HUT78040A - Trombin inhibitorok, előállításuk és alkalmazásuk - Google Patents

Trombin inhibitorok, előállításuk és alkalmazásuk Download PDF

Info

Publication number
HUT78040A
HUT78040A HU9603474A HU9603474A HUT78040A HU T78040 A HUT78040 A HU T78040A HU 9603474 A HU9603474 A HU 9603474A HU 9603474 A HU9603474 A HU 9603474A HU T78040 A HUT78040 A HU T78040A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pro
boc
pamb
phe
alkyl
Prior art date
Application number
HU9603474A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9603474D0 (en
Inventor
Hans-Joachim Böhm
Wilfried Hornberger
Hans Wolfgang Höffken
Stefan Koser
Helmut Mack
Thomas Pfeiffer
Werner Seitz
Original Assignee
Basf Ag.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6520741&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HUT78040(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Basf Ag., filed Critical Basf Ag.,
Publication of HU9603474D0 publication Critical patent/HU9603474D0/hu
Publication of HUT78040A publication Critical patent/HUT78040A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

cfjjf-ombin inhibitorok, előállításuk és alkalmazásuk
BASF AKTIENGESELLSCHAFT, LUDWIGSHAFEN, DE
Feltalálók:
BÖHM Hans-Joachim, LIMBURGERHOF, DE
KÓSER Stefan, LUDWIGSHAFEN, DE
MACK Helmut, LUDWIGSHAFEN, DE
PFEIFFER Thomas BÖHL-IGGELHEIM, DE
SEITZ Wemer, PLANKSTADT, DE
HÖFFKEN Hans Wolfgang, LUDWIGSHAFEN, DE
HORNBERGER Wilfried, NEUSTADT, DE
A bejelentés napja: 1995.06.06.
Elsőbbsége: 1994.06.17., P 44 21 052.3, DE
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/EP95/02135
A nemzetközi közzététel száma: WO 95/35309
A találmány tárgyát új trombin inhibitorok, előállításuk valamint betegségek leküzdésére történő alkalmazásuk képezik.
A trombin a szerin-proteázok csoportjához tartozik, és mint terminális enzim központi szerepet játszik a véralvadási kaszkádban. Mind az intrinsic, mind pedig az extrinsic véralvadási kaszkád több erősítő lépcsőben eredményezi a trombin protrombinból történő keletkezését. A fibrinogén fibrinné történő, trombin által katalizált hasítása véralvadáshoz és a trombociták (vérlemezkék) aggregációjához (összetapadásához) vezet, amely a maga részéről a 3 lemezke-faktor és a XIII alvadási faktor megkötésével, ezen kívül még egy sor igen aktív mediátor anyag erősíti a trombin képződését.
A trombin képződése és hatása központi esemény mind a fehér, artériás, mind pedig a vörös, vénás trombusok keletkezésénél, ezért ez az esemény potenciális, hatékony támadási pontot jelent a gyógyszerek számára. A trombin inhibitorok, a heparinnal szemben, a kofaktoroktól függetlenül hatnak és egyidejűleg képesek a véralvadási kaszkád és a trombociták teljes gátlására. Ezek az anyagok képesek perkután transzlumináris koronáriás érplasztikát követő tromboembolikus események akut fázisának és a lízisnek a gátlására, továbbá alkalmasak a testen kívüli (extrakorporális) keringés (szív-tüdő-gép, hemodialízis) esetében az antikoagulációs hatás kifejtésére. Általában felhasználhatók a trombózis megelőzésére például a sebészi beavatkozások után.
Ismeretes tény, hogy szintetikus arginin-származékok befolyásolják a trombin enzimaktivitását azáltal, hogy kölcsönhatásba lépnek a trombin proteáz aktív szerin-részével. Különösen eredményesnek mutatkoztak azok a Phe-Pro-Arg alapú peptidek, amelyekben az N-terminális aminosav D-konfigurációjú. A D-Phe-Pro-Arg izopropil-alko’nollal képezett észterét mint kompetitíve ható trombin inhibitort írták le [C. Mattson et al. ,
Fólia Haematol. 109, 43-51 (1982)] .
A C-terminális arginin aldehiddé történő átalakítása felerősítette az inhibitor-hatást. Ily módon számos arginalt írtak le, amelyek az „aktív szerin hidroxicsoportját félacetál-kötésbe képesek vinni (EP 185.390, 479.489, 526.877, 542.525; WO
93/15 756, 93/18 060 számú szabadalmi iratok).
Ezzel a szerin-kölcsönhatással értelmezhető a peptides keto-észterek, bórsav-származékok, foszforsavészterek és a-ketokarbonsavamidok trombint gátló hatékonysága is (lásd az EP 118.280, 195.212, 362.002, 364.344, 410.411, 471.651, 589,741,
293.881, 503.203, 504.064, 530.167; WO 92/07 869, 94/08 941 számú szabadalmi iratokat).
A DE 31 08 810 és a WO 93/11052 számú szabadalmi iratokban dipeptid ω-amino-alkil-guanidineket írnak le.
A J. Oleksyszyn és munkatársai által leírt [ J. Med. Chem. 37, 226-231 (1994)] peptid-difenil-(4-amidino-fenil)-glicin-foszfonát esetében egy irreverzibilisen ható trombin inhibitorról van szó, amely a többi szerinproteázzal szemben nem mutat kielégítő hatékonyságot.
A még elbírálás alatt álló EP 601.459 és WO 94/29336 számú szabadalmi iratok peptid trombin inhibitorokat írnak le.
• · · · ·
A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek, fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott sóik és sztereoizomerjeik képezik, amelyek képletében
A jelentése (a), (b), (c), (d) , (e), (f) képletű csoport, valamint (g) , (h) , (i) , (j) és (k) általános képletű csoportok, amelyekben
X1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkil)-fenil-, 1-5 szénatomos acil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;
továbbá (1) , (m), (η), (o) képletű csoportok és vagy (p) általános képletű csoport, amelyben a értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6, és egy metiléncsoportot oxigén- vagy kénatom, iminocsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot hordozó nitrogénatom helyettesít;
(q) és (r) általános képletű csoport, amelyben
X“ jelentese oxigén- vagy kenatom, vagy X szubsztituenst hordozó nitrogéntom, b értéke 0 vagy 1; továbbá (s) és (t) általános képletű csoport, amelyben X3 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi- vagy metoxicsoport; azután (n) és (v) képletű csoport vagy (w) és (x) általános képletű csoport, amelyben
X4 jelentése hidrogén-, fluor-, bróm- vagy klóratom, trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, benzil-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, • · · · · • · fenil-(1-4 szénatomos alkoxi)-, nitro-, karboxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport,
X5 jelentése hidrogén-, fluor-, bróm- vagy klóratom, 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, benzil-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, fenil-(1-4 szénatomos alkoxi)-, karboxi- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, X6 jelentése hidrogén-, fluor-, bróm- vagy klóratom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
X7 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom,
X jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom,
X9 jelentése amino- vagy hidroxicsoport; továbbá (y) , (z) , (aa) vagy (ab) általános képletű csoport, amelyekben
X10 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxivagy metoxicsoport,
Xu jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxivagy metoxicsoport;
továbbá (ac), (ad), (ae), (af) képletű csoport, amelyekben X4 és X5 jelentése az előbbiekben megadott;
(ag), (ah) vagy (ai) általános képletű csoport, amelyekben c értéke 1 vagy 2,
X jelentese hidroxi-, 1-4 szenatomos alkoxi-, fenil-(1-4 szénatomos alkoxi)-, amino-, (1-4 szénatomos alkil)-amino- vagy NX13X14 általános képletű csoport,
X13 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport,
X jelentese 1-4 szenatomos alkilcsoport, vagy • · · · · • · ··· ·
X13 és X14 együtt egy (-CH2)d- általános képletű csoportot alkotnak, amelyben d értéke 3, 4, 5, 6 vagy 7; továbbá amino-acetilcsoport; és valamennyi előzőleg megnevezett A-maradékban az α-NH- vagy cc-NH2-csoportok mono- vagy diszubsztituáltak lehetnek 1-12 szénatomos alkil-, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-, X12OC-(l-4 szénatomos alkil)- vagy X12OC-(l-6 szénatomos alkil)-karbonil- általános képletű csoporttal, a- illetve β-naftil-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-12 szénatomos alkil)-karbonil-, fenil- (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-, fenil-(1-5 szénatomos alkoxi)-karbonil-, a- illetve β-naftil-(1-4 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-karbamoil- vagy [fenil-(1-4 szénatomos alkil)] -karbamoil-csoporttal; továbbá
A jelentése még (aj), (ak) és X15-(CH2) f-SO2- általános képletű csoport, amely képletekben f értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, és
X15 jelentése adott esetben 1-3 metil- és/vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenil- vagy α-naftil- illetve β-naftil-csoport, vagy (al), (am), (an), (ao), (ap) vagy (aq) képletű csoport; és ugyancsak lehet még
A jelentése (ar), (as), (at) és (au) általános képletű csoport, amely képletekben
X16 jelentése hidrogén-, bróm-, fluor- vagy klóratom, trifluor-metil-, hidroxi-, 1-8 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport,
X17 jelentése hidrogénatom, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, és g értéke 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8;
továbbá (av) általános képletü csoport, amely képletben
X18 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; továbbá (aw), (ax), (ay), (az) általános képletü csoport, illetve a- vagy β-naftil-karbonil-csoport;
B jelentése (ba) általános képletü csoport, amely képletben h értéke 2, 3 vagy 4, és egy metiléncsoportot egy oxigénvagy kénatom, S0- vagy -CHOH csoport, illetve egy -NX1általános képletü csoport helyettesíthet; továbbá (bb) képletü, illetve (be) vagy (bd) általános képletü csoport, amely képletekben
X18 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, X19 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, benzil-, ciklohexil- vagy ciklohexil-metil-csoport,
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, fenil-, fenil-(1-4 szénatomos alkil·)-, hidroxi-metil-csoport vagy
-CO-X vagy -CO-CO-X általános kepletú csoport, ahol
X jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-, fenil-(1-4 szénatomos alkoxi)-, trifluor-metil-, pentafluor-etil-csoport, egy az N-terminálisán kapcsolódó természetes aminosav, hidroxi• ·· ·· ··· · • · • · • · · < · · · · metil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-metil-, [ fenil-(1-4 szénatomos alkil)]-amino- vagy (1-6 szénatomos alkil) -amino-csoport;
m értéke 0, 1, 2 vagy 3;
D jelentése feniléncsoport, amelyen para- vagy meta-helyzetben -(CH2)ra- és -(NH)n- általános képletű csoportok egymáshoz kapcsolódva találhatók, és amely a -(CH2)m- általános képletű csoporthoz orto-helyzetben fluor-, klórvagy brómatommal; hidroxi-metil-, hidroxi-, amino-, nitro-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy -COX általános kepletú csoporttal (amely képletben X21 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, amino- vagy 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport) , -0-(CH2) L_3-CO-X21 vagy - (CH2) ^-CO-X általános kepletű csoporttal lehet szubsztituálva; továbbá piridinilén-, pirimidinilén-, pirazinilén- vagy piridazinilén-csoport, amelyeken -(CH2)m- és (NH)n- általános képletű csoportok para- vagy meta-helyzetben egymáshoz kapcsolódva találhatók, és amelyek a — (CH2)m— általános képletű csoporthoz képest orto-helyzetben fluor-, klórvagy brómatommal, hidroxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituáltak lehetnek; továbbá
1,4 vagy 1,3-ciklohexiléncsoport, amelyben egy a -(CH2)máltalános képletű csoporthoz képest orto-helyzetű • · ·· · ··« metiléncsoportot -S0- vagy iminocsoport (-NH-), illetve oxigén- vagy kénatom helyettesíthet; vagy piperidiniléncsoport, amely a nitrogénatomhoz képest 3vagy 4-helyzetben egy -(CH2)m- általános képletű csoporttal kapcsolódik, és amelyben maga a nitrogénatom egy -C(=NH)NHR4 általános képletű amidinocsoportot hordoz;
n értéke 0 vagy 1;
R4 jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy aminocsoport, illetve -CO-(1-20 szénatomos alkil) vagy -C0-0-(l-20 szénatomos alkil) általános képletű csoport.
Az (I) általános képlethez tartozó alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ame-
lyekben
A jelentése (c) képletű vagy (be) , (bf) , (bg) , (bh) , (bi) ,
(bj ) , (bk) , (bl) , (bm) , (bn), (bo), (bp) , (bq) , (br) , (bs) ,
(bt) , (bu), (bv) általános képletű csoport, amely képletek-
ben
Y jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-, a- vagy β-naftil-metil-, (3,4-dimetoxi-fenil)-metil- vagy X12-CO-(l-4 szénatomos alkil)- általános képletű csoport, ahol
X jelentese hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, amino-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-amino- vagy -NX13X14 általános képletű csoport, ahol
X13 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, ··« ·
X14 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
X13 és X14 együtt egy -(CH2)d- általános képletű csoportot képeznek, amelyben d értéke 4, 5 vagy 6, továbbá
Xu-CO-(l-4 szénatomos alkílén)-karbonil-, acetil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, fenil-(1-3 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy N-(l-6 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport;
Z jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
X4 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-, metoxi-, nitro- vagy fenilcsoport, előnyösen hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, metil-, terc-butil-, hidroxi-, metoxi- vagy nitrocsoport;
X5 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, metil-, hidroxi-, metoxi- vagy fenil-csoport, előnyösen hidrogén- vagy fluoratom, hidroxi-, metoxi- vagy fenilcsoport;
X jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, metil-, hidroxi- vagy metoxicsoport, előnyösen hidrogén- vagy fluoratom, hidroxi- vagy metoxicsoport,
X7 jelentése hidrogén- vagy fluoratom;
Q
X jelentése hidrogén- vagy fluoratom;
c értéke 1 vagy 2;
L2
X jelentese a (br) általános képletben előnyösen hidroxi-,
1-4 szénatomos alkoxi-, amino-, (1-4 szénatomos alkil)-amino- vagy -NX13X14 általános képletű csoport;
X13 jelentése a (bs) általános képletű csoportban izopropil-, izobutil-, neopentil-, terc-butil- vagy szek-butil-csoport;
X3 jelentése a (bt), (bu) általános képletű csoportokban hidrogén- vagy fluoratom illetve hidroxicsoport; továbbá fenil-acetil-, 3-fenil-propionil-, 4-fenil-butiril-, (2-naftil)-acetil-, (1-naftil)-acetil-, a-hidroxi-fenil-acetil-, β-fenil-oc-hidroxi-propionil-, 2-naftil-szulfonil-, p-toluol-szulfonil- vagy (2-fenil-etil)-szulfonil-csoport;
B jelentése a (bb), (ca), (eb), (cc), (cf) képletű vagy (cd), (ce) általános képletű csoport, amelyekben X jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése hidrogénatom, metil-, formil-, trifluor-acetil-, pentafluor-propionil-, hidroxi-acetil-, acetil-, fenil-acetil- vagy hidroxi-metil-csoport;
z z
R jelentese hidrogénatom, hidroxi- vagy aminocsoport; m értéke 0 vagy 1;
előnyös D építőkövek a (cg), (eh), (ci) képletű csoportok; és az (I) általános képletben a -(CH2) m-D-(NH) n- (ck) általános képletű kombinációban előnyös, ha m értéke 0, és n értéke 0, és előnyös egy (cl) általános képletű csoport, amelyben • ··' • *··· 2 . * Ρ · ···< '
X22 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, hidroxi-metil-, hidroxi-, amino-, nitro-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-csoport, illetve X21-CO21 vagy X -C0-(l-3 szénatomos alkoxi)- altalános képletű csoport, amelyben
X21 jelentése hidroxi-, amino-, (1-4 szénatomos alkil)-amino- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport; és előnyös ha a (ck) általános képletű kombinációban m értéke 0 vagy 1, és n értéke 0 vagy 1, akkor előnyös csoportok a (cm), (cn) és (co) általános képletű csoportok; és ha a (ck) általános képletű kombinációban m érték 0, és n értéke 0 vagy 1, akkor előnyös a (cp) általános képletű csoport, amely képletben
X jelentese hidrogén-, fluor- vagy kloratom, hidroxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkil-csoport, továbbá a (cq), (cs) és cr) általános képletű csoportok, amely képletekben
24
X es X jelentese egymástól függetlenül hidrogén-, fluorvagy klóratom, hidroxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkoxivagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és ha a (ck) általános képletű kombinációban m értéke 0 vagy 1, és n értéke 0, akkor előnyösek a (ct) és a (cn) általános képletű csoportok; és ha a (ck) általános képletű kombinációban m értéke 0, és n értéke is 0, akkor előnyösek a (cu) és (cv) általános képletű csoportok.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
A jelentése α-hidroxi-fenil-acetil- vagy cc-hidroxi-fenil-propionil-csoport, illetve (da), (db), (de), (de), (df), (dg) , (dh) , (di), (dj) és (dk) általános képletű csoport, amelyekben
Y jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy
X -CO-(l-2 szenatomos alkil)- altalános képletű csoport, amelyben
X12 jelentése hidroxi-, amino- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport;
X4 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, metil-, trifluor-metil-, metoxi-csoport vagy brómatom,
X5 jelentése hidrogén- vagy klóratom, metoxi- vagy etoxi-csoport,
X6 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport;
B jelentése (dl) , (dm), (dn), (do) vagy (dp) képletű csoport;
R1 jelentése hidrogénatom;
2/3 / ,
R es R jelentese egyaránt hidrogénatom; és a (ck) általános képletű kombinációban, ha m értéke 0, és n értéke 0, akkor előnyös egy (cl) általános képletű csoport, amelyben
X22 jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom, hidroxi-, amino-, nitro- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, továbbá a (cp) általános képletű csoport, amelyben
X23 jelentése hidrogén- vagy klóratom, hidroxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkil-csoport, a (cq) általános képletű csoport, a (cr) általános képletű csoport, amelyben
X23 és X24 egymástól függetlenek, és jelentésük hidrogén-,
fluor- v 'agy klóratom, hidroxi-, amino-, 1-4 szénatomos
alkoxi- ' izagy 1-6 szénatomos alkil-csoport,
a (ct), (co) és (cs) általános képletű csoportok; és
abban az esetben ha a (ck) általános képletű csoportban
m értéke 0, és
n értéke 1, akkor
a (cm) és (cn) általános képletű csoportok;
R jelentese hidrogénatom vagy hidroxicsoport.
A különösen előnyös vegyületek között kiemeljük azokat a kombinációkat, amelyek esetében A és B jelentése megegyezik a különösen előnyösnek leírt jelentéssel; ezek a kombinációk a következők :
(dq), (dr), (ds) vagy (dt) általános képletű csoportok, ahol χ
X jelentese klór- vagy bromatom, hidroxi-, amino-, nitrovagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, továbbá a (du) általános képletű csoport, amelyben • ·
X23 jelentése hidrogén- vagy klóratom, hidroxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkil-csoport, továbbá a (dv) általános képletű csoport, a (dw) általános képletű csoport, amelyben
X23 és X24 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy klóratom, hidroxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy
1-6 szénatomos alkil-csoport, továbbá a (dx), (dy) és (dz) általános képletű csoportok.
Példaként megemlítjük a következő vegyületeket:
I. Boc- (D) -Phe-Pro-NH- (4-Am) -2-fenil-etil 2 . H- (D) -Phe-Pro-NH- (4-Am) -2-fenil~etil
3. Boc-Phe-Pro-NH-pAmb
4. H-Phe-Pro-NH-pAmb
5. Boc-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb
6. Ac-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb
7. H-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb
8. H-(D)-Phe-Pro-N(Me)-pAmb
9. Me-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb
10. Z-Me-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb
II. HOOC-CH2-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb . MeOOC-CH2-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb . t-BuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb
14. EtOOC-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb
15. Boc-(D)-Phe-Pro-NH-mAmb
16. H-(D)-Phe-Pro-NH-mAmb
17. Z-(D)-Phe-Pro-(D,L)(4-Am)-PhgOH
18. Z-(D)-Phe-Pro-(D,L)(4-Am)-PhgOMe
19. H-(D)-Phe-Pro-(D,L)(4-Am)-Phg-OH
20. Boc-(D)-Phe-Pro-(4-Am)-PhgCH2Ph • · ··· · • · · · • · · · • · · · · · · • · · · · ·
21. H-(D)-Phe-Pro-(4-Am)-PhgCH2Ph . H- (D) -Phe-Pro-NH-pAm- ((D,L) -α-Me] -benz-il
23. Me-(D)-Phe-Pro-(D bzw. L) (4-Am) -PhgTp[CH2-OH] /a
24. Me-(D)-Phe-Pro-(D bzw. L) (4-Am)-Phgip[CH2-OH]/b
25. Boc-(D)-Phe(4-F)-Pro-NH-pAmb
26. H-(D)-Phe(4-F)-Pro-NH-pAmb
27. Boc-(D)-Phe(4-Cl)-Pro-NH-pAmb
28. H-(D)-Phe(4-Cl)-Pro-NH-pAmb
29. Boc-(D,L)-Phe(4-Br)-Pro-NH-pAmb
30. H-(D,L)-Phe(4-Br)-Pro-NH-pAmb
31. H-(D)-Phe(4-OH)-Pro-NH-pAmb
32. Boc-(D)-Phe(4-MeO)-Pro-NH-pAmb
33. H-(D)-Phe(4-MeO)-Pro-NH-pAmb
34. Boc-(D,L)-Phe(4-EtO)-Pro-NH-pAmb
35. H-(D,L)-Phe(4-EtO)-Pro-NH-pAmb
36. Boc-(D)-Phe(4-BzlO)-Pro-NH-pAmb
37. H-(D)-Phe(4-BzlO)-Pro-NH-pAmb
38. Boc-(D,L)-Phe(4-Et)-Pro-NH-pAmb
39. H-(D,L)-Phe(4-Et)-Pro-NH-pAmb
40. Boc-(D,L)-Phe(4-iPr)-Pro-NH-pAmb
41. H-(D,L)-Phe(4-iPr)-Pro-NH-pAmb
42. Z-(D)-Phe(4-tBuO)-Pro-NH-pAmb
43. H-(D)-Phe(4-tBuO)-Pro-NH-pAmb
44. Boc-(D,L)-Phe(4-tBu)-Pro-NH-pAmb
45. H-(D,L)-Phe(4-tBu)-Pro-NH-pAmb
46. H-(D,L)-Phe(4-Ph)-Pro-NH-pAmb . Boc-(D,L)-Phe(4-n-Bu)-Pro-NH-pAmb
48. H-(D,L)-Phe(4-n-Bu)-Pro-NH-pAmb
49. Boc-(D)-Phe(4-COOMe)-Pro-NH-pAmb
50. H-(D)-Phe(4-COOMe)-Pro-NH-pAmb
51. H- (D)-Phe(4-NO2)-Pro-NH-pAmb
52. Boc-(D,L)-Phe(3-F)-Pro-NH-pAmb
53. H-(D,L)-Phe(3-F)-Pro-NH-pAmb
54. Boc-(D,L)-Phe(3-Cl)-Pro-NH-pAmb
55. H-(D,L)-Phe(3-Cl)-Pro-NH-pAmb
56. H-(D,L)-Phe(3-OH)-Pro-NH-pAmb
57. Boc-(D,L)-Phe(3-MeO)-Pro-NH-pAmb
58. H-(D,L)-Phe(3-MeO)-Pro-NH-pAmb
59. Boc-(D,L)-Phe(3-PhO)-Pro-NH-pAmb
60. H-(D,L)-Phe(3-PhO)-Pro-NH-pAmb
61. Boc-(D,L)-Phe(3-Me)-Pro-NH-pAmb
62. H-(D,L)-Phe(3-Me)-Pro-NH-pAmb
63. H-(D,L)-Phe(3-Ph)-Pro-NH-pAmb
64. Boc-(D, L)-Phe (3-CF3)-Pro-NH-pAmb
65. H-(D,L)-Phe(3-CF3)-Pro-NH-pAmb
66. Boc-(D,L)-Phe(2-F)-Pro-NH-pAmb
67. H-(D,L)-Phe(2-F)-Pro-NH-pAmb • · ·· · ·· ♦ ·· ·
68. Boc- (D,L) -Phe(2-C1)-Pro-NH-pAmb
69. H-(D,L)-Phe(2-Cl)-Pro-NH-pAmb
70. Boc-(D,L)-Phe(2-OH)-Pro-NH-pAmb
71. H-(D,L)-Phe(2-OH)-Pro-NH-pAmb
72. Boc-(D,L)-Phe(2-Meo)-Pro-NH-pAmb
73. H- (D,L)-Phe(2-MeO) -Pro-NH-pAmb
74. Boc-(D,L)-Phe(2-Me)-Pro-NH-pAmb
75. H-(D,L)-Phe(2-Me)-Pro-NH-pAmb
76. Boc-(D,L)-Phe(2-iPr)-Pro-NH-pAmb
77. H-(D,L)-Phe(2-iPr)-Pro-NH-pAmb
78. Boc-(D,L)-Phe(2-Ph)-Pro-NH-pAmb
79. H-(D,L)-Phe(2-Ph)-Pro-NH-pAmb
80. Boc- (D,L) -Phe(3,4- (F)2) -Pro-NH-pAmb
81. H- (D,L)-Phe(3,4-(F)2)-Pro-NH-pAmb . Boc- (D,L) -Phe (3,4- (Cl) 2) -Pro-NH-pAmb
83. H-(D,L)-Phe(3,4-(Cl)2) -Pro-NH-pAmb
84. Boc-(D,L)-Phe(3-Cl-4-MeO)-Pro-NH-pAmb
85. H-(D,L)-Phe(3-Cl-4-MeO)-Pro-NH-pAmb
86. Boc-(D,L)-Phe(3-Cl-4-EtO)-Pro-NH-pAmb 87 . H-(D,L)-Phe(3-Cl-4-EtO)-Pro-NH-pAmb
88. H- (D,L)-Phe(3,4- (MeO)2) -Pro-NH-pAmb
89. Boc- (D,L)-Phe(3,4-(Me)2) -Pro-NH-pAmb
90. H- (D,L)-Phe(3,4-(Me)2)-Pro-NH-pAmb
91. Boc-(D,L)-Phe(3-Me-4-iPr)-Pro-NH-pAmb
92. H-(D,L)-Phe(3-Me-4-iPr)-Pro-NH-pAmb 93 . Boc- (D,L)-Phe(2,3- (MeO)2)-Pro-NH-pAmb
94. H-(D,L)-Phe(2,3- (MeO)2)-Pro-NH-pAmb
95. Boc- (D,L) -Phe (2,5- (MeO) 2) -Pro-NH-pAmb
96. H- (D,L)-Phe(2,5- (MeO)2)-Pro-NH-pAmb
97. Boc- (D,L)-Phe(3,5- (MeO)2) -Pro-NH-pAmb
98. H- (D,L)-Phe(3,5- (MeO)2) -Pro-NH-pAmb
99. Boc- (D,L)-Phe(3,4,5- (MeO)3)-Pro-NH-pAmb
100. H- (D,L) -Phe(3,4,5- (MeO)3) -Pro-NH-pAmb
101. Boc- (D,L)-Phe(2,4,6- (Me) 3) -Pro-NH-pAmb
102. H- (D, L)-Phe (2,4,6- (Me) 3) -Pro-NH-pAmb
103. Boc-(D)-aNal-Pro-NH-pAmb
104. H- (D) -aNal-Pro-NH-pAmb
105. H- (D) -pNal-Pro-NH-pAmb
106. Boc-(D,L)-oNgl-Pro-NH-pAmb
107. H- (D,L) -oNgl-Pro-NH-pAmb
108. Boc- (D,L) -pNgl-Pro-NH-pAmb
109. H- (D,L) -PNgl-Pro-NH-pAmb
110. H-(D,L)-1-Tic-Pro-NH-pAmb
111. Boc- (D)-3-Tic-Pro-NH-pAmb
112 . H-(D)-3-Tic-Pro-NH-pAmb
113. 1-Icc-Pro-NH-pAmb
114. Boc-(D,L)-2-Tgl-Pro-NH-pAmb *· · • ·
115. H-(D,L)-2-Tgl-Pro-NH-pAmb
116. Boc-(D,L)-2-Tál-Pro-NH-pAmb
117. H-(D,L)-2-Tal-Pro-NH-pAmb
118. Boc-(D)-Phg-Pro-NH-pAmb
119. H-(D)-Phg-Pro-NH-pAmb
120. Boc- (D,L) -Phg(4-MeO) -Pro-NH-pAmb
121. H-(D,L)-Phg(4-MeO)-Pro-NH-pAmb 122 . Boc-(D)-Chg-Pro-NH-pAmb
123. H-(D)-Chg-Pro-NH-pAmb
124. EtOOC-(D)-Chg-Pro-NH-pAmb
125. HOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-pAmb
126. tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-pAmb
127. Boc-(D)-Cha-Pro-NH-pAmb
128. Me-(D)-Cha-Pro-NH-pAmb
129 . Me- (Z) - (D) -Cha-Pro-NH-pAmb
130 . N,N-Me2- (D) -Cha-Pro-NH-pAmb
131. Boc- (D) -Trp (Boc) -Pro-NH-pAmb
132. H- (D)-Trp-Pro-NH-pAmb
133 . Boc-(D,L)-Dpa-Pro-NH-pAmb
134. H-(D bzw. L)-Dpa-Pro-NH-pAmb/a
135. H-(Dbzw. L)-Dpa-Pro-NH-pAmb/b
136. EtOOC-(D bzw. L)-Dpa-Pro-NH-pAmb/a
137. EtOOC-(D bzw. L)-Dpa-Pro-NH-pAmb/b
138. HOOC-CH2-(D bzw. L)-Dpa-Pro-NH-pAmb/a
139. HOOC-CH2-(D bzw. L)-Dpa-Pro-NH-pAmb/b
140. Boc-(D bzw. L)-Dpa (4,4 ' - (Cl) 2)-Pro-NH-pAmb/a
141. Boc-(D bzw. L)-Dpa (4,4' - (Cl) 2)-Pr.o-NH-pAmb/b
142. H-(D bzw. L)-Dpa (4,4'-(Cl) 2)-Pro-NH-pAmb/a
143. H-ÍD bzw. L)-Dpa (4,4'-(Cl) 2)-Pro-NH-pAmb/b
144. EtOOC-(D bzw. L)-Dpa (4,4'-(Cl)2)-Pro-NH-pAmb/a
145. EtOOC-(D bzw. L)-Dpa(4,4'-(Cl)2)-Pro-NH-pAmb/b
146. HOOC-CH2-(D bzw. L)-Dpa(4,4'-(Cl)2)-Pro-NH-pAmb/a
147. HOOC-CH2-(D bzw. L)-Dpa(4,4'-(Cl)2)-Pro-NH-pAmb/b
148. H-(Dbzw. L)-Dch-Pro-NH-pAmb/a
149. H-(D bzw. L)-Dch-Pro-NH-pAmb/b
150. Boc-(D)-Val-Pro-NH-pAmb
151. H-(D)-Val-Pro-NH-pAmb
152 . Boc-(D)-Leu-Pro-NH-pAmb
153 . H-(D)-Leu-Pro-NH-pAmb
154. Boc-(D)-Gly(ά-tBu)-Pro-NH-pAmb
155. H-(D)-Gly(α-tBu)-Pro-NH-pAmb
156. Boc-(D)-Ala(β-tBu)-Pro-NH-pAmb
157. H- (D) -Ala (β-tBu) -Pro-NH-pAmb
158. H-(D bzw. L)-Msu-Pro-NH-pAmb/a 159 . H-(D bzw. L)-Msu-Pro-NH-pAmb/b
160. Boc-(Cyclo)Leu-Pro-NH-pAmb
161. H-(Cyclo)Leu-Pro-NH-pAmb *
162. Boc-Gly-Pro-NH-pAmb
163. H-Gly-Pro-NH-pAmb
164. Ph-CH2-CO-Gly-Pro-NH-pAmb
165. Ph-CH2-CH2-CO-Gly-Pro-NH-pAmb
166. Ph-CH2-Gly-Pro-NH-pAmb
167. p-Naphthyl-CH2-Gly-Pro-NH-pAmb
168. [3,4- (MeO) 2-phenyl] -Ch2-Gly-Pro-NH-pAmb
169. Ph-CH2-CO-Pro-NH-pAmb
170. Ph-CH2_CH2-CO-Pro-NH-pAmb
171. Ph-CH2-CH2-CH2-CO-Pro-NH-pAmb
172. a-Naphthyl-CO-Pro-NH-pAmb
173. β-Naphthy1-CO-Pro-NH-pAmb
174. a-Naphthyl-CH2-CO-Pro-NH-pAmb
175. p-Naphthyl-CH2-CO-Pro-NH-pAmb
176. β-Naphthyl-S02-Pro-NH-pAmb
177. p-Tol-SO2-Pro-NH-pAmb
178. Ph-CH2-CH2-S02-Pro-NH-pAmb
179. H-Asp-Pro-NH-pAmb
180 . Boc-Asp(OMe)-Pro-NH-pAmb
181. Η-Asp(OMe)-Pro-NH-pAmb
182. Ph-CH2-CO-Asp(OMe)-Pro-NH-pAmb
183 . Ph-CH2-CH2-CO-Asp(OMe) -Pro-NH-pAmb
184. (n-Pr)2CH-CO-Asp-Pro-NH-pAmb
185. Η-Asp(OBzl)-Pro-NH-pAmb
186. (n-Pr)2CH-CO-Asp(OBzl)-Pro-NH-pAmb
187. Ph-CH2-CO-Asp-Pro-NH-pAmb
188. Ph-CH2-CH2-CO-Asp-Pro-NH-pAmb
189. (n-Pr)2CH-CO-Asp(OMe)-Pro-NH-pAmb .
190. Z-(D)-Asp(OMe)-Pro-NH-pAmb
191. H-(D)-Asp-Pro-NH-pAmb
192 . Z-(D)-Asp(OtBu)-Pro-NH-pAmb
193 . H-(D)-Asp(OtBu)-Pro-NH-pAmb
194 . Boc-(D)-Asp(OBzl)-Pro-NH-pAmb
195. H-(D)-Asp(OBzl)-Pro-NH-pAmb
196. Z-(D)-Glu(OtBu)-Pro-NH-pAmb
197. H-(D)-Glu(OtBu)-Pro-NH-pAmb
198 . H-(D)-Glu-Pro-NH-pAmb
199. (D)-Ph-CH2-CHOH-CO-Pro-NH-pAmb
200. (D)-Mán-Pro-NH-pAmb
201. Boc-(D)-Phe-Aze-NH-pAmb
202 . H-(D)-Phe-Aze-NH-pAmb
203 . Boc-(D)-Phe-(D,L)-Pic-NH-pAmb
204. H-(D)-Phe-(D bzw. L)-Pic-NH-pAmb/a
205. H-(D)-Phe-(D bzw. L)-Pic-NH-pAmb/b
206. Boc-(D)-Phe-(D,L/trans)-Pic(4-Me)-NH-pAmb
207. H-(D)-Phe-(D,L/trans)-Pic(4-Me)-NH-pAmb
208. Boc-(D)-Phe-Pyr-NH-pAmb
209. H- (D) -Phe-Pyr-NH-pAmb
210 . Boc- (D) -Phe-Hyp (Ο-tBu) -NH-pAmb
211. H- (D) -Phe-Hyp-NH-pAmb
212. Boc- (D) -Phe- (Me)Val-NH-pAmb 213 . H- (D) -Phe- (Me) Val-NH-pAmb
214. Boc- (D) - Phe-Val-NH-pAmb
215. H- (D)-Phe-Val-NH-pAmb
216. Boc- (D) -Phe-Tia-NH-pAmb
217. H- (D) -Phe-Tia-NH-pAmb
218. H-(D)-Phe-Pro-NH-3-(6-am)-pico
219 . Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-Am)-pico
220 . H- (D) -Chg-Pro-NH-3- (6-Am) -pico
221. HOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-Am)-pico
222. HOOC-CH2- (D) -Chg-Pyr-NH-3-(6-Am) -pico
223. HOOC-CH2- (D) -Chg-2-Phi-NH-3- (6-Am) -pico
224. HOOC-CH(Me)- (D)-Chg-Pro-NH-3-(6-Am)-pico
225. Boc-(D)-Phe-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am) -pico
226. H- (D) -Phe-Pro-NH-3- (2-Me-6-Am) -pico
227. Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am) -pico
228. H- (D) -Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am) -pico
229 . tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico 23 0. HOOC-CH2- (D) -Chg-Pro-NH-3- (2-Me-6-Am) -pico 231. MeOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am) -pico
232 . Boc- (D) -Chg-Pro-NH-2- (5-Am) -pico
233 . H-(D)-Chg-Pro-NH-2-(5-Am)-pico
234. HOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-2-(5-Am)-pico
235. HOOC-CH2- (D) -Chg-Pro-NH-5-(2-Am)-pym
236. (D)-Man-Pro-NH-4-(1-Am)-pip
237. Boc-(D)-Phe-Pro-NH-pHamb
238. H-(D)-Phe-Pro-NH-pHamb
239. Boc-(D)-Phe-Pro-NH-(2-MeO)-pAmb
240. H-(D)-Phe-Pro-NH-(2-MeO)-pAmb
241. Boc-(D)-Phe(4-Meo)-Pro-NH-(2-MeO)-pAmb
242. H- (D) -Phe(4-MeO) -Pro-NH- (2-MeO) -pAmb
243. HOOC-CH2- (D) -Phe(4-MeO) -Pro-NH-(2-MeO)-pAmb
244. Boc- (D) -Chg-Pro-NH- (2-MeO) -pAmb
245. H- (D) -Chg-Pro-NH- (2-MeO) -pAmb
246. HOOC-CH2- (D) -Chg-Pro-NH- (2-MeO) -pAmb
247. Boc- (D) -Chg-Aze-NH- (2-MeO) -pAmb
248. H-(D) -Chg-Aze-NH- (2-MeO) -pAmb
249 . Boc-(D)-Chg-Pro-NH-(2-iPrO)-pAmb
250. H-(D)-Chg-Pro-NH-(2-iPrO) -pAmb
251. Boc- (D) -Chg-Pro-NH- (2-Cl) -pAmb
252. H-(D)-Chg-Pro-NH-(2-Cl)-pAmb
253. H-(D)-Phe-Pro-(D,L)(4-Am)-PhgOMe
254. Boc-(D,L)-Phe(3-OH)-Pro-NH-pAmb
255. BOC-(D,L)-1-Tic-Pro-NH-pAmb
Az (I) általános vegyületek önmagukban vagy fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott sóik formájában is létezhetnek. Az ilyen savak például a következők: sósav, citromsav, borkősav, tejsav, foszforsav, metánszulfonsav, ecetsav, hangyasav, maleinsav, fumársav, malonsav, borostyánkősav, hidroxi-borostyánkősav (almasav), kénsav, glutársav, aszparaginsav, piroszőlősav, benzoesav, glükuronsav, oxálsav, aszkorbinsav és acetil-glicin.
Az új vegyületeket olyan megbetegedések kezelésére és megelőzésére alkalmazhatjuk, amelyeknél szerepet játszik a trombin. Ilyen megbetegedések különösen a tromboembóliás megbetegedések, például a szivizominfarktus, a perifériás artéria elzáródása betegség, mélyvénás trombózis, tüdőembóiia és az agyvérzés. Ebből következik, hogy felhasználhatók a reokklúzió megakadályozására az artériás véredények mechanikus módszerekkel történt megnyitása vagy lizis (a kóros folyamat megszűnése) után.
Ugyancsak alkalmasak ezek a vegyületek arra, hogy megakadályozzák a trombinképződés kailikrein általi közvetlen gátlását .
Különleges előnyük ezeknek a vegyületeknek, hogy szájon át adva (orálisan) is hatásosak.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezik a (II) általános képletű vegyületek, amelyek az (I) általános képletű vegyületek előállításának értékes köztitermékei; a (II) általános képletben R1, R2, R3 és D jelentése azonos az (I) általános képletnél megadottakkal; és
R5 jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonilvagy fenil-(1-3 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, • · · · · ·· · · ··· · ···· ·
R6 jelentése a =C(R2,R3) molekularészhez viszonyítva méta- vagy para-helyzetben lévő ciano-, amidino- vagy guanidino-csoport, és p értéke 1, 2 vagy 3.
A leírásban és a példákban használt rövidítések jelentése a
következő:
Alá = alanin
Am = amidino
(m ill. p) Amb = (méta-, illetve para-)-amidino-benzil
Asp = aszparaginsav
Azé = azetidin-2-karbonsav
Boc = (terc-butoxi)-karbonil
Bzl = benzil
Cbz = (benzil-oxi)-karbonil
Cha = ciklohexil-alanin
Chg - ciklohexil-glicin
DCC = diciklohexil-karbodiimid
Doh = diciklohexil-alanin
DCM = metilén-diklorid
DIPEA = diizopropil-etil-amin
DMF = N,N-dimetil-formamid
Dpa - difenil-alanin
Dpg = difenil-glicin
EDC = N '-[ 3-(dimetil-amino)-propil] -N-etil-karbodi- imid
Glu = glutaminsav
Gly = glicin
• · · · ·· « ·
pHamb para-(hidroxi-amidino)-benzil; (Ham = hidroxi- -amidino)
HOBT = hidroxi-benztriazol
HoSu = N-hidroxi-szukcinimid
Hyp = hidroxi-prolin
Icc = izokinolin-karbonsav
iPr = izopropil
Leu = leucin
Mán = mandulasav
(Me)Val = N-metil-valin
Msu = metionin-szulfon
(a ill. β) Nal = (α-, illetve β-naftil)-alanin
NBS = N-bróm-szukcinimid
Ngl = naftil-glicin
Ph = fenil
Phe - fenil-alanin
Phg = fenil-glicin
2-Phi = 2-perhidroindol-karbonsav
Pic = pipekolinsav; (piperidin-2-karbonsav)
pico — pikolil [ lásd például a 3-piko-csoportot: (el) képlet]
PÍP = piperidinil-metil [ lásd például a 4-pip-csopor tót: (e2) képlet]
Pro = prolin
pym = pirimidinil-metil [ lásd például az 5-pym-cso-
portot: (e3) képlet] ····· · · , *·· · · · · «
PyBrop = bróm-trisz(pirrolidino)-foszfónium-hexafluoro- -foszfát
Pyr = 3,4-pirrolin-2-karbonsav
Tál = tienil-alanin
TBAB = (tetrabutil-ammónium)-bromid
tBu = terc-butil
Tea = trietil-amin
TEAC1 = (tetraetil-ammónium)-klorid
TFA = trifluor-ecetsav
Tgl = tienil-glicin
Tia = tiazolidin-4-karbonsav
Tic = tetrahidroizokinolin-karbonsav
Tol = tolil
Trp = triptofán
Val = valin
Z = (benzil-oxi)-karbonil) (=Cbz)
Kiviteli példák:
A. Általános előírások
A. I. Védőcsoportok beépítése és eltávolítása:
A.I,a. A védőcsoportokat a Gross és Meienhofer által leirt (E. Gross, J. Meienhofer „The Peptides; Analysis, Synthesis, Biology; lst. ed. Vol. 3, Academic Press New York 1981) módszerekkel távolítjuk el.
