JPH0525197A - α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルの製造において、製造の中間体で保存
または輸送しつつも、製品の品質、および収率面におい
て従来法に劣ることなく製造する。 【構成】 α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステル塩酸塩の湿結晶で保存する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ペプチド系甘味料とし
て有用なα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステル（アスパルテーム、以下α−ＡＰＭと略
記する。）の製造方法に関する。さらに詳しくは、何ら
かの理由により、中間体の段階で保存や輸送することが
必要な際に、工業的に極めて有利な製造法を提供するも
のである。

【０００２】α−ＡＰＭは、しょ糖の約２００倍の甘味
を呈するペプチド系甘味料であり、その良質な甘味と低
カロリーであることによって近年ダイエット甘味料とし
て重用され、その需要は１９９５年までに全世界で１万
トンを越えるであろうと予測されている。

【０００３】

【従来の技術】α−ＡＰＭは、Ｌ−アスパラギン酸とＬ
−フェニルアラニンとからなるジペプチド化合物で、そ
の製法に関しては多くの方法が知られているが、その大
多数は、α−ＡＰＭを塩酸塩として単離することにより
精製し、得られたα−ＡＰＭ塩酸塩を中和晶析してα−
ＡＰＭを得る方法である。

【０００４】α−ＡＰＭ塩酸塩の製法としては、例えば
Ｎ−ホルミル−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルア
ラニンメチルエステルを縮合し、続いて既知の方法によ
り脱ホルミル化し、塩酸塩として晶析する方法（特公平
０１−０３３４７９）、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギ
ン酸無水物と、Ｌ−フェニルアラニンとを縮合し、生成
したＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニ
ルアラニン（以下、Ｆ−α−ＡＰと略記する）のホルミ
ル基を除去した後、メタノール、塩酸の存在下晶析して
エステル化させる方法（特公昭５５−２６１３３）など
多くの方法が公知になっているが、これまで中間体の保
存に関して検討された例はない。

【０００５】α−ＡＰＭはジペプチドエステル化合物で
あり、その製造上の短所として、ジペプチドの環化生成
物や、分子内エステル交換した化合物、エステルの分解
した化合物など、他の物質に変化し易いという性質を有
している。他の化合物への変化のしやすさは、α−ＡＰ
Ｍの乾燥製品結晶になればさほど問題にならないほど遅
いが、α−ＡＰＭの水溶液では非常に速い。また、α−
ＡＰＭ塩酸塩を中間体とする前述の製造法においては、
例えば、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステル（以下、Ｆ−α−ＡＰＭ
と略記する）やＦ−α−ＡＰの水溶液、α−ＡＰＭ塩酸
塩と塩酸、水、メタノールを含む懸濁液、Ｆ−α−ＡＰ
ＭもしくはＦ−α−ＡＰのホルミル基を塩酸を用いて除
去した液のような、製造の中間体の液では、α−ＡＰＭ
水溶液と同様に、目的化合物が他の物質に変化し易いと
いう性質が強く、他の物質への変化がかなり進んでしま
った中間体を用いると、製品の取れ高が下がるばかりで
なく、品質も悪化してしまうという問題があった。

【０００６】そのため、製造中での分解を極力抑えるこ
とが収率、及び品質を向上させるために重要であり、従
来、α−ＡＰＭの製造は、中間体で保存することなし
に、製品まで誘導してしまうのが普通であった。

【０００７】しかしながら、前述のように、アスパルテ
ームの需要は現在全世界的に高まっているため、今後、
さまざまな製造形態が考えられ、合成工程はどこか１箇
所で行い、中間体を輸送して、供給地の近くで精製工程
のみを別に行えれば、設備的、品質的に非常に有利なα
−ＡＰＭの製造法となり得る。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】解決しようとする課題
は、α−ＡＰＭ製造途中の段階で製造を一旦停止し、中
間体を保存してからα−ＡＰＭを製造する方法におい
て、収率面、品質面で従来法と比し遜色の無い方法を見
いだすことである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記の課題
を解決するため種々検討の結果、α−ＡＰＭ塩酸塩の結
晶の状態でならば、常温、空気中で長期間保存してもさ
ほど品質の劣化がみられず、長期保存後のα−ＡＰＭ塩
酸塩結晶を用いて中和晶析、精製して得られるα−ＡＰ
Ｍの結晶が、収率、純度とも従来品とほぼ変わらないこ
とを見いだし、本発明を完成した。

