JPH09227589A

JPH09227589A - 新規ｎ−アルキルアスパルチルジペプチド誘導体及び甘味剤

Info

Publication number: JPH09227589A
Application number: JP8030355A
Authority: JP
Inventors: Tadashi Takemoto; 正竹本; Yuusuke Amino; 裕右網野; Ryoichiro Nakamura; 良一郎中村
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1996-02-19
Filing date: 1996-02-19
Publication date: 1997-09-02

Abstract

(57)【要約】【課題】安定性が高く、安全性、甘味に優れた低カロ
リー甘味剤を提供する。【解決手段】Ｎ−３，３−ジメチルブチル−α−Ｌ−
アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−エチルベンジル
アミド等の新規Ｎ−アルキルアスパルチルジペプチド誘
導体及び該誘導体またはその塩を有効成分として含有す
る甘味剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規Ｎ−アルキルア
スパルチルジペプチド誘導体及びその塩並びにこれを有
効成分として含有する甘味剤に関する。

【０００２】

【発明の背景】近年、食生活の高度化に伴い特に糖分の
摂取過多による肥満及びこれに伴う各種の疾病が問題と
なっており、砂糖に替わる低カロリー甘味剤の開発が望
まれている。現在、広汎に使用されている甘味剤とし
て、安全性と甘味の質の面で優れているアスパルテーム
があるが安定性に問題があった。そこで安定性を改善し
甘味強度を向上させる試みの１つとして、エステル結合
を持たないアスパルチル−Ｄ−アミノ酸のアミド誘導体
が研究され、例えば米国特許４４１１９２５、或いは５
２８６５０９に記載の化合物が見いだされた。一方、ア
スパルチルジペプチド誘導体のアミノ基にアルキル基を
導入したものの甘味倍率が著しく向上する事がフランス
特許２６９７８４４に記載されているが、これらは安定
性の点で満足できるものではない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】発明の課題は、安定性
が高く、安全性に優れ、容易に入手可能なアミノ酸成分
及びアミン成分を用いた、新規Ｎ−アルキルアスパルチ
ルジペプチドアミド誘導体及びその塩並びにこれらを有
効成分として含有してなる低カロリー甘味剤を提供する
ことにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
を解決すべく、安定性の点で満足できる種々のアスパル
チルジペプチドアミドのアスパラギン酸アミノ基にアル
キル基を導入した結果、甘味倍率の点でアスパルチルジ
ペプチドアミドをはるかに上回るものがあることを見い
だし、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。

【０００５】

【化２】式中、Ｒ₁は炭素数１〜１３までの飽和、不飽和、直
鎖、環状叉はその混合の炭化水素を、Ｒ₂は炭素数１〜
６のアルキル基或いは炭素数２〜７のアルコキシアルキ
ル基を、Ｒ₃はフェニル基、ベンジル基、シクロヘキシ
ル基、シクロヘキシルメチル基、或いは２、３叉は４位
にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ基、炭素数１〜６の
アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アセチル基、アミ
ノ基、アセチルアミノ基から選ばれる置換基を有するフ
ェニル基、或いは２、３叉は３、４位にメチレンジオキ
シ基、トリメチレン基叉はテトラメチレン基を有するフ
ェニル基、或いは２、３叉は４−ピリジル基、或いは２
叉は３−フリル基、或いは２叉は３−チエニル基を、＊
位の炭素を含むアスパラギン酸の構造は（Ｓ）を、＊＊
位の炭素を含む構造は、Ｒ₂がアルキル基の場合（Ｓ）
を、Ｒ₂がアルコキシアルキル基の場合は（Ｒ）叉は
（Ｓ）を表す。ＸはＤ−アラニン、Ｄ−α−アミノ酪
酸、Ｄ−ノルバリン、Ｄ−バリン、Ｄ−ノルロイシン、
Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−アロイソロイシ
ン、Ｄ−ｔ−ロイシン、Ｄ−セリン、Ｄ−Ｏ−メチルセ
リン、Ｄ−トレオニン、Ｄ−Ｏ−メチルトレオニン、Ｄ
−アロトレオニン、Ｄ−Ｏ−メチルアロトレオニン、Ｄ
−フェニルグリシン、Ｄ−或いはＤＬ−フリルグリシン
等のＤ−α−アミノ酸残基或いはＤＬ−α−アミノ酸残
基、炭素数が３〜６の環状或いは非環状α，α−ジアル
キルアミノ酸残基を表す。

