NO169126B - Fremgangsmaate for fremstilling av n-formyl-alfa-aspartyl-fenylalanin - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av n-formyl-alfa-aspartyl-fenylalanin Download PDFInfo
- Publication number
- NO169126B NO169126B NO855067A NO855067A NO169126B NO 169126 B NO169126 B NO 169126B NO 855067 A NO855067 A NO 855067A NO 855067 A NO855067 A NO 855067A NO 169126 B NO169126 B NO 169126B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formyl
- phenylalanine
- reaction
- isomer
- anhydride
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- DFTMVZIUYVECNW-VKHMYHEASA-N n-[(3s)-2,5-dioxooxolan-3-yl]formamide Chemical compound O=CN[C@H]1CC(=O)OC1=O DFTMVZIUYVECNW-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 21
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- WYYUBJAMROQJSF-QWRGUYRKSA-N (3s)-4-[[(1s)-1-carboxy-2-phenylethyl]amino]-3-formamido-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](NC=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 WYYUBJAMROQJSF-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 11
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 7
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 7
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- -1 N-formyl-p-aspartylphenylalanine Chemical compound 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 3
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 6
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 6
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 4
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 4
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 4
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
- C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
- C07K5/0613—Aspartame
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av N-formyl-a-aspartylfenylalanin ved kondensering av N-formylasparginsyreanhydrid og fenylalanin.
Det har i den siste tid foregått en hurtig økning når
det gjelder behov for a-L-aspartyl-L-fenylalaninmethylester (Aspartam), et kunstig dipeptidsøtningsmiddel. N-formyl-a-aspartylf enylalanin er en viktig forbindelse som et mellompro-dukt for fremstilling av Aspartam. Spesifikt kan Aspartame fremstilles ved de-formulering av N-formyl-a-aspartylfenylalanin i methanol-saltsyreløsning, etterfulgt av forestring (japansk patentpublikasjon nr. 26133/1980 og japansk utlegnings-skrift nr. 82752/1978).
Bare japansk patentpublikasjon nr. 26133/1980 beskriver
en fremgangsmåte for fremstilling av N-formyl-a-aspartylfenylalanin ved kondensering av N-f orm<y>las<p>araginsyreanhydrid og fenylalanin. Denne prosess omfatter kondensering av N-formylasparaginsyreanhydrid med fenylalanin i iseddik, og omfatter nærmere bestemt utførelse av kondensasjonsreaksjonen ved 45 - 50°C ved tilsetning av L-fenylalanin litt etter litt til en blanding med N-formylasparaginsyreanhydrid suspendert i iseddik, tilstedeværende i en mengde ti ganger større enn N-formylasparaginsyreanhydridet.
Ved kondensasjonen av N-formylasparaginsyreanhydrid og fenylalanin dannes samtidig N-formyl-3-aspartylfenylalanin (3-isomer), et produkt ved kondensasjonen av fenylalanin med 3-carboxylsyre av asparaginsyre, i tillegg til det beregnede N-formyl-a-aspartylfenylalanin (a-isomer). Bare esteren avledet fra a-isomerener imidlertid anvendbar som søtningsmiddel mens esteren avledet fra 3-isomeren er en ugunstig substans
da den ikke har noen søtningseffekt men tvertimot utviser en bitter smak.
I henhold til beskrivelsen av den ovenfor angitte kjente teknikk, gir kondensasjonsreaksjonen av N-formylasparaginsyreanhydrid og fenylalanin 3-isomeren som biprodukt i slike mengder som 20% eller mer. For å fremstille søtningsmidlet Aspartam til en lav kostnad i industriell målestokk, er det følgelig nødvendig å utnytte 3-isomeren ved separering av denne fra a-isomeren og hydrolyseré den til asparaginsyre og fenylalanin for anvendelse på nytt som råmateriale.