A.I.b. A (benzil-oxi)-karbonil-csoportokat vagy a sztenderd reakciókörülmények között végzett hidrogénezéssel, vagy hidrogén-fluoriddal a Stewart és Young által le-
A.I.c.
A. II.
A.II.a.
A.II.b.
A.II.c.
A.III.
A.III.l írt [ Stewart, J. M., Young, J. D. „Solid Phase Peptide Synthesis 2. kiadás; Pierce Chemical Company (1984)] módszer szerint hasítjuk le.
Ha a védett molekula kizárólag csak Boc-védőcsoportokat tartalmaz, úgy azokat dioxán/hidrogén-klorid, metilén-diklorid/hidrogén-klorid vagy trifluor-ecetsav/metilén-diklorid elegyekkel, a sztenderd reakciókörülmények között hasítjuk le (lásd Bodansky, M. and Bodansky, A. „The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1984) .
Általános előírás az észtercsoportok hidrolízisére:
mmol észtert 4 ml/mmol tetrahidrofuránban feloldunk
0°C-on; hozzáadunk 1,2 ekvivalens 1M 11tium-hidroxid-oldatot, és az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vizes technikával feldolgozva kapjuk a megfelelő savat.
mmol észtert feloldunk metanolban (4 ml/mmol) 0°C-on; hozzáadunk 1,2 ekvivalens 1M 11tium-hidroxid-oldatot, és az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegy vizes feldolgozása után kapjuk a megfelelő savat.
mmol észtert 2 ml 2M vizes sósavoldattal keverünk éjjelen át szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet vizes módszerrel dolgozzuk fel.
Általános előírás az amidinocsoport kialakítására:
Támaszkodva von Vieweg és munkatársai leírására [ H.
Vieweg et al., Pharmazie, 39, 226 (1984)] , a nitri-
• · « · • · · · · · lekből az amidineket, N-hidroxi-amidineket és N-amino-amidineket a következő módon állítjuk elő:
ekvivalens nitrilt piridin/trietil-amin elegyben (10:1;
mintegy 20-30 ml/g anyag) feloldunk. Az elegyet hidrogén-szulfid gázzal telítjük, és éjjelen át lezárva, szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet elkeverjük jéghideg vizes sósavoldattal, a kiváló csapadékot szívatással szűrjük, sok vízzel alaposan kimossuk, és azután megszárítjuk. A terméket acetonban (mintegy 20-30 ml/g anyag) feloldjuk, hozzáadunk metil-jodidot (1 ml/g anyag), és az oldatot éjjelen át állni hagyjuk.
Dietil-éter hozzáadására az S-metil-tioimidát-hidrojodid kiválik; ezt tisztítás céljából metanol/dietil-éter elegyből ismét kicsapjuk.
A sót feloldjuk vízmentes metanolban (mintegy 30 ml/g anyag), hozzáadunk ammónium-acetátot (az N-hidroxi-amidinek szintézisénél hidroxi-ammónium-acetátot vagy -kloridot adunk hozzá, az N-amino-amidinek esetében pedig hidrazínium-acetátot illetve -kloridot alkalmazunk), és az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A szuszpenziót szűrjük, és a szűrletből az oldószer egy részét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az amidin-hidrojodidot dietil-éter hozzáadásával kicsapjuk. A terméket szívatással szűrjük, és a nyersterméket fordított fázisú, nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiával tisztítjuk (RP-HPLC technika).
A.III. 2. Elvégezhetjük az amidinocsoport kialakítását választás szerint a Pinner-reakció segítségével is [ D. Neilson in Patai „The Chemistry of Amidines and Imidates S.
• «
385-489, John Wiley and Sons, New York, 1975; R. Roger, D. Neilson Chem. Rév. 61, 179 (1961); lásd továbbá a 2. példát] .
A. III.3. Az amidinocsoport kialakítására további lehetőség a nitrilcsoport átalakítása hidroxil-amin-hidrokloriddal hidroxi-amidino-csoporttá, majd ezt követően annak hidrogénezése hidrogéngázzal, Raney-nikkel (illetve Pd/C) katalizátorral amidinocsoporttá.
mmol nitril-származékot feloldunk 5 %-os metanolos ecetsavoldatban, hozzáadunk Raney-nikkel (vagy választás szerint Pd/C) katalizátort, és hidrogéngáz atmoszférában hidrogénezzük. A kiindulási vegyület (edukt) teljes átalakulása után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletből ledesztilláljuk az oldószert. A terméket azután szükség szerint vagy szilikagélen, oszlopkromatográfiával vagy fordított fázisú oszlopon HPLC technikával megtisztítjuk.
A. IV. Általános előírás aminok guanidinekké történő átalakítására :
A.IV.l. Szabad guanidino-vegyületek előállítása
A szabad guanidino-vegyületeket a megfelelő előanyag aminokból kiindulva Miller és munkatársai illetve Mosher és munkatársai előírása szerint [A.E. Miller, J.J. Bischoff Synthesis
1986, 777; K. Kim, Y.-T. Lin, H.S. Mosher, Tetrahedron Letters
9, 3183 (1988)] szintetizáljuk.
A.IV.l.a. 1 ekvivalens kálium-karbonátot és 1 ekvivalens amint feloldunk 10 ml vízben. Hozzáadunk 1 ekvivalens amino-imino-metánszulfonsavat részletekben, erőteljes keve·· · · rés közben. 24 órai keverés után a reakcióelegyet szűrjük; a kiszűrt szilárd anyag maga a guanidin-származék.
A.IV.l.b. Ekvimoláris mennyiségű amint és amino-imino-metánszulfonsavat vízmentes metanolban szobahőmérsékleten (1 ml/mmol) addig keverünk, amíg tiszta (éles) oldat keletkezik. Az oldószert azután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a terméket fordított fázisú oszlopon HPLC-vel (RP-HPLC) megtisztítjuk.
A.IV.2. (Alkoxi-karbonil)-guanidinek előállítása
Az (alkoxi-karbonil)-guanidinekké való átalakítás a következő irodalmi leírások analógiájára történik:
1 . R.J. Bergeron, J.S. McManis; J. Org. Chem. 52, 1700
(1987),
2 . R. Dubey, S. Abuzar, S. Sharma, R.K. Chatterjee; J.
Med. Chem. 28, 1748 (1985),
3 . S. Shawkat, S. Sharma; Synthesis 1992, 664,
4 . A.S. Vendrini, P. Lucietto, G. Fossati, C. Giordani;
Tetrahedron Lett. 33, 6541 (1992),
5. Z.P. Tian, P. Edwards, R.W. Roeske; Int. Pept. Prot.
Rés. 40, 119 (1992) .
A.V. Általános észterezés! módszerek
A.V.l. 1 ekvivalens karbonsavat, 1,1 ekvivalens N'-[ (3-dimetil-amino)-propil] -N-etil-karbodiimidet, 2 ekvivalens alkoholt és katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridint metilén-dikloridban éjjelen át keverünk szobahőmérsékleten. Azután a reakcióelegyet metilén-di29 klorid hozzáadásával hígítjuk, 20 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
A. V.2. 1 ekvivalens karbonsavat a megfelelő alkohollal és katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsavval kloroformban (vagy választás szerint toluolban) forrásig melegítünk. A teljes átalakulás után (vékonyréteg-kromatográfiával ellenőrizve) az oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert rotációs bepárlókészülékben ledesztilláljuk.
B. Általános szintézis-stratégiák
A kívánt vegyületeket többféle úton állíthatjuk elő.
1. A megfelelő, védett A-származékból, a W-A-OH-ból kiindulva ismert szintézis-módszerekkel egymás után kapcsoljuk az egyes építőköveket, a H-B-COOW'-t (W' jelentése alkilcsoport) és a H-N (R1) -C (R2R3) - (CH2) m-D- (NH) n—C(NH)NHR4-t, amelyek már a megfelelően védett formában vannak (lásd az I. reakcióvázlatot). Amint az a peptidkémiában szokásos, az egyes kapcsolási lépések között a következő kapcsolás reakciócentrumáról célzottan lehasítjuk a védőcsoportot. A reakcióban felhasznált valamennyi építőkő vagy a kereskedelemben megvásárolható, vagy ismert irodalmi előírások szerint, illetve azokkal analóg módon szintetizálható.
2. A szintézist végre lehet hajtani fordított sorrendben is, azaz először a H-N (R1)-C (R2R3) - (CH2) m-D-(NH) n··· · • ·· «
• · · (R egy megfelelő vedőcsoportot jelent) kapcsoljuk a megfelelően védett W-B-COOH-val, majd következik a W-AOH A-származék kapcsolása (lásd a II. reakcióvázlatot).
3. A guanidino-, amidino-, N-hidroxi-amidino- illetve N-amino-amidino-funkciókat vagy védett formában (protonéivá vagy a megfelelő védőcsoporttal ellátva) a H-NÍR1)-C (R2R3) - (CH2) m-D- (NH) n-C (NH) NHR4 építőkővel visszük be a hatóanyag előállítása során, vagy az építőkövek kapcsolása után keletkező amino-származékon a W-A-B-CO-N (R1)-C (R2R3) - (CH2)m-D-NH2-n alakítjuk ki a guanidinocsoportot, illetve a W-A-B-CO-N (R1) -C (R2R3) - (CH2) m-D-CN származékból állítjuk elő a megfelelő amidino-, N-hidroxi-amidino- vagy N-amino-amidino-származékot.
I. reakcióvázlat (W-)A-OH | + H-B-CO-OW' (W-)A-B-CO-OW'
I (W-)A-B-CO-OH | + H-N( Rl)-C(R2R3 )-(CH2)m-D-E (W-) A-B-CO-N (R1) -C (R2R3) - (CH2) mD-E
I
A-B-CO-NtR1) -C(R2R3) -CH2)m-D- (NH)n~C (NH)NH2 • ·
II. reakcióvázlat
W-B-CO-OH | + H-NIR1)-C(R2R3)-(CH2)m-D-E
W-B-CO-N (R1)-C (R2R3 ) - (CH2) m-D-E
H-B-CO-N (Rl) -C (R2R3 ) - (CH2) m-D-E | + (W-)A-OH (W-) A-B-CO-N(R1) -C (R2R3 ) - (CH2) m'D-E
I
A-B-CO-N(R1) -C (R2R3 ) -CH2) m-D- (NH)n-C (NH) NH2
Az I. és II. reakcióvázlatban
W jelentése egy szokásos N-terminális védőcsoport (előnyösen Boc illetve Cbz) vagy egy hidroxi-védőcsoport,
W' jelentése metil-, etil-, terc-butil- vagy benzilcsoport, és
E jelentése cianocsoport vagy egy -(NH)n-C(NH)NHR4 általános képletű csoport, amelyben R4 egy védőcsoportot jelent; guanidino-származék szintézise esetén (n = 1) E jelenthet R4 csoportot vagy hidrogénatomot is.
Peptidkémiai irodalomjegyzék:
1. E.Gross, J. Meienhofer „The Peptides; Analysis, Synthesis, Biology; lst ed. Vol. 1; Academic Press, New York
1979,
2. E. Gross. J. Meienhofer „The peptides; Analysis,
Biology; lst ed. Vol. 2, Academic Press, New York 1980, • ·«· · ·· · · ····· · · · ··· · ··»· ·
3. E. Gross, J. Meienhofer „The Peptides; Analysis,
Synthesis, Biology; lst ed. Vol. 3, Academic Press, New
York 1981,
4. M. Deffner, E. Jaeger, P. Stelzel, P. Thamm, G. Wendenberg,
E. Wünsch in Houben-Weyl „Methoden dér Chemie, 4. Aufl.
Vol. XV/1, Herausg. E. Wünsch Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1974,
5. M. Deffner, E. Jaeger, P. Stelzel, P. Thamm. G. Wendenberg, E. Wünsch in Houben-Weyl „Methoden dér Chemie, 4. Aufl. Vol. XV/2, Herausg. E. Wünsch Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1974,
6. Bodansky M. and Bodansky, A. „The Practice of Peptide Synthesis, Springer Verlag, 1984.
B.I. A (W)A-OH és a H-B-CO-N (R1) -C (R2R3) - (CH2) ra-D- (NH) n-C (NH) NHR4 illetve a H-B-CO-N (R1) -C (R2R3) -CH2) m-D-CH építőkövek kap12 3 csolása az (I) általános képletnek (R , R és R jelentese hidrogénatom vagy alkilcsoport) és a II. reakcióvázlatnak megfelelően:
A H-B-CO-N (R1)-C (R2R3) - (CH2) m-D-(NH) n-C (NH) NHR4 x HC1 illetve a H-B-CO-N (R1)-C (R2R3) - (CH2)m-D-CH x HC1 hidroklorid-sókat a sztendert peptidkapcsolási módszerek szerint (lásd Bodansky, M. and Bodanszky, A. „The Practice of Peptide Synthesis, Springer Verlag, 1984) W-B-CO-OH-ból (W jelentése itt egy védőcsoport, előnyösen Boc vagy Cbz) és a H-N (R1)-C (R2R3) - (CH2) m-D-(NH) n-C (NH) NHR4, illetve a H-N (R1) —C (R2R3) - (CH2) m-D-CN aminok reagáltatásával és végül a védőcsoport lehasífásával állítjuk elő. A kapott • ··· · •· ···« hidroklorid-sót azután az általános képletnek megfelelő anyagokká átalakítjuk:
B.I.a. W-A-OH = védett aminosav [megfelel az (I) általános képletnek ekvivalens védett W-A-OH általános képletű aminosavat és 1,1 ekvivalens H-B-CO-N (R1)-C (R2R3) - (CH2) m-D-(NH) nC(NH)NHR4 x HCI illetve H-B-CO-N (R1)-C (R2R3) - (CH2) m-D-CN x HCI hidroklorid-sót [ amely megfelel az (I) általános képletnek] a sztenderd peptidkapcsolási előírások szerint a kívánt termékké átalakítunk. Abban az esetben, ha E jelentése cianocsoport, a nitril-funkciót az A.III.1-3.
szerint amidino- illetve hidroxi-amidino-csoporttá alakítjuk. Ezután a jelenlévő védőcsoportokat sztenderd módszerekkel lehasítjuk.
B.I.b. A-OH = N-acil-AS [ AS az (I) általános képletben az A jelentéseként megnevezett aminosavakat jelenti] ,
Acil = HOOC-(1-6 szénatomos alkil)-karbonil·-, (1-12 szénatomos alkil)-karbonil-, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-karbonil-, (a- illetve β-naftil)-(1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport.
B.I.b.l. Először egy W-A-OH általános képletű védett aminosavat a B.I.a. alatt leírtak szerint egy ott leírt hidroklorid-sóval kapcsolunk (R -nek egy szokásos védőcsoportnak kell lennie). Ezután az aminosav N-terminálisáról a védőcsoportot eltávolítjuk (a védőcsoportnak az R4 csoporttól függetlenül lehasíthatónak kell lennie), és azt az acil-OH karbonsavval (ez megfelel az általános képlet• ··· · nek) a sztenderd peptidkapcsolási módszereknek megfelelően a kívánt termékké alakítjuk. Az amidino-, N-amino-amidino-, N-hidroxi-amidino- vagy guanidino-csoportok szabaddá tétele érdekében (ha ez kívánatos) ezeket sztenderd körülmények között lehasítjuk (lásd A.I. fejezet) . Ha E cianocsoportot jelent, a nitril-funkciót az
A.III.1-3 szerint amidino- illetve hidroxi-amidino-csoporttá átalakítjuk.
B.I.b.2. Először a H-A-OCH3 általános képletü N-terminális aminosav-észtert annak N-terminálisán egy acil-OH általános képletü karbonsavval [ megfelel az (I) általános képletnek] sztenderd peptidkapcsolási feltételek között az N-acil-aminosav-észterré összekapcsoljuk, azután az észtercsoportot elhidrolizáljuk. Ezután az acilezett aminosavat a B.I.b.1.-ben leírtak szerint sztenderd feltételek között összekapcsoljuk a H-B-CO-N (R1)-C (R2R3) - (CH2) m-D- (NH) n-C (NH) NHR4 x HCl illetve a H-B-CO-N (R1)-C (R2R3) -(CH2)m-D-CN x HCl vegyületekkel.
Ha E jelentése cianocsoport, akkor a nitril-funkciót az
A.III.1-3 szerint átalakítjuk amidino- illetve hidroxi-amidino-csoporttá, majd a védőcsoportokat lehasítjuk.
B.I.c. A-OH = N-alkil-AS [ AS jelentése az (I) általános képletben az A-ra megadott aminosav] , az alkil- jelentése 1-12 szénatomos alkil-, fenil-(1-4 szénatomos alkilén)-, HOOC-(1-6 szénatomos alkilén)-, (a- illetve β-naftil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport.
• · ·· • 99 9· ··· · · · · ····· · · · ··· · ···· «
Az egyik szintézisét (1. szintézisút) az A-OH (illetve
A-B-CO-OH) alkilezett építőkövek felépítése, majd azt követő kapcsolása a H-B-CO-N (R1) -C (R2R3) - (CH2) m-D- (NH) n-C (NH) -NHR4 [illetve a H-N(R4) -C (R2R3)- (CH2) m-D-(NH) n-C (NH) NHR4] illetve a H-B-CO-N (R1)-C (R2R3) - (CH2)m-D-CN [ illetve H-N (R1) -C (R2R3) - (CH2) m-D-CN] építőkövekkel.
Egy másik, alternatív szintézisút (2. szintézisút) a
H-AS-B-CO-N (R1) -C (R2R3) - (CH2) m-D- (NH) n-C (NH) NHR4, illetve H-AS-B-CO-N (R1) -C (R2R3) - (CH2) m-D-CN építőkövek szintézise, és ezt követően azok N-terminális alkilezése. A jelenlévő amidino-, illetve guanidinocsoportoknak megfelelően védett formában kell lenniök.
Ha E = cianocsoport, akkor a nitril-funkciót az A.III.1-3.
szerint átalakítjuk amidino- illetve hidroxi-amidino-csoporttá.
2. szintézisút
B.I.c.l. 1 mmol H-AS-B-CO-N (R1) -C (R2R3) - (CH2) m-D- (NH) n-C (NH) -NHR4, illetve H-AS-B-CO-N (R1)-C (R2R3) - (CH2) ra-D-CN általános képletű vegyületet feloldunk 10 ml metanolban, hozzáadunk 1 mmol TEACl-t, 0,7 mmol nátriumf (ciano)-trihidro-borát (III)] -t és 1,05 mmol R-CHO általános képletű formilvegyületet, és a reakcióelegyet éjjelen át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk etil-acetátban. A szerves fázist kétszer vízzel és egyszer telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledeszilláljuk, és a visszamaradó nyersterméket fordított fázisú oszlopon HPLC technikával megtisztítjuk.
fc 9 »· • ς*· • ·· «
* » ·
Ha az E jelentése cianocsoport, akkor a nitril-funkciót az A.III.1-3.-nak megfelelően amidino- illetve hidroxi-amidino-csoporttá átalakítjuk.
B.I.C.2. 1 mmol H-AS-B-CO-N (R1)-C (R2R3) - (CH2) m-D-(NH) n-C (NH)-NHR4, illetve H-AS-B-CO-N (R1)-C (R2R3) - (CH2) m-D-CN általános képletű vegyületet feloldunk acetonban, hozzáadunk 2,5 ekvivalens kálium-karbonátot és a megfelelő alkilező reagenst, és a reakcióelegyet addig keverjük 60 °C hőmérsékleten, amíg a kiindulási vegyület (edukt) teljesen átalakul. Lehűlés után az elegyet vizes módszerrel feldolgozzuk, és a nyersterméket fordított fázisú oszlopon HPLC technikával (RP-HPLC) megtisztítjuk.
Ha E jelentése cianocsoport, a nitril-funkciót az
A.III.1-3. szerint amidino- illetve hidroxi-amidino-csoporttá átalakítjuk.
1. szintézisút:
Az A-OH alkilezett építőkő (A jelentése N-alkil-AS) előállítása az Iwasaki és munkatársai által közzétett előírással [G.
Iwasaki et al. , Chem. Pharm. Bull. 37, 280 (1989) és Chem. Lett.
1988, 1691] analóg módon történik. A következő előírás erre az irodalmi előírásra támaszkodik:
B.I.c.3. 1,5 ekvivalens H-AS-OCH3 vagy H-AS-B-COOCH3 általános képletű aminosav-észter-származékokat és 2 ekvivalens ammónium-karbonátot nitro-metán/víz keverékében 60°C-on keverünk 4 napon keresztül. A reakcióelegyet vizes módszerrel dolgozzuk fel, és a terméket kromatográfiával tisztítjuk meg. Az N-alkil-amino-funkció megfelelő ·♦· védőcsoporttal történő megvédése után az észter-funkciót elszappanositjuk, és a terméket a B.I.a. szerint reagáltatjuk.
B.I.c.4. Az N-alkil-AS-OCH3 vagy N-alkil-AS-B-COOCH3 általános képletű származékokat a H-AS-OCH3 vagy a H-AS-B-COOCH3 általános képletű kiindulási vegyületekből és a megfelelő aldehidből reduktív aminálással állítjuk elő.
B.I.d. A-OH = N-szubsztituált-karbamoil-AS (az AS itt az általános képletben leírt aminosavakat jelenti); a szubsztituált karbamoilcsoport jelentése: N-(l-6 szénatomos alkil)-karbamoil-, N-[ fenil-(1-4 szénatomos alkil)] -karbamoil-csoport.
ekvivalens H-AS-B-CO-N (R1) -C (R2R3) - (CH2) m-D- (NH) n-C(NH)NHR4, illetve H-AS-B-CO-N (R1)-C (R2R3) - (CH2 ) m-D-CN általános képletű vegyületet különböző izocianátokkal, sztenderd körülmények között [Arnold et al., Chem. Rév. 57, 47 (1957)] a megfelelő karbamid-származékká reagáltatunk.
Abban az esetben, ha az E jelentése cianocsoport, a nitril-funkciót A.III.1-3.-nak megfelelően amidinoilletve hidroxi-amidino-csoporttá alakítjuk.
B.I.e. A = X15-(CH2) f-S02 (X15 és f megfelelnek az (I) általános képletnél az A-ra megadott variációknak).
1,1 ekvivalens H-B-CO-N (R1) -C (R2R3) - (CH2) m-D- (NH) n-C (NH) NHR4 x x HCl, illetve H-B-CO-N (R1)-C (R2R3) - (CH2) m-D-CN x HCl vegyület 1,5 ekvivalens diizopropil-etil-aminnal, katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridinnel és 1 ekvivalens szubsztituált szül38 fonil-kloriddal reagáltatunk metilén-dikloridban. Vizes feldolgozás után a nyersterméket fordított fázisú oszlopon HPLC technikával (RP-HPLC) megtisztítjuk.
Ha E jelentése cianocsoport, a nitril-funkciót az A.III.1-3.-nak megfelelően amidino- illetve hidroxi-amidino-csoporttá alakítjuk .
B.II. A H-N (R1)-C (R2R3) - (CH2) m-D-(NH) n-C (NH) NHR4, illetve a
H-N(RX) —C (R2R3) - (CH2)m-D-CN aminok kapcsolása az A-B-CO-OH építőkővel [ az (I) általános képletnek és az I. reakcióvázlatnak megfelelően] .
Először előállítjuk a B.I. fejezetben leírt általános előírások szerint az A-B-CO-OH építőkövet; ezután ezt az építőkövet kapcsoljuk a H-N (R1)-C (R2R3) - (CH2) m-D-(NH) n-C (NH) NHR4 általános képletű aminnal az itt következő leírások szerint.
2 3
B.II.a. R = hidrogénatom, R és R jelentese hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, fenil-(1-4 szénatomos alkil )-csoport; n értéke 0.
B.II.a.l. A (szükség esetén védett) A-B-CO-OH építőkövet a sztenderd peptidkapcsolási körülmények között a
H-N (R1) -C (R2R3) - (CH2) m-D- (NH) n-C (NH) NHR4 aminnal [ R4 jelentése (1-20 szénatomos alkil)-karbonil- vagy (1-20 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport] reagáltatjuk. Vizes módszerrel végzett feldolgozás után a nyersterméket fordított fázisú oszlopon, HPLC technikával (RP-HPLC) tisztítjuk. Az R4 = hidrogénatom származékokat a védőcsoport sztenderd módszerrel végzett eltávolításával kaphatjuk meg.
B.II.a.2. A (szükség esetén védett) A-B-CO-OH általános képletű építőkövet a sztenderd peptidkapcsolás feltételei között a H-N (R1)-C (R2R3) - (CH2) m-D-CN általános képletű [ R , R , R , D es m jelentese illetve értéké megfelel az (I) általános képletben megadottaknak] aminnal reagáltatjuk. A vizes módszerrel végzett feldolgozás után a nyersterméket fordított fázisú oszlopon, HPLC technikával (RP-HPLC) tisztítjuk meg. A kapott nitril-származékot az A.III. fejezetben leírtak szerint amidino- (R4 = hidrogénatom) , N-hidroxi-amidino- (R4 = hidroxicsoport) vagy N-amino-amidino-csoporttá (R4 = aminocsoport) alakítjuk.
/ 2 /
B.II.b. R = hidrogénatom, R = hidrogénatom, 1-4 szenatomos alkil-, fenil- vagy fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport; n értéke 1.
B.II.b.l. A (szükség esetén védett) A-B-CO-OH építőkövet sztenderd peptidkapcsolási körülmények között reagáltatjuk a H-N (R1)-C (R2R3) - (CH2) m-D-(NH) n-C (NH) NHR4 [ R4 = (1-20 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-20 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport] általános képletű aminnal. Vizes módszerrel végzett feldolgozás után a nyersterméket fordított fázisú oszlopon HPLC technikával tisztítjuk.
z
Az R = hidrogénatom jelentésű anyagokat a védőcsoportok sztenderd módszerrel végzett eltávolításával kaphatjuk meg.
B.II.b.2. A (szükség esetén védett) A-B-COOH építőkövet a sztenderd peptidkapcsolás körülményei között kapcsoljuk a • * ””···· ··· ·· *·* .
·..· ··:· .:.. · .·
H-N (R1) -C (R2R3) - (CH2) m-D-NHW (W egy, a már jelenlévő védőcsoporthoz képest függetlenül lehasítható védőcsoportot jelent) általános képletű aminnal. A vizes módszerrel feldolgozott reakcióelegyből nyert nyersterméket fordított fázisú oszlopon HPLC technikával tisztítjuk. A kapott védett amint sztendert védőcsoport-eltávolítási módszerekkel a védőcsoporttól megszabadítjuk, és a szabad amint az A.IV. fejezetben leírtak szerint guanidino-csoporttá átalakítjuk (R4 = hidrogénatom) .
B.II.c. R1 = 1-4 szénatomos-alkilcsoport.
Ezeket az anyagokat a B.II.b. alatt leírtak szerint állítjuk elő. A kapcsolási reakciót pivaloil-klorid és PyBrop kapcsolási reagensekkel [ Castro et al., Tetrahedron Lett., 32, 1967 (1991); E. Frerot et al., Tetrahedron 47, 259 (1990)] vagy BOPC1 reagenssel [M.J.O. Anteunis; Int. J. Pept. Prot. Rés. 2 9, 574 (1987)] végezzük.
B.II.d. R3 = -CO-X20 illetve -CO-CO-X20 általános képletű csoport, (az általános képletnek megfelelnek).
B.II.d.l. R3 = -CO-X20 általános képletű csoport (X20 jelentése hidroxi-, alkoxi-, aril-oxi- vagy aril-alkoxi-csoport).
Az A-B-CO-N (R1)-CR2 (COOH) - (CH2)m-D-(NH)n-C (NH)NHR4, illetve
A-B-CO-N (R1)-CR2 (COOH)-CH2) m-D-CN általános képletű építőkövet a sztenderd peptidkapcsolási módszerekkel szintetizáljuk (vesd össze a B.II.a.l. fejezettel). Azokat a termékeket, amelyekben 20
X jelentése alkoxi-, aril-oxi- vagy aril-alkoxi-csoport, a • · ·
C-terminálison lévő savcsoportjukon sztenderd észterezési módszerekkel (lásd az A.V. fejezetet) a megfelelő észterré átalakítjuk. Ha a D molekularész még cianocsoportot is hordoz, azt az
A. III.1-3. szerint alakítjuk át amidino- illetve hidroxi-amidino-csoporttá.
B. II.d.2. R3 = -CO-X20 általános képletű csoport (X20 jelentése alkil-, aril-, aril-alkil-, trifluor-metil- és pentafluor-etil-csoport).
Az A-B-CO-N (R1)-CR2) (COOH) - (CH2) m-D-(NH) n-C (NH) NHR4 általános képletű építőkövet a B.II.d.l. fejezetben leírtak szerint állítjuk eló. A COX funkciót ezután Dakin-West reakcióval, sztenderd reakciókörülmények között [ W. Steglich, G. Höfle; Angew. Chem. Internat. Ed. 8_, 981 (1969); W. Steglich, G. Höfle; Chem.
Bér. 102, 883 (1969)] állítjuk elő. Ennél az átalakításnál az R4-nek alkoxi-karbonil-csoportnak kell lennie (előnyösen Boc vagy
Cbz-csoportnak). Alternatív módon Dakin-West reakciónak vethető alá az A-B-CO-N (R1) -CR2 (COOH) -CH2) m-D-CN általános képletű vegyület is. Ebben az esetben a nitril-funkciót az A.III.1-3. fejezetben leírtak szerint átalakítjuk amidino- illetve hidroxi-amidino-csoporttá.
A Dakin-West reakcióra vonatkozó egyik általános előírás a következő:
ekvivalens, az N-terminálison védett tripeptidet 2,5 ekvivalens trietil-aminnal és 5 ekvivalens, az (I) általános képletnek megfelelő, X -C (0)-0-(0)C-X általános képletű savanhidriddel és 0,1 ekvivalens 4-(dimetil-amino)-piridinnel együtt addig keverünk 50-60°C-on, amíg már nem figyelhetünk meg szén• ·
-dioxid-fejlődést. Ezután a reakcióelegyet telített nátrium-karbonát-oldattal 60°C-on 2 órán keresztül keverjük. Az elegyet etil-acetát és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlatjuk, és az elválasztott szerves fázist kétszer extraháljuk telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer 20 %-os nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal. A szerves fázist megszárítjuk, és az oldószert rotációs bepárlókészülékben ledesztilláljuk. A nyersterméket fordított fázisú oszlopon HPLC technikával (RP-HPLC) megtisztítjuk.
B.II.d.3. R = -CO-X (X jelentese természetes aminosav)
Az A-B-CO-N (R1)-CR2 (COOH) - (CH2) m_D-(NH) n-C (NH) NHR4 építőkő vegyületet a B.II.d.1.-ben leírt módon állítjuk elő. Az R4 védőcsoportnak a következő átalakításhoz alkoxi-karbonil-csoportnak (előnyösen Boc vagy Cbz-csoportnak) kell lennie. Alternatív módon az A-B-CO-N (R1)-CR2 (COOH) - (CH2) m-D-CN vegyület is bevihető a következő reakcióba. Ezeket az építőköveket azután sztenderd peptidkapcsolási körülmények között egy a C-terminálisán védett aminosavval visszük reakcióba. A védőcsoportok eltávolításával tehetjük szabaddá a kívánt vegyületet (az A.I. és A.II.-vei analóg módon), illetve a nitril-funkciót az A.III.1-3. szerint átalakítjuk amidino- illetve hidroxi-amidino-csoporttá.
B.II.d.4. R3 = -CO-CO-X20
Az ezen vegyületek előállítására alkalmas eljárási módszer a WO 94/08941 számú szabadalmi iratból adódik. Ennek az előírásnak megfelelően először szintetizáljuk az alábbi módon a W-N (R1)-CR2 (CO-CO-X20)-D-(NH) n-C (NH) NHR4 általános képletű építő• · · · • · függetle-D-(NH)n43 követ (W egy megfelelő védőcsoport, amelynek az R4-től nül lehasíthatónak kell lennie):
Egy N-terminálisán védett, W-NH-CR2 (COOH) - (CH2)
-C(NH)NHR4 általános képletű aminosavat (az R4-nek a W-től függetlenül lehasítható védőcsoportnak kell lennie) legelőször is a W-NH-C(U) (R2)-CH(OH)-CN általános képletű ciánhidrinné alakítjuk [U jelentése - (CH2) m-D-(NH) n-C (NH) NHR4] . Ezután a nitril-funkciót karboxicsoporttá alakítjuk, amelyet a megfelelő észterezési körülmények között (lásd az A.V.-ot) észterezünk, az N-terminálisról a W védőcsoportot lehasítjuk, és a keletkező amint az A-B-CO-OH építőkővel kapcsoljuk.
a. Azokat a vegyületeket, amelyekben X jelentése 1-4 szénatomos alkoxi- illetve fenil-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport, átészterezéssel állítjuk elő, így visszük be azokba az X csoportot.
b. Azokat a vegyületeket, amelyben X jelentése ammosav, az észter hidrolízisét követően aminosav-kapcsolással állítjuk elő.
c. Azon vegyületek esetében, amelyekben X jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-, trifluor-metil- vagy pentafluor-etil-csoport, először hidrolizáljuk a C-terminális észtercsoportot, azután azt Weinreb-amiddá alakítjuk, végül az X -nak megfelelő nukleofillel reagaltatjuk.
Az így kapott A-B-CO-NR1-C (U) (R2)-CH (OH)-C (Ο)-X20 építőkövet a Swern-oxidáció feltételei között keto-amiddá oxidáljuk, majd a • · még jelen lévő védőcsoportokat sztenderd feltételek között lehasítjuk .
C. A kiindulási vegyületek (eduktok) előállítása
C.l. Boc-(D)-PheOSu ekvivalens Boc-(D)Phe-OH-t 1,05 ekvivalens N-hidroxi-szukcinimiddel és 1,05 ekvivalens diciklohexil-karbodiimiddel éjjelen át keverünk acetonitrilben (2,5 ml/mmol) szobahőmérsékleten. Ezután a szuszpenziót szűrjük, és a szűrletből az oldószert rotációs bepárlóberendezésben ledesztilláljuk. A termék kitermelése közel 100 %.
C.2. Boc-(D,L)Dpa-OH
A Boc-(D,L)Dpa-OH-t Kakkar és munkatársai módszerével [ L. Cheng, C.A. Goodwin, M.F. Schully, V.V. Kakkar; J. Med. Chem.
35, 3364 (1992)] állítjuk elő.
C.3. Boc-(D,L)-Dch-OH mmol Boc-(D,L)Dpa-OH-t 12 ml metanolban katalitikus menynyiségű 5 % Rh/Al2O3 jelenlétében 5 χ 105 Pa (5 bar) nyomáson hidrogénezünk. A katalizátor kiszűrése és az oldószer ledesztillálása után (csökkentett nyomáson végezve a desztillációt) a terméket 100 %-os kitermeléssel kapjuk meg.
C.4. Boc-1-(D,L)-Tic-OH előállítása
A Boc-1-(D,L)Tic-OH-t R.T. Schuman és munkatársai előirata [ J. Med. Chem. 3 6, 314 (1993)] szerint állítjuk elő.
C.5. Cbz-(D)Phe-Pro-OSu
i. 30 g Cbz-(D)PheOH, 11,54 g N-hidroxi-szukcinimid,
20,68 g diciklohexil-karbodiimid és 300 ml dimetoxi-etán elegyét szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük. A • · · szuszpenziót szűrjük, a szűrletből az oldószert rotációs bepárlókészülékben ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 200 ml acetonitrilben. A kicsapódó diciklohexil-karbamidot szűrjük, és a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk. Fehér, szilárd anyag formájában 40 g szukcinimid-észter marad vissza.
ii. 40 g Cbz-(D)PheOSu, 17,31 g prolin, 12,63 g nátrium-hidrogén-karbonát, 225 ml víz és 225 ml dimetoxi-etán elegyét éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük (eközben gázfejlődést tapasztalunk). A dimetoxi-etánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a visszamaradó vizes oldat pH-ját 1M vizes sósavoldattal 2-re állítjuk be. A leváló olajat metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-dikloridos extraktot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert rotációs bepárlókészülékben ledesztilláljuk. Visszamarad 39,7 g Cbz-(D)Phe-Pro-OH fehér, szilárd anyag formájában.
iii. 39,7 g Cbz-(D)Phe-Pro-OH, 11,53 g N-hidroxi-szukcinimid, 20, 66 g diciklohexil-karbodiimid és 400 ml dimetoxi-etán elegyét szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük. Másnap a diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 300 ml acetonitrilben. Az ismét kiváló diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Visszamarad 48,92 g hidroxi-szukcinimid-észter.
• · · · ·
C.6. Boc-védett fenil-alanin-származékok
Amennyiben a H-A-OH illetve Boc-A-OH általános képletű aminosavakat nem lehet megvásárolni a kereskedelemben, úgy azok ismert irodalmi módszerekkel analóg módon előállíthatok (áttekintés: Houben-Weyl, Bánd E 16d/Teil 1, 406. oldaltól).
Az alanin-származékok előállításának gyakori kiindulási vegyületei az etil-benzofenon-imino-acetát, a dietil-acetamido-malonát és az etil-izonitrilo-acetát.
Szolgáljon példaként a következő:
ekvivalens difenil-glicin-imin (N-difenil-metil-glicin), ekvivalens kálium-karbonát és a megfelelő benzil-bromid (válaszás szerint -klorid illetve -jodid is lehet) acetonitrillel készített elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk éjjelen át. Lehűlés után a reakcióelegyet szűrjük, a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot az imin teljes elhasadásáig 1M vizes sósavoldattal keverjük. Ezután a vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk, a vizes részt nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert rotációs bepárlókészülékben ledesztilláljuk. A maradékot, a megfelelő fenil-alanin-származékot sztenderd körülmények között az N-terminálison védőcsoporttal (előnyösen Boc vagy Cbz-csoporttal) védjük.
C.7. Boc-védett glicin-származékok
A különböző glicin-származékokat etil-izonitrilo-acetátból és egy megfelelő ketonból állítjuk elő [lásd H.-J.
··· ·
Prátorius, J. Flossdorf, M.-R. Kula; Chem. Bér. 108, 3079 (1985)] .
Boc-szuberil-glicint az irodalommal analóg módon [O.P. Goel et al., Tetrahedron Lett. 34, 953 (1993)] szintetizáljuk.
A Boc-(3-Ph)-Pro-OH-t Chung és munkatársai előírása szerint [J.Y.L. Chung et al., J. Org. Chem. 55, 270 (1990)] szintetizáljuk.
Tetralinil-glicint 1,2-dihidronaftalinból kiindulva állítunk elő: az 1,2-dihidronaftalint először hidrogén-bromiddal 1-tetralil-bromiddá alakítjuk [a J. Med. Chem., 37, 1586 (1994) közleményben leírtakkal analóg módon] . Ezt a bromidot dietil-acetamido-malonáttal reagáltatjuk, a terméket hidrolízissel elhasítjuk, és a kapott a-aminosavat sztenderd körülmények között alakítjuk át a Boc-védett formává .
C.8. Boc-(D)-(α-Metil)-Cha-OH
A Boc-(D)-( α-metil)-Cha-OH-t a (D) — ( α-metil)-Phe-OH hidrogénezésével, majd a Boc-védőcsoport bevitelével állítjuk elő. Az α-szubsztituált aminosavak előállításának további lehetőségei a ketonokból kiinduló Bucherer-szintézis, illetve az a-aminosavak α-alkilezése.
C.9. Hidroxi-ecetsav-származékok előállítása
Hidroxi-ecetsav-származékokat vagy Bajusz S. módszerével (WO 93/18060 számú szabadalmi irat) vagy a megfelelő metil-acetát-származék Davis-reagenssel végzett a-hidroxilezésével [ F.A. Davis, L-C. Vishwakarma, J.M. Billmers J.
Org. Chem. 49, 3241 (1984)] állítunk elő.
··· · • · ··· · ·# ··· · ·*·· ·
C.10. ρ-(2-Amino-etil)-benzonitril
A szintézis az EP 445796 számú szabadalmi irat szerint történik.
C.ll. p-(Ciano-benzil)-amin
C.ll.a. 200 g (1,02 mól) 4-ciano-benzil-bromid, 700 ml toluol,
200 g (3,07 mól) nátrium-azid, 32,9 g TBAB és 700 ml víz elegyét éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap a fázisokat szétválasztjuk, és a toluolos fázist vízzel még egyszer mossuk. Az oldószer 4/5 részét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
C.ll.b. 267 g (1,02 mól) trifenil-foszfint 10°C-on feloldunk 500 ml tetrahidrofuránban, és ehhez az oldathoz hozzácsöpögtetjük az előző lépésben előállított azid-vegyület 165 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát (ezalatt nitrogéngáz fejlődik) . Az adagolás végén 27,6 ml (1,53 mól) vizet csöpögtetünk lassan a reakcióelegyhez, amelyet még 48 órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk. Az oldószert rotációs bepárlókészülékben ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk egy liter hideg 3M vizes sósavoldatban. A kivált szilárd anyagot szívatással szűrjük, és a szűrletet toluoiial a trifenil-foszfin-oxid teljes eltávolításáig mossuk. Ezután a savas-vizes fázist szilárd nátrium-karbonáttal pH 9-ig meglúgosítjuk, a kicsapódó szilárd anyagot leszűrjük, és a szűrletet dietil-éterrel extraháljuk. A szilárd anyagot feloldjuk dietil-éterben, és az oldatot a dietil-éteres extraktummal egyesítve megszárítjuk. Az oldószer egy részét ledesztilláljuk, és az oldat• · ·· • * 99· · ba hidrogén-klorid-gázt vezetve előállítjuk a hidroklorid-sót. Ezt leszűrjük, dietil-éterrel mossuk, és levegőn megszárítjuk (a só erősen csökkentett nyomáson szublimál). Kitermelés 137,6 g.
C.ll.c. A p-(ciano-benzil)-amint p-(ciano-benzil)-bromidból a ftálimid-származékon keresztül állítjuk elő jó hozammal;
a ftálimid-származékot hidrazin-víz (1:1) segítségével bontjuk el.
Ugyancsak megfelelő az urotropin-són keresztül történő szintézis is [ lásd W. Walter et al., Ann. 660, 60 (1962)] .
C.12. m-(Ciano-benzil)-amin
Az előállítás az irodalmi adatok szerint történik [ Pharmazie, 33, 15 (1978)] .