【０００６】

【発明の実施の形態】本発明の新規Ｎ−アルキルアスパ
ルチルジペプチド誘導体は上記一般式（Ｉ）で表される
化合物及びその塩である。

【０００７】本発明の化合物の塩としては例えばナトリ
ウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、
マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩，モノエタノ
ールアミン等のアミン塩，塩酸，硫酸等の無機酸との塩
あるいはクエン酸、酢酸等の有機酸との塩があげられ
る。

【０００８】本発明のＮ−アルキルアスパルチルジペプ
チド誘導体は通常のペプチド合成法（泉屋らペプチド
合成の基礎と実験：丸善 1985.1.20 発行）に従って保
護ペプチドを得、その後、Ｎ−保護基を選択的に除去し
た後、アルデヒドと還元アミノ化（A.F.Abdel-Magidら
Tetrahedoron Letters,31,5595(1990)）し、さらに残
りの保護基を除去する事によって得ることができる。即
ち、先ずアミノ基を保護したα−アミノ酸を対応するア
ミンと縮合、しかるのち保護基を除去し、得られたアミ
ノ酸アミドとβ位のカルボン酸及びアミノ基を保護した
Ｌ−アスパラギン酸とを縮合し保護されたジペプチドア
ミドを得るか、あるいは先ずβ位のカルボン酸及びアミ
ノ基を保護したＬ−アスパラギン酸を活性エステル化
し、α−アミノ酸と反応、しかるのち対応するアミンと
縮合し保護されたジペプチドアミドを得る。この保護ジ
ペプチドアミドのＮ−保護基を選択的に除去し、アルデ
ヒドと還元剤（例えばＮａＢ（ＯＡｃ）₃Ｈ）とで還元
アミノ化し、しかる後に残りの保護基を除去することに
より目的とするＮ−アルキル−α−Ｌ−アスパルチル−
α−アミノ酸アミドを得ることができるが、本発明の化
合物の合成法はこれらに限るものではない。

【０００９】本発明の化合物及びその塩は官能試験の結
果、砂糖に類似した甘味質で強い甘味を持つことが解っ
た。例えばＮ−３，３−ジメチルブチル−α−Ｌ−アス
パルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（Ｓ）−α−エチルベン
ジルアミドの甘味度は約３０００倍（対砂糖）、Ｎ−
３，３−ジメチルブチル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−
α−アミノ酪酸（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルア
ミドの甘味度は約２５００倍（対砂糖）、Ｎ−３，３−
ジメチルブチル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミ
ノ酪酸（Ｓ）−α−エチル−ｐ−ヒドロキシベンジルア
ミドの甘味度は約２５００倍（対砂糖）、Ｎ−３，３−
ジメチルブチル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−トレオニ
ン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドの甘味度は約３０
００倍（対砂糖）、Ｎ−３，３−ジメチルブチル−α−
Ｌ−アスパルチル−ＤＬ−２−フリルグリシン（Ｓ）−
α−メトキシメチルベンジルアミドの甘味度は約２５０
０倍（対砂糖）、Ｎ−３，３−ジメチルブチル−α−Ｌ
−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−エチルベンジ
ルアミドの甘味度は約３０００倍（対砂糖）、Ｎ−３，
３−ジメチルブチル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリ
ン（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミドの甘味度
は約２５００倍（対砂糖）、Ｎ−３，３−ジメチルブチ
ル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−エ
チル−ｐ−ヒドロキシベンジルアミドの甘味度は約２５
００倍（対砂糖）、Ｎ−３，３−ジメチルブチル−α−
Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メトキシメ
チル−ｐ−ヒドロキシベンジルアミドの甘味度は約２５
００倍（対砂糖）、であった。また、Ｎ−３，３−ジメ
チルブチル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）
−α−エチルベンジルアミドの酸性水溶液中での半減期
（ｐＨ＝３のリン酸バッファー中、７０°Ｃで加熱しＨ
ＰＬＣにより残存率を測定）は２５７時間であり、アス
パルテーム（同２４時間）に比べてはるかに安定であっ
た。合成したいくつかのアスパルチルジペプチド誘導体
について構造と官能試験の結果を表１に示す。

