HU179735B - Improved process for producing alpha-l-asparagyl-phenyl-alanine methyl-esters - Google Patents
Improved process for producing alpha-l-asparagyl-phenyl-alanine methyl-esters Download PDFInfo
- Publication number
- HU179735B HU179735B HU77MO1000A HUMO001000A HU179735B HU 179735 B HU179735 B HU 179735B HU 77MO1000 A HU77MO1000 A HU 77MO1000A HU MO001000 A HUMO001000 A HU MO001000A HU 179735 B HU179735 B HU 179735B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- phenylalanine
- asparagyl
- methanol
- alpha
- hydrochloric acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
- C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
- C07K5/0613—Aspartame
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Seasonings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás a-L-aszparagil-L-fenilalanin-metilészter (α-APM) előállítására, amely ismert, értékes édesítőszer.
Az α-APM szintézisét a 3 933 781 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti, a szintézist a csatolt rajz szerinti A) reakciósorozattal szemléltetjük. A képletekben X valamely amino-védőcsoportot jelent.
A szintézis kiindulási anyagai az 1. reakcióegyenletből láthatóan valamely N-védett L-aszparaginsavanhidrid és L-fenilalánin, ezeknek a reakciójakor N-védett a-L-'aszparagil-L-fenilalanin keletkezik. Az amino-védőcsoport bármely, szakember számára ismert védőcsoport lehet, így például formil-, acetil-, benzoil-, szubsztituált és szubsztituálatlan karbobenzoxiesoport, t-butóxí-karbonilcsoport és a hidrogénhalogeniddel képezett só. Különösen előnyös az N-formil-L-aszparaginsavanhidrid.
Az N-védett α-L-aszparagil-L-fenilalanint el lehet választani az N-védett β-L-aszparagiI-L-fenilalanintól, ezután a védőcsoport eltávolításával a-L-aszparagil-L-fenilalanin állítható elő, amint azt a 2. reakcióegyenlet mutatja. Az ismert eljárás magában foglalja az a-L-aszparagil-L-fenilalanin elkülönítését, amelyet azután a 3. reakcióegyenlet szerint metanollal észtereznek az α-APM előállítása céljából.
A 3 933 781 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint az észterezési reakciót előnyösen „a lehető legkisebb mennyiségű víz jelenlétében” végzik. Az eljárás szemléltetésére szolgáló példában ezt az észterezési reakciót vízmentes metanolban végezték hidrogénklorid jelenlétében. Abban az időben azt tartották, hogy ha az észterezés során jelentősebb mennyiségű víz van jelen, az rontja az észterezés hatásfokát, mert nem5 kívánatos dezészterezési reakciókat vált ki.
A 3 933 781 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított α-ΑΡΜ-t előnyösen oly módon nyerik ki, hogy hidrokloriddá alakítják, amelyet szilárd anyagban kinyernek, és α-ΑΡΜ-mé alakítanak. 10 Az eljárás kitermelése 25—30%, a-L-aszparagii-L-fenilalaninra számítva.
Az α-APM ilyen szilárd halmazállapotú hidrokíoridját a 3 798 207 számú amerikai szabadalmi leírásban is leírják, ahol az α-APM tisztítására használják, a β-ΑΡΜ 15 és egyéb nemkívánatos melléktermékektől való elválasztásra. Mindkét ismert módszer szerint a hidrogénkloridot az α-APM előállítása után állították eíő annak kinyerése céljából.
A találmány célja javított módszer biztosítása az 20 α-APM előállítására.
A találmány értelmében úgy járunk el, hogy az a-L-aszparagil-L-fenilalanin észterezését az a-L-aszparagil-L-fenilalanin: metanol: sósav: víz= 1 : 1,7—8,8: 1,9— 15,6 : 22,4—127,8 mólarányok mellett, illetve meta25 nol: sósav: víz rendszerben végezzük, mely a rendszer 100 g-jára számítva 3,5—19,0 g (0,12—0,59 mól) metanolt, 19,3—23,4 g (0,34—0,64 mól) sósavat és 57,7— 77 g (3,2—4,3 mól) vizet tartalmaz.