C.13. (D,L)-1-(4-Ciano-fenil)-etil-amin
C.13.a. N-(Ciano-benzil)-benzofenon-imin
150 g (0,8 mól) 97 %-os benzof enon-imin és 144,8 g p-(ciano-benzil)-bromid 450 ml acetonitrillel készített oldatához 270 g (2,0 mól) vízmentes kálium-karbonátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 6 órán keresztül keverjük. A szervetlen sókat kiszűrjük, és a szűrletből az oldószert teljesen ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 300 ml vízben, és az oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk. A szerves fázist vízzel kétszer mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert teljesen ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éterrel digerálva • · ··, ··* •· * ·
180 g fehér, kristályos anyagot kapunk, ez 101-102°C-on olvad.
C.13. b. 1-(4-Ciano-fenil)-etil-amin
8,15 g (0,08 mól) diizopropil-aminból és 48,3 ml (0,08 mól) 15 %-os butil-lítium hexánnal készült oldatából 100 ml tetrahidrofuránban előállított lítium-diizopropil-amid-oldathoz -70°C-on 20,7 g (0,07 mól) N-(p-ciano-benzil)-benzofenon-imint adunk, és az elegyet 15 percig keverjük. Utána hozzácsöpögtetünk 9,94 g (0,07 mól) metil-jodidot, és engedjük az elegyet felmelegedni szobahőmérsékletre. 100 ml vizet adunk hozzá, és dietil-éterrel többször extraháljuk. A dietil-éteres kivonatot 5 %-os citromsavoldattal, 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az étert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 150 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 100 ml 1M vizes sósavoldatot, és az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyből a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a visszamaradó savas-vizes fázist a benzofenon eltávolítása céljából dietil-éterrel többször extraháljuk. A vizes fázist vizes kálium-karbonát-oldattal jeges hűtés mellett meglúgosítjuk, és az olajosán kiváló bázist metilén-dikloriddal extraháljuk, az extraktumot kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Visszamarad 9,7 g sárga olaj (kitermelés az elméleti érték 95 %-a), amelyet további tisztítás nélkül viszünk be a következő reakciólépésbe.
*··’ • *·.
C.14.
C. 14.a.
C.14.b.
C.14 .c.
4-(Amino-metil)-3-metoxi-benzonitril
3-Nitro-4-metil-benzonitril liter füstölgő salétromsavhoz -10°C-on 90 perc alatt hozzáadagolunk 399 g (2,56 mól) p-tolunitrilt. Az adagolás befejezése után 1 órával a reakcióelegyet 2,5 liter jég-víz keverékhez öntjük; ekkor szilárd anyag válik ki, amelyet szívatással'' szűrünk, és vízzel semlegesre mosunk. A kitermelés 363 g, az elméleti érték %-a.
^-NMR spektrum (CDC13; δ ppm): 8,3 (d, IH) , 7,8 (dd, IH) , (7,5 (dd, IH), (2,7 (s, 3H) .
3-Amino-4-metil-benzonitril
120 g 3-nitro-4-metil-benzonitrilt elszuszpendálunk
1,2 liter etanolban, és 7 g Pd/C katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten 50 liter hidrogéngázzal hidrogénezzük. A katalizátort Celite rétegen leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, ekkor 95 g tiszta terméket kapunk. Kitermelés az elméleti érték 97 %-a.
XH-NMR spektrum (DMSO-d6; δ ppm): 7,1 (dd, IH) , 6,90 (d, IH), 6,85 (dd, IH) , 5,35 (s, 2H,
NH2) , 2,15 (s, 3H) .
3-Hidroxi-4-metil-benzonitril g (0,72 mól) 3-amino-4-metil-benzonitrilhez annak
1,6 liter 6M vizes sósavoldattal készített oldatához
0-5°C-on 30 perc alatt hozzácsöpögtetjük 49,2 g (0,72 mól) nátrium-nitrit 217 ml vízzel készített oldatát.
Az adagolás befejezése után még 30 percig folytatjuk a • · ·· • ·· keverést 0-5°C közötti hőmérsékleten, azután pedig 1 órán keresztül az oldat forrási hőmérsékletén. Az elegy lehűlése után a terméket először etil-acetáttal extraháljuk, majd az etil-acetátos oldatból fenolát formájában jéghideg 5M vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk ki a terméket. Azután a vizes fázist 6M vizes sósavoldattal pH 3-ig megsavanyítjuk, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Kitermelés 41 g fenol, az elméleti érték 43 %-a.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6; Ö ppm): 10,3 (s, OH), 7,25 (dd, IH), 7,15 (dd, IH), 2,20 (s, 3H).
C.14.d. 3-Metoxi-4-metil-benzonitril g (0,11 mól) 3-hidroxi-4-metil-benzonitrilt feloldunk 30 ml N,N-dimetil-formamidban, ezt az oldatot hozzácsöpögtetjük 0,11 mól nátrium-hidrid 30 ml N,N-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához, és az elegyet addig keverjük, amíg a hidrogéngáz fejlődése megszűnik. Ezután hozzácsöpögtetünk 10,6 ml (0,17 mól) metil-jodidot, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot jeges vízbe öntjük, és a terméket dietil-éter/etil-acetát (7:1) arányú eleggyel extraháljuk. Az oldószer ledesztillálása után a termék lassan kezd kristályosodni. Kitermelés 14,8 g, az elméleti érték 89 %-a.
^-NMR spektrum (CDC13; δ ppm): 7,2 (m, 2H) , 7,02 (s,
IH), 3,85 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
C.14 .e
C. 14 . f
4-Bróm-metil)-3-metoxi-benzonitril
14,7 g (02,1 mól) 3-metoxi-4-metil-benzonitrilt feloldunk 210 ml 1,2-diklór-etánban, és katalitikus mennyiségű AIBN [azobisz(izobutiro-nitril) ] jelenlétében 1 óra leforgása alatt hozzáadagolunk az oldathoz 19,1 g (0,11 mól) N-bróm-szukcinimidet (NBS) 82°C hőmérsékleten, és az adagolás befejezése után még 30 percig folytatjuk a keverést ezen a hőmérsékleten. Ezt követően heptánt adunk az elegyhez, a kiváló szukcinimidet kiszűrjük, és a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk. A termék kevés kiindulási anyag mellett tartalmazza nyomokban a megfelelő benzál-bromidot is.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6; δ ppm): 7,60 (dd, 1H) , 7,50 (d, 1H) , 7,40 (dd, 1H) , 4,68 (s, 2H) ,
3,96 (s, 3H) .
4-(Ftálimido-metil)-3-metoxi-benzonitril
24,4 g (108 mmol) 4-(bróm-metil)-3-metoxi-benzonitrilt feloldunk 125 ml N,N-dimetil-formamidban, hozzáadunk
20,0 g ftálimid-káliumot, és az elegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd a keverést még egy órán át folytatjuk 50°C-on. A reakcióelegyet vízzel összekeverjük, ekkor a termék szilárd formában válik ki. Kitermelés 21,5 g, az elméleti érték 68 %-a. 1H-NMR spektrum (DMSO-ds; δ ppm) : 7,9 (m, 4H) , 7,5 (d,
1H), 7,35-7,25 (m, 2H), 7,78 (s, 2H) ,
3, 92 (s, 3H) .
C.14.g. 4-Amino-metil)-3-metoxi-benzonitril
21,2 g (73 mmol) 4-(ftálimido-metil)-3-metoxi-benzo-nitrilt feloldunk 290 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 10,6 ml hidrazin-víz (1:1)—t, és az elegyet 20 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Utána hozzácsöpögtetünk 180 ml 2M vizes sósavoldatot, és 1,5 óra eltelte után az oldószert teljesen ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk metil-(terc-butil)-éterben, az oldatot 1M vizes sósavoldattal extraháljuk, és a vizes oldat pH-ját 2M nátrium-hidroxid-oldattal 9-10 közé beállítjuk, majd metilén-dikloriddal extraháljuk. Kapunk 8,0 g terméket. Kitermelés az elméleti érték 68 %-a.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6; δ ppm): 7,55 (dd, 1H) , 7,40 (dd, 1H) , 7,37 (d, 1H) , 3,85 (s, 3H) ,
3,70 (s, 2H) , 2,5-1, 6 (NH2) .
C.15. 4-(Amino-metil)-3-izopropoxi-benzonitril
C.15.a. 3-Izopropoxi-4-metil-benzonitril
7,0 g (52,6 mmol) 3-hidroxi-4-metil-benzonitrilt 100 ml N,N-dimetil-formamidban 57,8 mmol nátrium-hidriddel deprotonálunk, és 0°C-on 7,4 ml 2-bróm-propánt adunk az elegyhez. 45 perc eltelte után az elegyet felmelegítjük 50°C-ra, és ezen a hőmérsékleten keverjük további 5 órán keresztül. A reakcióelegyet vízzel elegyítjük, és a terméket dietil-éterrel extraháljuk. A terméket szilikagélen, oszlopkromatográfiával tisztítjuk (eluens: 10 % heptánt tartalmazó metilén-diklo55
C.15.b.
C.15.C.
C.16.
C.16.a.
rid) . Kapunk 6,3 g terméket, kitermelés az elméleti érték 68 %-a. Olvadáspont: 60-61°C.
4-(Bróm-metil)-3-izopropoxi-benzonitril
6,1 g (33,4 mmol) 3-izopropoxi-4-metil-benzonitrilt a C.14.e. példával analóg módon brómozunk N-bróm-szukcinimiddel AIBN jelenlétében. A terméket közel 100 % kitermeléssel kapjuk meg.
^-NMR spektrum (DMSO-d6; δ ppm): 7, 65-7,30 (3H, aromás H-ek) , 4,85 (1H, CH) , 4,63 (2H, CH2) ,
1,40-1,25 (6H, 2 x CH3) .
4-(Amino-metil)-3-izopropoxi-benzonitril-hidroklorid
8,8 g (33,4 mmol) előzőekben előállított 4-(bróm-metil)-származékot feloldunk 100 ml metanolban, és 40°C-on lassan hozzácsöpögtetjük az oldatot 150 ml ammóniagázzal telített metanolhoz. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk metilén-dikloridban, az oldatot 1M vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, és dietil-éteres hidrogén-klorid-gáz-oldattal a hidroklorid-sót kicsapjuk. Kapunk 2,6 g terméket.
^-NMR spektrum (DMSO-d6; δ ppm): 8,6 (3H, NH3 + ) , 7,65-7,40 (3H, aromás hidrogének), 4,80 (1H, CH) , 4,00 (2H, CH2) , 1,4-1,3 (6H, 2 x CH3) .
4-(Amino-metil)-3-klór-benzonitril
4-(Bróm-metil-3-klór-benzonitril
3-Klór-4-metil-benzonitrilt a C.14.e. példával analóg módon brómozunk NBS és AIBN segítségével.
XH-NMR spektrum (DMSO-d6; δ ppm) : 8,10 és 7,85 (3H, aromás H-ek) , 4,80 (2H, CH2) .
C. 16. b. 4-(Amino-metil)-3-klór-benzonitril g az előző lépésben előállított 4-(bróm-metil)-származékot a C.14.f. példával analóg módon ftálimid-káliummal reagáltatunk. Kapunk 9,6 g 4-(ftálimido-metil)-3-klór-benzonitrilt, amelyet a C.14.g. példával analóg módon hidrazin-víz (1:1) reagenssel elhasítunk. A 4,0 g mennyiségű szabad amint megkapjuk, ha a vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH 9-10-ig lúgosított vizes fázist metilén-dikloriddal extraháljuk.
^-NMR spektrum (DMSO-d6; δ ppm): 7,95-7,78 (3H, aromás
H-ek), 3,85 (2H, CH2) , 2,1 (széles jel, 2H, NH2) .
D. KIVITELI PÉLDÁK
1. példa:
Boc-(D)-Phe-Pro-NH-(4-Am)-2-fenetil mmol Boc-(D)-Phe-Pro-OH és 11 mmol N-metil-morfolin 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához -15°C-on 2 percen belül hozzáadunk 10 mmol izobutil-(klór-formiátot), 10 percig utánkeverjük, azután hozzáadunk 10 mmol p-(ciano-benzil)-amin és mmol N-metil-morfolin 3 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát. 3 órán át tartó keverés után (-15°C-on) a vékonyréteg-kromatogramm szerint (kifejlesztő elegy: metilén-diklorid/metanol 9:1) már nincs jelen kiindulási vegyület.
A reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük, ekkor olaj válik le, amely rövid idő eltelte után megszilárdul. Ezt eldörzsöljük, azután szívatással szűrjük. A még nedves terméket feloldjuk 250 ml etil-acetát és 50 ml dietil-éter elegyében, és az oldatot egymást követően 5 %-os citromsavoldattal, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz hexánt adunk, és szívatással szűrjük. A terméket 50 ml etil-acetátból átkristályosítva 7,4 mmol tiszta (a vékonyréteg-kromatogramm szerint) terméket kapunk, amelyet az A.III.l. leírással analóg módon a hidrogénszulfidos módszerrel amidin-hidrojodiddá alakítunk át. A termék sárga, kristályos anyag.
Olvadáspont: 158-165°C.
Tömegspektrum FAB-MS: (M+H+) = 508.
2. példa:
H-(D)-Phe-Pro-NH-(4-Am)-2-fenetil
Az 1. példában kapott vegyületből a Boc-csoportot az A.I.c. leírás szerint hasítjuk le; oldószerkeverékként metilén-diklorid/etil-acetát (1:1) elegyet alkalmazunk. A termék dihidroklorid-sója fehér, kristályos anyag.
Olvadáspont: 203-206°C (bomlás közben).
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 408.
····
3. példa :
Boc-(L)-Phe-Pro-NH-pAmb
A vegyületet Boc-(L)-Phe-OH-ból és H-Pro-p-(ciano-benzil)-amid-hidrokloridból a B.I. leírással analóg módon állítjuk elő úgy, hogy a cianocsoportot az A.III.l. leírás szerint alakítjuk át amidinocsoporttá. Az így keletkezett amidin-hidrojodidot ace-
tát formájú ioncserélővel (IRA 420) alakítjuk át amidin-hid-
roacetáttá.
Olvadáspont: 142°C.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6; δ ppm) : 8,4 (m, 1H, NH) , 7,75 (d, 2H,
aromás H-ek), 7, 45 (d, 2H, aromás H-ek), 7,2 (m,
5H, aromás H-ek) , 7,18-7,02 (2d, 1H, NH), 4,48-
-4,18 (m, 4H) , CH2/2-a-H) , 3,6 (m, 2H, Pro),
3,0-2,7 (m, 2H, CH2-Ph), 2,18-1,8 (m, 4H, Pro) ,
1,3-1,2 (2s, 9H, Boc) .
Tömegspektrum (M+H+) = 494; (-Boc): 394.
4. példa:
H-(L)-Phe-Pro-NH-pAmb
A vegyületet a 3. példában előállított vegyületből nyerjük úgy, hogy a Boc-csoportot az A.I.c. leírás szerint lehasítjuk. A kapott dihidrokloridot szilikagélen kromatográfalva és az eluenshez ecetsavat adva átalakítjuk a dihidroacetáttá.
Olvadáspont: 69°C.
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 394.
*9 · 9
5. példa:
Boc-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb
5,1 g (14,2 mmol) Boc- (D) -Phe-Pro-OH és 1,53 g (15,2 mmol)
N-metil-morfolin 15 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához -15°C-on 2 percen belül hozzáadunk 2,0 g (14,6 mmol) izobutil-(klór-formiátot) , 10 percig utánkeverjük az elegyet, azután hozzáadjuk 1,9 g p-(ciano-benzil)-amin és 1,53 g N-metil-morfolin 3 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát. További 3 órán át keverjük -15°C-on, ekkor a vékonyréteg-kromatogramm szerint már nincs jelen kiindulási vegyület.
A reakcióelegyet 200 ml vízzel elegyítjük, ekkor olaj válik le, amely rövidesen megszilárdul; ezt eldörzsöljük, és szívatással szűrjük. A még nedves maradékot 250 ml etil-acetát és 50 ml dietil-éter elegyében feloldjuk, és az oldatot egymás után 5 %-os vizes citromsavoldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz hexánt adunk, és szívatással szűrjük. 50 ml etil-acetátból átrkistályosítva 5,6 g vékonyréteg-kromatográfiásan tiszta terméket, Boc-(D)-Phe-Pro-p-(ciano-benzil)-amidot kapunk. Olvadáspont 156-157°C.
Tioamidképzés: 4,1 g az előzőekben előállított vegyületet 4 ml trietil-amin és 40 ml piridin elegyében feloldunk, az oldatot 0°C-on hidrogén-szulfid-gázzal telítjük, és éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ekkor a tioamiddá történő átalakulás a vékonyréteg-kromatogramm szerint teljesen megtörténik. A termék elkülönítése céljából a piridint csökkentett nyomáson a le·· .·
·. · ·· · . .
’ * ...· .......
«··» « hető legteljesebben ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 250 ml etil-acetátban, és ezt az oldatot nátrium-klorid-oldattal, %-os citromsavoldattal és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Szárítás után az oldószert ledesztilláljuk, ekkor 4,1 g tiszta tioamidot kapunk.
Amidinképzés: a tioamidot feloldjuk 150 ml acetonban, és szobahőmérsékleten hozzáadunk Ί ml metil-jodidot, és az elegyet éjjelen át állni hagyjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, az amorf maradékot vízmentes dietil-éterrel elkeverjük, majd megszárítjuk. A metil-tioimidát-hidrojodidot feloldjuk 50 ml etanolban, hozzáadunk 15 ml 10 %-os ammónium-acetát-oldatot, és 3 órán keresztül 60°C-on melegítjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 100 ml metilén-dikloridban, a nem-oldódó anyagot kiszűrjük, azután az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát/dietil-éter keverékkel digeráljuk, és az abban oldódó szennyezéseket elválasztjuk. A visszamaradó jodid-acetát sókeveréket feloldjuk aceton/víz (3:2) elegyben, és egy IRA-acetát formájú ioncserélő gyantával a tiszta acetáttá átalakítjuk. Az oldószert teljesen ledesztilláljuk, és a maradékot liofilizáljuk. Kapunk 3,8 g vékonyréteg-kromatográfiásan tiszta (kifejlesztő elegy: metilén-diklorid/metanol/50 %-os ecetsav 20:5:1) Boc-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb-acetátot. Olvadáspont: 195-200°C (bomlás közben olvad).
t *
6. példa:
Ac-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb
10,4 g (0,05 mól) Ac- (D) -Phe-OH, 6,3 g (0,055 mól) N-hidroxi-szukcinimid és 11,4 g (0,055 mól) diciklohexil-karbodiimid
150 ml acetonitrillel készített oldatát éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A keletkező csapadékot leszűrjük, a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ezt további tisztítás nélkül továbbviszszük a következő reakciólépésbe.
13,3 g (0,05 mól) N-(4-ciano-benzil)-prolin-amid-hidrokloridot (lásd a 10. példát) feloldunk 100 ml metilén-dikloridban, hozzáadunk 0°C-on 15 ml trietil-amint, azután pedig a fentebb előállított Ac-(D)-Phe-O-szukcinimid 70 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd egymásután 5 %-os citromsav-, 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát- és nátrium-klorid-oldattal mossuk. Szárítás után az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiával (eluens: metilén-diklorid/metanol
50:2) tisztítjuk, azután az 5. példával analóg módon amidinné alakítjuk. Az acetát-só olvadáspontja: 220-224°C (bomlás közben) .
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 436.
7. példa:
H-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb
4,9 g (10 mmol) 5. példa szerint előállított vegyületet feloldunk 100 ml kloroform és 100 ml etil-acetát elegyében, és ····· · · · •·· · ···· ·
-15°C-on a nedvesség kizárása mellett hidrogén-klorid-gázzal telítjük. 1 óra eltelte után a vékonyréteg-kromatogramm szerint már nincs jelen kiindulási vegyület (kifejlesztő elegy: metilén-diklorid/metanol/50 %-os ecetsav 20:5:1). Ezután nitrogéngáz bevezetésével a hidrogén-klorid-gázt a lehető legteljesebben eltávolítjuk, ekkor a termék dihidroklorid-sója finom kristályok formájában kiválik. Az elegyhez 50 ml dietil-étert adunk a leválás teljessé tétele céljából. A csapadékot szívatással szűrjük, és etil-acetát/dietil-éter eleggyel kimossuk. A kapott anyagot vízben feloldjuk, az oldatot aktív szénnel kezeljük, és liofilizáljuk. Kapunk 3,7 g dihidroklorid-sót fehér kristályok formájában. Kitermelés: az elméleti érték 95 %-a. Olvadáspont: 215°C (bomlás közben).
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 394.
8. példa:
H-(D)-Phe-Pro-Ν(Me)-pAmb
A vegyületet az 5. példával analóg módon Boc-(D)-Phe-Pro-OH és N-metil-4-ciano-benzil-amin reagáltatásával állítjuk elő. Azután a Boc-csoportot az A.I.C.-vel analóg módon lehasítjuk. A dihidroklorid-sót amorf szilárd anyag formájában kapjuk meg. Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 408.
9. példa
Me-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb
4,0 g 10. példa szerinti vegyületet feloldunk 25 ml etanolban, hozzáadunk 1,55 g 32 %-os sósavat, és 0,6 g 10 % Pd/C kata63 lizátor jelenlétében hidrogénezzük. 1 óra reakcióidő eltelte után a vékonyréteg-kromatogramm (kifejlesztő elegy: metilén-diklorid/metanol/50 %-os ecetsav 35:15:5) szerint az átalakulás teljesen végbement. A katalizátort szívatással szűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 100 ml etil-acetáttal kezelve fehér porrá alakítjuk át; ezt vízben feloldjuk, és az oldatot liofilizáljuk. Kapunk 3,1 g dihidroklorid-sót, amely 100°C-nál zsugorodik, és 215°C fölött elbomlik.
10. példa:
Z-Me-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb
N- (4-Ciano-benzil)-prolin-amid-hidroklorid
276 g (0,88 mól) Boc-Pro-O-szukcinimidet feloldunk 0°C-on 2 liter metilén-dikloridban, és ehhez az oldathoz sorrendben 163,9 g (0,97 mól) (4-ciano-benzil)-amin-hidrokloridot és 230 ml (1,34 mól) diizopropil-etil-amint adunk. A szuszpenziót olvadó jégfürdőben keverjük 48 órán keresztül. Azután szűrjük, a szűrletet négyszer mossuk 20 %-os nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal, háromszor telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül kétszer telített nátrium-kiorid-oldattal. A szerves fázist megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Visszamarad 299 g termék, amelyet metil-(terc-butil)-éterből átkristályosítunk. A termék 124-125°C-on olvad.
299 g Boc-védett vegyületet feloldunk 1 liter dietil-éterben, hozzáadunk dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot (a hidrogén-klorid fölöslegben van), és az elegyet éjjelen át keverjük. A kiváló sót szűrjük, dietil-éterrel mossuk, és csökkentett nyo····· ·· ···· • · · · · • · · · · · · ·*··· · · · ··· · ···· · máson megszárítjuk. A nyersterméket etanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés 200 g.
Olvadáspont: 209-213°C (bomlás közben).
Z-Me-(D)-Phe-Pro-p-ciano-benzil-amid
3,1 g (0,01 mól) Z-Me-(D)-Phe-OH és 1,49 g (0,011 mól) hidroxi-benztriazolt feloldunk 50 ml N, N-dimetil-formamidban, és
0°C-on 2,1 g (0,01 mól) diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. 30 perc eltelte után az elegyhez 2,7 g (0,01 mól) (4-ciano-benzil)-prolin-amid-hidrokloridot adunk és 2,2 ml N-metil-morfolint, majd a reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml etil-acetátban, és ezt az oldatot egymásután vízzel, 5 %-os citromsav-, 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát- és nátrium-klorid-oldattal mossuk. Szárítás és az oldószer ledesztillálása után visszamarad 4,7 g sűrű olaj, amelyet közvetlenül továbbviszünk a következő reakciólépésbe. Kitermelés az elméleti érték 90 %-a. Amidinképzés a Pinner-reakció segítségével
8,9 g vízmentes etanol 25 ml metilén-dikloriddal készített oldatába 0°C-on becsöpögtetünk 12,3 g acetil-kloridot, és az elegyet 40 percig keverjük. Ezután 0°C-on hozzácsöpögtetjük a fentebb előállított vegyület (4,7 g) 30 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 4 napon keresztül 0°C-on állni hagyjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 100 ml metilén-dikloridban, és ezt az oldatot összerázzuk jéghideg 15 %-os kálium-karbonát-oldattal. A szerves fázist elválasztás után megszárít• · · · · • · • · · *···· · · · ··· · »··· · juk, az oldószert ledesztilláljuk, és a kapott imino-éter-bázist feloldjuk 30 ml metanolban. Az oldathoz 0,8 g ammónium-acetátot adunk, és 2 napon keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk.
Szűrés után a maradékot szilikagél oszlopon (eluens: metilén-diklorid/metanol/50 %-os ecetsav 40:10:2,5) tisztítjuk. Az eluátumokból az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot toluolban feloldjuk, majd azt is ledesztilláljuk. A maradékot vízben oldjuk, aktív szénnel kezeljük, és a vizes oldatot liofilizáljuk. Kapunk 4,1 g fehér kristályos anyagot, amely 83°C-nál zsugorodik, és 178-184°C-on olvad. Kitermelés az elméleti érték %-a.
11. példa:
HOOC-CH2- (D) -Phe-Pro-NH-pAmb
2,4 g t-BuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb-hidroacetátot (a
13. példából) 80 ml vízmentes metilén-dikloriddal és 15 ml hidrogén-klorid-gázt tartalmazó dietil-éterrel éjjelen át keverünk szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot elkeverjük metilén-diklorid/aceton (2:1) arányú eleggyel és szűrjük. Kapunk 1,6 g terméket hidroklorid illetve dihidroklorid illetve a két sóforma keveréke formájában. Fehér, szilárd anyag.
Olvadáspont: 210-220°C.
12. példa:
MeOOC-CH2- (D) -Phe-Pro-NH-pAmb
0,5 g 11. példa szerinti vegyületet 2 ml hidrogén-klorid-gázt tartalmazó dietil-éterrel, 3 ml metilén-dikloriddal és 3 ml metanollal 30 órán keresztül keverünk szobahőmérsékleten. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éterrel többször elkeverjük. Kapunk 0,5 g terméket hidroklorid illetve dihidroklorid illetve a két sóféleség keverékeként.
Olvadáspont: 104-120°C.
13. példa:
t-BuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb
a) H-(D)-Phe-Pro- (p-ciano-benzil)-amid
5,6 g 5. példa szerinti Boc-(D)-Phe-Pro-(p-ciano-benzil)-amidról az A.I.c. leírás szerint lehasítjuk a Boc-védőcsoportot. Kapunk 4,6 g terméket, amely fehér, kristályos anyag, és a termék hidroklorid. Kitermelés: az elméleti érték 95 %-a.
b) t-BuOOC-CH2-(D)-Phe-Pro-(p-ciano-benzil)-amid
6,19 g (15 mmol) H-(D)-Phe-Pro-(p-ciano-benzil)-amidot 0,98 g (5 mmol) terc-butil-bróm-acetáttal és 0,63 g ammónium-karbonáttal 35 ml víz és 8 ml nitro-metán keverékében 2 órán keresztül 50°C-on melegítünk, majd a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist többször mossuk
0,lM vizes sósavoldattal, a vizes fázist metilén-dikloriddal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a terméket hidrogén-klorid-gázt tartalmazó dietil-éterrel hidrokloriddá alakítjuk. Kitermelés 2,6 g hidroklorid-só, az elméleti érték 98 %-a. A fölösleges H-(D)-Phe-Pro-(p-ciano* ·V · » ♦ · ···· · · · ··· · · · ·· ·
-benzil)-amidot a vizes fázisból pH 10-nél végzett metilén-dikloridos extrakcióval nyerjük vissza.
c) t-BuOOC-CH2-(Boc) -(D)-Phe-Pro-(p-ciano-benzil)-amid
2,6 g (4,9 mmol) fentebb előállított hidroklorid-sót 1,2 g (5,5 mmol) di(terc-butil)-dikarbonáttal és 1,87 ml DIPEA-val ml vízmentes etanolban éjjelen át szobahőmérsékleten keverünk. Azután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk dietil-éterben, az így kapott oldatot először O,1M vizes sósavoldattal, azután vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson végzett ledesztillálása után a maradékot hexánnal elkeverve 2,8 g fehér, szilárd anyagként kapjuk meg a terméket.
d) t-BuOOC-CH2-(Boc) -(D)-Phe-Pro-NH-pAmb
A nitril-funkciót az A.III.l. leírás szerint alakítjuk át amidino-funkcióvá. Az együttes kitermelés az elméleti érték %-a. A hidrojodid-sót acetát formájú IRA-ioncserélővel alakítjuk át a hidroacetát-sóvá.
Olvadáspont: 116-121°C.
14, példa:
EtOOC-(D)-Phe-Pro-NH-pAmb
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy N-(etoxi-karbonil)- (D)-fenil-alanint [ J. Org. Chem., 45, 4519 (1980)] N-(4-ciano-benzil)-prolin-amid-hidrokloriddal (a 10. példából vett anyag) reagáltatunk, majd az amidinocsoportot az 5. példával analóg módon kialakítjuk. Fehér, kristályos hidroacetátot kapunk.
Olvadáspont: 105-107°C.
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 466.
15. példa:
Boc-(D)-Phe-Pro-NH-mAmb
A vegyületet az 5. példával analóg módon állítjuk elő
Boc-(D)-Phe-Pro-OH-ból és m-ciano-benzil-aminból. A hidroacetát-sót fehér kristályok formájában kapjuk meg.
Olvadáspont: 130-133°C.
16. példa:
H-(D)-Phe-Pro-NH-mAmb
A 15. példa végtermékéből a Boc-védőcsoportot az A.I.c. leírásával analóg módon hasítjuk le. A dihidroklorid-só fehér, kristályos anyag, olvadáspontja: 155-160°C.
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 394.
17. példa:
Z-(D)-Phe-Pro-(D,L)-(4-Am)-PhgOH
a) 39,7 g (100,0 mmol) Z-(D)-Phe-Pro-OH, 11,53 g (100,1 mmol) HOSu és 20,66 (100,1 mmol) DCC 400 ml dimetoxi-etánnal képezett keverékét 18 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a szilárd anyagot kiszűrjük, a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot acetonitrilben feloldjuk. Az ismét kiváló szilárd anyagot kiszűrjük, és a szerves oldatból az oldószert teljesen ledesztilláljuk. A nyerstermék Z-(D)-Phe-Pro-O-szukcinimid kitermelése 48,9 g.
b) 24,53 g Η-Phg(4-CN)-OEt x Hcl·, 34,9 ml diizopropil-etil-amin és 41,9 g Z-(D)-Phe-Pro-O-szukcinimid 200 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát 18 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A feldolgozásnál először csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az Ν,Ν-dimetil-formamidot, azután a visszamaradt anyagot metilén-dikloridban feloldjuk. A szerves fázist 1M vizes sósavoldattal extraháljuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Visszamarad 54,04 g Z-(D)-Phe-Pro-NH-Phg(4-CN)-OEt képletű termék.
c) 54,04 g Z-(D)-Phe-Pro-NH-Phg(4-CN)-OEt-t feloldunk 340 ml tetrahidrofurán/etanol/víz (3:1:1) arányú elegyben, hozzáadunk 3,05 g lítium-hidroxidot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 18 órán keresztül. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a visszamaradó vizes oldatot pH 2-ig megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és rotációs bepárlókészülékben teljesen ledesztilláljuk az oldószert. A nyers Z-(D)-Phe-Pro-NH-Phg(4-CN)-OH kitermelése
40,94 g.
d) 2,78 g Z-(D)-Phe-Pro-NH-Phg(4-CN)-OH-t, 18,9 ml piridint és
8,7 ml trietil-amint egy reakcióedényben elegyítünk, és hidrogén-szulfiddal telítünk; az oldatot szobahőmérsékleten állni hagyjuk 18 órán keresztül. Ezután a reakcióelegyet 2 liter vízzel elegyítjük, és a vizes fázist 1M vizes sósavoldattal pH 3-ig megsavanyítjuk. A kiváló terméket kiszűrjük, felold• · · · · · · ····· · · * ··· · ···· · juk etil-acetátban, és az oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 20 ml acetonnal készített oldatában 3,5 ml metil-jodiddal reagáltatjuk keverés közben, szobahőmérsékleten, 18 órán keresztül. Az illő anyagokat csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a nyers metil-tioimidát-hidrojodidot 8 ml metanolban oldva 8 ml 10 %-os metanolos ammónium-acetát-oldattal együtt 18 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyből az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk metilén-dikloridban, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletből az oldószert ledesztillálva 3,75 g nyersterméket kapunk, amelyet fordított fázisú HPLC-kromatográfiával megtisztítunk. Kitermelés: 1,5 g.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 8,4-8,0 (2m, 1H, NH) , 7,7-7,4 (m, 4H, Ar-H) , 7,3-7,1 (m, 10H, Ar-H) ,
7,0 (széles s, 1H, NH) , 5,2-4,8 (m, 3H,
OCH2/a-Phg), 4,6-4,2 (m, 2H, a-Pro/a-Phe),
3,6-3,2 (2H, δ-Pro), 3,0-2,6 (m, 2H, CH2-Ph) ,
2,2-1,6 (m, 4H, α/β-Pro) .
Olvadáspont: 155-158°C.
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 572.
18. példa:
Z-(D)-Phe-Pro-(D,L)-(4-Am)-Phg-OMe
a) 14 ml metilén-dikloridhoz hozzáadunk 5,14 ml vízmentes metanolt és 6,16 ml acetil-kloridot 0°C-on. Ehhez az oldathoz hozzáadjuk 2,78 g Z-(D)-Phe-Pro-NH-Phg(4-CN)-OH 10 ml meti71 lén-dikloriddal készített oldatát, és az elegyet 48 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A feldolgozásnál az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk etil-acetátban, és ezt az oldatot hideg, 5 %-os vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert rotációs bepárlóban ledesztilláljuk, a nyers imino-metil-étert 6,5 ml metanolban feloldjuk, és 6,5 ml 10 %-os metanolos ammónium-acetát-oldattal együtt 18 órán keresztül állni hagyjuk. Az oldószer ledesztillálása után 2,4 g nyersterméket kapunk, amelyet fordított fázisú HPLC-kromatográfiával tisztítunk meg.
Olvadáspont: 129-131°C (hidroklorid).
1H-NMR spektrum (d6-DMSO, δ ppm): 9,6-9,2 (széles sáv, N-H) ,
8,75/8,5 (2d, 1H, NH) , 7,8 (m, 2H, Ar-H),
7,6 (m, 2H, Ar-H), 7,35-7,2 (m, 10H, Ar-H),
7,05 (széles s, 1H, NH), 5,6 (2d, 2H, OCH2) ,
5,4-4,2 (3m, 4H a-Pro/a-Phe/a-Phg) , 3,6 (2s, 3H, OCH3), 3,5-3,2 (2H, δ-Pro), 3,0-2,6 (m,
2H, CH2-Ph), 2,2-1,6 (m, 4H,p/y-Pro).
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 586.
19, példa:
H-(D)-Phe-Pro-(D,L)-(4-Am)-Phg-OH
A vegyületet a 17. példa szerinti végtermékből a Cbz-védőcsoport eltávolításával állítjuk elő.
1H-NMR spektrum (d6-DMSO, δ ppm): 9,0 (széles jel, NH) , 8,7/8,05 (3d, 1H, NH), 7,8-7,0 (m, 9H, Ar-H), 5,1/4,9 (d, • ·
ΙΗ, α-Phg), 4,45-4,0 (m, 2H,α-Pro/a-Phe), 3,8-3,0 (m, 2H, δ-Pro), 3,0-2,7 (m, 2H, CH2-Ph) ,
2,2-1,4 (m, 4Η,β/γ-Ρτο).
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 438.
Olvadáspont: 149-150°C (dihidroklorid).
20. példa:
Boc-(D)-Phe-Pro-(4-Am)-Phg-CH2Ph
a) N-(Difenil-metilén)-4-ciano-benzil-amin
33,73 g (0,2 mól) 4-ciano-benzil-amint és 36,25 g (0,2 mól) benzofenon-imint szobahőmérsékleten feloldunk 540 ml metilén-dikloridban, és az oldatot éjjelen át keverjük. Másnap a reakcióelegyet 2 x 90 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert rotációs bepárlóban ledesztilláljuk. Visszamarad 55,59 g nyerstermék; a kitermelés az elméleti érték 93,7 %-a. Ezt a terméket 550 ml izopropil-alkoholból átkristályosíva 47,67 g tiszta terméket kapunk; a kitermelés az elméleti érték 80,4 %-a.
^-NMR spektrum (CDC13, δ ppm): 7,7-7,15 (m, 9H, Ar-H) , 4,65 (s, 2H, CH2-N) .
b) N-(Difenil-metil)-a- (-β-fenil-acetil)-4-ciano-benzil-amin
63,3 mmol lítium-diizopropil-amidot (LDA) -30°C-on 45 ml tetrahidrofuránnal elkeverünk, és lassan hozzácsöpögtetjük 15 g (50,61 mmol) N-(difenil-metilén)-4-ciano-benzil-amin 75 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. További -30°C-on végzett keverés után, amely 10 percig tart, lassan hozzáadagoljuk az elegyhez 8,6 g (55,7 mmol) β-fenil-acetil-klorid • · · · · • · · · Λ · · ····· · · « ··· · ···· ·
7.5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát -78°C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 18 órán keresztül keverjük, miközben (éjjelen át) a reakcióelegy hőmérséklete eléri a szobahőmérsékletet. Azután az elegyet lehűtjük -20°C-ra, és hozzáadunk
3.6 ml ecetsavat és 17,25 ml vizet. Miután a reakcióelegy hőmérséklete elérte a szobahőmérsékletet, a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk dietil-éterben, a szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és a dietil-étert rotációs bepárlóban ledesztilláljuk. Visszamarad 26,18 g nyerstermék, amelyet további tisztítás nélkül viszünk be a következő reakciólépésbe.
c) a-(β-Fenil-acetil)-4-ciano-benzil-amin
26,18 g az előző lépésben szintetizált nyers ketont éjjelen át szobahőmérsékleten keverünk 250 ml 0,25M vizes sósavoldattal, majd a reakcióelegyet metilén-dikloriddal extraháljuk, és a vizes fázist liofilizáljuk. Fordított fázisú HPLC-vel végzett elválasztás után 2,52 g a-(β-fenil-acetil)-4-ciano-benzil-amint kapunk.
^-NMR spektrum (DMS0-d6, δ ppm) : 9,0 (s, 3H, NH3) , 8,0/7,75 (2d, 4H) , 7,25 (m, 3H) , 7,0 (dd, 2H) , 5,7 (s, 1H NCH) , 3,9/3,6 (2d, Ph-CH2-) .
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 250.
d) 2,51 g (6,92 mmol) Boc-(D)-Phe-Pro-OH-t feloldunk 40 ml vízmentes metilén-dikloridban, és az oldatot lehűtjük -20°C-ra. Hozzáadunk 0,80 ml N-metil-morfolint és 0,90 ml (6,92 mmol) izobutil-(klór-formiátot) , és az elegyet -20°C-on 20 • · · β · • · · · « · 9
9999 9 9 9
999 9 9999 9 percig keverjük. Azután további 0,80 ml N-metil-morfolint és
2,52 g (6,92 mmol) a-(β-fenil-acetil)-4-ciano-benzil-amint adunk hozzá, és a reakcióelegyet még egy órán keresztül keverjük. A feldolgozásnál a reakcióelegyhez 50 ml metilén-dikloridot adunk, és a szerves oldatot 3 x 40 ml 1M vizes sósavoldattal, 2 x 40 ml 5 %-os nátrium-karbonát-oldattal és x 40 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk.
Szárítás és az oldószer ledesztillálása után 3,97 g nyerstermék marad vissza, amelyet oszlopkromatográfiával (eluens: hexán/etil-acetát) tiszítunk. Kitermelés 3,43 g.
e) 3,43 g (5,77 mmol) Boc-(D)-Phe-Pro-Phg (4-CN)-CH2-Ph x HOAc-ot (előző reakcióban előállított terméket) feloldunk 21,9 ml piridin és 9, 85 ml trietil-amin elegyében, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten hidrogén-szulfiddal telítjük, majd éjjelen át keverjük. A hidrogén-szulfid fölöslegét nitrogéngázzal eltávolítjuk, és az oldatot 5 %-os vizes citromsavoldatba öntjük. A vizes fázist etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert rotációs bepárlóban ledesztilláljuk. A nyerstermék kitermelése 4,13 g.
f) 4,13 g nyers tioamidot 23,3 ml acetonnal és 4,05 ml metil-jodiddal keverünk 18 órán keresztül. A reakcióelegyből az illő anyagokat rotációs bepárlóban ledesztilláljuk, a maradékhoz 9,1 ml vízmentes metanolt és 9,1 ml vízmentes metanollal készített 10 %-os ammónium-acetát-oldatot adunk, és az elegyet 18 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyből az * · - · f •·» · « A • ···* · · · ··« · ·»*· * oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot fordított fázisú
HPLC-kromatográfiával (eluens: acetonitril/víz) megtisztítjuk. Kitermelés: 680 mg hidroacetát.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9,4/9,2/8,8/8,6 (4d, IH,
N-H) , 7,9-7,5 (m, 4H, Ar-H) , 7,3-7,0 (m,
UH, Ar-H/NH) , 6,0/5,7 (2m, IH, α-Phg) , 4,4-2,6 (m, 8H), 2,2-1,6 (m, 4H, β/γ-Pro),
1,3-1,2 (2 széles s, 9H, Boc).
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 612, (-Boc) = 512, 365, 161,
120.
21. példa:
H-(D)-Phe-Pro-(4-Am)-Phg-CH2-Ph
A vegyületet a 20. példa szerint előállított termékből nyerjük úgy, hogy a Boc-védőcsoportot dioxános oldatban hidrogén-klorid-gázzal lehasítjuk.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9,5/9,4 (2d, IH, NH), 9,4/9,2
(2 széles s, 3H, N-H), 7,8 (d, 2H, Ar-H), 7,
(d, 2H, Ar-H), 7, 4-7,0 (m, 10H, Ar-H), 5,8/5,
(2d, IH, α-Phg) , 4,35 (m, 2H, a-Phe/a-Pro)
4,1/3,9 (4d, 2H, CH2-Ph), 3,7 (m, 2H, CH2)
3,2/3,0 (2m, 2H, CH2), 1,8 -1, 6 (2m, 4H, β/γ
-Pro) .
Tömegspektrum: 512 (M+H+) , 393, 252, 161 (dihidroklorid-só) .