【００１０】

【化３】

【００１１】

【表１】

【００１２】なお、本発明の化合物またはその塩を甘味
剤として使用する場合、特別の支障のない限り、他の甘
味剤と併用してもよいことはもちろんである。

【００１３】（実施例１）Ｎ−３，３−ジメチルブチル−α−Ｌ−アスパルチル−
Ｄ−バリン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドの合成Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリン９７８ｍｇ
（４．５ミリモル）と（Ｓ）−α−エチルベンジルアミ
ン６０８ｍｇ（４．５ミリモル）を塩化メチレン３０ｍ
ｌに溶解し、冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩９４
９ｍｇ（４．９５ミリモル）とＨＯＢｔ６６８ｍｇ
（４．９５ミリモル）を加え冷却下に１時間、その後室
温で１夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、
残渣に５％クエン酸水溶液５０ｍｌを加え、酢酸エチル
５０ｍｌで２回抽出し、水２０ｍｌ、５％炭酸水素ナト
リウム水溶液２５ｍｌ及び飽和食塩水２０ｍｌで洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、
濾液を減圧下に濃縮し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
Ｄ−バリン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド１．５１
ｇ（４．５ミリモル）を固体として得た。

【００１４】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリン
（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド１．５１ｇ（４．５
ミリモル）に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液２３ｍｌを
加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し
残渣にエーテル３０ｍｌを加え更に濃縮した。残渣に塩
化メチレン３５ｍｌ及びトリエチルアミン０．６９ｍｌ
（４．９５ミリモル）を加えて溶解後、Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸−β−ベンジルエス
テル１．４６ｇ（４．５ミリモル）を加えた。冷却下に
水溶性カルボジイミド塩酸塩９４９ｍｇ（４．９５ミリ
モル）とＨＯＢｔ６６８ｍｇ（４．９５ミリモル）を加
え冷却下に１時間、その後室温で１夜攪拌した。反応混
合物を減圧下に濃縮した後、残渣に５％クエン酸水溶液
５０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出し、水
２０ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２５ｍｌ及び
飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮してＮ
−ｔ−ブトキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−ア
スパルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−エチルベンジルア
ミド２．３５ｇ（４．３５ミリモル）を固体として得
た。

【００１５】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−Ｏ−ベ
ンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−エ
チルベンジルアミド２．３５ｇ（４．３５ミリモル）に
４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液２０ｍｌを加え、室温で
１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣に５％
炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌを加え、酢酸エチル
５０ｍｌで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に
濃縮してβ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バ
リン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド１．９１ｇ
（４．３５ミリモル）を固体として得た。

【００１６】β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ
−バリン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド１．９１ｇ
（４．３５ミリモル）をＴＨＦ３０ｍｌに溶解し０°Ｃ
に保った。これに酢酸０．２５ｍｌ（４．３５ミリモ
ル）、３，３−ジメチルブチルアルデヒド０．５５ｍｌ
（４．３５ミリモル）及びＮａＢ（ＯＡｃ）₃Ｈ１．３
８ｇ（６．５３ミリモル）を加え０°Ｃで１時間更に室
温で１夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液３０ｍｌを加え酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗い無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をＰＴ
ＬＣで精製してＮ−３，３−ジメチルブチル−β−Ｏ−
ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−
エチルベンジルアミド１．３１ｇ（２．５０ミリモル）
を固体として得た。

