NO168944B - Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-l-aspartyl-l-fenylalanin-methylester eller hydrokloridet derav - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-l-aspartyl-l-fenylalanin-methylester eller hydrokloridet derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO168944B NO168944B NO861189A NO861189A NO168944B NO 168944 B NO168944 B NO 168944B NO 861189 A NO861189 A NO 861189A NO 861189 A NO861189 A NO 861189A NO 168944 B NO168944 B NO 168944B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenylalanine
- apm
- reaction
- formyl
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 111
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 150
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 95
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 35
- DFTMVZIUYVECNW-VKHMYHEASA-N n-[(3s)-2,5-dioxooxolan-3-yl]formamide Chemical compound O=CN[C@H]1CC(=O)OC1=O DFTMVZIUYVECNW-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 30
- WYYUBJAMROQJSF-QWRGUYRKSA-N (3s)-4-[[(1s)-1-carboxy-2-phenylethyl]amino]-3-formamido-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](NC=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 WYYUBJAMROQJSF-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 5
- AAQFSZFQCXLMNT-ACMTZBLWSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-methoxy-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 AAQFSZFQCXLMNT-ACMTZBLWSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 55
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N methyl L-phenylalaninate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 13
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 12
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 11
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 11
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 3
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 3
- GWKOSRIHVSBBIA-REOHCLBHSA-N (3s)-3-aminooxolane-2,5-dione Chemical compound N[C@H]1CC(=O)OC1=O GWKOSRIHVSBBIA-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- -1 oxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- MOYVRIYHCHCBFO-RFESSQRHSA-N (3S)-3-amino-4-[1-[(1R)-1-carboxy-1-formamidoethyl]cyclohexa-2,4-dien-1-yl]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)C1([C@@](NC=O)(C(O)=O)C)CC=CC=C1 MOYVRIYHCHCBFO-RFESSQRHSA-N 0.000 description 1
- NYVIZHPPMSCITH-RFESSQRHSA-N (3S)-3-amino-4-[1-[(2R)-2-amino-1-methoxy-1-oxopropan-2-yl]cyclohexa-2,4-dien-1-yl]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)C1([C@@](C)(N)C(=O)OC)CC=CC=C1 NYVIZHPPMSCITH-RFESSQRHSA-N 0.000 description 1
- FUYGBTIZUZUHLX-SRQCHHPUSA-N (3S)-3-amino-4-[1-[(2S)-2-carboxy-2-formamidoethyl]cyclohexa-2,4-dien-1-yl]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)C1(C[C@H](NC=O)C(O)=O)CC=CC=C1 FUYGBTIZUZUHLX-SRQCHHPUSA-N 0.000 description 1
- JUAPMRSLDANLAS-UHFFFAOYSA-N 3,6-dibenzylpiperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC1CC1=CC=CC=C1 JUAPMRSLDANLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N Asp-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 125000002435 L-phenylalanyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQUUQXIFCBBFDP-VKHMYHEASA-N N-formyl-L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC=O MQUUQXIFCBBFDP-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- MVWBHXCLWHGGEA-REOHCLBHSA-N [(3s)-2,5-dioxooxolan-3-yl]carbamic acid Chemical compound OC(=O)N[C@H]1CC(=O)OC1=O MVWBHXCLWHGGEA-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000012824 chemical production Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
- C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
- C07K5/0613—Aspartame
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/801—Peptide sweetners
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Seasonings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av a-L-aspartyl-L-fenylalaninmethylester eller dets hydroklorid. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av a-L-aspartyl-fenylalaninmethylester eller dets hydroklorid, kjennetegnet ved at N-formyl-L-asparaginsyreanhydrid kondenseres med L-fenylalanin i vann i en vektmengde på ti ganger eller mindre av mengden av fenylalanin, i nærvær eller fravær av methanol i en mengde på 6 mol eller mindre pr. mol L-fenylalanin ved en pH i området 7-12, under dannelse av N-formyl-L-aspartyl-L-fenylalanin, reaksjonsblandingen surgjøres suksessivt med saltsyre i nærvær av methanol, hvori konsentrasjonen av saltsyre er 3-30 vekt% uttrykt ved konsentrasjonen definert som [HC1]/[HC1 + H20], og hvor methanol anvendes i en mengde på 1-6 mol pr. mol L-fenylalanin, uten isolering av N-formyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanin for å bringe dette i kontakt med saltsyre i nærvær av methanol og derved utskille og separere a-L-aspartyl-L-fenylalanin-methylesterhydroklorid, og nøytralisere angitte hydroklorid om ønsket.
a-L-aspartyl-L-fenylalaninmethylester (heretter forkortet som ot-APM) er en forbindelse som vanligvis angis so "Aspartame". Den har en søthet på ca. 200 ganger søt-heten av rørsukker og er således stadig økende etterstrebet som et diet-søtningsmiddel.
Utallige kjemiske fremstillingsprosesser for a-APM er hittil blitt beskrevet. Det kan således nevnes et utall av prosesser, for eksempel (1) en fremgangsmåte som omfatter kondensering av hydrokloridet av aspartinsyreanhydrid og L-fenylalaninmethylester (japansk patentpublikasjon 40069/ 1976), (2) en fremgangsmåte som omfatter kondensering av N-beskyttet asparaginsyreanhydrid og L-fenylalaninmethylester, etterfulgt av avbeskyttelse (japansk offentliggjørelses-skrift 1370/1971 og 113841/1976), (3) en fremgangsmåte som omfatter omsetning av N-beskyttet asparaginsyre-(3-benzyl-ester med L-fenylalaninmethylester i nærvær av et konden-seringsmiddel etterfulgt av avbeskyttelse (japansk offent-liggjørelsesskrift 130846/1984) og (4) en fremgangsmåte som omfatter omsetning av N-carboxyasparaginsyreanhydrid og L-fenylalaninmethylester (japansk offentliggjørelsesskrift 86557/1973).
Alle disse fremgangsmåter anvender imidlertid L-fenylalaninmethylester som et av råmaterialene, hvilket krever komplekse trinn for methylforestring av L-fenylalanin før reaksjonen med de aktive derivater av asparaginsyre.
I flere undersøkelser har ennvidere blitt fast-slått at L-fenylalaninmethylester er en forbindelse hvori dens to fri molekyler i en løsning er tilbøyelig til å kon-densere og syklisere til 2,5-dibenzyl-diketopiperazin. Dette faktum kan være ansvarlig for at forskjellige ulemper finner sted ved industriell produksjon av a-APM.