I fremgangsmåten beskrevet i japansk patentpublikasjon nr. 26133/1980 hvori kondensasjonsreaksjonen utføres i eddik-syre, er det imidlertid nødvendig å behandle eddiksyreløsnings-midlet, f.eks. ved å fjerne det fra filtratet inneholdende primært 3-isomeren, som er blitt separert med a-isomeren etter reaksjonen, før gjenvinningen av asparaginsyre og fenylalanin fra 3-isomeren ved hydrolyse. Den kjente prosess utviser med andre ord ulemper ved å innbefatte kompliserte prosedyrer.
Et mål med foreliggende oppfinnelse er å unngå ulempene ved den kjente prosess, dvs. de ulemper som er forbundet med behandlingen av 3-isomerbiproduktet ved kondensasjonen av N-formylasparaginsyreanhydrid og fenylalanin i eddiksyreløsnings-middel og derved tilveiebringe en mer effektiv prosess for kondensasjonsreaksjonen. Dette mål kan oppnåes ved å utføre kondensasjonsreaksjonen effektivt ved riktig valg av reaksjons-betingelser og reaksjonsmetoden selv i et vandig medium uten anvendelse av noe organisk løsningsmiddel.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstilling av N-formyl-a-aspartylfenylalanin er således kjennetegnet ved at N-formylasparginsyreanhydrid tilsettes til fenylalanin i en vandig løsning, pH i den vandige løsning opprettholdes i området 7-12 ved tilsetning av en vandig alkalisk løsning, og reaksjonstemperaturen holdes ved 50 °C eller lavere.
Ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse dannes a-isomeren i en overveldende stor mengde, og bare en liten mengde av f3-isomeren dannes ved kondensas jonsreaks jonen. Ved isolering av det ønskede produkt, kan enn videre den beregnede a-isomer eller en blanding av a-isomeren og (3-isomeren separeres ved valg av surgjøringsbetingelser.
Det totale utbytte av blandingen av a-isomer og 3-isomer er således så høyt som 95% eller mer, til tross for det faktum at kondensasjonsreaksjonen utføres i vann. Forholdet mellom de dannede isomerer er ca. a:3=8:2, som indikerer at den beregnede a-isomer dannes i en overveldende stor mengde som er fordelaktig sammenlignet med eddiksyre-løsningsmiddelprosessen. Surgjøringen av reaksjonsløsningen med saltsyre eller lignende innen et valgt pH-område etter reaksjonen, muliggjør enn videre selektiv isolering av a-isomeren inneholdende praktisk talt ikke noe 3-isomer, hvilket resulterer i en ekstrem høy gjen-vinningsgrad av det beregnede produkt.
På den annen side overføres 3-isomeren til filtratet
som er blitt separert med a-isomeren som krystaller. Da løs-ningsmidlet er vann, er det bare nødvendig å underkaste filtratet hydrolyse ved oppvarming av dette i nærvær av saltsyre eller lignende, og etter konsentrering om nødvendig, krystalli-sering av asparaginsyre og fenylalanin til deres respektive isoelektriske punkt. Den komplekse karakter av gjenvinnings-prosessen som ledsager kondensasjonsreaksjonen i eddiksyre-medium som ovenfor beskrevet elimineres således fordelaktig.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvender N-formylasparaginsyreanhydrid som råmateriale. N-formylasparaginsyreanhydrid-utgangsmaterialet kan lett fremstilles, f.eks. ved behandling av asparaginsyre med maursyre og eddiksyreanhydrid. Selv om ingen bestemte begrensninger gjelder med hensyn til mengden av N-formylasparaginsyreanhydrid som skal anvendes, kan det generelt anvendes i støkiometrisk overskudd av fenylalanin. Imidlertid er det ikke nødvendig å anvende det i urimelig over-skytende mengder.
Det foreligger ingen bestemte begrensninger med hensyn til mengde av vann som skal anvendes som løsningsmiddel ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Det kan anvendes i en vektmengde på 3 - 50 ganger eller generelt 5-30 ganger mengden av fenylalanin i lys av reaksjonsdriften og volumeffek-tiviteten.