【００１７】Ｎ−３，３−ジメチルブチル−β−Ｏ−ベ
ンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−エ
チルベンジルアミド１．３１ｇ（２．５０ミリモル）を
メタノール５０ｍｌと水５ｍｌの混合溶媒に溶解し、含
水率５０％の５％Ｐｄ−炭素５００ｍｇを加え水素気流
下に４時間還元した。水１０ｍｌを加えた後、触媒を濾
過により除き、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を減圧乾
燥してＮ−３，３−ジメチルブチル−α−Ｌ−アスパル
チル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド
１．０１ｇ（２．３３ミリモル）を固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：０．７６（ｓ，９
Ｈ），０．８０−０．９２（ｔａｎｄ２ｄ，９
Ｈ），１．２６−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．６２−
１．７４（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．６０（ｍ，１
Ｈ），２．５４−２．７０（ｍ，４Ｈ），３．８４−
３．９１（ｄｄ，１Ｈ），４．２２−４．２８（ｄｄ，
１Ｈ），４．７０（ｑ，１Ｈ），７．１６−７．３２
（ｍ，５Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，
１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ４３４．３（ＭＨ⁺）

【００１８】甘味度（対砂糖）３０００倍

【００１９】（実施例２）Ｎ−３，３−ジメチルブチル−α−Ｌ−アスパルチル−
Ｄ−アラニン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドの合成Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリンの替わりにＮ
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アラニンを用いる以外
は実施例１と同様にしてＮ−３，３−ジメチルブチル−
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アラニン（Ｓ）−α−エチ
ルベンジルアミドを総収率６９．８％で固体として得
た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：０．８８（ｓ，９
Ｈ），０．８２−０．９２（ｍ，３Ｈ），１．１９−
１．７７（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ），２．８
０（ｄｄ，１Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），２．２９
（ｄｄ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ），４．３１−
４．４１（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．７３（ｍ，１
Ｈ），７．１８（７．３４（ｍ，５Ｈ），８．４７
（ｄ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ４０６．４（ＭＨ⁺）

【００２０】甘味度（対砂糖）１５００倍

【００２１】（実施例３）Ｎ−エチル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪
酸（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドの合成３，３−ジメチルブチルアルデヒドの替わりにアセトア
ルデヒドを、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリン
の替わりにＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−α−アミ
ノ酪酸を用いる以外は実施例１と同様にしてＮ−エチル
−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（Ｓ）−
α−エチルベンジルアミドを総収率４４．８％で固体と
して得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：０．８４（ｔ，３
Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ），
１．５５−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．９７
（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｄｄ，１Ｈ），４．２８
（ｑ，１Ｈ），４．６９（ｑ，１Ｈ），７．１８−７．
３５（ｍ，５Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．７６
（ｄ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ３６４．４（ＭＨ⁺）

【００２２】甘味度（対砂糖）１００倍

【００２３】（実施例４）Ｎ−シクロヘキシルメチル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ
−α−アミノ酪酸（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドの
合成３，３−ジメチルブチルアルデヒドの替わりにシクロヘ
キサンカルボキシアルデヒドを、Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｄ−バリンの替わりにＮ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｄ−α−アミノ酪酸を用いる以外は実施例１と同
様にしてＮ−シクロヘキシルメチル−α−Ｌ−アスパル
チル−Ｄ−α−アミノ酪酸（Ｓ）−α−エチルベンジル
アミドを総収率６９．３％で固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：０．８４−０．９０
（ｍ，６Ｈ），１．０８−１．２４（ｍ，４Ｈ），１．
３６−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．７７
（ｍ，１０Ｈ），２．３４−２．４８（２ｄｄ，２
Ｈ），２．３８（ｄ，２Ｈ），３．５９（ｄｄ，１
Ｈ），４．３０（ｄｄ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，１
Ｈ），７．１９−７．３２（ｍ，５Ｈ），８．３７
（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ４３２．４（ＭＨ⁺）

【００２４】甘味度（対砂糖）１０００倍

【００２５】（実施例５）Ｎ−２−エチルブチル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α
−アミノ酪酸（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドの合成３，３−ジメチルブチルアルデヒドの替わりに２−エチ
ルブチルアルデヒドを、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
Ｄ−バリンの替わりにＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ
−α−アミノ酪酸を用いる以外は実施例１と同様にして
Ｎ−２−エチルブチル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α
−アミノ酪酸（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドを総収
率７２．０％で固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：０．７４（ｄｄ，６
Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ），
１．１５−１．７６（ｍ，９Ｈ），２．５３−２．７２
（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｔ，１Ｈ），４．２５−４．
３２（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．７２（ｍ，１Ｈ），
７．１８−７．３０（ｍ，５Ｈ），８．４５（ｄ，１
Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ４２０．４（ＭＨ⁺）

