH_{2})
Ejemplo 61 Boc-(D,L)-Phe(3-Me)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto partiendo de Boc-(D,L)-Phe(3-Me)-OH y H-Pro-p-ciano- bencilamida x HCl de manera análoga a la del ejemplo 3.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 8/8,4/8,05 (3t, 1H, NH); 7,74 (2d, 2H, H aromáticos); 7,45 (2d, 2H, H aromáticos); 7,2 - 6,9 (m, 5H, H aromáticos/NH); 4,4 - 4,2 (m, 4H, NCH_{2}/\alpha-Pro/\alpha-Phe); 3,7 - 3,1 (2m, 2H, \delta-Pro); 2,9 - 2,7 (2H, Ar-CH_{2}); 2,5 (2s, 3H, CH_{3}); 2,1 - 1,6 (m, 4H, \beta/\gamma-Pro); 1,25 (2s, 9H, Boc)
MS: 508 (M+H^{+}), 408 (-Boc), 277, 247 - (hidroacetato)
Ejemplo 62 H-(D,L)-Phe(3-Me)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto mediante eliminación de Boc del ejemplo 61.
MS: 408 (M+H^{+}), 247, 185, 134, 93 - (dihidroacetato)
Ejemplo 63 H-(D,L)-Phe(3-Ph)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el correspondiente compuesto protegido con Boc de manera análoga a la del ejemplo 3 a partir de Boc-(D,L)-Phe(3-Ph)OH, y a continuación se disoció análogamente a A.I.c. para dar el dihidrocloruro.
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 9,5 - 9,2 (4H, amidina), 8,9/aprox. 8,7 (1H, NH), 8,8/8,35 (3H, NH_{3}^{+}), 7,85 - 7,25 (13H, H aromáticos), 4,5 - 4,15 (4H, CH_{2} y 2 x CH), 3,2 - 3,00 (2H, CH_{2}), 2,2 - 1,4 (4H, 2 x CH_{2})
Ejemplo 64 Boc-(D,L)-Phe(3-CF_{3})-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto partiendo de Boc-(D,L)-Phe(3-CF3)-OH y H-Pro-p-ciano- bencilamida x HCl de manera análoga a la del ejemplo 3.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 10,0 - 9,2 (b, NH); 8,9/8,4/8.15 (3t, 1H, NH); 7,8 - 7,4 (8H, H aromáticos); 7,22/7,05 (2d, 1H, NH); 4,6 - 4,2 (4H, N-CH_{2}/\alpha- Pro/\alpha-H); 3,8 - 3,4 (2H, \delta-Pro); 3,1/2,8 (2H, Ar-CH_{2}); 2,1 - 1,6 (4H, \beta/\gamma-Pro); 1,2 (2s, 9H, Boc)
MS: 562 (M+H^{+}), 462 (-Boc), 247, 188, 134 - (hidroacetato)
Ejemplo 65 H-(D,L)-Phe(3-CF_{3})-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto mediante eliminación de Boc del ejemplo 64.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 9,4 (2s, 2H, NH); 9,2 (2s, 2H, NH); 8,9/8,8 (2t, 1H, NH); 8,8/8,6/8,4 (3sb, 3H, NH_{3}); 7,8 - 7,4 (8H, H aromáticos); 4,42 - 4,1 (4H, N- CH_{2}/\alpha-Pro/\alpha-H); 3,8 (m 1H, \delta-Pro/Ar-CH_{2}); 2,2 - 1,5 (4H, \beta/\gamma-Pro)
p.f.: 195-7ºC - (dihidroacetato)
Ejemplo 66 Boc-(D,L)-Phe(2-F)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto partiendo de Boc-(D,L)-Phe(2-F)-OH y H-Pro-NH-pCNb x HCl de manera análoga a la del ejemplo 3.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 9,8 - 9,2 (b, N-H); 8,5/8,2 (2t, 1H, NH); 7,75 (2d, 2H, H aromáticos); 7,45 (2d, 2H, H aromáticos); 7,4 - 7,0 (m, 5H, H aromáticos/NH); 4,6 - 4,2 (m, 4H, NCH_{2}/\alpha-Phe/\beta-Pro); 3,6 - 3,0 (4m, 2H, \delta-Pro); 2,9 - 2,7 (2m, 2H, Ar-CH_{2}); 2,2 - 1,7 (3m, 4H, \beta/\gamma-Pro); 1,2 (2s, 9H, Boc)
MS: 512 (M+H^{+}), 412 (-Boc), 247, 134 - (hidroacetato)
Ejemplo 67 H-(D,L)-Phe(2-F)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto mediante eliminación de Boc del ejemplo 66.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 9,4 (2s, 2H, N-H); 9,15 (2s, 2H, N-H), 8,9/8,6 (2sb, 3H, NH); 7,8 (2d, 2H, H aromáticos); 7,45 (2d, 2H, H aromáticos); 7,4 - 7,1 (m, 4H, H aromáticos); 4,5 - 4,2 (3m, 4H, NCH_{2}/\alpha-Phe/\alpha-Pro); 3,6 - 3,2 (2m, 2H, \delta-Pro); 3,0/2,7 (2m, 2H, Ar-CH_{2}); 2,2 - 1,5 (5m, 4H, \beta/\gamma-Pro)
MS 412 (M+H^{+}), 247, 134 - (dihidrocloruro)
Ejemplo 68 Boc-(D,L)-Phe(2-Cl)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el hidroacetato a partir de Boc-(D,L)-Phe(2-Cl)-OH de manera análoga a la del ejemplo 3.
Ejemplo 69 H-(D,L)-Phe(2-Cl)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el dihidrocloruro del ejemplo 68 análogamente a A.I.c.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 9,5 - 9,2 (4H, amidina), 8,9/8,7 (1H, NH); 8,85/8,45 (3H, NH3^{+}), 7,9 - 7,2 (8H, H aromáticos), 4,5 - 4,1 (4H, CH_{2} y 2 x CH), 3,8 - 3,0 (4H, 2 x CH_{2}), 2,2 - 1,4 (4H, 2 x CH_{2})
Ejemplo 70 Boc-(D,L)-Phe(2-OH)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto partiendo de Boc-(D,L)-Phe(2-OH)-OH y H-Pro-p-ciano- bencilamida x HCl de manera análoga a la del ejemplo 3.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 8,4/8,0 (2t, 1H, NH); 7,7 (2d, 2H, H aromáticos); 7,4 (2d, 2H, H aromáticos); 7,2/7,15 (2d, 1H, NH); 7,0 - 6,6 (4H, H aromáticos); 4,45 - 4,2 (m, 4H, H-CH_{2}/\alpha-Pro/\alpha-H); 3,8 - 3,2 (2H, \delta-Pro); 3,0/2,8 (2m, 2H, Ar-CH_{2}); 2,1 - 1,6 (4H, \beta/\gamma-Pro); 1,2 (2s, 9H, Boc)
MS: 510 (M+H^{+}), 410 (-Boc), 247, 134 - (hidroacetato).
Ejemplo 71 H-(D,L)-Phe(2-OH)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto mediante eliminación de Boc del ejemplo 70.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 9,4 - 9,0 (b, NH); 8,85/8,5 (2t, 1H, NH); 7,8 (2d, 2H, H aromáticos); 7,5 (2d, 2H, H aromáticos); 7,2 - 6,7 (4H, H aromáticos); 4,4 - 3,7 (m, 4H, N-CH_{2}/\alpha-Pro/\alpha-H); 3,4 - 3,2 (2H, \delta-Pro); 3,1 - 2,75 (2H, Ar-CH_{2}); 2,1 - 1,4 (4H, \beta/\gamma-Pro)
MS: 410 (M+H^{+}), 369, 277, 247 - (dihidroacetato)
Ejemplo 72 Hoc-(D,L)-Phe(2-MeO)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el hidroacetato a partir de Boc-(D,L)-Phe(2-MeO)OH de manera análoga a la del ejemplo 3.
Ejemplo 73 H-(D,L)-Phe(2-MeO)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el dihidrocloruro del ejemplo 72 análogamente a A.I.c.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 9,55 - 9,25 (4H, amidina), 8,90/8,65 (1H, NH); 8,7/8,2 (3H, NH_{3}^{+}), 7,9 - 6,8 (8H, H aromáticos), 4,5 - 4,1 (4H, CH_{2} y 2 x CH), 3,80 (3H, OCH_{3}), ,3,8 - 3,3 (2H, CH_{2}), 3,2 - 2,6 (2H, CH_{2}), 2,2 - 1,4 (4H, 2 x CH_{2})
Ejemplo 74 Boc-(D,L)-Phe(2-Me)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto partiendo de Boc-(D,L)-Phe(2-Me)-OH y H-Pro-p-ciano-bencilamida x HCl de manera análoga a la del ejemplo 3.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 8.4/8,05 (2t, 1H, NH); 7,75 (2d, 2H, H aromáticos); 7,4 (2d, 2H, H aromáticos); 7,2 - 7,0 (m, 5H, H aromáticos)/NH); 4,6 - 4,2 (m, 4H, CH2/2 \alpha-H); 3,7 - 3,55 (2m, 2H, \delta-Pro); 3,0 - 2,6 (m, 2H, CH2); 2,3 (2s, 3H, CH_{3}); 2,2 - 1,6 (m, 4H, \beta/\gamma-Pro); 1,35 - 1,2 (1s, 9H, Boc)
FAB-MS: 508 (M+H^{+}) - (hidroacetato)
Ejemplo 75 H-(D,L)-Phe(2-Me)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto mediante eliminación de Boc del ejemplo 74.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 9,35 (s, 2H, N-H); 9,05 (s, 2H, N-H); 8,8/8,5 (2t, 1H, NH); 7,8/7,75 (2d, 2H, H aromáticos); 7,5/7,45 (2d, 2H, H aromáticos); 7,2 - 7,0 (m, 4H, H aromáticos); 4,4 - 4,2 (3m, 4H, CH2/2 \alpha-H); 3,6/,3 (2m, 2H, \delta-Pro); 3,1/3,0 (2m, 2H, CH_{2}); 2,38 (m, 3H, CH_{3}); 2,2 - 1,3 (4H, \beta/\gamma-Pro)
MS: 408 (M+H^{+}), 247, 185, 134 - (dihidrocloruro)
Ejemplo 76 Boc-(D,L)-Phe(2-iPr)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el hidroacetato a partir de Boc-(D,L)-Phe(2-iPr)OH de manera análoga a la del ejemplo 3.
Ejemplo 77 H-(D,L)-Phe(2-iPr)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el dihidrocloruro del ejemplo 76 análogamente a A.I.c.
p.f.: 220-221ºC
Ejemplo 78 Boc-(D,L)-Phe(2-Ph)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el hidroacetato a partir de Boc-(D,L)-Phe(2-Ph)OH de manera análoga a la del ejemplo 3.
Ejemplo 79 H-(D,L)-Phe(2-Ph)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el dihidrocloruro del ejemplo 78 análogamente a A.I.c.
\newpage
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 9,5 - 9,2 (4H, amidina), 8,85/8,67 (1H, NH), 8,6/8,2 (3H, NH_{3}^{+}), 7,85 - 7,15 (13H, H aromáticos), 4,4 - 3,0 (8H, 3 x CH_{2} y 2 x CH), 2,2 - 1,4 (4H, 2 x CH_{2})
Ejemplo 80 Boc-(D,L)-Phe(3,4-(F)2)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el hidroacetato a partir de Boc-(D,L)-Phe(3,4-(F)_{2})OH (J. Med. Chem. 1967, 10, 64) de manera análoga a la del ejemplo 3; cristales blancos; p.f.: 110-114ºC;
FAB-MS: 530 (M+H^{+})
Ejemplo 81 H-(D,L)-Phe(3,4-(F)_{2})-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el dihidrocloruro del ejemplo 80 mediante eliminación de Boc análogamente a A.I.c.; cristales blancos; p.f. 190-195ºC (descomposición);
FAB-MS: 430 (M+H^{+})
Ejemplo 82 Boc-(D,L)-Phe(3,4-(Cl)_{2})-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el hidroacetato mediante reacción de Boc-(D,L)-Phe(3,4-(Cl)_{2})-OH (Int. J. Pept. Protein Res. 1987, 30, 13) de manera análoga a la del ejemplo 3; cristales blancos; p.f.:135-138ºC;
FAB-MS: 562 (M+H^{+})
Ejemplo 83 H-(D,L)-Phe(3,4-(Cl)2)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el dihidrocloruro del ejemplo 82 mediante eliminación de Boc análogamente a A.I.c.; cristales blancos; p.f.: 208-212ºC;
FAB-MS: 462 (M+H^{+})
Ejemplo 84 Boc-(D,L)-Phe(3-C_{1-4}-MeO)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el hidroacetato a partir de Boc-(D,L)-Phe(3-C_{1-4}-MeO)OH de manera análoga a la del ejemplo 3.
Ejemplo 85 H-(D,L)-Phe(3-Cl-4-MeO)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el dihidrocloruro del ejemplo 84 mediante eliminación de Boc análogamente a A.I.c.
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 9,58 - 9,30 (4H, amidina), 8,98/8,85 (1H, NH), 8,8/8,35 (3H, NH3^{+}), 7,9-7,0 (7H, H aromáticos), 4,50 - 4,20 (4H, CH_{2} y 2 x CH), 3,85/3,82 (3H, OCH_{3}), 3,2 - 2,9 (2H, CH_{2}), 2,2 - 1,5 (4H, 2 x CH_{2}).
Ejemplo 86 Boc-(D,L)-Phe(3-Cl, 4-OEt)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto partiendo de Boc-(D,L)-Phe(3-Cl, 4-OEt)-OH y H-Pro-p- ciano-bencilamida x HCl de manera análoga a la del ejemplo 3 como hidroacetato.
FAB-MS: 573 (M+H^{+})
Ejemplo 87 H-(D,L)-Phe(3-Cl, 4-OEt)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto mediante eliminación de Boc del ejemplo 86 como dihidrocloruro.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 9,4 (d, 2H, NH); 9,2 (d, 2H, NH); 8,9/8,7 (2t, 1H, NH); 8,4 - 8.2 (b, 3H, NH3); 7,8 (2d, 2H, H aromáticos); 7,45 (2d, 2H, H aromáticos); 7,3 (m, 1H, H aromáticos); 7,2/7,0 (2H, H aromáticos); 4,5 - 4,2 (4H, N-CH_{2}/\alpha-Pro/\alpha-Phe); 4,1 (m, 2H, OCH_{2}); 3,7 - 3,1 (m, 2H, \delta-Pro); 3,1 - 2,7 (m, H, Ar-CH_{2}); 2,2 - 1,6 (m, 4H, \beta/\gamma-Pro); 1,35 (q, 3H, CH_{3})
MS: 472 (M+H^{+}), 247, 134; 70
Ejemplo 88 H-(D,L)-Phe(3,4-(MeO)2)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el correspondiente compuesto protegido con Boc de manera análoga a la del ejemplo 3 a partir de Boc-(D,L)-Phe(3,4-(MeO)_{2})OH, y a continuación se disoció análogamente a A.I.c. para dar el dihidrocloruro.
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 9,55 - 9,25 (4H, amidina), 8,95/aprox. 8,8 (1H, NH), 8,8/8,35 (3H, NH_{3}^{+}) 7,9 - 6,7 (7H, H aromáticos), 4,50 - 4,15 (4H, CH_{2} y 2 x CH), 3,75 - 3,68 (6H, 2 x OCH_{3}), 3,2 - 2,8 (2H, CH_{2}, 2,2 - 1,4 (4H, 2 x CH_{2}).
Ejemplo 89 Boc-(D,L)-Phe(3,4-(Me)2)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el hidroacetato a partir de Boc-(D,L)-Phe(3,4-(Me)_{2})OH de manera análoga a la del ejemplo 3; cristales blancos; p.f.: 108-112ºC;
FAB-MS: 522 (M+H^{+})
Ejemplo 90 H-(D,L)-Phe(3,4-(Me)2)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el dihidrocloruro del ejemplo 89 mediante eliminación de Boc análogamente a A.I.c.; cristales blancos; p.f.: 195-200ºC,
FAB-MS: 422 (M+H^{+})
Ejemplo 91 Boc-(D,L)-Phe(3-Me-4-iPr)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el hidroacetato a partir de Boc-(D,L)-Phe(3-Me-4-iPr)OH de manera análoga a la del ejemplo 3.
Ejemplo 92 H-(D,L)-Phe(3-Me-4-iPr)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el dihidrocloruro del ejemplo 91 mediante eliminación de Boc análogamente a A.I.c.
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 9,5 - 9,2 (4H, amidina), 8,9/9,6 (1H, NH), 8,85/8,40 (3H, NH_{3}^{+}), 7,9 - 6,85 (7H, H aromáticos), 4,5 - 4,0 (4H, CH_{2} y 2 x CH), 3,2 - 2,9 (2H, CH_{2}), 2,32/2,30 (3H, CH_{3}), 2,2 - 1,4 (4H, 2 x CH_{2}), 1,2 - 1,1 (6H, 2 x CH_{3}).
Ejemplo 93 Boc-(D,L)-Phe(2,3-(MeO)_{2})-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el hidroacetato a partir de Boc-(D,L)-Phe(2,3-(MeO)_{2})OH de manera análoga a la del ejemplo 3.
Ejemplo 94 H-(D,L)-Phe(2,3-(MeO)2)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el dihidrocloruro del ejemplo 93 mediante eliminación de Boc análogamente a A.I.c.
La mezcla de diastereómeros 1.3:1 mostraba un intervalo de fusión de von 138-140ºC (descomposición).
Ejemplo 95 Boc-(D,L)-Phe(2,5-(MeO)_{2})-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el hidroacetato a partir de Boc-(D,L)-Phe(2,5-(MeO)2)OH de manera análoga a la del ejemplo 3.
Ejemplo 96 H-(D,L)-Phe(2,5-(MeO)_{2})-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el dihidrocloruro del ejemplo 95 mediante eliminación de Boc análogamente a A.I.c.
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 9,55 - 9,25 (4H, amidina), 8,95/aprox. 8,7 (1H, NH), 8,7/8,2 (3H, NH_{3}^{+}), 7,9 - 7,4 y 7,0 - 6,7 (7H, H aromáticos), 4,50 - 4,1 (4H, CH_{2} y 2 x CH), 3,8/3,7 (6H, 2 x OCH_{3}), 3,25 - 2,65 (2H, CH_{2}), 2,2 - 1,5 (4H, 2 x CH_{2})
Ejemplo 97 Boc-(D,L)-Phe(3,5-(MeO)_{2})-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el hidroacetato a partir de Boc-(D,L)-Phe(3,5-(MeO)_{2})OH de manera análoga a la del ejemplo 3.
Ejemplo 98 H-(D,L)-Phe(3,5-(MeO)_{2})-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el dihidrocloruro del ejemplo 97 mediante eliminación de Boc análogamente a A.I.c.
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 9,5 - 9,2 (4H, amidina), 8,95/aprox. 8,7 (1H, NH), 8,7/8,3 (3H, NH_{3}^{+}), 7,85 - 7,40 y 6,60 - 6,35 (7H, H aromáticos), 4,50 - 4,15 (4H, CH_{2} y 2 x CH), 3,75/3,72 (6H, 2 x OCH_{3}), 3,2 - 2,8 (2H, CH_{2}), 2,2 - 1,4 (4H, 2 x CH_{2}).
Ejemplo 99 Boc-(D,L)-Phe(3,4,5-(MeO)_{3})-Pro-NH-pAmb
La síntesis se efectuó de manera análoga a la del ejemplo 3, obteniéndose el educto Boc((D,L)-Phe(3,4,5-(MeO)_{3}) OH mediante alquilado de benzofenoniminglicinéster con cloruro de trimetoxibencilo, subsiguiente introducción de grupos protectores de Boc y saponificado de éster.
p.f.: 109-121ºC (dihidroacetato)
Ejemplo 100 H-(D,L)-Phe(3,4,5-(MeO)_{3}-Pro-NH-pAmb
Se efectuó la síntesis del ejemplo 99.
p.f.: 180-239ºC (dihidrocloruro)
Ejemplo 101 Boc-(D,L)-Phe(2,4,6-(Me)_{3})-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el hidroacetato a partir de Boc-(D,L)-Phe(2,4,6-(Me)_{3})OH de manera análoga a la del ejemplo 3.
Ejemplo 102 H-(D,L)-Phe(2,4,6-(Me)_{3})-Pro-NH-Amb
Se obtuvo el dihidrocloruro del ejemplo 101 mediante eliminación de Boc análogamente a A.I.c.