Det foreligger ikke noen bestemt begrensning til reak-sjonsmåten så lenge man er i stand til å forhindre ringåpnings-reaksjon av N-formylasparaginsyreanhydrid med vann i størst mulig grad og muliggjøre at N-formylasparaginsyreanhydrid og fenylalanin reagerer med hverandre ved en pH i området 7-12. En metode er f.eks. å tilføre N-formylasparaginsyreanhydrid litt etter litt, kontinuerlig eller porsjonsvis, i en løsning eller suspensjon fremstilt ved innføring av fenylalanin og et alkali i vann. Ved denne metode justeres pH i reaksjonsvæsken ved dråpevis tilsetning av en vandig alkalisk løsning slik at den holdes i området 7-12. I dette tilfellet kan det som alkali for anvendelse ved oppløsning av fenylalanin i be-gynnelsestrinnet og for justering av pH under reaksjonen hen-siktsmessig anvendes hydroxyder, oxyder eller carbonater av alkalimetaller slik som lithium, natrium og kalium, og hydro-xydene, oxydene eller carbonatene av jordalkalimetaller slik som kalsium og magnesium. Selvsagt vil ingen problemer eller vanskeligheter oppstå selv om organiske baser representert ved diethylamin som er inaktiv overfor anhydridet anvendes. Under sterke alkaliske betingelser hvori pH på reaksjonsvæsken over-skrider 12, akselereres ringåpningsreaksjonen av N-formylasparaginsyreanhydrid med vann, som derved forbruker en for-øket mengde av N-formylasparaginsyreanhydrid og samtidig ugunstig danner andre biprodukter enn 3-isomeren. En for sur pH under reaksjonen vil enn videre forårsake at kondensasjonsreaksjonen retarderes ugunstig og ringåpningsreaksjonen av anhydridet med vann preferensielt finner sted. Reaksjonstemperaturen er 50°C eller lavere, fortrinnsvis 3 0°C eller lavere og fortrinnsvis 20°C eller lavere med det formål å forhindre hydrolyse av N-formylasparaginsyreanhydrid med vannet. Selv om ingen bestemte restriksjoner gjelder med hensyn til den nedre grense, er det fordelaktig å utføre reaksjonen ved en temperatur over -20°C ut fra et industrielt synspunkt.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det ikke uhel-dig samtidig å anvende organiske løsningsmidler som er bland-bare med vann, f.eks. lavere alkoholer slik som methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol og tert-butanol,
og etherløsningsmidler slik som dioxan og tetrahydrofuran.
N-formyl-a-aspartylfenylalanin dannes således ved reaksjonen mellom N-formylasparaginsyreanhydrid og fenylalanin.
Som ovenfor angitt dannes dens isomer, N-formyl-3-aspartylfenylalanin delvis som biprodukt. Forholdet mellom a-isomeren og isomeren er tilnærmet i området 75:25 - 80:20, og det totale utbytte av det beregnede produkt og 3-isomeren er 95% eller mer.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen foreligger det beregnede reaksjonsprodukt i løsning etter endt omsetning. For å isolere det beregnede produkt surgjøres reaksjonsløsningen ved tilsetning av en mineralsyre slik som saltsyre eller svovel-syre, som derved forårsaker at det beregnede produkt utfelles, etterfulgt av filtrering av de således utfelte krystaller. I dette tilfelle utfelles virkelig a-isomeren selektivt ved å justere pH på løsningen til 2,5 - 3,5. Følgelig kan N-formyl-a-aspartylf enylalanin erholdes i et høyt utbytte ved avkjøling og aldring av væske-faststoffblandingen resulterende fra sur-gjøringen, og ved separering av det faste materiale fra væsken. I dette tilfelle er 3-isomeren i stor grad inneholdt i filtratet slik at den kan reutnyttes ved hydrolysering av denne f.eks. med saltsyre til asparginsyre og fenylalanin for anvendelse som råmateriale.
Hvis på den annen side pH reduseres til 2,5 eller lavere under surgjøringen, blandes det resulterende N-formyl-a-aspartylfenylalanin med en gradvis økende mengde av (5-isomeren. Ved pH =1 isoleres f.eks. en blanding inneholdende ca. 20% av 3-isomeren.