Az z-L-aszparagil-L-fenilalanint oly módon állíthat30 juk elő,hogy az N-védett a-L-aszparagil-L-fenilalaninról
-1179735 eltávolítjuk a védőcsoportot (2. reakcióegyenlet). Erre a célra bármely, amino-védőcsoport eltávolítására alkalmas módszer megfelel. Az ilyen módszerek például a katalitikus hidrogénezés és az ásványi savakkal vagy bázisokkal végzett kezelés. A védőcsoportot, előnyösen a formilcsoportot célszerűen savas hidrolízissel távolitjuk el. Ezt a hidrolízist például híg vizes sósav-oldatban valósíthatjuk meg. Az α-L-aszparagil-L-fenilalanin átalakulása általában nagyon magas, azaz 95% körüli vagy annál jobb hatásfokú a kezelt N-védett a-L-aszparagil-L-fenilalaninra vonatkoztatva. Az ilyen kezelés megvalósítható vizes ecetsav-sósav oldatban is.
Ezután az α-L-aszparagil-L-fenilalanint kicsapással és a folyékony és szilárd halmazállapotú anyagok elválasztásával nyerhetjük ki. A kicsapást például pH-beállítással végezhetjük, amikor a védőcsoportot savas oldatban máreltávolítottuk.
Az anyalúgban maradó nemkívánatos fő melléktermék a β-L-aszparagil-L-fenilalanin, ha prekurzorát elvisszük, kezeléssel, így hidrolízissel L-aszparaginsavvá és L-fenilalaninná alakítható, ezeket visszavezethetjük az eljárás korábbi lépéseibe. Kis mennyiségű β-L-aszparagil-L-fenilalanin azonban bevihető a találmány szerinti eljárásba anélkül, hogy ez hátrányos lenne, minthogy az α-APM hidrogénhalogenidje lehetővé teszi, hogy megfelelő módon elválasszuk ettől a nemkívánt izomertől vagy észtereitől.
A találmány szerinti eljárás esetében lehetőség van arra is, hogy az α-L-aszparagil-L-fenilalanint in situ állítsuk elő a reakcióelegyben az N-védett a-L-aszparagil-L-fenilalanin alkalmazásával vagy az a-L-aszpafagil-L-fenilalanint a reakcióelegyben képezzük anélkül, hogy szükség lenne az elválasztására. Ebben az utóbbi esetben használható különösen előnyös N-védett a-L-aszparagil-L-fenilalanin az N-formil-a-L-aszparagil-L-fenilalanin.
Szakember számára világos, hogy a reakcióelegynek 1 mól α-L-aszparagil-L-fenilalaninra számítva legalább 1,0 mól metanolt kell tartalmaznia, de alkalmazhatók nagyobb mennyiségek is.
Belátható az is, hogy a reakcióelegyben alkalmazott anyagok és az α-L-aszparagil-L-fenilalanin koncentrációi és mennyiségei a gyakorlatban nem tarthatók be, ha kedvezőtlen keverési problémák támadnak.
Ha az α-L-aszparagil-L-fenilalanint in situ kell előállítani, azt találtuk, hogy előnyös, ha kisebb mennyiségű hidrogénhalogenidet adunk a reakcióelegyhez, majd a reakcióelegyet körülbelül 65 °C hőmérsékletre melegítjük és azután lehűtjük. így az N-védett a-L-aszparagil-L-fenilalanin a-L-aszparagil-L-fenilalaninná alakul hidrolízissel. A melegítést követően további vizes hidrogénhalogenid-oldatot adhatunk a reakcióelegyhez, hogy a fentiekben megadott reakcióelegy keletkezzen, és az α-APM szilárd hidrogénhalogenidje képződjön.
A reakcióhőmérséklet elérheti a reakcióelegy forráspontjának a hőmérsékletét. Előnyös, ha a reakcióhőmérséklet körülbelül 5 °C és körülbelül 50 °C közötti, különösen körülbelül 20 °C és körülbelül 40 °C közötti. Bár a legelőnyösebb reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet körüli, meg kell jegyezni, hogy magasabb hőmérsékletek alkalmazása esetén nő az α-APM képződésének sebessége, hátrányos azonban, hogy bomlási reakciók is lejátszódnak és nő az a-APM-hidrogénhalogenid oldhatósága. Másrészt alacsonyabb hőmérsékletek esetén csökken az α-APM képződési sebessége, csökkennek a lebomlási reakciók és több szilárd a-APM-hidrogénhalogenidet kapunk. Mindezeket figyelembevéve kell kiválasztani a koncentrációkhoz a leggazdaságosabb hőmérsékletet.
