SU1556542A3 - Способ получени метилового эфира @ -L-аспартил-L-фенилаланина или его гидрохлорида - Google Patents
Способ получени метилового эфира @ -L-аспартил-L-фенилаланина или его гидрохлоридаInfo
- Publication number
- SU1556542A3 SU1556542A3 SU4027212A SU4027212A SU1556542A3 SU 1556542 A3 SU1556542 A3 SU 1556542A3 SU 4027212 A SU4027212 A SU 4027212A SU 4027212 A SU4027212 A SU 4027212A SU 1556542 A3 SU1556542 A3 SU 1556542A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- phenylalanine
- hydrochloride
- reaction
- aspartyl
- formyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
- C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
- C07K5/0613—Aspartame
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/801—Peptide sweetners
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Seasonings (AREA)
Abstract
Изобретение относитс к химии пептидов, в частности к получению метилового эфира α-L-аспартил-L-фенилаланина или его гидрохлорида, используемого в качестве диетического подслащивающего средства. Цель - упрощение процесса и повышение содержани α-изомера в целевом продукте. Получение ведут конденсацией ангидрида N-формиласпарагиновой кислоты и L-фенилаланина при PH 8 - 12 в присутствии или в отсутствии метанола 4 - 6 моль на 1 моль L-фенилаланина в водной среде. Воду берут в 3 - 10-кратном количестве по отношению к L-фенилаланину. Процесс ведут с последующими деформилированием и этерификацией образовавшегос N-формил-α-L-аспартил-L-фенилаланина обработкой хлористоводородной кислотой (15 - 25 мас.%) в присутствии метанола - 4 - 6 моль на 1 моль L-фенилаланина. Полученный метиловый эфир α-L-аспартил-L-фенилаланина гидрохлорид выпадает в осадок, его отдел ют и при необходимости нейтрализуют.
Description
Изобретение относитс к усовершенствованному способу получени метилового эфира о(-Ь-аспартил-Ь-фенилалани на («J.-APM, аспартам) или его гидрохлорида , используемого в качестве диетического подслащивающего средства.
Целью изобретени вл етс упрощение процесса и повышение содержани а -изомера в целевом продукте.
ПримерКВббг воды раствор ют 5,0 г твердого гидрата окиси натри , затем 19,8 г (0,12 моль) L-фе- нилаланина и полученный раствор охлаждают до ОС. К раствору постепенно добавл ют 18,8 г (0,13 моль) ангидрида М-формил -аспарагиновой кис- -{лоты при в течение 30 мин. Во врем добавлени к реакционной жидкости прибавл ют капл ми 45%-ный водный раствор гидроокиси натри с таким расчетом, чтобы выдерживать при рН . Далее провод т реакцию при этой температуре 1 ч.
Часть реакционной жидкости анализируют методом высокоскоростной жидкостной хроматографии. Результатом служит отношение образовани N-фор- мил-о6 -аспартил-1,-фенилаланина к N-формил | г -аспартил-Ы-фенилаланину 75,4:24,6, причем общий выход двух
СП СП
С5 СП
Ј ND
Cri
соединений составл ет 96,8%, счита на L-фенилаланин.
К реакционной смеси добавл ют 14,4 г метанола и после этого ввод т 26,8 г хлористого водорода при температуре ниже 55ЙС.
Получаемую реакционную смесь подвергают реакции при 1 м. Далее реакционную смесь охлаждают до , 25°С и подвергают дальнейшей реакции при 20-25°С 4 дн .
Вслед за этим реакционную смесь охлаждают ниже 5°С и перемешивают при 0-5°С 3 ч. -АРМ-гидрохлорид, осаж- . денный при этих услови х, отфильтровывают и промывают холодной водой, что дает отжатую на фильтре плотную влажную массу белого ьЈ -АРМ-гидрохлорида . Влажную массу анализируют высО- коскоростной жидкостной хроматографией . Результат анализа: содержание oi- АРМ 19,3 г при выходе 54,7%, счита на исходный L-фенилаланин.
П р и м е р 2. Отжатый на фильтре 2 плотный влажный й-дрм-гидрохлорид, полученный по примеру 1, суспендируют в 200 мл воды°и нейтрализуют при 20-25 С 20%-ным водным раствором карбоната натри (рН 5,0). Полученную суспензию охлаждают до 5 °С и перемешивают при той же самой температуре 1 ч. Выпав- Шие при этом в осадок кристаллы отфильтровывают , промывают холодной водой и высушивают в вакууме, что дает 17,4 г свободного -АРМ. Его анализ, 3 проведенный высокоскоростной жидкостной хроматографией, показал отсутствие загр знений в -АРМ. Удельное вращение было следующим l0 16,07 (с 4, 15 н. муравьина кислота ).