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 9,5 - 9,15 (4H, amidina), 8,85/aprox. 8,7 (1H, NH), 8,8/8,5 (3H, NH_{3}^{+}), 7,9 - 7,4 y 6,9 - 6,75 (6H, H aromáticos), 4,5 - 4,0 (4H, CH_{2} y 2 x CH), aprox. 3,7 - 3,3 (2H, CH_{2}), 3,2 - 3,0 (2H, CH_{2}), 2,25 - 2,10 (6H, 3 x CH_{3}), aprox. 2,1 - 1,4 (4H, 2 x CH_{2})
Ejemplo 103 Boc-(D)-\alpha-Nal-Pro-NH-pAmb
Se efectuó la síntesis de manera análoga a la del ejemplo 3.
p.f.: 136-178ºC (hidroacetato)
Ejemplo 104 H-(D)-\alpha-Nal-Pro-NH-pAmb
Se efectuó la síntesis del ejemplo 103.
p.f.: 228 - 234º (dihidrocloruro)
Ejemplo 105 H-(D)-\beta-Nal-Pro-NH-pAmb
Se efectuó la síntesis a partir de Boc-(D)-\beta-Nal-Pro-NH-pAmb mediante eliminación de Boc; p.f.: 223-229º (dihidrocloruro)
Ejemplo 106 Boc-(D,L)-\alpha-Ngl-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto partiendo de Boc-(D,L)-\alpha-Ngl-OH y H-Pro-p-ciano- bencilamida x HCl de manera análoga a la del ejemplo 3.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 10,0 (b, NH); 8,7/8,5 (2t, 1H, NH); 8,3 - 7,3 (12H, H aromáticos/NH); 6,2/6,1 (2d, 1H, \alpha-Ngl); 4,4 (3H, N-CH_{2}/\alpha-Pro); 3,8 - 2,8 (2H, \delta-Pro); 2,2 - 1,7 (4H, \beta/\gamma-Pro); 1,3 (2s, 9H, Boc)
MS: 530 (M+H^{+}), 430 (-Boc), 247, 134; mp: 183-5ºC (descomposición) - (hidroacetato)
Ejemplo 107 H-(D,L)-\alpha-Ngl-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto mediante eliminación de Boc del ejemplo 106.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 9,5/9,3 (2d, 4H, NH); 9,0/8,8 (2t, 1H, NH); 8,7 (b, 3H, NH3); 8,4 (m, 1H, H aromáticos); 8,1 (2d, 2H, H aromáticos); 7,9 (2d, 2H, H aromáticos); 7,7 - 7,7 (6H, H aromáticos); 6,25/6,18 (2s, 1H, \alpha-Ngl); 4,6 - 4,35 (m, 3H, N-CH_{2}/\alpha-Pro); 3,85/3,6/3,4 (3m, 2H, \delta-Pro); 2,2 - 1,6 (4H, \beta/\gamma-Pro)
MS: 430 (M+H^{+}), 3,69, 277 - (dihidrocloruro)
Ejemplo 108 Boc-(D,L)-\beta-Ngl-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto partiendo de Boc-(D,L)-\beta-Ngl-OH y H-Pro-p-ciano- bencilamida x HCl de manera análoga a la del ejemplo 3.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 9,8 - 9,2 (b, NH); 8.6/8,4 (2sb, 1H, NH); 8,0 - 7,75 (6H, H aromáticos); 7,6 - 7,5 (5H, H aromáticos); 7,35/7,18 (2sb, 1H, NH); 5,6/5,45/5,35 (3sb, 1H, \alpha-Ngl); 4,4 (3H, N-CH_{2}/\alpha-Pro); 3,9/3,7 (2sb, 1H, \delta- Pro); 3,2 (sb, 1H, \delta-Pro); 2,2 - 1,85 (4H, \beta/\gamma-Pro); 1,4 (2s, 9H, Boc)
MS: 530 (M+H^{+}), 430 (-Boc), 2,47, 185, 134; p.f.: 183-5ºC (descomposición) - (hidroacetato)
Ejemplo 109 H-(D,L)-\beta-Ngl-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto mediante eliminación de Boc del ejemplo 108 como dihidroacetato.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 9,6 - 9,0 (b, NH); 8,75/8,6 2t, 1H, NH); 8,0 - 7,8 (6H, H aromáticos); 7,6 - 7,4 (m, 5H, H aromáticos); 5,2 (s, 1H, \alpha-Ngl); 4,5 - 4,3 (m, 3H, N- CH_{2}/\alpha-Pro); 3,9 - 3,0 (2H, \delta-Pro); 2,2 - 1,7 (4H, \beta/\gamma-Pro)
MS: 430 (M+H^{+}), 247
Ejemplo 110 H-(D,L)-1-Tic-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto partiendo del ejemplo 255 mediante eliminación de Boc como dihidroacetato.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 9,4/9,0 (2sb, 4H, NH); 8,7 (b, 1H, NH); 7,75 (2d, 2H, H aromáticos); 7,45 (2d, 2H, H aromáticos); 7,4 - 6,8 (4H, H aromáticos); 5,2 (2s, 1H, \alpha-Tic); 4,8 - 4,4 (3H, N-CH_{2}/\alpha-Pro); 3,6 - 3,2 (4H, Ar- CH_{2}/\delta-Pro); 3,0 - 2,7 (2H, N-CH_{2}); 2,2 - 1,8 (4H, \beta/\gamma-Pro)
Ejemplo 111 Boc-(D)-3-Tic-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto partiendo de Boc-(D)-3-Tic-PH y H-Pro-p-ciano- bencilamida x HCl de manera análoga a la del ejemplo 3.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 8,44/8,2 (2sb, 1H, NH); 7,8/7,65 (2d, 2H, H aromáticos); 7,5 (2d, 2H, H aromáticos); 7,4/7,2 (m, 4H, H aromáticos); 4,8 - 4,6 (m, 2H, CH2); 4,4 - 4,2 (m, 4H, CH_{2}/2 \alpha-H); 3,62 (m, 2H, Pro); 3,1 - 2,6 (m, 2H, CH_{2}-Ph); 2,2 - 1,75 (m, 4H, Pro); 1,3 (2s, 9H, Boc)
MS: 506 (M+H^{+}); 406 (-Boc); p.f.: 143ºC - (hidroacetato)
Ejemplo 112 H-(D)-3-Tic-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto mediante eliminación de Boc del ejemplo 111.
FAB-MS: 406 (M+H^{+}): p.f.: 204ºC - (dihidroacetato)
Ejemplo 113 1-ICC-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto partiendo de 1-Icc-OH y H-Pro-p-ciano-bencilamida x HCl de manera análoga a la del ejemplo 3.
FAB-MS: 402 (M+H^{+})
Ejemplo 114 Boc-(D,L)-2-Tgl-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto como hidroacetato partiendo de Boc-(D,L)-2-Tgl-OH y H- Pro-p-ciano-bencilamida x HCl de manera análoga a la del ejemplo 3.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 8,6(8,4 (2t, 1H, NH); 7,75 (2d, 2H, H aromáticos); 7,45 - 6.9 (6H, H aromáticos); 5,7 - 5,4 (1H, \alpha-Tgl); 4,4 (m, 3H, N-CH_{2}/\alpha-Pro); 3,8 - 3,2 (2H, \delta-Pro): 2,1 - 1,7 (4H, \beta/\gamma-Pro); 1,35 (2s, 9H, Boc)
MS: 486 (M+H^{+}), 386 (-Boc), 247, 185, 134.
Ejemplo 115 H-(D,L)-2-Tgl-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto mediante eliminación de Boc del ejemplo 114.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 9,4/9,2 (2sb,4H, NH); 8,9/8,75 (2t, 1H, NH); (sb, 3H, NH); 7,8 (2d, 2H, H aromáticos); 7,62 (2d, 2H, H aromáticos); 7,5 (2d, 2H, H aromáticos); 7,4, sb, 1H, H aromáticos; 7,1 (m, 1H, H aromáticos); 5,65/5,6 (2s, 1H, \alpha-Tgl); 4,5 - 4,4 (m, 3H, N- CH_{2}/\alpha-Pro); 3,95 - 3,75 (2m, 1H, \delta-Pro); 3,2/3,0 (2dd, 1H, \delta-Pro); 2,2 - 2,0 (1H, \beta-Pro); 1,9 - 1,7 (3H, \beta/\gamma- Prol).
FAB-MS: 386 (M+H^{+}) - (dihidroacetato)
Ejemplo 116 Boc-(D)-2-Tal-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto partiendo de Boc-(D)-2-Tal-OH y H-Pro-p-ciano- bencilamida x HCl de manera análoga a la del ejemplo 3.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 8,85/8,15 (2t, 1H, NH); 7,75 (2d, 2H, H aromáticos); 7,45 (2d, 2H, H aromáticos); 7,35 (d, 1H, H aromáticos); 7,25 (sb, 1H, H aromáticos); 7,0 - 6,7 (2H, H aromáticos); 4,82 - 4,3 (4H, N-CH_{2}/\alpha-Pro/\alpha-Tal); 4,05/3,6 (2m, 1H, \delta-Pro); 3,5 - 2,9 (m, 3H, Ar-CH_{2}/\delta-Pro); 2,2 - 1,7 (4H, \beta/\gamma-Pro); 1,25 (2s, 9H, Boc)
MS: 500 (M+H^{+}), 400 (-Boc), 247, 134 - (hidroacetato)
Ejemplo 117 H-(D-)-2-Tal-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto mediante eliminación de Boc del ejemplo 116.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 9,4 - 9,0 (4H, NH); 8,85 (b, 3H, NH_{3}); 7,8 (d, 2H, H aromáticos); 7,5 (d, 2H, H aromáticos); 7,45 (d, 1H, H aromáticos); 7,0 (dd(s, 2H, H aromáticos); 4,4 - 4,15 (4H, N-CH_{2}/\alpha-Pro/\alpha-Tal); 3,8 - 2,9 (3H, Ar- CH/\delta-Pro); 2,8 (dd, H aromáticos); 1,8 (m, 2H, \beta-Pro); 1,75 - 1,55 (2m, 2H, \gamma-Pro)
FAB-MS: 400 (M+H^{+}) - (dihidroacetato)
Ejemplo 118 Boc(D)-Phg-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el hidroacetato a partir de Boc-(D)-Phg-OH de manera análoga a la del ejemplo 3.
Ejemplo 119 H-(D)-Phg-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el dihidrocloruro del ejemplo 118.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 9,6 - 9,3 (4H, amidina); 9,1 - 8,7 (4H, NH y NH2^{+}); 8,0 - 7,3 (9H, H aromáticos); 5,4 (1H, CH); 4,6 - 4,3 (3H, CH_{2} y CH); 3,1 - 2,7 (2H, CH_{2}); 2,2 - 1,6 (4H, 2 x CH_{2})
Ejemplo 120 Boc-(D,L)-Phg(4-MeO)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el hidroacetato a partir de Boc-(D,L)-Phg(4-MeO)OH de manera análoga a la del ejemplo 3.
Ejemplo 121 H-(D,L)-Phg(4-MeO)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el dihidrocloruro del ejemplo 120.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 9,6 - 9,3 (4H, amidina), 9,0(8,9 (1H, NH); 8,8/8,6 (3H, NH3^{+}); 7,9 - 7,8 y 7,55 - 7,45 y 7,05 - 6,90 (8H, H aromáticos); 5,3 (1H, CH); 4,5 - 4,3 (3H, CH_{2} y CH); 3,75 (3H, OCH_{3}); 2,2 - 1,6 (4H, 2 x CH_{2})
Ejemplo 122 Boc(D)-Chg-Pro-NH-pAmb
a) Se purificaron 8 g (31,1 mmol) de Boc-(D)-Chg-OH, 9,88 g (37,3 mmol) de H- Pro-p-cianobencilamida x HCl, 32 ml (186,54 mmol) de DIPEA y 108 ml de PPA (al 50% en acetato de etilo) a 0ºC en un matraz, y se agitaron 18 h a 0ºC - RT. A continuación se diluyó la mezcla de reacción en acetato de etilo y se extrajo con disolución al 20% de NaHSO_{4} (5 veces), al 5% de NaHCO_{3} y disolución saturada de NaCl. Tras secado y concentración por evaporación de la disolución orgánica quedaron 13,8 g de Boc(D)-Chg-Pro-p-ciano-bencilamida pura.
b) Se disolvieron 13,8 g de Boc(D)-Chg-Pro-p-ciano-bencilamida en 113 ml de piridina y 53 ml de TEA. Se saturó la disolución con gas de H_{2}S y se dejó reposar durante la noche a RT. Para la elaboración se lavó la mezcla de reacción en primer lugar con nitrógeno, y después se vertió sobre 1 l de disolución de ácido cítrico al 5%. Se separó el precipitado formado mediante filtración y se extrajo el filtrado con acetato de etilo (3 veces). Después se disolvió el precipitado en acetato de etilo y se reunió con los extractos orgánicos. Se lavaron las fases reunidas con ácido cítrico al 5%, se secaron con NaSO_{4} y se concentraron por evaporación. Se empleó el producto crudo en la reacción sucesiva sin purificación adicional.
c) Se disolvió la tioamida en 120 ml de acetona y 21 ml de MeI, y se agitó durante la noche a RT. A continuación se concentró la mezcla de reacción en vacío a sequedad, y se disolvió el residuo en 48 ml de MeOH.
Tras adición de 48 ml de una disolución metanólica de acetato amónico (al 10%) se agitó la disolución 18 h a RT. Para la elaboración de la amidina se eliminó el disolvente en el evaporador rotativo, se absorbió el residuo en DCM, se separó el precipitado mediante filtración por succión y se concentró el filtrado en vacío mediante filtración por succión. Se obtuvo 24,6 g de producto crudo. Se purifico éste por medio de una cromatografía de HPLC en fase inversa. Rendimiento 7 g - (hidroacetato)
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 9,6 - 9,2 (b, N-H); 8,7/8,1 (2t, 1H, NH); 7,75 (2d, 2H, H aromáticos); 7,45 (2d, 2H, H aromáticos); 7,0/6,9 (2d, 1H, NH); 4,4 (m, 3H, CH_{2}/\alpha-Pro); 4,0 (t, 1H, \alpha-Chg); 3,6 - 3,0 (2H, \gamma-Pro); 2,1 - 1,5 (m, 11H, \beta,\gamma-Pro/CH_{2}); 1,4/1,3 (2s, 9H, Boc); 1,1 - 0,9 (m, 4H)
MS: 486 (M+H^{+}), 386 (-Boc), 247, 134
Ejemplo 123 H-(D-)-Chg-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto mediante eliminación de Boc del ejemplo 122.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 9,4 - 9,0 (b, NH); 8,9 (t, 1H, NH); 8,4 (b, NH); 7,8 (d, 2H, H aromáticos); 7,5 (d, 2H, H aromáticos); 4,4 (m, 3H, N- CH_{2}/\alpha-Pro); 3,9 - 3,6 (2m, 2H, \alpha-Pro); 3,8 (d, 1H, \alpha-Pro); 2,0 - 1,5 (m, 10H, Ch/\beta,\gamma-Pro); 1,2 - 1,0 (m, 4H, CH)
MS: 386 (M+H^{+}), 247, 185; mp: 133ºC - (dihidrocloruro)
Ejemplo 124 EtOOC-(D)-Chg-Pro-NH-pAmb
En primer lugar se obtuvo a partir de Boc-(D)-Chg-OH y H-Pro-p-cianobencilamida x HCl de manera análoga a la del ejemplo 3 H-(D)-Chg-Pro-p-cianobencilamida x HCl. Después se añadieron 2,5 g (6,17 mmol) de H-(D)-Chg-Pro-p-cianobencilamida x HCl, 2,33 ml (13,58 mmol) de DIPEA, 0,075 g (0,617 mmol) de DMAP y 0,652 ml de cloroformiato de etilo sucesivamente a 25 ml de DCM a RT gegeben y se agitó la mezcla de reacción 18 h a RT gerührt. A continuación se diluyó la mezcla de reacción con DCM verdünnt, se lavó con disolución al 20% de NaHSO_{4}, se secó y se concentró por evaporación. Rendimiento bruto de EtOOC-H-(D)-Chg-Pro-p-cianobencilamida: 2,51 g.
Se transformó la etapa intermedia obtenida de este modo análogamente a A.III.1. en la correspondiente amidina. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía de HPLC en fase inversa (acetonitrilo/agua). Rendimiento: 0,483 g.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 8,7/8,1 (2t, 1H, NH); 7,8 (2d, 2H, H aromáticos); 7,4 (2d, 2H, H aromáticos); 7,4 (2d, 2H, H aromáticos); 7,39/7,3 (2d, 1H, NH); 4,9/4,4 (2m, 3H, CH_{2}/\alpha-Pro); 4,0 (2t, 1H, \alpha-Chg); 3,8 (t, 2H, OCH_{2}); 3,7 - 3,3 (3m, 2H, \delta-Pro); 2,1 (m, 1H, \beta-Pro); 1,9 - 1,5 (m, 11H, CH_{2}/\beta/\gamma-Pro); 1,2 - 0,9 (m, 9H, CH_{2}/CH_{3})
MS: 458 (M+H^{+}), 247, 134, 70 - (hidroacetato)
Ejemplo 125 HOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto mediante disociación de éster de t-butilo del ejemplo 126.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 8,5/8,3 (2t, 1H, NH); 7,8 (2d, 2H, H aromáticos); 7,6/7,45 (2d, 2H, H aromáticos); 4,4 - 4,2 (m, 3H, N- CH_{2}/\alpha-Pro); 4,1 (m, 1H, \alpha- Chg); 3,8 - 3,2 (4H, HOOC CH_{2}/\delta-Pro); 2,1 - 1,4 (m, 11H); 1,2 - 0,9 (m, 4H)
MS: 444 (M+H^{+}), 386, 247 - (hidrocloruro)
Ejemplo 126 tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto análogamente al precursor de éster de t-butilo del ejemplo 246.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 8,4 (t, 1H, NH); 7,75 (d, 2H, H aromáticos); 7,4 (d, 2H, H aromáticos); 4,4 (m, 4H, N- CH_{2}/\alpha-Pro/\alpha-Chg); 3,8 - 2,9 (4H, HOOC CH_{2}/\delta-Pro); 2,1 - 0,9 (m, 15H); 1,3 (s, 9H, tBu)
MS: 500 (M+H^{+}), 444, 247, 170 - (hidroacetato)
Ejemplo 127 Boc-(D)-Cha-Pro-NH-pAmb
Se sintetizó el compuesto 127 de manera análoga a la del ejemplo 3.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 9,4 (b, 4H, NH); 8,8/8,15 (2t, 1H, NH); 7,75 (2d, 2H, H aromáticos); 7,45 (2d, 2H, H aromáticos); 7,05 (d, 1H, NH); 4,8/4,35 (d/m, 3H, N- CH_{2}/\alpha-Pro/\alpha-Chg); 3,75/3,5 - 3,2 (2H, \beta-Pro); 2,1 - 1,85 (4H, \beta,\gamma-Pro); 1,7 - 1,3 (m, 6H); 1,3 (2d, 9H, Boc); 1,4 - 0,9 (m, 7H)
MS: 500 (M+H^{+}), 400 (-Boc), 247, 134; p.f.: 125 – 7ºC (hidroacetato)
Ejemplo 128 Me-(D)-Cha-Pro-NH-pAmb
Se sintetizó el compuesto mediante eliminación de Cbz del ejemplo 129.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 9,3/8,9 (2s, 4H, NH); 8,85/8,8 (2sb, 2H, NH); 8,7 (t, 1H, NH); 7,8 (2d, 2H, H aromáticos); 7,5 (2d, 2H, H aromáticos); 4,4 (m, 3H, N-CH_{2}/\alpha-Pro); 4,25 (db, 1H; \alpha-Chg); 3,9/3,4 (2m, 2H, \delta-Pro); 2,5 (s, 3H, NCH_{3}); 2,2 (m, 1H, \beta-Pro); 2,5 (s, 3H, NCH_{3}); 2,2 (m, 1H, \beta-Pro); 2,0 - 1,8 (m, 4H); 1,8 - 1,5 (m, 6H); 1,4 - 0,9 (6H)
MS: 414 (M+H^{+}), 247, 140 - (hidroacetato)
Ejemplo 129 Me-(Z)-(D)-Cha-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto partiendo de Me-(Z)-(D)-Cha-OH y H-Pro-p- cianobencilamida x HCl de manera análoga a la del ejemplo 3.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 9,8 - 9,2 (b, 4H, NH); 8,8/8,5 (2t, 1H, NH); 7,8 (2d, 2H, H aromáticos); 7,5 (2d, H aromáticos); 7,4 (m, 5H, Ph-H); 5,2 - 5,0 (2H, OCH_{2}); 4,95 - 4,5 (1H, \alpha-Pro); 4,4 (m, 3H, N-CH_{2}/\alpha-Cha); 3,6 - 3,0 (2H, \delta-Pro); 2,82/2,75/2,7 (3s, 3H, NCH_{3}); 2,1 (m, 1H, \beta-Pro); 1,9 - 1,4 (m, 11H, \beta/\gamma-Pro/ CH_{2}); 1,2 - 0,8 (m, 5H)
FAB-MS: 548 (M+H^{+}) - (hidroacetato)
Ejemplo 130 N,N-Me-(D)-Cha-Pro-NH-pAmb
Se sintetizó el compuesto partiendo de N,N-Dimethylciclohexilalanin y H-Pro-p-cianobencilamida x HCl de manera análoga a la del ejemplo 3.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 8,8/8,4 (2t, 1H, NH); 7,8 (2d, 2H, H aromáticos); 7,45 (2d, 2H, H aromáticos); 4,45 - 4,3 (d/m, 3H, N- CH_{2}/\alpha-Pro); 3,9 (m, 1H, \alpha-Cha); 3,6 - 3,2 (2H, \delta-Pro); 2,2 (2s, 6H, NCH_{3}); 2,1 - 1,5 (m, 13H); 1,3 - 0,8 (m, 4H)
FAB-MS: 428 (M+H^{+}) - (hidroacetato)
Ejemplo 131 Boc-(D)-Trp(Boc)-Pro-NH-pAmb
Se sintetizó el compuesto partiendo de Boc-(D)-Trp(Boc)-OH y H-Pro-p-cianobencilamida x HCl de manera análoga a la del ejemplo 3.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 9,8 - 9,2 (b, N-H); 8,8 - 8,5 (2sb, 1H, NH); 8,25(8,0/7,8-7,2 (m, 10H, H aromáticos/NH); 4,85/4,5 - 4,2 (d/m, 4H, CH_{2}-H); 3,6/3,5 (2m, 2H, CH_{2}, Pro); 3,1 - 2,8 (m, 2H, CH_{2}); 2,2 - 1,6 (m, 4H, Pro), 1,3 (2s, 18H, Boc)
FAB-MS: 633 (M+H^{+}) - (hidroacetato)
Ejemplo 132 H-(D)-Trp-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto mediante eliminación de Boc del ejemplo 131.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 11,1 (s, 1H, NH); 9,4/9,15 (2s, 4H, N- H); 8,8 (t, 1H, NZ); 8,6 (s, 3H, N-H); 7,75 (d, 2H, H aromáticos); 7,45 (d, 3H, H aromáticos); 7,35 (d, 1H, H aromáticos); 7,25 (s, 1H, H aromáticos); 7,0 (2t, 2H, H aromáticos); 4,3 (m, 2H, CH_{2}), 4,18 (sb, 1H, \alpha-H); 3,5 (m, 2H, CH_{2}, Pro); 3,3 - 3,1 (m, 2H, CH_{2}), 2,15 (dd, 1H, Pro); 1,6/1,4 (2m, 3H, \beta/\gamma-Pro)
FAB-MS: 433 (M+H^{+}) - (dihidrocloruro)
Ejemplo 133 Boc-(D,L)-Dpa-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el compuesto partiendo de Boc-(D)-Dpa-OH y H-Pro-p-cianobencilamida x HCl de manera análoga a la del ejemplo 3.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 8,6/8,1 (2t, 1H, NH); 7,75 (2d, 2H, H aromáticos); 7,45 - 7,0 (m, 13H, H aromáticos/NH); 5,25/5,1 (2t, 1H, \alpha-Dpa); 4,4 - 4,1 (3H, N-CH_{2}/\alpha-Pro); 3,75 (m, 1H, CH); 3,6 - 2,95 (2H, \delta-Pro); 2,0 - 1,5 (4H, \beta/\gamma-Pro); 1,2 (2ds, 9H, Boc)
MS: 570 (M+H^{+}), 470 (-Boc), 247, 196, 134, mp: 156ºC - (hidroacetato)
Ejemplo 134 H-(D o L)-Dpa-Pro-NH-pAmb/a
Se sintetizó el compuesto 134 mediante eliminación de Boc del ejemplo 133 y subsiguiente separación de diastereómeros por medio de una separación por HPLC en fase inversa.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 9,3 (2s, 4H, NH); 8,9/8,2 (2t, 1H, NH); 8,4 (b, 3H, NH); 7,8 (2d, 2H, H aromáticos); 7,6 (2d, 2H, H aromáticos); 7,5 - 7,1 (10H, H aromáticos); 5,1/4,6 (2d, 1H, \alpha-Dpa); 4,4 - 4,1 (4H, N- CH_{2}/\alpha-Pro/CH); 3,8 - 3,0 (2H, \delta-Pro); 2,1 - 1,1 (4H, \beta/\gamma-Pro)
FAB-MS: 470 (M+H^{+}) - (dihidroacetato)
Ejemplo 135 H-(D o L)-Dpa-Pro-NH-pAmb/b
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 9,3/9,2 (2s, 4H, NH); 8,4 (t, 1H, NH); 8,35 (sb, 3H, NH); 7,8/7,65 (2d, 4H, H aromáticos); 7,4 - 7,1 (10H, H aromáticos); 5,0 (d, 1H, \alpha-Dpa); 4,4/3,9 (M,4H, n- CH_{2}/\alpha-Pro/CH); 3,6/2,9 (2m, 2H, \delta-Pro); 1,7 - 1,3 (4H, \beta/\gamma-Pro)
FAB-MS: 470 (M+H^{+}) - (dihidroacetato)
Ejemplo 136 EtOOC-(D o L)-Dpa-Pro-NH-pAmb/a
Para la síntesis del compuesto citado anteriormente se transformó el compuesto citado anteriormente Boc-(D,L)-Dpa-Pro-p-cianobencilamida (producto intermedio para la síntesis del ejemplo 133) en primer lugar por medio de dioxano/HCl en el correspondiente hidrocloruro H-(D,L)-Dpa- Pro-p-cianobencilamida x HCl. A continuación se transformó la sal de manera análoga a la del ejemplo 124 en el par de productos diastereómeros. Se separaron entre sí ambos diastereómeros mediante una cromatografía de HPLC en fase inversa (acetonitrilo/agua).