·* · * · · · » • >» » » · » • ···« « » * * *« · ·« »· »
22. példa:
H-(D)-Phe-Pro-NH-(4-Am)-[(D,L)-α-Me]-benzil
a) N-(4-Ciano-benzil)-benzofenon-imin
150 g (0,8 mól) 97 %-os benzof enon-imin és 144,8 g (0,74 mól) 4-ciano-benzil-bromid 450 ml acetonitrillel készített oldatához 270 g (2,0 mól) vízmentes kálium-karbonátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 6 órán keresztül keverjük.
A szervetlen sók kiszűrése után a szűrletből az oldószert messzemenően ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 300 ml vízben, és az oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk. A szerves fázist kétszer mossuk, vízzel, azután nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert teljesen ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel digerálva 180 g fehér kristályos anyagot kapunk. Olvadáspont: 101-102°C.
b) 1-(4-Ciano-fenil)-etil-amin
8,15 g (0,08 mól) diizopropil-aminból és 48,3 ml (0,08 mól) %-os hexános butil-lítiumból 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített lítium-diizopropil-amid oldathoz -70°C-on hozzácsöpögtetünk 20,7 g (0,07 mól) N-(4-ciano-benzil)-benzof enon-imint, és az elegyet 15 percig keverjük. Ezután hozzácsöpögtetünk 9,94 g (0,07 mól) metil-jodidot, és a reakcióelegyet engedjük felmelegedni szobahőmérsékletre. Hozzáadunk 100 ml vizet, és dietil-éterrel többször extraháljuk.
A dietil-éteres fázist 5 %-os vizes citromsavoldattal, 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrum-szulfáton megszárítjuk, és a dietil-étert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 150 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 100 ml 1M vizes sósavoldatot, és éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyből a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a visszamaradó savas-vizes fázist a benzofenon eltávolítása céljából dietil-éterrel többször extraháljuk, végül a savas-vizes fázist jeges hűtés közben vizes kálium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. Az olajos bázist metilén-dikloriddal extraháljuk, az extraktumot kálium-karbonáton megszárítjuk, és a metilén-diklorid ledesztillálása után visszamaradó 9,7 g (kitermelés az elméleti érték 95 %-a) sárga olajat további tisztítás nélkül továbbvisszük a következő reakciólépésbe.
c) Boc- (D) -Phe-Pro-[ (D, L)-oc-metil-4-ciano-benzil] -amid
3,65 g (25 mmol) 1-(4-ciano-fenil)-etil-amin és 9,1 g (25 mmol) Boc-(D)-Phe-Pro-OH 150 ml metilén-dikloriddal készített oldatához -5°C-on 16,2 g diizopropil-amint és 22 ml (30 mmol) propánfoszfonsavanhidrid 50 %-os etil-acetátos oldatát adjuk, és 2 órán keresztül keverjük, miközben az elegy hőmérséklete -5°C-ról 20°C-ra emelkedik. A szerves fázist vízzel, 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 5 %-os citromsavoldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert teljesen ledesztilláljuk. Enyhén sárga kristályos anyag marad vissza, amelyet további tisztítás nélkül viszünk be a következő reakciólépésbe.
d) (D)-Phe-Pro-[ (D, L)-oc-metil-4-amidino-benzil] -amid
4,1 g az előző reakciólépésben előállított vegyületet és 4 ml trietil-amint feloldunk 40 ml piridinben, és az oldatot 0°C-on hidrogén-szulfid-gázzal telítjük, és a reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A vékonyréteg-kromatográfia (eluens: metilén-diklorid/metanol 9:1) szerint ekkorra a tioamiddá történő átalakulás teljessé válik. A termék izolálása céljából a piridint csökkentett nyomáson messzemenően ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 250 ml etil-acetátban, és ezt az oldatot nátrium-klorid, 5 %-os citromsav- és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Szárítás és az oldószer ledesztillálása után 4,1 g tiszta, kristályos tioamidot kapunk.
Ezt a tioamidot feloldjuk 150 ml acetonban, szobahőmérsékleten, hozzáadunk 7 ml metil-jodidot, és az oldatot 6 órán keresztül állni hagyjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, az amorf maradékot elkeverjük dietil-éterrel, azután megszárítjuk. Az S-metil-tioimidát-hidrojodidot feloldjuk 50 ml etanolban, hozzáadunk 15 ml 10 %-os ammónium-acetát oldatot, és az elegyet 3 órán keresztül 60°C-on melegítjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 100 ml metilén-dikloridban, a nem oldódó anyagot kiszűrjük, és a metilén-dikloridot ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éter/etil-acetát eleggyel digeráljuk, ezáltal az abban oldódó szennyezéseket eltávolítjuk. A visszamaradó jodid-acetát keveréksót feloldjuk aceton/víz 3:2 arányú elegyben, és acetát-formájú IRA-ioncserélő segítségével átalakítjuk a tiszta acetát-sóvá. A vizes-acetonos oldatot liofilizáljuk; a liofilizátum fehér por.
Olvadáspont: 110-115°C.
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 508.
• · ·
e) Η- (D)-Phe-Pro-NH-4-Am[ (D, L)-α-Me]-benzil
Az előző lépésben előállított vegyületet feloldjuk 70 ml metilén-dikloridban, és hozzáadunk 80 ml hidrogén-klorid-gázzal telített etil-acetátot. Rövid idő elteltével csapadék válik ki, amelyet szívatással szűrünk, dietil-éterrel hidrogén-klorid-mentesre mosunk, és csökkentett nyomáson megszárítunk. A termék fehér, kristályos anyag, olvadáspontja 190-195°C (dihidroklorid-só).
Tömegspektrum FAB-MS (M+) = 407.
23. példa:
Me-(D)-Phe-Pro-(D illetve L)-NH-[4-amidino-(α-hidroxi-metil)-benzil]-amid/a:
N-(4-ciano-benzil)-benzofenon-imint acetonitrilben vízmentes kálium-karbonát és (tetrabutil-ammónium)-jodid jelenlétében paraformaldehiddel hidroxi-metilezünk. A termék fehér, kristályos anyag, olvadáspontja 115-117°C. Ezután az alkoholos hidroxicsoportot terc-butil-trimetil-szilil-kloriddal éteresítjük, és O,1M tetrahidrofurános metánszulfonsavoldattal védett (D,L)-(α-hidroxi-metil)-4-ciano-benzil-aminná elhasítjuk. Ezt az amint a szokásos körülmények között Z-Me-(D)-Phe-Pro-OH-val kapcsoljuk, és hidrogén-szulfiddal tioamiddá alakítjuk át. A diaszte-reomereket oszlopkromatográfiával elválasztjuk, a tiszta a diasztereomerben a cianocsoportot amidinocsoporttá alakítjuk, és a védőcsoportokat savkatalízissel, illetve hidrogenolízissel lehasítjuk. Liofilizálás után fehér, kristályos anyagot kapunk, amely 175-180°C-on olvad.
• · · · • · · ·
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 438.
24. példa:
Me-(D)-Phe-Pro-(D illetve L)-NH-[4-amidino-(α-hidroxi-metil)-benzil]-amid/b:
A tiszta b diasztereomer tioamidban a cianocsoportot amidinocsoporttá alakítjuk, a védőcsoportokat lehasítjuk, ekkor fehér, amorf kristályokat kapunk.
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 438.
25. példa:
Boc-(D)-Phe(4-F)-Pro-NH-pAmb
A Boc-(D)-Phe(4-F)-OH-t N-(4-ciano-benzil)-prolin-amiddal reagáltatjuk, és a cianocsoportot amidinocsoporttá alakítjuk. Fehér, kristályos anyag (hidroacetát-só).
Olvadáspont: 184-187°C.
26. példa:
H-(D)-Phe(4-F)-Pro-NH-pAmb
A 25. példa szerint előállított vegyületből a szokásos körülmények között lehasítjuk a Boc-védőcsoportot. A dihidroklorid-só fehér, kristályos anyag.
Olvadáspont: 225-230°C.
Tömnegspektrum FAB-MS (M+H+) = 412.
• · ·
27. példa:
Boc-(D)-Phe(4-C1)-Pro-NH-pAmb
A vegyületet a 3. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő Boc-(D)-Phe(4-C1)-OH kiindulási vegyületből. A hidroacetát-só 124-137°C-on olvad.
28. példa:
H- (D)-Phe(4-Cl)-Pro-NH-pAmb
A 27. példa szerinti vegyületből a Boc-védőcsoportot az A.I.c. példával analóg módon hasítjuk le. A vegyületet dihidroklorid-só formájában kapjuk meg.
Olvadáspont: 221-234°C.
29. példa:
Boc- (D,L)-Phe(4-Br)-Pro-NH-pAmb
A vegyületet Boc-(D,L)-Phe(4Br)-OH-ból és a Η-Pro-(4-ciano-benzil)-amid-hidrokloridból állítjuk elő a 3. példával analóg módon. A hidroacetát-só 171°C-on bomlás közben olvad.
spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 8,4/8,1 (t, 1H, NH) , 7,78 (2d,
2H, Ar-H) , 7,2 (m, 2H, Ar-H) , 7,0 (2d, , 1H, NH) ,
4,5-4,2 (m, 4H, ΟΗ2/2α-Η) , 3,6 (m, 2H, Pro) , 3,0-
-2,6 (m, 2H CH2-Ph) , 2,15-1,7 (m, 4H, β/γ- Pro) ,
1,3/1,2 (2d, 9H, Boc) . Tömegspektrum: FAB-MS (M+H+) = 575/574.
30. példa:
H-(D,L)-Phe(4-Br)-Pro-NH-pAmb
A vegyületet a 29. példa szerint előállított Boc-származékból a védőcsoport lehasításával állítjuk elő. A dihidroacetát-só olvadáspontja 56°C (bomlás közben olvad).
1H-NMR spektrum (DMSO-dg, δ ppm): 9,2 (széles jel, 4H), 8,6/8,5 (2t, 1H, NH) , 7,8 (2d, 2H, Ar-H) , 7,4 (m, 4H,
Ar-H) , 7,2 (m, 2H, Ar-H), 7,2 (széles jel, 3H,
NH) , 4,38 (2dd, 3H, CH2/a-H) , 4,2 (m, 1H, α-H) , 3,8-3,6 (m, 2H, Pro), 3,1-2,8 (m, 2H, CH2) , 2,2-1,7 (m, 4H, Pro).
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 474.
31. példa:
H-(D)-Phe(4-OH)-Pro-NH-pAmb
A vegyületet a 37. példa termékéből állítjuk elő a benzilcsoport Pd/C jelenlétében végzett lehasításával a szokásos Z-csoport hidrogenolízissel (lásd az A.I.b. példát). A katalizátor kiszűrése után az oldószert ledesztilláljuk, és dietil-éterben oldott hidrogén-klorid-gázzal kicsapjuk a dihidroklorid-sót.
Olvadáspont: 129-140°C.
32. példa:
Boc-(D)-Phe(4-OMe)-Pro-NH-pAmb • · · · • · · · • · ·
Az előállítást a 3. példával analóg módon végezzük Boc-(D)-Phe(4-OMe)OH-ból kiindulva. A hidroacetát-só olvadáspontja
67-83°C.
33. példa:
H(D)-Phe(4-OMe)-Pro-NH-pAmb
A 32. példa szerinti termékből a Boc-védőcsoportot az
A.I.c. szerint, azzal analóg módon hasítjuk le. A dihidroklorid olvadáspontja 215-227°C.
34. példa:
Boc-(D,L)-Phe(4-EtO)-Pro-NH-pAmb
A vegyületet Boc-(D,L)-Phe(4-EtO)OH-ból állítjuk elő a 3. példával analóg módon. A hidroacetát-só olvadáspontja 115-145°C.
35. példa:
H-(D,L)-Phe(4-EtO)-Pro-NH-pAmb
A 34. példa termékéből a Boc-védőcsoportot az A.I.c.-vei analóg módon hasítjuk le. A dihidroklorid-só olvadáspontja 218 —
-230°C.
36. példa:
Boc-(D)-Phe(4-BzlO)-Pro-NH-pAmb
A vegyületet Boc-(D)-Phe (4-BzlO)OH-ból szintetizáljuk a 3.
példával analóg módon. A hidroacetát-só olvadáspontja 111-125°C.
37. példa:
H-(D)-Phe(4-BzlO)-Pro-NH-pAmb
A 36. példa termékéből a Boc-védőcsoportot az A.I.c.-vel analóg módon hasítjuk le. A dihidroklorid-só olvadáspontja:
201-210°C.
38. példa:
Boc-(D,L)-Pe(4-Et)-Pro-NH-pAmb
A termék hidroacetát-sóját Boc-(D,L)-Phe(4-Et)OH-ból kiindulva állítjuk elő a 3. példával analóg módon.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9,25 (2H, amidin), 8,85 (2H, amidin), 8,42 és 8,09 (együtt 1H, NH), 7,80-6,95 (9H, Ar-H-ek és NH), 4,45-4,20 (4H, 2 x CH és 1 x CH2), 3,75-mintegy 3,0 (2H, CH2) , 3,0-2,6 (2H,
CH2), 2,6-mintegy 2,5 (2H, CH2) , 2,3-1,5 (4H, x CH2) , 1,3-mintegy 1,2 (9H, Boc), mintegy
1,2-1,05 (3H, CH3) .
39. példa:
H-(D,L)-Phe(4-Et)-Pro-NH-pAmb
A dihidroklorid-sót a 38. példa termékéből a Boc-védőcsoportot A.I.c.-vel analóg módon végzett lehasításával állítjuk elő.
XH-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm) : 9,55-9,40 (2H, amidin), 9,32-9,20 (2H, amidin), 8,90 és 8,70 (együtt 1H,
NH) , 8,85-8, 75 és 8,40-8,30 (együtt 3H, NH3 +) ,
7,90-7,05 (8H, Ar-H), 4,50-4,10 (4H, 1 x CH2 és x CH) , 2,6-mintegy 2,5 (2H, CH2) , 1,9-1,3 (4H, x CH2) , 1,2/1, 1 (3H, CH3) .
40. példa:
Boc-(D,L)-Phe(4-iPr)-Pro-NH-pAmb
A vegyület hidroacetát-sóját Boc-(D,L)-Phe(4-iPr)OH-ból kiindulva a 3. példával analóg módon állítjuk elő.
^-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm) : 9,25 (2H, amidin), 8,50 (2H, amidin), 8,43 és 8,09 (együtt ÍH, NH), 7,80-6,95 (9H, Ar-H és NH) , 4,45-4,20 (4H, 2 x CH és 1 x CH2) , 3,7-mintegy 3,2 (2H, CH2) , 3,0-2,6 (3H, CH2 és CH) , 2,2-1,5 (4H, 2 x CH2) , 1,3-mintegy 1,2 (9H, Boc), mintegy 1,2-1,05 (6H, 2 x CH3) .
41. példa:
H-(D,L)-Phe(4-iPr)-Pro-NH-pAmb
A vegyület dihidroklorid-sóját a 40. példa termékéből a Boc-csoport A.I.c.-vel analóg módon végzett lehasításával állítjuk elő.
’h-NMR spektrum (DMSO-ds, δ ppm): 9,50-9,40 (2H, amidin), 9,30-9,20 (2H, amidin), 8,90 és 8,70 (együtt ÍH,
NH) , 8,75 és 8,30 (együtt 3H, NH3 +) , 7,85-7,10 (8H, Ar-H), 4,50-4,10 (4H, 1 x CH2 és 2 x CH) , mintegy 3,8-3,3 (2H, CH2) , 3,3-2,8 (3H, CH2 és
CH) , 2,4-1,3 (4H, 2 x CH2), 1,20 (6H, 2 x CH3) .
42. példa:
Z — (D)-Phe(4-tBuO)-Pro-pAmb
A termék hidroacetát-sóját Z- (D)-Phe(4-tBuO)OH-ból kiindulva állítjuk elő.
Olvadáspont: 92-104°C.
43. példa:
H- (D)-Phe(4-tBuO)-Pro-NH-pAmb
A Z-védőcsoportot a 42. példa szerinti vegyületből hidrogenolítikusan, Pd/C jelenlétében az A.I.b.-vel analóg módon hasítjuk le. A terméket hidroacetát-só formájában nyerjük.
Olvadáspont: 94-102°C.
44. példa:
Boc-(D,L)-Phe-(4-tBuO)-Pro-NH-pAmb
A termék hidroacetát-sóját Boc-(D,L)-Phe(4-tBuO)OH-ból szintetizáljuk a 3. példával analóg módon.
Olvadáspont: 151-158°C.
45. példa:
H-(D,L)-Phe(4-tBuO)-Pro-NH-pAmb
A vegyület hidroklorid-sóját a 44. példa termékéből állítjuk elő a Boc-védőcsoport A.I.c. előírás szerint végzett lehasításával.
Olvadáspont: 96-110°C.
• » ·· · ·· ·«··
46. példa:
H-(D,L)-Phe(4-Ph)-Pro-NH-pAmb
A 3. példával analóg módon a Boc-(D,L)-Phe(4-Ph)OH-ból előállítjuk a Boc-(D,L)-Phe(4-Ph)-Pro-NH-pAmb-hidroacetátot, azután ι a Boc-védőcsoportot az A.I.c.-vel analóg módon lehasítjuk.
lH-NMR spektrum (DMSO-dg, δ ppm): 9,50-9,40 (2H, amidin), 9,30-9,20 (2H, amidin), 8,90 és 8,70 (együtt 1H,
NH) , 8,80 és 8,35 (együtt 3H, NH3 +) , 7,85-7,25 (13H, Ar-H) , 4,50-4,15 (4H, 1 x CH2 és 2 x CH), mintegy 3,8-3,2 (2H, CHJ, 3,10-2,95 (2H, CHJ ,
2, 6-1, 3 (4H, 2 x CHJ .
47. példa:
Boc-(D,L)-Phe(4-Bu)-Pro-NH-pAmb
A vegyületet Boc-(D,L)-Phe(4-Bu)OH-ból kiindulva és azt
Η-Pro-(4-ciano-benzil)-amid-hidrokloriddal a 3. példával analóg módon reagtatva állítjuk elő.
spektrum (DMSO-dg, δ ppm) : 10,0-9,2 (széles jel, NH),
8,4/8,0 (2t, 1H, NH), 7,78, (2d, 2H, Ar-H),
7,42 (m, 3H, Ar-H), 7,25-7,0 (m, 4H, Ar-H/NH) ,
4,4-4,2 (m, 4H, CH2/a-Phe/a- Pro), 3,7-3,0 (m,
2H, δ-Pro/CHJ, 3,0-2,6 (m, 4H, 2 CH2-Ph) , 2,2-1,7 (m, 5H, β/γ-Pro), 1,5 (m, 3H, β/γ-Pro/CHJ , 1,25 (m, 9H, Boc), 0,95 (t, 3H, CHJ - (hidroacetát) .
Tömegspektrum: 550 (M+H+) , 4,50 (-Boc), 247, 185, 134.
• · *· ·· ··♦·
48. példa:
H-(D,L)-Phe(4-Bu)-Pro-NH-pAmb
A vegyületet a 47. példa termékéből a Boc-védőcsoport lehasításával szintetizáljuk.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9,4 (d, 2H, NH) , 9,2 (d, 2H, NH), 8,9/8,6 (2t, IH, NH) , 7,75 (2d, 2H, Ar-H) ,
7,45 (d, 2H, Ar-H), 7,23 (d, IH, NH) , 7,15 (m, 4H, Ar-H), 4,4-4,2 (3m, 4H, CH2/2 α-Η) , 3,6 (m,
2H, y-Pro/CH2) , 3,1/2,9 (2m, 2H, CH2Ph), 2,56-2,4 (2m, 2H, CH2), 2,1/1,9/1,6/1,3 (4m, UH, β/γ-Pro/CH2), 0,95 (2t, 3H, CH3) .
Tömegspektrum: 450 (M+H+) , 247, 176 (a termék dihidroacetát-só) .
49. példa:
Boc-(D)-Phe(4-C00Me)-Pro-NH-pAmb
a) Boc-(D)-Phe(4-COOMe)-Pro-NH-p-ciano-benzil
12,5 g Boc(D)-Tyr(Bzl)OH-t a 3. példával analóg módon alakítunk át Boc-(D)-Tyr(Bzl·)-Pro-(4-ciano-benzil) -amiddá. Ezt a terméket feloldjuk 780 ml metanolban, és Pd/C katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezzük. 6 órai reakcióidő után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk. A Boc-(D)-Tyr-Pro-(4-ciano-benzil)-amid kitermelése az elméleti értéknek (100 %) felel meg.
Ebből a vegyületből 12,5 g-t feloldunk 50 ml piridinben, hozzáadunk 4,7 ml trifluor-metánszulfonsavanhidridet, és 0°C-on 1 órán keresztül keverjük az elegyet. Szobahőmérsékleten még 1 órán át reagáltatjuk, azután vízzel elegyít• » ·· « ·♦·· • · · · · •·« · « · · ····· · · · • * · · ·« ·· « jük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Kapunk 14 g Boc-(D)-Tyr(SO2CF3)-Pro(4-ciano-benzil)-amidot. 4 g triflát-származékot, 193 ml trietil-amint, 134 mg bisz(difenil-foszfino)-propánt, 73 mg Pd(II)-acetátot, 1 ml metanolt és ml N,N-dimetil-formamidot elegyítünk, és az elegyet 60-70°C-on szén-dioxid gázzal hozzuk össze addig, amíg már nem vesz fel több szén-dioxid gázt a reakcióelegy. Azután az elegyet nátrium-klorid-oldatba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 10 %-os citromsavoldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Kapunk 3,3 g Boc-(D)-Tyr(4-COOMe)-Pro-(4-ciano-benzil)-amidot.
b) Boc-(D)-Phe(4-COOMe)-Pro-NH-pAmb
1,7 g a) pont szerinti nitril-származékot a 3. példával analóg módon átalakítunk amidin-hidrojodiddá. Oszlopkromatográfiával végzett tisztítás után (szilikagélen) 650 mg terméket nyerünk.
spektrum (DMSO-d6, δ ppm) : 9,4-8,7 (4H, amidin),
8,9/8, 1 (1H, NH, 2 rotamer), 7,9-7,2 (9H,
Ar-H és NH) , 3,85 (3H, COOMe), 1,3-1,2
(9H, Boc ) ·
50. példa:
H- (D)-Phe (4-COOMe)-Pro-NH-pAmb
A 49. példa szerint kapott vegyületből 1,7 g-t acetát-formájú ioncserélővel átalakítunk amidin-hidroacetáttá, majd a Boc·· ·· * .Λ
I · · k • ·», · « · f • *·*· · · · • «*· · ·«··
-védőcsoportot az A.I.c.-vel analóg módon lehasítjuk. Kapunk 1,0 g terméket dihidroklorid-só formájában.
Olvadáspont: 204-207°C (bomlik).
51. példa:
H-(D)-Phe (4-NO2)-Pro-NH-pAmb
a) Boc-Pro-(4-amidino-benzil)-amid
Boc-Pro-(4-ciano-benzil)-amidot (előállítását lásd az 5.
példában), az A.III.l. előírás szerint hidrogén-szulfid segítségével először tioamiddá, majd azt követően amidin-származékká alakítjuk. Az amidint fehér, kristályos anyagként kapjuk meg.
Olvadáspont: 237-239°C.
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 347.
b) N-(4-Amidino-benzil)-prolin-amid-dihidroklorid
Az előző pont szerint előállított vegyületből az A.I.c. előírással analóg módon lehasítjuk a Boc-védőcsoportot. A dihidroklorid-só erősen higroszkópos por.
Olvadáspont: 130-140°C.
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 247.
c) Boc-(D)-Phe(4-NO2)-Pro-NH-pAmb
3,9 g (12,6 mmol) Boc- (D) -Phe (4-NO2)OH-t feloldunk 40 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 1,9 g (12,6 mmol) 1-hidroxi-benztriazolt és 3,3 g diciklohexil-karbodiimidet, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 4 órán keresztül. A kivált karbamidot kiszűrjük, és kevés tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrlethez 5°C-on 4,1 g (12,6 mmol) N-(4-amidino-ben···· · ·>· ·*·· zil)-prolin-amid-dihidrokloridot és 1,6 g nátrium-hidrogén-karbonát 6 ml vízzel készített oldatát adjuk, és az elegyet órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Azután az oldószert teljesen ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk etanolban, a nem oldódó anyagot kiszűrjük, és a szűrletből az oldószert ismét ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon metilén-diklorid/metanol/50 %-os ecetsav (45:5:1,5) arányú elegyével mint eluenssel tisztítjuk. Az egységes anyagot tartalmazó frakciókból az oldószert ledesztilláljuk, a desztilláció végén még toluolt is ledesztillálunk az anyagról, a maradékot feloldjuk 50 ml acetonban, és kevés víz hozzáadásával a terméket átkristályosítjuk. Kapunk 3,3 g terméket, amely az amidin acetátja, és fehér, kristályos anyag. Kitermelés az elméleti érték 48 %-a.
Olvadáspont: 162-165°C.
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 539,5.
d) H-(D)-Phe (4-NO2)-Pro-NH-pamb
A Boc-védőcsoportot az előzőekben kapott vegyületből az
A.I.c. előírással analóg módon hasítjuk le. A termék dihidroklorid-sója fehér, kristályos anyag.
Olvadáspont: 218-225°C (bomlás közben olvad).
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 439.
• ' ρ96 03474
52. példa:
Boc-(D,L)-Phe(3-F)-Pro-NH-pAmb
A vegyületet Boc-(D,L)-Phe(3-F)-OH-ból és Η-Pro-(4-ciano-benzil)-amid-hidrokloridból szintetizáljuk a 3. példával analóg módon.
XH-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm) : 9,4-9,0 (széles jel, NH),
8,9/8,4/8,15 (3t, 1H, NH) , 7,8 (széles s, 2H,
Ar-H), 7,45 (2d, 2H, Ar-H) , 7,35-6,9 (2m, 5H,
Ar-H/NH) , 4,5-4,2 (m, 4H, NCH2/a-Phe/ct-Pro) ,
3,7/3,5/3,2 (3m, 2H, δ-Pro), 3,0-2,7 (2m, 2H,
Ar-CH2) , 2,2-1,7 (3m, 4H, β/γ-Pro), 1,25 (2s,
9H, Boc).
Tömegspektrum FAB-MS (M+H ) = 511.
53. példa:
H-(D,L)-Phe(3-F)-Pro-pAmb
A vegyületet az 52. példa termékéből a Boc-védőcsoport lehasításával állítjuk elő.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9,4/9,2 (2d, 4H, NH) , 8,9/8,55 (1H, NH), 8,75/8,3 (két széles s, 3H, NH3) , 7,8 (széles s, 2H, Ar-H), 7,45 (2d, 2H, Ar-H), 7,4-7,05 (m, 4H, Ar-H), 4,45-4,2 (m, 4H, NCH2/ct-Phe/a-Pro), 3,9-3,3 (2H, δ-Pro), 3,2-2,8 (m,
2H, Ar-CH2), 2,2-1,8 (4H, β/γ-Pro).
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 411 (dihidroklorid-só).
β · · ·
54. példa:
Boc-(D,L)-Phe(3-C1)-Pro-NH-pAmb
A vegyület hidroacetát-sóját a 3. példával analóg módon állítjuk elő. Kiindulási vegyület a Boc-(D,L)-Phe(3-C1)OH.
1H-NMR spektrum (DMSO-dg, δ ppm): 9,4-8,6 (4H, amidin), 8,45/8,15 (1H, NH), 7,8-7,0 (9H, Ar-H és NH), 1,3-1,2 (9H,
Boc) .
55. példa:
H-(D,L)-Phe(3-C1)-Pro-NH-pAmb
Az 54. példa szerinti termékből a Boc-védőcsoport lehasítását az A.l.c. előírással analóg módon hajtjuk végre. A terméket dihidroklorid-só formájában kapjuk meg.
^-NMR spektrum (DMSO-dg, δ ppm): 9,5-9,2 (4H, amidin), 8,95 (1H, NH) , 8,8/8,4 (3H, NH3 +) , 7,9-7,2 (8H, Ar-H),
4,50-4,15 (4H, CH2 és 2 x CH), 3,8-mintegy 3,3 (2H, CH2), 3,25-2,95 (2H, CH2) , 2,2-1,5 (4H, 2 x
CH2) .
56. példa:
H-(D,L)-Phe(3-OH)-Pro-NH-pAmb
A vegyületet a Boc-(D,L)-Phe (3-OH)-Pro-NH-pamb termékből a Boc-védőcsoport lehasításával állítjuk elő. A termék dihidroacetát-só formájában keletkezik.
XH-NMR spektrum (DMSO-dg, δ ppm): 9,6-9,0 (széles m, NH) , 8,8/8,5 (2t, 1H, NH) , 8,2 (széles s, NH) , 7,8 (2d, 2H,
Ar-H), 7,5 (2d, 2H, Ar-H), 7,1 (m, 1H, Ar-H), • · · · · • · · » • · · · t · »···· · · · ·· · ···· ·
6,8-6,6 (m, 3H, Ar-H), 4,4-4,1 (m, 4H, CH2/2 α-Η), 3,8-3,6 (m, 2H, Pro), 3,0/2,8 (2m, 2H,
CH2), 2,1-1,5 (m, 4H, β/γ-Pro).
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 410;
Olvadáspont: 168°C (bomlás közben olvad).
57. példa:
Boc-(D,L)-Phe(3-MeO)-Pro-NH-pAmb
A termék hidroacetát sóját Boc-(D,L)-Phe(3-MeO)-OH-ból a 3. példával analóg módon állítjuk elő.
XH-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9,4-8,7 (4H, amidin), 8,4/81 (IH, NH) , 7,8-6,7 (9H, Ar-H és NH) , 3,7 (3H,
OCH3) , 1,3-1,2 (9H, Boc) .
58. példa:
H-(D,L)-Phe(3-MeO)-Pro-NH-pAmb
Az 57. példa termékéből a Boc-védőcsoport lehasításával az
A.I.c. előírással analóg módon történik. A terméket dihidroklorid-só formájában kapjuk meg.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9,55-9,15 (4H, amidin), 8,9/8,7 (IH, NH) , 8,75/8,30 (3H, NH3 +) , 7,9-6,7 (8H,
Ar-H), 4,5-4,1 (4H, CH2 és 2 x CH) , 3,75/3,72 (3H, OCH3), 3,3-2,9 (2H, CH2) , 2,2-1,4 (4H, 2 x
CH2) .
• · · · · • · « ·
59. példa:
Boc-(D, L)-Phe(3-PhO)-Pro-NH-pAmb
A vegyületet Boc-(D,L)-Phe(3-PhO)OH-ból szintetizáljuk; az amidin-hidroacetátot a 3. példával analóg módon kapjuk meg.
60. példa:
H-(D, L)-Phe(3-PhO)-Pro-NH-pAmb
A termék dihidroklorid-sóját az 59. példa szerinti vegyületből a Boc-védőcsoport lehasításával kapjuk meg.
’ή-ΝΜΡ. spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9,5-9,2 (4H, amidin), 8,9/8,2 (1H, NH) , 8,75/8,35 (3H, NH3 +) , 7,85-6,80 (8H,
Ar-H), 4,50-4,10 (4H, CH2 és 2 x CH) , 3,8-2,9 (4H, 2 x CH2) , 2,8-1,5 (4H, CH2) .
61. példa:
Boc-(D,L)-Phe(3-Me)-Pro-NH-pAmb
A vegyületet Boc-(D, L)-Phe(3-Me)OH-ból és H-Pro-(4-ciano-benzil)-amid-hidrokloridból szintetizáljuk a 3. példával analóg módon.
XH-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 8/8,4/8,05 (3t, 1H, NH), 7,74
(2d, 2H, Ar-H) , 7,45 (2d, 2H, Ar-H), 7,2-6,9 (m
5H, Ar-H/NH), 4,4-4,2 (m, 4H, NCH2/a-Pro/cc-Phe)
3,7-3,1 (2m, 2H, δ-Pro), 2,9- -2,7 (2H, Ar-CH2)
2,5 (2s, 3H, CH3) , 2,1-1,6 (m, 4H, β/γ-Pro)
1,25 (2s, 9H, Boc) .
Tömegspektrum: 508 (M+H+) , 408 (-Boc), 277, 247 (hidroacetát-só)
····· · · · •·· · ···· ·
62. példa:
H-(D,L)-Phe(3-Me)-Pro-NH-pAmb
A 61. példa termékéből állítjuk elő a Boc-védőcsoport lehasításával.
Tömegspektrum: 408 (M+H+) , 247, 185, 134, 93 (dihidroacetát-só) .
63. példa:
H-(D,L)-Phe(3-Ph)-Pro-NH-pAmb
A megfelelő Boc-védett vegyületet a 3. példával analóg módon állítjuk elő Boc-(D,L)-Phe(3-Ph)-OH-ból, majd azt az A.l.c. előírással analóg módon a cím szerinti vegyület dihidroklorid-sójává alakítjuk.
M-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9,5-9,2 (4H, amidin), 8,9-mintegy 8,7 (IH, NH) , 8,8/8,35 (3H, NH3 +) , 7,85-7,25 (13H, Ar-H), 4,5-4,15 (4H, CH2 és 2 x CH) , 3,2-3,00 (2H, CH2), 2,2-1,4 (4H, 2 x CH2) .
64. példa:
Boc- (D,L) -Phe (3-CF3) -Pro-NH-pAmb
A terméket Boc-(D,L)-Phe (3-CF3)-OH-ból és H-Pro- (4-ciano-benzil)-amid-hidrokloridból szintetizáljuk a 3. példával analóg módon.
LH-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 10,0-9,2 (széles jel, NH), 8,9/8,4/8,15 (3t, IH, NH), 7,8-7,4 (8H, Ar-H),
7,22/7,05 (2d, IH, NH) , 4,6-4,2 (4H, N-CH2/a-Pro/a-Phe), 3,8-3,4 (2H, δ-Pro), 3,1/2,8 (2H, • · · • · · ·
Ar-CH2) , 2,1-1,6 (4H,β/γ-Pro), 1,2 (2s, 9H,
Boc) .
Tömegspektrum: 562 (M+H+) , 462 (-Boc), 247, 188, 134 (hidroacetát-só).
65. példa:
H-(D,L)-Phe(3-CF3)-Pro-NH-pAmb
A terméket úgy állítjuk elő, hogy a 64. példa szerinti vegyületből lehasítjuk a Boc-védőcsoportot. A termék dihidroacetát-só .
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9,4 (2s, 2H, NH) , 9,2 (2, 2H,
NH), 8,9/8,8 (2t, 1H, NH), 8,8/8,6/8,4 (3 széles s, 3H, NH3) , 7,8-7,4 (8H, Ar-H), 4,42-4,1 (4H,
N-CH2/cc-Pro/oc-H) , 3,8 (m, 1H, 6-Pro/Ar-CH2) ,
2,2-1,5 (4H, β/γ-Pro) .
Olvadáspont: 195-197°C (dihidroacetát-só).
66. példa:
Boc-(D,L)-Phe(2-F)-Pro-NH-pAmb
A vegyületet Boc-(D,L)-Phe(2—F)-OH-ból és Η-Pro-(4-ciano-benzil)-amid-hidrokloridból kiindulva állítjuk elő a 3. példával analóg módon.
spektrum (DMSO-d6, δ ppm) : 9,8-9,2 (széles jel, N-H),
8,5/8,2 (2t, 1H, NH) , 7,75 (2d, 2H, Ar-H), 7,45
(2d, 2H, Ar-H), 7,4-7,0 (m, 5H, Ar- -H/NH), 4,6-
-4,2 (m, 4H, NCH2/cc-Pro/(x-Phe) , 3,6-3,0 (4m, • · · ·
2Η, δ-Pro), 2,9-2,7 (2m, 2H, Ar-CH2) , 2,2-1,7 (3m, 4H, β/γ-Pro), 1,2 (2s, 9H, Boc).
Tömegspektrum: 512 (M+H+) , 412 (-Boc), 247, 134 (hidroacetát-só).
67. példa:
H-(D,L)-Phe(2-F)-Pro-NH-pAmb
A vegyületet a 66. példa termékéből a Boc-védőcsoport lehasításával állítjuk elő.
XH-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9,4 (2s, 2H, N-H) , 9,15 (2s, 2H, N-H), 8,9/8,6 (2 széles s, 3H, NH), 7,8 (2d,
2H, Ar-H), 7,45 (2d, 2H, Ar-H), 7,4-7,1 (m, 4H,
Ar-H) , 4,5-4,2 (3m, 4H, NCH2/a-Phe/a-Pro), 3,6-3,2 (2m, 2H, δ-Pro), 3,0-2,7 (2m, 2H, Ar-CH2) ,
2,2-1,5 (5m, 4H, β/γ-Pro).
Tömegspektrum: 412 (M+H+) , 247, 134 (dihidroklorid-só).
68. példa:
Boc-(D,L)-Phe(2-C1)-Pro-NH-pAmb
A termék hidroacetát-sóját a 3. példával analóg módon Boc-(D,L)-Phe (2-C1)-OH-ból kiindulva állítjuk elő.
69. példa:
H-(D,L)-Phe(2-C1)-Pro-NH-pAmb
A termék dihidroklorid-sóját a 68. példa szerinti vegyületből nyerjük az A.I.c. előírással analóg módon eljárva. rH-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9,5-9,2 (4H, amidin), 8,9/8,7 (1H, NH) , 8, 85/8,45 (3H, NH3 +) , 7,9-7,2 (8H, Ar99
-Η), 4,5-4,1 (4Η, CH2 és 2 χ CH) , 3,8-3,0 (4H, 2 x CH2) , 2,2-1,4 (4H, 2 x CH2) .
70. példa:
Boc-(D,L)-Phe(2-OH)-Pro-NH-pAmb
A vegyületet Boc-(D,L)-Phe(2-OH)OH-ból és H-Pro(4-ciano-benzil)-amid-hidrokloridból kiindulva állítjuk elő a 3. példával analóg módon.
^-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 8,4/8,0 (2t, 1H, NH) , 7,7 (2d, 2H, Ar-H), 7,2/7,15 <2d, 1H, NH) , 7,0-6,6 (4H, Ar-H) , 4,45-4,2 (m, 4H, H-CH2/ct-Pro/cc-H) , 3,8-3,2 (2H, δ-Pro), 3,0/2,8 (2m, 2H, Ar-CH2) , 2,1-1,6 (4H, β/γ-Pro), 1,2 (2s, 9H, Boc).
Tömegspektrum: 510 (M+H+) , 410 (-Boc), 247, 134 (hidroacetát-só) .
71, példa:
H-(D,L)-Phe(2-OH)-Pro-NH-pAmb
A vegyületet a 70. példa termékéből a Boc-védőcsoport lehasításával állítjuk elő.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm) : 9,4-9,0 (széles jel, NH), 8,85/8,5 (2t, 1H, NH) , 7,8 (2d, 2H, Ar-H), 7,5 (2d, 2H, Ar-H), 7,2-6,7 (4H, Ar-H), 4,4-3,7 (m, 4H, N-CH2/cc-Pro/a-H) , 3,4-3,2 (2H, δ-Pro), 3,1-2,75 (2H, Ar-CH2), 2,1-1,4 (4H, β/γ-Pro).
Tömegspektrum: 410 (M+H+) , 369, 277, 247 (dihidroacetát-só) .
·· » ·
100 • · β · « · · ····· · · · ··· · ···· ·
72. példa:
Boc-(D,L)-Phe(2-MeO)-Pro-NH-pAmb
A vegyület hidroacetát-sóját Boc-(D,L)-Phe(2-MeO)OH-ból szintetizáljuk a 3. példával analóg módon.
73. példa:
H-(D,L)-Phe(2-MeO)-Pro-NH-pAmb
A vegyület dihidroklorid-sóját a 72. példa termékéből az
A.I.c. előírással analóg módon állítjuk elő.
^-NMR spektrum (DMSO-d6, Ö ppm): 9, 55-9,25 (4H, amidin),
8,90/8, 65 (IH, NH) , 8,7/8,2 (3H, NH3 +) , 7,9-6,8 (8H, Ar-H) , 4,5-4,1 (4H, CH2 és 2 x CH) ,
3,80 (3H, OCH3), -3,8-8,3 (2H, CH2) , 3,2-2,6 (2H, CH2), 2,2-1,4 (4H, 2 x CH2) .
74. példa:
Boc-(D,L)-Phe(2-Me)-Pro-NH-pAmb
A vegyületet a 3. példával analóg módon Boc-(D,L)-Phe(2Me)-OH-ból és H-Pro-(4-ciano-benzil)-amid-hidrokloridból kiindulva állítjuk elő.
^-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 8,4/8,05 (2t, . IH, NH) , 7,75 (2d, 2H, Ar-H), 7,4 (2d, 2H, Ar-H), 7,2-7,0 (m,
5H, Ar-H/NH), 4,6-4,2 (m, 4H, CH2/2 α-Η), 3,7-3,55 (2m, 2H, δ-Pro), 3,0-2,6 (m, 2H, CH2) , 2,3 (2s, 3H, CH3) , 2,2-1,6 (m, 4H, β/γ-Pro) , 1,351,2 (Is, 9H, Boc).
Tömegspektrum FABMS (M+H+) = 508 (hidroacetát só).
• · · · »«· « • · * ♦ · • · · · · · · ····« · · · ··· · ···· «
101
75. példa:
H-(D,L)-Phe(2-Me)-Pro-NH-pAmb
A vegyületet a 74. példa termékéből a Boc-védőcsoport lehasításával állítjuk elő.
XH-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9,35 (s, 2H, N-H) , 9,05 (s, 2H,
N-H) , 8,8/8,5 (2t, 1H, NH) , 7,8/7,75 (2d, 2H,
Ar-H), 7,5/7,45 (2d, 2H, Ar-H), 7,2-7,0 (m, 4H,
Ar-H), 4,4-4,2 (3m, 4H, CH2/2 α-Η), 3,6/3,3 (2m,
2H, δ-Pro), 3,1/3,0 (2m, 2H, CH2) , 2,38 (m, 3H,
CH3) , 2,2-1,3 (4H, β/γ-Pro) .
Tömegspektrum: 408 (M+H+) , 247, 185, 134 (dihidroklorid-só) .
76. példa:
Boc-(D,L)-Phe(2-iPr)-Pro-NH-pAmb
A vegyület hidroacetát-sóját a 3. példával analóg módon
Boc-(D,L)-Phe(2-iPr)OH-ból kiindulva szintetizáljuk.
77. példa:
H-(D,L)-Phe(2-iPr)-Pro-NH-pAmb
A vegyület dihidroklorid-sóját a 76. példa termékéből az A.I.c. előírással analóg módon állítjuk elő.
Olvadáspont: 220-221°C.
102
78. példa:
Boc-(D,L)-Phe(2-Ph)-Pro-NH-pAmb
A vegyület hidroacetát-sóját a 3. példával analóg módon
Boc-(D,L)-Phe(2-Ph)OH-ból kiindulva állítjuk elő.