ПримерЗ. В 101 г воды раствор ют 7,0 г хлопьевидной гидроокиси кали , затем 19,8 г (0Л12 моль) L-фенил- аланина и полученный раствор охлаждают до 0°С. К полученному водному раствору при 0-5°С постепенно добавл ют 18,9 г (0,13 моль) ангидрида М-фор- мил-аспарагиновой кислоты в течение 30 мин. Во врем добавлени 16,0 50%-ного водного раствора гидроокиси кали одновременно прибавл ют капл ми к реакционной жидкости, поддержива при рН 8-11. Затем реакционную жидкость перемешивают 1 ч при той же температуре .
Часть реакционной жидкости анализируют высокоскоростной жидкостной хро3
- 0
5 5
5
0
матографией. Результат показал, что отношение образовани М-формил-с -Ь-ас- партил-Ь-фенилаланина к М-формил-р - -Ь-аспартил-Ь-фенилаланину составл ет 77:23, в то врем как общий выход двух соединений составл ет 98,9%.
К реакционной смеси добавл ют 19,2 г метанола, затем ввод т 40,2 г хлористого водорода при температуре ниже 55°С. Полученную реакционную смесь затем подвергают реакции при 30 мин .Далее реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и дополнительно подвергают реакции при комнатной температуре 5 дней.
После реакции реакционную смесь охлаждают ниже 5 ° и перемешивают при 3 ч. -АРМ-гидрохлорид выпавший при этих услови х в осадок отфильтровывают и промывают холодной водой дл получени белого Ы-АРМ-гидрохло- рида. Его анализ высокоскоростной жидкостной хроматографией показал содержание 17,4 г при выходе 49,3%, счита на исходный L-фенилаланин.
П р и м е р 4. В 66 г воды раствор ют 5,0 г гидроокиси натри , затем
19.8г (0,12 моль) L-фенилаланина и полученный водный раствор охлаждают до минус 5°С. Далее к водному раствору добавл ют 18,8 г (0,13 моль) ангидрида Ы-формил -аспарагиновой кислоты при температуре ниже 10СС примерно за 1 ч.
В это же врем к реакционной жидкости прибавл ют капл ми 19,0 г 30%- ного водного раствора гидроокиси натри , выдержива рН среды 8-11. Затем реакцию провод т 1 ч при той же температуре .
Часть реакционной жидкости анализируют высокоскоростной жидкостной хроматографией. Результат показал, что отношение образовани М-формил-с(,- -аспартил -фенилаланина к N-фор- мил-В аспартил-фенилаланину составило 76,1:2,9 при общем выходе соединений 97)4%, счита на исходный L-фенилаланин.
К реакционной смеси добавл ют 8,3 г метанола и после этого ввод т
35.9г хлористого водорода при температуре менее 55°С. Полученную реакционную смесь подвергают реакции, при 50-55°С 1 ч и охлаждают до 30°С. Реакцию продолжают далее 7 дней при той же температуре.
515565 2
После реакции реакционную смесьАнализ высокоскоростной жидкостной
обрабатывают таким же образом, какхроматографией показал, что в
описано в примере 1, мто дает а -АРМ-никаких загр знений не обнаружено,
-гидрохлорид, содержащий 20,5 г о -АРМУдельное вращение п/ -АРМ: 16,0
с выходом 58,1%, счита на исходный- 5(, 15 н. муравьина кислота), фенилаланин.Пример. В смешанном раствоПримерБ . В 66 г воды раство-рителе, состо щем из 115 г воды и
р ют Ц,Ц г метанола; 5,1 г твердой18,2 г метанола раствор ют 7,0 г хло- гидроокиси натри и еще 19,8 г (0,12 моль) - фенилаланина, затем полученный раствор охлаждают до 0°С. К
10
раствору постепенно добавл ют 19,8 г
пьевидного гидрата окиси кали и 19,8 г (0,12 моль) L-фенилаланина, после чего полученный водный раствор охлаждают до 0°С. К водному раствору
(0,13 моль) ангидрида N-формил-Ь-аспа- постепенно добавл ют 18,8 г (0,13 моль} рагиновой кислоты при за 30 мин.(г ангидрида Ы-формил-Ь-аспарагиновой К реакционной жидкости прибавл ют капл ми водный раствор гидроокиси натри так, чтобы рН был в пределах . Далее реакцию провод т 1 ч при той же температуре.