Foreliggende oppfinnelse beskriver ytterligere under henvisning til etterfølgende eksempler og sammenligningseksemp-ler. De analytiske betingelser for væskekromatografi under høy hastighet som anvendes i eksemplene og sammenlignings-eksemplene som følger:
Eksempel 1
Til en vandig løsning inneholdende 13,2 g kaliumhydroxyd oppløst i 330 ml vann ble tilsatt 33,0 g (0,20 mol) L-fenylalanin under dannelse av en løsning. Etter å ha blitt avkjølt til -5 C ble løsningen tilsatt litt etter litt med 3 0,0 g (0,21 mol) av N-formyl-L-aspartylsyreanhydrid i 1 time mens temperaturen ble opprettholdt ved fra -5°C til 5°C. En 10%-ig vandig natriumhydroxydløsning ble tilsatt samtidig for å opprettholde reaksjonsvæsken ved en pH på 8 - 11. Deretter ble reaksjonen utført ved samme temperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble analysert ved væskekromatografi ved høy hastighet, med det resultat at isomerdannelsesforholdet mellom N-formyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanin og N-formyl-3-L-aspartyl-L-fenylalanin var 78:22 mens det totale utbytte var 98% basert på L-fenylalanin.
Konsentrert saltsyre ble dråpevis tilsatt til reaksjonsvæsken ved en temperatur på 10°C eller lavere inntil pH nådde 3, og den resulterende væskeblanding ble omrørt ved 0 - 5°C
i 1 time. Det derved erholdte bunnfall ble filtrert, vasket med kaldt vann og tørket, under dannelse av 44,9 g av hvite krystaller av N-formyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanin i et utbytte på 72,9%.
Krystallene ble analysert ved væskekromatografi med
høy hastighet, med det resultat at .2,0% av 3-isomeren var iblandet, og N-formyl-a-L-aspartyl-L-fenylalanin hadde en renhet på 97,8%.
Sammenligningseksempel 1:
Til 330 ml vann ble tilsatt 33,0 g (0,20 mol) L-fenylalanin, og den resulterende suspensjon ble avkjølt til 0°C. Til suspensjonen ble tilsatt litt etter litt 30,0 g (0,21 mol) N-formyl-L-asparaginsyreanhydrid ved 0 - 5°C i 1 time. Deretter ble reaksjonen utført ved samme temperatur i 2 timer.
En porsjon av reaksjonsblandingen ble deretter analysert ved væskekromatografi ved høy hastighet. Som et resultat ble det observert at praktisk talt ikke noe N-formyl-a-L-aspartyl-L-f enylalanin var dannet.
Sammenligningseksempel 2:
Til en vandig løsning inneholdende 14,5 g kaliumhydroxyd oppløst i 330 ml vann ble tilsatt 33,0 g (0,20 mol) L-fenylalanin under dannelse av en løsning. Etter å ha blitt avkjølt til en temperatur på fra 0 til -5°C, ble 31,5 g (0,22 mol) N-formyl-L-asparaginsyreanhydrid tilsatt litt etter litt til løsningen i løpet av 1 time mens temperaturen ble opprettholdt ved 0 - 5°C. En 10%-ig vandig natriumhydroxydløsning ble samtidig tilsatt dråpevis for å opprettholde reaksjonsvæsken ved en pH på 12 - 14. Deretter ble reaksjonen fortsatt ved samme temperatur i 1 time. En porsjon av reaksjonsblandingen ble underkastet væskekromatografi ved høy hastighet. Som resultat ble det funnet at isomerdannelsesforholdet mellom N-formyl-cx-L-aspartyl-L-fenylalanin og N-formyl-3-L-aspartyl-L-fenylalanin var 78:22, det samme som i eksempel 1, mens det totale utbytte var 80,4% basert på L-fenylalanin, og 10,5% av L-fenylalaninutgangsmaterialet var tilbake. Enn videre ble det observert at ca. 10% forurensninger var dannet ved en bireak-sjon og at reaksjonsvæsken var ekstremt gulaktig.