Følgelig er det ønskelig å utvikle en fremgangsmåte som er fri for disse ulemper ved fremstilling av a-
APM, dvs. en fremgangsmåte hvori L-fenylalaninmethylester anvendes som et råmateriale.
Som en fremgangsmåte for fremstilling av a-APM
som ikke gjør bruk av L-fenylalaninmethylester er det funnet en fremgangsmåte for fremstilling av a-APM som omfatter kondensering av N-formylasparaginsyreanhydrid med L-fenylalanin i iseddik under dannelse av N-formyl-a-L-asparagyl-L-fenylalanin, deformulering av N-formyl-a-L-asparagyl-L-fenylalanin under dannelse av a-L-asparagyl-L-fenylalanin, og forestring av angitte forbindelser i methanol (japansk patentpublikasjon 26133/1980) og en fremgangsmåte hvori forestrings-trinnet for a-L-asparagyl-L-fenylalanin til a-APM forbedres (japansk offentliggjørelsesskrift 82752/1978).
Da den førstnevnte prosess imidlertid utfører for-estringsreaksjonen i en hovedsakelig ikke-vandig løsning, foreligger det praktisk talt ingen mulighet for selektivitet ved reaksjonen, slik at ikke bare den beregnede forestring men også forestringen av B-carboxylgruppen av asparaginsyre såvel som en diestring finner sted i stor grad. Derfor lider fremgangsmåten av slike ulemper som et lavt utbytte av a-APM.
Den sistnevnte fremgangsmåte som var en forbedring av den førstnevnte fremgangsmåte, utfører methylforestring av a-L-asparagin-L-fenylalanin i nærvær av en betydelig mengde vann, og det således dannede a-APM omsettes som dets hydroklorid som er tungt løselig i reaksjonssystemet, som derved øker selektiviteten mot a-APM. Utbyttet ved isolering av a-APM i den sistnevnte fremgangsmåte er imidlertid maksimalt 50 - 60 % (basert på a-L-asparagin-L-fenylalanin) og således tilstede.
Som en annen fremgangsmåte hvori L-fenylalanin-methy lester ikke anvendes, er det nylig blitt beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av a-APM som omfatter kondensering av N-carboxylsyreanhydridet av L-asparaginsyre-6-methylester og L-fenylalanin under dannelse av a-L-asparagin-L-fenylalanin-3-methylester, hvorpå angitte forbindelse underkastes intramolekylær omestring i en vandig saltsyre-løsning inneholdende methanol (japansk offentliggjørelses-skrift 225152/1984 og 225153/1984).
Ved denne fremgangsmåte har forestringen for fremstilling av L-asparaginsyre-Ø-methylester imidlertid lav selektivitet og således lavt utbytte. Ennvidere er dets N-carboxylsyreanhydrid, som fremstilles ved omsetning av L-asparaginsyre-B-methylester med fosgen, tilbøyelig til å polymerisere når den bringes i kontakt med base eller av andre grunner. Denne fremgangsmåte er derfor ufordelaktig ut fra et industrielt synspunkt.
Som ovenfor beskrevet medfører de konvensjonelle fremstillingsprosesser for a-APM flere kompliserte trinn og medfører ufordelaktige trekk når det gjelder stabilitert av mellomprodukter og i utbytte eller sikkerhet. Ifølge den foreliggende kjente teknikk finnes det således en effektiv prosess for fremstilling av a-APM.
En ny fremstillingsprosess for a-APM hvori a-L-asparagin-L-fenylalanindimethylester hydrolyseres i en vandig methanol-saltsyreløsning er i det siste blitt beskrevet (japansk offentliggjørelsesskrift 219258/1984). Ifølge denne beskrivelse fremstilles a-L-asparagin-L-fenylalanin-dimethylester-utgangsforbindelsen <y>.ed deformulering og forestring av N-formyl-a-L-asparagin-L-fenylalaninmethylester eller ved kondensering av N-carboxylsyreanhydridet av L-asparaginsyre-3-methylester med L-fenylalaninmethylester. Således anvendes det ved fremgangsmåten L-fenylalaninmethylester for fremstilling av utgangsmaterialet, og prosessen innbefatter derfor de ovenfor beskrevne problemer.
Foreliggende oppfinnere har anstrengt seg for å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av a-APM på en effektiv måte i lys av de eksisterende a-APM-fremstillings-teknikker, uten å anvende L-fenylalaninmethylester som innbefatter problemer når det gjelder stabilitet i- oppløsning som ovenfor beskrevet. I betraktning av det faktum at fremstillingsprosesser for a-APM generelt omfatter, som ovenfor beskrevet, flere trinn fra utgangsmaterialet til a-APM-prdoukter, har foreliggende oppfinnere utført grundige undersøkelser med hensyn til en effektiv prosess for fremstilling av a-APM ved forenkling av trinnene i størst mulig grad.
Som et resultat av dette har foreliggende oppfinnere funnet at kondensasjonsreaksjonen av N-formyl-L-asparaginsyreanhydrid og L-fenylalanin praktisk talt ikke fremkal-ler noen biproduksjon av forurensninger og gir a-isomeren (N-formyl-a-L-asparagin-L-fenylalanin) i meget større mengder enn g-isomeren (N-formyl-B-L-asparagin-L-fenylalanin) i vann eller et vandig medium inneholdende methanol. Når ennvidere reaksjonen utføres i en begrenset mengde av kondensasjons-løsningsmiddel, er det funnet at reaksjonsblandingen kan underkastes ytterligere reaksjon uten å isolere kondensa-sjonsproduktet ved å bringe det i kontakt med saltsyre i nærvær av methanol, som derved muliggjør fremstilling av a-APM i en reaktor.
Når flere trinn ved reaskjonen fra utgangsmaterialet til det ønskede a-APM utføres i en reaktor, taes det generelt i betraktning at et utall forurensninger som oppstår i hvert reaksjonstrinn utviser en ugunstig virkning på den beregnede reaksjon og kvaliteten av a-APM-produktet. Spesifikt vil kondensasjonsreaksjonen for N-formyl-L-asparaginsyreanhydrid og L-fenylalanin gi g-isomeren som biprodukt i et utbytte på 20 % eller mer, i tillegg til den beregnede a-isomer. Ennvidere inneholder ofte kondensasjonsreaksjonsblandingen N-formyl-L-aspartinsyre og/eller dens methylester dannet ved omsetning av N-formmyl-L-asparaginsyreanhydrid med vann og/eller methanol for å åpne ringen, og i enkelte til-feller også uomsatt L-fenylalanin og andre forbindelser, som danner et relativt komplisert system.