Часть реакционной жидкости аналикислоты при температуре 0-5 С в течение 30 мин. Во врем добавлени одновременно к реакционной жидкости прибавл ют капл ми 15,5 г 50%-ного водно- 20 го раствора гидроокиси кали , выдержива рН среды 8-11. Далее реакцион10
постепенно добавл ют 18,8 г (0,13 моль} ангидрида Ы-формил-Ь-аспарагиновой
кислоты при температуре 0-5 С в течение 30 мин. Во врем добавлени одновременно к реакционной жидкости прибавл ют капл ми 15,5 г 50%-ного водно- го раствора гидроокиси кали , выдержива рН среды 8-11. Далее реакцион
зируют высокоскоростной жидкостной НуЮ жидкость перемешивают 1 ч при той хроматографией. Результат показал, что же температуре.
отношение образовани М-формил-ot-L- Долю реакционной жидкости анализи- -аспартил-Ь-фенилаланина к М-формил- 25 руют высокоскоростной жидкостной хро- -р-Ь-аспартил-Ь-фенилаланину состав- матографией. Результат: отношение об- л ет 7,3:25,7, причем общий выход разовани М-формил- Ь -тспартил-Ь-фе- двух соединений 98,4% счита на исход- нилаланина к М-формил-р-Ь-аспартил- ный L-фенилаланин.-L-фенилаланину составило 75,7:24,3
29,5 г хлористого водорода ввод т зо ПРИ общем выходе двух соединений
98,6%.
ч5,0 г хлористого водорода ввод т в реакционную смесь при температуре ниже 55 °С, после чего реакционную смесь подвергают реакции при 50-55 С. 1 ч. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и
в реакционную смесь при температуре менее 60°С и полученную реакционную смесь подвергают реакции при 50-60°С 1 ч. Образованную реакционную смесь охлаждают до 25°С и подвергают дополнительной реакции при. А дн . Затем реакционную смесь охлаждают ниже 5°С и перемешивают при 0-5 °С 3 ч.
гидрохлорид, выпавший при этих услови х в осадок, отфильтровывают и промывают холодной водой, что дает влажную плотную массу отжатого на фильтре белого ci-APM-гидро- хлорида. Анализ влажного, обжатого на фильтре осадка высокоскоростной жидкостной хроматографией показал содержание 19,8 г oi-APM. Выход 56,1%, счита на исходный L-фенилаланин.
П р и м е р 6. Влажный, отжатый на
35
40
подвергают дополнительной реакции при комнатной температуре 6 дней.
После реакции реакционную смесь охлаждают ниже 5°С и перемешивают при
2 ч. -АРМ-гидрохлорид при этом выпавший в осадок отфильтровывают и промывают холодной водой, что да- 45 ет белый с -АРМ-гидрохлорид. Анализ -АРМ-гидрохло рида высокоскоростной жидкостной хроматографией показал, что он содержит 17,6 г ui-APM при выходе 9}9%, счита на исходный L-фефильтре осадок, полученный по примеру 50 нилаланин.
5, суспендируют в 200 мл воды и нейт- Пример 8. В смеси растворите- рэлизуют при 20-25°С 20%-ным водным раствором гидроокиси натри (рН 5,0). Далее суспензию охлаждают до 5СС и перемешивают 1 ч при той же температуре . Выпавшие при этом кристаллы от- фильтровывают, промывают холодной водой и высушивают в вакууме, что дает
55
лей, состо щей из 66 г воды и 7,7 г метанола, раствор ют 5,0 г гидроокиси натри и 19,8 (0,12 моль) L-фенилаланина и полученный раствор охлаждают до 5°С,К раствору постепенно добавл ют 18,8 г (0,13 моль) ангидрида17 ,5 г свободного .
-М-формил -асларагиновой кислоты при температуре ниже 10°С примерно 1 ч.
35
подвергают дополнительной реакции при комнатной температуре 6 дней.
После реакции реакционную смесь охлаждают ниже 5°С и перемешивают при
2 ч. -АРМ-гидрохлорид при этом выпавший в осадок отфильтровывают и промывают холодной водой, что да- ет белый с -АРМ-гидрохлорид. Анализ -АРМ-гидрохло рида высокоскоростной жидкостной хроматографией показал, что он содержит 17,6 г ui-APM при выходе 9}9%, счита на исходный L-фе Пример 8. В смеси растворите-
лей, состо щей из 66 г воды и 7,7 г метанола, раствор ют 5,0 г гидроокиси натри и 19,8 (0,12 моль) L-фенилаланина и полученный раствор охлаждают до 5°С,К раствору постепенно добавл ют 18,8 г (0,13 моль) ангидрида Пример 8. В смеси растворите-
-М-формил -асларагиновой кислоты при температуре ниже 10°С примерно 1 ч.