Eksempler 2- 5:
Reaksjonen ble utført under anvendelse av 33,0 g (0,20 mol) L-fenylalanin og 31,5 g (0,22 mol) N-formyl-L-asparaginsyreanhydrid på samme måte som beskrevet i eksempel 1, bort-sett fra at typen av alkali, reaksjonstemperatur, pH og andre betingelser var forandret som vist i tabell 1. Resul-tatene er oppført i tabell 1.
Eksempel 6
Under anvendelse av 33,0 g (0,20 mol) L-fenylalanin og 30,0 g (0,21 mol) N-formyl-L-asparaginsyreanhydrid, ble reaksjonen utført på samme måte som beskrevet i eksempel 1. Etter endt reaksjon ble konsentrert saltsyre dråpevis tilsatt i reaksjonsblandingen inntil pH nådde 1, mens temperaturen ble opprettholdt ved 10 °C eller lavere. Den resulterende blanding ble omrørt ved 0 - 5 °C i 1 time for å forårsake at bunnfallet satt seg. Det resulterende bunnfall ble filtrert, vasket med kaldt vann og ble deretter tørket i vakuum under dannelse av 58,6 g krystaller i et utbytte på 95,1%.
Krystallene ble analysert ved væskekromatografi ved
høy hastighet, med det resultat at forholdet mellom N-formyl-a-L-aspartyl-L-f enylalanin og N-formyl-3-L-aspartyl-L-fenylalanin ble funnet å være 78:22.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av N-formyl-a-aspar-tylf enylalanin ved kondensering av N-formylasparginsyreanhydrid og fenylalanin,
karakterisert ved at N-formylasparginsyreanhydrid tilsettes til fenylalanin i en vandig løsning, pH i den vandige løsning opprettholdes i området 7-12 ved tilsetning av en vandig alkalisk løsning, og reaksjonstemperaturen holdes ved 50 °C eller lavere.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at, etter utførelse av kondensasjonsreaksjonen, den resulterende reaksjonsblanding justeres til en pH i området 2,5-3,5 slik at N-formyl-a-aspar-tylf enylalanin selektivt utfelles og isoleres.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at, etter utførelse av kondensasjonsreaksjonen, den resulterende reaksjonsvæske justeres til en pH under 2,5 slik at en blanding av N-formyl-a-aspartylf enylalanin og N-formyl-p-aspartylfenylalanin utfelles og isoleres.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59264618A JPH07636B2 (ja) | 1984-12-17 | 1984-12-17 | Ｎ−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラニンの製造法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO855067L NO855067L (no) | 1986-06-18 |
| NO169126B true NO169126B (no) | 1992-02-03 |
| NO169126C NO169126C (no) | 1992-05-13 |
Family
ID=17405832
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO855067A NO169126C (no) | 1984-12-17 | 1985-12-16 | Fremgangsmaate for fremstilling av n-formyl-alfa-aspartyl-fenylalanin |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4745210A (no) |
| EP (1) | EP0186378B1 (no) |
| JP (1) | JPH07636B2 (no) |
| KR (1) | KR870000811B1 (no) |
| AU (1) | AU555831B2 (no) |
| BR (1) | BR8506312A (no) |
| CA (1) | CA1273749A (no) |
| DE (1) | DE3585219D1 (no) |
| ES (1) | ES8702435A1 (no) |
| MX (1) | MX162986B (no) |
| NO (1) | NO169126C (no) |
| SU (1) | SU1433414A3 (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0680074B2 (ja) * | 1985-07-01 | 1994-10-12 | 味の素株式会社 | Ｎ―ホルミル―Ｌ―α―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンの製法 |
| DE3600731A1 (de) * | 1986-01-13 | 1987-07-16 | Green Cross Korea | Verfahren zur herstellung von (alpha)-l-aspartyl-l-phenylalaninmethylester |
| JPH0696595B2 (ja) * | 1986-05-07 | 1994-11-30 | 味の素株式会社 | Ｎ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンの製法 |
| JPS6344594A (ja) * | 1986-08-11 | 1988-02-25 | Ajinomoto Co Inc | Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンの分離方法 |