Foreliggende oppfinnere har imidlertid funnet at når N-formyl-L-asparaginsyreanhydrid og L-fenylalanin omsettes med hverandre i vann eller et vannmedium inneholdende methanol, og den resulterende reaksjonsblanding deretter bringes i kontakt med saltsyre i nærvær av methanol, forløper reaksjonen innbefattende deformulering under milde betingelser under dannelse av a-APM, som sammen med andre forbindelser dannet ved reaksjonen, utfelles ene og alene ut av systemet som dets hydroklorid uten å bli påvirket av forskjellige forurensninger. Foreliggende oppfinnelse er blitt fullført på basis av denne antagelse.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen innbefatter følgende to prosessutførelsesformer.
Den første fremgangsmåteutførelsesform omfatter: Kondensering av N-formyl-L-asparaginsyreanhyrid med L-fenylalanin i vann ved en pH i området 7-12 under dannelse av N-formyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanin; surgjøring av reaksjonsblandingen suksessivt med saltsyre i nærvær av methanol uten isolering av det dannede N-formyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanin for å bringe det i kontakt med saltsyre i nærvær av methanol, og derved utfelle a-APM-hydroklorid; separering av a-APM-hydrokloridet; og nøytralisering av angitte hydroklorid om nødvendig, ved dannelse av a-APM eller dets hydroklorid.
Den andre fremgangsmåteutførelsesform omfatter: Kondensering av N-formyl-L-asparaginsyreanhydrid med L-fenylalanin i vann inneholdende methanol i en mengde på 6 ekvivalenter eller mindre til L-fenylalanin ved en pH i området 7-12, under dannelse av N-formyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanin; surgjøring av reaksjonsblandingen suksessivt med saltsyre uten isolering av N-formyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanin for å bringe det i kontakt med saltsyre i nærvær av methanol, og derved utfelle a-APM-hydroklorid; separering av a-APM-hydrokloridet; og nøytralisering av angitte hydroklorid etter behov, under dannelse av a-APM eller dets hydroklorid.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er fordelaktig ved at L-fenylalanin kan anvendes direkte i stedet for L-fenylalaninmethylester som innbefatter problemer når det gjelder dets stabilitet i løsning. Ennvidere er det ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen mulig å fremstille det ønskede produkt, a-APM, fra L-fenylalanin anvendt som et råmateriale i en reaktor.
Det er blitt beskrevet et utall prosesser for fremstilling av a-APM ved hjelp av isolerte mellomprodukter. Sammenlignet med disse prosesser kan fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstille a-APM uten å tape det kostbare råmateriale, L-fenylalanin, og er meget effektivt ut fra et prosessmessig synspunkt. I tillegg gir Ø-isomeren, som biproduseres ved kondensasjonen av N-formyl-L-aspartinsyreanhydrid med L-fenylalanin, forskjellige forbindelser ved deformulering og forestring ved at den bringes i kontakt med saltsyre i nærvær av methanol. Disse forbindelser utviser imidlertid ingen ugunstig effekt på utskillelsen av a-APM-hydroklorid, men beveger seg utelukkende til modervæsken fra hvilken det utskilte a-APM-hydroklorid separeres. Hvis denne modervæske derfor underkastes hydrolyse, gjenvinnes L-fenylalanin og L-asparaginsyre som råmateriale i relativt høye konsentrasjoner. Når følgelig disse forbindelser isoleres fra modervæsken etter hydrolysen, er det unødvendig å underkaste den ene konsentrering som generelt krever en betydelig mengde av energi.
Foreliggende oppfinnelse gjør bruk av N-formyl-L-asparaginsyreanhydrid som et råmateriale. N-formyl-L-asparaginsyreanhydrid kan fremstilles lett etter hvilken som helt kjent fremgangsmåte innen faget, for eksempel ved omsetning av L-asparaginsyre med maursyre og eddiksyrean-hydrid.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kondenseres N-formyl-L-asparaginsyreanhydrid med L-fenylalanin i vann eller vann inneholdende methanol ved en pH i området 7-12 under dannelse av N-formyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanin.
N-formyl-L-asparaginsyreanhydrid kan anvendes i en støkiometrisk mengde eller mer i forhold til L-fenylalanin, men bør ikke anvendes i urimelig overskytende mengder. Generelt anvendes N-formyl-L-asparaginsyreanhydrid i en mengde på mindre enn 2 mol pr. mol L-fenylalanin. Anvendelse av N-formyl-L-asparaginsyreanhydrid i en mengde mindre enn den ekvivalente i forhold til L-fenylalanin behøver ikke å skape noen problemer ut fra et reaksjonsstandpunkt. Det kan imidlertid bevirke at noe av det kostbare L-fenylalanin forblir uomsatt og dette er således ikke fordelaktig ut fra et øko-nomisk synspunkt.
KOndensasjonsreaksjonen av N-formyl-L-asparaginsyreanhydrid og L-fenylalanin utføres i vann eller i vann inneholdende methanol. Vann kan anvendes i en mengde på 1 - 10 ganger vekten av L-fenylalanin anvendt som råmateriale, i lys av det faktum at den resulterende reaksjpnsblanding som sådan, suksessivt underkastes en a-APM-dannende reaksjon etter kondensasjonsreaksjonen, og ut fra et reaksjonsteknisk synspunkt. Mengden av vann kan fortrinnsvis være 8 ganger mengden eller mindre enn av L-fenylalanin.