715
К реакционной жидкости прибавл ют капл ми 30%-ный водный раствор гидроокиси натри ( г), выдержива рН среды при 8-12. Реакцию продолжают 1 ч при той же температуре.
Часть реакционной жидкости анализируют высокоскоростной жидкостной .хроматографией. Результат показал: отношение образовани N-формил- -Ь- -аспартил-Ь-фенилаланина к М-формил- - -Ъ-аспартил-Ъ -фенилаланину составило ,2 при общем выходе двух соединений 97,8%.
25
15
В реакционную смесь ввод т 31,0 г хлористого водорода при температуре ниже 60°С и полученную реакционную смесь подвергают реакции при 50-60°С 1 ц. Выпавший в осадок хлорид натри 20 отфильтровывают и промывают небольшим количеством 20%-ной хлористоводородной кислоты. Фильтрат и промывные жидкости объедин ют и подвергают реакции при 30°С 7 дней.
После реакции реакционную смесь . обрабатывают, как указано в примере 1 Таким путем получают ьЈ-ЛРМ гидрохлорид , содержащий 19} г сУ-АРМ при выходе 55,0%, счита на исходный L-фенилаланин.
П р и м е р 9. В 33 г воды добавл ют 330 г (0,2 моль L-фенилаланина, а затем капл ми добавл ют 21,3 г 50%- ного водного раствора КОН. В раствор медленно загружают 3,3 г (0,2 моль) ангидрида N-формил-Ь-аспарагиновой ,кислоты в течение 1 ч при и реакцию провод т при той же температу30
35
После охлаждени до 5 С или ниж перемешивани в течение 3 ч при 0 осажденный таким путем 5(-АРМ гид хлорид отфильтровывают и промывают лодной водой с получением влажного осадка на фильтре ОС-АРМ гидрохлор белого цвета. Влажный осадок на фи ре анализируют высокоскоростной жи костной хроматографией, что указыв на содержание 27,8 г Ч-АРМ.
Пример 10. Процедуру приме повтор ют, но с тем исключением что 38, (1,2 моль) метанола испол ют вместо 30,5 г метанола дл пров дени реакции. Влажный остаток на фильтре представл ет собой гидрохл «/-АРМ, содержащий 18,4 г -АРМ.
Пример11.В190г воды ра вор ют 5,0 г твердого гидроксида н ри , а затем 19,8 г (0,12 моль) Lнилаланина и полученный раствор ох лаждают до 0°С. К раствору медленн добавл ют 18,8 г (0,13 моль) ангид да N-формил-Ь-аспарагиновой кислот при . После этого реакцию про вод т при той же температуре в теч ние 1 ч. К реакционной жидкости пр капывают 5%-ный водный раствор ги роксида натри дл сохранени его на уровне 1 .
После завершени реакции к реак онной смеси добавл ют 19,2 г метан
в течение 2 ч. На прот жении этой 40 ла. К этой смеси добавл ют 58,8 г
процедуры рН реакционного раствора выдерживают в диапазоне 8-12 добавлением 50%-ного водного раствора КОН капл ми в раствор. (Обща масса раствора КОН составл ет 32,6 г).45
Порцию реакционной жидкости анализируют с помощью высокоскоростной жидкостной хроматографии, в результате чего соотношение между образующимс Ы-формил-о(-1,-аспартил-Ь-фенилаланином и N-формил-ргЬ-аспартил-Ъ-фенилалани- ном составл ет 73,5:26,5, а общий выход двух соединений составл ет 97,8% в пересчете на L-фенилаланин.
К этой реакционной смеси добавл ют 30,5 г метанола. Смесь нагревают при 50°С и к этой смеси медленно капл ми добавл ют 173,3 г 35%-ной хлористоводородной кислоты при 50-60°С, после
50
55
хлористого водорода после нагрева смеси до 50°С и реакцию провод т п той же температуре в течение 1 ч. ле этого смесь охлаждают до 30°С и дальнейшую реакцию ведут при 30°С течение 5 сут.
Затем реакционную смесь охлажда ниже 5АС и перемешивают при 0-5СС течение 3 ч. Осажденный таким путе с -АРМ-гидрохлорид отфильтровывают промывают холодной водой с получени влажного остатка на фильтре в виде кристаллического -АРМ-гидрохлори белого цвета, который содержит 16, ci-APM.
П р и м е р 12. Реакцию конденс ции L-фенилаланина с ангидридом N-ф мил-1-.-аспарагиновой кислоты привод по методике примера 9« После этого
5
5
0
0
5
чего смесь перемешивают в течение I ч при той же температуре.
Результирующую смесь охлаждают до 30°С и провод т реакцию дальше при той же температуре в течение ч ч.