9. példa:
H-(D,L)-Phe(2-Ph)Pro-NH-pAmb
A vegyület dihidroklorid-sóját a 78. példa termékéből az A.I.c. előírással analóg módon állítjuk elő.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9,5-9,2 (4H, amidin), 8,85/8,67
(1H, NH), 8,6/8,2 (3H, NH3 +) , 7,85-7,15
Ar-H) , 4,4-3,0 (8H, 3 x CH2 és 2 x CH) , :
(4H, 2 x CH2) .
80. példa:
Boc-(D,L)-Phe[3,4- (F) 2]-Pro-NH-pAmb
A vegyület hidroacetát-sóját Boc-(D, L)-Phe[ 3, 4-(F) 2] -OH-ból [ J. Med. Chem., 10, 64 (1967)] kiindulva a 3. példával analóg módon állítjuk elő. Fehér, kristályos anyag.
Olvadáspont: 110-114°C.
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 530.
81. példa:
H-(D,L)-Phe[3,4 (F)2]-Pro-NH-pAmb
A vegyület dihidroklorid-sóját a 80. példa termékéből a Boc-védőcsoport lehasításával állítjuk elő, melyet az A.I.c. előírással analóg módon végzünk. Fehér, kristályos anyag.
• · · · • · · · · • · · · · · # ··«·· « « · ·«· · ···· 4
103
Olvadáspont: 190-195°C (bomlás közben olvad).
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 430.
82. példa:
Boc- (D,L) -Phe [3,4- (Cl)2] -Pro-NH-pAmb
A vegyület hidroacetát-sóját Boc- (D, L) -Phe[ 3, 4-(Cl) 2] -OH -ból [ Int. J. Pept. Protein Rés., 30, 13 (1987)] kiindulva a 3 példával analóg módon állítjuk elő. Fehér, kristályos anyag. Olvadáspont: 135-138°C.
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 562.
83. példa:
H-(D,L)-Phe [3,4- (Cl)2]-Pro-NH-pAmb
A vegyület dihidroklorid-sóját a 82. példa termékéből
Boc-védőcsoport A.I.c. előírással analóg módon végrehajtott le hasításával állítjuk elő. Fehér, kristályos anyag.
Olvadáspont: 208-212°C.
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 462.
84. példa:
Boc-(D,L)-Phe(3-Cl-4-MeO)-Pro-NH-pAmb
A vegyület hidroacetát-sóját Boc-(D,L)-Phe(3-Cl-4-MeO)-OH -ból a 3. példával analóg módon állítjuk elő.
► · t ·«*»·
104
85. példa:
H-(D,L)-Phe(3-Cl-4-MeO)-Pro-NH-pAmb
A vegyület dihidroklorid-sóját a 84. példa termékéből a
Boc-védőcsoport A.I.c. előírással analóg módon végrehajtott lehasításával állítjuk elő.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9,58-9,30 (4H, amidin),
8,98/8,85 (1H, NH) , 8,8/8,35 (3H, NH3 +) , 7,9-7,0 (7H, Ar-H) , 4,50-4,20 (4H, CH2 és 2 x
CH) , 3, 85/3,82 (3H, OCH3) , 3,2-2,9 (2H, CH2) ,
2,2-1, 5 (4H, 2 x CH2) .
86. példa:
Boc-(D,L)-Phe(3-Cl-4-EtO)-Pro-NH-pAmb
A vegyület hidroacetát-sója formájában Boc-(D,L)-Phe-(3-Cl-4-EtO)-OH és Η-Pro-(4-ciano-benzil)-amid-hidroklcrid 3. példa szerinti reagáltatásával állítjuk elő.
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 573.
87, példa:
H-(D,L)-Phe(3-Cl-4-OEt)-Pro-NH-pAmb
A vegyületet a 86. példa termékéből a Boc-védőcsoport lehasításával állítjuk elő.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm) : 9,4 (d, 2H, NH) , 9,2 (d, 2H, NH), 8,9/8,7 (2t, 1H, NH) , 8,4-8,2 (széles jel, 3H, NH3) , 7,8 (2d, 2H, Ar-H), 7,45 (2d, 2H,
Ar-H), 7,3 (m, 1H, Ar-H), 7,2/7,0 (2H, Ar-H),
4,5-4,2 (4H, N-CH2/a-Pro/a-Phe), 4,1 (m, 2H, '· *· ·
105
OCH2) , 3,7-3,1 (m, 2H, δ-Pro), 3,1-2,7 (m, H, Ar-CH2) , 2,2-1,6 (m, 4H, β/γ-Pro), 1,35 (q, 3H,
CH3) .
Tömegspektrum: 472 (M+H+) , 247, 134, 70.
88. példa:
H-(D,L)-Phe[3,4-(MeO)2]-Pro-NH-pAmb
A megfelelő Boc-védett vegyületet Boc-(D, L)-Phe[ 3, 4-(MeO) 2] -OH-ból a 3. példával analóg módon állítjuk elő, majd azt az A.I.c. előírással analóg módon a kívánt vegyület dihidroklorid-sójává átalakítjuk.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9, 55-9, 25 (4H, amidin),
8,95/mintegy 8,8 (1H, NH) , 8,8/8,35 (3H, NH3 +) ,
7,9-6,7 (7H, Ar-H), 4,50-4,15 (4H, CH2 és 2 x
CH) , 3,75-3,68 (6H, 2 x OCH3) , 3,2-2,8 (2H,
CH2) , 2,2-1,4 (4H, 2 x CH2) .
89. példa:
Boc-(D,L)-Phe[3,4- (Me)2]-Pro-NH-pAmb
A vegyület hidroacetát-sóját, amely fehér, kristályos anyag,
Boc-(D, L)-Phe[ 3,4-(Me) 2] -OH-ból a 3. példával analóg módon állítjuk elő.
Olvadáspont: 108-112°C.
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 522.
106
90. példa:
H-(D,L)-Phe[3,4- (Me) 2]-Pro-NH-pAmb
A vegyület dihidroklorid-sóját, amely fehér, kristályos anyag, a 89. példa termékéből a Boc-védőcsoport A.I.c-vel analóg módon végzett lehasításával állítjuk elő.
Olvadáspont: 195-200°C.
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 422.
91. példa:
Boc-(D,L)-Phe(3-Me-4-iPr)-Pro-NH-pAmb
A vegyület hidroacetát-sóját Boc-(D,L)-Phe(3-Me-4-iPr)-0H-ból kiindulva a 3. példával analóg módon állítjuk elő.
92. példa:
H-(D,L)-Phe(3-Me-4-iPr)-Pro-NH-pAmb
A vegyület dihidroklorid-sóját a 91. példa termékéből a Boc-védőcsoport A.I.c. előírással analóg módon kivitelezett lehasításával állítjuk elő.
XH-NMR spektrum (DMSO-ds, δ ppm): 9,5-9,2 (4H, amidin), 8,9/9,6 (1H, NH) , 8,85/8,40 (3H, NH3 +) , 7,9-6,85 (7H,
Ar-H), 4,5-4,0 (4H, CH2 és 2 x CH) , 3,2-2,9 (2H,
CH2) , 2,32/2,30 (3H, CH3) , 2,2-1,4 (4H, 2 x CH2) ,
1,2-1, 1 (6H, 2 x CH3) .
93. példa:
Boc- (D,L) -Phe [2,3- (MeO) 2] -Pro-NH-pAmb • · · · • · · · · · • · · · · · ·»· · ····
107
A vegyület hidroacetát-sóját Boc-(D, L)-Phe[ 2,3-(MeO) 2] OH-ból a 3. példával analóg módon állítjuk elő.
94. példa:
H-(D,L)-Phe[2,3-(MeO) 2]-Pro-NH-pAmb
A vegyület dihidroklorid-sóját a 93. példa termékéből a Boc-védőcsoport A.I.c. előírással analóg módon végzett lehasításával állítjuk elő. Az 1,3:1 arányú izomer-keverék olvadási tartománya 138-140°C (bomlás közben).
95. példa:
Boc- (D,L) -Phe [2,5- (MeO)2] -Pro-NH-pAmb
A vegyület hidroacetát-sóját Boc- (D,L)-Phe(2,5-MeO)2-OH-ból a
3. példával analóg módon állítjuk elő.
96. példa:
H-(D,L)-Phe[2,5-(MeO) 2]-Pro-NH-pAmb
A vegyület dihidroklorid-sóját a 95. példa termékéből a Boc-védőcsoport A.I.c. előírással analóg módon végzett lehasításával állítjuk elő.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9,55-9,25 (4H, amidin),
8,95/mintegy 8,7 (IH, NH) , 8,7/8,2 (3H, NH3 +) ,
7,9-7,4 és 7,0-6,7 (7H, Ar-H), 4,5-4,1 (4H,
CH2 és 2 x CH) , 3,8/3,7 (6H, 2 x OCH3) , 3,25-2,65 (2H, CH2), 2,2-1,5 (4H, 2 x CH2) .
• · · · • · · ·
108
97. példa:
Boc-(D,L)-Phe[3,5- (MeO) 2]-Pro-NH-pAmb
A vegyület hidroacetát-sóját Boc- (D, L) -Phe-[ 3,5-(MeO) 2] -OH-ból a 3. példával analóg módon állítjuk elő.
98. példa:
H-(D,L)-Phe[3,5- (MeO) 2]-Pro-NH-pAmb
A vegyület dihidroklorid-sóját a 97. példa termékéből a Boc-védőcsoport A.I.c. előírással analóg módon végzett lehasításával állítjuk elő.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9,5-9,2 (4H, amidin),
8,95/mintegy 8,7 (IH, NH) , 8,7/8,3 (3H, NH3 +) ,
7,85-7,40 és 6,60-6,35 (7H, Ar-H), 4,50-4,15 (4H, CH2 és 2 x CH) , 3,75/3,72 (6H, 2 x OCH3) ,
3,2-2,8 (2H, CH2) , 2,2-1,4 (4H, 2 x CH2) .
99, példa:
Boc- (D, L) -Phe [3,4,5- (MeO) 3] -Pro-NH-pAmb
A vegyületet a 3. példával analóg módon állítjuk elő; a kiindulási vegyületet, a Boc- (D, L) -Phe[ 3,4,5-(MeO) 3] -OH-t N-(difenil-metilén)-glicin-észter trimetoxi-benzil-kloriddal végzett alkilezésével, azután a Boc-védőcsoport bevitelével és az észtercsoport elszappanosításával állítjuk elő.
Olvadáspont: 109-121°C (dihidroacetát-só).
• · · · ·
109
100. példa:
H-(D, L)-Phe [3,4,5- (MeO) 3]-Pro-NH-pAmb
A vegyület dihidroklorid-sóját a 99. példa termékéből állítjuk elő.
Olvadáspont: 180-239°C.
101. példa:
Boc- (D, L) -Phe [2,4,6- (MeO) 3] -Pro-NH-pAmb
A vegyület hidroacetát-sóját a Boc-(D, L)-Phe[ 2,4,6-(MeO) 3] -OH-ból a 3. példával analóg módon állítjuk elő.
102, példa:
H-(D, L)-Phe [2,4,6- (MeO) 3]-Pro-NH-pAmb
A vegyület dihidroklorid-sóját a 101. példa termékéből a
Boc-védőcsoport A.I.c. előírással analóg módon végzett lehasításával állítjuk elő.
’h-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm) : 9,5-9,15 (4H, amidín),
8,85/mintegy 8,7 (1H, NH) , 8,8/8,5 (3H, NH3 +) ,
7,9-7,4 és 6,9- 6,75 (6H, Ar-H) , 4,5-4,0 (4H,
CH2 és 2 x CH) , mintegy 3,7-3,3 (2H, CH2) , 3,2-3,0 (2H, CH2) , 2,25-2,10 (6H, 3 x CH3) , mintegy 2,1-1,4 (4H, 2 x CH2) .
103. példa:
Boc-(D)-a-Nal-Pro-NH-pAmb
A vegyületet a 3. példával analóg módon állítjuk elő. A hidroacetát-só olvadáspontja 136-178°C.
• · · ·
110
104. példa:
H-(D)-α-Nal-Pro-NH-pAmb
A vegyület dihidroklorid-sóját a 103. példa termékéből állítjuk elő.
Olvadáspont: 228-234°C.
105. példa:
H-(D)-Ű-Nal-Pro-NH-pAmb
A vegyület dihidroklorid-sóját a Boc-(D)-β-Nal-Pro-NH-pAmb termékből a Boc-védőcsoport lehasításával állítjuk elő.
Olvadáspont: 223-229°C.
106. példa:
Boc-(D,L)-a-Ngl-Pro-NH-pAmb
A vegyületet Boc-(D,L)-a-Ngl-OH-ból és Η-Pro-(4-ciano-benzil) -amid-hidrokloridból kiindulva a 3. példával analóg módon állítjuk elő.
1H-NMR spektrum (DMS0-d6, δ ppm): 10,0 (széles jel, NH), 8,7/8,5 (2t, 1H, NH), 8,3-7,3 (12H, Ar-H/NH), 6,2/6,1 (2d, 1H, a-Ngl), 4,4 (3H, N-CH2/a-Pro) , 3,8-2,8 (2H, δ-Pro), 2,2-1,7 (4H, β/γ-Pro), 1,3 (2s, 9H,
Boc) .
Tömegspektrum: 530 (M+H+) , 430 (-Boc), 247, 134.
Olvadáspont: 183-185°C (bomlás közben) (hidroacetát-só).
• · · · ·
107, példa:
H-(D,L)-α-Ngl-Pro-NH-pAmb
A vegyületet a 106. példa termékéből a Boc-védőcsoport lehasításával állítjuk elő.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9,5/9,3 (2d, 4H, NH) , 9,0/8,8 (2t, 1H, NH) , 8,7 (széles jel, 3H, NH3) , 8,4 (m, 1H, Ar-H), 8,1 (2d, 2H, Ar-H), 7,9 (2d, 2H,
Ar-H), 7,7-7,7 (6H, Ar-H), 6,25-6,18 (2s, 1H, α-Ngl) , 4,6-4,35 (m, 3H, N-CH2/a-Pro) , 3,85/3,6/3,4 (3m, 2H, δ-Pro), 2,2-1,6 (4H, β/γ-Pro).
Tömegspektrum: 430 (M+H+) , 369, 277 (dihidroklorid-só) .
108. példa:
Boc-(D,L)-β-Ngl-Pro-NH-pAmb
A vegyületet Boc-(D,L)-β-Ngl-OH-ból és H-Pro-(4-ciano-benzil) -amid-hidrokloridból kiindulva a 3. példával analóg módon állítjuk elő.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9,8-9,2 (széles jel, NH) , 8,6/8,4 (2 széles s, 1H, NH) , 8,0-7,75 (6H,
Ar-H), 7,6-7,5 (5H, Ar-H), 7,35/7,18 (2 széles s, 1H, NH), 5,6/5,45/5,35 (3 széles s, 1H, α-Ngl), 4,4 (3H, N-CH2/a-Pro) , 3,9/3,7 (2 széles s, 1H, δ-Pro), 3,2 (széles s, 1H, δ-Pro), 2,2-1,85 (4H, β/γ-Pro), 1,4 (2s, 9H, Boc).
Tömegspektrum: 530 (M+H+) , 430 (-Boc), 247, 185, 134.
Olvadáspont: 183-185°C (bomlás közben) (hidroacetát-só).
• · · · • · ·
112
109. példa:
Η-(D,L)-fl-Ngl-Pro-NH-pAmb
A vegyületet dihidroacetát formájában a 108. példa termékéből a Boc-védőcsoport lehasításával állítjuk elő.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm) : 9,6-9,0 (széles jel, NH), 8,75/8,6 (2t, 1H, NH), 8,0-7,8 (6H, Ar-H), 7,6-7,4 (m, 5H, Ar-H), 5,2 (s, 1H, α-Ngl), 4,5-4,3 (m, 3H, N-CH2/a-Pro) , 3,9-3,0 (2H, δ-Pro), 2,2-1,7 (4H, β/γ-Pro) .
Tömegspektrum: 430 (M+H+) , 247.
110, példa:
H-(D,L)-1-Tic-Pro-NH-pAmb
A vegyület dihidroacetát-sóját a 255. példa termékéből a Boc-védőcsoport lehasításával állítjuk elő.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm) : 9,4/9,0 (2 széles s, 4H, NH) ,
8,7 (széles jel, 1H, NH) , 7,75 (2d, 2H, Ar-H),
7,45 (2d, 2H, Ar-H), 7,4-6,8 (4H, Ar-H), 5,2 (2s,
1H, α-Tic), 4,8-4,4 (3H, N-CH2/a-Pro), 3,6-3,2 (4H, Ar-CH2/Ő-Pro) , 3,0-2,7 (2H, N-CH2) , 2,2-1,8 (4H, β/γ-Pro) .
111. példa:
Boc-(D)-3-Tic-Pro-NH-pAmb
A vegyületet Boc-(D)-3-Tic-OH-ból és Η-Pro-(4-ciano-benzil)-amid-hidrokloridból kiindulva a 3. példával analóg módon állítjuk elő.
• · · · · ti · · • · · · · «· · · · · · ····· · · · ··· · ···· ·
113 1H-NMR spektrum (DMSO-dg, δ ppm) : 8,44/8,2 (2 széles s, 1H, NH) ,
7,8/7,65 (2d, 2H, Ar-H), 7,5 (2d, 2H, Ar-H),
7,4/7,2 (m, 4H, Ar-H), 4,8-4,6 (m, 2H, CH2) , 4,4-4,2 (m, 4H, CH2/2aH) , 3,62 (m, 2H, Pro), 3,1-2,6 (m, 2H, CH2-Ph) , 2,2-1,75 (m, 4H, Pro), 1,3 (2s,
9H, Boc) .
Tömegspektrum: 506 (M+H+) , 406 (-Boc).
Olvadáspont: 143°C (hidroacetát-só).
112. példa:
H-(D)-3-Tic-Pro-NH-pAmb
A vegyületet a 111. példa termékéből a Boc-védőcsoport lehasításával állítjuk elő.
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 406.
Olvadáspont: 204°C (dihidroacetát-só).
113. példa:
1-Icc-Pro-NH-pAmb
A vegyületet 1-Icc-OH-ból és Η-Pro-(4-ciano-benzil)-amid-hidrokloridból kiindulva a 3. példával analóg módon állítjuk elő.
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 402.
• · · · ··· ·
114
114, példa:
Boc-(D,L)-2-Tgl-Pro-NH-pAmb
A vegyület hidroacetát-sóját Boc-(D,L)-2-Tgl-OH-ból és
H-Pro-(4-ciano-benzil)-amid-hidrokloridból kiindulva a 3. példával analóg módon állítjuk elő.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 8,6/8,4 (2t, IH, NH) , 7,75 (2d,
2H, Ar-H), 7,45-6,9 (6H, Ar-H), 5,7-5,4 (IH, a-Tgl), 4,4 (m, 3H, N-CH2/a-Pro) , 3,8-3,2 (2H, δ-Pro), 2,1-1,7 (4H, β/γ-Pro), 1,35 (2s, 9H, Boc).
Tömegspektrum: 486 (M+H+) , 386 (-Boc), 247, 185, 134.
115. példa:
H-(D,L)-2-Tgl-Pro-NH-pAmb
A vegyületet a 114. példa termékéből a Boc-védőcsoport lehasításával állítjuk elő.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9,4/9,2 (2 széles s, 4H, NH) , 8,9/8,75 (2t, IH, NH) , (széles s, 3H, NH) , 7,8 (2d, 2H, Ar-H), 7,62 (2d, 2H, Ar-H), 7,5 (2d, 2H,
Ar-H), 7,4 (széles s, IH, Ar-H), 7,1 (m, IH,
Ar-H), 5,65/5,6 (2s, IH, α-Tgl), 4,5-4,4 (m, 3H,
N-CH2/a-Pro) , 3, 95-3,75 (2m, IH, δ-Pro), 3,2/3,0 (2dd, IH, δ-Pro), 2,2-2,0 (IH, β-Pro), 1,9-1,7 (3H, β/γ-Pro).
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 386 (dihidroacetát-só).
• · · ·
115 • · · • · · <
• · · ·· « ·
116. példa:
Boc-(D)-2-Tal-Pro-NH-pAmb
A vegyületet Boc-(D)-2-Tal-OH-ból és Η-Pro-(4-ciano-benzil)-amid-hidrokloridból kiindulva a 3. példával analóg módon állítjuk elő.
1H-NMR spektrum (DMSO-dg, δ ppm): 8,85/8,15 (2t, 1H, NH) , 7,75 (2d, 2H, Ar-H), 7,45 (2d, 2H, Ar-H), 7,35 (d, 1H,
Ar-H), 7,25 (széles s, 1H, Ar-H), 7,0-7,6 (2H,
Ar-H), 4,82-4,3 (4H, N-CH2/a-Pro/ct-Tal) , 4,05/3,6 (2m, 1H, δ-Pro), 3,5-2,9 (m, 3H, Ar-CH2/B-Pro),
2,2-1,7 (4H, β/γ-Pro), 1,25 (2s, 9H, Boc).
Tömegspektrum: 500 (M+H+) , 400 (-Boc), 247, 134 (hidroacetát-só) .
117. példa:
H-(D)-2-Tal-Pro-NH-pAmb
A vegyületet a 116. példa termékéből a Boc-védőcsoport lehasításával állítjuk elő.
rH-NMR spektrum (DMSO-dg, δ ppm): 9,4-9,0 (4H, NH) , 8,85 (széles jel, 3H, NH3) , 7,8 (d, 2H, Ar-H), 7,5 (d, 2H, Ar-H) , 7,45 (d, 1H, Ar-H), 7,0 (dd, s, 2H, Ar-H),
4,4-4,15 (4H, N-CH2/a-Pro/a-Tal), 3,8-2,9 (3H,
Ar-CH/ö-Pro) , 2,8 (dd, Ar-H), 1,8 (m, 2H, β-Pro), 1,75-1,55 (2m, 2H, γ/Pro) .
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 400 (dihidroacetát-só).
•· ··♦· • · · • ··
116
118. példa:
Boc-(D)-Phg-Pro-NH-pAmb
A vegyület hidroacetát-sóját Boc-(D)-Phg-OH-ból kiindulva a 3. példával analóg módon állítjuk elő.
119. példa:
H-(D)-Phg-Pro-NH-pAmb
A vegyület dihidroklorid-sóját a 118. példa termékéből állítjuk elő.
lH-NMR spektrum (DMSO-d6, Ő ppm): 9,6-9,3 (4H, amidin), 9,1-8,7 <4H, NH és NH2+) , 8,0-7,3 (9H, Ar-H), 5,4 (1H, CH) , 4,6-4,3 (3H, CH2 és CH) , 3,1-2,7 (2H, CH2) ,
2,2-1, 6 (4H, 2 x CH2) .
120. példa:
Boc-(D,L)-Phg(4-MeO)-Pro-NH-pAmb
A vegyület hidroacetát-sóját Boc-(D,L)-Phg(4-MeO)OH-ból kiindulva a 3. példával analóg módon állítjuk elő.
121. példa:
H-(D,L)-Phg(4-MeO)-Pro-NH-pAmb
A vegyület dihidroklorid-sóját a 120. példa termékéből állítjuk elő.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9,6-9,3 (4H, amidin), 9,0/8,9 (1H, NH) , 8,8/8,6 (3H, NH3 +) , 7,9-7,8 és 7,55-7,45 és 7,05-6,90 (8H, Ar-H), 5,3 (1H, CH), 4,5·» * · •··· · ·· • · · * • ·» · « · · «···· · · · ··· · ···· ·
117
-4,3 (3Η, CH2 és CH) , 3,75 (3H, OCH3) , 2,2-1,6 (4H, 2 x CH2) .
122, példa:
Boc-(D)-Chg-Pro-NH-pAmb
a) 8 g (31,1 mmol) Boc-(D)-Chg-OH-t, 9,88 g (37,3 mmol) H-Pro-(4-ciano-benzil)-amid-hidrokloridot, 32 ml (186,54 mmol)
DIPEA-t és 108 ml propánfoszfonsavanhidrid 50 %-os etil-acetátos oldatát Q°C-on elegyítünk, és 18 órán keresztül 0°C-on keverjük. Azután a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, és az oldatot ötször extraháljuk 20 %-os nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal, majd az extrakciót 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal folytatjuk. A szerves oldatot megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, ekkor 13,8 g tiszta Boc-(D)-Chg-Pro-(4-ciano-benzil)-amid marad vissza.
b) 13,8 g Boc-(D)-Chg-Pro-(4-ciano-benzil)-amidot feloldunk 113 ml piridin és 53 ml trietil-amin keverékében, az oldatot hidrogén-szulfid-gázzal telítjük, és éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A feldolgozás előtt az elegyet nitrogéngázzal átöblítjük, azután 1 liter 5 %-os citromsavoldatba öntjük. A kivált csapadékot szűrjük, és a szűrletet etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A csapadékot ugyancsak etil-acetátban feloldjuk, és az oldatot egyesítjük az etil-acetátos extraktummal. Az egyesített szerves fázisokat 5 %-os citromsavoldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárít* · *· ·
118 juk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket további tisztítás nélkül visszük be a következő reakciólépésbe.
c) A nyers tioamidot feloldjuk 120 ml acetonban, hozzáadunk 21 ml metil-jodidot, és az oldatot éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Azután a reakcióelegyből az illő anyagokat teljesen ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 48 ml metanolban. A metanolos oldathoz 10 %-os metanolos ammónium-acetát-oldatot adunk, és szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük. A feldolgozásnál az oldószert rotációs bepárlóban ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk metilén-dikloridban, a fel nem oldódott anyagot szívatással szűrjük, és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Kapunk 24,6 g nyersterméket, amelyet fordított fázi-
sú HPLC-kromatográfiával tisztítunk. Kitermelés 7 g hidro-
acetát-só.
1H-NMR spektrum (DMSO-dg, δ ppm): 9,6-9,2 (széles jel, N-H) ,
8,7/8,1 (2t, 1H, NH) , 7,75 (2d, 2H, Ar-H),
7,45 (2d, 2H, Ar-H), 7,0/6,9 (2d, 1H, NH) ,
4,4 (m, 3H, N-CH2/ct-Pro) , 4,0 (t, 1H, oc-Chg), 3,6-3,0 (2H, γ-Pro) , 2,1-1,5 (m,
UH, 5,y-Pro/CH2) , 1,4/1,3 (2s, 9H, Boc),
1,1-0,9 (m, 4H) .
Tömegspektrum: 486 (M+H+) , 386 (-Boc), 247, 134.
119
123. példa:
H-(D)-Chg-Pro-NH-pAmb
A vegyületet a 122 . példa termékéből a Boc-védőcsoport lehasításával állítjuk elő.
1H-NMR spektrum (DMSO-dg, δ ppm): 9,4-9,0 (széles jel, NH) , 8,9
(t, 1H, NH), 8, 4 (széles jel, NH), 7,8 (d, 2H,
Ar-H), 7,5 (d, 2H, Ar-H) , 4,4 (m, 3H, N-CH2/a-
-Pro), 3,9-3,6 (2m, 2H, α-Pro), 3,8 (d, 1H,
α-Pro), 2,0-1,5 (m, 10H, CH/5/y-Pro) , 1,2-1,1 (m,
4H, Ch).
Tömegspektrum: 386 (M+H+) , 247, 185.
Olvadáspont: 133°C (dihidroklorid-só) .
124. példa:
EtOOC-(D)-Chg-Pro-NH-pAmb
Első lépésként Boc-(D)-Chg-OH-ból és H-Pro-(4-ciano-benzil) -amid-hidrokloridból a 3. példával analóg módon előállítjuk a H-(D)-Chg-Pro-(4-ciano-benzil)-amid-hidrokloridot. Ezután 2,5 g (6,17 mmol) H-(D)-Chg-Pro-(4-ciano-benzil)-amid-hidrokloridot,
2,33 ml (13,58 mmol) DIPEA-t, 0,075 g (0,617 mmol) 4-(dimetil-amino) -piridint (DMAP) és 0,652 ml etil-(klór-formiát)-ot ebben a sorrendben hozzáadunk 25 ml metilén-dikloridhoz, és a reakcióelegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Azután a reakcióelegyet metilén-dikloriddal hígítjuk, az oldatot 20 %-os nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az EtOOC-Η-(D)-Chg-Pro-(4-ciano-benzil)-amid nyerstermék kitermelés 2,51 g. Ezt a köztiterméket az » * »
120
A.III.l. előírással analóg módon átalakítjuk a megfelelő amidinszármazékká. A nyersterméket fordított fázisú HPLC-kromatográ-
fiával (eluens: acetonitril/víz) megtisztítjuk. Kitermelés: 0, 483 g-
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm) : 8,7/8, 1 (2t, IH, NH) , 7,8 (2d,
2H, Ar-H), 7, 4 (2d, 2H, Ar-H), 7,39/7,3 (2d , IH,
NH) , 4,9/4,4 (2m, 3H, CH2/a-Pro) , 4,0 (2t, IH,
α-Chg), 3,8 (t, 2H, OCH2), 3,7-3,3 (3m, 2H,
δ-Pro), 2,1 (m, IH, fi >-Pro) , 1,9-1,5 (m, UH,
CH2/ü/y-Pro), 1,2-0,9 (ni, , 9H, CH2/CH3) .
Tömegspektrum: 458 (M+H+) , 247, 134, 70 (hidroacetát-só) .
125. példa:
HOOC-CH2- (D) -Chg-Pro-NH-pAmb
A vegyületet a 126. példa termékéből a terc-butil-észter hasításával állítjuk elő.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 8,5/8,3 (2t, IH, NH) , 7,8 (2d,
2H, Ar-H), 7,6/7,45 (2d, 2H, Ar-H), 4,4-4,2 (m,
3H, N-CH2/a-Pro), 4,1 (m, IH, α-Chg), 3,8-3,2 (4H, HOOCCH2/ó-Pro) , 2,1-1,4 (m, UH) , 1,2-0,9 (m, 4H) .
Tömegspektrum: 444 (M+H+) , 386, 247 (hidroklorid-só) .
126. példa:
tBuOOC-CH2- (D) -Chg-Pro-NH-pAmb
A vegyületet a 246. példa terc-butil-észter lépésével analóg módon állítjuk elő.
..., • · · · · · ····· · · · • · · · ···· ·
121 ^-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 8,4 (t, 1H, NH) , 7,75 (d, 2H,
Ar-H), 7,4 (d, 2H, Ar-H), 4,4 (m, 4H, N-CH2/a-Pro/a-Chg), 3,8-2,9 (4H, HOOCCH2/8-Pro), 2,1-0,9 (m, 15H), 1,3 (s, 9H, tBu).
Tömegspektrum: 500 (M+H+) , 444, 247, 170 (hidroacetát-só) .
127, példa:
Boc-(D)-Cha-Pro-NH-pAmb
Ezt a vegyületet a 3. példával analóg módon állítjuk elő.
^-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9,4 (széles jel, 4H, NH) , 8,8/8,15 (2t, 1H, NH) , 7,75 (2d, 2H, Ar-H), 7,45 (2d, 2H, Ar-H), 7,05 (d, 1H, NH), 4,8/4,35 (d/m,
3H, N-CH2/a-Pro/a-Chg), 3,75/3,5-3,2 (2H, a-Pro), 2,1-1,85 (4H, β/γ-Pro), 1,7-1,3 (m, 6H) ,
1,3 (2d, 9H, Boc), 1,4-0,9 (m, 7H) .
Tömegspektrum: 500 (M+H+) , 400 (-Boc), 247, 134.
Olvadáspont: 125-127°C (hidroacetát-só).
128, példa:
Me-(D)-Cha-Pro-NH-pAmb
A vegyületet a 129. példa termékéből a Cbz-csoport lehasításával szintetizáljuk.
spektrum (DMSO-d6, δ ppm) : 9,3/8 ,9 (2s, 4H, NH) , 8,85/8,8
(2 széles s, 2H, NH) , 8,7 (t, 1H, NH) , 7,8 (2d,
2H, Ar-H), 7,5 (2d, 2H, Ar- -Η) , 4,4 (m, 3H,
N-CH2/a-Pro), 4,25 (széles d, 1H, α-Cha), 3,9/3,4 (2m, 2H, δ-Pro), 2,5 (s, 3H, NCH3) , 2,2 (m, 1H, • · ·· · • ·
I • · · · · · · ····· · · · •»· · ···· ·
122 β-Pro), 2,0-1,8 (m, 4H) , 1,8-1,5 (m, 6H) , 1,4-0,9 (6H) .
Tömegspektrum: 414 (M+H+) , 247, 140 (hidroacetát-só) .
129. példa:
Me-(Z)-(D)-Cha-Pro-NH-pAmb
A vegyületet Me-(Z)-(D)-Cha-OH-ból és H-Pro-(4-ciano-ben-
zil)-amid-hidrokloridból kiindulva a 3 . példával analóg módon ál-
Htjuk elő.
^-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm) : 9,8- -9,2 (széles jel, 4H, NH) ,
8,8/8,5 (2t, 1H, NH) , . 7,8 (2d, 2H, Ar-H), 7,5
(2d, Ar-H), 7,4 (m, 5H, Ph-H ), 5,2-5,0 (2H,
OCH2), 4,95-4,5 (1H, α -Pro), 4,4 (m, 3H, N-CH2/oc-
-Cha) , 3,6-3,0 (2H, δ-Pro), 2, 82/2,75/2,7 (3s,
3H, NCH3) , 2,1 (m, 1H , β-Pro), 1,9-1,4 (m, 11H,
ü/y-Pro/CH2) , 1,2-0,8 m, 5H) .
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 548 (hidroacetát-só).
130, példa:
N,N-Me-(D)-Cha-Pro-NH-pAmb
A vegyületet N,N-dimetil-ciklohexil-alaninból és H-Pro-(4-ciano-benzil)-amid-hidrokloridból szintetizáljuk a 3. példával analóg módon.
lH-NMR spektrum (DMSO-dg, δ ppm): 8,8/8,4 (2t, 1H, NH) , 7,8 (2d,
2H, Ar-H) , 7,45 (2d, 2H, Ar-H), 4,45-4,3 (d/m,
3H, N-CH2/a-Pro), 3,9 (m, 1H, α-Cha), 3,6-3,2 • · · · • ·
I
123 (2Η, δ-Pro), 2,2 (2s, 6H, NCH3) , 2,1-1,5 (m,
13H), 1,3-0,8 (m, 4H).
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 428 (hidroacetát-só).
131. példa:
Boc-(D)-Trp(Boc)-Pro-NH-pAmb
A vegyületet Boc-(D)-Trp(Boc)-OH-ból és Η-Pro-(4-ciano-benzil)-amid-hidrokloridból kiindulva szintetizáljuk a 3. példával analóg módon.
^-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9,8-9,2 (széles jel, NH),8,8-8,5 (2 széles S, 1H, NH) , 8,25/8,0/7,8-7,2 (m,
10H, Ar-H/NH), 4,85/4,5-4,2 (d/m, 4H, CH2-H) ,
3,6/3,5 (2m, 2H, CH2, Pro), 3,1-2,8 (m, 2H, CH2) ,
2,2-1,6 (m, 4H, Pro), 1,3 (2s, 18H, Boc). Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 633 (hidroacetát-só).
132. példa:
H-(D)-Trp-Pro-NH-pAmb
A vegyületet a 131. példa termékéből a Boc-védőcsoportok lehasításával állítjuk elő.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 11,1 (s, 1H, NH) , 9,4/9,15 (2s,
2H, N-H) , 8,8 (t, 1H, NH), 8,6 (s, 3H, N-H), 7,75
(d, 2H, Ar-H) , 7,45 (d, 3H, A .r-H) , 7,35 (d, 1H,
Ar-H ) , 7 ,25 (s , 1H, Ar-H), 7,0 (2t, 2H, Ar-H), 4,3
(m, 2H, CH2) , 4,18 (széles s, 1H, α-Η), 3,5 (m,
2H, CH2, Pro) , 3,3-3,1 (m, 2H, CH2) , 2,15 (dd, 1H,
Pro) , 1, 6/1,4 (2m, 3H, β/γ-Pro)
····· · · · •·· · ···· ·
124
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 433 (dihidroklorid-só).
133. példa:
Boc-(D,L)-Dpa-Pro-NH-pAmb
A vegyületet Boc-(D)-Dpa-OH-ból és Η-Pro-(4-ciano-benzil)-amid-hidrokloridból kiindulva a 3. példával analóg módon szintetizáljuk .
spektrum (DMSO-d6, δ ppm) : 8,6/8, 1 (2t, 1H, NH) , 7,75 (2d,
2H, Ar-H) t 7,45-7,0 (m, 13H, Ar-H/NH), 5,25/5,1
(2t, 1H, a- Dpa), 4,4-4,1 (3H, N-CH2/a-Pro), 3,75
(m, 1H, CH) , 3,6-2,95 (2H, δ- Pro) , 2,0-1, 5 (4H,
β/γ-Pro), 1,2 (2ds, 9H, Boc).
Tömegspektrum: 570 (M+H+) , 470 (-Boc), 247, 196, 134.
Olvadáspont: 156°C (hidroacetát-só).
134. példa:
H-(D vagy L)-Dpa-Pro-NH-pAmb/a:
A 134. példa szerinti vegyületet a 133. példa termékéből a
Boc-védőcsoport lehasításával és a diasztereomer-keverék fordított fázisú HPLC-elválasztásával szintetizáljuk.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9,3 (2s, 4H, NH) , 8,9/8,2 (2t,
1H, NH) , 8,4 (széles jel 3H, NH) , 7,8 (2d, 2H,
Ar-H), 7,6 (2d, 2H, Ar-H), 7,5-7,1 (10H, Ar-H),
5,1/4,6 (2d, 1H, α-Dpa), 4,4-4,1 (4H, N-CH2/a-Pro/CH), 3,8-3,0 (2H, δ-Pro), 2,1-1,1 (4H, β/γ-Pro).
Tömegspetrum FAB-MS (M+H+) = 470 (dihidroacetát-só).
•••ι
125
135. példa:
Η-(D vagy L)-Dpa-Pro-NH-pAmb/b:
LH-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9,3/9,2 (2s, 4H, NH) , 8,4 (t, 1H, NH) , 8,35 (széles s, 3H, NH) , 7,8/7,65 (2d,
4H, Ar-H), 7,4- 7,1 (10H, Ar-H), 5,0 (d, 1H, a-Dpa), 4,4/3,9 (m, 4H, N-CH2/a- Pro/CH), 3,6/2,9 (2m, 2H, δ-Pro), 1,7-1,3 (4H, β/γ-Pro).
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 470 (dihidroacetát-só).
136. példa:
EtOOC-(D vagy L)-Dpa-Pro-NH-pAmb/a:
A cím szerinti vegyület előállítása céljából a Boc-(D,L)-Dpa-Pro-(4-ciano-benzil)-amidot (amely a 133. példa köztiterméke) dioxán és hidrogén-klorid-gáz segítségével átalakítjuk a megfelelő H-(D,L)-Dpa-Pro-(4-ciano-benzil)-amid-hidrokloriddá, azután ezt a sót a 124. példával analóg módon alakítjuk át a diasztereomer termékpárrá. A két diasztereomert fordított fázisú HPLC-kromatográfiával (eluens: acetonitril/víz) választjuk el egymástól.
^-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 8,6/6,6 (2t, 1H, NH) , 7,8-7,0
(m, 15H, Ar-H, NH) , 5,3/5,1 (2t, 1H, α-Dpa), 4,4
(2d, 1H, α-Pro), 4,3/4,1 (2t, 2H, CH2) , . 4,0 (m,
1H, CH) , 3,85 (t, 2H, OCH2) , 3,6/3,3/3,0 (3m, 2H,
δ-Pro), 2,0-1,4 ( m, 4H, β/γ-Pro), 1,0 (m, 3H,
CH3) .
Tömegspektrum: 542 (M+H+) , 268, 134, 70 (hidroacetát-só) .
..., • · · · · β · ····· · · · «·· · ···· ·
126
137. példa:
EtOOC-(D vagy L)-Dpa-Pro-NH-pAmb/b:
A vegyületet a 3. példával analóg módon állítjuk elő.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 8,2 (2t, IH, NH) , 7,75 (d, 2H,
Ar-H), 7,6 (d, 2H, Ar-H), 7,4-7,2 (m, 12H, Ar-H),
5,15 (m, IH, α-Dpa) , 4,4 (m, 3H, N-CH2/a-Pro), 3,95 (m, IH, CH) , 3,8/3,1 (2m, 2H, δ-Pro), 3,7 (m, 2H, OCH2), 1,8-1,4 (m, 4H, β/γ-Pro) , 1,0 (m,
3H, CH3) .
Tömegspektrum: 542 (M+H+) , 268, 134, 70 (hidroacetát-só).
138. példa:
HOOC-CH2-(D vagy L)-Dpa-Pro-NH-pAmb/a:
A Boc-(D,L)-Dpa-Pro-(4-ciano-benzil)-amidből, amely a 133. példa köztiterméke, először dioxán és hidrogén-klorid-gáz segítségével lehasítjuk a Boc-védőcsoportot, azután az így kapott hidrokloridból 3,42 g-t (7 mmol) feloldunk 20 ml metanolban, hozzáadunk 0,6 g (6,65 mmol) glioxilsav-ví z (1:1) —t és 1,75 g (28 mmol) nátrium-ciano[ trihidrido-borát(III)] -t, és az elegyet éjjelen át keverjük. A feldolgozás előtt az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk metilén-dikloridban, és a kapott szerves oldatot vízzel extraháljuk. Szárítás és az oldószer ledesztillálása után a maradékot feloldjuk 5 ml metanolban, és az oldathoz diizopropil-étert csöpögetve a kívánt terméket kicsapjuk. A nyerstermék kitermelése 3,7 g. A nyersterméket további tisztítás nélkül az A.III.l. előírással analóg módon átalakítjuk a meg127 felelő amidin-származékká. A diasztereomer-keveréket fordított fázisú HPLC-kromatográfiával (eluens: acetonitril/víz) szétválasztjuk az egyes diasztereomerekre.
Tömegspektrum: 528 (M+H+) , 254 (hidroacetát-só) .
139. példa:
HOOC-CH2-(D vagy L)-Dpa-Pro-NH-pAmb/b:
Tömegspektrum 528 (M+H+) , 254, 134, 83 (hidroacetát-só).
140. példa:
Boc-(D vagy L)-Dpa [4,4'- (Cl)2]-Pro-NH-pAmb/a:
A vegyületet Boc- (D, L) -Dpa[ 4, 4 ' - (Cl) 2] -OH-ból és H-Pro-(4ciano-benzil)-amid-hidrokloridból a 3. példával analóg módon állítjuk elő. A szintetizált diasztereomer-párt a fordított fázisú
HPLC-kromatográfiával komponenseire szétválasztjuk.
Tömegspektrum: 638 (M+H+) , 538 (-Boc) , 303, 277, 247 (hidroacetát-só) .