Når kondensasjonsreaksjonen utføres i vann inneholdende methanol, kan mengden av anvendt methanol være 6 ekvivalenter eller mindre basert på L-fenylalanin. Enhver methanolmengde over 6 ekvivalenter i forhold til L-fenylalanin vil bevirke at konsentrasjonen av methanol i det suksessive a-APM-dannende trinn øker, og således at løselig-heten av a-APM-hydroklorid øker, med det resultat at utbyttet av a-APM ugunstig vil bli nedsatt.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utføres praktisk kondensasjonen av N-formyl-L-asparaginsyreanhydrid med L-fenylalanin på følgende måte: L-fenylalanin og et alkali oppløses eller suspenderes i en gitt mengde av vann eller vann inneholdende methanol. Deretter tilsettes N-formyl-L-asparaginsyreanhydrid litt etter litt til den resulterende løsning eller suspensjon, enten kontinuerlig eller satsvis. Under tilsetningen tilsettes dråpevis en vandig alkalisk løsning til reaksjonsvæsken for å justere og opprettholde pH i området 7-12. Som alkali for anvendelse ved oppløsning eller suspendering av L-fenylalanin i begynnelsestrinnet og ved justering av pH under reaksjonen kan hensiktsmessig anvendes hydroxyder, oxyder, carbonater eller hydrogencarbonater av alkalimetaller slik som lithium, natrium og kalium, og hydroxyder, oxyder, carbonater eller hydrogencarbonater av jordalkalimetaller slik som kalsium og magnesium. Ingen problemer eller vanskeligheter vil opp-stå selv om organiske baser representert med triethylamin, som er inaktive overfor anhydridet, anvendes.
.Under sterkt alkaliske betingelser hvori pH på reaksjonsvæsken overskrider 12, akselereres ringåpningsreak-sjonen av N-formyl-L-asparaginsyreanhydrid av vann eller methanol, hvorved en forøket del av
N-formyl-L-asparaginsyreanhydrid brukes, samtidig som andre biprodukter enn 3-isomeren ugunstig dannes. Ennvidere vil en sterkt sur pH under reaksjonen forårsake at reaksjonen med L-fenylalanin retarderes ufordelaktig og at ringåpnings-reaskjonen av anhydridet med vann eller methanol preferen-sielt finner sted.
Reaksjonstemperaturen kan være 50° C eller lavere, eller fortrinnsvis 30° C eller lavere, med det formål å for-hindre ringåpning av N-formyl-L-asparaginsyreanhydrid med vann eller methanol så langt som mulig. Selv om ingen be-stemte restriksjoner finnes med hensyn til den nedre grense, er det fordelaktig å utføre reaksjonen ved en temperatur over -20° C ut fra et industrielt synspunkt. I kondensasjonsreaksjonen er det ennvidere mulig å anvende organiske løsningsmidler som er inaktive overfor reaksjonen og som ikke innvirker på avsetningen av a-APM-hydroklorid i det etterfølgende a-APM-dannelsestrinn.
N-formyl-a-L-aspartylfenylalanin dannes således som det primære produkt ved kondensasjonsreaksjonen av N-formyl-L-asparaginsyreanhydrid med L-fenylalanin i vann eller vann inneholdende methanol. som ovenfor angitt vil isomeren, N-formyl-3-L-aspartylfenylalanin delvis biproduseres. Dannelsesforholdet mellom a-isomer og 3-isomer er vanligvis i området 70 : 30- 80 : 20, og det totale utbytte av det ønskede produkt og 3-isomeren er generelt 95 % eller mer basert på L-fenylalanin. Det således dannede N-formyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanin isoleres ikke ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, men reaksjonsblandingen som sådan underkastes suksessivt a-APM-dannelsestrinnet som nedenfor beskrevet.
I det andre trinn ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen dannes a-APM suksessivt i en reaktor fra den ovenfor angitte kondensasjonsreaksjonsvæske inneholdende N-formyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanin. Spesifikt kan dette utføres ved surgjøring av reaksjonsvæsken med saltsyre i nærvær av methanol for å bringe den i kontakt med saltsyre i nærvær av methanol og derved utfelle det således dannede a-APM fra reaksjonssystemet som dets hydroklorid.
For å surgjøre den ovenfor angitte kondensasjons-reaks jonsblanding med saltsyre, innføres gassformig hydrogenklorid deri eller konsentrert saltsyreløsning tilsettes der-til.
Den resulterende blanding bringes således i kontakt med saltsyre i nærvær av methanol, som derved forårsaker at deformuleringen og forestringen av N-formyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanin forløper med det resultat at a-APM dannes og utskilles av systemet i form av dets hydroklorid.
Mengden av tilstedeværende methanol i reaksjonssystemet i det a-APM-dannende trinn kan være minst én ekvivalent i forhold til N-formyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanin dannet i kondensasjonsreaksjonen, eller fortrinnsvis en ekvivalent eller mere i forhold til L-fenylalanin-utgangsmaterialet. Med hensyn til den øvre grense av mengden av methanol, vil anvendelse av urimelig overskytende mengder av methanol forårsake at konsentrasjonen av methanol i reaksjonssystemet øker og således at løseligheten av a-APM-hydrokloridet dannet ved reaksjonen økes. Følgelig vil dette vanskeliggjøre avsetningen av a-APM-hydroklorid, samtidig som det dannede a-APM ytterligere forestres til en økende mengde av det ugunstige biprodukt a-L-aspartyl-L-fenylalanindimethylester. Derfor anvendes methanol generelt i en mengde på 6 mol eller mindre pr-.- mol L-fenylalanin eller fortrinnsvis i en konsentrasjon på 30 vekt% eller mindre med hensyn til konsentrasjonen definert som (methanol)/(methanol + HC1 + H20)) X 100.
Methanol kan tilsettes til reaksjonsvæsken dannet ved kondensasjonen av L-fenylalanin med N-formyl-L-asparaginsyreanhydrid enten før eller etter surgjøring med saltsyre. Når imidlertid kondensasjonsreaksjonen utføres i vann inneholdende methanol i en mengde på 1 mol eller mer pr. mol L-fenylalanin, er det mulig å danne a-APM uten ytterligere tilsetning av methanol.
Mengden av saltsyre som skal bringes i kontakt med N-formy1-a-L-asparty1-L-fenylalanin kan være 1-10 ekvivalenter i forhold til L-fenylalanin-utgangsmaterialet. Et høyt utbytte av a-APM ved foreliggende fremgangsmåte oppnås ennvidere ved suksessiv avsetning av a-APM dannet ved reaksjonen fra systemet i form av dets hydroklorid.