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 8,6/6,6 (2t, 1H, NH); 7,8 - 7,0 (m, 15H, H aromáticos, NH); 5,3/5,1 (2t, 1H, \alpha-Dpa); 4,4 (2d, 1H, \alpha-Pro); 4,3/4,1 (2t, 2H, CH_{2}); 4,0 (m, 1H, CH); 3,85 (t, 2H, OCH2); 3,6/3,3/3,0 (3m, 2H, \delta-Pro); 2,0 - 1,4 (m, 4H, \beta/\gamma-Pro): 1,0 (m, 3H, CH_{3})
MS: 542 (M+H^{+}), 268, 134, 70 - (hidroacetato)
Ejemplo 137 EtOOC-(D o L)-Dpa-Pro-NH-pAmb/b
Se obtuvo el compuesto de manera análoga a la del ejemplo 3.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 8,2 (2t, 1H, NH); 7,75 (d, 2H, H aromáticos); 7,6 (d, 2H, H aromáticos); 7,4 - 7,2 (m, 12H, H aromáticos); 5,15 (m, 1H, \alpha-Dpa); 4,4 (m, 3H, N CH_{2}/\alpha-Pro); 3,95 (m, 1H, CH); 3,8/3,1 (2m, 2H, \delta-Pro); 3,7 (m, 2H, OCH_{2}); 1,8 - 1,4 (m, 4H, \beta/\gamma-Pro); 1,0 (m, 3H, CH_{3})
MS: 542 (M+H^{+}), 268, 134, 70 - (hidroacetato)
Ejemplo 138 HOOC-CH_{2}-(D o L)-Dpa-Pro-NH-PAmb/a
En primer lugar se eliminó el grupo Boc de Boc-(D,L)-Dpa-Pro-p-cianobencilamida (producto intermedio de la síntesis del ejemplo 133) por medio de Dioxan/HCl. Se disolvieron 3,42 g (7 mmol) de hidrocloruro obtenido de este modo en 20 ml MeOH, y tras adición de 0,6 g (6,65 mmol) de hidrato de ácido glioxílico y 1,75 g (28 mmol) de NaCNBH_{3} se agitó durante la noche. Para la elaboración se concentró la mezcla de reacción por evaporación, se absorbió el residuo en DCM y se extrajo con agua la mezcla orgánica obtenida de este modo. Tras secado y concentración por evaporación de la fase orgánica se disolvió el residuo en 5 ml de MeOH, y se precipitó el producto deseado mediante introducción gota a gota en diisopropiléter.
Rendimiento bruto: 3,7 g. Se transformó el producto crudo, sin purificación adicional de manera análoga a la del ejemplo A.III.1. en la correspondiente amidina. Se separó la mezcla de diastereómeros por medio de HPLC en fase inversa (acetonitrilo/agua).
MS: 528 (M+H^{+}), 254 - (hidroacetato)
Ejemplo 139 HOOC-CH2-(D o L)-Dpa-Pro-NH-pAmb/b
MS: 528 (M+H^{+}), 254, 134, 83 - (hidroacetato)
Ejemplo 140 Boc(D o L)-Dpa(4,4'-(Cl)_{2})-ProNH-pAmb/a
Se obtuvo el compuesto partiendo de Boc-(D.L)-Dpa(4,4'-(Cl)_{2})-OH y H-Pro-p-cianobencilamida x HCl de manera análoga a la del ejemplo 3. se separó el par de diastereómeros sintetizado por medio de una cromatografía de HPLC en fase inversa.
MS: 638 (M+H^{+}), 538 (-Boc), 303, 277, 247 - (hidroacetato)
Ejemplo 141 Boc(D o L)-Dpa-(4,4'-(Cl)2)-Pro-NH-pAmb/b
MS: 638 (M+H^{+}), 538 (-Boc), 303, 247, 134, 70 - (hidroacetato)
Ejemplo 142 H-(D o L)-Dpa(4,4'-(Cl)_{2})-Pro-NH-pAmb/a
Se obtuvo el compuesto mediante eliminación de Boc del ejemplo 140.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm):
MS: 538 (M+H^{+}), 303, 247, 134, 70 - (hidroacetato)
Ejemplo 143 H-(D o L)-Dpa(4,4'-(Cl)_{2})-Pro-NH-pAmb/b
Se obtuvo el compuesto mediante eliminación de Boc del ejemplo 141.
MS: 538 (M+H^{+}), 303, 264, 247, 134, 70 - (hidroacetato)
Ejemplo 144 EtOOC-(D o L)-Dpa(4,4'-(Cl)_{2})-Pro-NH-pAmb/a
Para la síntesis del compuesto citado anteriormente se transformó Boc-(D,L)-Dpa(4,4'-(Cl)_{2})-Pro-p-cianobencilamida (producto intermedio para la síntesis del ejemplo 141) en primer lugar por medio de dioxano/HCl en el correspondiente hidrocloruro H-(D,L)-Dpa(4,4'-(Cl)_{2})- Prop-cianobencilamida x HCl. A continuación se transformó la sal de manera análoga a la del ejemplo 124 en la mezcla de productos diastereómeros. Se separaron entre sí ambos diastereómeros mediante una cromatografía de HPLC en fase inversa (acetonitrilo/agua).
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 8,6 (2t, 1H, NH); 7,75 (2d, 2H, H aromáticos); 7,6 - 7,1 (11H, H aromáticos/NH); 5,2/5,0 (2t, 1H, \alpha-Dpa); 4,4/4,38 (2d, 1H, CH); 4,3 (m, 1H, \alpha-Pro); 4,0 (m, 2H, N CH_{2}); 3,75 (m, 2H, OCH_{2}); 3,7 - 3,3 (2H, \delta-Pro); 2,0 (m, 1H, \beta-Pro); 1,95 - 1,4 (m, 4H, \beta/\gamma-Pro); 1,0 (2t, 3H, CH_{3})
MS: 610 (M+H^{+}), 247, 134, 70 - (hidroacetato)
Ejemplo 145 EtOOC-(D o L)-Dpa(4,4'-(Cl)_{2})-Pro-NH-pAmb/b
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 8,2 (2t, 1H, NH); 7,75 (2d, 2H, H aromáticos); 7,6 - 7,1 (11H, H aromáticos/NH); 5,1 (2t, 1H, \alpha-Dpa); 4,4 (2d, 1H, CH); 4,3 (m, 2H, N CH_{2}); 4,0/4,39 (m, 1H, \alpha-Pro); 3,85 (m, 2H, OCH_{2}); 3,7 (2H, \delta-Pro); 1,9 - 1,5 (4H, \beta/\gamma-Pro); 1,0 (2t, 3H, CH_{3})
MS: 610 (M+H^{+}), 247, 185, 134, 93 - (hidroacetato)
Ejemplo 146 HOOC-CH_{2}-(D o L)-Dpa(4,4'-(Cl)_{2})-Pro-NH-pAmb/a
En primer lugar se eliminó el grupo Boc de Boc-(D,L)-Dpa(4,4-Cl)-Prop- cianobencilamida (producto intermedio de la síntesis del ejemplo 140) por medio de dioxano/HCl. A continuación se obtuvo el producto deseado de manera análoga a la del ejemplo 138.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 11,2 (b, COOH); 8,9/8,6 (2sb, 1H, NH); 7,8 - 7,2 (14H, H aromáticos/NH); 4,4 - 4,0 (5H, CH7 N- CH_{2}/\alpha-Dpa/\alpha-Pro); 3,8 - 3,0 (2H, \delta-Pro); 2,8 (2d, 2H, HOOC-CH_{2}); 2,0 - 1,4 (4H, \beta/\gamma-Pro)
MS: 596 (M+H^{+}), 247, 134, 93, 70 - (hidroacetato)
Ejemplo 147 HOOC-CH_{2}-(D o L)-Dpa(4,4'-(Cl)2)-Pro-NH-pAmb/b
FAB-MS: 596 (M+H^{+})
Ejemplo 148 H-(D o L)-Dch-Pro-NH-pAmb/a
Se sintetizó el compuesto 148 partiendo de Boc-(D,L)-Dch-OH y H-pro-p- cianobencilamida x HCl de modo análogo al del ejemplo 3. Se separó el par de diastereómeros sintetizado por medio de una cromatografía de HPLC en fase inversa.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 9,3 - 9,0 (b, NH); 8,9/8,5 (2t, 1H, NH); 7,75/7,5 (2d, 4H, H aromáticos); 4,5 - 4,0 (4H, N- CH_{2}/\alpha-Pro/\alpha-Dch); 3,7 - 3,0 (2H, \delta-Pro); 2,2 - 1,0 (4H, \beta/\gamma-Pro)
FAB-MS: 481 (M+H^{+}); mp: 127ºC - (dihidroacetato)
Ejemplo 149 H-(D o L)-Dch-Pro-NH-pAmb/b
FAB-MS: 481 (M+H^{+}); mp: 127ºC - (dihidroacetato)
Ejemplo 150 Boc-(D)-Val-Pro-NH-pAmb
La síntesis se efectuó de manera análoga a la del ejemplo 3.
p.f.: 132-145ºC - (hidroacetato)
Ejemplo 151 H-(D)-Val-Pro-NH-pAmb
Se efectuó la síntesis del ejemplo 150.
p.f.: 60-80ºC - (dihidrocloruro)
Ejemplo 152 Boc-(D)-Leu-Pro-NH-pAmb
La síntesis se efectuó de manera análoga a la del ejemplo 3.
p.f.: 68-82ºC - (hidroacetato)
Ejemplo 153 H-D-Leu-Pro-NH-pAmb
Se efectuó la síntesis del ejemplo 152.
p.f.: 228-233ºC - (dihidrocloruro)
Ejemplo 154 Boc-(D)-Gly(\alpha-tBu)-Pro-NH-pAmb
La síntesis se efectuó de manera análoga a la del ejemplo 3.
p.f.: 211-220ºC - (hidroacetato)
Ejemplo 155 H-(D)-Gly(\alpha-tBu)-Pro-NH-pAmb
Se efectuó la síntesis del ejemplo 154.
p.f.: 236-239ºC - (dihidrocloruro)
Ejemplo 156 Boc-(D)-Ala(\beta-tBu)-Pro-NH-pAmb
La síntesis se efectuó de manera análoga a la del ejemplo 3.
p.f.: 185-192º (hidroacetato)
Ejemplo 157 H-(D)-Ala(\beta-tBu)-Pro-NH-pAmb
Se efectuó la síntesis del ejemplo 156.
p.f.: 225-23ºC (dihidrocloruro)
Ejemplo 158 H-(D, o bien L)-Msu-Pro-NH-pAmb/a
Se obtuvo el dihidrocloruro de manera análoga a la del ejemplo 3 a partir de Boc-(D,L)-Msu-OH, y después se eliminó el grupo Boc análogamente a A.I.c. Se separaron los diastereómeros por medio de HPLC.
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 9,40/9,20 (4H, amidina), 8,9 (1H, NH), 8,55 (3H, NH3^{+}), 7,85/7,50 (4H, H aromáticos), 4,50 - 4,35 (4H, CH2 y 2 x CH), 3,85 - aprox. 3,3 (4H, 2 x CH_{2}), 2,95 (3H, CH3), 2,3 - 1,8 (6H, 3 x CH_{2})
Ejemplo 159 H-(D, o bien L)-Msu-Pro-NH-pAmb/b: (dihidrocloruro);
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 9,45/9,30 (4, amidina), 8,95 (1H, NH), 8,85 (3H, NH3^{+}), 7,80/7,45 (4H, H aromáticos), 4,4 - 4,2 (4H, CH_{2} y 2 x CH), 3,85 - aprox. 3,3 (4H, 2 x CH_{2}), 3,00 (3H, CH3), 2,3 - 1,7 (6H, 3 x CH_{2})
Ejemplo 160 Boc-(Cyclo)Leu-Pro-NH-pAmb
Se sintetizó el compuesto 160 partiendo de Boc-(Cyclo)Leu-OH y H-Pro-p- cianobencilamida x HCl de modo análogo al del ejemplo.
MS: 472 (M+H^{+}), 372 (-Boc); 247, 185, 140 - (hidroacetato)
Ejemplo 161 H-(Cyclo)Leu-Pro-NH-pAmb
Se sintetizó el compuesto mediante eliminación de Boc del ejemplo 160.
FAB-MS: 372 (M+H^{+}) - (dihidroacetato)
Ejemplo 163 H-Gly-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el dihidrocloruro mediante disociación de Boc a partir de Boc-Gly- Pro-NH-pAmb, que se obtuvo partiendo de Boc-Gly-OH de manera análoga a la del ejemplo 3.
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 9,50/9,25 (4H, amidina), 8,85 (1H, NH), 8,30 (3H, (NH3^{+}), 7,80/7,45 (4H, H aromáticos), 4,5 - 4,2 (3H, CH_{2} y CH), 3,9 - aprox. 3,3 (4H, 2 x CH_{2}), 2,2 - 1,7 (4H, 2 x CH_{2})
Ejemplo 166 Ph-CH2-Gly-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el dihidrocloruro mediante disociación de Boc de Ph-CH2-(Boc)Gly-Pro- NH-pAmb hidroacetato.
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 9,6 (2H, NH2^{+}), 9,4/9,2 (4H, amidina), 8,80 (1H, NH), 7,.80 - 7,35 (9H, H aromáticos), 4,40 - 4,25 (3H, CH_{2} y CH), 4,10 (2H, CH_{2}), 3,95 (2H, CH_{2}), 3,6 - 3,4 (2H, CH_{2}, 2,2 - 1,8 (4H, 2 x CH_{2})
Ejemplo 176 \beta-naftil-SO_{2}-Pro-NH-pAmb
Se efectuó la síntesis mediante copulado de \beta-naftil-SO_{2}Cl con H- Pro-OCH_{3}, subsiguiente saponificado de éster, copulado con p-cianobencilamin y transformación de la función nitrilo en el grupo amidina.
p.f.: 66-72ºC (hidroacetato)
Ejemplo 177 p-Tol-SO_{2}-Pro-NH-pAmb
La síntesis se efectuó de manera análoga a la del ejemplo 176.
p.f.: 89-95ºC (hidroacetato)
Ejemplo 178 Ph-CH_{2}-CH_{2}-SO_{2}-Pro-NH-pAmb
La síntesis se efectuó de manera análoga a la del ejemplo 176.
p.f.: 61-69ºC (hidroacetato)
Ejemplo 179 H-Asp-Pro-NH-pAmb
De Boc-Asp(OBzl)-Pro-NH-pAmb se eliminó el grupo Boc análogamente a A.I.c. y se hidrogenó el éster bencílico con Pd/C para dar el ácido. Se obtuvo el dihidrocloruro mediante tratamiento con HCl etérico. ^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 9,4/9,2 (4H, amidina), 8,6 (1H, NH), 8,45 (3N, NH3^{+}), 7,80/7,45 (4H, H aromáticos), 4,45 - 4,30 (4H, CH_{2} y 2 x CH), 3,8 - aprox. 3,5 (2H, CH_{2}), 3,2 - aprox. 2,6 (2H, CH_{2}), 2,2 - 1,7 (4H, 2 x CH_{2})
Ejemplo 191 H-(D)-Asp-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el dihidrocloruro de manera análoga a la del ejemplo 179.
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 9,45/9,30 (4H, amidina), 9,05 (1H, NH), 8,9 (3H, NH3^{+}), 7,80/7,45 (4H, H aromáticos), 4,45 - 4,15 (4H, CH_{2} y 2 x CH), 2,2 - 1,7 (4H, 2 x CH_{2});
FAB-MS: 362 (M+H^{+})
Ejemplo 193 H-(D)-Asp(OtBu)-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el dihidroacetato a partir de Z-(D)-Glu(OtBu)-Pro-NHpAmb mediante hidrogenado a través de Pd/C.