После охлаждени до 5 С или ниже и перемешивани в течение 3 ч при осажденный таким путем 5(-АРМ гидрохлорид отфильтровывают и промывают холодной водой с получением влажного осадка на фильтре ОС-АРМ гидрохлорида белого цвета. Влажный осадок на фильтре анализируют высокоскоростной жидкостной хроматографией, что указывает на содержание 27,8 г Ч-АРМ.
Пример 10. Процедуру примера 9 , повтор ют, но с тем исключением, : что 38, (1,2 моль) метанола используют вместо 30,5 г метанола дл проведени реакции. Влажный остаток на фильтре представл ет собой гидрохлорид «/-АРМ, содержащий 18,4 г -АРМ.
Пример11.В190г воды раст- ,. вор ют 5,0 г твердого гидроксида натри , а затем 19,8 г (0,12 моль) Lфенилаланина и полученный раствор охлаждают до 0°С. К раствору медленно добавл ют 18,8 г (0,13 моль) ангидрида N-формил-Ь-аспарагиновой кислоты при . После этого реакцию провод т при той же температуре в течение 1 ч. К реакционной жидкости прикапывают 5%-ный водный раствор гидроксида натри дл сохранени его рН на уровне 1 .
После завершени реакции к реакционной смеси добавл ют 19,2 г метано5
0
5
хлористого водорода после нагрева смеси до 50°С и реакцию провод т при той же температуре в течение 1 ч. После этого смесь охлаждают до 30°С и дальнейшую реакцию ведут при 30°С в течение 5 сут.
Затем реакционную смесь охлаждают ниже 5АС и перемешивают при 0-5СС в течение 3 ч. Осажденный таким путем с -АРМ-гидрохлорид отфильтровывают и промывают холодной водой с получением влажного остатка на фильтре в виде кристаллического -АРМ-гидрохлорида белого цвета, который содержит 16,5 г ci-APM.
П р и м е р 12. Реакцию конденсации L-фенилаланина с ангидридом N-фор- мил-1-.-аспарагиновой кислоты привод т по методике примера 9« После этого
915565 2
реакционной смеси добавл ют 7,0 г
р г L о в 18 ми эт ко в 12 ро ос са
метанола и 30,7 г хлористого водорода при 50-60°С и при той же температуре выдерживают.
После этого смесь охлаждают до 30СП и выдерживают при 30°С в течени 6 сут. Повтор ют методику примера 1 дл получени влажного остатка на фильтре белых кристаллов о/-АРМ-гид- рохлорида, которые содержат 23,3 г -АРМ.
Пример 13. В 66 г воды раствор ют lk,k г метанола, 5,1 г твердого гидроксида натри и 19,8 г (0,12 моль) L-фенилаланина и образующийс раствор охлаждают до О°С. К раствору при в течение 30 мин медленно добавл ют 18,8 г (0,13 моль ангидрида N-формил-Ь-аспаратиповой кислоты. В ходе этого добавлени к реакционной жидкости дл поддержани ее значени рН в диапазоне по капл м добавл ют 12,8 г водного раствора гидроксида натри .После 25 соединений составил 98,6/J по отношению к исходному L-фенилаланину.
3,3 г хлористого водорода ввод т в реакционную смесь при температуре ниже 60°С, и полученную реакционную
этого реакцию осуществл ют в течение 1 ч при той же температуре,
Часть реакционной жидкости подвергают анализу при помощи скоростной
жидкостной хроматографии,по результа- зп смесь подвергают взаимодействию при
...
там которой соотношение между образо- ванием Ы-формил- -Ь-аспартил-Ь-фенилаланина и Ы-формил-р-Ь-аспартил-Ь- -фенилаланина составило 7,2:25,8, в то врем как суммарный выход двух соединений составил 98,6% по отношению к исходному L-фенилаланину.
23,7 г хлористого водорода ввод т в реакционную смесь при температуре ниже 6()°С и полученную реакционную смесь подвергают взаимодействию при 50-60°С в течение 1 ч. Образующуюс реакционную смесь охлаждают до 25°С и подвергают дальнейшему взаимодействию
35
40
50-60°С в течение 1 ч. Образующуюс реакционную смесь охлаждают до 25°С и подвергают дальнейшему взаимодейс вию при 20-25°С в течение 6 дней. Ре акционную смесь затем охлаждают до температуры ниже 5°С и перемешивают при 0-5°С в течение 3 ч.
