DE2757771A1 - Verbessertes verfahren zur herstellung von alpha-l-aspartyl-l-phenylalaninmethylester - Google Patents
Verbessertes verfahren zur herstellung von alpha-l-aspartyl-l-phenylalaninmethylesterInfo
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Description
DR. BERG DIPL-ING. STA^F DIPL-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAIR
-H-
23. Dezember 1977
MONSANTO COMPANY ST.LOUIS / MISSOURI / USA
Verbessertes Verfahren zur Herstellung von a-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von a-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester (a-APM). o-APM ist
ein bekannter brauchbarer Süßstoff.
Die a-APM-Synthese erfolgt, gemäß unserer früheren, in der
US-PS 3 9 33 781 beschriebenen Erfindung, in der allgemeinen Reaktionsfolge
CH„COOH
fr
Il
>♦
1) I £ >
+ NH0-CH-COOH ► CH-C-NH-CH-COOH und [e-Fonnl
CH-C^ 2 ' '
X-NH
D/b.
Μ089)9ί8272
9« 12 73 9« 82 74 913310
I X-NH
[α-Form]
-/2
43-21-43928 0 9 8 2% I 0 8 6
Telegramme BERGSTAPFPATENT Manchen TELEX: 0524560 BERG d
Bankkonten: Hypo-Buik Manchen 4410122850
(BLZ 70020011) Swift Cade: HYPO DE MM Biyet Vereiiubtnk Manchen 4531OD(BLZ 70020270)
Postscheck Manchen 6S343-MN (BLZ 70010080)
CH9COOH
I 0 2) CH-C-NH-CH-COOH
I I
X-MH CH,
CH0COOH
I Il 3) CH-C-NH-CH-COOH ♦ CH_0H
I I 3
CH„C00H
I I NH„
CH-COOH
I Z0 0
I ι ι
I I ΝΗΛ
[α-ΑΡΜ]
In den obigen Gleichungen stellt X eine Amino-Schutzgruppe
dar.
Wie in Gleichung 1) gezeigt, sind die Ausgangsstoffe ein N-geschütztes L-Asparaginsäureanhydrid und L-Phenylalanin,
die zu N-geschützten o-L-Aspartyl-L-phenylalanin umgesetzt
werden. Die Aminoschutzgruppe kann jede dafür geeignete Gruppe sein, z.B. Formyl, Acetyl, Benzoyl, substituiertes
und nicht substituiertes Carbobenzoxy, tert.-Butoxycarbonyl
und dessen Wasserstoffhalogenidealz. Besonders bevorzugt
wird N-Formyl-L-asparaginsäureanhydrid.
-/3
80982^/0863
Das N-geschützte α-L-Aspartyl-L-phenylalanin kann von dem
N-geschützten 0-L-Aspartyl-L-phenylalanin getrennt und die
Schutzgruppe entfernt werden, so daß man wie in Gleichung 2) α-L-Aspartyl-L-phenylalanin erhält. Das frühere Verfahren sah die Isolierung von α-L-Aspartyl-L-phenylalanin vor,
das dann, wie in Gleichung 3), mit Methanol zu a-APM verestert wurde.
Gemäß US-PS 3 933 781 wurde die Veresterungsreaktion vorzugsweise "in Gegenwart von möglichst wenig Wasser" durchgeführt. Zur Erläuterung wurde eine solche Veresterungsreaktion in Methanol und in Gegenwart von Chlorwasserstoff
beschrieben. Man war damals der Meinung, daß die Gegenwart einer wesentlichen Wassermenge während der Veresterung eine
geringere Veresterung zur Folge hätte, da sie unerwünschte Entesterungsreaktionen verursacht.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Gewinnung von gemäß US-PS 3 9 33 7 81 hergestelltem a-APM war, es in das HCl-SaIz umzuwandeln, das dann als Feststoff gewonnen und zu a-APM
umgewandelt wurde.
Ein solches festes HCl-SaIz des a-APM wird auch in der
US-PS 3 798 207 beschrieben, wo es in einem Reinigungsverfahren zur Gewinnung von a-APM durch Abtrennung von
0-APM und anderen unerwünschten Nebenprodukten verwendet wird. In diesen beiden Verfahren wurde das HCl-SaIz als
-M
80982f/0863
Mittel zur Gewinnung des ct-APM gebildet, nachdem dieses her
gestellt worden war.