A találmány szerinti eljárás során végbemenő reakció esetén az I képletű, a továbbiakban diészternek nevezett és a II képletű, a továbbiakban aszparagilészternek nevezett nemkívánatos melléktermékek keletkeznek.
Ezen a két nemkívánatos mellékterméken kívül a reak10 cióelegy tartalmazhat észterezetlen a-L-aszparagil-L-fenilalanint és kis mennyiségű β-analógokat is, ha ezt az izomert tovább vittük. A kívánt termékhez és a melléktermékekhez vezető reakciók mind egyensúlyi reakciók, A 3 933 781 számú amerikai egyesült államok15 beli szabadalmi leírásban szereplő eljárás során az elválasztott α-APM kitermelése általában körülbelül 25— 30% α-L-aszparagil-L-fenilalaninra számítva.
Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárás esetén az elválasztott α-APM kitermelése magas, így például 20 szobahőmérséklet közelében végezve a reakciót körülbelül 55—60% a kitermelés a-L-aszparagil-L-fenilalaninra számítva. Ez az ismert eljárásokkal elérhető kitermelések figyelembevételével különösen meglepő.
A szilárd α-ΑΡΜ-hidrogénhalogenidet a szilárd és 25 folyékony halmazállapotú anyagok elválasztásával nyerhetjük ki. Gyakorlatilag az összes egyéb vegyület az anyalúgban marad és hidrolizálható, kinyerhető és/vagy visszavezethető az előző reakciókhoz. Az elválasztott sót ezután lényegében tiszta α-ΑΡΜ-mé alakíthatjuk 30’' például a 3 798 207 és 3 933 781 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon.
A találmány szerinti eljárást részletesen szemléltetjük az alábbi példákkal, anélkül azonban, hogy a találmány 35 oltalmi körét azokra korlátoznánk.
A vékonyrétegkromatográfiás elemzésekhez használt anyagok és eljárások az alábbiak:
A) lemez: szilikagél F üveglemezen, gyártja Brinkman instrument In., Westbury, N. Y. 11 590.
B) Oldószerrendszerek:
1. kloroform metanol ecetsav desztillált víz
2. n-propanol desztillált víz térfogatszázalék térfogatszázalék térfogatszázalék térfogatszázalék térfogatszázalék térfogatszázalék metanol 10 térfogatszázalék hangyasav 10 térfogatszázalék
C) Detektálásra használt porlasztható oldatok:
1. 100 ml n-butanol és 3 ml jégecet elegyében feloldott 0,3 g ninhidrin,
2. 100 ml desztillált vízben feloldott 1 g káliumjodid és 1 g oldható keményítő.
D) Eljárások:
A minta felvitele és a kromatogram megfelelő oldószerrendszerrel végzett kifejlesztése után a lemezt 30 percen át szárítottuk levegőn, ninhidrines porlasztás, a lemezt ninhidrin-oldattal bepermeteztük, és 15 percen át tartottuk 100 °C hőmérsékletű kemencében, keményítő-jodidos porlasztás, a lemezt 15 percre t-butil-hipoklorittal telített kamrába helyeztük, majd 30 percen át levegőn szárítottuk és azután bepermeteztük frissen készített keményítő-jodidos oldattal.
-2179735
1. példa
Megfelelő lombikba bemérünk 140 ml metanolt és 420 ml 9 n sósavat, és jégfürdőben lehűtjük. A keletkező oldathoz hozzáadunk 113,8 g (0,4 mól) 98,5% tisztaságú α-L-aszparagil-L-fenilalanint. A kiválás rövidesen megkezdődik. A keletkező elegyet eltávolítjuk a jégfürdőből, és 30 percen át keverjük, hogy a hőmérséklete 20 °C-ra emelkedjen. A keletkező elegyet ezután jégfürdővel újra lehűtjük, 1,5 órán át keverjük, majd éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk.