Выпавший в результате в осадок -АРМ-гидрохлорид подвергают фильтрованию и промывают холодной водой с получением мокрого осадка на фильтре с(-АРМ-гидрохлорида белого цвета. Ана лиз мокрого осадка при помощи скорос ной жидкостной хроматографии обнарупри 20-25°С в течение 6 дней. Реакци-д5 жил,что в нем содержалось 17,0 г
о(-АРМ с выходом 8,2% по отношени исходному L-фенилаланину.
,онную смесь затем охлаждают до температуры ниже 5ЛС и перемешивают при в течение 3 ч.
Выпавший в результате в осадок tf-APM-гидрохлорид подвергают фильтро-5 ванию и промывают холодной водой с получением мокрого осадка на фильтре tf-APM-гидрохлорида белого цвета. Анализ мокрого осадка при помощи скоростной жидкостной хроматографии обнару- жил, что в нем содержалось г -АРМ с выходом 45% по отношению к исходному L-фенилаланину.
10
0
5
0
Пример 1. В 66 г воды раствор ют 1, г метанола, 5,1 г твердого гидроксида натри и 19,8 г (0,12 моль) L-фенилаланина,и образующийс раствор охлаждают до 0°С. К раствору при 0-5°С в течение 30 мин медленно добавл ют 18,8 г (0,12 моль) ангидрида N-фор- мил-Ь-аспаратиновой кислоты. В ходе этого добавлени к реакционной жидкости дл поддержани ее знамени рН в диапазоне по капл м добавл ют 12,8 г 45%-ного водного раствора гидроксида натри . После этого реакцию осуществл ют в течение 1 ч при той же самой температуре.
Часть реакционной жидкости подвер- гают анализу при помощи скоростной жидкостной хроматографии, по результатам которой соотношение между образованием М-формил-itf-L -а спартил -L-фенилаланина и М-формил-р-Ь-аспартил- -L-фенилаланина составило 7,2:26,8, в то врем как суммарный выход двух
смесь подвергают взаимодействию при
.
50-60°С в течение 1 ч. Образующуюс реакционную смесь охлаждают до 25°С и подвергают дальнейшему взаимодействию при 20-25°С в течение 6 дней. Реакционную смесь затем охлаждают до температуры ниже 5°С и перемешивают при 0-5°С в течение 3 ч.
Выпавший в результате в осадок -АРМ-гидрохлорид подвергают фильтрованию и промывают холодной водой с получением мокрого осадка на фильтре с(-АРМ-гидрохлорида белого цвета. Анализ мокрого осадка при помощи скоростной жидкостной хроматографии обнаружил ,что в нем содержалось 17,0 г
о(-АРМ с выходом 8,2% по отношению к исходному L-фенилаланину.
Таким образом, предлагаемый способ позвол ет избирательно получать метиловый эфир (у -аспартил -фенил- аланина высокого качества из сложной смеси более простым путем.
Claims (1)
- Формула изобр е тениСпособ получени метилового эфира о -аспартил -фенилаланина или его гидрохлорида конденсацией ангидрида N-формиласпарагиновой кислоты и L-фенилаланина в растворителе собразова--,HVieM Н-формил- -Ь-аспартил-Ь-фенилала- нина,который деформилируют и этерифи- цируют с использованием хлористоводородной кислоты и метанола, отличающийс тем, что, с целью упрощени процесса и повышени содержани е -изомера в целевом продукте, в качестве растворител используют во- JQ йу, вз тую в 3 10-кратном количестве по отношению к L-фенилаланину и конденсацию провод т при рН 8-12 в присутствии или отсутствии метанола в количестве k-б молей на 1 моль L-фенилаланина , а деформилирование и этери- фикацию ведут одновременно путем непосредственной обработки реакционной массы хлористоводородной кислотой в присутствии метанола, причем концентраци хлористоводородной кислоты составл ет мас.%, а метанол используют в количестве -6 молей на 1 моль L-фенилаланина, полученный метиловый эфир t -L-аспартил-Ь-фенилаланин гидрохлорид выпадает в осадок, его отдел ют и, при необходимости, нейтрализуют .