Die Erfindung betrifft vor allem ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von a-APM.
Weitere Gesichtspunkte und Vorteile der Erfindung werden aus der nachfolgenden Beschreibung ersichtlich.
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von a-APM, bei dem a-L-Aspartyl-L-phenylalanin mit
einem Reaktionsmedium aus Wasser, Methanol und einem Wasser stoff halogenid, nämlich Chlor- oder Bromwasserstoff, in
Kontakt gebracht wird, wobei sich ein festes Wasserstoffhalogenidsalz des a-APM bildet; dieses wird abgetrennt und zu
a-APM umgewandelt.
Das a-L-Aspartyl-L-phenylalanin erhält man, wenn man das N-geschützte a-L-Aspartyl-L-phenylalanin so behandelt, daß
die Schutzgruppe entfernt wird (Gleichung 2). Es ist dafür jedes Verfahren zur Entfernung schützender Gruppen aus
Aminen geeignet, so z.B. katalytische Hydrierung und Behandlung mit Mineralsäuren oder -basen. Bevorzugt wird die
Entfernung der Schutzgruppe, insbesondere der Formylgruppe,
mittels Säurehydrolyse. Eine solche Hydrolyse kann z.B. in einer verdünnten wässrigen Salzsäurelösung durchgeführt
-/5
80982|/0863
werden. Die Umwandlung zu α-L-Aspartyl-L-phenylalanin ist
gewöhnlich sehr hoch, z.B. etwa 95% oder mehr, bezogen auf das behandelte N-geschützte a-L-Aspartyl-L-phenylalanin.
Ein weiteres Medium für diese Behandlung ist eine wässrige Essigsäure-Salzsäurelösung.
Das α-L-Aspartyl-L-phenylalanin kann man dann durch Ausfällen und Trennung von Flüssigkeit und Feststoff gewinnen.
Die Ausfällung kann z.B. durch pH-Einstellung erreicht werden, wenn die Schutzgruppe in einer Säurelösung entfernt
worden ist.
Das am wenigsten erwünschte Nebenprodukt in der Mutterlauge ist ß-L-Aspartyl-L-phenylalanin, wenn seine Vorläuferstufe
mitgeschleppt wurde. Es kann jedoch, z.B. mit Hydrolyse, so behandelt werden, daß man L-Asparaginsäure und L-Phenylalanin
gewinnen und in die früheren Stufen zurückführen kann. Eine gewisse Menge ß-L-Aspartyl-L-phenylalanin kann
jedoch ohne Schaden in das erfindungsgemäße Verfahren übernommen werden, da das gebildete Wasserstoffhalogenidsalz
des a-APM eine angemessene Abtrennung von diesem unerwünschten Isomer und seinen Estern ermöglicht.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es auch möglich, das N-geschützte α-L-Aspartyl-L-phenylalanin zur Bildung von
α-L-Aspartyl-L-phenylalanin in situ im Reaktionsmedium zu verwenden oder das o-L-Aspartyl-L-phenylalanin in einem
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Reaktionsmedium zu bilden, ohne daß es isoliert werden muß. Ein für dieses letztere Verfahren besonders brauchbares
N-geschütztes a-L-Aspartyl-L-phenylalanin ist das N-Formyla-L-asparty1-L-pheny!alanin.
Die im Reaktionsmedium brauchbare Wasserstoffhalogenidmenge beträgt etwa 0,1 mol bis 0,80 mol pro 100 g Reaktionsmedium.
Eine besonders günstige Wasserstoffhalogenidmenge ist etwa 0,3 mol bis etwa 0,7 mol pro 100 g Reaktionsmedium. Die im
Reaktionsmedium brauchbare Methanolmenge beträgt etwa 0,1 bis 1,1 mol/100 g Reaktionsmedium, besonders günstig sind
etwa 0,1 bis 0,8 mol/100 g Reaktionsmedium.
Es ist zu bemerken, daß der Rest des Reaktionsmediums Wasser ist. Es ist ersichtlich, daß auch andere Stoffe enthalten
sein können, es werden hier jedoch die brauchbaren Konzentrationen des Drei-Komponenten'Reaktionsmediums beschrieben.