Konsentrasjonen av saltsyre i reaksjonssystemet under kontakten er derfor også en vesentlig faktor for å lette avsetningen av a-APM-hydroklorid. Konsentrasjonen av saltsyre er 3 - 34 vekt%, eller fortrinnsvis 5-30 vekt% uttrykt ved konsentrasjonen definert som ((HCl)/(HC1 + 1^0)): Hvis konsentrasjonen av saltsyre er for lav, for-hindres den beregnede forestring i betydelig grad. Hvis på den annen side konsentrasjonen av saltsyre er for høy, økes løseligheten av det dannede a-APM-hydroklorid, og vanskelig-gjøres således i å utfelles fra reaksjonssystemet, slik at utbyttet av a-APM ugunstig nedsettes og splitting av peptidbindingen er tilbøyelig til å finne sted.
Temperaturen ved kontakten med saltsyre er under reaksjonsblandignens kokepunkt, eller mere fortrinnsvis 10 - 60° C.
Hvis temperaturen er for lav, vil den ønskede reaksjon innbefattende deformulering retarderes, slik at det vil ta meget lang tid å utføre reaskjonen, hvilket ikke er gunstig ut fra et industrielt synspunkt. På den annen side vil for høye temperaturer under kontakten ikke bare bevirke ugunstige bireaksjoner slik som splitting av peptidbindingen, men også øke løseligheten av a-APM-hydrokloridet i reaksjonssystemet. Som et resultat av dette vil utfellingen av a-APM-hydroklorid ut av reaksjonssystemet vanskeliggjøres, hvilket resulterer i reduksjon i utbyttet av a-APM.
Når kondensasjonsreaksjonsblandingen ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen bringes i kontakt med saltsyre, dannes et tilsvarende uorganisk salt ved nøytralisering mellom et alkali anvendt i kondensasjonsrealcsjonen og saltsyren. Hvis saltet utfelles fra reaksjonssystemet ved kontakttids-punktet, er det mulig å separere dette under kontakten.
I fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utskilles a-APM dannet ved reaksjonen fra reaksjonssystemet som dets hydroklorid. Etter reaksjonen isoleres følgelig a-APM-hydroklorid ved filtrering fra reaksjonsblandingen etter at denne er blitt avkjølt etter behov. Det således isolerte a-APM-hydroklorid kan omdannes til fritt a-APM ved nøytralisering i vann i suspensjon eller oppløsning med et alkali slik som natriumhydroxyd, natriumcarbonat, natrium-hydrogencarbonat eller ammoniakk.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere ved de etter-følgende eksempler. De analytiske betingelser for væskekromatografi ved høy hastighet anvendt i eksemplene, var som følger:
Eksempel 1
I 66 g vann ble oppløst 5,0 fast natriumhydroxyd og deretter 19,8 g (0,12 mol) L-fenylalanin, og den resulterende løsning ble avkjølt til 0° C. Til løsningen ble langsomt tilsatt 18,8 g (0,13 mol) N-formyl-L-asparaginsyreanhydrid ved 0 - 5° C i 30 minutter. Under tilsetningen ble 45 % vandig natriumhydroxydløsning dråpevis tilsatt til reaksjonsvæsken for å holde pH ved 9 - 11. Deretter ble reaksjonen utført ved samme temperatur i 1 time.
En del av reaksjonsvæsken ble analysert ved væske-kromatograf i med høy hastighet, med det resultat at dannelsesforholdet mellom N-formyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanin og N-formyl-6-l-aspartyl-L-fenylalanin var 75,4 : 24,6, mens det totale utbytte av forbindelser var 96,8 % basert på L-fenylalanin.
Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 14,4 g methanol, hvoretter det ble innført 26,8 g hydrogenklorid ved en temperatur under 55° C. Den resulterende reaksjonsblanding ble underkastet omsetning ved 50 - 55° C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 25° C og underkastet ytterligere reaksjon ved 20 - 25° C i 4 dager.
Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til under 5° C og ble omrørt ved 0 - 5° C i 3 timer. Det derved utfelte a-APM-hydroklorid ble filtrert og vasket med kaldt vann under dannelse av en våt kake av hvitt a-APM-hydroklorid.
Den våte kake ble analysert ved væskekromatografi med høy hastighet, med det resultat at den inneholdt 19,3 g a-APM i et utbytte på 54,7 % basert på L-fenylalanin-utgangsmaterialet.
Eksempel 2
Den våte kake av a-APM-hydroklorid erholdt i eksempel 1 ble suspendert i 200 ml vann og ble nøytralisert ved 20 - 25° C med 20 % vandig natriumcarbonatløsning (pH = 5,0). Den resulterende suspensjon ble avkjølt til 5° C og omrørt ved samme temperatur i 1 time. De derved utskilte krystaller ble filtrert, vasket med kaldt vann og tørket i vakuum under dannelse av 17,4 g fritt a-APM.
Analyse av dette ved væskekromatografi med høy hastighet viste at ingen forurensninger ble påvist i a-APM.
Den spesifikke rotasjon av a-APM var som følger:
20
(a)D = 16,07 (C = 4, 15N maursyre).
Eksempel 3
I 110 g vann ble oppløst 7,9 g kaliumhydroxydflak og deretter 19,8 g (0,12 mol) L-fenylalanin, og den resulterende løsning ble avkjølt til 0° C. 18,8 g (0,13 mol) N-formyl-asparaginsyreanhydrid ble langsomt tilsatt til den resulterende vandige løsning ved 0 - 5° C i 30 minutter. Under tilsetningen ble 16,0 g 50 % vandig kaliumhydroxyd-løsning samtidig dråpevis tilsatt til reaksjonsvæsken for å opprettholde pH ved 8-11. Reaksjonsvæsken ble deretter omrørt i 1 time ved samme temperatur.
En del av reaksjonsvæsken ble analysert ved væske-kromatograf i med høy hastighet, med det resultat at dannelsesforholdet mellom N-formyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanin og N-formyl-3-L-aspartyl-L-fenylalanin ved 77 : 23, mens det totale utbytte av disse forbindelser var 98,9 %.
Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 19,2 g methanol, hvorpå 40,2 g hydrogenklorid ble innført ved en temperatur under 55° C. Den resulterende reaksjonsblanding ble deretter underkastet omsetning ved 50 - 55° C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og underkastet ytterligere reaksjon ved romtemperatur i 5 dager.