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5955785A JPH07637B2 (ja) | 1985-03-26 | 1985-03-26 | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩を製造する方法 |
| JP6609585A JPH07639B2 (ja) | 1985-03-29 | 1985-03-29 | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1556542A3 true SU1556542A3 (ru) | 1990-04-07 |
Family
ID=26400602
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU4027212A SU1556542A3 (ru) | 1985-03-26 | 1986-03-25 | Способ получени метилового эфира @ -L-аспартил-L-фенилаланина или его гидрохлорида |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4778916A (ru) |
| EP (1) | EP0200311B1 (ru) |
| KR (1) | KR890005038B1 (ru) |
| AU (1) | AU561384B2 (ru) |
| BR (1) | BR8601335A (ru) |
| CA (1) | CA1278400C (ru) |
| DE (1) | DE3674830D1 (ru) |
| ES (1) | ES8705365A1 (ru) |
| MX (1) | MX161989A (ru) |
| NO (1) | NO168944C (ru) |
| SU (1) | SU1556542A3 (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU561384B2 (en) * | 1985-03-26 | 1987-05-07 | Mitsui Toatsu Chemicals Inc. | Preparation of -l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester or hydrochloride thereof |
| DE3600731A1 (de) * | 1986-01-13 | 1987-07-16 | Green Cross Korea | Verfahren zur herstellung von (alpha)-l-aspartyl-l-phenylalaninmethylester |
| ES2042583T3 (es) * | 1986-12-05 | 1993-12-16 | Mitsui Toatsu Chemicals | Preparacion de metil ester de alpha-l-aspartil-l-fenil-alanina o uno de sus hidrohaluros. |
| NL8701035A (nl) * | 1987-05-01 | 1988-12-01 | Stamicarbon | Werkwijze voor de bereiding van aspartylfenylalaninemethylester uit n-formylaspartylfenylalaninemethylester. |
| JP2910228B2 (ja) * | 1990-11-20 | 1999-06-23 | 味の素株式会社 | α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製法 |
| JP2979761B2 (ja) * | 1991-05-23 | 1999-11-15 | 味の素株式会社 | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造法 |
| JPH05117246A (ja) * | 1991-10-23 | 1993-05-14 | Ajinomoto Co Inc | 新規２，５−ジオキソピペラジン化合物とその製造法及びα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル誘導体の製造法 |
| CN102206246A (zh) * | 2011-04-18 | 2011-10-05 | 吴江 | 水相合成N-甲酰-α-L-天门冬氨酰-L-苯丙氨酸的方法 |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE791544A (fr) * | 1971-11-19 | 1973-05-17 | Stamicarbon | Preparation d'esters alkyliques de dipeptide |
| JPS4896557A (ru) * | 1972-03-22 | 1973-12-10 | ||
| CA1028197A (en) * | 1973-04-02 | 1978-03-21 | Jeffrey H. Berg | Concentrated liquid low calorie sweetener |
| US3933781A (en) * | 1973-11-05 | 1976-01-20 | Monsanto Company | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine alkyl esters |
| JPS5140069A (ru) * | 1974-10-02 | 1976-04-03 | Hitachi Ltd | |
| JPS5823380B2 (ja) * | 1974-12-05 | 1983-05-14 | 味の素株式会社 | ホルミルキノ ダツリホウ |
| JPS51113841A (en) * | 1975-03-28 | 1976-10-07 | Ajinomoto Co Inc | Process for preparing lower alkyl esters of n-formyl-alpha -l-aspartyl-l-phenylalanine |
| US4088649A (en) * | 1975-07-02 | 1978-05-09 | Firmenich S.A. | Process for preparing a diketo-piperazine |
| JPS5223001A (en) * | 1975-08-14 | 1977-02-21 | Ajinomoto Co Inc | Process for elimination of formyl group |
| MX4704E (es) * | 1976-12-27 | 1982-08-04 | Monsanto Co | Procedimiento mejorado para la preparacion de ester metilico de alfa-l-aspartil-l-fenilalanina |
| JPS5526133A (en) * | 1978-08-11 | 1980-02-25 | Hitachi Ltd | Gripper for tension reel drum |
| JPS58185545A (ja) * | 1982-04-22 | 1983-10-29 | Ajinomoto Co Inc | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製法 |
| GB8300810D0 (en) * | 1983-01-13 | 1983-02-16 | Erba Farmitalia | Aspartame synthesis |
| GB2133409B (en) * | 1983-01-13 | 1986-03-05 | Erba Farmitalia | Aspartame synthesis |
| JPH0631312B2 (ja) * | 1983-03-18 | 1994-04-27 | 味の素株式会社 | ジペプチド結晶及びその製造方法 |
| JPS59219258A (ja) * | 1983-05-28 | 1984-12-10 | Ajinomoto Co Inc | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル又はその塩酸塩の製法 |
| JPH0613550B2 (ja) * | 1983-06-03 | 1994-02-23 | 味の素株式会社 | α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニン―低級アルキルエステルの製造法 |
| JPS59225152A (ja) * | 1983-06-02 | 1984-12-18 | Ajinomoto Co Inc | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル又はその塩酸塩の製法 |
| JPS6050200A (ja) * | 1983-08-30 | 1985-03-19 | Nippon Kokan Kk <Nkk> | 金属ストリップのクリーニング洗浄液の浄化装置 |
| JPS60174799A (ja) * | 1984-02-21 | 1985-09-09 | Ajinomoto Co Inc | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 |