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 9,3 (4H, amidina), 8,5 (1H, NH), 8,3 (3H, NH3^{+}), 7,75/7,25 (4H, H aromáticos), 4,4 - 4,3 (4H, CH_{2} y 2 x CH), 2,9 - 2,6 (2H, CH_{2}, 2,2 - 1,8 (4H, 2 x CH_{2}), 1,4 (9H, tBu);
FAB-MS: 418 (M+H^{+})
Ejemplo 199 (D)-Ph-CH_{2}-CHOH-CO-Pro-NH-pAmb (a) 3-fenil-D-lactil-prolin-(p-cianobencil)amida
Se disolvieron 5,5 g (20,4 mmol) de ácido O-tetrahydropyranyl-3-fenil-D-láctico (WO 93/18060) en 30 ml de DMF y se mezclaron sucesivamente con 5,4 g (20,9 m mol), de N-(p- cianobencil)prolinamida, 3,3 g (20,4 nmol) de N-hidroxi-benzotriazol, 3,0 g de DIPEA y 4,33 g (20,6 mmol) de diciclohexilcarbodiimida. Se agitó 48 h a temperatura ambiente. Tras separación de la urea precipitada mediante filtración por succión se eliminó sensiblemente el disolvente en vacío, se mezcló el residuo con 50 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo. Tras lavado con agua, disolución de NaHCO_{3} y secado sobre Na_{2}SO_{4} se separó el acetato de etilo por destilación, se disolvió el residuo oleaginoso remanente, se y se ajustó con ácido p- toluenosulfónico a pH 2. Esta disolución permaneció 6 h a temperatura ambiente. Después se separó por destilación el metanol, se absorbió el residuo en acetato de etilo, se lavó con agua, ácido cítrico al 5% y disolución de NaHCO_{3}. El residuo obtenido tras secado sobre Na_{2}SO_{4} y separación por destilación del disolvente se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: cloruro de metileno/acetona/metanol, 45/5/2). Se obtuvo 2,5 g de cristales blancos, que fundieron tras cristalización a partir de una mezcla de éter-hexano a 108ºC-110ºC.
(b) Acetato de 3-fenil-D-lactil-prolin-(p-amidinobencil)amida
Se disolvieron 2,0 g del anterior compuesto y 3 ml de trietilamina en 30 ml de piridina, se saturaron a 0ºC con H_{2}S y se dejaron reposar durante la noche a temperatura ambiente. Según control por DC (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 9/1), la reacción para dar tioamida era completa. Para el aislamiento se separó por destilación sensiblemente la piridina en vacío, se absorbió el residuo en 250 ml de acetato de etilo y se lavó con disolución de sal común, ácido cítrico al 5% y NaHCO_{3}. Tras secado y separación por destilación del disolvente se obtuvo 2,3 g de tioamida amorfa. Se disolvió la tioamida en 40 ml de acetona y se dejó reposar 6 h a temperatura ambiente tras adición de 4 ml de yoduro de metilo. Tras extracción del disolvente se extrajo el residuo amorfo con éter anhidro y se secó a continuación. Se disolvió el hidroyoduro de S-metiltioimidato de metilo en 50 ml de etanol, se mezcló con 15 ml de disolución de acetato amónico al 10%, y se calentó 3 h a 60ºC. Para el aislamiento se extrajo el disolvente, se disolvió el residuo en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, se separó por filtración los componentes insolubles, y a continuación se separó por destilación el CH_{2}Cl_{2}. Mediante digestión con una mezcla de acetato de etilo-dietiléter se separaron las impurezas solubles en la misma. Se disolvió la sal mixta de yoduro-acetato en acetona/agua (3/2) y se transformó en el acetato puro por medio de un intercambiador de iones acetato IRA, y a continuación se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: cloruro de metileno/metanol/ácido acético al 50% 40/10/1,5). Se liofilizaron las fracciones homogéneas tras eliminación del eluyente. Quedó 1,1 g de polvo blanco, p.f.: 185ºC - 187ºC,
FAB-MS: 395 (M+H^{+}).
Ejemplo 200 (D)-Man-Pro-NH-pAmb
Se obtuvo el hidroacetato de manera análoga a la del ejemplo 199 partiendo de ácido O-tetrahidropiranil-(D)-amigdálico (WO 93/18060); cristales blancos;
p.f.: 211-213ºC; FAB-MS: 381 (M+H^{+})
Ejemplo 202 H-(D)-Phe-Aze-NH-pAmb
Se obtuvo la sal mixta de hidroyoduro/hidrocloruro mediante reacción de Boc- (D)-Phe-OH con H-Aze-p-cianobencilamida de manera análoga a la del ejemplo 3 para dar la amidina, y subsiguiente disociación de Boc.
^{1}H-NMR-(DMSO-d6, \delta en ppm): 9,3/9,1 (4H, amidina), 9,0 (1H, NH, 8,7 (3H, NH3^{+}), 7,8-7,2 (9H, H aromáticos, 4,5- aprox. 3,3 (6H, 2 x CH_{2} y 2 x CH), 3,2-2,8 (2H, CH_{2}), 2,2-1,8 (2H, CH_{2})
Ejemplo 204 y Ejemplo 205
H-(D)-Phe-(D, o bien L)-Pic-NH-pAmb/a y H-(D)-Phe-(D, o bien L)-Pic-NH-PAmb/b
Se obtuvo el dihidrocloruro del par de diastereómeros a partir de Boc-(D)-Phe- OH y H-(D,L)-Pic-p-cianobencilamida para dar la amidina de manera análoga a la del ejemplo 3. A continuación se eliminó el grupo Boc.
^{1}H-NMR-(DMSO-d6, \delta en ppm): 9,6-9,3 (4H, amidina), 9,1-8,7 (4H, NH y NH3^{+}), 7,8-7,2 (9H, H aromáticos), 4,6-4,3 (4H, CH_{2} y 2 x CH), 3,3-2,8 (2H, CH_{2}), 2,3-0.9 (6H, 3 x CH_{2});
FAB-MS: 408 (M+H^{+})
A continuación se separó el par de diastereómeros a través de cromatografía de HPLC en los ejemplos 204 y 205.
Ejemplo 207 H-(D)-Phe-(D,L/trans)-Pic(4-Me)-NH-pAmb
Se sintetizó el dihidrocloruro partiendo de Boc-(D)-Phe-OH y H-(D,L/trans)- Pic(4-Me)-p-cianobencilamida de manera análoga a la del ejemplo 204/205;
p.f.: 160-170ºC
Ejemplo 208 Boc-(D)-Phe-Pyr-NH-pAmb
Se sintetizó el compuesto 160 partiendo de Boc-(D)-Phe-OH y H-Pyrp- cianobencilamida x HCl de manera análoga a la del ejemplo 3.
MS: 492,5 (M+H^{+}), 392, 245, 133
Ejemplo 209 H-(D)-Phe-Pyr-NH-pAmb
Se sintetizó el compuesto mediante eliminación de Boc del ejemplo 208. ^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 9,4-9,2 (b, N-H); 8,8-8,2 (b, N-H); 8,6 (2t, 1H, NH); 7,75 (2d), 2H, H aromáticos); 7,45 (2d, 2H, H aromáticos; 7,35-7,1 (m, 5H, H aromáticos); 6,15/6,0/5,85/5,75 (4sb, 2H, CH=CH); 5,5/4,9 (sb, 1H, \alpha-Pyr); 4,4-4,2 (m, 4H, CH_{2}/\alpha-Phe/\delta-Pyr); 3,6 (d, 1H, \delta-Pyr); 3,1-3,0 (m, 2H, CH_{2}-Ph)
FAB-MS: 392 (M+H^{+})
Ejemplo 210 Boc-(D)-Phe-Hyp(OtBu)-NH-pAmb
Se sintetizó el compuesto partiendo de Boc-(D)-Phe-Hyp(OtBu)-OH y p-cianobencilamin x HCl de modo análogo al del ejemplo 1.
MS: 566 (M+H^{+}), 466(-Boc), 319 (466-Phe)
Ejemplo 211 H-(D)-Phe-Hyp-NH-pAmb
Se sintetizó el compuesto mediante eliminación de Boc- y t-butilo del ejemplo 210.
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 9,35 (s, 2H, N-H); 9,1 (s, 2H, N-H); 8,8 (t, 1H, NH); 8,5 (sb, 3H, N-H); 7,75 (2d, 2H, H aromáticos); 7,45 (2d, 2H, H aromáticos); 7,35-7,2 (m, 5H, H aromáticos); 4,4-4,2 (m, 5H, CH_{2}/2 \alpha-H/CHOH; 3,8 (m, 1H, Pro); 3,0 (m, 2H, CH_{2}); 2,75 (m, 1H, Pro); 1,95 (m, 1H, Pro); 1,8 (m, 3H, Pro)
FAB-MS: 410 (M+H^{+})
Ejemplo 213 H-(D)-Phe-(Me)Val-NH-pAmb
Se sintetizó el dihidrocloruro partiendo de Boc-(D)-Phe-OH y H-(Me)Val-p- cianobencilamida de manera análoga a la del ejemplo 3.
^{1}H-NMR(DMSO-d6, \delta en ppm): 9,45/9,25 (4H, amidina), 8,8 (1H, NH), 8,6 (3H, NH3^{+}), 7,8/7,5/7,3 (9H, H aromáticos), 4,65 (1H, CH), 4,60 (2H, CH_{2}), 4,45-4,20 (2H, CH_{2}), 3,20-2,95 (2H, CH_{2}), 2,85 (3H, N-CH_{3}), 2,0 (1H, CH), 0,8/0,45 (6H, 2 x CH_{3})
Ejemplo 216 Boc-(D)-Phe-Tia-NH-pAmb
Se sintetizó el compuesto partiendo de Boc-(D)-Phe-Tia-OH e hidrocloruro de p- cianobencilamina de manera análoga a la del ejemplo 1.
MS: 512 (M+H^{+}), 412 (-Boc), 265, 204, 133
Ejemplo 217 H-(D)-Phe-Tia-NH-pAmb
Se sintetizó el compuesto mediante eliminación de Boc del ejemplo 216.
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 9,4/9,2 (2sb, 4H, N-H); 9,0 (t, 1H, NH; 7,75 (2d, 2H, H aromáticos); 7,45 (2d, 3H, H aromáticos); 7,4-7,2 (m, 5H, H aromáticos); 4,8 (d, 1H, -Tia); 4,7/3,7 (2d, 2H, NC H_{2}S); 4,4-4,2 (m, 3H, CH_{2}/\alpha-Phe); 3,2/3,1 (2m, 2H, SCH_{2}); 3,0/2,7 (m, 3H, CH_{2}-Ph)
FAB-MS: 412 (M+H^{+})
Ejemplo 218 H-(D)-Phe-Pro-NH-3-(6-am)-pico a) 2-ciano-5-(azidometil)piridina
Se añadieron a una disolución de 8,8 g (0,07 mmol) de 2-ciano-5- (hidroximetil)piridina (WO 83/01446) y 6,9 g de trietilamina en 200 ml de cloruro de metileno a temperatura ambiente 14,5 g (0,07 mol) de anhídrido de ácido trifluoracético disuelto en 20 ml de cloruro de metileno, y a continuación se agitó 2 h de modo subsiguiente. Tras separación por destilación de cloruro de metileno se disolvió el residuo en una mezcla de 50 ml de tolueno y 50 ml de dimetilsulfóxido, se mezcló con 11,2 g (0,17 mol) de azida sódica y 0,7 g de bromuro de tetrabutilamonio, y se agitó de modo subsiguiente durante la noche a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en 300 ml de agua y se extrajo varias veces con éter. Tras secado con Na_{2}SO_{4} y separación por destilación del éter quedaron 6,8 g de cristales amarillentos (p.f.: 62-64ºC), que entraron en la reacción sucesiva sin purificación adicional.
b) 2-ciano-5-(aminometil)piridina
Se disolvió el compuesto obtenido según a) en 45 ml de tetrahidrofurano y 1,2 ml de agua, y se mezcló bajo agitación en porciones con 11,2 g de trifenilfosfina. La mezcla de reacción permaneció durante la noche a temperatura ambiente. Tras separación por destilación del disolvente se absorbió el residuo en 100 ml de éter, se separó mediante filtración por succión el óxido de trifenilfosfina precipitado, y se ajustó el filtrado a pH 2 con ácido clorhídrico etérico. Se separó mediante filtración por succión el hidrocloruro precipitado, se lavó con éter y se digirió sucesivamente con tolueno e isopropanol caliente. Se aisló 4,7 g (40%) de hidrocloruro, p.f.: 253-256ºC (descomposición).
c) Boc-D-fenilalanil-prolin-(6-ciano-3-picolil)amida
Se añadió gota a gota a una disolución de 2,11 g (12,5 mmol de 2-ciano-5-(aminometil)piridina y 4,5 g (12,5 mmol) de Boc-D-Phe-Pro-OH en 70 ml de CH_{2}Cl_{2} a -5ºC 8,12 g de diisopropiletilamina, y a continuación 11 ml (15 mmol) de anhídrido de ácido propano-fosfónico (disolución al 50% en acetato de etilo). Se agitó 2 h de modo subsiguiente, dejándose aumentar la temperatura de -5º a 20ºC. Se lavó la fase orgánica con agua, disolución de bicarbonato sódico al 5% y disolución de ácido cítrico al 5%, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación a sequedad. Se obtuvo un residuo cristalino ligeramente amarillento, p.f.: 167-170ºC, que entró en la reacción sucesiva sin purificación adicional.
d) Boc-D-fenilalanil-prolin-(6-amidino-3-picolil)amida
Se suspendieron 1,15 g (16,5 mmol) de hidrocloruro de hidroxilamina en 5 ml de etanol, se mezclaron con 1,2 g de disolución de amoniaco al 25% y se agitó 10 minutos. Tras adición de 45 ml de etanol se separó la sal precipitada mediante filtración por succión, y se añadió a la disolución 3,14 g (6.6 mmol) del anterior compuesto (etapa c). Después de un tiempo breve precipitó el compuesto de hidroxilamina, se separó mediante filtración por succión tras agitación subsiguiente de 30 minutos, y se lavó con una cantidad reducida de agua y etanol. Se disolvió el residuo húmedo de etanol en 40 ml de etanol y 8 ml de ácido acético glacial, se mezcló con 250 mg de Pd/C al 10 % y se hidrogenó a aprox. 50ºC. Según DC (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/ácido acético al 50%, 20/5/1), después de 5 horas ya no era identificable más material de partida.
Tras separación mediante filtración por succión del catalizador a través de una capa de celita se separó por destilación el disolvente hacia el final bajo adición de tolueno. Tras adición de 50 ml de acetona cristalizó el acetato de amidina y se separó por filtración. Cristales blancos, p.f.: 130-4ºC, FAB-MS: 495 (M+H^{+}).
e) H-(D)-Phe-Pro-NH-3-(6-am)-pico
Se eliminó el grupo Boc del compuesto d) según condiciones standard. Dihidrocloruro: cristales blancos, p.f.: 235-240ºC,
FAB-MS: 395 (M+H^{+})
Ejemplo 219 Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-Am)-pico a) Boc-D-ciclohexilglicil-prolina
Se suspendieron 29 g (0,113 mol) de Hoc-(D)-ciclohexilglicina y 18,7 g (0,113 mol) de hidrocloruro de éster prolinmetílico en 300 ml de CH_{2}Cl_{2} y se disolvieron mediante adición gota a gota de 58,3 g (0,45 mol) de diisopropiletilamina. Tras enfriamiento a -15ºC se añadieron gota a gota 113 ml (0,147 mol) de anhídrido de ácido propanofosfónico (disolución al 50% en acetato de etilo), y se agitó 1 h de modo subsiguiente. Tras adición de 200 ml de agua se separó la fase orgánica y se lavó con disolución acuosa de K_{2}CO_{3}, ácido clorhídrico 0,5 N y disolución de bicarbonato sódico al 5%. Tras secado con Na_{2}SO_{4} se separó el disolvente por destilación, se disolvió el residuo oleaginoso (41 g) en 
\hbox{400
ml}
de etanol, se mezcló con 120 ml de NaOH 1 N, y se agitó 2 horas a temperatura ambiente.
Tras separación por destilación del alcohol se diluyó la fase acuosa con agua y se extrajo varias veces con metil-terc-butiléter. Se acidificó la fase acuosa con disolución de KHSO_{4} y se extrajo 3 veces con CH_{2}Cl_{2}. Tras secado y separación por destilación de cloruro de metileno se cristalizó el residuo oleaginoso a partir de diisopropiléter/n-hexano (1/3). Se aisló 28 g de cristales blancos, p.f.: 145-148ºC.
b) Boc-(D)-ciclohexilglicil-prolin-(6-ciano-3-picolil)-amida
Se suspendieron 26,6 g (0,075 mol) de Boc-(D)-ciclohexilglicil-prolina y 12,7 g (0,075 mol) de hidrocloruro de 6-ciano-3-picolilamina en 300 ml CH_{2}Cl_{2}, y se mezclaron con 47 g (0,364 mol) de diisopropil-etilamina. A continuación se añadieron gota a gota a –10ºC 66 ml de anhídrido de ácido propanofosfónico (disolución de acetato de etilo al 50%), se agitó 1 hora a 0ºC de modo subsiguiente, se mezcló con 200 ml de agua y se separó la fase de CH_{2}Cl_{2}. Tras lavado de la fase orgánica con hidróxido sódico 0,1 N y agua se secó y se separó el disolvente por destilación. Se absorbió el residuo en 100 ml de acetato de etilo, produciéndose rápidamente cristalización, que se completó mediante adición de 150 ml de n-hexano. Tras separación mediante filtración por succión y secado se aislaron 31,4 g (89% de la teoría) de cristales blancos, p.f.: 150-151ºC.
c) Boc-(D)-ciclohexilglicil-prolin-(6-amidino-3-picolil)amida
La formación de amidina se efectuó de manera análoga a la del ejemplo 218, etapa d. Acetato: cristales blancos, p.f.: 160-8ºC (descomposición);
FAB-MS: 487 (M+H^{+})
Ejemplo 220 H-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-Am)-pico
La eliminación del grupo Boc de la etapa c del anterior compuesto se efectuó según condiciones standard. Dihidrocloruro: cristales blancos, p.f.: 235-238ºC (descomposición);
FAB-MS: 387 (M+H^{+}).
Ejemplo 221 HOOC-CH_{2}-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-Am)-pico a) H-(D)-ciclohexilglicilprolin-(6-ciano-3-picolil)amida
Se suspendieron 46,9 g (0,1 mol) de Boc-(D)-ciclohexilglicilprolin-(6-ciano-3-picolil)amida (compuesto 219, etapa b) en 300 ml de éter, se mezclaron bajo agitación a temperatura ambiente con 600 ml de éter saturado con HCl, y se agitó de modo subsiguiente durante la noche. Después se introdujo la suspensión bajo agitación y refrigeración de hielo en 1,5 l de un hidróxido sódico al 15%. Tras adición de 80 ml CH_{2}CH_{2} se separó la fase orgánica y se extrajo la fase alcalina 6 veces con una mezcla de éter/CH_{2}CH_{2} (7/3). Se secaron las fases orgánicas reunidas sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron por evaporación a sequedad. Quedaron 27,2 g de polvo blanco amorfo, que contenía, según DC (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, (4/1) aún aprox. un 5-10% del compuesto de amida producido mediante hidrólisis del grupo ciano.
b) N-(t-butoxicarbonilmetil)-(D)-ciclohexilglicilprolin-(6-ciano-3-picolil)amida
Se añadió gota a gota a una disolución de 27,2 g (0,074 mol) del anterior compuesto (etapa a) y 28,6 g (0,22 mol) de diisopropiletilamina en 150 ml de cloruro de metileno bajo agitación a temperatura ambiente 14 g (0,072 mol) de bromoacetato de t-butilo, y se agitó durante la noche. Se lavó la disolución de reacción con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se cromatografió el residuo tras separación por destilación del disolvente a través de una columna de gel de sílice con einem eluyente de CH_{2}Cl_{2}/acetona/MeOH (45/5/1). Se aisló 28,6 g (80% de la teoría) de polvo amorfo blanco. Una muestra cristalizó a partir de diisopropiléter bajo adición de poco éter y fundió a 89-91ºC.
c) N-t-butoxicarbonilmetil-(D)-ciclohexilglicilprolin-(6-amidino-3-picolil)amida
Se transformó el anterior compuesto en la amidina de manera análoga a la del ejemplo 218, etapa d). Acetato: polvo blanco amorfo.
FAB-MS: 501 (M+H^{+}).
d) N-(carboximetil)-(D)-ciclohexilglicilprolin-(6-amidino-3-picolil)amida
Se disolvieron 2,4 g del anterior acetato de amidina en 50 ml de una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/CF_{3}COOH (1/1) y se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. Se concentró la disolución por evaporación en vacío, se absorbió el residuo en cloruro de metileno, se separó por destilación varias veces bajo adición de tolueno, y a continuación se cromatografíó a través de una columna de gel de sílice con metanol/amoniaco acuoso al 25% (50/2). Tras separación por destilación del eluyente se absorbió el producto en agua y se liofilizó después de tratamiento con carbón activo. El liofilizado (1,95 g) mostraba un punto de fusión de 202-205ºC,
FAB-MS: 445 (M+H^{+})
Ejemplo 222 HOOCCH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-(6-Am)-pico
a) Se reunieron 5,2 g (14,75 mmol) de Boc-(D)-Chg-Pyr-OH, 2,88 g (17 mmol) de 6-ciano-3-aminometilpiridina, 12,2 ml de DIPEA y 17 ml de PPA (al 50% en acetato de etilo) a 0ºC en 50 ml de DCM. A continuación se dejó llegar la mezcla de reacción a temperatura ambiente bajo agitación en el intervalo de 1,5 horas. Para la elaboración se diluyó la disolución en 250 ml de acetato de etilo y se lavó con disolución saturada de NaHCO_{3} (3 veces), NaHSO_{4} al 20% (3 veces) y disolución saturada de NaCl (I vez). Tras secado de la disolución con MgSO_{4} se eliminó el acetato de etilo en el evaporador rotativo. Rendimiento bruto: 7,8 g.