141. példa:
Boc-(D vagy L)-Dpa[4,4'- (Cl)2]-Pro-NH-pAmb/b:
Tömegspektrum: 638 (M+H+) , 538 (-Boc), 303, 247, 134, 70 (hidroacetát-só) .
142. példa:
H-(D vagy L)-Dpa [4,4(Cl) 2]-Pro-NH-pAmb/a:
A vegyületet a 140. példa termékéből a Boc-védőcsoport lehasításával állítjuk elő.
I * »
128 1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm) :
Tömegspektrum: 538 (M+H+) , 303, 247, 134, 70 (hidroacetát-só).
143. példa:
H-(D vagy L)-Dpa[4,4'- (Cl)2]-Pro-NH-pAmb/b:
A vegyületet a 141. példa termékéből a Boc-védőcsoport lehasításával állítjuk elő.
Tömegspektrum: 538 (M+H+) , 303, 264, 247, 134, 70 (hidroacetát-só) .
144. példa:
EtOOC-(D vagy L)-Dpa[4,4'- (Cl)2]-Pro-NH-pAmb/a:
A fent nevezett vegyület előállítása céljából először a Boc(D, L)-Dpa[ 4, 4 ' (Cl) 2] -Pro-(4-ciano-benzil)-amidot (amely a 141.
példa termékének köztiterméke) dioxán és hidrogén-klorid-gáz segítségével átalakítjuk a megfelelő H- (D, L) -Dpa[ 4,4 ' - (Cl) 2] -Pro- (4-ciano-benzil)-amid-hidrokloriddá, majd ezt a sót a 124. példával analóg módon diasztereomer termékkeverékké átalakítjuk. A két diasztereomert fordított fázisú HPLC-kromatográfiával (eluens: acetonitril/víz) választjuk el egymástól.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 8,6 (2t, 1H, NH) , 7,75 (2d, 2H,
Ar-H), 7,6-7,1 (UH, Ar-H/NH) , 5,2/5,0 (2t, 1H, a-Dpa), 4,4/4,38 (2d, 1H, CH) , 4,3 (m, 1H, α-Pro),
4,0 (m, 2H, N-CH2) , 3,75 (m, 2H, OCH2) , 3,7-3,3 (2H, δ-Pro), 2,0 (m, 1H, β-Pro), 1,95-1,4 (m, 4H, β/γ-Pro), 1,0 (2t, 3H, CH3) .
Tömegspektrum: 610 (M+H+) , 247, 134, 70 (hidroacetát-só).
129
145. példa:
EtOOC-(D vagy L)-Dpa [4,4 ' - (Cl) 2]-Pro-NH-pAmb/b:
^-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 8,2 (2t, 1H, NH) , 7,75 (2d,
Ar-H), 7,6-7,1 (11H, Ar-H/NH), 5,1 (2t, 1H
-Dpa), 4,4 (2d, 1H, CH) , 4,3 (m, 2H, N-CH2) ,
-4,39 (m, 1H) , α-Pro), 3,85 (m, 2H, OCH2) , (2H, δ-Pro), 1,9-1,5 (4H, β/γ-Pro), 1,0 (2t,
CH3) .
Tömegspektrum: 610 (M+H+) , 247, 185, 134, 93 (hidroacetát-só).
146. példa:
HOOC-CH2-(D vagy L)-Dpa [4,4'-(Cl) 2]-Pro-NH-pAmb/a:
Mindenekelőtt a Boc-(D, L)-Dpa[ 4 , 4 ' - (Cl) 2] -Pro-(4-ciano zil)-amidből (amely a 140. példa köztiterméke) dioxánnal és rogén-klorid-gázzal lehasítjuk a Boc-védőcsoportot, majd a példával analóg módon állítjuk elő a kívánt vegyületet.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 11,2 (széles jel, COOH), 8, (2 széles s, 1H, NH), 7,8-7,2 (14H, Ar-H/NH),
-4,0 (5H, CH, N-CH2/a-Dpa/a-Pro), 3,8-3,0 δ-Pro), 2,8 (2d, 2H, HOOC-CH2) , 2,0-1,4 (4H,
-Pro).
Tömegspektrum: 596 (M+H+) , 247, 134, 93, 70 (hidroacetát-só) .
2H, a4,03,7
3H, benhid138 .
/8,6
4,4(2H, β/γ147, példa:
HOOC-CH2-(D vagy L)-Dpa [4,4 ' - (Cl) 2]-Pro-NH-pAxnb/b:
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 596.
• · · · · • · · » V • ·« ♦ · · « ····· · · «. ··· · ···· ·
130
148. példa:
H-(D vagy L)-Dch-Pro-NH-pAmb/a:
A vegyületet Boc-(D,L)-Dch-OH-ból és H-Pro-(4-ciano-benzil)-amid-hidrokloridból kiindulva a 3. példával analóg módon szintetizáljuk. A szintetizált diasztereomer-párt fordított fázisú
HPLC-kromatográfiával választjuk el egymástól.
spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9,3-9,0 (széles jel, NH),
8,9/8,5 (2t, 1H, NH), 7,75 (7,5 <2d, 4H, Ar-H),
4,5-4,0 (4H, N-CH2/a-Pro/a- -Dch), 3, 7-3,0 (2H,
δ-Pro), 2,2-1 , 0 (4H, β/γ-Pro) ) -
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 481.
Olvadáspont: 127°C (dihidroacetát-só).
149. példa:
H-(D vagy L)-Dch-Pro-NH-pAmb/b:
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 481.
Olvadáspont: 127°C (dihidroacetát-só).
150. példa:
Boc-(D)-Val-Pro-NH-pAmb
A vegyületet a 3. példával analóg módon állítjuk elő. Olvadáspont: 132-145°C (hidroacetát-só).
151. példa:
H-(D)-Val-Pro-NH-pAmb
A vegyületet a 150. példával analó módon állítjuk elő. Olvadáspont: 60-80°C (dihidroklorid-só).
• · • · · · · • · · · · · * ····· · · « «·· · · · · · ·
131
152. példa:
Boc-(D)-Leu-Pro-NH-pAmb
A vegyületet a 3. példával analóg módon állítjuk elő. Olvadáspont: 68-82°C (hidroacetát-só).
153. példa:
H-(D)-Leu-Pro-NH-pAmb
A vegyületet a 152. példával analóg módon állítjuk elő. Olvadáspont: 228-233°C (dihidroklorid-só).
154. példa:
Boc-(D)-Gly(α-tBu)-Pro-NH-pAmb
A vegyületet a 3. példával analóg módon állítjuk elő. Olvadáspont: 211-220°C (hidroacetát-só).
155. példa:
H-(D)-Gly(α-tBu)-Pro-NH-pAmb
A vegyületet a 154. példával analóg módon állítjuk elő. Olvadáspont: 236-239°C (dihidroklorid-só).
156. példa:
Boc-(D)-Alá(β-t-Bu)-Pro-NH-pAmb
A vegyületet a 3. példával analóg módon állítjuk elő. Olvadáspont: 185-192°C (hidroacetát-só).
• · · ·
132
157. példa:
H-(D)-Alá(B-tBu)-Pro-NH-pAmb
A vegyületet a 156. példával analóg módon állítjuk elő. Olvadáspont: 225-231°C (dihidroklorid-só).
158. példa:
H-(D illetve L)-Msu-Pro-NH-pAmb/a:
A vegyület dihidroklorid sóját Boc-(D,L)-Msu-OH-ból kiindulva a 3. példával analóg módon állítjuk elő, majd az A.I.c. előírással analóg módon a Boc-védőcsoportot lehasítjuk. A diasztereomereket HPLC-kromatográfiával választjuk el egymástól.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9,40/9,20 (4H, amidin), 8,9 (1H,
NH) , 8,55 (3H, NH3 +) , 7,85/7,50 (4H, Ar-H), 4,50-4,35 (4H, CH2 és 2 x CH) , 3,85-mintegy 3,3 (4H, x CHJ, 2,95 (3H, CHJ , 2,3-1,8 (6H, 3 x CHJ .
159. példa:
H-(D illetve L)-Msu-Pro-NH-pAmb/b:
A dihidroklorid-só jellemzése:
XH-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9, 45/9, 30 (4H, amidin), 8,95 (1H, NH) , 8,85 (3H, NH3 +) , 7, 80/7,45 (4H, Ar-H),
4,4-4,2 (4H, CH2 és 2 x CH) , 3,85-mintegy 3,3 (4H, 2 x CHJ, 3,00 (3H, CHJ , 2,3- 1,7 (6H, x CHJ .
133
160. példa:
Boc-(Ciklo)Leu-Pro-NH-pAmb
A cím szerinti vegyületet Boc- (ciklo)Leu-OH-ból és H-Pro-(4-ciano-benzil)-amid-hidrokloridból a 3. példával analóg módon szintetizálj uk.
Tömegspektrum: 472 (M+H+) , 372 (-Boc), 247, 185, 140 (hidroacetát-só) .
161. példa:
H-(Ciklo)Leu-Pro-NH-pAmb
A vegyületet a 160. példa termékéből a Boc-védőcsoport lehasításával állítjuk elő.
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 372 (dihidroacetát-só).
163. példa:
Η-Gly-Pro-NH-pAmb
A vegyület dihidroklorid-sóját a Boc-Gly-Pro-NH-pamb vegyületből a Boc-védőcsoport lehasításával állítjuk elő. A Boc-származékot Boc-Gly-OH-ból kiindulva a 3. példával analóg módon szintetizáljuk.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9,50/9,25 (4H, amidin), 8,85 (1H, NH) , 8,30 (3H, NH3 +) , 7,80/7,45 (4H, Ar-H),
4,5-4,2 (3H, CH2 és CH), 3,9-mintegy 3,3 (4H, 2 x CH2) , 2,2-1,7 (4H, 2 x CH2) .
• · · · · • · · ·
134
166. példa:
Ph-CH2-Gly-Pro-NH-pAmb
A vegyület dihidroklorid-sóját a Ph-CH2-(Boc)-Gly-Pro-NH-pamb-hidroacetát-sóból a Boc-védőcsoport lehasításával kapjuk meg.
XH-NMR spektrum (DMSO-dg, δ ppm): 9,6 (2H, NH2 +) , 9,4/9,2 (4H, amidin), 8,80 (IH, NH) , 7,80-7,35 (9H, Ar-H),
4,40-4,25 (3H, CH2 és CH) , 4,10 (2H, CH2) , 3,95 (2H, CH2), 3,6-3,4 (2H, CH2) , 2,2-1,8 (4H, 2 x
CH2) .
176. példa:
β-Naftil-SOj-Pro-NH-pAmb
Az előállítás során β-naftil-szulfonil-kloridot kapcsolunk metil-prolináttal, azután az észtercsoportot elszappanosítjuk, a karbonsavat (4-ciano-benzil)-aminnal kapcsoljuk, és a nitril-funkciót átalakítjuk amidinocsoporttá.
Olvadáspont: 66-72°C (hidroacetát-só).
177. példa:
p-Tol-S02-Pro-NH-pAmb
A vegyületet a 176. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő.
Olvadáspont: 89-95°C (hidroacetát-só).
• ·· • · · 4 ····· 4 · · • · · · ···· ·
135
178. példa:
Ph-CH2-CH2-S02-Pro-NH-pAmb
A vegyületet a 176. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő.
Olvadáspont: 61-69°C (hidroacetát-só).
179, példa:
H-Asp-Pro-NH-pAmb
A Boc-Asp(OBzl)-Pro-NH-pamb kiindulási vegyületből a Boc-védőcsoportot az A.l.c. előírással analóg módon lehasítjuk, a benzil-észter-csoportot Pd/C katalizátor jelenlétében a megfelelő savvá hidrogénezzük. A dihidroklorid-sót hidrogén-klorid-gázt tartalmazó dietil-éterrel végzett kezelés után kapjuk meg.
XH-NMR spektrum (DMSO-dg, δ ppm): 9,4/9,2 (4H, amidin), 8,6 (1H,
NH) , 8,45 (3H, NH3 +) , 7,80/7,45 (4H, Ar-H), 4,45-4,30 (4H, CH2 és 2 x CH) , 3,8-mintegy 3,5 (2H,
CH2) , 3,2-mintegy 2,6 (2H, CH2) , 2,2-1,7 (4H, 2 x
CH2) .
191, példa:
H-(D)-Asp-Pro-NH-pAmb
A vegyület dihidroklorid-sóját a 179. példával analóg módon állítjuk elő.
XH-NMR spektrum (DMSO-dg, δ ppm): 9,45/9,30 (4H, amidin), 9,05 (1H, NH) , 8,9 (3H, NH3 +) , 7,80/7,45 (4H, Ar-H),
4,45-4,15 (4H, CH2 és 2 x CH) , 2,2-1,7 (4H, 2 x
CH2) .
• I» · · • ·· · · · · ····· · · · ··« · «··· ·
136
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 362.
193. példa:
H-(D)-Asp(OtBu)-Pro-NH-pAmb
A vegyület dihidroacetát-sóját Z-(D)-Asp(OtBu)-Pro-NH-pamb-ből állítjuk elő Pd/C katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel.
XH-NMR spektrum (DMSO-dg, δ ppm): 9,3 (4H , amidin) , 8,5 (1H, NH) ,
8,3 (3H, NH 3 +), 7,75/7,25 (4H, Ar-H), 4,4-4,3 (4H,
CH2 és 2 X CH) , 2,9-2,6 (2H, CH2), 2,2-1,8 (4H,
2 x CH2) , 1, 4 (9H, tBu).
Tömegspektrum FAB-MS (M+H + ) = 418.
199. példa:
(D) -Ph-CH2-CHOH-CO-Pro-NH-pAmb (a) 3-Fenil-D-laktil-prolin-(4-ciano-benzil)-amid
5,5 g (20,4 mmol) O-tetrahidropiranil-3-fenil-D-tejsavat (WO
93/18060 számú szabadalmi irat) feloldunk 30 ml N,N-dimetil-formamidban, és egymást követően 5,4 g (20,4 mmol) N—(4—
-ciano-benzil)-prolin-amidot, 3,3 g (20,4 mmol) N-hidroxi-benztriazolt, 3,0 g DIPEA-t és 4,33 g (20,6 mmol) diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 48 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson messzemenően ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml vízben, és az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot vízzel és nátrium-hidrogén-karbo• · · • «w «»· · • · · · • · · · ···* · « · • · · · · ·
137 nát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az etil-acetátot ledesztilláljuk. Az olajszerű maradékot feloldjuk metanolban, és az oldat pH-ját p-toluolszulfonsavval 2-re állítjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten 6 órán keresztül állni hagyjuk, azután a metanolt ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetátban feloldjuk, az oldatot vízzel, 5 %-os citromsav- és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Nátrium-szulfáton végzett szárítás után az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiával (eluens: metilén-diklorid/metanol/aceton 45:2:5) tisztítjuk. Kapunk 2,5 g fehér, kristályos anyagot, amely dietil-éter/hexán elegyből átkristályosítva 108-110°C-on olvad.
(b) 3-Fenil-D-laktil-prolin-(4-amidino-benzil)-amid-acetát
2,0 g előzőekben előállított vegyületet és 3 ml trietil-amint feloldunk 30 ml piridinben, és az oldatot 0°C-on hidrogén-szulf id-gázzal telítjük, majd éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ekkor a vékonyréteg-kromatogramm (eluens: metilén-diklorid/metanol 9:1) szerint a tioamiddá való átalakulás teljessé válik. A piridint csökkentett nyomáson messzemenően ledesztilláljuk, a maradékot 250 ml etil-acetátban feloldjuk, és az oldatot nátrium-klorid-, 5 %-os citromsav- és nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal mossuk, és megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 2,3 g amorf tioamid marad vissza.
Ezt a tioamidot feloldjuk 40 ml acetonban, hozzáadunk 4 ml metil-jodidot, és szobahőmérsékleten 6 órán át állni hagyjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, az amorf maradékot víz•··· · ·· ···* • · · · · • ·· · · · · «···· · · « ♦ ·· · ·«·· «
138 mentes dietil-éterrel elkeverjük, majd megszárítjuk. Az S-metil-tioimidát-hidrojodidot feloldjuk 50 ml etanolban, hozzáadunk 15 ml 10 %-os ammónium-acetát-oldatot, és 3 órán keresztül 60°C-on melegítjük. A termék elkülönítése céljából az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml metilén-dikloridban feloldjuk, a fel nem oldódott anyagot kiszűrjük, és a metilén-dikloridot ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éter/etil-acetát eleggyel digeráljuk, ezzel az abban oldódó szennyezéseket eltávolítjuk. A visszamaradó jodid-acetát vegyes sót feloldjuk aceton/víz 3:2 arányú elegyben, és acetát-formájú IRA-ioncserélővel átalakítjuk a tiszta acetátsóvá, majd oszlopkromatográfiával (eluens: metilén-diklorid/metanol/50 %-os ecetsav 40:10:1,5) tisztítjuk. Az egységes anyagot tartalmazó frakciókat liofilizáljuk. Kapunk 1,1 g fehér port.
Olvadáspont: 185-187°C.
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 395.
200. példa:
(D)-Man-Pro-NH-pAmb
A vegyület hidroacetát-sóját O-tetrahidropiranil-(D)-mandulasavból (WO 93/18060 számú szabadalmi irat) a 199. példával analóg módon állítjuk elő. A termék fehér, kristályos anyag. Olvadáspont: 211-213°C.
Tömegspektrum FAB-MS (M+H )
381.
• · 9· · *« · · • · ·
139
202. példa:
Η-(D)-Phe-Aze-NH-pAmb
A vegyület hidrojodid/hidroklorid keverék-sóját Boc-(D)-Phe-OH és H-Aze- (4-ciano-benzil)-amid 3. példával analóg reagáltatásával, a nitril-funkció amidinocsoporttá történő átalakításával és a Boc-védőcsoport lehasításával állítjuk elő.
^-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9,3/9,1 (4H, amidin), 9,02 (1H,
NH), 8,7 (3H, NH3 +), 7,8-7,2 (9H, Ar-H), 4,5-mintegy 3,3 (6H, 2 x CH2 és 2 x CH) , 3,2-2,8 (2H, CH2) , 2,2-1,8 (2H, CH2) .
204, és 205, példa:
H-(D)-Phe-(D illetve L)-Pic-NH-pAmb/a és
H-(D)-Phe-(D illetve L)-Pic-NH-pAmb/b
A diasztereomer-pár dihidroklorid-sóját Boc-(D)-Phe-OH és
H-(D,L)-Pic-(4-ciano-benzil)-amid 3. példával analóg módon a megfelelő amidin-származékká történő reagáltatásával, majd a Boc-védőcsoport lehasításával állítjuk elő.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9,6-9,3 (4H, amidin), 9,1-8,7 (4H, NH és NH3 +) , 7,8-7,2 (9H, Ar-H), 4,6-4,3 (4H, CH2 és 2 x CH) , 3,3-2,8 (2H, CH2) , 2,3-0,9 (6H, 3 x CH2) .
Tömegspektrum: FAB-MS (M+H+) = 408.
A diasztereomer-párt ezt követően HPLC-kromatográfiával választjuk szét a 204. és 205. példák címe szerinti egyes tiszta diasztereomerekre.
«·** · «·%· • · * * · •·· · · « « • «··« « · « ··* · ···· 9
140
207. példa:
H-(D)-Phe-(D,L/transz)-Pic(4-Me)-NH-pAmb
A vegyület dihidroklorid-sóját Boc-(D)-Phe-OH és H-(D,L/transz)-Pic(4-Me)-(4-ciano-benzil)-amid 204./205. példákkal analóg módon történő reagáltatásával állítjuk elő.
Olvadáspont: 160-170°C.
208. példa:
Boc-(D)-Phe-Pyr-NH-pAmb
A vegyületet Boc-(D)-Phe-OH-ból és H-Pyr-(4-ciano-benzil)-amid-hidrokloridból kiindulva a 3. példával analóg módon eljárva szintetizáljuk.
Tömegspektrum: 492,5 (M+H+) , 392, 245, 133.
209. példa:
H-(D)-Phe-Pyr-NH-pAmb
A vegyületet a 208. példa termékéből a Boc-védőcsoport lehasításával állítjuk elő.
1H-NMR spektrum (DMSO-dg, δ ppm): 9,4-9,2 (széles jel, N-H) , 8,8-8,2 (széles jel, N-H), 8,6 (2t, 1H, NH) , 7,75 (2d, 2H, Ar-H), 7,45 (2d, 2H, Ar-H), 7,35-7,1 (m,
5H, Ar-H), 6,15/6,0/5,85/5,75 (4 széles s, 2H,
CH=CH), 5,5/4,9 (széles s, 1H, α-Pyr), 4,4-4,2 (m, 4H, CH2/a-Pyr) , 3,6 (d, 1H, δ-Pyr) , 3,1-3,0 (m,
2H, CH2-Ph) .
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 392.
·9··’* ,. ., *» * • · * * * ··· · r w « • ···· « · « ·»» « ···« <*
141
210. példa:
Boc-(D)-Phe-Hyp(OtBu)-NH-pAmb
A vegyületet Boc-(D)-Phe-OH-ból és (4-ciano-benzil)-amin-hidrokloridból kiindulva az 1. példával analóg módon szintetizáljuk .
Tömegspektrum: 566 (M+H+) , 466 (-Boc), 319.
211. példa:
H-(D)-Phe-Hyp-NH-pAmb
A vegyületet a 210. példa termékéből szintetizáljuk a Bocés a terc-butil-védőcsoportok lehasításával.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9,35 (s, 2H, N-H), 9,1 (s, 2H, N-H), 8,8 (t, 1H, NH) , 8,5 (széles s, 3H, N-H),
7,75 (2d, 2H, Ar-H), 7,45 (2d, 2H, Ar-H), 7,35-7,2 (m, 5H, Ar-H), 4,4-4,2 (m, 5H, CH2/2 α-H/CHOH),
3,8 (m, 1H, Pro), 3,0 m, 2H, CH2) , 2,75 (m, 1H,
Pro), 1,95 (m, 1H, Pro), 1,8 (m, 3H, Pro). Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 410.
213. példa:
H-(D)-Phe-(Me)Val-NH-pAmb
A vegyület dihidroklorid-sóját Boc-(D)-Phe-OH-ból és H-(Me)Val-(4-ciano-benzil)-amidből kiindulva a 3. példával analóg módon építjük fel.
spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9,45/9,25 (4H, amidin ), 8,8 (1H,
NH), 8,6 (3H, NH3 +) , 7,8/7,5/7,3 (9H, Ar-H), 4,65
(1H, CH), 4,60 (2H, CH2) , 4,45-4,20 (2H, CH2) ,
·**· · ·· ···· ·»··«- 4 ·*··* + ··'' »» ··?«
142
3,20-2,95 (2H, CH2) , 2,85 (3H, N-CH3) , 2,0 (IH,
CH), 0,8/0,45 (6H, 2 x CH3) .
216. példa:
Boc-(D)-Phe-Tia-NH-pAmb
A vegyületet Boc-(D)-Phe-Tia-OH-ból és (4-ciano-benzil)-amin-hidrokloridból az 1. példával analóg módon szintetizáljuk. Tömegspektrum: 512 (M+H+) , 412 (-Boc), 265, 204, 133.
217. példa:
H-(D)-Phe-Tia-NH-pAmb
A vegyületet a 216. példa termékéből a Boc-védőcsoport lehasításával szintetizáljuk.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9,4/9,2 (2 széles s, 4H, N-H) , 9,0 (t, IH, NH) , 7,75 (2d, 2H, Ar-H), 7,45 (2d,
3H, Ar-H), 7,4- 7,2 (m, 5H, Ar-H), 4,8 (d, IH, a-Tia) , 4,7/3,7 (2d, 2H, NCH2S) , 4,4-4,2 (m, 3H,
CH2/oc-Phe) , 3,2/3,1 (2m, 2H, SCH2) , 3,0/2,7 (m,
3H, CH2-Ph).
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 412.
218. példa:
H-(D)-Phe-Pro-NH-3-(6-Am)-pico
a) 2-Ciano-5-(azido-metil)-piridin
8,8 g (0,07 mól) 2-ciano-5-(hidroxi-metil)-piridin (WO 83/01446 számú szabadalmi irat) és 6,9 g trietil-amin 200 ml metilén-dikloriddal készített oldatához szobahőmérsékleten ····· · · · ··· · ···· ·
143 hozzácsöpögtetjük 14,5 g (0,07 mól) trifluor-ecetsavanhidrid ml metilén-dikloriddal készített oldatát, és az elegyet még 2 órán keresztül keverjük. A metilén-dikloridot ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 50 ml toluol és 50 ml dimetil-szulfoxid elegyében. Az oldathoz 11,2 g (0,17 mól) nátrium-azidot és 0,7 g tetrabutil-ammónium-bromidot adunk, és éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap a reakcióelegyet 300 ml vízbe öntjük, és dietil-éterrel többször extraháljuk. A dietil-éteres extraktumot nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Visszamarad
6,8 g sárgásszínű kristályos anyag (olvadáspontja: 62-64°C), amelyet további tisztítás nélkül viszünk tovább a következő reakciólépésbe.
b) 2-Ciano-5-(amino-metil)-piridin
Az a) lépésben kapott vegyületet feloldjuk 45 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 1,2 ml vizet, és keverés közben
11,2 g trifenil-foszfint. A reakcióelegyet éjjelen át állni hagyjuk szobahőmérsékleten.
Másnap az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk
100 ml dietil-éterben, a kiváló trifenil-foszfin-oxidot szívatással szűrjük, és a szűrlet pH-ját hidrogén-klorid-gázt tartalmazó dietil-éterrel 2-re állítjuk be. A kiváló hidroklorid-sót dietil-éterrel mossuk, majd először toluoiial, azután forró izopropil-alkohollal digeráljuk. Kapunk 4,7 g hidrokloridot; kitermelés az elméleti érték 40 %-a.
Olvadáspont: 253-256°C (bomlás közben).
c) Boc-(D)-Fenil-alanil-prolin-N-[ (6-ciano-3-piridil)-metil] 144
-amid
2,11 g (12,5 mmol) 2-ciano-5-(amino-metil)-piridin és 4,5 g (12,5 mmol) Boc-(D)-Phe-Pro-OH 70 ml metilén-dikloriddal készített oldatához -5°C-on hozzácsöpögtetünk 8,12 g diizopropil-etil-amint és 11 ml (15 mml) 50 %-os etil-acetátos propánfoszfonsavanhidrid-oldatot. Két órán át keverjük, eközben az elegy hőmérséklete -5°C-ról 20°C-ra emelkedik. A szerves fázist vízzel, 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 5 %-os citromsavoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert teljesen ledesztilláljuk. Gyengén sárga színű, kristályos maradékot kapunk, olvadáspontja: 167-170°C. Ezt további tisztítás nélkül visszük be a következő reakciólépésbe.
d) Boc-(D)-Fenil-alanil-prolin-N-[ (6-amidino-3-piridil)-metil] -amid
1,15 g (16,5 mmol) hidroxil-amin-hidrokloridot 5 ml etanolban szuszpendálunk, hozzáadunk 1,2 g 25 %-os ammóniaoldatot, és 10 percig keverjük. Hozzáadunk 45 ml etanolt, a kiváló sót kiszűrjük, és az oldathoz 3,14 g (6,6 mmol) c) pontban előállított vegyületet adunk. Rövid idő eltelte után kiválik a hidroxi-amidin-származék, amelyet 30 perces keverés után szívatással szűrünk, és kevés hideg vízzel és etanollal mosunk. Az etanoltól még nedves anyagot feloldjuk 40 ml etanol és 8 ml ecetsav elegyében, hozzáadunk 250 mg 10 %-os Pd/c katalizátort, és mintegy 50°C-on hidrogénezzük. 5 órai reakcióidő elteltével a vékonyréteg-kromatogramm szerint már • · · · ·
145 nincs jelen kiindulási anyag (eluens: metilén-diklorid/metanol/50 %-os ecetsav 20:5:1).
A katalizátort szívatással szűrjük Celite-rétegen, és a szűrletből az oldószert, a végén még toluolt is adva hozzá, ledesztilláljuk. A maradékhoz 50 ml acetont adva az amidin-acetát kikristályosodik. A fehér kristályokat leszűrjük. Olvadáspont: 130-134°C.
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 495.
e) H-(D)-Phe-Pro-NH-3-(6-am)-pico
A d) pontban előállított vegyületből a szokásos körülmények között lehasítjuk a Boc-védőcsoportot. A dihidroklorid-só fehér, kristályos anyag.
Olvadáspont: 235-240°C.
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 395.
219. példa:
Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-Am)-pico
a) Boc-(D)-Ciklohexil-glicil-prolin g (0,113 mól) Boc-(D)-ciklohexil-glicint és 18,7 g (0,113 mól) metil-prolinát-hidrokloridot elszuszpendálunk 300 ml metilén-dikloridban, és 58,3 g (0,45 mól) diizopropil-etil-amint csöpögtetve hozzá oldatba visszük. Az oldatot lehűtjük -15°C-ra, és hozzácsöpögtetünk 113 ml (0,147 mól) 50 %-os etil-acetátos propánfoszfonsavanhidrid-oldatot, majd 1 órán keresztül keverjük. Azután 200 ml vizet adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, és vizes kálium-karbonát-oldattal, 0, 5M vizes sósavoldattal és 5 %-os nátrium-hidrogén• · · · · ····· · · · •·· · ···· ·
146
-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A 41 g mennyiségű olajos maradékot feloldjuk 400 ml etanolban, hozzáadunk 120 ml 1M nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az etanolt ledesztilláljuk, a vizes oldatot vízzel hígítjuk, és metil-(terc-butil)-éterrel többször extraháljuk. A vizes fázist kálium-hidrogén-szulfát-oldattal megsavanyítjuk, és metilén-dikloriddal háromszor extraháljuk. Szárítás és a metilén-diklorid ledesztillálása után az olajos maradékot diizopropil-éter/hexán (1:3) elegyből kristályosítjuk. Kapunk 28 g fehér, kristályos anyagot. Olvadáspont: 145-148°C.
b) Boc-(D)-Ciklohexil-glicil-prolin-N-[ (6-ciano-3-piridil)-metil] -amid
26,6 g (0,075 mól) Boc-(D)-ciklohexil-glicil-prolint és 12,7 g (0,075 mól) 6-ciano-3-(amino-metil)-piridin-hidrokloridot elszuszpendálunk 300 ml metilén-dikloridban, és 47 g (0,364 mól) diizopropil-etil-aminnal elegyítjük. Lehűtjük -10oC-ra, és hozzáadunk 66 ml 50 %-os etil-acetátos propánfoszfonsavanhidrid-oldatot, majd 1 órán keresztül 0°C-on keverjük az elegyet. Azután 200 ml vizet adunk hozzá, a metilén-dikloridos fázist elválasztjuk. A szerves fázist 0,lM nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml etil-acetátban, ekkor gyors kristályosodás indul meg, amelyet 150 ml hexán hozzáadásával teszünk teljessé. A terméket szí• · * · · . ······· * ········ ··· · · · ·· ·
147 vatással szűrjük, és megszárítjuk. Kitermelés 31,4 g, az elméleti érték 89 %-a. Fehér, kristályos anyag.
Olvadáspont: 150-151°C.
c) Boc-(D)-Ciklohexil-glicil-prolin-N-[ (6-amidino-3-piridil)-metil] -amid
Az amidin-képzést a 218. példa d) lépésével analóg módon végezzük. A termék acetát-sója fehér, kristályos anyag. Olvadáspont: 160-168°C (bomlás közben).
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) - 487.
220. példa:
H-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-Am)-pico
A c) lépésben kapott termékből a Boc-védőcsoportot a szokásos körülmények között hasítjuk le. A dihidroklorid-só fehér, kristályos anyag.
Olvadáspont: 235-238°C (bomlás közben).
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 387.
221. példa:
HOOC-CH2- (D) -Chg-Pro-NH-3- (6-Am) -pico
a) H-(D)-Ciklohexil-glicil-prolin-N-[ (6-ciano-3-piridil)-metil] -amid
46,9 g (0,1 mól) Boc-(D)-ciklohexil-glicil-prolin-N-[ (6-ciano-3-piridil)-metil] -amidot (a 219. példa b) lépésének terméke) elszuszpendálunk 300 ml dietil-éterben, és szobahőmérsékleten, keverés közben 600 ml hidrogén-klorid-gázzal telített dietil-étert adunk hozzá, majd éjjelen át keverjük.
• · · · • · · · · · · • · · · · • · · · · · · ····· · · · ··· · ···· ·
148
Másnap a szuszpenziót jeges hűtés közben hozzáfolyatjuk 1,5 liter 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldathoz. 80 ml metilén-diklorid hozzáadása után a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes-lúgos fázist dietil-éter/metilén-diklorid (7:3) arányú eleggyel hatszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert teljesen ledesztilláljuk. Visszamarad 27,2 g amorf, fehér por, amely a vékonyréteg-kromatogramm szerint (eluens: metilén-diklorid/metanol 4:1) még mintegy 5-10 % mennyiségű, a cianocsoport hidrolízisével keletkezett amidvegyületet is tartalmaz.
b) N-[ (terc-Butoxi)-karbonil-metil] -(D)-ciklohexil-prolin-N-[ (6-ciano-3-piridil)-metil] -amid
27,2 g (0,074 mól) az a) lépésben előállított vegyületet és
28,6 g (0,22 mól) diizopropil-etil-amint 150 ml metilén-dikloridban feloldunk, és az oldathoz hozzácsöpögtetünk 14 g (0,072 mól) (terc-butil)-bróm-acetátot szobahőmérsékleten, és az elegyet éjjelen át keverjük. Másnap a reakcióelegyet vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószer ledesztillálása után kapott maradékot szilikagél oszlopon metilén-diklorid/aceton/metanol (45:5:1) eluenssel kromatografáljuk. Kapunk 28,6 g amorf, fehér port; kitermelés az elméleti érték 80 %-a. Egy kis anyagmennyiséget diizopropil-éterből, kevés dietil-éter hozzáadásával átkristályosítunk; a kis minta 89-91°C-on olvad.
c) N-[ (terc-Butoxi)-karbonil-metil] -(D)-ciklohexil-glicil-pro-lin-[ ( 6-amidino-3-piridil)-metil] -amid • · ·· · • · · · · · · ····· · · · ··· · · ··· ·
149
Az előző lépésben kapott vegyületet a 218. példa c) lépésével analóg módon kezelve a megfelelő amidin- származékká átalakítjuk. A termék acetát-sója fehér, amorf por.
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 501.
d) N-(Karboxi-metil)-(D)-ciklohexil-glicil-prolin-N-[ (6-amidino) -3-piridil) -metil] -amid
2,4 g az előző lépésben előállított amidin-acetát-sót feloldunk 50 ml metilén-diklorid/trifluor-ecetsav (1:1) arányú elegyben, és éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Másnap az illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot metilén-dikloridban feloldjuk, és toluolt adva hozzá az oldószert ismét ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon metanol/25 %-os vizes ammónia-oldat (50:2) arányú eleggyel mint eluenssel kromatografáljuk. Az eluensek ledesztillálása után a terméket vízben oldjuk, és aktív szénnel végzett kezelés után a vizes oldatot liofilizáljuk. Az 1,45 g mennyiségű liofilizátum 202-205°C-on olvad .
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 445.
222. példa:
HOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-(6-Am)-pico
a) 5,2 g (14,75 mmol) Boc-(D)-Chg-Pyr-OH, 2,88 g (17 mmol) 6-ciano-3-(amino-metil)-piridin, 12,2 ml DIPEA és 17 ml 50 %-os etil-acetátos propánfoszfonsavanhidrid 0°C-on 50 ml metilén-dikloriddal készített elegyét 1,5 órán keresztül keverjük, miközben engedjük szobahőmérsékletre felmelegedni. A • · ·· · • · ·ί » · • · · · · • · · · · · · ····· · · · ··· · «··· t
150 feldolgozás kezdetén az elegyet 250 ml etil-acetáttal hígítjuk, és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal háromszor, 20 %-os nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal háromszor és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az etil-acetátot rotációs bepárlóban ledesztilláljuk. A kitermelés 7,8 g nyerstermék. Ezt a nyersterméket további tisztítás nélkül visszük be a következő reakciólépésbe.
b) Boc-(D)-Chg-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico vegyületet feloldunk 10 ml metilén-dikloridban; az oldatot 0°C-ra lehűtjük, és 20 ml 50 %-os metilén-dikloridos trifluor-ecetsav-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 óra alatt engedjük felmelegedni szobahőmérsékletre, és az illő anyagokat rotációs bepárlóban ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk toluolban, és a toluolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ezt az eljárást még egyszer megismételjük. A nyers termék kitermelése 13,5 g.
c) 13,5 g H-(D)-Chg-Pyr-NH-3-(β-CN)-pico x TFA nyersterméket feloldunk 100 ml acetonitrilben, hozzáadunk 2,69 g kálium-jodidot, 6,11 g kálium-karbonátot és 2,87 g (terc-butil)-bróm-acetátot, majd a szuszpenziót szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. A kálium-karbonátot és a kálium-jodidot kiszűrjük, az acetonitrilt rotációs bepárlóban csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátban feloldjuk. A kapott oldatot vízzel kétszer és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyerstermék kitermelése 6,4 g.
· *· »♦··
151
d) 6 g tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico nyersterméket 42 ml piridin és 19,4 ml trietil-amin keverékében feloldunk, és az oldatot hidrogén-szulfid-gázzal telítjük. A reakcióelegyet 18 órai, szobahőmérsékleten történt állás után nitrogéngázzal átöblítjük, és 2 liter jeges vízbe öntjük. A vizes oldatot etil-acetáttal hatszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 5 %-os nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal mossuk. Szárítás és az oldószer ledesztillálása után 6,1 g tBuOOC-CH2-Pyr-NH-3-(6-CSNH2) -pico nyersterméket kapunk.
e) 6,1 g tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-(6-CSNH2)-pico nyersterméket és 7,4 ml metil-jodidot feloldunk 70 ml acetonban, és az oldatot 4,5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatból az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk toluolban, és a toluolt rotációs bepárlóban teljesen ledesztilláljuk. A nyerstermék kitermelése 6,1 g.
f) 6,1 g tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-(6-CSMe=NH)-pico nyersterméket egynyakú lombikban 30 ml metanollal és 30 ml 20 %-os metanolos ammónium-acetát-oldattal hozunk össze, és az oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatból az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk metilén-dikloridban. A szerves oldatot 3 x 20 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert rotációs bepárlóban ledesztilláljuk. A nyersterméket etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átcsapva 2,7 g nyersterméket kapunk, amelyet fordított fázisú HPLC-kromatográfiával tisztítunk.
Kitermelés: 0,364 g.
··<·*
g) 0,28 g tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-(6-am)-pico vegyületet feloldunk 0°C-on 5 ml dioxánban, hozzáadunk 5 ml hidrogén-klorid-gázt tartalmazó dioxánt, és 48 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiával (eluens: metanol/3 % tömény ammóniaoldat) tisztítjuk. Kitermelés: 180 mg.
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 443.
223. példa:
HOOC-CH2-(D)-Chg-2-Phi-NH-3-(6-Am)-pico
A 222. példával analóg módon, Boc-(D)-Chg-2-Phi-OH-ból és 3(amino-metil)-β-ciano-piridinből kiindulva állítjuk elő a tBuOOCCH2-(D)-Chg-2-Phi-NH-3-(6-CN)-pico köztiterméket, amelyet a következő módon alakítunk át a céltermékké:
a) 8 g (14,9 mmol) tBuOOC-CH2-(D)-Chg-2-Phi-NH-3-(β-CN)-pico köztiterméket 8 ml trietil-aminnal, 2,58 g hidroxil-amin-hidrokloriddal és 90 ml etanollal 18 órán keresztül keverünk
70°C-on. A szuszpenzióból az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk metilén-dikloridban, az oldatot háromszor mossuk 5-5 ml 30 %-os ecetsavoldattal, megszárítjuk nátrium-szulfáton, és az oldószert rotációs bepárlóban ledesztilláljuk. A kapott N-hidroxi-amidin-származékot további tisztítás nélkül visszük be a következő reakciólépésbe.
b) 5 g N-hidroxi-amidin-származékot egy lombikban 40 ml etanollal, 6 g Raney-nikkel katalizátorral és 9 ml ecetsavval együtt 60°C-on hidrogéngáz atmoszférában redukálunk. A • · ·· · • · · ·
153 nyersterméket fordított fázisú HPLC-kromatográfiával (eluens: acetonitril/víz) tisztítjuk. Kitermelés: 0,7 g.
c) 0,7 g tBuOOC-CH2-(D)-Chg-2-Phi-NH-3-(6-am)-pico vegyületet a
222. példával analóg módon alakítunk át a szabad savvá. Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 499.
224, példa:
HOOC-CH(Me)-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-Am)-pico
a) 7,4 g (15,22 mmol) H-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-CN)-pico x TFA terméket, 6,3 g kálium-karbonátot és 3,69 g benzil-(2-bróm-propionát)-ot 100 ml acetonitrilben 12 órán át keverünk 50°C-on. A kiindulási vegyület teljes átalakulása után a szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletből az oldószert eldesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, az oldatot vízzel kétszer mossuk, és szárítás után rotációs bepárlóban az etil-acetátot ledesztilláljuk. A nyerstermék mennyisége 5 g. Szilikagélen végzett kromatográfia után a tiszta termék mennyisége 3 g.
b) 3 g BzlOOC-CH (Me)-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-CN)-pico-t a 223. példával analóg módon alakítunk át a megfelelő amidin-vegyületté. Kitermelés: 0,8 g.
c) A szabad savat a benzil-észter szokásos feltételek között végzett hidrogénezésével kapjuk meg. A nyersterméket fordított fázisú HPLC-kromatográfiával tisztítjuk meg. Kitermelés: 0,4 g.
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) =
459 .
• · ·· · • · · ·
154
225. példa:
Boc-(D)-Phe-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico
Az előállítás a 227. példában leírtakkal analóg módon történik. A vegyület hidroacetát-sója 130-140°C-on olvad.
226. példa:
H-(D)-Phe-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico
A vegyületet a 228. példával analóg módon állítjuk elő. A termék a dihidroklorid-só.
lH-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 170,79, 167,62, 161,85, 156,34,
140,72, 138,41, 135,87, 134,53, 129,30, 128,49,
127,29, 120,70, 60,23, 52,18, 46,61, 39,1, 36,48,
29,22, 23,33, 21,72.
227. példa:
Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico
a) Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me)-pico
6,4 g (18,05 mmol) Boc-(D)-Chg-Pro-OH-t és 4,0 g (20,5 mmol) 3-(amino-metil)-2-metil-piridint [előállítását lásd: Arch.