| DE3635582A1 (de) * | 1986-10-20 | 1988-04-21 | Hoechst Ag | Verfahren zur reinigung von n-acyl-aspartam |
| AU648291B2 (en) * | 1988-02-12 | 1994-04-21 | Nutrasweet Company, The | A one-pot process for the preparation of alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride |
| US5053532A (en) * | 1988-02-12 | 1991-10-01 | The Nutra Sweet Company | One-pot process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride |
| US4946988A (en) * | 1988-07-14 | 1990-08-07 | The Nutrasweet Company | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride by use of isolated N-formyl L-aspartic anhydride |
| WO1991013860A1 (en) * | 1990-03-12 | 1991-09-19 | The Nutrasweet Company | Method for increasing the alpha to beta ratio in an aspartame coupling reaction |
| JPH05117246A (ja) * | 1991-10-23 | 1993-05-14 | Ajinomoto Co Inc | 新規２，５−ジオキソピペラジン化合物とその製造法及びα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル誘導体の製造法 |
| EP1371633A1 (en) * | 2002-06-14 | 2003-12-17 | Bayer Ag | Process for the purification of mixtures of toluenediisocyanate incorporating a dividing-wall distillation column |
| ATE337297T1 (de) * | 2002-10-22 | 2006-09-15 | Bayer Materialscience Ag | Verfahren zur reinigung von diisocyanatotoluol unter verwendung einer destillationskolonne mit trennwand in der endreinigung |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE791544A (fr) * | 1971-11-19 | 1973-05-17 | Stamicarbon | Preparation d'esters alkyliques de dipeptide |
| JPS4896557A (no) * | 1972-03-22 | 1973-12-10 | ||
| CA1028197A (en) * | 1973-04-02 | 1978-03-21 | Jeffrey H. Berg | Concentrated liquid low calorie sweetener |
| US3933781A (en) * | 1973-11-05 | 1976-01-20 | Monsanto Company | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine alkyl esters |
| JPS5140069A (no) * | 1974-10-02 | 1976-04-03 | Hitachi Ltd | |
| JPS5823380B2 (ja) * | 1974-12-05 | 1983-05-14 | 味の素株式会社 | ホルミルキノ ダツリホウ |
| JPS51113841A (en) * | 1975-03-28 | 1976-10-07 | Ajinomoto Co Inc | Process for preparing lower alkyl esters of n-formyl-alpha -l-aspartyl-l-phenylalanine |
| JPS5223001A (en) * | 1975-08-14 | 1977-02-21 | Ajinomoto Co Inc | Process for elimination of formyl group |
| MX4704E (es) * | 1976-12-27 | 1982-08-04 | Monsanto Co | Procedimiento mejorado para la preparacion de ester metilico de alfa-l-aspartil-l-fenilalanina |
| JPS58185545A (ja) * | 1982-04-22 | 1983-10-29 | Ajinomoto Co Inc | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製法 |
| GB2133409B (en) * | 1983-01-13 | 1986-03-05 | Erba Farmitalia | Aspartame synthesis |
| GB8300810D0 (en) * | 1983-01-13 | 1983-02-16 | Erba Farmitalia | Aspartame synthesis |
| JPS59219258A (ja) * | 1983-05-28 | 1984-12-10 | Ajinomoto Co Inc | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル又はその塩酸塩の製法 |
| JPS59225152A (ja) * | 1983-06-02 | 1984-12-18 | Ajinomoto Co Inc | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル又はその塩酸塩の製法 |
| JPH0613550B2 (ja) * | 1983-06-03 | 1994-02-23 | 味の素株式会社 | α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニン―低級アルキルエステルの製造法 |
-
1984
- 1984-12-17 JP JP59264618A patent/JPH07636B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-12-04 US US06/804,479 patent/US4745210A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-09 AU AU51003/85A patent/AU555831B2/en not_active Ceased
- 1985-12-11 DE DE8585308993T patent/DE3585219D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-11 EP EP85308993A patent/EP0186378B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-11 CA CA000497419A patent/CA1273749A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-16 SU SU3995761A patent/SU1433414A3/ru active