Das Wasserstoffhalogenid im Reaktionsmedium muß in einer Menge von mindestens 1,0 bis etwa 20,0 mol Wasserstoffhalogenid pro 1 mol in Kontakt zu bringendem a-L-Aspartyl-L-phenylalanin vorhanden sein, besonders bevorzugt werden
etwa 1,15 bis 10,0 mol pro 1 mol o-L-Aspartyl-L-phenylalanin.
Chlorwasserstoff ist das bevorzugte Wasserstoffhalogenid.
Für Fachleute ist ersichtlich, daß das Reaktionsmedium auch mindestens 1,0 mol Methanol pro 1 mol a-L-Aspartyl-L-pheny1-
80982^/0863
-JK-
alanin enthalten muß, und daß auch größere Mengen verwendet werden können.
Ferner ist zu bemerken, daß diese Konzentrationen und Mengen der im Reaktionsmedium verwendeten Stoffe und des
o-L-Aspartyl-L-phenylalanin nicht praktisch verwendbar sind,
wenn größere Mischprobleme auftreten.
Soll das a-L-Aspartyl-L-phenylalanin in situ gebildet werden, dann erwies es sich als vorteilhaft, eine geringere
Wasserstoffhalogenidmenge zuzugeben und das Reaktionsgemisch anschließend auf etwa 65 0C zu erhitzen und wieder abzukühlen. Dies verursacht die Hydrolyse des N-geschützten
a-L-Aspartyl-L-phenylalanin zu a-L-Aspartyl-L-phenylalanin. Nach einer solchen Erhitzung kann dem Reaktionsgemisch weiteres wässriges Wasserstoffhalogenid zugegeben werden, damit ein wie oben beschriebenes Reaktionsmedium entsteht,
und das feste Wasserstoffhalogenidsalz des o-APM gebildet wird.
Die verwendeten Temperaturen sollten nahe dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegen. Etwa 5 0C bis 50 0C werden bevorzugt, insbesondere etwa 20 0C bis 40 °C. Die bevorzugte
Temperatur liegt in der Nähe der Raumtemperatur, jedoch ist zu bemerken, daß höhere Temperaturen zwar die Geschwindigkeit der o-APM-Bildung erhöhen, andererseits aber den Nachteil haben, daß Zersetzungsreaktionen auftreten und die Lös-
-/8
80982^/0863
lichkeit des Wasserstoffhalogenidsalzes des a-APM erhöht
wird. Auf der anderen Seite verringern niedrigere Temperaturen die Geschwindigkeit der a-APM-Bildung, hemmen Zersetzungsreaktionen
und ergeben größere Mengen des festen Wasserstoffhalogenidsalzes des a-APM. Es ist ersichtlich,
daß alle diese Überlegungen gegeneinander abgewogen werden müssen, damit man die für die verwendeten Konzentrationen
wirtschaftlichste Temperatur erhält.
Zu der in dem erfindungsgemäßen Verfahren ablaufenden Reak tion gehört die Bildung der folgenden unerwünschten Nebenprodukte
:
CH2-C-O-CH3
NH0-CH-C-NH-CH-C-O-CH-
2II 3
(nachfolgend als "Diester" bezeichnet) und
CH0-C-O-CH3
NH2-CH-C-NH-CH-C-OH
80982^/0863
-/9
-Jr-
(nachfolgend als "Aspartylester" bezeichnet).
Außer diesen zwei unerwünschten Nebenprodukten kann das Reaktionsgemisch auch nicht verestertes a-L-Aspartyl-L-phenylalanin
und kleinere Mengen der Analoge der B-Form enthalten, wenn dieses Isomer mitgeschleppt wurde. Die zu
dem gewünschten Produkt und zu den Nebenprodukten führenden Reaktionen sind alle Gleichgewichtsreaktionen. In dem Verfah
ren gemäß US-PS 3 9 33 781 betrug die Ausbeute an isoliertem a-APM im allgemeinen etwa 2 5 bis 30%, bezogen auf a-L-Aspar
tyl-L-phenylalanin.