Pharm., 308, 969-76 (1975)] és 14 ml (81,8 mmol) DIPEA-t feloldunk 200 ml metilén-dikloridban, az oldatot lehűtjük 0°C-ra, és ezen a hőmérsékleten 18,8 ml (23,92 mmol) 50 %-os etil-acetátos propánfoszfonsavanhidrid-oldatot csöpögtetünk hozzá. Szobahőmérsékletre történő felmelegedés után még 1 órán keresztül utóreagáltatjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, és ezt az oldatot mintegy tízszer extraháljuk
155 vízzel. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, és rotációs bepárlóban az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot diizopropil-éterrel elkeverve 7,2 g terméket kapunk fehér, szilárd anyag formájában, amelynek képlete Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me)-pico. Kitermelés: az elméleti érték %-a.
b) Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-l-oxo)-pico
5,3 g (11,58 mmol) Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me)-pico-t 3,1 g (18,14 mmol) 98 %-os 3-klór-perbenzoesavval 150 ml metilén-dikloridban 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk.
Azután telítésig ammóniagázt vezetünk az oldatba, és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük azt. A csapadékot szűrjük, metilén-dikloriddal mossuk, és a szűrletet ismételten telítjük ammóniagázzal. Azután a metilén-dikloridos fázist vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Kapunk 5,5 g Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-l-oxo)-pico-t fehér, szilárd anyag formájában.
c) Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-l-MeO)-pico
3,6 g (7,58 mmol) Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-l-oxo)-pico-t feloldunk 10 ml metilén-dikloridban, és hozzáadjuk 2,0 ml (21,1 mmol) dimetil-szulfát 20 ml metilén-dikloriddal készített oldatát, majd éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éterrel háromszor kikeverjük. Kapunk 4,55 g Boc-(D)-Chg-Pro-N-[ (2-metil-l-metoxi-3-piridinium)-metil] -amid-metil-szulfátot fehér, szilárd anyagként, amelyet to156
d) vábbi tisztítás nélkül továbbviszünk a következő reakciólépésbe. A kitermelés 100 %.
Boc-(D)-Chg-Pro-ΝΗ-(2-Me-6-CN)-pico
4,55 g (7,58 mmol) Boc-(D)-Chg-Pro-N-[ (2-metil-l-metoxi-3-piridinium)-metil] -amid-metil-szulfátot feloldunk 10 ml
N,N-dimetil-formamidban, és szobahőmérsékleten hozzácsöpögtetjük 0,5 g (10,02 mmol) nátrium-cianid 30 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát; enyhén exoterm reakciót tapasztalunk. Az elegyet 1 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd az N,N-dimetil-formamidot csökkentett nyomáson (102 Pa = 1 mbar) ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 1M kálium-hidrogén-szulfát-oldatban, és ezt az oldatot dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, és a dietil-étert rotációs bepárlóban ledesztilláljuk. Fehér hab formájában 2,8 g Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-CN)-pico terméket kapunk. Kitermelés: az elméleti érték 76 %-a.
Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Ham)-pico
3,63 g (7,51 mmol) Boc-(D)-Chg-Pro-3-(3-Me-6-CN)-pico-t 1,9 g (18,76 mmol) hidroxil-amin-hidrokloriddal és 6,4 ml (37,525 mmol) DIPEA-val együtt 50 ml metilén-dikloridban 4 órán át keverünk szobahőmérsékleten, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, az oldatot hatszor mossuk hígított vizes sósavoldattal (pH = 4) , a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az etil-acetátot csökkentett nyomáson, rotációs bepárlóban ledesztilláljuk. Kapunk fehér, szilárd • · ·
157 anyagként 3,8 g Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-ham)-pico terméket. A kitermelés az elméleti érték 98 %-a.
f) Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico
3.8 g (7,35 mmol) Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-ham)-pico-t 80 ml etanolban és 15 ml ecetsavat és két spatulahegynyi 10 % Pc/C katalizátort hozzáadva 8 órán keresztül enyhe túlnyomás alatt, 60°C-on hidrogénezzük. A katalizátort üvegszálas szűrőn át leszűrjük, etanollal mossuk, és a szűrletből az illő anyagokat erősen csökkentett nyomáson (102 Pa = 1 mbar) ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel kétszer átkeverve 4,0 g Boc-(D)-Pro-NH-3-(2-Me-6-am)-pico-t kapunk fehér, szilárd anyagként. Kitermelés az elméleti érték 97 %-a. Olvadáspont: 144-153°C (hidroacetát-só).
228. példa:
H-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico
2.8 g (4,99 mmol) Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-am)-pico x
CH3COOH-t feloldunk 10 ml metilén-diklorid és 15 ml metanol elegyében, hozzáadunk 25 ml hidrogén-klorid-gázt tartalmazó dietil-étert (> 3M) , és az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatból az oldószert ledesztilláljuk csökkentett nyomáson, a maradékról többször ledesztillálunk még metilén-diklorid/metanol elegyet, majd a maradékot dietil-éter/metilén-diklorid, illetve dietil-éter/metanol elegyekkel átkeverjük. Fehér, szilárd anyagként 2,5 g H-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-am)-pico x 2HC1 terméket kapunk.
Olvadáspont: 128-135°C (dihidroklorid-só).
• · ·· · • ·
158 13C-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 170, 96, 167,72, 161,86, 156, 30,
140,76, 138,53, 135,85, 120,72, 60,56, 55,17,
47,43, 39,20, 38,78, 29,66, 27,75, 25,40, 25,31,
25,20, 23,71, 21,76.
229. példa:
tBuOOC-CH2- (D) -Chg-Pro-NH-3- (2-Me-6-Am) -pico
a) H-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me)-pico előállítása:
7,8 g (17,0 mmol) Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me)-pico-t oldunk 35 ml metilén-dikloridban, és 35 ml, hidrogén-klorid-gázt tartalmazó dietil-éterrel (> 3M) 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószereket csökkentett nyomáson rotációs bepárlóban ledesztilláljuk, és a maradékról többször ledesztillálunk még metanol/metilén-diklorid elegyet, végül a maradékot dietil-éterrel átkeverjük. Fehér, szilárd anyagként 7,3 g H-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me)-pico terméket kapunk. A kitermelés 100 %.
b) tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me)-pico előállítása:
9,4 g (21,79 mmol) H-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me)-pico x 2HC1, előző lépésben kapott vegyületet, 11,26 g (14,9 ml) (81,16 mmol) DIPEA-t, 4,89 g (3,69 ml) (25,0 mmol) (terc-butil)-bróm-aceátot molekulaszitán szárított 150 ml metilén-dikloriddal 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk. Mivel a vékonyréteg-kromatogramm még változatlan kiindulási anyag jelenlétét mutatta, további 0,4 ml (terc-butil)-bróm-acetátot és 1,5 ml DIPEA-t adva hozzá a keverést még további 3 órán át folytatjuk. Azután az illő anyagokat vízsugár• ··· · • · · ·
159 szivattyúval csökkentett nyomáson (10 Pa = 1 mbar), legfeljebb 40°C-on ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel átkeverjük, szűrjük, és a szűrőn dietil-éterrel mossuk. A kristályos anyagot vízben feloldjuk, és pH 7,5 értéknél etil-acetáttal többször extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot egyesítjük a korábbi dietil-éteres szűrlettel, megszárítjuk, és az oldószereket csökkentett nyomáson rotációs bepárlóban ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk dietil-éterben, és hidrogén-klorid-gázt tartalmazó dietil-éterrel pH 3-ig megsavanyítjuk. A kiváló csapadékot szívatással szűrjük, dietil-éterrel jól kimossuk, és még kétszer átkeverjük dietil-éterrel. Fehér, szilárd anyagként 9,1 g tBuOOC-CH2-(D) -Chg-Pro-NH-3-(2-Me)-pico-hidroklorid-sót kapunk. Kitermelés az elméleti érték 82 %-a.
c) tBuOOC-CH2-(Boc) -(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me)-pico előállítása:
9,5 g (18,66 mmol) tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me)-pico-hidrokloridot 18,66 g (18,66 mmol) di(terc-butil)-dikarbonáttal 160 ml metilén-dikloridban elkeverünk, és 5 percen belül hozzáadunk 5,3 g (7,03 ml) (41,05 mmol) DIPEA-t, és az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. További mennyiségű metilén-dikloridot adunk hozzá, és addig mossuk 0,5M vizes sósavoldattal, amíg a DIPEA-t már nem lehet kimutatni a metilén-dikloridos fázisban vékonyréteg-kromatográfiával. A szerves oldatot megszárítjuk magnézium-szulfáton, és az oldószert rotációs bepárlóban, csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográf iával megtisztítjuk (eluens: 0-5 % metanolt tártál·· ·»< ·
160 mazó metilén-diklorid) . A tBuOOC-CH2- (Boc) - (D) -Chg-Pro-NH-3-(2-Me)-pico termék fehér, szilárd anyag. Kitermelés 5,8 g;
az elméleti érték 54 %-a.
d) tBuOOC-CH2-(Boc) -(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-l-oxo)-pico előállítása :
5,8 g (10,12 mmol) tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me)-pico terméket 9,99 g (40,5 mmol) 70 %-os 3-klór-perbenzoesavval együtt 200 ml metilén-dikloridban 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk. Azután telítésig ammóniagázt vezetünk a reakcióelegybe, 1 órán át keverjük, a csapadékot szívatással szűrjük, metilén-dikloriddal mossuk, és a szűrletet ismét telítjük ammóniagázzal. A metilén-dikloridos fázist vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A termék mennyisége 5,95 g; kitermelés 100 %.
e) tBuOOC-CH2- (Boc) - (d) -Chg-Pro-NH-3- (2-Me-l-MeO) -picoeCH30S03 s előállítása:
5,95 g (10,12 mmol) tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-1-oxi)-pico-t feldoldunk 25 ml metilén-dikloridban, és 28 ml 5 %-os metilén-dikloridos dimetil-szulfát-oldattal elegyítjük. 5 órán át 40°C-on keverjük, majd éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Másnap 100 ml metiléndikloriddal hígítjuk, és vízzel gyorsan, háromszor mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson rotációs bepárlóban ledesztilláljuk. A kapott tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pro-N-[ (2-metil-l-metoxi-3-piridíni···· •· ·* V ·
161 um)-metil]-amid-metil-szulfátot nyerstermékként visszük be a következő reakciólépésbe.
f) tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-CN)-pico előállítása
Az előző lépésben kapott tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pro-N-[ (2-metil-l-metoxi-3-piridínium)-metil] -amid-metil-szulfát nyersterméket 20 perc alatt hozzácsöpögtetjük 1,1 g (21,3 mmol) nátrium-cianid 50 ml N, N-dimetil-formamiddal készített oldatához, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét hűtéssel
23-25°C-on tartjuk. További 20 percig tartó keverés után az ->
N,N-dimetil-formamidot erősen csökkentett nyomáson (10“ Pa = = 1 mbar) ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk dietil-éterben, és az oldatot egymást követően vízzel, 2-es pH-jú kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és a dietil-étert rotációs bepárlóban, csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiával (eluens:
0-2 % metanolt tartalmazó metilén-diklorid) tisztítjuk, és a kapott 4,1 g szilárd anyagot dietil-éterrel átkeverve 4,0 g tiszta tBuOOC-CH2-(Boc) -(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-CN)-pico terméket kapunk. Kitermelés: az elméleti érték 66 %-a.
g) tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Ham)-pico előállítása :
3,95 g (6,6 mmol) tBuOOC-CH2-(Boc)-(D) -Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-CN)-pico-t 1,15 g (16,52 mmol) hidroxil-amin-hidrokloriddal és 5,12 g (6,78 ml) (39,6 mmol) DIPEA-val 75 ml molekulaszitán szárított metilén-dikloridban 2 órán át visszafo····
4»
162 lyató hűtő alatt forralunk, majd éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. További mennyiségű metilén-diklorid hozzáadása után az elegyet híg vizes sósavoldattal (pH 4) mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert rotációs bepárlóban, csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott 4,2 g nyersterméket, a tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-ham)-pico-t ebben az állapotában visszük a következő reakciólépésbe.
h) tBuOOC-CH2-(Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico előállítása :
Az előző lépésben kapott 4,2 g nyers tBuOOC-CH2-(boc)-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Ham)-pico-t feloldjuk 15 ml ecetsav és ml etanol elegyében, és 10 %-os Pd/c katalizátor jelenlétében 50°C-on 5 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük etanollal mossuk, és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson, rotációs bepárlóban ledesztilláljuk; a maradékról többször ledesztillálunk tolul/metilén-diklorid elegyet. A maradékot feloldjuk 100 ml dietil-éterben, 3 x 4-4 ml vízzel mossuk. Az egyesített vizes kivonatokat erősen csökkentett nyomáson (102 Pa = 1 mbar), legfeljebb 35-40°C-on, rotációs bepárlóban desztilláljuk, és a maradékról még etanolt is ledesztillálunk. Kapunk 4,2 g csaknem teljesen tiszta tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pro-3-ΝΗ-(2-Me-6-am)-pico-hidroacetát-sót fehér, szilárd anyagként. A két utóbbi lépés kitermelése az elméleti érték 94 %-a.
i) tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico előállítása:
V '4 ν ·
163
2,0 g (2,96 mmol) tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico-hidroacetát-sót feloldunk 10 ml metilén-dikloridban, és 10 ml hidrogén-klorid-gázzal telített dietil-étert adva hozzá 1 óra 20 percig keverjük szobahőmérsékleten. Az illő anyagokat rotációs bepárlóban, csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot vízben feloldjuk, és az oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk. A vizes fázisból a vizet 35-40°C-on és 102 Pa (= 1 mbar) nyomáson rotációs bepárlóban ledesztilláljuk, és a maradékról még többször ledesztillálunk acetont is. A kapott keveréket szilikagéloszlopon kromatográfíával (eluensek: metilén-diklorid/metanol/ecetsav 100:10:2 100:20,5) elválasztva 0,7 g végterméket, tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico-hidroklorid/hidroacetát keverék-sót kapunk.
Olvadáspont: 205°C.
230, példa:
HOOC-CH2- (D) -Chg-Pro-NH-3- (2-Me-6-Am) -pico
2,2 g (3,25 mmol) tBuOOC-CH2-(Boc)- (D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico-hidroacetát-sót 30 ml metilén-dikloriddal és 15 ml hidrogén-klorid-gázzal telített dietil-éterrel több órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk, miközben lassan szilárd anyag válik ki. Ezt a szilárd anyagot szívatással szűrjük, forró metilén-dikloriddal többször átkeverjük, majd szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metanol/25 %-os vizes ammóniaoldat 95:5). Kapunk 1,3 g HOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico-t fehér, szilárd anyag formájában.
• · · · · • ·
164 <
Olvadáspont: 210°C (bomlás közben).
231. példa:
MeOOC-CH2- (D) -Chg-Pro-NH-3- (2-Me-6-Am) -pico
0,45 g (0,1 mmol) HOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am)-pico-t elkeverünk 30 ml molekulaszitán szárított metanollal, csöppenként hozzáadunk 1 ml szulfinil-dikloridot, és az oldatot 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Még hozzáadunk további 0,3 ml szulf inil-dikloridot, és 1 óra alatt, keverés és viszszafolyató hűtő alatti forralás után az oldószert rotációs bepárlóban, csökkentett nyomáson ledesztilláljuk; a maradékról még többször ledesztillálunk metanol/metilén-diklorid elegyet. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával (eluens: metilén-diklorid/metanol/ecetsav 100:20:5) tisztítjuk. A megfelelő frakciókból az oldószert, többször toluollal együtt is, ledesztilláljuk, ekkor 0,38 g MeOOC-CH2-(D) -Chg-Pro-NH-3-(2-Me-6-Am) -pico' (HX) i,2-t (ahol X = Cl és/vagy CH3COO) kapunk fehér, szilárd anyag formájában, amely 155-160°C körül olvad.
232. példa:
Boc-(D)-Chg-Pro-NH-2-(5-Am)-pico
a) 2-(Amino-metil)-5-karbamoil-piridin
3,5 g (24 mmol) 2-ciano-5-karbamoil-piridin 80 ml· metanollal készített oldatához 20 ml tömény vizes ammóniaoldatot és 3 g
Raney-Ni katalizátort adunk, és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Mintegy 7 óra eltelte után a hidrogénfelvétel teljessé válik. Ekkor a katalizátort kiszűrjük, és a maradékot
165 feloldjuk 20 ml 2M vizes sósavoldat és 20 ml metanol elegyében. 150 ml etil-acetát hozzáadására a termék hidrokloridja az oldatból kiválik. Szívatással szűrjük, és megszárítjuk.
Kitermelés: 3,7 g.
A szabad bázis olvadáspontja: 198-202°C.
b) 2-(Amino-metil)-5-ciano-piridin g (0,22 mól) 2-(amino-metil)-5-karbamoil-piridint szuszpendálunk 150 ml metanol és 300 ml metilén-diklorid elegyében, lehűtjük 10°C-ra, és 150 ml trietil-amint hozzáadva oldatba visszük. Ezután hozzácsöpögtetjük 47,6 g (0,22 mól) di(terc-butil)-dikarbonát oldatát, és a reakcióelegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz kálium-karbonát-oldatot adunk, és az elegyet metilén-dikloriddal ötször extraháljuk.
Az egyesített extraktumokat megszárítjuk, és az oldószert, a desztilláció végén toluolt is adva hozzá, ledesztilláljuk.
Az 5,4 g maradékot elszuszpendáljuk 40 ml dioxán és 15 ml metilén-diklorid elegyében, hozzáadunk 4,3 g piridint, és 0°C-on 5,2 g trifluor-ecetsavanhidridet csöpögtetünk hozzá; ekkor tiszta oldat keletkezik. Hozzáadunk 100 ml vizet, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot hígított citromsavoldattal, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. Szárítás és az oldószer ledesztillálása után sárga olaj marad vissza (mintegy 5 g) ; ezt feloldjuk 15 ml izopropil-alkohol és 30 ml etil-acetát elegyében, és hidrogén-klorid-gázt tartalmazó dietil-éterrel elegyítjük. Éj'je• · · ·
166 len át állni hagyjuk, a kivált hidroklorid-sót szívatással szűrjük. Kapunk 4 g fehér, kristályos anyagot.
Olvadáspont: 230-234°C.
c) Boc-(D)-Ciklohexil-glicil-prolin-N-[ (5-ciano-2-piridil)-metil] -amid
Boc-(D)-Chg-Pro-OH-t és 2-(amino-metil)-5-ciano-piridint reagáltatunk a 219. példa b) lépésével analóg módon. Fehér, kristályos anyag.
Olvadáspont: 128-129°C.
d) Boc-(D)-Ciklohexil-glicil-prolin-N-[ (6-amidino-2-piridil)-metil] -amid
Az előző lépésben kapott vegyület átalakítása amidinszármazékká a 218. példa d) lépésével analóg módon történik.
Az acetát-só fehér, kristályos anyag.
Olvadáspont: 98-100°C (bomlás közben olvad).
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 487.
233. példa:
H-(D)-Chg-Pro-NH-2-(5-Am)-pico
A 232. példa d) lépésében előállított vegyületből a szokásos körülmények között hasítjuk le a védőcsoportot. A dihidroklorid-só fehér, kristályos anyag.
Olvadáspont: 233-235°C (bomlás közben).
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) ) = 386.
• · • · · · ·
167
234. példa:
HOOC-CH2- (D) -Chg-Pro-NH-2- (5-Am) -pico
A 221. példa a), b) , c) és d) lépéseivel analóg módon Boc-(D)-Chg-Pro-N-[ (5-ciano-2-piridil)-metil] -amidből a Boc-védőcsoportot lehasításával (ekkor amidképződés nem lép fel), (terc-butil)-bróm-acetáttal végzett N-alkilezéssel, az amidinocsoport kialakításával és a terc-butil-észtercsoport savas hidrolízisével kapjuk meg a cím szerinti vegyületet. Fehér, kristályos anyag. Olvadáspont: 162-164°C.
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 445.
235. példa:
HOOC-CH2- (D) -Chg-Pro-NH-5- (2-Am) -pym
a) 5- (Amino-metil)-2-(tio-metil)-pirimidin-hidroklorid
28,1 g (182,2 mmol) 5-formil-2-(tio-metil)-pirimidint [Z.
Arnold et al., J. Heterocyclic Chem., 28, 1281 (1991)] feloldunk 880 ml metanol/tetrahidrofurán (1:1) arányú elegyben, és lehűtjük -23°C-ra. Hozzáadunk 12,8 g (34,3 mmol) cérium(III)-triklorid-víz (1:7)-t és ezt követően részletekben
5,19 g (137,2 mmol) nátrium-[ tetrahidrido-borát(III)]-t. 1,5 órás reakcióidő eltelte után a reakcióelegyet 1,5 liter telített, vizes nátrium-klorid-oldattal elegyítjük, és a kapott elegyet 4 x 130 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Kitermelés: 26,9, g. 26,9 g (174,14 mmol) 5-(hidroxi-metil)-2-(tio-metil)-pirimidint feloldunk 390 ml vízmentes metilén-dikloridban, hozzá• · · • · · ·
168 adunk 1 csepp Ν,Ν-dimetil-formamidot, és 0°C-on 45 perc alatt hozzácsöpögtetünk 27 ml (370,37 mmol) szulfinil-dikloridot keverés közben. A feldolgozáshoz a reakcióelegyből az illő anyagokat teljesen ledesztilláljuk.
A kapott 5-(klór-metil)-2-(tio-metil)-pirimidint 84 ml dimetil-szulfoxiddal és 16,79 g (258,2 mmol) nátrium-aziddal éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Mivel ekkorra a klór-származék még nem reagált el teljesen, további 4,2 g nátrium-azidot adva hozzá még 2 órán át folytatjuk a reakcióelegy keverését; ekkorra a klór-származék teljesen elreagál. Az elegyet 300 ml vízbe öntjük, és a vizes fázist 5 x
100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 3 x 25 ml vízzel mossuk, megszárítjuk, és a dietil-étert csökkentett nyomáson csaknem teljesen ledesztilláljuk .
Az 5-(azido-metil)-2-(tio-metil)-pirimidin tömény, dietil-éteres oldatához 28 ml tetrahidrofuránt adunk, majd a kapott oldathoz jeges hűtés közben óvatosan hozzáadagoljuk 45,15 g (172,1 mmol) trifenil-foszfin 84 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. 15 perc eltelte után a jeges fürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyhez 4,65 ml vizet adunk, és az oldatot 18 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyből az illő anyagokat teljesen ledesztilláljuk csökkentett nyomáson, a maradékot feloldjuk 70 ml
3M vizes sósavoldatban; a vizes oldatot etil-acetát/dietil-éter (1:1) arányú elegyével, 4 x 50 ml-rel mossuk. A vizes oldat pH-ját nátrium-karbonáttal 9-re állítjuk, és 12 x 50
169
V ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk metilén-diklorid/etil-acetát elegyben, és a szabad amint dioxánban oldott hidrogén-klorid-gáz-zal hidroklorid-sóként leválasztjuk. Kitermelés: 30,48 g.
^-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 2,55 (s, 3H, CH3) , 54,1 (q,
2H, N-CH2), 8,8 (s, 2H, Ar-H), 10,8 (széles s, NH).
b) Boc-Pro-NH-5-(2-CMe)-pym
12,9 g (60 mmol) Boc-Pro-OH-t, 15 g (65,8 mmol) 5-(amino-metil)-2-(tio-metil)-pirimidin-hidrokloridot, 61,4 ml (359 mmol) DIPEA-t és 150 ml metilén-dikloridot elegyítünk, és az elegyet lehűtjük 0°C-ra. Ugyanezen a hőmérsékleten hozzáadunk 63,4 ml 50 %-os etil-acetátos propánfoszfonsavanhidrid-oldatot, és 0°C és szobahőmérséklet között 6 órán keresztül keverjük. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiával követjük (eluens: metilén-diklorid/metanol 95:5). Miután a
Boc-Pro-OH teljesen elreagált, a reakcióelegyhez 300 ml etil-acetátot adunk, és a szerves fázist kétszer mossuk 20 %-os nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal, kétszer vízzel és egyszer telített, vizes nátrium-kiorid-oldattal. Nátrium-szulfáton végzett szárítás után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Visszamarad 16,7 g kívánt termék.
c) Boc-(Pro-NH-5- (2-SO2Me) -pym
20,55 g (58,1 mmol) Boc-Pro-NH-5-(2-SMe)-pym-t adunk 700 ml metilén-dikloridhoz szobahőmérsékleten, és az oldathoz 30 perc leforgása alatt részletekben 42,94 g (174 mmol) 3-klór···» · • · · · · · · ····· · · « ··· · ···· ♦
170
-perbenzoesavat adunk. 2 óra reakcióidő eltelte után a reakcióelegyet kétszer mossuk 20 %-os nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal, hatszor mossuk 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és háromszor extraháljuk 20 %-os dinátrium-diszulfit-oldattal. Szárítás és a metilén-diklorid ledesztillálása után visszamarad 21,7 g Boc-Pro-NH-5-(2-SO2Me)-pym szulfon-vegyület.
d) Boc-Pro-NH-5-(2-CN)-pym
21,7 g (56,4 mmol) Boc-Pro-NH-5-(2-SO2Me)-pym-t feloldunk 30 ml dimetil-szulfoxidban, és 2,84 g nátrium-cianidot adva hozzá az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük.
Ezután az oldatot 150 ml vízbe öntjük, és az oldatot 5 x 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített, vizes nátrium-klorid-oldattal ötször és vízzel kétszer mossuk, majd megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 15,3 g kívánt cianid-vegyületet kapunk.
e) H-Pro-NH-5-(2-CN)-pym x 3 TFA
13,98 g (42,1 mmol) Boc-Pro-NH-5-(2-CN)-pym-t metilén-dikloriddal elkeverünk, hozzáadunk 13 ml (170 mmol) trifluor-ecetsavat (TFA), és az oldatot a kiindulási anyag teljes átalakulásáig szobahőmérsékleten keverjük (a reakciót vékonyréteg-kromatográfiával követjük). Az illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesztillálva megkapjuk a kívánt sót, amelyet további tisztítás nélkül viszünk a következő reakciólépésbe .
f) H-(D)-Chg-Pro-NH-5-(2-CN)-pym x 3 TFA
171 mmol H-Pro-NH-5-(2-CN)-pym x 3 TFA-t, 2,44 g (9,5 mmol) Boc-Chg-OH-t, 9,8 ml (57 mmol) DIPEA-t 0°C-on elegyítünk.
Hozzáadunk 10,1 ml 50 %-os etil-acetátos propánfoszfonsavanhidrid-oldatot, és a reakcióelegyet 6 órán át keverjük, közben engedjük felmelegedni szobahőmérsékletre. A feldolgozás kezdetén 300 ml etil-acetátot adunk hozzá, és a szerves fázist kétszer mossuk 20 %-os nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal, kétszer vízzel és egyszer telített, vizes nátrium-klorid-oldattal. Szárítás után (nátrium-szulfáton) az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Visszamarad 4,74 g kívánt termék. Ezt a nyersterméket a megfelelő, cím szerinti trifluor-ecetsavas-sóvá átalakítjuk.
g) tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-5-(2-CN)-pym
4,1 g (11,07 mmol) H-(D)-Chg-Pro-NH-5-(2-CN)-pym x 3 TFA-t 1,68 g (12,17 mmol) kálium-karbonáttal és 1,63 ml (11,07 mmol) (terc-butil)-bróm-acetáttal szobahőmérsékleten keverünk. A reakció teljessé válása után a kálium-karbonátot kiszűrjük, és a szűrletből az illő anyagokat rotációs bepárlóban ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, és a szerves fázist 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát- és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk (a nyerstermék kitermelése: 3,66 g) , és a nyersterméket oszlopkromatográfiával megtisztítjuk (eluens: metilén-diklorid/metanol 98:2 + 0,5 % tömény vizes ammóniaoldat). Kapunk 1,3 g tiszta terméket.
h) tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-5-(2-Am)-pym t
172 • ·· ·
- · ·* ' · • · i t 9 • · · · A · ····« · · · •·V · * * * ·
1,3 g (2,68 mmol) tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-5-(2-CN)-pym-t feloldunk 15 ml etanolban, és 0,5 g (6,71 mmol) hidroxil-amin-hidrokloridot és 2,5 ml DIPEA-t adva hozzá az elegyet 4 órán keresztül 60°C-on keverjük. A reakcióelegyből az illő anyagokat ledesztilláljuk rotációs bepárlóban, és a maradékot metilén-dikloridban feloldjuk. A szerves oldatot kevés vízzel mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket feloldjuk etanolban, és Raney-nikkel katalizátort adunk hozzá; az elegyet 4 órán keresztül hidrogéngáz-atmoszférában 4 órán keresztül hidrogénezzük. A Raney-nikkelt kiszűrjük, a szűrletből az etanolt ledesztilláljuk, és a nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiával (eluens: metilén-diklorid/metanol/50 %-os ecetsav
40:10:2) tisztítjuk. Kitermelés: 250 mg.
i) HOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-5-(2-Am)-pym
250 mg tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-5-(2-Am)-pym-t trifluor-ecetsav/metilén-diklorid eleggyel a savvá elhasítjuk, és a nyersterméket oszlopkromatográfiával (eluens: metanol/3 % tömény, vizes ammóniaoldat) megtisztítjuk. Kitermelés: 108 mg.
Tömegspektrum: 446 (M+H+) , 369.
236. példa:
(D)-Man-Pro-NH-4-(1-Am)-pip
4,2 g (12,6 mmol) O-tetrahidropiranil-(D)-2-fenil-2-(hidroxi-acetil)-L-prolint (WO 93/18060 számú szabadalmi irat) feloldunk 40 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 1,9 g (12,6 mmol) 1t···· < .· ·ν·· * · * * , ·· · - « • ··« « · ·
.........
173
-hidroxi-benztriazolt és 3,3 g (25 mmol) diciklohexil-karbodi imidet, majd az elegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten ke verjük. A kivált karbamidot kiszűrjük szívatással, és kevés tét rahidrofuránnal mossuk.
A szürlethez 5°C-on 2,9 g (12,6 mmol) l-amidino-4-(amino -metil)-piperidin-dihidrokloridot és 6 ml vízben oldott 1,6 nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, és azt 48 órán keresztül ke verjük szobahőmérsékleten. Ekkor az oldószert messzemenően le desztilláljuk, a maradékot feloldjuk etanolban, a fel nem oldó dott részt kiszűrjük, és az etanolt is ledesztilláljuk. A maradé kot szilikagél-oszlopon kromatográfiával (eluens: metilén-diklo rid/metanol/50 %-os ecetsav 45:5:1,5) tisztítjuk. Az egysége frakciókból az oldószert ledesztilláljuk, a desztilláció vége fe lé toluolt is adunk hozzá, végül a kapott maradékot acetonból kevés vizet adva hozzá, átkristályosítjuk. Fehér kristályok fór májában 3,5 g acetát-sót kapunk.
Olvadáspont: 199-202°C (bomlás közben).
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 388.
239. példa:
Boc-(D)-Phe-Pro-NH-(2-MeO)-pAmb
a) Boc-Pro-(4-ciano-2-metoxi-benzil)-amid
16,0 g (50 mmol) Boc-prolin 80 ml tetrahidrofuránnal készí tett oldatához 5,7 g N-hidroxi-szukcinimidet és 10,2 g di ciklohexil-karbodiimidet adunk, és az elegyet 0°C-on 30 per cig keverjük. Azután 8,0 g (50 mmol) 4-(amino-metil)-2-me toxi-benzonitrilt adunk hozzá 50 ml tetrahidrofuránban old
174 va, és 0°C-on csöpögtetve, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 20 órán keresztül. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, a szűrlethez azonos térfogatú etil-acetátot adunk, és hideg 5 %-os nátrium-hidrogén-szulfát- valamint telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Kapunk 11,5 g terméket. Kitermelés: az elméleti érték 65 %-a.
XH-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 8,38 (m, NH) , 7,50-7,35 (m, 3H) , 4,40-4,05 (m, 3H, N-CH2/N-CH-CO) , 3,87 (s, OCH3) , 3,50-3,25 (m, 2H, N-CH2) , 2,25-2,00 (m, ÍH) , 1,90-1, 65 (m, 3H) , 1,40 és
1,30 (2s, 9H).
b) H-Pro-(4-ciano-2-metoxi-benzil)-amid
11,4 g (31,7 mmol) Boc-Pro-(4-ciano-2-metoxi-benzil)-amidot feloldunk 130 ml metilén-dikloridban, és az oldatot 0-5°C közötti hőmérsékleten hidrogén-klorid-gázzal telítjük. 2 óra elteltével a Boc-védőcsoport teljesen lehasad. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a terméket további tisztítás nélkül visszük be a következő reakciólépésbe.
spektrum (DMSO-d6, Ö ppm): 10,25 (s, ÍH), 8,60 (s,
ÍH) , 7,50 (d, ÍH) , 7,42 (dd, ÍH) , 7,39 (d,
ÍH) , 4,40-4,20 (m, 3H) , 3,88 (s, 3H), 3,20
(m, 2H), 2,35 (m, IH) , 2,00-1,80 (m, 3H) .
c) Boc-(D)-Phe-Pro-(4-ciano-2-metoxi-benzil)-amid
3,54 g (13,35 mmol) Boc-(D)-Phe-OH-t, 9,9 ml DIPEA-t és 4,80 g (13,35 mmol) H-Pro-(4-ciano-2-metoxi-benzil)-amid-hidrokloridot -5°C-on 11,1 ml (15,0 mmol) 50 %-os etil-acetátos propánfoszfonsavanhidriddel és 100 ml metilén-dikloriddal
175 együtt 2 órán át keverünk 0°C-on. Azután a reakcióelegyet egymást követően 1M nátrium-hidroxid-oldattal, 1M vizes sósavoldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 6,5 g terméket kapunk. Kitermelés: az elméleti érték 96 %-a.
lH-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 8,75/7,88 (m, IH, NH, két rotamer), 7,5-7,1 (9H, Ar-H) és NH), 4,4-4,1 (4H, CH2 és 2 x CH) , 3,85 (3H, OCH3) , 3,7-3,4 (2H, CH2), 3,0-2,7 (2H, CH2) , 2,3-1,5 (4H, 2 x CH2) , 1,3-1,1 (9H, Boc).
d) Boc-(D)-Phe-Pro-(4-amidino-2-metoxi-benzil)-amid
Az előző lépés termékének cianocsoportját az A.III.l. előírással analóg módon alakítjuk át amidinocsoporttá. Kitermelés: 4,6 g amidin-hidrojodid-só.
lH-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9,25/8,85 (4H, amidin),
8,75/7,95 (IH, NH, két rotamer), 7,4-7,1 (9H, Ar-H és NH), 4,45-4,10 (4H, CH2 és 2 x
CH) , 3,90 (3H, OCH3) ; 3,65-mintegy 3,4 (2H,
CH2) , 3,0-2,7 (2H, CH2), 1,95-1,55 (4H, 2 x
CH2) , 1,3-1,2 (9H, Boc) .
240. példa:
H-(D)-Phe-Pro-NH-(2-MeO)-pAmb
A 239. példa termékeként keletkezett amidin-hidrojodid-sót
IRA-420 acetát-formájú anioncserélővei amidin-hidroacetáttá alakítjuk át, azután feloldjuk 50 ml metilén-dikloridban, és az ol-
• · · · ·
176 datot 0°C-on hidrogén-klorid-gázzal telítjük. 1 óra eltelte után az oldószert ledesztilláljuk. Kapunk 3,0 g amidin-hidroklorid-sót.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9,50/9,27 (4H, amidin), 8,80 (3H, NH3 +) , 8,75 (1H, NH) , 7,50-7,20 (8H, Ar-H),
4,35-4,10 (4H, CH2 és 2 x CH) , 3,90 (3H, OCH3) , mintegy 1,9-1,35 (4H, 2 x CH2) .
241. példa:
Boc-(D)-Phe-(4-MeO)-Pro-NH-(2-MeO)-pAmb
a) Boc-(D)-Phe(4-MeO)-Pro-(4-ciano-2-metoxi-benzil)-amid
1,55 g (5,25 mmol) Boc-(D)-Phe(4-MeO)-OH-t, 3,9 ml DIPEA-t és 1,55 g (5,25 mmol) prolin-N-(4-ciano-2-metoxi-benzil)-amid-hidrokloridot -5°C-on 35 ml metilén-dikloriddal és 4,4 ml (5,9 mmol) 50 %-os etil-acetátos propánfoszfonsavanhidrid-oldattal elegyítünk, és 0°C-on keverjük. A reakcióelegyet egymást követően 1M nátrium-hidroxid-oldattal, 1M vizes sósavoldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 2,4 g szilárd anyag marad vissza.
LH-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 8,72 és 7,87 (t, 2H) , 7,42
(1H), 7,35 (m, 3H) , 7,15 (d, 2H) , 6,85 (d,
2H) , 7,00/6,70 (2d, 1H, két rotamer) , 4,40-
-4,10 (m, 4H) , 3,85 (s, 3H) , 3,70 (s, 3H) ,
3,05-2,55 (m, 2H), 1,95-1,55 (m, 4H), 1,2 (s,
9H) .
• · · · · • ·
177
b) Boc-(D)-Phe(4-MeO)-Pro-NH-(2-MeO)-pAmb
Az előző lépésben kapoltt 2,4 g nitril-származékot az
A.III.l. előírással analóg módon alakítjuk át az amidin-hidrojodid-sóvá, amelynek mennyisége az oszlopkromatográfiás tisztítás után (eluens: metilén-diklorid/metanol 9:1)
1,7 g.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm) : 9,25/8,85 (4H, amidin),
7,95 (1H, NH) , 7,4-6,8 (8H, Ar-H és NH) ,
4,4-4,1 (4H, CH2 és 2 x CH), 3,90/3-70 (6H, x OCH3, mintegy 3,7-29 (2H, CH2) , 3,0-2,6 (2H, CH2), 1,9-1,5 (4H, 2 x CH2) , 1,3-1,2 (9H, Boc) .
242. példa:
H-(D)-Phe(4-MeO)-Pro-NH-(2-MeO)-pAmb
Az előző példa szerint előállított 1,7 g amidin-hidrojodid-sót acetát-formájú IRA-420 ioncserélővel átalakítunk a megfelelő hidroacetát-sóvá, azután a Boc-védőcsoportot a 240. példával analóg módon lehasítjuk. Kapunk 1,0 g dihidroklorid-sót.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9,50/9,25 (4H, amidin), 8,85- 8,65 (4H, NH és NH2+) , 7,50-7, 30 és 7,15/6,90 (7H, Ar-H), 4,28- 4, 05 (4H, CH2 és 2 x CH) , 3, 90/3,75 (6H, 2 x OCH3) , 3,20-2,85 (2H, CH2) , 1, 95-1,40 (4H, 2 x CH2) .
178 • · · · • · ·· ·
243. példa:
HOOC-CH2- (D) -Phe(4-MeO)-Pro-NH-(2-MeO)-pAmb
A 241. példa a) lépése szerinti Boc-vegyületből a Boc-védőcsoportot a 240. példával analóg módon lehasítjuk. 3,5 g ilyen hasítási terméket feloldunk 80 ml metilén-dikloridban, hozzáadunk
4,45 ml DIPEA-t és 1,09 ml (terc-butil)-bróm-acetátot, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 napig keverjük. A reakcióelegyet a 246.
a) példával analóg módon dolgozzuk fel. A keletkezett tBuOOC-CH2-(D)-Phe(4-MeO)-Pro- (4-ciano-2-metoxi-benzil)-amidből 3,0 g-t a 246. b) példával analóg módon hidroxil-amin-hidrokloriddal reagáltatunk, és 3,1 g keletkezett N-hidroxi-amidin-származékot 185 mg Raney-nikkel katalizátor jelenlétében, 65 ml metanol és 0,31 ml ecetsav elegyében, 50°C-on amidin-hidroacetát-sóvá hidrogénezéssel átalakítunk. A katalizátort kiszűrjük, és a keletkezett tBuOOC-CH2-(D)-Phe(4-MeO)-Pro-(2-MeO)-pAmb-hidroacetát-sót szilikagélen, oszlopkromatográfiával (eluens: 10 % metanolt és 2 % 50 %-os ecetsavat tartalmazó metanol) megtisztítjuk. Kapunk 1,3 g (terc-butil)-észter-származékot [tömegspektrum FAB-MS (M+H+) =
568] , és abból 1,15 g-t a 246. példával analóg módon 850 mg cím szerinti HOOC-CH2-(D)-Phe(4-MeO)-Pro-(2-MeO)-pAmb vegyületté átalakítunk.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9,9-9,7 és 9,2-9,0 (2H, NH2 +) ,
9,60/9,35 (4H, amidin), 7,50-7,73 (5H, Ar-H),
4,50-3,45 (8H, 3 x CH2 és 2 x CH) , 3,90 (3H,
OCH3), 3,73 (3H, OCH3), 3,40-3,27 és 3,06-2,87 (2H, CH2) , 2,43-1,25 (4H, 2 x CH2) .
I
179 • · · · • · · · ·
244. példa:
Boc-(D)-Chg-Pro-NH-(2-MeO)-pAmb
a) Boc-(D)-Ciklohexil-glicil-prolin-N-(4-ciano-2-metoxi-benzil)-amid
10,0 g (28,2 mmol) Boc-(D)-Chg-Pro-OH és 70 ml vízmentes metilén-diklorid elegyéhez -5°C-on 20,8 ml (121 mmol) DIPEA-t, 4,58 g (28,2 mmol) (4-ciano-2-metoxi-benzil)-amint és 25 ml %-os etil-acetátos propántoszfonsavanhidrid-oldatot adunk, és az elegyet 0°C-on 2 órán keresztül keverjük. Az oldatot azután egymást követően 0,5M nátrium-hidroxid-oldattal, 1M vizes sósavoldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk. A közel kvantitatív kitermeléssel keletkező terméket további tisztítás nélkül visszük be a következő reakciólépésbe.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 7,9 (1H, NH) , 7,45 és 7,35 (3H, Ar-H), 7,1 (1H, NH), 4,45-3,50 (6H, 2 x
CH2 és 2 x CH) , 3,86 (3H, OCH3) , 2,2-1,0 (24H, ciklohexil + 2 x CH2 + Boc) .
b) Boc-(D)-Ciklohexil-glicil-prolin-(4-hidroxi-amidino)-2-metoxi-benzil] -amid
12,0 g (24 mmol) a) pont alatt előállított ciano-kiindulási-vegyületet a 246. b) példával analóg módon hidroxil-amin-hidrokloriddal reagáltatunk. A termék laza szerkezetű csapadék formájában közel kvantitatív kitermeléssel keletkezik. Y-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9,7-9,5 (1H, OH), 5,8 (2H,
NH2) .