Etter omsetningen ble reaksjonsblandingen avkjølt til under 5° C og ble omrørt ved 0 - 5° C i 3 timer. Det derved utfelte a-APM-hydroklorid ble filtrert og vasket med kaldt vann under dannelse av rent a-APM-hydroklorid. Analyse ved væskekromatografi med høy hastighet viste at det inneholdt 17,4 g a-APM i et utbytte på 49,3 % basert på L-fenylalanin-utgangsmaterialet.
Eksempel 4
I 66 g vann ble oppløst 5,0 g natriumhydroxyd og deretter 19,8 g (0,12 mol) L-fenylalanin, og den resulterende vandige løsning ble avkjølt til -5° C. 18,8 g (0,13 mol) N-formyl-L-asparaginsyreanhydrid ble deretter tilsatt litt etter litt til den vandige løsning ved en temperatur under 10° C i løpet av ca. 1 time. Under tilsetningen ble 19,0 g 3 0 % vandig natriumhydroxydløsning dråpevis tilsatt til reaskjonsvæsken for å holde pH ved 8-11. Deretter ble reaskjonen utført ved samme temperatur i 1 time.
En porsjon av reaksjonsvæsken ble analysert ved væskekromatografi med høy hastighet, med det resultat at dannelsesforholdet mellom N-formyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanin og N-formyl-B-L-aspartyl-L-fenylalanin var 76,1 : 24,9, mens det totale utbytte av de to forbindelser var 97,4 % basert på L-fenylalanin-utgangsmaterialet.
Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 8,3 g methanol, hvorpå 35,9 g hydrogenklorid ble innført ved en temperatur under 55° C. Den resulterende reaksjonsblanding ble underkastet omsetning ved 50 - 55° C i 1 time og ble deretter av-kjølt til 30° C. Reaksjonen ble ytterligere forsatt i 7 dager ved samme temperatur.
Etter endt reaksjon ble reaksjonsblandingen behand-let på samme måte som beskrevet i Eksempel 1, under dannelse av a-APM-hydroklorid som inneholdt 20,5 g a-APM i et utbytte på 58,1 % basert på L-fenylalanin-utgangsmaterialet.
Eksempel 5
I 66 g vann ble oppløst 14,4 g methanol, 5,1 g
fast natriumhydroxyd og 19,8 g (0,12 mol) L-fenylalanin, og deri; resulterende løsning ble avkjølt til 0° C. 18,8 g (0,13 mol) N-formyl-L-asparaginsyreanhydrid ble langsomt tilsatt løsningen ved en temperatur på 0 - 5° C i løpet av 30 minutter. Under tilsetningen ble 45 % vandig natriumhydroxyd-løsning dråpevis tilsatt' til reaks jonsvæsken for å holde pH ved 9-12. Reaksjonen ble deretter utført i 1 time ved samme temperatur.
En del av reaksjonsvæsken ble analysert ved væske-kromatograf i ved høy hatighet, med det resultat at dannelsesforholdet mellom N-formyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanin og N-formyl-3-L-aspartyl-L-fenylalanin var 74,3 : 25,7, mens det totale utbytte at de to forbindelser var 98,4 % basert på L-fenylalanin-utgangsmaterialet.
29,5 g hydrogenklorid ble innført i reaksjonsblandingen ved en temperatur under 60° C, og den resulterende reaksjonsblanding ble underkastet omsetning ved 50 - 60° C
i 1 time. Den resulterende reaksjonsblanding ble avkjølt til 25° C og underkastet ytterligere omsetning ved 20 - 25° C i 4 dager. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til under
5° C og ble omrørt ved 0 - 5° C i 3 timer.
Det derved utfelte a-APM-hydroklorid ble filtrert
og vasket med kaldt vann under dannelse av en våt kake av rent a-APM-hydroklorid. Analyse av den våte kake ved væskekromatografi med høy hastighet fatslo at den inneholdt 19,8 g av a-APM i et utbytte på 56,1 % basert på L-fenylalanin-utgangsmaterialet .
Eksempel 6
Den våte kake av a-APM inneholdt i Eksempel 5 ble suspendert i 200 ml vann og ble nøytralisert ved 20 - 25° C med 20 % vandig natriumhydroxydløsning (pH = 5,0). Suspen-sjonen ble deretter avkjølt til 5° C og ble omrørt i 1 time ved samme temperatur. De derved utfelte krystaller ble filtrert, vasket med kaldt vann og tørket i vakuum under dannelse av 17,5 g fritt a-APM.
Analyse av dette ved væskekromatografi med høy hastighet viste at ingen forurensninger ble påvist i a-APM.
Den spesifike rotasjon av a-APM var som følger: (c)D 20
16,0 (C = 4, 15N maursyre).
Eksempel 7
I et blandet løsningsmiddel bestående av 115 g vann og 19,2 g methanol ble oppløst 7,0 g kaliumhydroxydflak og 19,8 g (0,12 mol) L-fenylalanin, og den resulterende vandige løsning ble avkjølt til 0° C. 18,8 g (0,13 mol) N-formyl-L-asparaginsyreanhydrid ble langsomt tilsatt til
den vandige løsning ved en temperatur på 0 - 5° C i løpet av 30 minutter. Under tilsetningen ble 15,5 g 50 % vandig kaliumhydroxydløsning samtidig tilsatt dråpevis til reaksjonsvæsken for å holde pH ved 8-11. Reaksjonsvæsken ble deretter omrørt i 1 time ved samme temperatur.
En del av reaksjonsvæsken ble analysert ved væske-kromatograf i med høy hastighet, med det resultat at dannelsesforholdet mellom N-formyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanin og N-formyl-B-L-aspartyl-L-fenylalanin var 75,7 : 24,3 mens det totale utbytte av de to forbindelser var 98,6 %.
45,0 g hydrogenklorid ble innført i reaksjonsblandingen ved en temperatur under 55° C, og reaksjonsblandingen ble underkastet omsetning ved 50 - 55° C i 1 time. Deretter
ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og underkastet ytterligere omsetning ved romtemperatur i 6 dager. Etter endt reaksjon ble reaksjonsblandingen avkjølt til under 5° C og ble omrørt ved 0 - 5° C i 2 timer. Det således utfelte a-APM-hydroklorid ble filtrert og vasket med kaldt vann, under dannelse av rent a-APM-hydroklorid.