【００１０】本発明者は、中間体を保存してα−ＡＰＭ
を製造する最も効率のよい方法を見いだすために、具体
的には、例えば、α−ＡＰＭ、もしくは晶析中にα−Ａ
ＰＭへ変換され得る化合物をメタノール、水、塩酸の存
在下に晶析して、固液分離して得られたα−ＡＰＭ塩酸
塩を７０−７８重量％程度含有する結晶、Ｎ−ホルミル
−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメ
チルエステルを水と混和しない有機溶媒中で縮合し、続
いて水で抽出した水層、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギ
ン酸無水物とＬ−フェニルアラニンとを酢酸中で縮合し
た液、Ｆ−α−ＡＰＭを含有する水溶液に塩酸、メタノ
ールを加え、ホルミル基を除去した反応液などの、α−
ＡＰＭ製造の種々の中間体についてその安定性を調べ
た。 その結果、α−ＡＰＭ塩酸塩結晶で保存すれば、
その中に含まれる目的成分のα−ＡＰＭ塩酸塩の分解が
非常に遅いこと、および、α−ＡＰＭ塩酸塩結晶の状態
で、４０℃以下、７日間以上程度の長期間保存後、その
結晶を中和、精製して得られるα−ＡＰＭ結晶の収率、
品質とも、中間体を保存しないで製造した場合とほぼ変
わらないことを見いだした。

【００１１】本発明において保存するα−ＡＰＭ塩酸塩
は、如何なる方法で得られたものでもよい。例えば、
１）Ｆ−α−ＡＰＭのホルミル基を鉱酸により除去した
のち、塩酸、メタノール、水の存在下に晶析して得る方
法。 ２）Ｆ−α−ＡＰのホルミル基を除去したのち、
塩酸、メタノール、水の存在下晶析し、同時にメチルエ
ステル化して得る方法。 ３）β−アスパルチル−Ｌ−
フェニルアラニン、もしくはそのメチルエステルをα−
ＡＰＭへと変換したのち、塩酸、メタノールの存在下晶
析して得る方法。 ４）３−ベンジル−６−カルボキシ
メチル−２、５−ジケトピペラジン（α−ＡＰ・ＤＫ
Ｐ）もしくはそのメチルエステルを、メタノール、塩
酸、水の存在下に部分加水分解してそのまま晶析して得
る方法などである。

【００１２】また、驚くべきことに、保存する塩酸塩結
晶は、未乾燥の、粗湿潤結晶でよいことがわかった。乾
燥したα−ＡＰＭ塩酸塩結晶で保存したほうがより一層
含有物の分解は起こりにくいが、乾燥装置が腐食し易い
ため、α−ＡＰＭ塩酸塩結晶を乾燥する工程が必要とな
れば実際、工業的にかなり困難である。が、その工程は
必ずしも必要ではないため、十分工業的製法となり得
る。

【００１３】α−ＡＰＭ塩酸塩結晶を保存する温度は、
低いほど含有物の分解が遅いので好ましいが、通常、特
に温度制御せずに到達すると考えられる４０℃程度まで
は、含有物の分解速度は、製品の純度および収率にほと
んど影響を与えないほどおそい。 また湿度は、保存す
る結晶が湿潤結晶であるため如何なる範囲でもよい。

【００１４】本発明において、保存したα−ＡＰＭ塩酸
塩結晶からα−ＡＰＭへと導くため必要な工程は、中和
晶析、精製工程のみである。塩酸塩結晶を輸送した後の
工程を行う精製プラントの建設コストなどを考慮する
と、α−ＡＰＭ塩酸塩で保存することはその前段階の中
間体で保存するよりも有利である。

【００１５】また、α−ＡＰＭ塩酸塩結晶は、α−ＡＰ
Ｍ含有率が約６５重量％と高く、見かけの容積当りの、
含有されるα−ＡＰＭのモル数はほぼα−ＡＰＭの製品
結晶と同等であり、他の中間体はα−ＡＰＭ含有率が塩
酸塩結晶より低いため、α−ＡＰＭ塩酸塩結晶で保存、
もしくは輸送することは、容積効率、重量効率の面から
も有利であるといえる。

【００１６】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明する。

【００１７】

【実施例１】α−ＡＰＭ塩酸塩の合成法の１例として、
Ｆ−α−ＡＰＭより合成する方法を示す。

【００１８】Ｆ−α−ＡＰＭを、４８．５重量％含む水
性溶液１．０Ｌに、３５％塩酸１８４ｍｌ，およびメタ
ノール ２６０ｍｌを加え、全体を６０℃に加熱し２０
分攪拌した。その溶液を３０℃まで減圧冷却し、３５％
塩酸 ５２９ｍｌを加えた。３０℃で攪拌を続けると、
約３０分後に結晶が析出し始めた。その後３０℃で計３
０時間、さらに続けて２０℃で６５時間晶析した後、ス
ラリーを５℃に冷却して遠心分離機を用いて固液分離
し、結晶を２５０ｍｌの冷水で洗浄した。 得られた湿
結晶は４９２ｇで、うち３７６ｇ（７６．５重量％、
１．１４モル）のα−ＡＰＭ塩酸塩を含んでいた。