Se empleó el producto crudo en la reacción sucesiva sin purificación adicional.
b) Se dispuso Boc-(D)-Chg-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico en 10 ml de DCM. Tras enfriamiento de la disolución a 0ºC se añadieron 20 ml de TFA (al 50% en DCM). A continuación se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente en el intervalo de 3 horas, y después se concentró la disolución por evaporación en el evaporador rotativo. Se absorbió el residuo en tolueno y se concentró la disolución de nuevo por evaporación en vacío. Se repitió de nuevo este proceso. Rendimiento bruto: 13,5 g.
c) Se dispuso 13,5 g de H-(D)-Chg-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico x TFA en 100 ml de acetonitrilo. Tras adición de 2,69 g de KI, 6,11 g de K_{2}CO_{3} y 2,87 g de bromoacetato de t-butilo se agitó la suspensión a temperatura ambiente 5 h. A continuación se separó por filtración K_{2}CO_{3} y KI, se eliminó acetonitrilo en vacío en el evaporador rotativo y se absorbió el residuo en acetato de etilo. Se lavó la disolución con agua (2 veces) y disolución saturada de NaCl (1 vez), se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. Rendimiento bruto: 6,4 g.
d) Se disolvieron 6 g de tBuOOCCH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico en 42 ml Pyridin y 19,4 ml de TEA y se saturaron con gas de H_{2}S. Después de agitación de 18 horas a temperatura ambiente se lavó la disolución en primer lugar con nitrógeno, y después se vertió sobre 2 l de agua helada. Se extrajo la disolución acuosa con acetato de etilo (6 veces), y se lavaron los extractos orgánicos reunidos con disolución al 5% de NaHSO_{4}. Tras secado y concentración por evaporación quedaron 6,1 g de tBuOOCCH_{2}-(D)-Chg-Pyr-NH-3-(6-CSNH_{2})-pico, producto crudo.
e) Se disolvieron 6,1 g de tBuOOCCH_{2}-(D)-Chg-Pyr-NH-3-(6-CSNH_{2})-pico crudo en 7,4 ml MeI y 70 ml de acetona, y se agitó 4,5 h a temperatura ambiente gerührt. A continuación se concentró por evaporación la disolución, se absorbió en tolueno y se concentró de nuevo por evaporación en el evaporador rotativo hasta sequedad. Rendimiento bruto: 6,1 g.
f) Se reunieron 6,1 g de tBuOOCCH_{2}-(D)-Chg-Pyr-NH-3-(6-CSMe=NH)-pico en un matraz de una boca con 30 ml MeOH y 30 ml de disolución metanólica de acetato amónico (al 20%), y se dejó reposar 18 h a temperatura ambiente. Se concentró la disolución por evaporación y se absorbió el residuo en DCM. Se lavó la disolución orgánica con agua (3 x 20 ml), se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación en el evaporador rotativo. Tras reprecipitación del producto crudo a partir de acetato de etilo/diisopropiléter en el evaporador rotativo se obtuvo 2,7 g de producto crudo. Se purificó el producto crudo por medio de una cromatografía de HPLC en fase inversa. Rendimiento: 0,364 g.
g) Se dispuso 0,28 g de tBuOOCCH_{2}-(D)-Chg-Pyr-NH-3-(6-am)-pico a 0ºC en 5 ml de dioxano, y se agitó 48 h a temperatura ambiente tras adición de 5 ml de dioxano/HCl. Se purificó el producto crudo tras concentración por evaporación de la disolución por medio de una cromatogfafía en columna (MeOH/disolución concentrada al 3% de NH_{3}). Rendimiento: 180 mg.
FAB-MS: 443 (M+H^{+})
Ejemplo 223 HOOCCH2-(D)-Chg-2-Phi-NH-3-(6-Am)-pico
Partiendo de Boc-(D)-Chg-2-Phi-OH y 3-aminometil-6-cianopyridina se sintetizó de manera análoga a la del ejemplo 222 tBuOOC-CH_{2}-(D)-Chg-2-Phi-NH-3-(6-CN)-pico. Se transformó este producto intermedio como sigue en el ejemplo 223
a) Se agitaron 8 g (14,9 mmol) de tBuOOC-CH_{2}-(D)-Chg-2-Phi-NH-3-(6-CN)- pico junto con 8 ml de TEA, 2,58 g de hidrocloruro de hidroxilamina y 90 ml de EtOH a 70ºC 18 h. A continuación se concentró la suspensión por evaporación, se disolvió el residuo en DCM y se lavó la disolución 3 veces con 5 ml de HOAc (al 30%) respectivamente. Tras secado sobre Na_{2}SO_{4} se eliminó DCM en el evaporador rotativo. Se empleó la N-hidroxiamidina en la reacción sucesiva sin purificación adicional.
b) Se reunieron 5 g de N-hidroxiamidina en un matraz de reacción junto con 6 g de níquel Raney, 40 ml de EtOH y 9 ml de HOAc, y se redujeron a 60ºC bajo atmósfera de hidrógeno. Se separó el producto crudo por medio de una cromatografía de HPLC en fase inversa (acetonitrilo/agua). Rendimiento 0,7 g.
c) Se transformaron 0,7 g de tBuOOC-CH_{2}-(D)-Chg-2-Phi-NH-3-(6-Am)-pico en el ácido libre de manera análoga a la del ejemplo 222.
FAB-MS: 499 (M+H^{+})
Ejemplo 224 HOOC-CH(Me)- (D)-Chg-Pro-NH-3-(6-Am)-pico
a) Se agitó 7,4 g (15,22 mmol) de H-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-CN)-pico x TFA, 6,3 g de K_{2}CO_{3} y 3,69 g de 2-bromopropionato de bencilo en 100 ml de acetonitrilo 12 h a 50ºC. Tras conversión completa del educto se separó el producto sólido por filtración, y se concentró el filtrado por evaporación. Después se disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó 2 veces con agua. Tras secado de la disolución orgánica se eliminó el acetato de etilo en el evaporador rotativo. Rendimiento bruto: 5 g. Tras una cromatografía en columna a través de gel de sílice quedaron 3 g de producto.
b) Se transformaron 3 g de BzlOOC-CH(Me)-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-CN)-pico en la correspondiente amidina de manera análoga a la del ejemplo 223. Rendimiento: 0,8 g.
c) Se obtuvo el ácido libre mediante hidrogenado del éster bencílico bajo condiciones standard. Se purificó el producto crudo por medio de una cromatografía de HPLC en fase inversa. Rendimiento: 0,4 g.
FAB-MS 459 (M+H^{+}).
Ejemplo 225 Boc-(D)-Phe-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico
La síntesis se efectuó de manera análoga a la del ejemplo 227; p.f.: 130 - 140ºC; (hidroacetato)
Ejemplo 226 H-(D)-Phe-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico
La síntesis se efectuó de manera análoga a la del ejemplo 228; (dihidrocloruro) ^{13}CNMR d6-DMSO \delta en ppm: 170,79, 167,62, 161,85, 156,34, 140,72, 138,41, 135,87, 134,53, 129,30, 128,49, 127,29, 120,70, 60,23, 52,18, 46,61, 39,1, 36,48, 29,22, 23,33, 21,72
Ejemplo 227 Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico a) Síntesis de Boc-(D)Chg-Pro-NH-3-(2-Me)-pico
Se dispuso 6,4 g de Boc-(D)-Chg-Pro-OH (18,05 mmol) n junto con 4,0 g de 2-metil-3-picolilamina (20,5 mmol, obtención, véase Arch. Pharm 308 (1975) 969-76) y 14 ml de DIPEA (81,8 mmol) en 200 ml de DCM, se enfrió a 5ºC, y se añadió gota a gota a esta temperatura 18,8 ml de disolución de anhídrido de ácido propanofosfónico al 50% en acetato de etilo (23,92 mmol). Tras calentamiento a temperatura ambiente se dejó reaccionar de modo subsiguiente 1 hora, y a continuación se concentró en vacío. Se absorbió el residuo en acetato de etilo, se extrajo la fase de acetato de etilo aproximadamente 10 veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró por rotación. Mediante extracción del residuo con diisopropiléter se obtuvo 7,2 g (87%) de Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me)-pico como substancia sólida blanca.
b) Síntesis de Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-1-Oxo)-pico
Se agitaron 5,3 g de Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me)-pico (11,58 mmol) junto con 3,1 g de ácido m-cloroperbenzoico al 98% (18,14 mmol) en 150 ml de DCM 2 h a temperatura ambiente. A continuación se introdujo gas de amoniaco hasta saturación, se agitó 1 h a temperatura ambiente, se separó el precipitado mediante filtración por succión, se lavó con DCM y se saturó el filtrado de nuevo con amoniaco. Después se lavó la fase de DCM 3 veces con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró por evaporación en vacío.
Se obtuvo 5,5 g de Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-1-oxo)-pico como substancia sólida blanca.
c) Síntesis de Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-1-MeO)-pico
Se disolvieron 3,6 g de Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-1-Oxo)-pico (7,58 mmol) en 10 ml de DCM, se mezclaron con 2,0 ml de sulfato de dimetilo (21,1 mmol) en 20 ml de DCM, se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró la disolución por evaporación en vacío, y se extrajo el residuo 3 veces con éter. Se obtuvo 4,55 g (100%) de Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-1-MeO)-pico^{\oplus} CH3OSO3 como substancia sólida blanca, que se empleó en la reacción subsiguiente sin purificación adicional.
d) Síntesis de Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-CN)-pico
Se disolvieron 4,55 g de Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-1-MeO)-pico^{\oplus} CH3OSO3 (7,58 mmol) en 10 ml de DMF, y se añadieron gota a gota a temperatura ambiente 0,5 g de cianuro sódico (10,02 mmol) disuelto en 30 ml DMF (reacción ligeramente exotérmica). Tras una hora de agitación a temperatura ambiente se separó por destilación DMF en vacío (1 mbar), se absorbió el residuo en disolución de hidrogenosulfato potásico 1 M, se extrajo con éter, se secaron las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio y se concentraron por rotación en vacío.
Se obtuvo 2,8 g (76%) de Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-CN)-pico como espuma blanca.
e) Síntesis de Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Ham)-pico
Se agitaron 3,63 g de Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-CN)-pico (7,51 mmol) junto con 1,9 g de cloruro de hidroxilamonio (18,76 mmol) y 6,4 ml de DIPEA (37,525 mmol) en 50 ml de DCM 4 h a temperatura ambiente, a continuación se concentró por evaporación en vacío, se absorbió el residuo en acetato de etilo, se lavó 6 veces con ácido clorhídrico diluido (pH 4), se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró por rotación en vacío.
Se obtuvo 3,8 g (98%) de Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Ham)-pico como substancia sólida blanca.
f) Síntesis de Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico
Se hidrogenaron 3,8 g de Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Ham)-pico (7,35 mmol) con dos puntas de espátula de 10% Pd/c en 80 ml de etanol y 15 ml de ácido acético a 60ºC 8 h bajo ligera sobrepresión, se separó por filtración el catalizador sobre un filtro de fibra de vidrio, se lavó con metanol y se concentró por evaporación el filtrado en vacío (1 mbar). Después de extracción doble del residuo con éter se obtuvo 4,0 g (97%) de Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)- pico como substancia sólida blanca. p.f.: 144-153; (hidroacetato)
Ejemplo 228 H-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico
Se agitaron 2,8 g de Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico x CH_{3}COOH (4,99 mmol) en 10 ml de DCM y 15 ml de metanol con 25 ml de ácido clorhídrico etérico (> 3 M) 4 h a temperatura ambiente. Se concentró la disolución por evaporación en vacío, se codestiló varias veces con DCM, metanol, y se extrajo el residuo a partir e éter/DCM y éter/metanol. Se obtuvo 2,5 g de H-(D)- Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico x 2 HCl como substancia sólida blanca.
p.f.: 128-135ºC: (dihidrocloruro)
^{13}C-NMR d6-DMSO, \delta en ppm:
170,96, 167,72, 161,86, 156,30, 140.76, 138,53, 135,85, 120,72, 60,56, 55,17, 47,43, 39,20, 38,78, 29,66, 27,75, 25,40, 25,31, 25,20, 23,71, 21,76
Ejemplo 229 tBuOOC-CH_{2}-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico a) Síntesis de H-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me)pico
Se agitaron 7,8 g de Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me)-pico (17,0 mmol) en 35 ml de DCM y 35 ml de ácido clorhídrico etérico (> 3 M) 2 h a temperatura ambiente, se concentró por rotación en vacío, se codestiló varias veces con metanol/DCM y se extrajo el residuo a partir de éter. Se obtuvo 7,3 g (100%) de H-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me)-pico x 2 HCl como substancia sólida blanca.
b) Síntesis de tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me)-pico
Se agitaron 9,4 g de H-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me)-pico x 2HCl (21,79 mmol) n junto con 11,26 g (14,9 ml) de DIPEA (81,16 mmol) y 4,89 g (3,69 ml) de bromoacetato de terc- butilo (25,0 mmol) en 150 ml de DCM (desecado sobre tamiz molecular) 16 h a temperatura ambiente. Ya que según DC aún estaba presente educto, se añadieron aún 0,4 ml de bromoacetato de terc- butilo y 1,5 ml de DIPEA, y se agitó 3 h más a temperatura ambiente. A continuación se concentró la mezcla de reacción en vacío de chorro de agua, después a 1 mbar a un máximo de 40ºC. Se extrajo el residuo con éter, se separó por filtración y se lavó con éter. Tras absorción del cristalizado en agua se extrajo varias veces a pH 7,5 con acetato de etilo, se purificó estos extractos de acetato de etilo con el anterior filtrado de éter, se secó y se concentró por rotación en vacío. Tras absorción del residuo en éter se añadió ácido clorhídrico etérico hasta pH 3, se separó mediante filtración por succión el precipitado formado, se lavó convenientemente con éter y se extrajo aún 2 veces a partir de éter. Se obtuvo 9,1 g (82%) de tBuOOC-CH_{2}-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me)-pico x HCl como substancia sólida blanca.
c) Síntesis de t-BuOOC-CH_{2}-(Boc)(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me)-pico
Se dispuso 9,5 g de tBuOOC-CH_{2}-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me)-pico x HCl (18,66 mmol) junto con 18,66 g de (Boc)2O (18,66 mmol) en 160 ml de DCM, se mezcló en el intervalo de 5 minutos con 5,3 g (7,03 ml) de DIPEA (41,05 mmol), y a continuación se agitó durante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Tras adición subsiguiente de DCM se lavó con disolución de HCl 0,5 M hasta que en el DCM ya no estaba presente DIPEA (control por DC), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró por rotación en vacío.
Mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con DCM y un 0-5% de metanol se obtuvo 5,8 g (54%) de tBuOOC-CH_{2}-(Boc)(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me)-pico como substancia sólida blanca.
d) Síntesis de tBuOOC-CH_{2}-(Boc)-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-1-Oxo)-pico
Se agitaron 5,8 g de tBuOOC-CH_{2}-(Boc)-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me)-pico (10,12 mmol) junto con 9,99 g de ácido m-cloroperbenzoico al 70% (40,5 mmol) en 200 ml de DCM 2 h a temperatura ambiente. A continuación se introdujo gas de amoniaco hasta la saturación, se agitó 1 h a temperatura ambiente, se separó el precipitado mediante filtración por succión, se lavó con DCM y se saturado el filtrado de nuevo con amoniaco. Después se lavó la fase de DCM 3 veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró por evaporación en vacío. Se obtuvo 5,95 g (100%).
e) Síntesis de tBuOOC-CH_{2}-(Boc)(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-1-MeO)-pico^{\oplus} CH3OSO3
Se disolvieron 5,95 g de tBuOOC-CH_{2}-(Boc)-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-1-Oxo)- pico (10,12 mmol) en 25 mlde DCM y se mezclaron con 28 ml de una disolución de sulfato de dimetilo al 5% en DCM. Tras agitación de 5 horas a 40ºC y reposo durante la noche a temperatura ambiente se diluyó a 100 ml de DCM, se lavó rápidamente 3 veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró por evaporación en vacío. Se empleó el tBuOOC-CH_{2}-(Boc)-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-1-MeO)-pico^{\oplus} CH_{3}OSO_{3} obtenido como producto crudo en la reacción subsiguiente.
f) Síntesis de tBuOOC-CH_{2}-(Boc)-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-CN)-pico
Se goteó el producto crudo obtenido a partir de la anterior reacción tBuOOC-CH_{2}-(Boc)(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-1-MeO)-pico^{\oplus} CH_{3}OSO_{3} en el intervalo de 20 minutos a una disolución de 1,1 g de cianuro sódico (21,3 mmol) en 50 ml de DMF, manteniéndose la temperatura mediante enfriamiento a 23 - 25ºC. Después de otros 20 minutos se separó por destilación DMF en vacío (1 mbar), se absorbió el residuo en éter, se lavó sucesivamente con agua, disolución de KHSO_{4} (pH 2), agua y disolución saturada de sal común, se secó la fase de éter sobre sulfato de magnesio y se concentró por rotación en vacío.
Tras purificación por cromatografía en columna a través de gel de sílice (agente eluyente DCM con 0-2% de MeOH) se obtuvo 4,1 g de substancia sólida, que se extrajo a partir de éter.
Rendimiento: 4,0 g (66%) de tBuOOC-CH_{2}-(Boc)(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-CN)-pico
g) Síntesis de tBuOOC-CH_{2}-(Boc)(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Ham)-pico
Se calentaron 2 h bajo reflujo 3,95 g de tBuOOC-CH_{2}-(Boc)(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-CN)-pico (6,6 mmol) junto con 1,15 g de hidrocloruro de hidroxilamina (16,52 mmol) y 5,12 g (6,78 ml) de DIPEA (39,6 mmol) en 75 ml de DCM (desecado sobre tamiz molecular), y a continuación se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Tras adición de DCM adicional se lavó con ácido clorhídrico diluido (pH 4), se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró por rotación en vacío. Se emplearon los 4,2 g obtenidos de producto crudo de tBuOOC-CH_{2}-(Boc)(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Ham)-pico como producto crudo en la reacción subsiguiente.
h) Síntesis de tBuOOC-CH_{2}-(Boc)-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico
Se hidrogenaron 4,2 g de producto crudo de tBuOOC-CH_{2}-(Boc)-(D)-Chg-Pro- NH-3-(2-Me-6-Ham)-pico en una mezcla de 15 ml de ácido acético y 80 ml de etanol sobre Pd/C (10% ig) con hidrógeno 5 h a 50ºC hydriert. A continuación se separó por filtración el catalizador, se lavó con etanol, se concentró el filtrado por rotación en vacío (1 mbar), se codestiló el residuo varias veces con tolueno/DCM, se absorbió en 100 ml de éter y se lavó 3 veces con 4 ml de agua respectivamente. Se concentraron las fases acuosas reunidas en vacío (1 mbar) a un máximo de 35 - 40ºC, y se codestiló el residuo con etanol. Se obtuvo 4,2 g de tBuOOC- CH_{2}-(Boc)-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico x CH_{3}COOH casi puro (94% a través de las dos etapas) como substancia sólida blanca.
i) Síntesis de tBuOOC-CH_{2}-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico
Se agitaron 2,0 g de tBuOOC-CH_{2}-(Boc)-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico x CH_{3}COOH (2,96 mmol) en 10 ml de DCM junto con 10 ml de ácido clorhídrico etérico (éter saturado con HCl) 1 h 20 min. a temperatura ambiente, a continuación se concentró por rotación en vacío, se absorbió el residuo en agua y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Se concentró la fase acuosa por rotación en vacío (1 mbar) a un máximo de 35-40ºC, y se codestiló varias veces con acetona. Tras separación por cromatografía en columna de la mezcla obtenida a través de gel de sílice (agente eluyente DCM/Methanol/Essigsäure 100/10/2 \rightarrow 100/20/5) se obtuvo 0,7 g de tBu-OOC-CH_{2}-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)- pico x (HX)1,2 (X = Cl y/o CH_{3}CO_{2}), como substancia sólida blanca, que fundió bajo descomposición a partir de 205ºC.
Ejemplo 230 HOOC-CH_{2}-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico
Se agitaron 2,2 g de tBuOOC-CH_{2}-(Boc)-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico x CH_{3}COOH (3,25 mmol) en 30 ml de DCM junto con 15 ml de ácido clorhídrico etérico varias horas a temperatura ambiente, mientras que precipitó lentamente un producto sólido. Se separó el producto sólido mediante filtración por succión, se extrajo varias veces con DCM caliente, y a continuación se cromatografió a través de gel de sílice (agente eluyente metanol/disolución acuosa de amoniaco al 25% en proporción 95/5). Se obtuvo 1,3 g (94%) de HOOC-CH_{2}-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico como substancia sólida blanca, que fundió bajo descomposición a partir de 210ºC.