Analyse av a-APM-hydrokloridet ved væskekromatografi med
høy hastighet viste at det inneholdt 17,6 g a-APM i et utbytte på 49,9 % basert på L-fenylalanin-utgangsmaterialet.
Eksempel 8
I et blandet løsningsmiddel bestående av 66 g vann og 7,7 g methanol ble oppløst 5,0 g natriumhydroxyd og 19,8 g (0,12 mol) L-fenylalanin, og den resulterende løsning ble avkjølt til 5° C. 18,8 g (0,13 mol) N-formyl-L-asparaginsyreanhydrid ble tilsatt litt etter litt til løsningen ved en temperatur under 10° C i løpet av 1 time. Under tilsetningen ble 19,0 g 30 % vandig natriumhydroxydløsning dråpevis tilsatt til reaksjonsvæsken for å holde pH ved 8-12. Reaksjonen ble utført i 1 time ved samme temperatur.
En porsjon av reaksjonsvæsken ble analysert ved væskekromatografi med høy hastighet, med det resultat at dannelsesforholdet mellom N-formyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanin og N-formyl-3-L-aspartyl-L-fenylalanin var 74,8 : 25,2 mens det totale utbytte av de to forbindelser var 97,8 %.
I reaksjonsblandingen ble innrørt 31,0 g hydrogenklorid ved en temperatur under 60° C, og den resulterende reaksjonsblanding ble underkastet omsetning ved 50 - 60° C
i løpet av 1 time. Det således utskilte natriumklorid ble filtrert og vasket med en liten mengde på 20 % saltsyre. Filtratet og vaskevannet ble kombinert og underkastet omsetning ved 30° C i 7 dager.
Etter endt omsetning ble reaksjonsblandingen be-handlet på samme måte som beskrevet i Eksempel 1, under dannelse av a-APM-hydroklorid som inneholdt 19,4 g a-APM i et utbytte på 55,0 % basert på L-fenylalanin-utgangsmaterialet.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av a-L-aspartyl-L-fenylalaninmethylester eller hydroklorid derav, karakterisert ved at N-formyl-L-asparaginsyreanhydrid kondenseres med L-fenylalanin i vann i en vektmengde på ti ganger eller mindre av mengden av fenylalanin, i nærvær eller fravær av methanol i en mengde på 6 mol eller mindre pr. mol L-fenylalanin ved en pH i området 7-12, under dannelse av N-formyl-L-aspartyl-L-fenylalanin, reaksjonsblandingen surgjøres suksessivt med saltsyre i nærvær av methanol, hvori konsentrasjonen av saltsyre er 3-30 vekt% uttrykt ved konsentrasjonen definert som [HC1]/[HC1 + H20], og hvor methanol anvendes i en mengde på 1-6 mol pr. mol L-fenylalanin, uten isolering av N-formyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanin for å bringe dette i kontakt med saltsyre i nærvær av methanol og derved utskille og separere a-L-aspartyl-L-fenylalanin-methylesterhydroklorid, og nøytralisere angitte hydroklorid om ønsket.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5955785A JPH07637B2 (ja) | 1985-03-26 | 1985-03-26 | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩を製造する方法 |
JP6609585A JPH07639B2 (ja) | 1985-03-29 | 1985-03-29 | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO861189L NO861189L (no) | 1986-09-29 |
NO168944B true NO168944B (no) | 1992-01-13 |
NO168944C NO168944C (no) | 1992-04-22 |
Family
ID=26400602
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO861189A NO168944C (no) | 1985-03-26 | 1986-03-25 | Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-l-aspartyl-l-fenylalanin-methylester eller hydrokloridet derav |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4778916A (no) |
EP (1) | EP0200311B1 (no) |
KR (1) | KR890005038B1 (no) |
AU (1) | AU561384B2 (no) |
BR (1) | BR8601335A (no) |
CA (1) | CA1278400C (no) |
DE (1) | DE3674830D1 (no) |
ES (1) | ES8705365A1 (no) |
MX (1) | MX161989A (no) |
NO (1) | NO168944C (no) |
SU (1) | SU1556542A3 (no) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU561384B2 (en) * | 1985-03-26 | 1987-05-07 | Mitsui Toatsu Chemicals Inc. | Preparation of -l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester or hydrochloride thereof |
DE3600731A1 (de) * | 1986-01-13 | 1987-07-16 | Green Cross Korea | Verfahren zur herstellung von (alpha)-l-aspartyl-l-phenylalaninmethylester |
ES2042583T3 (es) * | 1986-12-05 | 1993-12-16 | Mitsui Toatsu Chemicals | Preparacion de metil ester de alpha-l-aspartil-l-fenil-alanina o uno de sus hidrohaluros. |
NL8701035A (nl) * | 1987-05-01 | 1988-12-01 | Stamicarbon | Werkwijze voor de bereiding van aspartylfenylalaninemethylester uit n-formylaspartylfenylalaninemethylester. |
JP2910228B2 (ja) * | 1990-11-20 | 1999-06-23 | 味の素株式会社 | α―L―アスパルチル―L―フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製法 |
JP2979761B2 (ja) * | 1991-05-23 | 1999-11-15 | 味の素株式会社 | α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造法 |
JPH05117246A (ja) * | 1991-10-23 | 1993-05-14 | Ajinomoto Co Inc | 新規2,5−ジオキソピペラジン化合物とその製造法及びα−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステル誘導体の製造法 |
CN102206246A (zh) * | 2011-04-18 | 2011-10-05 | 吴江 | 水相合成N-甲酰-α-L-天门冬氨酰-L-苯丙氨酸的方法 |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE791544A (fr) * | 1971-11-19 | 1973-05-17 | Stamicarbon | Preparation d'esters alkyliques de dipeptide |
JPS4896557A (no) * | 1972-03-22 | 1973-12-10 | ||
CA1028197A (en) * | 1973-04-02 | 1978-03-21 | Jeffrey H. Berg | Concentrated liquid low calorie sweetener |
US3933781A (en) * | 1973-11-05 | 1976-01-20 | Monsanto Company | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine alkyl esters |
JPS5140069A (no) * | 1974-10-02 | 1976-04-03 | Hitachi Ltd | |
JPS5823380B2 (ja) * | 1974-12-05 | 1983-05-14 | 味の素株式会社 | ホルミルキノ ダツリホウ |