Es wurde nunmehr gefunden, daß das erfindungsgemäße Verfahren eine große Ausbeute an isoliertem a-APM ergibt. So können
z.B. bei Raumtemperatur bis zu etwa 5 5 bis 60% a-APM, bezogen auf a-L-Aspartyl-L-phenylalanin, erhalten werden.
Dies ist angesichts der in den früheren Verfahren erreichbaren isolierten Ausbeuten besonders überraschend.
Das feste Wasserstoffhalogenidsalz des a-APM kann mit Flüssigkeits/Feststofftrennverfahren gewonnen werden. Praktisch
alle anderen Verbindungen verbleiben in der Mutterlauge und können hydrolysiert, gewonnen und/oder in die
vorhergehenden Reaktionsstufen zurückgeleitet werden. Das abgetrennte Salz kann dann zu praktisch reinem a-APM umgewandelt
werden, wie dies z.B. in den US-PSen 3 798 207 und
-/10
8098 21/08 6 3
9 33 781 beschrieben wird.
Bei der Dünnschichtchromatographie (TLC) der Beispiele wurden die folgenden Stoffe und Verfahren verwendet:
A. Platte
SiIicage1 F auf Glasplatte von Brinkman Instrument
Inc., Westbury, N.Y. 11590.
1. Chloroform 64 Vol.%
Methanol 30 Vol.% Essigsäure 2 Vol.% Destilliertes Wasser H Vol.%
2. n-Propanol 70 Vol.% Destilliertes Wasser 10 Vol.%
Methanol 10 Vol.% Ameisensäure 10 Vol.%
1. 0,3 g Ninhydrin, gelöst in einem Gemisch aus
100 ml n-Butanol und 3 ml Eisessig.
2. Ig Kaliumjodid und 1 g lösliche Stärke, gelöst in 100 ml destilliertem Wasser.
-/11
809821/0863
Nach Auftragen und Entwickeln im geeigneten Lösungssystem wurde die Platte 30 min an der Luft getrocknet.
Ninhydrin-Spray: Die Platte wurde besprüht und
15 min bei 100 C in einem Ofen belassen.
Stärke-Jod-Spray: Die Platte wurde 15 min in eine
mit tert.-Butylhypochloritdampf gesättigte Kammer gestellt, 30 min an der Luft getrocknet, dann mit
frisch zubereiteter Stärke-Jodlösung besprüht.
In einem geeigneten, im Eisbad gekühlten Behälter wurden IW ml Methanol und 120 ml 9N Salzsäure gegeben. In die
erhaltene Lösung wurden 113,8 g (0,1 mol) a-L-Aspartyl-L-phenylalanin
(98,5% Reinheit) gegeben. Ausfällung begann kurz darauf. Die erhaltene Masse wurde aus dem Eisbad genommen
und 30 min gerührt, wodurch die Temperatur auf 20 0C anstieg. Die erhaltene Masse wurde erneut in einem Eisbad
gekühlt, 1,5 h gerührt, was zu beträchtlicher Ausfällung führte, und dann über Nacht in den Kühlschrank gestellt.
Am nächsten Morgen wurde das Reaktionsgemisch 1 h im Eisbad gerührt, und der Niederschlag (130,5 g nasser Kuchen) wurde
abfiltriert. Der erhaltene Kuchen wurde in 750 ml entioni-
-/12 80982{/0863
siertem Wasser bei 40 0C gelöst, und der pH wurde während
1,5 h mit 36,7 g 50%iger wässriger Natronlauge auf 4,2 eingestellt. Die erhaltene Masse wurde auf etwa 5 0C abgekühlt
und 4 h bei dieser Temperatur gehalten. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit fünf 30 ml Portionen
entionisiertem Wasser bei 5 °C gewaschen und getrocknet. Es wurden 51,8 g a-APM erhalten, das ist eine Ausbeute von 44%,
bezogen auf das ot-L-Aspartyl-L-phenylalanin. Die TLC- und
die Natriumchloridanalyse bestätigten die Reinheit des a-APM-Produkte mit über 9 5%.