【００１９】

【実施例２】実施例１のα−ＡＰＭ塩酸塩結晶 ２００
ｇ（乾燥固形分として、α−ＡＰＭ塩酸塩 １５２．８
ｇ含む）を、３０℃の恒温室中で１５日間保存したとこ
ろ、重量は１９２ｇ、α−ＡＰＭ塩酸塩含量は１５１．
７ｇであった。 この結晶を、α−ＡＰＭ濃度が４９ｇ
／Ｌとなるように６０℃で水に加熱溶解し、その溶解液
に１５％炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝４．８に
調整した。その液を５℃まで冷却し析出したα−ＡＰＭ
結晶を濾取し、１２０ｍｌの冷水で洗浄して、その後４
０℃で２０時間減圧乾燥した。 結晶収量は１１９．６
ｇ（うち付着水分２．８％、不純物含量はα−ＡＰＭに
対して１．０３％）であった。（収率８５．４％）。

【００２０】

【比較例１】実施例１のα−ＡＰＭ塩酸塩結晶 ２００
ｇを、分離後直ちに、α−ＡＰＭ濃度が４９ｇ／Ｌとな
るように６０℃で水に加熱溶解し、実施例２と同様に中
和晶析、分離、乾燥した。 結晶収量は１１９．０ｇ
（うち付着水分２．９％、不純物含量：α−ＡＰＭに対
して１．０２％）であり、実施例２と有意差はなかった
（収率 ８４．９％）。

【００２１】

【参考例１】実施例１の原料である、Ｆ−α−ＡＰＭを
４８．５重量％含む水性溶液１Ｌを、機械的攪拌を加え
ることなく１５日間３０℃に保ち、Ｆ−α−ＡＰＭ含量
を測定したところ、３９．４％に減少していた。 この
液を、実施例１と同様に処理（ホルミル基を脱離後、塩
酸、メタノールの存在下で晶析、分離）したところ、得
られた湿結晶の重量は４６０ｇ（うちα−ＡＰＭ塩酸
塩：３４５ｇ）と収量、純度とも低下した。

【００２２】

【参考例２】実施例１の原料である、Ｆ−α−ＡＰＭを
４８．５重量％含む水性溶液１Ｌに、実施例１と同様
に、３５％塩酸１８４ｍｌとメタノール２６０ｍｌを加
え、６０℃で２０分攪拌した。その溶液を３０℃まで冷
却し、その温度で機械的攪拌を行わずに１５日間保存し
た。すると結晶がかなりの量析出していたが、その液に
３５％塩酸５２９ｍｌを加え、実施例１と同じ温度、時
間で晶析、分離、洗浄を行ったところ、湿結晶収量は４
６２ｇであり、うちα−ＡＰＭ塩酸塩含量は３３５ｇ
（７２．５％、１．０２モル）にすぎなかった。

【００２３】

【参考例３】実施例１のα−ＡＰＭ塩酸塩結晶 １００
ｇを、分離後直ちに、α−ＡＰＭ濃度が１１．５ｇ／Ｌ
となるように３０℃で水に加熱溶解し、その液を３０℃
に保って静置した。 １５日後、液中のα−ＡＰＭ含量
を分析したところ、溶解時の５．４％が分解していた。

【００２４】

【発明の効果】以上説明したように、本発明は、α−Ａ
ＰＭ製造途中の段階で製造を一旦中断し、中間体を保存
してからα−ＡＰＭを製造する方法において、工業的に
きわめて有利な製造法を提供するものである。すなわち
本発明は、α−ＡＰＭの製造を中間体で一旦中断しても
中間体中の目的成分の分解がほとんど起こらず、その中
間体から製造したα−ＡＰＭの収率及び純度のいずれ
も、従来の連続的合成法で得られるα−ＡＰＭと比べて
何ら遜色のない方法であって、本発明の方法によれば、
α−ＡＰＭの製造は、時間的、地域的にさまざまな形態
をとることが可能になる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 武田 英雄 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内 (72)発明者 岸本 信一 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルア
   ラニンメチルエステル塩酸塩を塩基により中和後晶析し
   てα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチル
   エステルを製造するプロセスにおいて、α−Ｌ−アスパ
   ルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の
   結晶として中間体を保存、または輸送することを特徴と
   するα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチ
   ルエステルの製造法。
2. 【請求項２】 α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルア
   ラニンメチルエステル塩酸塩結晶として保存される温度
   および期間が、４０℃以下で７日間よりも長い請求項１
   に記載の方法。