Másnap a reakcióelegyet 1 órán át jégfürdőben keverjük, és a csapadékot ezután szűréssel elválasztjuk (130,5 g nedves szűrőpogácsa). A szűrőpogácsát 40 C hőmérsékleten 750 ml ionmentes vízben feloldjuk, és pH-ját 1,5 óra alatt 4,2-re állítjuk 36,7 g 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal. Ezután az elegyet körülbelül 5 °C hőmérsékletre hűtjük és 4 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A képződött csapadékot szűréssel elválasztjuk, 5 x30 ml 5 °C hőmérsékletű ionmentes vízzel mossuk és szárítjuk. A keletkező 51,8 g α-APM 44%-os kitermelésnek felel meg a-L-aszparagil-L-fenilalaninra számítva. A vékonyrétegkromatográfiás és nátriumkloridos elemzés azt igazolja, hogy az α-APM termék tisztasága 95% feletti.
2. példa
34,2 ml (0,41 mól) 37%-os sósav-oldat, 60 ml víz és 40 ml metanol oldatához keverés közben 20 perc alatt hozzáadunk 110 g (0,357 mól) N-formil-a-L-aszparagil-L-fenilalanint, eközben a hőmérséklet 40 °C-ról 58 °Cra emelkedik. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük 58— 60 °C hőmérsékleten, ily módon a formilcsoportot hidrolízissel eltávolítjuk.
A reakcióelegyet 25 °C hőmérsékletre hűtjük, és 10 perc alatt hozzáadunk 65,8 ml (0,79 mól) 37%-os sósavoldatot. Rövid időn belül megindul a kiválás. Az elegyet keverés közben 45 órán át szobahőmérsékleten és 1,5 órán át 5 °C hőmérsékleten tartjuk, hogy további csapadékmennyiség váljon ki. A szilárd csapadékot centrifugálással elválasztjuk, a szilárd anyagot 100 ml, 5 °C hőmérsékletű ionmentes vízzel mossuk. A nedves anyagot (110,2 g) 410 ml, 45 °C hőmérsékletű ionmentes vízben feloldjuk. Az oldat pH-ját 10 perc alatt 2,5-re állítjuk 80,1 g 4,8%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal, és 1 órán át 40 °C hőmérsékleten keverjük. A hőmérsékletet 40— 42 °C értéken tartva 3 óra alatt 151,9 g 4,8%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk az elegyhez, hogy a pH-t 4,2-re emeljük. Az elegyet 1 órán át 0—5 °C hőmérsékleten keverjük, a keletkező pelyhes kristályokat centrifugálással elválasztjuk. A nedves anyagot 200 ml 5 °C hőmérsékletű ionmentes vízzel mossuk, és éjszakán át 55—60 °C hőmérsékleten szárítjuk vákuumszárítószekrényben. így 58,3 g z-APM-ct kapunk (N-formil-a-L-aszparagil-L-fenilalaninra számítva a kitermelés 55,5%); [«.]“= +16,2° (c=4, 15 n hangyasavban); a termék tisztasága vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint 98% feletti.
3. példa
A 2. példa szerinti módon járunk el, azonban a formilcsoport hidrolízissel történő eltávolítását követően 32,5 ml 37%-os sósav-oldatot és 33,3 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, majd 25 C hőmérsékletre hűtjük. így 33,0%-os kitermeléssel kapjuk az α-ΑΡΜ-et N-formil-a-L-aszparagil-L-fenilalaninra számítva. [a]p = + 15,3° (c=4,15 n hangyasavban).
4. példa
A 2. példa szerinti módon járunk el, azonban a formilcsoport hidrolízissel történő eltávolítását egy órára korlátozzuk. így 46,2%-os kitermeléssel kapjuk az α-APMet N-formil-a-L-aszparagil-L-fenilalaninra számítva. «= +15,5° (c=4,15 n hangyasavban).