Ejemplo 231 MeOOC-CH_{2}-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico
Se dispuso 0,45 g de HOOC-CH_{2}-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico (0,1 mmol) en 30 ml Methanol (desecado sobre tamiz molecular), se mezcló gota a gota con 1 ml de cloruro de tionilo y se agitó 2 h bajo reflujo. Tras adición subsiguiente de 0,3 ml de cloruro de tionilo y 1 h de agitación bajo reflujo se concentró la disolución por rotación en vacío, se codestiló varias veces con metanol/DCM y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna a través de gel de sílice (agente eluyente DCM/metanol/ácido acético 100/20/5). Tras codestilación reiterada con tolueno se obtuvo 0,38 g de MeOOC-CH_{2}-(D)-Chg-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico\cdot(HX)1,2 (X = Cl y/o CH_{3}COO) como substancia sólida blanca, que fundió a 155-160ºC.
Ejemplo 232 Boc-(D)-Chg-Pro-NH-2-(5-Am)-pico a) 5-Carboxamido-2-picolilamina
Se añadió a una disolución de 3,5 g (24 mmol) de 2-ciano-5-carboxamidopiridina en 80 ml de metanol y 20 ml de amoniaco concentrado 3 g de Ni Raney, y se hidrogenó a temperatura ambiente. Después de aprox. 7 h, la absorción de hidrógeno era completa. Tras separación del catalizador mediante filtración por succión se concentró el filtrado por evaporación y se disolvió el residuo en 20 ml de ácido clorhídrico 2N y 20 ml de metanol. Mediante adición de 150 ml de acetato de etilo se llegó a la precipitación de hidrocloruro, que se separó mediante filtración por succión y se secó (3,7 g). La base libre fundió a 198-202ºC.
b) 5-Ciano-2-picolilamina
Se suspendieron 41 g (0,22 mol) de 5-carboxamido-2-picolilamina en 150 ml de metanol y 300 ml de cloruro de metileno, se enfrió a 10ºC, y se disolvió mediante adición de 150 ml de trietilamina. A continuación se añadió gota a gota una disolución de 47,6 g (0,22 mol) de (Boc)_{2}O, y se agitó de modo subsiguiente 4 h a temperatura ambiente.
Tras extracción del disolvente se mezcló el residuo con una disolución saturada de K_{2}CO_{3} y se extrajo 5 veces con cloruro de metileno. Se secaron los extractos reunidos y se separó por destilación el disolvente hacia el final bajo adición de tolueno. Se suspendieron 5,4 g de residuo en 40 ml de dioxano y 15 ml de cloruro de metileno, se mezclaron con 4,3 g de piridina, y a continuación se añadieron gota a gota a 0ºC 5,2 g de anhídrido de ácido trifluoracético, produciéndose una disolución clara. Tras adición de 100 ml de agua se extrajo con acetato de etilo, se lavó la fase orgánica con disolución diluida de ácido cítrico, NaHCO_{3} y agua. Tras secado y extracción del disolvente quedó un aceite amarillo (aprox. 5 g), que se disolvió en 15 ml de isopropanol y 30 ml de acetato de etilo, y se mezcló con 35 ml de disolución etérica de ácido clorhídrico. Tras reposo durante la noche se separó mediante filtración por succión el hidrocloruro precipitado y se secó. Se aisló 4 g de cristales blancos. p.f.: 230-234ºC.
c) Boc-(D)-ciclohexilglicil-prolin-(5-ciano-2-picolil)amida
Obtención análoga a la del ejemplo 219, etapa b) mediante copulado de Boc-(D)-ciclohexilglicil-prolina con 5-ciano-2-picolilamina.
Cristales blancos, p.f.: 128-129ºC
d) Boc-D-ciclohexilglicil-prolin-(6-amidino-2-picolil)amida
El amidado del anterior compuesto se efectuó de manera análoga a la del ejemplo 218, etapa d).
Acetato: cristales blancos, p.f.: 98-100ºC (descomposición);
FAB-MS: 487 (M+H^{+})
Ejemplo 233 H-(D)-Chg-Pro-NH-2-(5-Am)-pico
Se desprotegió el compuesto 233, etapa d) según condiciones standard. Dihidrocloruro: cristales blancos, p.f.: 233-235ºC (descomposición)
FAB-MS: 386 (MH+).
Ejemplo 234 HOOC-CH_{2}-(D)-Chg-Pro-NH-2-(5-Am)-pico
De manera análoga a la del ejemplo 221, etapa a), b), c) y d), se obtuvo el compuesto del título a partir de Boc-(D)-ciclohexilglicil-prolin-(5-ciano-2-picolil)amida mediante eliminación del grupo Boc, no presentándose formación de amida, N-alquilado con bromoacetato de t-butilo, formación de amidina y saponificado ácido del éster t-butílico. Cristales blancos, p.f.: 162-4ºC,
FAB-MS: 445 (MH^{+})
Ejemplo 235 HOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-5-(2-Am)-pym a) Hidrocloruro de4 2-tiometil-5-aminometilpirimidina
Se dispuso 28,1 g (182,2 mmol) de 2-tiometil-5-formil-pirimidina (Z. Arnold et al. J. Heterocyclic Chem. 1991, 28, 1281) en 880 ml de MeOH/THF (1:1) a -23ºC. Tras adición de 12,8 g (34,3 mmol) de CeCl_{3} x 7H_{2}O se añadieron en porciones 5,19 g (137,2 mmol) de borhidruro sódico. Después de 1,5 h de tiempo de reacción se mezcló la disolución de reacción con 1,5 l de disolución saturada de NaCl y se extrajo esta mezcla con DCM (4 x 130 ml). Se secaron las fases orgánicas reunidas y se concentraron por evaporación en vacío. Rendimiento: 26,9 g.
Se disolvieron 26,89 g (172,14 mmol) de 2-tiometil-5-hidroximetil-pirimidina en 390 ml de DCM (abs.) y se agitaron 45 minutos a 0ºC tras adición de 1 gota de DMF y 27 ml (370,37 mmol) de SOCl_{2}. Para la elaboración se concentró la disolución de reacción a sequedad. La 2-tiometil-5-clorometil-pirimidina obtenida de este modo se agitó durante la noche a temperatura ambiente junto con 16,79 g (258,2 mmol) de NaN_{3} en 84 ml de DMSO. Debido a una conversión incompleta se añadieron otros 4,2 g de NaN_{3}. Después de 2 h más de tiempo de reacción, el derivado de cloruro había reaccionado completamente. Para la elaboración se vertió la mezcla de reaccion en 300 ml de agua, y se extrajo la fase acuosa con Et_{2}O (5 x 100 ml). Se lavaron los extractos orgánicos reunidos con agua (3 x 25 ml), se secaron, y a continuación se eliminó casi completamente el éter en vacío.
Se disolvió la disolución etérica concentrada de 2-tiometil-5- azidometilpirimidina en 28 ml de THF, y se añadió cuidadosamente a una disolución de 45,15 g (172,1 mmol) de Ph_{3}P en 84 ml THF bajo refrigeración de hielo. Después de 14 minutos se eliminó la refrigeración de hielo, se añadió 4,65 ml de agua a la mezcla de reacción, y se agitó la disolución de reacción 18 h a RT. Para la elaboración se concentró la mezcla de reacción en vacío a sequedad y se absorbió el residuo obtenido en 70 ml de HCl 3N. Se lavó la disolución acuosa con acetato de etilo/Et_{2}O (1/1; 4 x 50 ml).
A continuación se ajustó la disolución con Na_{2}CO_{3} a pH 9, y se extrajo con DCM (12 x 50 ml). Se secaron los extractos orgánicos reunidos y se concentraron por evaporación. Se disolvió el residuo en DCM/acetato de etilo y se precipitó la amina libre con dioxano/HCl como hidrocloruro. Rendimiento: 30,48 g.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 2,55 (s, 3H, CH_{3}); 4,1 (q, 2H, N- CH_{2}); 8,8 (s, 2H, H aromáticos); 10,8 (sb, NH)
b) Boc-Pro-NH-5-(2-SMe)-pym
Se dispuso 12,9 g (60 mmol) de Boc-Pro-OH junto con 15 g (65,8 mmol) de hidrocloruro de 2-tiometil-5-aminometilpirimidina y 61,4 ml (359 mmol) de DIPEA en 150 ml de DCM a 0ºC. Tras adición de 63,4 ml de PPA (al 50% en acetato de etilo) se agitó la mezcla de reacción a 0ºC - temperatura ambiente 6 h. Después de haberse transformado completamente el Boc- Pro-OH (control por DC: DCM/MeOH 95:5) se absorbió la mezcla de reacción en 300 ml de acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con disolución de hidrogenosulfato sódico al 20% (2 veces), agua (2 veces) y disolución saturada de NaCl. Tras secado de la fase orgánica con sulfato sódico se eliminó ácido acético en vacío. Quedaron 16,7 g de producto deseado.
c) Boc-Pro-NH-5-(2-SO_{2}Me)-pym
Se dispuso 20,5 g (58,1 mmol) de Boc-Pro-NH-5-(2-SMe)-pym a temperatura ambiente en 700 ml de DCM. A continuación se añadieron 42,94 g (174 mmol) de m-CPBA en porciones en el intervalo de 30 minutos a la disolución. Después de un total de 2 h de tiempo de reacción se extrajo la mezcla de reacción con NaHSO_{4} al 20% (2 veces), disolución de NaHCO_{3} al 5% (6 veces) y disolución de Na_{2}S_{2}O_{5} al 20% (3 veces). Tras secado de la disolución y eliminación de DCM quedaron 21,7 g de sulfona Boc-Pro-NH-5-(2-SO_{2}Me)-pym.
d) Boc-Pro-NH-5-(2-CN)-pym
Se disolvieron 21,7 g (56,4 mmol) de Boc-Pro-NH-5-(2-SO_{2}Me)-pym en 30 ml de DMSO, y tras adición de 2,84 g de NaCN se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación se vertió la disolución en 150 ml de agua, y se extrajo la disolución acuosa con DCM (5 x 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas reunidas con disolución saturada de NaCl (5 veces) y agua (2 veces). Tras secado y concentración por evaporación de la disolución orgánica se obtuvo 15,3 g del cianuro deseado.
e) H-Pro-NH-5-(2-CN) -pym x 3 TFA
Se dispuso 13,98 g (42,1 mmol) de Boc-Pro-NH-5-(2-CN)-pym en DCM. Tras adición de 13 ml (170 mmol) de TFA se agitó la disolución hasta conversión completa del educto a temperatura ambiente (control por DC).
Tras concentración por evaporación de la disolución en vacío quedó la sal deseada, que se empleó adicionalmente en las reacciones sucesivas sin purificación adicional.
f) H-(D)-Chg-Pro-NH-5-(2-CN)-pym x 3 TFA
Se dispuso 10 mmol de H-Pro-NH-5-(2-CN)-pym x 3 TFA, 2,44 g (9,5 mmol) Boc-D- Chg-OH y 9,8 ml (57 mmol) de DIPEA a 0ºC. Tras adición de 10,1 ml de PPA (al 50% en acetato de etilo) se dejo llegar la mezcla de reacción a temperatura ambiente bajo agitación en el intervalo de 6 h. Para la elaboración se diluyó con 300 ml de acetato de etilo y se lavó la fase orgánica con disolución de hidrogenosulfato sódico al 20% (2 veces), agua (2 veces) y disolución saturada de NaCl. Tras secado de la fase orgánica con sulfato sódico se eliminó acetato de etilo en vacío. Quedaron 4,74 g del producto deseado. Se transformó el producto crudo obtenido de este modo en la correspondiente sal de ácido trifluoracético como se describe anteriormente.
g) tBuOOC-CH_{2}-(D)-Chg-Pro-NH-5-(2-CN)-pym
Se agitó 4,1 g (11,07 mmol) de H-(D)-Chg-Pro-NH-5-(2-CN)-pym x 3 TFA junto con 1,68 g (12,17 mmol) de carbonato potásico y 1,63 ml (11,07 mmol) de bromoacetato de t-butilo a RT. Tras conversión completa se separó por filtración el carbonato potásico, y se concentró el filtrado por evaporación en el evaporador rotativo. Se disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó la disolución orgánica con disolución de hidrogenocarbonato sódico (al 5%) y disolución saturada de cloruro sódico. A continuación se eliminó el disolvente en vacío (rendimiento bruto: 3,66 g). Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía en columna (DCM/MeOH 98/2 + 0,5% de disolución de NH_{3} conc.). Se obtuvo 1,3 g de producto puro.
h) tBuOOC-CH_{2}-(D)-Chg-Pro-NH-5-(2-Am)-pym
Se disolvió 1,3 g (2,68 mmol) de tBuOOC-CH_{2}-(D)-Chg-Pro-NH-5-(2-SMe)-pym en 15 ml de EtOH, y se agitó 4 h a 60ºC tras adición de 0,5 g (6,71 mmol) de cloruro de hidroxilamonio y 2,5 ml de DIPEA. Se concentró la mezcla de reacción por evaporación en el evaporador rotativo, y se absorbió en DCM. Tras lavado de la disolución orgánica con poca agua, secado y concentración por evaporación de la disolución se disolvió el producto crudo de nuevo en EtOH, y se hidrogenó 4 h a 60ºC bajo una atmósfera de hidrógeno tras adición de níquel Raney. Tras separación por filtración de níquel Raney se concentró por evaporación la disolución etanólica, y se purificó el producto crudo por medio de una separación en columna a través de gel de sílice (DCM/MeOH/50% HOAc 40/10/2). Rendimiento: 250 mg.
i) HOOC-CH_{2}-(D)-Chg-Pro-NH-5-(2-Am)-pym
Se disoció 250 mg de tBuOOC-CH_{2}-(D)-Chg-Pro-NH-5-(2-Am)-pym con TFA/DCM para dar ácido, y se purificó el producto crudo mediante cromatografía en columna (MeOH/3% de NH_{3} conc.). Rendimiento: 108 mg.
MS: 446 (M+H^{+}), 369
Ejemplo 236 (D)-Man-Pro-NH-4-(1-Am)-pip
Se agitó una disolución de 4,2 g (12,6 mmol) de O-tetrahidropiranil-(D)-2-fenil- 2-hidroxiacetil-(L)-prolina (WO 93/18060) en 40 ml de THF tras adición de 1,9 g (12,6 mmol) de 1- hidroxibenzotriazol y 3,3 g (25 mmol) de diciclohexilcarbodiimida 4 h a temperatura ambiente. Se separó mediante filtración por succión la urea precipitada, y se lavó adicionalmente con una cantidad reducida de THF. Se añadió a este filtrado a 5ºC una disolución de 2,9 g (12,6 mmol) de dihidrocloruro de 1-amidino-4- aminometil-piperidina y 1,6 g de hidrogenocarbonato sódico en 6 ml de agua. Tras 48 h de agitación a temperatura ambiente se separó sensiblemente el disolvente por destilación, se absorbió el residuo en metanol, se separó de componentes insolubles y se concentró por evaporación de nuevo. Se purificó el residuo a través de una columna de gel de sílice con una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/ácido acético al 50% (45/5/1,5). Se separó por destilación el eluato de fracciones homogéneas, hacia el final con tolueno como adición, y se recristalizó el residuo a partir de 50 ml de acetona bajo adición de una cantidad reducida de agua. Se aisló 3,5 g de acetato en forma de cristales blancos, p.f.: 199-202ºC (descomposición);
FAB-MS: 388 (M+H^{+}).
Ejemplo 239 Boc-(D)-Phe-Pro-NH-(2-MeO)-pAmb a) Boc-Pro-(4-ciano-2-metoxi)-bencilamida
Se agitaron 16,0 g de Boc-Prolin (50 mmol), disueltos en 80 ml de THF, con 5,7 g de hidroxisuccinimida y 10,2 g de DCC 30 min. a 0ºC. A continuación se añadieron 8,0 g (50 mmol) de 4-aminometil-3-metoxi-benzonitrilo, disueltos en 50 ml de THF, a 0ºC, y se agitó 20 h a RT. Se separó el producto sólido por filtración, se mezcló el filtrado con el mismo volumen de acetato de etilo, y se lavó con disolución fría al 5% de NaHSO_{4}, así como disolución saturada de NaCl. Se obtuvo 11,5 g (65%) de producto.
^{1}H-NMR (DMSO-d6; \delta en ppm): 8,38 (m, NH); 7,50 - 7,35 (m, 3H); 4,40 - 4,05 (m, 3H, N-CH2-Ar/N-CH-CO); 3,87 (s, OCH_{3}); 3,50-3,25 (m, 2H, N- CH_{2}); 2,2,5 - 2,00 (m, 1H); 1,90 - 1,65 (m, 3H); 1,40 y 1,30 (2s; 9H)
b) H-Pro-(4-ciano-2-metoxi)-bencilamida
Se disolvieron 11,4 g (31,7 mmol) de Boc-Prolin-(2-metoxi-4-ciano)-bencilamida en 130 ml DCM y se saturaron a 0 - 5ºC con gas de HCl. Después de 2 h, el grupo Boc se había eliminado completamente. Se eliminó el disolvente en vacío y se empleó el producto sin purificación adicional en las reacciones sucesivas.
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 10,25 (s, 1H); 8,60 (s, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,39 (d, 1H); 4,40 - 4,20 (m, 3H); 3,88 (s, 3H); 3,20 (m, 2H); 2,35 (m, 1H); 2,00 - 1,80 (m, 3H)
c) Boc-(D)-Phe-Pro-(4-ciano-2-metoxi)-bencilamida
Se reunieron 3,54 g (13,35 mmol) de Boc-(D)-Phe-Pro-OH, 9,9 ml de DIPEA y 4,80 g (13,35 mmol) de hidrocloruro de H-Pro-(4-ciano-2-metoxi)-bencilamida a -5ºC con 11,1 ml (15,0 mmol) de PPA (al 50% en acetato de etilo) en 100 ml de DCM, y se agitó 2 h a 0ºC. Se lavó la mezcla de reacción sucesivamente con NaOH 1N, HCl 1N y disolución saturada de sal común, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Tras extracción del disolvente se obtuvo 6,5 g (96%) de producto.
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 8,75/7,88 (1H, NH (2 rotámeros)), 7,5 - 7,1 (9H, H aromáticos y NH), 4,4 - 4,1(4H, CH_{2} y 2 x CH), 3,85 (3H, OCH_{3}), 3,7 - 3,4 (2H, CH_{2}), 3,0 - 2,7 (2H, CH_{2}), 2,3 - 1,5 (4H, 2 x CH_{2}), 1,3 - 1,1 (9H, Boc)
d) Boc-(D)-Phe-Pro-(4-amidino-2-metoxi)-bencilamida
Se hizo reaccionar el nitrilo de la anterior etapa análogamente a A.III.1. para dar 4,6 g de hidroyoduro de amidina.
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 9,25/8,85 (4H, amidina), 8,75/7,95 (1H, NH (2 rotámeros)), 7,4 - 7,1 (9H, H aromáticos y NH), 4,45 - 4,10 (4H, CH_{2} y 2 x CH), 3,90 (3H, OCH3), 3.65-aprox. 3,4 (2H, CH_{2}), 3,0 - 2,7 (2H, CH_{2}), 1,95 - 1,55 (4H, 2 x CH_{2}, 1,3 - 1,2 (9H, Boc)
Ejemplo 240 H-(D)-Phe-Pro-NH-(2-MeO)-pAmb
Se hizo reaccionar el hidroyoduro de amidina (ejemplo 239) a través de un intercambiador de iones acetato (IRA 420) para dar hidroacetato de amidina, después se disolvió en 50 ml de DCM y se saturó a 0ºC con gas de HCl. Después de 1 h se extrajo el disolvente. Se obtuvo 3,0 g de amidina como dihidrocloruro.
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 9,50/9,27 (4H, amidina), 8,80 (3H, NH3^{+}), 8,75 (1H, NH), 7,50 - 7,20 (8H, H aromáticos), 4,35 - 4,10 (4H, CH_{2} y 2 x CH), 3,90 (3H, OCH_{3}), aprox. 1,9 - 1,35 (4H, 2 x CH_{2})
Ejemplo 241 Boc-(D)-Phe(4-MeO)-Pro-NH-(2-MeO)-pAmb a) Boc-(D)-Phe(4-MeO)-Pro-(4-ciano-2-metoxi)-bencilamida
Se reunieron 1,55 g (5,25 mmol) de Boc-(D)-Phe(4-OMe)-OH, 3,9 ml DIPEA y 1,55 g (5,25 mmol) de hidrocloruro de Prolin-(2-metoxi-4-ciano)-bencilamida a -5ºC con 4,4 ml (5,9 mmol) de PPA (al 50% en acetato de etilo) en 35 ml DCM, y se agitaron 1 h a 0ºC. Se lavó la mezcla de reacción sucesivamente con NaOH 1N, HCl 1N y disolución saturada de sal común, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Tras extracción del disolvente quedaron 2,4 g de producto sólido.