| ES8703487A1 (es) * | 1984-12-27 | 1987-03-01 | Mitsui Toatsu Chemicals | Procedimiento para la preparacion de a-l-aspartil-l-fenila- lanina metil ester |
| JPS61174799A (ja) * | 1985-01-30 | 1986-08-06 | 日本電気ホームエレクトロニクス株式会社 | リ−ド線付円柱状部品の自動供給取付装置 |
| AU561384B2 (en) * | 1985-03-26 | 1987-05-07 | Mitsui Toatsu Chemicals Inc. | Preparation of -l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester or hydrochloride thereof |
-
1986
- 1986-03-06 AU AU54354/86A patent/AU561384B2/en not_active Ceased
- 1986-03-10 CA CA000503684A patent/CA1278400C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-10 DE DE8686301681T patent/DE3674830D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-10 EP EP86301681A patent/EP0200311B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-20 MX MX1938A patent/MX161989A/es unknown
- 1986-03-25 SU SU4027212A patent/SU1556542A3/ru active
- 1986-03-25 ES ES553390A patent/ES8705365A1/es not_active Expired
- 1986-03-25 BR BR8601335A patent/BR8601335A/pt unknown
- 1986-03-25 KR KR1019860002220A patent/KR890005038B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-03-25 NO NO861189A patent/NO168944C/no unknown
-
1987
- 1987-11-17 US US07/122,583 patent/US4778916A/en not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Акцептованна за вка JP № 26133/1980, сер. 3(2)-31/ЗК * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU5435486A (en) | 1986-10-02 |
| ES8705365A1 (es) | 1987-05-16 |
| AU561384B2 (en) | 1987-05-07 |
| KR860007283A (ko) | 1986-10-10 |
| ES553390A0 (es) | 1987-05-16 |
| NO861189L (no) | 1986-09-29 |
| NO168944B (no) | 1992-01-13 |
| EP0200311A2 (en) | 1986-11-05 |
| EP0200311A3 (en) | 1987-10-28 |
| NO168944C (no) | 1992-04-22 |
| MX161989A (es) | 1991-03-18 |
| CA1278400C (en) | 1990-12-27 |
| DE3674830D1 (de) | 1990-11-15 |
| EP0200311B1 (en) | 1990-10-10 |
| BR8601335A (pt) | 1986-12-02 |
| KR890005038B1 (ko) | 1989-12-08 |
| US4778916A (en) | 1988-10-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0127411B1 (en) | Method of preparing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester and its hydrochloride | |
| US4173562A (en) | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester | |
| SU1556542A3 (ru) | Способ получени метилового эфира @ -L-аспартил-L-фенилаланина или его гидрохлорида | |
| SU884564A3 (ru) | Способ получени метилового эфира @ -L-аспартил-L-фенилаланина | |
| US4371464A (en) | Dipeptide sweetener | |
| US4760164A (en) | Process for producing α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester | |
| JPS5929187B2 (ja) | Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアスパラギン酸の調製法 | |
| EP0187530A2 (en) | Process for the preparation of alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester | |
| EP0072015B1 (en) | Method for purifying n-benzyloxycarbonyl aspartic acid | |
| RU2083585C1 (ru) | Способ получения метилового эфира n-бензилоксикарбонил-l-аспартил-l-фенилаланина | |
| US6914151B1 (en) | Crystallization processes for the formation of stable crystals of aspartame derivative | |
| KR100549633B1 (ko) | 아스파르탐과 아스파르탐 유도체의 혼합 결정 및 이의제조방법 | |
| CA2310761C (en) | Sweetener compositions containing aspartame and aspartame derivative | |
| JP3220484B2 (ja) | Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造法 | |
| JP2647439B2 (ja) | Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 | |
| JP3238175B2 (ja) | Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造法 | |
| SU1051059A1 (ru) | Способ получени 1,6-диарил-1,3,4,6-гексантетраонов | |
| SU765260A1 (ru) | Способ очистки 3-(3,4-диоксифенил) аланина | |
| SU759591A1 (ru) | Способ получения фруктозы ' ' ' . / .· . ' 1 | |
| SU482438A1 (ru) | Способ получени -бис-(карбоксиметил)аспарагиновой кислоты | |
| JP2598467B2 (ja) | Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 | |
| JPS61218597A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩を製造する方法 | |
| JPH07116225B2 (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルのハロゲン化水素酸塩の製造方法 | |
| JPS61225198A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製法 | |
| JPS61227593A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| REG | Reference to a code of a succession state |
Ref country code: RU Ref legal event code: MM4A Effective date: 20030326 |