• · · ·
180
c) Boc-(D)-Ciklohexil-glicil-prolin-(4-amidino-2-metoxi-benzil)-amid
A b) pont szerint előállított hidroxi-amidino-vegyületet a
243. példával analóg módon Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A terméket szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával (eluens: 1-20 % metanolt és 2 % 50 %-os ecetsavat tartalmazó metilén-diklorid) tisztítjuk. Kapunk
10,5 g amidin-származékot hidroacetát-só formájában. A kitermelés az a) nitrilre számítva az elméleti érték 75 %-a. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 10-8 (az amidino-hidroacetát só extrém széles jele), 7,95 (1H,
NH), 7,4-7,3 (3H, Ar-H), 7,05 (1H, NH), 4,4-3,4 (6H, 2 x CH2 és 2 x CH) , 3,89 (3H, OCH3), 2,2-1,0 (24H, ciklohexil + 2 x CH2 +
Boc) .
245. példa:
H-(D)-Chg-Pro-NH-(2-MeO)-pAmb
10,5 g Boc-(D)-Chg-Pro-NH-(2-MeO)-pAmb vegyületet 200 ml vízmentes metilén-diklorid és 10 ml metanol elegyében feloldunk, és az oldatot 0-5°C-on 1 óra alatt hidrogén-klorid-gázzal telítjük. További 1 órán keresztül 0°C-on végzett keverés után az oldószert csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk. Kapunk 7,6 g terméket dihidroklorid-só formájában. Kitermelés: az elméleti érték 86 %-a.
rH-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9,60 és 9,33 (4H, amidin), 8,87 (1H, NH) , 8,62 (3H, NH3 +) , 7,5-7,3 (3H, Ar-H),
181
4,45-4,15 (4Η, CH2 és 2 x CH) , 3,95 (3H, OCH3) ,
3, 95-3, 82 (1H, CH2) , 3, 65-3,55 (1H, CH2) , 2,2-1,0 (15H, ciklohexil + 2 x CH2) .
246. példa:
HOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-(2-MeO)-pAmb
a) N-{ [ (terc-Butoxi) -karbonil] -metil} - (D) -ciklohexil-glicil-prolin-(4-ciano-2-metoxi-benzil)-amid
0,72 g (1,65 mmol) H-(D)-Chg-Pro-(4-ciano-2-metoxi-benzil)-amidot 30 ml vízmentes metilén-dikloridban elkeverünk. Hozzáadunk 1 ml (5,8 mmol) DIPEA-t, és szobahőmérsékleten 40 perc alatt hozzácsöpögtetjük 1,65 mmol (terc-butil)-bróm-acetát 15 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd egymást követően 0,5M nátrium-hidroxid-oldattal, 0,5M vizes sósavoldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Szárítás után 0,7 g nyersterméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül viszünk be a következő reakciólépésbe .
b) N-{ [ (terc-Butoxi)-karbonil] -metil} - (D)-ciklohexil-glicil-prolin-[ 4- (hidroxi-amidino) -2-metoxi-benzil] -amid
1,45 g (2,8 mmol) a) pont alatt előállított (4-ciano-2-metoxi-benzil)-amidot feloldunk 20 ml metilén-diklorid/metanol 1:1 arányú elegyben, és 0,49 g (7,1 mmol) hidroxil-amin-hidrokloriddal és 2,8 ml DIPEA-val együtt 20 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot feloldjuk metilén-dikloridban, az
182 • · · · · oldatot vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és megszárítjuk. Kapunk 1,2 g nyersterméket, amelyet közvetlenül továbbviszünk.
c) N-{ [ (terc-Butoxi)-karbonil] -metil} - (D) -ciklohexil-glicil-prolin-(4-amidino-2-metoxi-benzil)-amid
A b) pont alatt előállított N-hidroxi-amidino-vegyületet a 243. példával analóg módon Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Szilikagélen végzett oszlopkromatográfiás tisztítás (eluens: 10-20 % metanolt és 2 % 50 %-os ecetsavat tartalmazó metilén-diklorid) után 0,5 g terméket kapunk acetát-só formájában.
d) N-(Karboxi-metil)-(D)-ciklohexil-glicil-prolin-(4-amidino-2-metoxi-benzil)-amid
0,5 g (0,85 mmol) c) pont szerint előállított amidino-acetát-sót feloldunk 25 ml vízmentes metilén-dikloridban, és
0-5°C-on telítésig hidrogén-klorid-gázt vezetünk az oldatba. A gázbevezetés 40 percét követően még egy órán át keverjük az elegyet szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk; dihidroklorid-só formájában 370 mg terméket kapunk.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm) : 9,57 és 9,33 (4H, amidin),
9,8-9,1 (2H, NH2 +) , 7,6-7,3 (3H, Ar-H), 4,5-4,1 (4H, 1 x CH2 és 2 x CH) , 3,93 (3H,
OCH3) , 3,9-3,4 (4H, 2 x CH2) , 2,3-1,0 (15H, ciklohexil és 2 x CH2) .
183
247. példa:
Boc-(D)-Chg-Aze-NH-(2-MeO)-pAmb
a) Boc-(L)-Azetidin-2-karbonsav-N-(4-ciano-2-metoxi-benzil)-amid
2,12 g (10,5 mmol) azetidin-2-karbonsav 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0-5°C-on 1,22 g (10,5 mmol)
N-hidroxi-szukcinimidet és 2,18 g (10,5 mmol) diciklohexil-karbodiimidet adunk, és az elegyet 30 percig keverjük. Azután ugyancsak 0-5°C-on 2,10 g (10,5 mmol) (4-ciano-2-metoxi-benzil)-amin-hidrokloridot és végül 1,48 ml trietil-amint adunk hozzá, és a reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált karbamidot szívatással szűrjük, a szűrlethez etil-acetátot adunk, és egymást követően 0,5M vizes sósavoldattal, 0,5M nátrium-hidroxid-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves oldószeres oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk. Kapunk
3,1 g terméket (kitermelés: az elméleti érték 85 %-a), amelyet további tisztítás nélkül továbbviszünk.
NMR spektrum (DMSO -d6, δ ppm): 8 ,5 (1H , NH) , 7,48 és 7,40-
-7,25 (3H, Ar-H), 4,55 (dd, 1H, CH) , 4,45-
-4,15 (2H, CH2) , 3,88 (3H, OCH3), 3, 9-3,7
(2H, CH2) , 2,5-2,3 (1H, CH2) , 2,15-1,95 (1H,
CH2) , 1,35 (9H, Boc) .
b) (L)-Azetidin-2-karbonsav-N-(4-ciano-2-metoxi-benzil)-amid
I
184 • · ··
3,0 g (8,7 mmol) Boc-Aze-(4-ciano-2-metoxi-benzil)-amidot a
239 (b) példával analóg módon közel kvantitatív kitermeléssel alakítunk át a kívánt vegyületté.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm) : 10,0-9,85 ( 1H, NH2 +) , 7,50
és 7,45-7,35 (3H, Ar-H), 5,10 -4,95 (1H, CH) ,
4,35 (d, 2H, CH2) , 4,05-3,65 (2H, CH2), 3,89
(3H, OCH3), 2,8-2, 6 (1H, CH2) , 2,5-2,3 (1H,
CH2) .
c) Boc-(D)-Ciklohexil-glicil-(L)-azetidin-2-karbonsav-N-(4-ciano-2-metoxi-benzil)-amid
2,2 g Boc-(D)-Chg-OH-t a 241. a) példával analóg módon 2,4 g H-Aze-N-(4-ciano-2-metoxi-benzil)-amiddal reagáltatunk. Kapunk 3,5 g terméket.
d) Boc-(D)-Ciklohexil-glicil-(L)-azetidin-2-karbonsav-N-(4-amidino-2-metoxi-benzil)-amid
3,4 g c) pont szerint előállított ciano-vegyületet a 246. b) példával analóg módon hidroxil-amin-hidrokloriddal reagáltatunk, és a keletkező N-hidroxi-amidin-származékot Raney-nikkel katalizátorral a 243. példával analóg módon hidrogénezünk. 3,1 g amidin-hidroacetát-sót kapunk.
248. példa:
H-(D)-Chg-Aze-NH-(2-MeO)-pAmb
3,1 g 247. példa szerinti vegyületet a 245. példával analóg módon a megfelelő dihidroklorid-sóvá elhasítunk.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm) : (1H, NH) , 8,55 (3H, NH3 +) ,
7,45/7,40 (3H, Ar-H), 4,75-4,10 (4H, CH2 és 2 x
185
CH) , 3,90 (3H, OCH3) , 2,7-1,0 (13H, ciklohexil és CH2) .
249. példa:
Boc-(D)-Chg-Pro-NH-(2-iPrO)-pAmb
4,1 g (11,5 mmol) Boc-(D)-Chg-Pro-OH-t a 239. a) példával analóg módon 1-1 ekvivalens N-hidroxi-szukcinimiddel, diciklohexil-karbodiimiddel, 4-(amino-metil)-3-izopropoxi-benzonitrí1hidrokloriddal és trietil-aminnal reagáltatunk. 5,7 g nyersterméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül viszünk be a következő reakciólépésbe.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 7,85 (IH, NH), 7,43 és 7,30 (3H, Ar-H), 7,08 (IH, NH), 4,80-3,50 (7H, 2 x CH2 és 3 x CH) , 2,2-1,0 (30H, Boc + ciklohexil + 2 x CH3 + x CH2) .
250. példa:
H-(D)-Chg-Pro-NH-(2-iPrO)-pAmb
5,7 g 249. példabeli Boc-vegyületet a 246. b) példával analóg módon hidroxil-amin-hidrokloriddal reagáltatunk, és a keletkező N-hidroxi-amidin-származékot a 243. példával analóg módon Raney-nikkel katalizátorral hidrogénezzük. Az ekkor keletkező amidin-hidroacetát-sót a 245. példával analóg módon elhasítjuk.
3,1 g dihidroklorid-terméket kapunk.
1H-NMR spektrum (DMSO-ds, δ ppm): 9,40/9,15 (4H, amidin), 8,75 (IH, NH) , 8,55 (3H, NH3 +) , 7,40-7,25 (3H, Ar-H), 4,80 (IH, CH) , 4,4-3,5 (6H, 2 x CH2 és 2 x CH) ,
186
2,3-1,0 (15Η, ciklohexil és 2 x CH2) , 1,3 (6H, 2 x CH3) .
251. példa:
Boc-(D)-Chg-Pro-NH-(2-C1)-pAmb
a) Boc-Prolin-N-(4-ciano-2-klór-benzil)-amid:
5,4 g (24 mmol) Boc-Pro-OH-t a 244. a) példával analóg módon 20 ml propánfoszfonsavanhidrid-oldattal, 17,9 ml DIPEA-val és 4,0 g (24 mmol) (4-ciano-2-klór-benzil)-aminnal reagáltatunk. 7,0 g terméket kapunk. Kitermelés: az elméleti érték %-a.
^-NMR spektrum (DMSO~d6, δ ppm): 8,57 (1H, NH) , 8,05-7,45 (3H, Ar-H), 4,50-4,10 (3H, CH2 és CH), 3,4-3,2 (2H, CH2), 2,25-1,70 (4H, 2 x CH2) ,
1,4-1,3 (9H, Boc).
b) Prolin-N-(4-ciano-2-klór-benzil)-amid-hidroklorid:
Az a) alatt kapott vegyületből a Boc-védőcsoportot a 239. b) példával analóg módon lehasítjuk. 5,7 g hidroklorid-sót kapunk. Kitermelés: az elméleti érték 97 %-a.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 10,2 és 8, 6 (NH2 +) , 9,45
(1H, NH), 8,05-7,50 (3H, Ar- -Η) , 4,45 (d, 2H,
CH2), 4,28 (1H, CH) , 3,20 (2H, CH2), 2,40-
-1,80 (4H, 2 x CH2) .
c) Boc-(D)-Ciklohexil-glicil-prolin-N-(4-ciano-2-klór-benzil)-amid:
4,76 g (18,7 mmol) Boc-(D)-ciklohexil-glicint a 241. a) példával analóg módon 15,5 ml propánfoszfonsavanhidrid-oldat1
187 tál, 14 ml DIPEA-val és 5,6 g (18,7 mmol) (b) alatt előállított hidroklorid-sóval reagáltatva Boc-(D)-Chg-Pro-Ν-(4-ciano-2-klór-benzil)-amidot állítunk elő. Kitermelés: 8,7 g;
az elméleti érték 92 %-a.
d) Boc-(D)-Ciklohexil-glicil-prolin-N-[ 4-(hidroxi-amidino)-2-klór-benzil] -amid.
A c) példában előállított ciano-vegyületet a 246. b) példával analóg módon hidroxil-amin-hidrokloriddal közel kvantitatív kitermeléssel Boc-(D)-Chg-Pro-N-[ 4-(hidroxi-amidino)-2-klór-benzil]-amiddá reagáltatjuk. 4,6 g terméket kapunk. ^-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9,75 (1H, OH), 5,90 (2H,
NH2) .
e) Boc-(D)-Ciklohexil-glicil-prolin-N-(4-amidino-2-klór-benzil) -amid:
4,6 g d) pont szerinti N-hidroxi-amidin-származékot a 243. példával analóg módon Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. Szilikagélen végzett oszlopkromatográfiás tisztítás (eluens: 15 % metanolt és 2 % 50 %-os ecetsavat tartalmazó metilén-diklorid) után 5,4 g amidin-hidroacetát-sót kapunk.
XH-NMR spektrum (DMSO-dg, δ ppm) : az amidin-acetát-só jelét annak széles volta miatt nem lehet lokalizálni, 8,15 (1H, NH) , 7,9-7,5 (3H, Ar-H),
7,05 (1H, NH) , 4,5-3,4 (6H, 2 x CH2 és 2 x CH) , 2,2-1,0 (24H, ciklohexil + 2 x CH2 +
Boc) .
···- * **··
188
252. példa:
Η-(D)-Chg-Pro-NH-(2-C1)-pAmb
A 251. példa termékéből a Boc-védőcsoportot a 245. példával analóg módon hasítjuk le. Kapunk 3,0 g terméket dihidroklorid-só formájában. Kitermelés: az elméleti érték 65 %-a.
1H-NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9,55 és 9,34 (4H, amidin), 9,05 (1H, NH) , 8,60 (3H, NH3 +) , 7,95-7, 48 (3H, Ar-H),
4,5-3,5 (6H, 2 x CH2 és 2 x CH) , 2,25-1,0 (15H, ciklohexil + 2 x CH2) .
253. példa:
H-(D)-Phe-Pro-(D,L)(4-Am)-PhgOMe
A vegyületet a 18. példa termékéből a (benzil-oxi)-karbonil-védőcsoport lehasításával állítjuk elő.
NMR spektrum (DMSO-d6, δ ppm): 9/9,2/8,85/8,8 (4d, 1H9, NH) ,
7,8 (m, 2H, Ar-H), 7,6 (m, 2H, Ar- -H), 7,3-7, 0 (m,
5H, Ar-H), 5,7/5,6 (2d, 1H, a-H) , 4,8/4,4 (2dd,
1H, α-Phe), 3, 9 (m, 1H, a-Pro), 3,75 (2s , 3H,
OCH3) , 3,6 (2H, δ-Pro), 3,0-2,6 (m, 2H, CH2-Ph) ,
2,2-1,6 (m, 4H, β/γ-Pro).
Tömegspektrum: 452 (M+H+) , 305, 192.
Olvadáspont: 71-73°C (dihidroacetát-só).
256. példa:
H-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-MeO-6-Am)-pico
a) 3-(Hidroxi-metil)-2-metoxi-piridin-hidroklorid:
• · ·
189
20,0 g (130,59 mmol) 2-metoxi-nikotinsavat összekeverünk
28,7 ml (261,18 mmol) N-metil-morfolinnal tetrahidrofuránban, és -10°C-on gyorsan hozzácsöpögtetjük 25,4 ml (195,89 mmol) izobutil-(klór-formiát) 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát; ekkor csapadék válik ki. Egy órán át tartó keverés után 0°C-on részletekben hozzáadunk 16,3 g (430,95 mmol) nátrium-[ tetrahidrido-borát(III)] -t, és ezt követően 250 ml metanolt csöpögtetünk lassan a reakcióelegyhez (erős gázfejlődés és exoterm reakció észlelhető). A kivált sókat szívatással szűrjük, és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, az oldatot vízzel, hígított vizes sósavoldattal (pH 2) és telített, vizes nátrium-klorid-oldattál mossuk (a vizes fázisok térfogatát alacsony értéken tartjuk), azután magnézium-szulfáton megszárítjuk, és rotációs bepárlóban az etil-acetátot ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk dietil-éterben, dietil-éterben oldott hidrogén-klorid-gázt adunk hozzá, a kivált kristályokat szívatással szűrjük, és dietil-éterrel átkeverjük. Fehér só formájában 16,3 g 3-(hidroxi-metil)-2-metoxi-piridin-hidroklorídot kapunk. Kitermelés:
az elméleti érték 71 %-a.
b) 3-(Klór-metil)-2-metoxi-piridin-hidroklorid:
g (96,76 mmol) 3-(hidroxi-metil)-2-metoxi-piridin-hidroklorid 60 ml metilén-dikloriddal készített szuszpenziójához hozzácsöpögtetünk 51 ml (696,67 mmol) szulfinil-dikloridot, és az oldatot 1 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Azután az oldószert és a szulfinil-diklorid fölös-
• · · · • · · • · ·
190 legét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékról négyszer desztillálunk le metanolt, végül a maradékot dietil-éterrel átkeverjük. Fehér, kristályos só formájában 15,2 g 3-(klór-metil)-2-metoxi-piridin-hidrokloridot kapunk.
Kitermelés az elméleti érték 81 %-a.
c) 3-(Amino-metil)-2-metoxi-piridin-dihidroklorid:
15,1 g (77,76 mmol) 3-(klór-metil)-2-metoxi-piridin-hidrokloridot adagolunk lassan 600 ml 30 %-os vizes ammóniaoldat és 250 ml metanol elegyéhez 35°C-on, és közben ammóniagázt vezetünk az elegybe. 1 órai 35°C-on végzett keverés után az oldatból az illó anyagokat (ammóniagáz, metanol·, víz) csökkentett nyomáson, rotációs bepárlóban ledesztilláljuk, a maradékot 20 %-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk (a vizes fázis térfogatát alacsony értéken tartjuk), metilén-dikloriddal· többször extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert rotációs bepárlóban, csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk dietil-éterben, és dietil-éterben oldott hidrogénklorid-gázt adunk hozzá. A csapadékot szívatással szűrjük, és dietil-éterrel kimossuk. Fehér, kristályos anyagként 11,0 g 3-(amino-metil)-2-metoxi-piridin-dihidroklorid-sót kapunk.
Kitermelés az elméleti érték 67 %-a.
d) Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-MeO)-pico:
A vegyületet a 227. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő. Kitermelés az elméleti érték 92 %-a.
e) Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-MeO-l-oxo)-pico:
··· ·
191
4,9 g (10,32 mmol) Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-MeO)-pico-t feloldunk 100 ml metilén-dikloridban, hozzáadunk 3,6 g (20,64 mmol) 3-klór-perbenzoesavat, és több napon keresztül keverjük szobahőmérsékleten (a vékonyréteg-kromatogramm azt mutatja, hogy az átalakulás csak részben ment végbe) . Ezután az oldatot metilén-dikloriddal hígítjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és ammóniagázzal telítjük. A kiváló csapadékot leszűrjük, és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A termékkeveréket dietil-éterben feloldjuk, és az oldatot 1M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal (pH 2) extraháljuk. A vizes fázist kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, metilén-dikloriddal többször extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk, és rotációs bepárlóban, csökkentett nyomáson az oldószert ledesztiláljuk. Szilárd hab formájában 1,6 g Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-MeO-l-oxo)-pico terméket kapunk. A savas dietil-éteres extraktumból visszanyerünk 3,1 g kiindulási anyagot (eduktot), amelyet az N-oxid előállítására ismételten felhasználunk. A reakciót többször ismételve 4,2 g terméket állítunk elő.
f) Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3- (2-MeO-6-CN)-pico:
4,2 g (8,56 mmol) Boc-(D) -Chg-Pro-NH-3-(2-MeO-6-CN)-pico-t ml trimetil-szilil-cianiddal, 5 ml diklór-etánnal és 10 ml N,N-dimetil-karbamoil-kloriddal együtt gyorsan felmelegítünk 70°C-ra, és 10 percig ezen a hőmérsékleten keverjük. Az illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a két főkomponenst tartalmazó termékkeveréket [ vékonyrétegkromatográfiás Rf értékeik (eluens: metilén-diklorid/metanol • · ·
• · · ·
192
95:5): 0,46 illetve 0,26] szilikagél oszlopon végzett kromatográfiával (eluens: 0,5-1,5 % mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-diklorid) szétválasztjuk. Az első fő-frakció 1,17 g Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-MeO-6-CN)-pico-t tartalmaz.
g) Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-MeO-6-Ham)-pico:
1,17 g (2,34 mmol) Boc- (D)-Chg-Pro-NH-3-(2-MeO-6-CN)-pico-t 0,41 g hidroxil-amin-hidrokloriddal, 2 ml (11,7 mmol diizopropil-etil-aminnal és 10 ml metilén-dikloriddal együtt 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk, azután az oldószert rotációs bepárlóban, csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, és hígított vizes sósavoldattal (pH 4) többször extraháljuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson, rotációs bepárlóban ledesztilláljuk. A kapott termékkeveréket (a vékonyréteg-kromatogramm szerint 2 komponens; Rf = 0,54 illetve 0,42; eluens: metílén-diklorid/metanol = 9:1) szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával (eluens: 0,5-1,5 % metanolt tartalmazó metilén-diklorid) szétválasztjuk. Az első fő-frakció 300 mg Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-MeO-6-ham)-pico-t tartalmaz.
13C-NMR spektrum (DMSO-d5, δ ppm): 171, 16, 170,46, 159,13, 155,69, 148,39, 145,44, 135,84, 120,76,
111,53, 77,80, 59,55, 56,66, 52,84, 46,56,
38,4, 36,32, 28,87, 28,38, 28,17, 27,72,
27,57, 25,37, 25,29, 25,09, 23,65.
h) Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-MeO-6-Am)-pico:
193
300 mg (0,56 mmol) Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-MeO-6-Ham)-pico-t 10 ml etanol és 2 ml ecetsav elegyében 10 %-os Pd/c katalizátor jelenlétében 60°C-on 4 órán keresztül hidrogénezünk. A katalizátor kiszűrése után az oldatból csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert; kapunk 260 mg Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-MeO-6-Am) pico nyersterméket, amelyet további tisztítás nélkül viszünk tovább a következő reakciólépésbe.
i) H-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-MeO-6-Am)-pico
260 mg Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-MeO-6-Am)-pico nyersterméket ml metilén-dikloriddal és 5 ml metanollal, továbbá 5 ml hidrogén-klorid-gázt tartalmazó dietil-éterrel együtt éjjelen át szobahőmérsékleten keverünk, majd az illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékról többször ledesztillálunk toluol/metanol elegyet. Fehér, kristályos anyagként 210 mg H-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-MeO-6-Am)-pico-(HC1)1;2 terméket kapunk.
Olvadáspont: 205-212°C.
Tömegspektrum FAB-MS (M+H+) = 417.

Claims (3)

1. Az (I) általános képletű vegyületek, valamint fiziológiailag elviselhető savakkal képzett sóik, és sztereoizomerjeik, amelyek képletében
A jelentése (a), (b) , (c) , (d) , (e) , (f) , (1), (m) , (η) , (ο) , (u) képletű csoport, illetve (g) , (h), (i), (j) vagy (k) általános képletű csoport, amelyekben
X1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, fenil-(1-4 szénatomos alkilén)-, 1-5 szénatomos acil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; továbbá (p) általános képletű csoport, amelyben a értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6, és egy metiléncsoportot oxigén- vagy kénatom vagy iminocsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot hordozó nitrogénatom helyettesíthet; továbbá (q) , (r) vagy (v) általános képletű csoport, amelyekben
X jelentése oxigénatom, X -csoportot hordozó nitrogenatom vagy kénatom, és b értéke 0 vagy 1; továbbá (s) vagy (t) általános képletű csoport, amelyekben X3 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi- vagy metoxicsoport; továbbá (w) vagy (x) általános képletű csoport, amelyekben
4 /
X jelentese hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, benzil-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, fenil-(1-4
I
195 szénatomos alkoxi)-, nitro-, karboxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport,
X5 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, benzil-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, fenil-(1-4 szénatomos alkoxi)-, karboxi- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport,
X6 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
X7 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom,
X8 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom,
X9 jelentése amino- vagy hidroxicsoport; továbbá (y) , (z) , (aa) vagy (ab) általános képletű csoport, amelyekben
X10 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxivagy metoxi-csoport,
X11 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxivagy metoxi-csoport; továbbá (ac) , (ad) , (ae) vagy (af) általános képletű csoport, amelyekben
X4 és X6 jelentése az előbbiekben megadott; azonkívül (ag), (ah) vagy (ai) általános képletű csoport, amelyekben c értéke 1 vagy 2,
X12 jelentése hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenil-(1-4 szénatomos alkoxi)-, amino-, (1-4 szénatomos alkilcsoportot hordozó imino)-csoport vagy -NX13X14 általános képletű csoport,
I
196
X13 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport,
X14 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
X13 és X14 együtt egy -(CH2)d- általános képletű csoportot képezhet, ahol d értéke 3, 4, 5, 6 vagy 7; vagy amino-acetil-csoport;
azonkívül valamennyi fentebb megnevezett A-csoport α-NH- vagy a-NH2-csoportján mono- illetve diszubsztituált lehet 1-12 szénatomos alkil-, fenil-(1-4 szénatomos alkilén)-, X12OC-(l-6 szénatomos alkilén)-, X12OC-(l-6 szénatomos alkil)-karbonil-, (α-, illetve β-naftil)-(1-4 szénatomos alkilén)-, (1-12 szénatomos alkoxi)-karbonil-, [fenil-(1-4 szénatomos alkil)]-karbonil-, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-, [fenil-(1-5 szénatomos alkoxi) ] -karbonil-, (α-, illetve β-naftil)-(1-4 szénatomos alkil)-karbonil·-, (1-6 szénatomos alkil)-karbamoil- vagy [ fenil-(1-4 szénatomos alkil)] -karbamoil-csoporttal;
A jelentése lehet még (aj), (ak) vagy X15-(CHJ f-S02- általános képletű csoport, amelyekben f értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4,
X15 jelentése adott esetben 1-3 metil- és/vagy metoxi-csoporttal szubsztituált fenil- vagy (α-, illetve β-naftil)-csoport vagy az (al), (am), (an), (ao), (ap) vagy (aq) képletű csoportok bármelyike; továbbá
A jelentése lehet még (ar), (as), (at) vagy (au) általános képletű csoport, amelyekben ··· ·
197
X16 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil-, hidroxi-, 1-8 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport,
X jelentese hidrogénatom, hidroxi-, 1-4 szenatomos alkil-,
1-4 szénatomos alkoxi-csoport, és g értéke 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8; lehet továbbá A jelentése még (av) általános képletü csoport, amelyben
X18 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, továbbá (aw), (ax), (ay), (az) általános képletü csoport, illetve (a- vagy β-naftil)-karbonil-csoport;
B jelentése (bb) képletü csoport, (ba), (be) vagy (bd) általános képletü csoport, amelyekben h értéke 2, 3 vagy 4, és egy metiléncsoportot egy hidroximetilcsoport, -NX1- általános képletü csoport, szulfinilcsoport (-S0-) vagy oxigén- vagy kénatom helyettesíthet,
X18 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, X19 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, benzil-, ciklohexil- vagy ciklohexil-metil-csoport;
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R jelentese hidrogénatom vagy 1-4 szenatomos alkilcsoport;
R jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, fenil-, feml(1-4 szénatomos alkilén)-, hidroxi-metil-csoport, illetve -CO-X20 vagy -CO-CO-X20 általános képletü csoport, ahol X20 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenil-, fenil-(1-4 szénatomos alkilén)-, fenil-(1-4 szénatomos alkoxi)-, trifluor-metil-, pentafluor-etil-, egy N-terminálisán át kapcsolódó természetes aminosav, ··. ;.
Κ·ι
198 hidroxi-metil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-metil-, fenil-(1-4 szénatomos alkilén)-amino- vagy (1-6 szénatomos alkil)-amino-csoport;
m értéke 0, 1, 2 vagy 3;
D jelentése feniléncsoport, amely a -(CH2)m- és -(NH)n- általános képletű csoportokat para- vagy meta-helyzetben köti öszsze, és amely a -(CH2)m- általános képletű csoporthoz képest orto-helyzetben fluor-, klór- vagy brómatommal, hidroxi-metil-, hidroxi-, amino-, nitro-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil- vagy -COX21 általános képletű csoporttal, illetve -0-(CH2) ^3-CO-X21 vagy - (CH2) ^3-CO-X21 általános képletű csoporttal [ahol X21 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, amino- vagy (1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport] szubsztituált lehet;
továbbá píridilén-, pirimidinilén-, pirazinilén- vagy piridazinilén-csoport, amelyhez a -(CH2)m- és -(NH)n- általános képletű csoportok egymáshoz képest para- vagy meta-helyzetben kapcsolódnak, és amelyek a -(CH2)m- csoporthoz képest orto-helyzetben fluor-, klór- vagy brómatommal, hidroxi-metil-, hidroxi-, amino-, nitro-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil- vagy -CO-X21, -0-(CH2) 1_3-CO-X21 vagy -(CH2)1_3-CO-X21 általános képletű csoporttal [ ahol X21 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, amino- vagy (1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport] szubsztituáltak lehetnek; továbbá **« ·
199
1,4- vagy 1,3-ciklohexiléncsoport, amelyben a -(CH2)m- általános képletű csoporthoz képest orto-helyzetben lévő egyik metiiéncsoport helyett oxigén- vagy kénatom, illetve iminovagy -SO-csoport lehet; vagy piperidinilén-csoport, amely a nitrogénatomhoz képest 3vagy 4-helyzetben kapcsolódik a -(CH2)m- általános képletű csoporttal, és amelyben maga a nitrogénatom egy -C(=NH)NHR általános képletű csoportot hordoz;
n értéke 0 vagy 1;
R4 jelentése hidrogénatom, (1-20 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-20 szénatomos alkoxi)-karbonil-, hidroxi- vagy amino-csoport.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek felhasználása megbetegedések leküzdésére.
3. A (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R1, R2, R3 és D jelentése azonos az (I) általános képletnél megadottakkal ;
R5 jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy [ fenil-(1-3 szénatomos alkoxi)] -karbonil-csoport;
6 2 3
R jelentése ciano-, amidino- vagy guanidino-csoport a =CR R általános képletű csoporthoz méta- vagy para-helyzetben;
és
HU9603474A 1994-06-17 1995-06-06 Trombin inhibitorok, előállításuk és alkalmazásuk HUT78040A (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4421052A DE4421052A1 (de) 1994-06-17 1994-06-17 Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung
PCT/EP1995/002135 WO1995035309A1 (de) 1994-06-17 1995-06-06 Neue thrombininhibitoren, ihre herstellung und verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9603474D0 HU9603474D0 (en) 1997-02-28
HUT78040A true HUT78040A (hu) 1999-06-28

Family

ID=6520741

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9603474A HUT78040A (hu) 1994-06-17 1995-06-06 Trombin inhibitorok, előállításuk és alkalmazásuk

Country Status (26)

Country Link
US (3) US6455671B1 (hu)
EP (1) EP0773955B1 (hu)
JP (1) JPH10501541A (hu)
CN (1) CN1189476C (hu)
AT (1) ATE237631T1 (hu)
AU (1) AU699501B2 (hu)
BR (1) BR9508057A (hu)
CA (1) CA2193133A1 (hu)
CZ (1) CZ293426B6 (hu)
DE (2) DE4421052A1 (hu)
DK (1) DK0773955T3 (hu)
ES (1) ES2197200T3 (hu)
FI (1) FI965039A (hu)
HR (1) HRP950338B1 (hu)
HU (1) HUT78040A (hu)
IL (1) IL114127A (hu)
MX (1) MX9606521A (hu)
NO (1) NO965412L (hu)
NZ (1) NZ288591A (hu)
PL (1) PL181405B1 (hu)
PT (1) PT773955E (hu)
RU (1) RU2172741C2 (hu)
SI (1) SI9520075B (hu)
TW (1) TW458986B (hu)
WO (1) WO1995035309A1 (hu)
ZA (1) ZA954972B (hu)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5726159A (en) * 1994-03-04 1998-03-10 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5707966A (en) * 1994-03-04 1998-01-13 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5705487A (en) * 1994-03-04 1998-01-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
CN1198839C (zh) * 1995-02-17 2005-04-27 艾伯特有限及两合公司 作为凝血酶抑制剂的新的二肽脒类
US5914319A (en) * 1995-02-27 1999-06-22 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5710130A (en) * 1995-02-27 1998-01-20 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
CA2176414A1 (en) * 1995-05-18 1996-11-19 S. David Kimball Acyl guanidine and amidine prodrugs
SA96170106A (ar) * 1995-07-06 2005-12-03 أسترا أكتيبولاج مشتقات حامض أميني جديدة
GB9526273D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Astra Ab New prodrugs
TW541316B (en) * 1995-12-21 2003-07-11 Astrazeneca Ab Prodrugs of thrombin inhibitors
CN1211991A (zh) * 1995-12-22 1999-03-24 诺沃挪第克公司 具有生长激素释放性质的化合物
US5942544A (en) * 1996-02-22 1999-08-24 Dupont Pharmaceuticals Company α-branched anilines, toluenes, and analogs thereof as factor Xa inhibitors
US5811402A (en) * 1996-03-22 1998-09-22 Eli Lilly And Company Antithrombotic diamides
SE9602263D0 (sv) 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives
KR100483869B1 (ko) * 1996-06-07 2005-09-09 아스트라제네카 악티에볼라그 신규한 아미노산 유도체 및 트롬빈 억제제로서의 그의 용도
US5863929A (en) 1996-06-25 1999-01-26 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
US6200967B1 (en) 1996-06-25 2001-03-13 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
SE9602646D0 (sv) 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
DE19632773A1 (de) * 1996-08-14 1998-02-19 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren
DE19632772A1 (de) 1996-08-14 1998-02-19 Basf Ag Neue Benzamidine
AR013084A1 (es) 1997-06-19 2000-12-13 Astrazeneca Ab Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados
SE9704543D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
BR9907112A (pt) * 1998-01-26 2000-10-24 Basf Ag Composto, medicamento, e, uso de um composto
US6291514B1 (en) * 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
IL139162A0 (en) 1998-04-24 2001-11-25 Dimensional Pharm Inc Amidinohydrazone, alkoxyguanidine and aminoguanidine derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
SE9804313D0 (sv) 1998-12-14 1998-12-14 Astra Ab New compounds
ES2295004T3 (es) 1999-01-13 2008-04-16 Astrazeneca Ab Nuevos derivados amidinobencilaminicos y su uso como inhibidores de trombina.
PL352834A1 (en) * 1999-04-09 2003-09-08 Abbott Gmbh & Co.Kg Prodrugs of thrombin inhibitors
TR200102913T2 (tr) 1999-04-09 2002-01-21 Basf Aktiengesellschaft Tam proteazların düşük moleküler ağırlıklı inhibitörleri.
AR023510A1 (es) 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
SE0001803D0 (sv) 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
US6433186B1 (en) 2000-08-16 2002-08-13 Astrazeneca Ab Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors
DE10049937A1 (de) * 2000-10-06 2002-04-11 Knoll Ag Niedermolekulare Inhibitoren von Serinproteasen mit Polyhydroxyalkyl- und Polyhydroxycycloalkylresten
US7129233B2 (en) 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
AR035216A1 (es) * 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
DE10064797A1 (de) * 2000-12-22 2002-06-27 Knoll Ag Orale und parenterale pharmazeutische Formulierung, umfassend eine niedermolekulare Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon
DE10117730A1 (de) * 2001-04-09 2002-10-10 Basf Ag Umsetzung von (Di)Aminen in Gegenwart einer Lysinoxidase und eines Reduktionsmittels
AR034517A1 (es) 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
SE0201661D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
SE0201659D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
US7781424B2 (en) 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
US7795205B2 (en) 2004-04-12 2010-09-14 Canyon Pharmaceuticals, Inc. Methods for effecting regression of tumor mass and size in a metastasized pancreatic tumor
US8257648B2 (en) 2004-12-21 2012-09-04 Scott Elrod System and method for reducing odors in a blind
DE102005025728A1 (de) * 2005-06-04 2006-12-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-Propionsäure-ethylester
US7524354B2 (en) * 2005-07-07 2009-04-28 Research Foundation Of State University Of New York Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles
TW200827336A (en) 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
US20090061000A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation use 030
WO2011120040A2 (en) * 2010-03-26 2011-09-29 Matrix Pharma Inc. Thrombin inhibiting compositions
JP2012049597A (ja) * 2010-08-24 2012-03-08 Nikon Corp 撮像装置

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU178398B (en) 1979-06-12 1982-04-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination
GB8305985D0 (en) 1983-03-04 1983-04-07 Szelke M Enzyme inhibition
HU192646B (en) 1984-12-21 1987-06-29 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes
CA1341029C (en) 1985-02-04 2000-06-20 Michael Kolb Peptidase inhibitors
US5187157A (en) 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
EP0362002B1 (en) 1988-09-01 1995-07-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. HIV protease inhibitors
ZA897515B (en) 1988-10-07 1990-06-27 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
ZA905737B (en) 1989-07-26 1991-05-29 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
GB9017694D0 (en) 1990-08-13 1990-09-26 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic chemistry
IL99527A (en) 1990-09-28 1997-08-14 Lilly Co Eli Tripeptide antithrombotic agents
SE9003534D0 (sv) 1990-11-06 1990-11-06 Kabigen Ab A method for isolating and purifying peptides and proteins
CA2073776A1 (en) * 1990-11-15 1992-05-16 Joerg Stuerzebecher Meta-substituted phenyl alanine derivatives
EP0503203A1 (en) 1991-03-15 1992-09-16 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel thrombin inhibitors
DE4115468A1 (de) * 1991-05-11 1992-11-12 Behringwerke Ag Amidinophenylalaninderivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel als antikoagulantien
CA2075154A1 (en) 1991-08-06 1993-02-07 Neelakantan Balasubramanian Peptide aldehydes as antithrombotic agents
SE9102462D0 (sv) 1991-08-28 1991-08-28 Astra Ab New isosteric peptides
ZA928581B (en) 1991-11-12 1994-05-06 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
SE9103612D0 (sv) 1991-12-04 1991-12-04 Astra Ab New peptide derivatives
WO1993015756A1 (en) 1992-02-14 1993-08-19 Corvas International, Inc. Inhibitors of thrombosis
ES2110599T3 (es) 1992-03-04 1998-02-16 Gyogyszerkutato Intezet Nuevos derivados de peptidos anticoagulantes y composiciones farmaceuticas que contienen los mismos, asi como un proceso para su preparacion.
FR2695562B1 (fr) 1992-09-11 1994-10-14 Synthelabo Utilisation d'un inhibiteur direct de la thrombine pour la fabrication d'un médicament à activité thrombolytique.
US5371072A (en) 1992-10-16 1994-12-06 Corvas International, Inc. Asp-Pro-Arg α-keto-amide enzyme inhibitors
AU675981B2 (en) 1992-12-02 1997-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors
US5783563A (en) * 1993-06-03 1998-07-21 Astra Aktiebolag Method for treatment or prophylaxis of venous thrombosis
SE9301916D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
EP0648780A1 (en) 1993-08-26 1995-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic thrombin inhibitors
AU1025795A (en) 1994-01-27 1995-08-03 Mitsubishi Chemical Corporation Prolineamide derivatives
US5705487A (en) 1994-03-04 1998-01-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
ZA951617B (en) 1994-03-04 1997-02-27 Lilly Co Eli Antithrombotic agents.
US5726159A (en) 1994-03-04 1998-03-10 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5710130A (en) 1995-02-27 1998-01-20 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
GB2302231B (en) * 1995-03-14 1999-01-13 Matsushita Electric Ind Co Ltd Speaker system

Also Published As

Publication number Publication date
IL114127A0 (en) 1995-10-31
CZ371396A3 (en) 1997-10-15
PL317989A1 (en) 1997-05-12
JPH10501541A (ja) 1998-02-10
DE59510645D1 (de) 2003-05-22
FI965039A0 (fi) 1996-12-16
ATE237631T1 (de) 2003-05-15
CN1189476C (zh) 2005-02-16
AU699501B2 (en) 1998-12-03
NO965412L (no) 1997-02-14
CZ293426B6 (cs) 2004-04-14
HRP950338A2 (en) 1997-10-31
IL114127A (en) 2001-11-25
ES2197200T3 (es) 2004-01-01
NO965412D0 (no) 1996-12-16
HU9603474D0 (en) 1997-02-28
TW458986B (en) 2001-10-11
US20030004308A1 (en) 2003-01-02
NZ288591A (en) 1999-02-25
US20060111553A1 (en) 2006-05-25
FI965039A (fi) 1997-02-14
DE4421052A1 (de) 1995-12-21
RU2172741C2 (ru) 2001-08-27
CA2193133A1 (en) 1995-12-28
MX9606521A (es) 1997-05-31
US6455671B1 (en) 2002-09-24
ZA954972B (en) 1996-12-17
EP0773955A1 (de) 1997-05-21
PT773955E (pt) 2003-09-30
PL181405B1 (pl) 2001-07-31
DK0773955T3 (da) 2003-07-28
SI9520075B (sl) 2005-02-28
WO1995035309A1 (de) 1995-12-28
SI9520075A (en) 1997-06-30
EP0773955B1 (de) 2003-04-16
AU2787595A (en) 1996-01-15
CN1154114A (zh) 1997-07-09
HRP950338B1 (en) 2005-10-31
BR9508057A (pt) 1997-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT78040A (hu) Trombin inhibitorok, előállításuk és alkalmazásuk
US5700827A (en) Amino acid derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions (II) containing these compounds
US6114358A (en) Thrombin inhibitors
SK283150B6 (sk) Peptidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie
US20020169318A1 (en) Novel thrombin inhibitors
NZ255380A (en) Amino acid derivatives having neurokinin (tachykinin) antagonistic properties, preparation and pharmaceutical compositions thereof
JPH02202898A (ja) ジペプチドの酵素‐阻害尿素誘導体
US5780631A (en) Starting materials in the synthesis of thrombin and kininogenase inhibitors
HU221311B1 (en) Perfluoroalkyl tripeptides inhibitors of elastase, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
US5852051A (en) Dipeptide p-amidinobenzylamides with N-terminal sulfonyl or aminosulfonyl radicals
US7144902B1 (en) Prodrugs of thrombin inhibitors
KR100689923B1 (ko) 트롬빈 억제제
AU710408B2 (en) Inhibitors of factor Xa
JPH10114741A (ja) トロンビン抑制剤用中間体の製造法
HU221310B1 (en) Acylated enol di and tripeptide derivatives, their use and pharmaceutical compositions comprising thereof
CZ20002463A3 (cs) Nové inhibitory trombinu