- 1985-12-16 ES ES549975A patent/ES8702435A1/es not_active Expired
- 1985-12-16 BR BR8506312A patent/BR8506312A/pt unknown
- 1985-12-16 KR KR1019850009453A patent/KR870000811B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-12-16 NO NO855067A patent/NO169126C/no unknown
- 1985-12-17 MX MX992A patent/MX162986B/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU555831B2 (en) | 1986-10-09 |
| SU1433414A3 (ru) | 1988-10-23 |
| MX162986B (es) | 1991-07-30 |
| ES549975A0 (es) | 1987-01-01 |
| EP0186378A2 (en) | 1986-07-02 |
| CA1273749A (en) | 1990-09-04 |
| NO855067L (no) | 1986-06-18 |
| EP0186378A3 (en) | 1988-07-27 |
| KR870000811B1 (ko) | 1987-04-20 |
| JPS61143397A (ja) | 1986-07-01 |
| JPH07636B2 (ja) | 1995-01-11 |
| ES8702435A1 (es) | 1987-01-01 |
| BR8506312A (pt) | 1986-08-26 |
| NO169126C (no) | 1992-05-13 |
| EP0186378B1 (en) | 1992-01-15 |
| US4745210A (en) | 1988-05-17 |
| DE3585219D1 (de) | 1992-02-27 |
| KR860004922A (ko) | 1986-07-16 |
| AU5100385A (en) | 1986-06-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO169126B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av n-formyl-alfa-aspartyl-fenylalanin | |
| NO148069B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av alfa-l-aspartyl-l-fenylalaninmethylester | |
| US4348317A (en) | Recovery of L-phenylalanine and L-aspartic acid during preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester | |
| NO168944B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-l-aspartyl-l-fenylalanin-methylester eller hydrokloridet derav | |
| KR890005039B1 (ko) | α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 또는 그의 염산염의 제조방법 | |
| US4345091A (en) | Method of producing N-benzyloxycarbonyl-L-aspartic acid | |
| EP0526854B1 (en) | Method for recovery of alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester, L-phenylalanine and l-aspartic acid | |
| US5424477A (en) | Preparation process of α-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester | |
| DK163929B (da) | Fremgangsmaade til deformylering og fraskillelse af n-formyl-aspartam fra en isomerblanding deraf | |
| NO163738B (no) | Rensing av n-l-alfa- aspartyl-l-fenyl-alanin-1-metyl-ester | |
| EP0333036B1 (en) | Separation method of alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester | |
| EP0187530A2 (en) | Process for the preparation of alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester | |
| US5292923A (en) | Method of preparing α-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester hydrochloride | |
| US5530155A (en) | Process for recovering L-phenylalanine | |
| US5283357A (en) | Separation method of α-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester | |
| US5371269A (en) | Method for production of α-L-aspartyl-L phenylalanine methyl ester hydrochloride | |
| US5616791A (en) | Method of preparing L-aspartyl-D-α-aminoalkane carboxylic acid-(S)-N-α-alkylbenzylamide | |
| US4918216A (en) | Preparation process of α-l-aspartyl-l-phenyl-alanine methyl ester or hydrohalide thereof | |
| JP2647420B2 (ja) | Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 | |
| JP3316910B2 (ja) | Ｌ−フェニルアラニンの回収方法 | |
| JPS61218597A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩を製造する方法 | |
| JPH0525197A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 | |
| JPS61225198A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製法 | |
| KR940003905A (ko) | α- L- 아스파르틸- L- 페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조방법 | |
| JPH0491062A (ja) | フェニルアラニンの晶析方法 |