5. példa
A 2. példa szerinti módon járunk el, azonban a reakció kezdetekor 34,2 ml 37%-os sósav helyett 38,7 ml 37%-os sósavat alkalmazunk és a hidrolízis után hozzáadott sav mennyiségét 61,3 ml 37%-os sósavra csökkentjük. így 53,2%-os kitermeléssel kapjuk az a-APMet N-formil-a-L-aszparagil-L-fenilalaninra számítva. [«1d = +15,4° (c=4,15 n hangyasavban).
6. példa
A 2. példa szerinti módon járunk el, azonban a szilárd csapadék kiválása céljából az elegyet 4 napon át hagyjuk állni, így 59,2% kitermeléssel kapjuk az α-ΑΡΜ-ct N-formil-a-L-aszparagil-L-fenilalaninra számítva. [α)η=+15,2° (c=4, 15 n hangyasavban).
7. példa
A 2. példa szerinti módon járunk el, azonban a szilárd csapadék kiválása céljából az elegyet csak egy napon át hagyjuk állni. így 36,3%-os kitermeléssel kapjuk az α-ΑΡΜ-et L-formil-a-L-aszparagil-L-fenilalaninra számítva. [a]o=+15,5° (=4, 15 n hangyasavban).
Az 1—7. példákat az alábbi I. táblázatban foglaljuk össze az előzetesen leírt paramétereket használva.
I. táblázat
Példa száma | Metanol (mól/lOOg reakcióközeg) | HCl(mól/100g reakcióközeg) | Mól/mól ct-L-fenil alanin | |
-Metanol | HC1 | |||
1. | 0,75 | 0,65 | 9,45 | 10,95 |
2. | 0,48 | 0,56 | 3,28 | 2,8 |
3. | 0,49 | 0,45 | 2,58 | 2,8 |
4. | 0,48 | 0,56 | 3,28 | 2,8 |
5. | 0,48 | 0,56 | 3,28 | 2,8 |
6. | 0,48 | 0,56 | 3,28 | 2,8 |
7. | 0,48 | 0,56 | 3,28 | 2,8 |
A találmányt részletesen a fenti példákkal szemléltettük, belátható azonban, hogy az eljárásnak számos egyéb változata lehet, ezeket a szakember könnyen megvalósíthatja anélkül, hogy a találmány szellemétől és oltalmi körétől eltérne. Ezért nem korlátozzuk igény- pontjaink oltalmi körét a példákban foglaltakra, hanem a szakember által ekvivalenseknek ítélt megoldások is az oltalmi körbe tartoznak.
Szabadalmi igénypontok
Claims (4)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás α-L-aszparagil-L-fenilalanin-metilészter előállítására — adott esetben in situ előállított — a-L-aszparagil-L-fenilalaninnak metanolt, sósavat és vizet tartalmazó reakcióközegben végzett észterezésével, majd az α-L-aszparagil-L-fenilalanin-metilészter hidrokloridjának elválasztásával és semlegesítésével, azzal jellemezve, hogy az α-L-aszparagil-L-fenilalanin észterezését az α-L-aszparagil-L-fenilalanin: metanol: sósav; víz= = 1: 1,7—8,8: 1,9—15,6: 22,4—127,8 mólarányok mellett, olyan metanol—sósav—víz rendszerben végezzük, mely a rendszer 100 g-jára számítva 3,5—19,0 g (0,12— 0,59 mól) metanolt, 19,3—23,4 g (0,34—0,64 mól) 5 sósavat és 57,7—77 g (3,2—4,3 mól) vizet tartalmaz.