Zu einer gerührten Lösung aus 34,2 ml (0,41 mol) 37%iger
Salzsäure, 60 ml Wasser und 40 ml Methanol wurden innerhalb von 20 min 110 g (0,357 mol) N-Formyl-a-L-aspartyl-L-phenylalanin unter einem Temperaturanstieg von 40 0C auf 58 0C
gegeben. Die erhaltene Masse wurde 3 h bei 58 0C bis 60 0C
gerührt, so daß die Formylgruppe durch Hydrolyse entfernt werden konnte.
Das Reaktionsgemisch wurde auf 25 0C abgekühlt und innerhalb von 10 min wurden 65,8 ml (0,79 mol) 37%ige Salzsäure
zugegeben. Kurz danach begann sich ein Niederschlag zu bilden. Die erhaltene Masse wurde unter Rühren 45 h bei Raumtemperatur und 1,5 h bei 5 0C gehalten, was zusätzlichen
Niederschlag verursachte. Der feste Niederschlag wurde ab-
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zentrifugiert und der Kuchen wurde mit 100 ml entionisiertem Wasser bei 5 C gewaschen. Der nasse Kuchen (110,2 g)
wurde in UlO ml entionisiertem Wasser bei 45 0C gelöst.
Der pH wurde innerhalb von 10 min mit 80,1 g 4,8%iger wässriger Natronlauge auf 2,5 eingestellt, anschließend wurde
1 h bei 40 °C gerührt. Während die Temperatur bei 40 0C
bis 42 C gehalten wurde, wurden innerhalb von 3 h 151,9 g 4,8%ige wässrige Natronlauge zugegeben, um den pH auf 4,2
anzuheben. Das Gemisch wurde 1 h bei 0 0C bis 5 C gerührt
und die erhaltenen gefiederten Kristalle wurden durch Zentrifugieren getrennt. Der Kuchen wurde mit 200 ml entionisiertem
Wasser bei 5 C gewaschen und über Nacht in einem Vakuumofen bei 55 °C bis 60 0C getrocknet. Die a-APM-Ausbeute
betrug 58,3 g (55,5% bezogen auf N-Formyl-a-L-aspartyl-L-phenylalanin);
[a]2 D° + 16,2° (c = 4, 15 mol/1 Ameisensäure);
TLC-Analyse: a-APM mit mehr als 98% Reinheit.
Es wurde praktisch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 2 angewandt, jedoch wurden dem Reaktionsgemisch 32,5 ml
37%ige Salzsäure und 33,3 ml Wasser zugegeben, nachdem die Formy!gruppe durch Hydrolyse entfernt und auf 25 0C abgekühlt
worden war. Dies ergab 3 3,0% Ausbeute an a-APM, be-
2C
zogen auf N-Formyl-a-L-aspartyl-L-pheny!alanin. £cfj _. + 15,3°
(c = 4, 15 mol/1 Ameisensäure).
-/14
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Praktisch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2, bei dem die Zeit zur Entfernung der Formylgruppe durch Hydrolyse
auf 1 h beschränkt war, ergab eine ct-APM-Ausbeute von '♦6,2%,
bezogen auf N-Formyl-a-L-aspartyl-L-phenylalanin.
5° (c = **, 15 mol/1 Ameisensäure).
Es wurde praktisch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 2 angewandt, jedoch wurden in der anfänglichen Lösung anstelle
von 3*t,2 ml 37%iger Salzsäure 38,7 ml 37%ige Salzsäure verwendet und die nach der Hydrolyse zugegebene Säuremenge wurde auf 61,3 ml 37%ige Salzsäure reduziert. Dies ergab eine
o-APM-Ausbeute von 53,2%, bezogen auf N-Formyl-o-L-aspartyl-L-phenylalanin. £α"]%?+ 15,1° (c = «», 15 mol/1 Ameisensäure).
Es wurde praktisch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 2 angewandt, jedoch wurde die Wartezeit zur Bildung eines festen
Niederschlags auf *f Tage erhöht. Dies ergab eine α-APM-Ausbeute von 59,2%, bezogen auf N-Fonnyl-a-L-aspartyl-L-phenylalanin. fo] p+15,20 (c - f, 15 mol/1 Ameisensäure).