JPS51113841A (en) * | 1975-03-28 | 1976-10-07 | Ajinomoto Co Inc | Process for preparing lower alkyl esters of n-formyl-alpha -l-aspartyl-l-phenylalanine |
US4088649A (en) * | 1975-07-02 | 1978-05-09 | Firmenich S.A. | Process for preparing a diketo-piperazine |
JPS5223001A (en) * | 1975-08-14 | 1977-02-21 | Ajinomoto Co Inc | Process for elimination of formyl group |
MX4704E (es) * | 1976-12-27 | 1982-08-04 | Monsanto Co | Procedimiento mejorado para la preparacion de ester metilico de alfa-l-aspartil-l-fenilalanina |
JPS5526133A (en) * | 1978-08-11 | 1980-02-25 | Hitachi Ltd | Gripper for tension reel drum |
JPS58185545A (ja) * | 1982-04-22 | 1983-10-29 | Ajinomoto Co Inc | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製法 |
GB8300810D0 (en) * | 1983-01-13 | 1983-02-16 | Erba Farmitalia | Aspartame synthesis |
GB2133409B (en) * | 1983-01-13 | 1986-03-05 | Erba Farmitalia | Aspartame synthesis |
JPH0631312B2 (ja) * | 1983-03-18 | 1994-04-27 | 味の素株式会社 | ジペプチド結晶及びその製造方法 |
JPS59219258A (ja) * | 1983-05-28 | 1984-12-10 | Ajinomoto Co Inc | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステル又はその塩酸塩の製法 |
JPH0613550B2 (ja) * | 1983-06-03 | 1994-02-23 | 味の素株式会社 | α―L―アスパルチル―L―フェニルアラニン―低級アルキルエステルの製造法 |
JPS59225152A (ja) * | 1983-06-02 | 1984-12-18 | Ajinomoto Co Inc | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステル又はその塩酸塩の製法 |
JPS6050200A (ja) * | 1983-08-30 | 1985-03-19 | Nippon Kokan Kk <Nkk> | 金属ストリップのクリーニング洗浄液の浄化装置 |
JPS60174799A (ja) * | 1984-02-21 | 1985-09-09 | Ajinomoto Co Inc | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 |
ES8703487A1 (es) * | 1984-12-27 | 1987-03-01 | Mitsui Toatsu Chemicals | Procedimiento para la preparacion de a-l-aspartil-l-fenila- lanina metil ester |
JPS61174799A (ja) * | 1985-01-30 | 1986-08-06 | 日本電気ホームエレクトロニクス株式会社 | リ−ド線付円柱状部品の自動供給取付装置 |
AU561384B2 (en) * | 1985-03-26 | 1987-05-07 | Mitsui Toatsu Chemicals Inc. | Preparation of -l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester or hydrochloride thereof |
-
1986
- 1986-03-06 AU AU54354/86A patent/AU561384B2/en not_active Ceased
- 1986-03-10 CA CA000503684A patent/CA1278400C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-10 DE DE8686301681T patent/DE3674830D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-10 EP EP86301681A patent/EP0200311B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-20 MX MX1938A patent/MX161989A/es unknown
- 1986-03-25 SU SU4027212A patent/SU1556542A3/ru active
- 1986-03-25 ES ES553390A patent/ES8705365A1/es not_active Expired
- 1986-03-25 BR BR8601335A patent/BR8601335A/pt unknown
- 1986-03-25 KR KR1019860002220A patent/KR890005038B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-03-25 NO NO861189A patent/NO168944C/no unknown
-
1987
- 1987-11-17 US US07/122,583 patent/US4778916A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU5435486A (en) | 1986-10-02 |
ES8705365A1 (es) | 1987-05-16 |
AU561384B2 (en) | 1987-05-07 |
KR860007283A (ko) | 1986-10-10 |
ES553390A0 (es) | 1987-05-16 |
NO861189L (no) | 1986-09-29 |
EP0200311A2 (en) | 1986-11-05 |
EP0200311A3 (en) | 1987-10-28 |
NO168944C (no) | 1992-04-22 |
MX161989A (es) | 1991-03-18 |
CA1278400C (en) | 1990-12-27 |
DE3674830D1 (de) | 1990-11-15 |
EP0200311B1 (en) | 1990-10-10 |
BR8601335A (pt) | 1986-12-02 |
KR890005038B1 (ko) | 1989-12-08 |
US4778916A (en) | 1988-10-18 |
SU1556542A3 (ru) | 1990-04-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4745210A (en) | Preparation process of N-formyl-α-aspartyl phenylalanine | |
NO168944B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-l-aspartyl-l-fenylalanin-methylester eller hydrokloridet derav | |
US4348317A (en) | Recovery of L-phenylalanine and L-aspartic acid during preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester | |
KR890005039B1 (ko) | α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 또는 그의 염산염의 제조방법 | |
US4677220A (en) | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester | |
DK155947B (da) | I det vaesentlige rene, vandfrie eller hydratiserede salte af l-aspartyl-d-aminosyre-dipeptid-amider med aromatiske sulfonsyrer og fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
JPH0613550B2 (ja) | α―L―アスパルチル―L―フェニルアラニン―低級アルキルエステルの製造法 | |
US4801732A (en) | Preparation process of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester | |
JPS61218597A (ja) | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩を製造する方法 | |
US5466864A (en) | Method for recovering L-phenylalanine | |
JPS61225198A (ja) | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製法 | |
US5530155A (en) | Process for recovering L-phenylalanine | |
US5371269A (en) | Method for production of α-L-aspartyl-L phenylalanine methyl ester hydrochloride | |
US4518792A (en) | Process for preparing N-benzyloxycarbonyl-L-aspartic acid | |
US4918216A (en) | Preparation process of α-l-aspartyl-l-phenyl-alanine methyl ester or hydrohalide thereof | |
US5616791A (en) | Method of preparing L-aspartyl-D-α-aminoalkane carboxylic acid-(S)-N-α-alkylbenzylamide | |
KR920000269B1 (ko) | N-벤조일-l-아스파스탄의 정제방법 | |
JPS61225196A (ja) | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製造法 | |
JPS61268699A (ja) | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法 | |
JPH0751596B2 (ja) | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製造方法 | |
JPH0215095A (ja) | N−保護−α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 | |
JPS61197592A (ja) | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法 | |
JPH06247913A (ja) | L−フェニルアラニンの回収方法 |