- 2. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az N-védett a-L-aszparagil-L-fenilalanint N-formil-a-L-aszparagil-L-fenilalanint alkalmazunk.10
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót 50 °C alatti hőmérsékleten végezzük.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót körülbelül 20 °C 15 és 40 °C közötti hőmérsékleten végezzük.2 db rajzA kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója84.588.664 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: BenkŐ István igazgató
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US75429776A | 1976-12-27 | 1976-12-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU179735B true HU179735B (en) | 1982-12-28 |
Family
ID=25034194
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU77MO1000A HU179735B (en) | 1976-12-27 | 1977-12-24 | Improved process for producing alpha-l-asparagyl-phenyl-alanine methyl-esters |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6050200B2 (hu) |
AU (1) | AU515038B2 (hu) |
BE (1) | BE862258A (hu) |
BR (1) | BR7708632A (hu) |
CA (1) | CA1100487A (hu) |
CH (1) | CH631435A5 (hu) |
DE (1) | DE2757771A1 (hu) |
DK (1) | DK149432C (hu) |
FR (1) | FR2375194A1 (hu) |
GB (1) | GB1546979A (hu) |
HU (1) | HU179735B (hu) |
IT (1) | IT1088938B (hu) |
MX (1) | MX4704E (hu) |
NL (1) | NL185211C (hu) |
NO (1) | NO148069C (hu) |
SE (1) | SE440506B (hu) |
SU (1) | SU884564A3 (hu) |
ZA (1) | ZA777614B (hu) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59219258A (ja) * | 1983-05-28 | 1984-12-10 | Ajinomoto Co Inc | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステル又はその塩酸塩の製法 |
US4618695A (en) * | 1983-06-02 | 1986-10-21 | Ajinomoto Co., Inc. | Method of preparing methyl ester and its hydrochloride |
JPS59225152A (ja) * | 1983-06-02 | 1984-12-18 | Ajinomoto Co Inc | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステル又はその塩酸塩の製法 |
GB8321802D0 (en) * | 1983-08-12 | 1983-09-14 | Erba Farmitalia | Aspartame synthesis |
JPH07636B2 (ja) * | 1984-12-17 | 1995-01-11 | 三井東圧化学株式会社 | N−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラニンの製造法 |
ES8703487A1 (es) * | 1984-12-27 | 1987-03-01 | Mitsui Toatsu Chemicals | Procedimiento para la preparacion de a-l-aspartil-l-fenila- lanina metil ester |
AU561384B2 (en) * | 1985-03-26 | 1987-05-07 | Mitsui Toatsu Chemicals Inc. | Preparation of -l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester or hydrochloride thereof |
AU586669B2 (en) * | 1985-03-29 | 1989-07-20 | Mitsui Toatsu Chemicals Inc. | Preparation process of ```-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester or hydrochloride thereof |
DE3600731A1 (de) * | 1986-01-13 | 1987-07-16 | Green Cross Korea | Verfahren zur herstellung von (alpha)-l-aspartyl-l-phenylalaninmethylester |
JPS6383098A (ja) * | 1986-09-27 | 1988-04-13 | Ajinomoto Co Inc | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニン又はその誘導体の製造方法 |
ES2042583T3 (es) * | 1986-12-05 | 1993-12-16 | Mitsui Toatsu Chemicals | Preparacion de metil ester de alpha-l-aspartil-l-fenil-alanina o uno de sus hidrohaluros. |
JPH0832719B2 (ja) * | 1986-12-19 | 1996-03-29 | 三井東圧化学株式会社 | 吸湿性の小さいα−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 |
JPS6411999U (hu) * | 1987-07-13 | 1989-01-23 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5232371B2 (hu) * | 1972-07-20 | 1977-08-20 | ||
US3933781A (en) * | 1973-11-05 | 1976-01-20 | Monsanto Company | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine alkyl esters |
JPS5223001A (en) * | 1975-08-14 | 1977-02-21 | Ajinomoto Co Inc | Process for elimination of formyl group |
-
1977
- 1977-12-16 MX MX776726U patent/MX4704E/es unknown
- 1977-12-22 ZA ZA00777614A patent/ZA777614B/xx unknown
- 1977-12-23 NL NLAANVRAGE7714351,A patent/NL185211C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-23 SE SE7714709A patent/SE440506B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-12-23 DE DE19772757771 patent/DE2757771A1/de active Granted