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 8,72 y 7,87 (t, 2H); 7,42 (1H); 7,35 (m, 3H); 7,15 (d, 2H); 6,85 (d, 2H); 7,00/6,70 (2d, 1H (2 rotámeros)) 1H; 4,40 - 4,10 (m, 4H); 3,85 (s, 3H); 3,70 (s, 3H); 3,05 - 2,55 (m, 2H); 1,95 - 1,55 (m, 4H); 1,2 (s, 9H)
b) Boc-(D)-Phe(4-MeO)-Pro-NH-(2-MeO)-pAmb
Se hizo reaccionar 2,4 g de nitrilo (ejemplo 241/a) análogamente a A.III.1., tras purificación por cromatografía en columna a través de gel de sílice (agente eluyente: DCM/MeOH 9:1) para dar 1,7 g de hidroyoduro de amidina.
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 9,25/8,85 (4H, amidina), 7,95 (1H, NH), 7,4 - 6,8 (8H, H aromáticos y NH), 4,4 - 4,1 (4H, CH_{2} y 2 x CH), 3,90/3,70 (6H, 2 x OCH_{3}), aprox. 3,7 - 2,9 (2H, CH_{2}), 3,0 - 2,6 (2H, CH_{2}), 1,9 - 1,5 (4H, 2 x CH_{2}), 1,3 - 1,2 (9H, Boc)
Ejemplo 242 H-(D)-Phe(4-MeO)-Pro-NH-(2-MeO)-pAmb
Se transformó 1,7 g de hidroyoduro de amidina (ejemplo 241) a través de un intercambiador de iones acetato (IRA 420) en la sal de acetato, y después se eliminó el grupo Boc de modo análogo al del ejemplo 240. Se obtuvo 1,0 g de dihidrocloruro.
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 9,50/0,25 (4H, amidina), 8m85 - 8,65 (4H, NH y NH_{2}^{+}), 7,50 - 7,30 y 7,15/6,90 (7H, H aromáticos), 4,28 - 4,05 (4H, CH_{2} y 2 x CH), 3,90/3,75 (6H, 2 x OCH_{3}), 3,20-2,85 (2H, CH_{2}), 1,95 - 1,40 (4H, 2 x CH_{2});
FAB-MS: 454 (M+H^{+})
Ejemplo 243 HOOC-CH2-(D)-Phe(4-MeO)-Pro-NH-(2-MeO)-pAmb
Se disoció el grupo Boc del compuesto del ejemplo 241 a) de modo análogo al del ejemplo 240. Se disolvieron 3,5 g de este producto de disociación en 80 ml de DCM, y se agitaron 3 días junto con 4,45 ml de DIPEA y 1,09 ml de bromoacetato de terc-butilo a temperatura ambiente. Se elaboró el producto como en el ejemplo 246 a), se hizo reaccionar 3,0 g del compuesto producido tBuOOC- CH_{2}-(D)-Phe(4-MeO)-Pro-(2-metoxi-4-ciano)-bencilamida de modo análogo al del ejemplo 246 b) con hidrocloruro de hidroxilamina, y se hidrogenaron 3,1 g de la hidroxiamidina producida con 185 mg de níquel Raney en 65 ml de metanol, al que se había añadido 0,31 ml de ácido acético glacial, a 50ºC para dar el hidroacetato de amidina. Se separó por filtración el catalizador, y se purificó el hidroacetato de tBuOOC- CH_{2}-(D)-Phe(4-MeO)-Pro-(2-MeO)-pAmb mediante cromatografía en columna a través de gel de sílice (agente eluyente: DCM + 10% de metanol + 2% de ácido acético (al 50%)). Se obtuvo 1,3 g de terc-butiléster (FAB-MS: 568 (M+H^{+})) y se hizo reaccionar 1,15 g del mismo, de modo análogo al del ejemplo 246 d), para dar 850 mg de HOOC-CH_{2}-(D)-Phe(4-MeO)-Pro-NH-(2-MeO)-pAmb.
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 9,9 - 9,7 y 9,2 - 9,0 (2H, NH2^{+}), 9,60/9,35 (4H, amidina), 7,50 - 6,73 (5H, H aromáticos), 4,50 - 3,45 (8H, 3 x CH_{2} y 2 x CH), 3,90 (3H, OCH_{3}), 3,73 (3H, OCH_{3}), 3,40 - 3,27 y 3,06 - 2,87 (2H, CH_{2}), 2,43 - 1,25 (4H, 2 x CH_{2})
Ejemplo 244 Boc-(D)-Chg-Pro-NH-(2-MeO)-pAmb a) Boc-(D)-ciclohexilglicil-prolin-(2-metoxi-4-ciano)-bencilamida
Se añadieron a 10,0 g (28,2 mmol) de Boc-(D)-Chg-Pro-OH en 70 ml de diclorometano absoluto a -5ºC 20,8 ml de DIPEA (121 mmol), 4,58 g (28,2 mmol) de 2-metoxi-4-ciano- bencilamina y 25 ml de PPA (disolución al 50% en acetato de etilo), y se agitó 2 h a 0ºC.
A continuación se lavó la disolución sucesivamente con hidróxido sódico 0,5 N, HCl 1 N y disolución saturada de sal común, se secó con Na_{2}SO_{4} y se extrajo completamente el disolvente en vacío. En los pasos sucesivos Se hizo reaccionar el producto obtenido en rendimiento casi cuantitativo, sin purificación adicional.
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 7,9 (1H, NH), 7,45 y 7,35 (3H, H aromáticos), 7,1 (1H, NH), 4,45 - 3,50 (6H, 2 x CH_{2} y 2 x CH), 3,86 (3H, OCH_{3}), 2,2 - 1,0 (24H, ciclohexil + 2 x CH_{2} + Boc)
b) Boc-(D)-ciclohexilglicil-prolin-(2-metoxi-4-hidroxiamidino)-bencilamida
Se hizo reaccionar 12,0 g (24 mmol) de educto ciano (a) de modo análogo al del ejemplo 246 b) con hidrocloruro de hidroxilamina. El producto precipitó como sedimento voluminoso casi cuantitativamente.
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 9,7 - 9,5 (1H, OH), 5,8 (2H, NH_{2})
c)Boc-(D)-ciclohexilglicil-prolin-(2-metoxi-4-amidino)-bencilamida
Se hidrogenó el hidroxiamidino-compuesto (b) de modo análogo al del ejemplo 243 con níquel Raney. Se purificó el producto mediante cromatografía en columna a través de gel de sílice (agente eluyente: diclorometano/10% - 20% MeOH/2% ácido acético (al 50%)). Se obtuvo 10,5 g de amidina como sal de acetato (rendimiento: 75% - partiendo de nitrilo (a));
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): el grupo amidina muestra como sal de acetato una señal extremadamente ancha de aprox. 10 - 8 ppm; 7,95 (1H, NH), 7,4 - 7,3 (3H, H aromáticos), 7,05 (1H, NH), 4,4 - 3,4 (6H, 2 x CH_{2} y 2 x CH), 3,89 (3H, OCH_{3}), 2,2 - 1,0 (24H, ciclohexilo + 2 x CH_{2} + Boc)
Ejemplo 245 H-(D)-Chg-Pro-NH-(2-MeO)-pAmb
Se disolvieron 10,5 g de Boc-(D)-Chg-Pro-(2-metoxi-4-amidino)-bencilamida en 200 ml/10 ml de diclorometano absoluto/MeOH y se gasificó a 0 \sim 5ºC 1 h con HCl. Se agitó una hora más a 0ºC, se extrajo el disolvente en vacío, y se obtuvo 7,6 g (86%) de producto como dihidrocloruro.
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm):9,60 y 9,33 (4H, amidina), 8,87 (1H, NH), 8,62 (3H, NH_{3}^{+}), 7,5 - 7,3 (3H, H aromáticos), 4,45 - 4,15 (4H, CH_{2} y 2 x CH), 3,95 (3H, OCH_{3}), 3,95 - 3,82 (1H, CH_{2}), 3,65 - 3,55 (1H, CH_{2}), 2,2 - 1,0 (15H, ciclohexilo y 2 x CH_{2})
Ejemplo 246 MOOC-CH_{2}-(D)-Chg-Pro-NH-(2-MeO)-pAmb (a) N-terc-butiloxicarbonilmetil-(D)-ciclohexilglicil-prolin-(2-metoxi-4-ciano)- bencilamida
Se dispuso 0,72 g (1,65 mmol) de H-(D)-Chg-Pro-(2-metoxi-4-ciano)-bencilamida hidrocloruro en 30 ml de diclorometano absoluto. Tras adición de 1 ml (5,8 mmol) de DIPEA se añadió gota a gota a temperatura ambiente en 40 min una disolución de 1,65 mmol de bromoacetato de terc-butilo y 15 ml de diclorometano. Se agitó la mezcla de reacción 3 días a temperatura ambiente, después se lavó sucesivamente con hidróxido sódico 0,5 N, HCl 0,5 N y disolución saturada de sal común. Tras el secado se obtuvo 0,7 g de producto crudo, que se empleó en los pasos sucesivos sin purificación adicional.
(b) N-terc-butiloxicarbonilmetil-(D)-ciclohexilglicil-prolin-(2-metoxi-4- hidroxiamidino)-bencilamida
Se disolvieron 1,45 g (2,8 mmol) de 2-metoxi-4-ciano-bencilamida (a) en 20 ml de diclorometano/MeOH 1:1, y se agitaron junto con 0,49 g (7,1 mmol) de hidrocloruro de hidroxilamina y 2,8 ml de DIPEA 20 h a temperatura ambiente. Tras extracción del disolvente se absorbió el producto en diclorometano, se lavó con agua y disolución saturada de sal común, y se secó. Se obtuvo 1,2 g de producto crudo, que se empleó directamente de modo adicional.
(c) N-terc-butiloxicarbonilmetil-(D)-ciclohexilglicilprolin-(2-metoxi-4- amidino)-bencilamida
Se hidrogenó el hidroxiamidino-compuesto (b) de modo análogo al del ejemplo 243 con níquel Raney. Tras purificación por cromatografía en columna a través de gel de sílice (agente eluyente: diclorometano/10% - 20% MeOH/2% ácido acético (al 50%)) se obtuvo 0,5 g de producto como sal de acetato.
(d) N-hidroxicarbonilmetil-(D)-ciclohexilglicil-prolin-(2-metoxi-4- amidino)-bencilamida
Se disolvió 0,5 g (0,85 mmol) de sal de amidino-acetato (c) en 25 ml de diclorometano absoluto. A 0 - 5ºC se introdujo gas de HCl hasta saturación del disolvente. Después de 40 minutos se agitó una hora más a temperatura ambiente. Tras extracción del disolvente en vacío se obtuvo 370 mg de producto puro como dihidrocloruro.
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 9,57 y 9,33 (4H, amidina); 9,8 - 9,1 (2H, NH_{2}^{+}), 7,6 - 7,3 (3H, H aromáticos); 4,5 - 4,1 (4H, 1 x CH_{2} y 2 x CH); 3,93 (3H, OCH_{3}), 3,9 - 3,4 (4H, 2 x CH_{2}), 2,3 - 1,0 (15H, ciclohexilo y 2 x CH_{2})
Ejemplo 247 Boc-(D)-Chg-Aze-NH-(2-MeO)-pAmb (a) (2-metoxi-4-ciano)-bencilamida de ácido Boc-(L)-acetidin-2-carboxílico
Se añadieron a 2,12 g de ácido Hoc-(L)-acetidin-2-carboxílico (10,5 mmol) en 50 ml de THF a 0 - 5ºC 1,22 g (10,5 mmol) de hidroxisuccinimida y 2,18 g (10,5 mmol) de DCC, y se agitó 30 min. Después se añadió a 0 - 5ºC 2,10 g (10,5 mmol) de hidrocloruro de 2-metoxi- 4-ciano-bencilamina, y en último lugar 1,48 ml de Et_{3}N. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se separó la urea precipitada a través de un embudo Büchner de filtración, se absorbió el filtrado en acetato de etilo, y se lavó sucesivamente con HCl 0,5 N, hidróxido sódico 0,5 N y disolución saturada de sal común. Se secó el disolvente sobre Na_{2}SO_{4} y después se extrajo completamente bajo vacío. Se obtuvo 3,1 g (85%) de producto, que se empleó sin purificación adicional.
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 8,5 (1H, NH); 7,48 y 7,40 - 7,25 (3H, H aromáticos); 4,55 (dd, 1H, CH); 4,45 - 4,15 (2H, CH_{2}), 3,88 (3H, OCH_{3}), 3,9 - 3,7 (2H, CH_{2}), 2,5 - 2,3 (1H, CH_{2}); 2,15 - 1,95 (1H, CH_{2}); 1,35 (9H, Boc)
(b) (2-metoxi-4-ciano)-bencilamida de ácido (L)-acetidin-2-carboxílico
Se hizo reaccionar 3,0 g (8,7 mmol) de Boc-Aze-(2-metoxi-4-ciano)-bencilamida de modo análogo al del ejemplo 239 (b) en rendimiento casi cuantitativo para dar el producto deseado (b).
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 10,0 - 9,85 (1H, NH2^{+}), 7,50 y 7,45 - 7,35 (3H, H aromáticos); 5,10 - 4,95 (1H, CH); 4,35 (d, 2H, CH_{2}); 4,05 - 3,65 (2H, CH_{2}); 3,89 (3H, OCH_{3}); 2,8 - 2,6 (1H, CH_{2}); 2,5 - 2,3 (1H, CH_{2})
(c) (2-metoxi-4-ciano)-bencilamida de ácido Boc-(D)-ciclohexilglicil-(L)-acetidin-2- carboxílico
Se hizo reaccionar 2,2 g de Boc-(D)-Chg-OH de modo análogo al del ejemplo 241 (a) con 2,4 g de hidrocloruro de H-Aze-(2-metoxi-4-ciano-)-bencilamida. Se obtuvo 3,5 g
(d) de (2-metoxi-4-ciano)-bencilamida de ácido (d) Boc-(D)-ciclohexilglicil-(L)-azetetin-2-carboxílico
Se hizo reaccionar 3,4 g de nitrilo (c) de modo análogo al del ejemplo 246(b) con hidrocloruro de hidroxilamina, y se hidrogenó la hidroxiamidina producida con níquel Raney de modo análogo al del ejemplo 243. Se obtuvo 3,1 g de amidina como hidroacetato.
Ejemplo 248 H-(D)-Chg-Aze-NH-(2-MeO)-pAmb
Se disociaron 3,1 g de compuesto de Boc (ejemplo 247) de modo análogo al del ejemplo 245 para dar el dihidrocloruro.
^{1}H-NMR (DMSO-d5, \delta en ppm): 9,45/9,20 (4H, amidina); 9,0 (1H, NH); 8,55 (3H, NH_{3}^{-}); 7,45/7,40 (3H, H aromáticos); 4,75 - 4,10 (4H, CH_{2} y 2 x CH); 3,90 (3H, OCH_{3}), 2,7 - 1,0 (13 H, ciclohexilo y CH_{2})
Ejemplo 249 Boc-(D)-Chg-Pro-NH-(2-iPrO)-pAmb
Se hizo reaccionar 4,1 g (11,5 mmol) de Boc-(D)-Chg-Pro-OH de modo análogo al del ejemplo 239 (a), respectivamente con un equivalente de hidroxisuccinimida, DCC, hidrocloruro de 4-aminometil-3-isopropoxi-benzonitrilo y Et_{3}N. Se obtuvo 5,7 g (94%) de producto crudo, que se empleó en los pasos sucesivos sin purificación adicional.
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 7,85 (1H, NH); 7,43 y 7,30 (3H, H aromáticos); 7,08 (1H, NH); 4,80 - 3,50 (7H, 2 x CH2, 3 x CH); 2.2 - 1,0 (30H, Boc + ciclohexilo + 2 x CH_{3} + 2 x CH_{2})
Ejemplo 250 H-(D)-CHg-Pro-NH-(2-iPro)-pAmb
Se hizo reaccionar 5,7 g de compuesto de compuesto de Boc (ejemplo 249) de modo análogo al del ejemplo 246 (b) con hidrocloruro de hidroxilamina, y se hidrogenó la hidroxiamidina producida con níquel Raney de modo análogo al del ejemplo 243. Se disoció el hidroacetato de amidina producido en este caso de modo análogo al del ejemplo 245. Se obtuvo 3,1 g de producto como dihidrocloruro.
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 9,40/9,15 (4H, amidina); 8,75 (1H, NH); 8,55 (3H, NH_{3}^{+}); 7,40 - 7,25 (3H, H aromáticos); 4,80 (1H, CH); 4,4 - 3,5 (6H, 2 x CH_{2} y 2 x CH); 2,3 - 1,0 (15H, ciclohexilo y 2 x CH_{2}), 1,3 (6H, 2 x CH_{3})
Ejemplo 251 Boc-(D)-Chg-Pro-NH-(2-Cl)-pAmb (a) Boc-prolin-(2-cloro-4-ciano)-bencilamida
Se hizo reaccionar 5,4 g (24 mmol) de Boc-Pro-OH de modo análogo al del ejemplo 244 (a) con 20 ml de PPA, 17,9 ml de DIPEA y 4,0 g (24 mmol) de 2-cloro-4-cianobencilamina para dar Boc-Pro-(2-cloro-4-ciano)-bencilamida. Se obtuvo 7,0 g (80%) de producto.
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 8,57 (1H, NH); 8,05 - 7,45 (3H, H aromáticos); 4,50 - 4,10 (3H, CH_{2} y CH); 3,4 - 3,2 (2H, CH_{2}); 2,25 - 1,70 (4H, 2 x CH_{2}); 1,4 - 1,3 (9H, Boc)
(b) Hidrocloruro de prolin-(2-cloro-4-ciano)-bencilamida
Se eliminó el grupo Boc-Gruppe de modo análogo al del ejemplo 239 (b). Se obtuvo 5,6 g (97%) de hidrocloruro.
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 10,2 y 8,6 (NH_{2}^{+}), 9,45 (1H, NH); 8,05 - 7,50 (3H, H aromáticos); 4,45 (d, 2H, CH_{2}); 4,28 (1H, CH); 3,20 (2H, CH_{2}), 2,40 - 1,80 (4H, 2 x CH_{2})
(c) Boc-(D)-ciclohexilglicil-prolin-(2-cloro-4-ciano)-bencilamida
Se hizo reaccionar 4,76 g (18,7 mmol) de Boc-(D)-ciclohexilglicina de modo análogo al del ejemplo 241 (a) con 15,5 ml de PPA, 14 ml de DIPEA y 5,6 g (18,7 mmol) de hidrocloruro (b) para dar Boc-(D)-Chg-Pro-(2-cloro-4-ciano)-bencilamida. Se obtuvo 8,7 g (92%) de producto.
(d) Boc-(D)-ciclohexilglicil-prolin-(2-cloro-4-hidroxiamidino)-bencilamida
Se hizo reaccionar el grupo ciano de la substancia (c) de modo análogo al del ejemplo 246 (b) con hidroxilamina en rendimiento casi cuantitativo para dar Boc-(D)-Chg-Pra-(2- cloro-4-hidroxiamidin)-bencilamida. Se obtuvo 4,6 g de producto.
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 9,75 (1H, OH); 5,90 (2H, NH_{2})
(e) Boc-(D)-ciclohexil-prolin-(2-cloro-4-amidino)-bencilamida
Se hidrogenaron 4,6 g de hidroxiamidina (d) de modo análogo al del ejemplo 243 con níquel Raney para dar la amidina. Tras purificación por cromatografía en columna a través de gel de sílice (agente eluyente: diclorometano/15%MeOH/2%ácido acético (al 50%)) se obtuvo 5,4 g de amidina como sal de acetato.
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): la señal de amidina como sal de acetato no se pudo localizar debido a su anchura; 8,15 (1H, NH), 7,9 - 7,5 (3H, H aromáticos), 7,05 (1H, NH), 4,5 - 3,4 (6H, 2 x CH_{2} y 2 x CH), 2,2 - 1,0 (24, ciclohexilo + 2 x CH_{2} + Boc)
Ejemplo 252 H-(D)-Chg-Pro-NH-(2-Cl)-pAmb
Se eliminó el grupo Boc del ejemplos 251 de modo análogo al del ejemplo 245. Se obtuvo 3,0 g (65%) de producto como dihidrocloruro.