Es wurde praktisch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 2 angewandt, jedoch wurde die Wartezeit zur Bildung eines festen
-/15 80982^/0863
Niederschlags auf 1 Tag verringert. Dies ergab eine ot-APM-Ausbeute
von 36,3%, bezogen auf N-Formyl-ot-L-aspartyl-L-pheny!alanin,
[α] „+15,5° (c = 4, 15 mol/1 Ameisensäure).
Die Beispiele 1 bis 7 sind in Tabelle I zusammengefaßt.
| Methanol (mol/lOOg Reaktions medium) |
Tabelle I | mol/mol a-L-Aspartyl- L-phenylalanin Methanol HCl |
10,9 5 | |
| Beisp. Nr. |
0,75 | HCl (mol/100g Reaktions medium) |
9,45 | 2,8 |
| 1 | 0,48 | 0,65 | 3,28 | 2,8 |
| 2 | 0,49 | 0,56 | 2,58 | 2,8 |
| 3 | 0,48 | 0,45 | 3,28 | 2,8 |
| 4 | 0,48 | 0,56 | 3,28 | 2,8 |
| 5 | 0,48 | 0,56 | 3,28 | 2,8 |
| 6 | 0,48 | 0,56 | 3,28 | |
| 7 | 0,56 | |||
Die in den Beispielen speziell beschriebenen Ausführungsformen der Erfindung lassen auch andere offensichtliche
und leicht ausführbare Modifikationen zu, ohne daß diese von Sinn und Umfang der Erfindung abweichen. Dementsprechend
beschränken sich die angefügten Ansprüche auch nicht nur auf die hier enthaltenen Beispiele und Beschreibungen,
sondern sollen alle erfindungsgemäßen neuen, patentierbaren und als gleichwertig zu betrachtenden Gesichtspunkte
einschließen. -/16
80982^/0863
Claims (9)
- Patentansprüche :jl. Verfahren zur Herstellung vonec-L-Aepartyl-L-phenylalaninme thylester dadurch gekennzeichnet, daß a-L-Aspartyl-L-phenylalanin mit einem Reaktionsmedium in Kontakt gebracht wird, in dem etwa 0,1 bis 0,8 mol eines Wasserstoffhalogenids, und zwar Chlor- und/oder Bromwasserstoff, pro 100 g Reaktionsmedium und etwa 0,1 bis 1,1 mol Methanol pro 100 g Reaktionsmedium vorhanden sind, und der Rest von diesen 100 g Reaktionsmedium Wasser ist, mit der Mafigabe, daß in dem Reaktionsmedium mindestens 1,0 bis etwa 20,0 mol Wasserstoffhalogenid und mindestens 1,0 mol Methanol pro 1 mol a-L-Aspartyl-L-phenylalanin vorhanden sind, so daß sich ein festes Wasserstoffhalogenidsalz des ct-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylesters bildet; daß ferner das feste Wasserstoffhalogenidsalz abgetrennt, und das abgetrennte Salz zu a-L-Aspartyi-L-phenylalaninmethylester umgewandelt wird.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das a-L-Aspartyl-L-phenylalanin in situ aus N-geschOtztem a-L-Aspartyl-L-phenylalanin gebildet wird, indem das N-geschützte a-L-Aspartyl-L-phenylalanin mit dem Reaktionsmedium in Kontakt gebracht wird.-/1780982^/0863
- 3. Verfahren nach Anspruch 2,dadurch gekennzeichnet , daß das N-geschützte ct-L-Aspartyl-L-phenylalanin N-Formyl-a-L-aspartyl-L-phenylalanin ist.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet» daß das Reaktionsmedium etwa 0,3 bis 0,7 mol Wasserstoffhalogenid und etwa 0,U bis 0,8 mol Methanol pro 100 g Re akt ions medi um enthält-.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das a-L-Aspartyl-L-phenylalanin hergestellt und in nicht isolierter Form mit dem Reaktionsmedium in Kontakt gebracht wird.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur während der Kontaktzeit 50 0C nicht übersteigt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur während der Kontaktzeit zwischen etwa 20 0C und 40 0C liegt.
- 8. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß die Temperatur während der Entfernung der Formy!gruppe nicht höher ist als 65 0C.-/1880982%/0863
- 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Wasserstoffhalogenid Chlorwasser stoff ist.80982%/0863
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