- 1977-12-23 BE BE183786A patent/BE862258A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-23 DK DK577977A patent/DK149432C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-12-23 AU AU32014/77A patent/AU515038B2/en not_active Expired
- 1977-12-23 CA CA293,911A patent/CA1100487A/en not_active Expired
- 1977-12-23 NO NO774440A patent/NO148069C/no unknown
- 1977-12-23 IT IT31246/77A patent/IT1088938B/it active
- 1977-12-23 GB GB53633/77A patent/GB1546979A/en not_active Expired
- 1977-12-24 HU HU77MO1000A patent/HU179735B/hu unknown
- 1977-12-26 JP JP52155755A patent/JPS6050200B2/ja not_active Expired
- 1977-12-26 BR BR7708632A patent/BR7708632A/pt unknown
- 1977-12-26 FR FR7739203A patent/FR2375194A1/fr active Granted
- 1977-12-26 SU SU772557552A patent/SU884564A3/ru active
- 1977-12-27 CH CH1592977A patent/CH631435A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK577977A (da) | 1978-06-28 |
SE440506B (sv) | 1985-08-05 |
FR2375194A1 (fr) | 1978-07-21 |
JPS6050200B2 (ja) | 1985-11-07 |
BR7708632A (pt) | 1978-08-22 |
SU884564A3 (ru) | 1981-11-23 |
MX4704E (es) | 1982-08-04 |
NL185211C (nl) | 1990-02-16 |
JPS5382752A (en) | 1978-07-21 |
CH631435A5 (en) | 1982-08-13 |
DE2757771C2 (hu) | 1988-08-25 |
GB1546979A (en) | 1979-06-06 |
BE862258A (fr) | 1978-06-23 |
NL7714351A (nl) | 1978-06-29 |
ZA777614B (en) | 1978-10-25 |
FR2375194B1 (hu) | 1984-04-13 |
DK149432C (da) | 1987-04-21 |
IT1088938B (it) | 1985-06-10 |
AU3201477A (en) | 1979-06-28 |
NO148069B (no) | 1983-04-25 |
NO774440L (no) | 1978-06-28 |
SE7714709L (sv) | 1978-06-28 |
CA1100487A (en) | 1981-05-05 |
NO148069C (no) | 1983-08-03 |
DK149432B (da) | 1986-06-09 |
NL185211B (nl) | 1989-09-18 |
DE2757771A1 (de) | 1978-07-06 |
AU515038B2 (en) | 1981-03-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3933781A (en) | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine alkyl esters | |
US4173562A (en) | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester | |
EP0127411B1 (en) | Method of preparing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester and its hydrochloride | |
HU179735B (en) | Improved process for producing alpha-l-asparagyl-phenyl-alanine methyl-esters | |
US4293706A (en) | Preparation of N-benzyloxycarbonyl aspartic acid | |
US4760164A (en) | Process for producing α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester | |
JPS61143397A (ja) | N−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラニンの製造法 | |
IE841258L (en) | L-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester | |
CA1137979A (en) | PROCESS FOR PRODUCING AN .alpha.-L-ASPARTYL- L-PHENYLALANINE LOWER ALKYL ESTER | |
SU1342423A3 (ru) | Способ получени метилового эфира N-L- @ -аспартил-L-фенилаланина | |
US3983162A (en) | Optical resolution of alkyl esters of DL-phenylalanine | |
US4539147A (en) | Process for preparing alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine alkyl esters | |
US4111925A (en) | Hydrolysis of esters of α-L-aspartyl-L-phenylalanine | |
US4256897A (en) | Process for the preparation of L-aspartic acid N-thiocarboxyanhydride | |
CA1148147A (en) | Purification of l-aspartyl-l- phenylalanine alkyl esters | |
JP2662287B2 (ja) | α―L―アスパルチル―L―フェニルアラニンメチルエステルの分離方法 | |
JP3238175B2 (ja) | N−ベンジルオキシカルボニル−α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメチルエステルの製造法 | |
US2970136A (en) | Method of preparing gamma-glutamyl peptides and intermediates | |
KR900000685B1 (ko) | α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 알킬에스테르의 제조방법 | |
JPS6287599A (ja) | エリスロマイシン類のオキシム誘導体の製造法 | |
JPS61218597A (ja) | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩を製造する方法 | |
JPH0730049B2 (ja) | ジケトピペラジン誘導体の製造方法 | |
JPH07640B2 (ja) | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造法 | |
JPH07116226B2 (ja) | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルまたはそのハロゲン化水素酸塩の製法 | |
JPS61225198A (ja) | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 |