^{1}H-NMR (DMSO-d6, \delta en ppm): 9,55 y 9,34 (4H, amidina), 9,05 (1H, NH), 8,60 (3H, NH_{3}^{+}), 7,95 - 7,48 (3H, H aromáticos), 4,5 - 3,5 (6H, 2 x CH_{2}, 2 x CH), 2,25 - 1,0 (15H, ciclohexilo + 2 x CH_{2})
Ejemplo 253 H-(D)-Phe-Pro-(D,L)(4-Am)-PhgOMe
Se obtuvo el compuesto mediante eliminación de Cbz del ejemplo 18.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 9/9,2/8,85/8,8 (4d, 1H, NH); 7,8 (m, 2H, H aromáticos); 7,6 (m, 2H, H aromáticos); 7,3 - 7,0 (m 5H, H aromáticos); 5,7/5,6 (2d, 1H, \alpha-H); 4,8/4,4 (2dd, 1H, \alpha-Phe); 3,9 (m 1H, \alpha-Pro); 3,75 (2s, 3H, OCH_{3}); 3,6 (2H, \delta-Pro); 3,0 - 2,6 (m, 2H, CH_{2}-Ph); 2,2 - 1,6 (m, 4H, \beta/\gamma-Pro)
MS: 452 (M+H^{+}), 305, 192; p.f.: 71 - 73ºC (dihidroacetato)
Ejemplo 256 H-(D)Chg-Pro-NH-3-(2-MeO-6-Am)-pico a) Alcohol 2-metoxi-3-picolílico\cdotHCl
Se dispuso 20,0 g de ácido 2-metoxinicotínico (130,59 mmol) junto con 28,7 ml de N-metilmorfolina (261,18 mmol) en THF a -10ºC, y se añadieron gota a gota rápidamente 25,4 ml de cloroformiato de isobutilo (195,89 mmol) en 50 ml THF, produciéndose un precipitado. Tras agitación de una hora a 0ºC se añadieron 16,3 g de borhidruro sódico (430,95 mmol) en porciones, y a continuación se añadieron gota a gota lentamente 250 ml de metanol (fuerte desprendimiento de gas y reacción exotérmica). Tras separación mediante filtración por succión de la sal precipitada se concentró el filtrado por rotación en vacío, se absorbió el residuo en acetato de etilo, se lavó con agua, ácido clorhídrico diluido (pH= 2), disolución saturada de sal común (se mantuvo fases acuosas muy reducidas), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró por rotación. Se absorbió el residuo en éter, se mezcló con ácido clorhídrico etérico, se separó el precipitado mediante filtración por succión y se extrajo con éter. Se obtuvo 16,3 g (71%) de hidrocloruro de hidrocloruro de alcohol 2-metoxi-3-picolílico como sal blanca.
b) Cloruro de 2-metoxi-3-picolilo\cdotHCl
Se gotearon a 17 g de alcohol 2-metoxi-3-picolílico \cdotHCl (96,76 mmol), suspendidos en 60 ml de DCM, 51 ml de cloruro de tionilo (696,67 mmol), se agitó la disolución 1 h a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente y el cloruro de tionilo excedente en vacío, se codestiló el residuo 4 veces con metanol en vacío, y a continuación se extrajo a partir de éter. Se obtuvo 15,2 g de hidrocloruro de 2-metoxi-3-picolilcloruro (81%) como sal blanca cristalina.
c) 2-Metoxi-3-picolilamin\cdot2HCl
Se gotearon lentamente 15,1 g hidrocloruro de 2-metoxi-3-picolilcloruro (77,76 mmol) a una disolución de 600 ml de disolución de amoniaco al 30% y 250 ml de metanol a 35ºC, introduciéndose continuamente amoniaco gaseoso. Después de 1 h de agitación a 35ºC se concentró la disolución por rotación en vacío, se alcalinizó el residuo con disolución de NaOH al 20% (se mantuvo fases acuosas reducidas), se extrajo varias veces con DCM, se secaron las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio y se concentraron por rotación en vacío. Tras absorción del residuo en éter, adición de ácido clorhídrico etérico, separación mediante filtración por succión y lavado del precipitado con éter se obtuvo 11,0 g (67%) de 2-metoxi-3- picolilamina \cdot2HCl como cristalizado blanco.
d) Boc-(D)Chg-Pro-NH-3-(2-MeO)-pico
La síntesis se efectuó en analogía a Boc-(D)Chg-Pro-NH-3-(2-Me)-pico (véase ejemplo 227), rendimiento 92%.
e) Boc-(D)Chg-Pro-NH-3-(2-MeO-1-oxo)-pico
Se disolvieron 4.9 g Boc-(D)Chg-Pro-NH-(2-MeO)-pico (10,32 mmol) en 100 ml de DCM, se mezclaron con 3,6 g de ácido meta-cloroperbenzoico (20,64 mmol), y se agitó varios días a temperatura ambiente (según DC sólo conversión parcial). A continuación se diluyó la disolución con DCM, se secó sobre sulfato de magnesio, se saturó con amoniaco gaseoso, se separó el precipitado formado mediante filtración por succión, y se concentró el filtrado por evaporación en vacío. Se absorbió la mezcla de productos en éter, se extrajo con disolución de hidrogenosulfato potásico 1 M (pH 2), se alcalinizó la fase acuosa con carbonato potásico, se extrajo varias veces con DCM, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró por rotación en vacío. Se obtuvo 1,6 g de Boc-(D)Chg-Pro-NH-3-(2-MeO)-1-oxo)-pico como espuma sólida. Se pudo recuperar 3,1 g de educto a partir del extracto etérico ácido, y emplear el mismo de nuevo en la síntesis de N-óxido. Mediante repetición múltiple se obtuvo en total 4,2 g de producto.
f) Boc-(D)Chg-Pro-NH-3-(2-MeO-6-CN)-pico
Se mezclaron 4,2 g de Boc-(D)Chg-Pro-NH-3-(2-MeO-6-CN)-pico (8,56 mmol) junto con 16 ml de cianuro de trimetilsililo, 5 ml de 1,2-dicloroetano y 10 ml de cloruro de ácido dimetilcarbamínico, se calentó inmediatamente a 70ºC, y se agitó 10 minutos a esta temperatura. Tras concentración por evaporación en vacío se separó la mezcla de productos (2 componentes principales, DC: Rf= 0,46, o bien 0,26, agente eluyente DCM/MeOH= 95/5) mediante cromatografía en columna a través de gel de sílice (eluyente: DCM con 0,5 a 1,5% de MeOH ascendente).
La primera fracción principal contenía 1,17 g Boc-(D)Chg-Pro-NH-3-(2-MeO-6-CN)-pico.
g) Síntesis de Boc-(D)Chg-Pro-NH-3-(2-MeO-6-Ham)-pico
Se agitaron 1,17 g de Boc-(D)Chg-Pro-NH-3-(2-MeO-6-CN)-pico (2,34 mmol) junto con 0,41 g de cloruro de hidroxilamonio y 2 ml de DIPEA (11,7 mmol) en 10 ml de DCM 4 h a temperatura ambiente, a continuación se concentró por evaporación en vacío, se absorbió el residuo en acetato de etilo, se extrajo varias veces con ácido clorhídrico diluido (pH 4), se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró por rotación en vacío. Se separó la mezcla de productos obtenida (2 componentes, DC: Rf= 0,54, o bien 0,42, agente eluyente DCM/MeOH= 9/1) mediante cromatografía en columna a través de gel de sílice (eluyente: DCM con 0,5 a 1,5% de MeOH ascendente). La primera fracción principal contenía 300 mg de Boc-(D)Chg-Pro-NH- 3-(2-MeO-6-Ham)-Pico.
^{13}C-NMR (d6-DMSO, \delta en ppm): 171,16, 170,46, 159,13, 155,69, 148,89, 145,44, 135,84, 120,76, 111,53, 77,80, 59,55, 56,66, 52,84, 46,56, 38,4, 36,32, 28,87, 28,38, 28,17, 27,72, 27,57, 25,37, 25,29, 25,09, 23,65.
h) Boc-(D)Chg-Pro-NH-3-(2-MeO-6-Am)-pico
Se hidrogenaron 300 mg de Boc-(D)Chg-Pro-NH-3-(2-MeO-6-Ham)-pico (0,56 mmol) en 10 ml de etanol y 2 ml de ácido acético sobre Pd/C (10%) a 60ºC 4 h. Tras separación por filtración del catalizador y concentración de la disolución de reacción por evaporación en vacío se obtuvo 260 mg de producto crudo Boc-(D)Chg-Pro-NH-3-(2-MeO-6-Am)-pico, que se empleó en la reacción subsiguiente sin purificación adicional.
i) H-(D)Chg-Pro-NH-3-(2-MeO-6-Am)-pico
Se agitaron 260 mg de producto crudo Boc-(D)Chg-Pro-NH-3-(2-MeO-6-Am)-pico en 5 ml de DCM y 5 ml de metanol junto con 5 ml de ácido clorhídrico etérico durante la noche a temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción por evaporación en vacío, se codestiló el residuo varias veces con tolueno/metanol, y a continuación se extrajo a partir de éter. Se obtuvo 210 mg de Boc-(D)Chg-Pro-NH-3-(2-MeO-6-Am)-pico\cdot(HCl)1,2 como substancia sólida blanca cristalina. p.f.: 205-212ºC.
FAB-MS: (M+H)^{+}= 417

Claims (5)

1. Compuestos de la fórmula I
51
así como sus sales con ácidos compatibles desde el punto de vista fisiológico y sus estereoisómeros, donde los substituyentes poseen los siguientes significados:
A:
52
53
531
(a = 2, 3, 4, 5 ó 6, o un grupo CH_{2} puede estar substituido por O, S, NH, N-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono)
54
(X^{3} = H, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, F, Cl, OH, OCH_{3}),
55
(X^{4} = H, F, Cl, CF_{3}, Br, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, bencilo, OH, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, feniloxi, fenil-alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, NO_{2}, -COOH, -COO-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono;
X^{5} = H, F, Cl, Br, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, bencilo, OH, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, feniloxi, fenil-alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, -COOH, -COO-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono;
X^{6} = H, F, Cl, Br, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, OH, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono,
X^{7} = H, F, Cl,
X^{8} = H, F, Cl,
X^{9} = NH_{2}, OH),
56
(X^{10} = H, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, OH, OCH_{3}, X^{11} = H, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, OH, OCH_{3})
57
[c = 1, 2; X^{12} = OH, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, fenil-alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, NH_{2}, NH-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, -NX^{13}X^{14}, (X^{13} = alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, X^{14} = alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o X^{13} + X^{14} = -(CH_{2})_{d}- (d = 3, 4, 5, 6, 7)], X^{13}-SO_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CHNH_{2}-CO-,\belowdisplayskip=.5\baselineskip H_{2}N-CH_{2}-CO,\;\;\;\;H_{2}N-CHX^{13}-CO- pudiendo estar mono-, o bien disubstituido el grupo \alpha-NH o \alpha-NH_{2}, en todos los restos A citados anteriormente, por alquilo con 1 a 12 átomos de carbono, fenil-alquileno con 1 a 4 átomos de carbono, X^{12}OC-alquileno con 1 a 6 átomos de carbono, X^{12}OC-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, \alpha-, o bien \beta-naftil-alquileno con 1 a 4 átomos de carbono, alquilo con 1 a 12 átomos de carbono-carbonilo, fenil-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, alcoxi con 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil-alcoxi con 1 a 5 átomos de carbono-carbonilo, \alpha-, o bien \beta-naftil-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono-aminocarbonilo o fenil-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-amino,
además A: X^{1}-NH-CH_{2}-CH_{2}-CO-, X^{1}-NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CO-,
58
(X^{16}= H, F, Cl, Br, CF_{3}, OH, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, X^{17} = H, OH, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, g = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8)
59
(X^{18}-CO-alquileno con 1 a 4 átomos de carbono-CO-(X^{18} = H, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono)
alquilo con 1 a 12 átomos de carbono-CO-, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono- NH-CO-, fenil-alquileno con 1 a 4 átomos de carbono-NH-CO-, \alpha-, o bien \beta-naftil-CO- o cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono-CO-,
B:
60
(h = 2, 3 ó 4, un grupo CH_{2} puede estar substituido por un grupo CHOH, NX^{1}, SO o un átomo de O o S),
61
(X^{18} = H o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, X^{19} = H, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, ciclohexilo o ciclohexilmetilo),
R^{1}:
H o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
R^{2}:
H,
R^{3}:
H,
m:
0,
D:
fenileno, en el que (CH_{2})_{m} y (NH)_{n} están unidos en posición para o meta respectivamente, y que puede estar substituido en posición orto respecto a (CH_{2})_{m} por F, Cl, Br, OH-CH_{2}-, OH, NO_{2}, NH_{2}, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o COX^{21} (X^{21} = H, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, OH, NH_{2}, NH-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono)-O-(CH_{2})_{1-3}-CO-X^{21} o -
\hbox{(CH _{2} ) _{1-3} }
- CO-X^{21}, piridinileno, pirimidinileno, pirazinileno o piridazinileno, en el que (CH_{2})_{m} y (NH)_{n} están unidos en posición para o meta respectivamente, y que puede estar substituido en posición orto respecto a 
\hbox{(CH _{2} ) _{m} }
por F, Cl, Br, OH, NH_{2}, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
1,4- o 1,3-ciclohexileno, en el que un grupo (CH_{2})_{m} puede estar substituido en posición orto respecto a (CH_{2})_{m} por NH, O, S o SO, o
piperidinileno, que está unido con (CH_{2})_{m} en posición 3 ó 4 respecto al nitrógeno, y en el que el propio átomo de nitrógeno porta el grupo C(=NH)NHR^{4},
n:
0 ó 1,
R^{4}:
H, -CO-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono, -CO-O-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono, OH o NH_{2},
no debiendo adoptar A, B, D, R^{1}, R^{4} y n simultáneamente los siguientes significados:
62
(X^{4} = H, F, COOH, COO-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, OH, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
X^{5} = H,
X^{6} = H,
X^{7} = H,
X^{8} = H,
X^{9} = NH_{2}, OH),
63
(X^{13} = alquilo con 1 a 8 átomos de carbono), H_{2}N-CH_{2}-CO-,\;\;\;\;H_{2}N-CHX^{13}-CO- pudiendo estar monosubstituido el grupo \alpha-NH o \alpha-NH_{2}, en todos los restos A citados anteriormente, por alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, fenil-alquileno con 1 a 4 átomos de carbono, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, fenil-alcoxi con 1 a 5 átomos de carbono-carbonilo,
64
(X^{16}= H, F, Cl, CF_{3}, OH, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, X^{17}= H, g = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8)
65
X^{18}-CO-alquileno con 1 a 4 átomos de carbono-CO-(X^{18} = H, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono), alquilo con 1 a 12 átomos de carbono-CO-, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono-CO-,
B:
66
(h = 3 ó 4),
R^{1}:
H o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
D:
fenileno, en el que (CH_{2})_{m} y (NH)_{n} están unidos en posición para respectivamente, 1,4- ciclohexileno o piperidileno, que está unido a (CH_{2})_{m} en posición 4 respecto al nitrógeno, y en el que el propio átomo de nitrógeno porta el grupo C(=NH)NHR^{4},
n:
0 ó 1,
R^{4}:
H, -CO-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono, -CO-O-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono u OH,
y no debiendo adoptar tampoco el siguiente significado:
A:
67
670
671
X^{12} = OH, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, NH_{2},
pudiendo estar mono-, o bien disubstituido el grupo \alpha-NH o \alpha-NH_{2}, en todos los restos A citados anteriormente, por alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, X^{12}OC-alquileno con 1 a 4 átomos de carbono, X^{12}OC-alquilo con 1 a 2 átomos de carbono-carbonilo, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo,
B:
68
X^{18} = H,
X^{19} = alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, bencilo),
R^{1}:
H,
D:
fenileno, en el que (CH_{2})_{m} y (NH)_{n} están unidos en posición para respectivamente, 1,4-ciclohexileno o piperidileno, que está unido a (CH_{2})_{m} en posición 4 respecto al nitrógeno, y en el que el propio átomo de nitrógeno porta el grupo C(=NH)NHR^{4},
n:
0,
R^{4}:
H,
y no debiendo adoptar tampoco el siguiente significado:
A:
69
70
pudiendo estar monosubstituido el grupo \alpha-NH_{2}, en todos los restos A citados anteriormente, por X^{12}OC-alquileno con 1 a 3 átomos de carbono, alquilo con 1 a 5 átomos de carbono-carbonilo, con X^{12} = OH,
B:
71
(h = 3),
R^{1}:
H,
D:
fenileno, en el que (CH_{2})_{m} y (NH)_{n} están unidos en posición meta o para respectivamente, y que puede estar substituido por F en posición orto respecto a (CH_{2})_{m},
piridinileno con el grupo amidina en posición 3 o piridazinileno, en el que (CH_{2})_{m} y (NH)_{n} están unidos en posición para respectivamente,
piperidinileno, que está unido con (CH_{2})_{m} en posición 4 respecto al nitrógeno, y en el que el propio átomo de nitrógeno porta el grupo C(=NH)NHR^{4},
n:
0,
R^{4}:
H,
y no significando N-[[1-(aminoiminometil)-3-piperidinil]metil]-1-D-fenilalanil-L-prolinamida.
2. Compuestos de la fórmula I
72
así como sus sales con ácidos compatibles desde el punto de vista fisiológico y sus estereoisómeros, donde los substituyentes poseen los siguientes significados:
A:
73
(Y = H, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, fenil-alquileno con 1 a 4 átomos de carbono, \alpha- \beta-naftilo-CH_{2}, 3,4-dimetoxifenil-CH_{2}, X^{12}-CO-alquileno con 1 a 4 átomos de carbono, [X^{12} = OH, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, NH_{2}, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-NH, fenil-alquileno con 1 a 4 átomos de carbono-NH-, NX^{13}X^{14} (X^{13} = alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, X^{14} = alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o X^{13} + X^{14} = -(CH_{2})_{d}- (d = 4, 5, 6))], X^{12}-CO-alquileno- CO-, CH_{3}-CO-, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono-CO-, fenil-alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono-CO-, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono-NH-CO-,
74
(X^{4} = H, F, Cl, CF_{3}, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, OH, OCH_{3}, NO_{2}, X^{5} = H, F, Cl, Br, CH_{3}, OH, OCH_{3}, fenilo, preferentemente H, F, OH, OCH_{3}, fenilo, X^{6} = H, F, Cl, Br, CH_{3}, OH, OCH_{3}, preferentemente H, F, OH, OCH_{3}, X^{7} = H, F, X^{8} = H, F),
75
76
761
762
B:
77
R^1:
H, CH_3,
R^2:
H,
R^3:
H,
R^4:
H, OH, NH_2
m:
0,
para -(CH_{2})_{m}-D-(NH)_{n}- con n = 0
78
para -(CH_{2})_{m}-D-(NH)_{n}- con n = 0, 1
79
para -(CH_{2})_{m}-D-(NH)_{n}- con n = 0, 1
80
801
para -(CH_{2})_{m}-D-(NH)_{n}- con n = 0
81
no debiendo adoptar R^{3}, A, B y D simultáneamente el mismo significado para R^{4} = OH o H,
A:
R^{4} = OH o H,
Y = H, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, fenil-alquileno con 1 a 4 átomos de carbono, CH_{3}-CO-, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono-CO-, fenil-alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono-CO-,
82
820
83
831
R^{1}:
H, CH_{3},
para -(CH_{2})_{m}-D-(NH)_{n}- con m = 0, n = 0
84
para -(CH_{2})_{m}-D-(NH)_{n}- con m = 0, n = 0, 1
85
para -(CH_{2})_{m}-D-(NH)_{n}- con m = 0, n = 0
86
y no debiendo adoptar A, B, D y R^{3} simultáneamente el mismo significado para R^{4} = H,
87
para -(CH_{2})_{m}-D-(NH)_{n}- con m = 0, n = 0
88
880
881
y no debiendo significar igualmente A, B, D, R^{1} y R^{4},
A: (Y = H, X^{12}-CO-alquileno con 1 a 4 átomos de carbono, [X^{12} = OH, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, NH_{2}], X^{12}-CO-alquileno-CO-, CH_{3}-CO-),
89
(X^4= H
X^5= H,
X^6= H
X^7= H
X^8= H),
90
901
900
para -(CH_{2})_{m}-D-(NH)_{n}- con n = 0
91
y no significando N-[[1-(aminoiminometil)-3-piperidinil]metil]-1-D-fenilalanil-L-prolinamida.
3. Compuestos de la fórmula I
92
así como sus sales con ácidos compatibles desde el punto de vista fisiológico y sus estereoisómeros, donde los substituyentes poseen los siguientes significados
A:
93
94
941
B:
95
para -(CH_{2})_{m}-D-(NH)_{n}- con m = 0, n = 0
96
961
para -(CH_{2})_{m}-D-(NH)_{n}- con m = 0, n = 0
97
R^{4}: H, OH,
no debiendo tener simultáneamente A, B, D y R^{4} el siguiente significado:
Y = H, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
98
981
99
para -(CH_{2})_{m}-D-(NH)_{n}- con m = 0, n = 0
200
R^{4}: H, OH,
y no debiendo tener simultáneamente A, B y D el mismo significado para R^{4}: H,
100
Y = H o X^{12}-CO-alquileno con 1 a 2 átomos de carbono, (X^{12} = OH),
X^4= H
X^5= H
X^6= H
101
para -(CH_{2})_{m}-D-(NH)_{n}- con m = 0, n = 0
102
y no debiendo adoptar, igualmente para R^{4} = H, A, B, D los siguientes significados:
Y = H o X^{12}-CO-alquileno con 1 a 2 átomos de carbono, (X^{12} = OH, NH_{2}, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono),
103
1031
para -(CH_{2})_{m}-D-(NH)_{n}- con m = 0, n = 0
104
4. Compuestos de la fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 3 para el empleo en el combate de enfermedades.
5. Compuestos de la fórmula II
105
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y D poseen los significados indicados para la fórmula I, y
R^{5}:
significa H, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono-CO- o fenil-alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono-CO-,
R^{6}:
significa un resto ciano, amidino o guanidino en la posición m o p respecto a C(R^{3}, R^{4}), y
p:
significa 1, 2 ó 3.
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