【００２６】甘味度（対砂糖）１０００倍

【００２７】（実施例６）Ｎ−３，３−ジメチルブチル−α−Ｌ−アスパルチル−
Ｄ−α−アミノ酪酸（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド
の合成Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリンの替わりにＮ
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−α−アミノ酪酸を用い
る以外は実施例１と同様にしてＮ−３，３−ジメチルブ
チル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸
（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドを総収率６７．９％
で固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：０．７９（ｓ，９
Ｈ），０．８３−０．９２（ｍ，６Ｈ），１．３３−
１．８１（ｍ，６Ｈ），２．６７−２．８１（ｍ，３
Ｈ），２．８８（ｄｄ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，１
Ｈ），４．２６−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．６６−
４．７４（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３１（ｍ，５
Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ４２０．３（ＭＨ⁺）

【００２８】甘味度（対砂糖）３０００倍

【００２９】（実施例７）Ｎ−３，３−ジメチルブチル−α−Ｌ−アスパルチル−
Ｄ−α−アミノ酪酸（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジ
ルアミドの合成Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリンの替わりにＮ
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−α−アミノ酪酸を、
（Ｓ）−α−エチルベンジルアミンの替わりに（Ｒ）−
α−メトキシメチルベンジルアミンを用いる以外は実施
例１と同様にしてＮ−３，３−ジメチルブチル−α−Ｌ
−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（Ｒ）−α−メト
キシメチルベンジルアミドを総収率２４．９％で固体と
して得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：０．８０（ｓ，９
Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ），１．３４−１．８２
（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．
９８（ｄｄ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．４６
−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７６（ｍ，１
Ｈ），４．１１（ｄｄ，１Ｈ），４．２８−４．３５
（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．２２−
７．３８（ｍ，５Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），８．８
０（ｄ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ４３６．４（ＭＨ⁺）

【００３０】甘味度（対砂糖）２５００倍

【００３１】（実施例８）Ｎ−エチル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）
−α−エチルベンジルアミドの合成３，３−ジメチルブチルアルデヒドの替わりにアセトア
ルデヒドを用いる以外は実施例１と同様にしてＮ−エチ
ル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−エ
チルベンジルアミドを総収率２６．５％で固体として得
た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：０．８１−０．８９
（ｔａｎｄ２ｄ，９Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ），
１．６０−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．２０
（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｄｄ，１Ｈ），２．３９（ｄ
ｄ，１Ｈ），２．４６−２．５４（ｍ，２Ｈ），３．５
３−３．５８（ｄｄ，１Ｈ），４．２０−４．２６（ｄ
ｄ，１Ｈ），４．６８（ｑ，１Ｈ），７．４０−７．６
５（ｍ，５Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．３９
（ｄ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ３７８．５（ＭＨ⁺）

【００３２】甘味度（対砂糖）７００倍

【００３３】（実施例９）Ｎ−ｎ−プロピル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン
（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドの合成３，３−ジメチルブチルアルデヒドの替わりにプロピオ
ンアルデヒドを用いる以外は実施例１と同様にしてＮ−
ｎ−プロピル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン
（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドを総収率５５．８％
で固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：０．７６−０．８５
（２ｔａｎｄ２ｄ，１２Ｈ），１．３３−１．４７
（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．
７３−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，１
Ｈ），２．４３（ｄｄ，１Ｈ），２．４１−２．４８
（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．５９（ｄｄ，１Ｈ），
４．２１−４．２６（ｄｄ，１Ｈ），４．６５−４．７
３（ｑ，１Ｈ），７．１８−７．３３（ｍ，５Ｈ），
８．２３（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ３９２．４（ＭＨ⁺）

【００３４】甘味度（対砂糖）１００倍

【００３５】（実施例１０）Ｎ−３，３−ジメチルブチル−α−Ｌ−アスパルチル−
Ｄ−バリン（Ｓ）−α−メチルベンジルアミドの合成（Ｓ）−α−エチルベンジルアミンの替わりに（Ｓ）−
α−メチルベンジルアミンを用いる以外は実施例１と同
様にしてＮ−３，３−ジメチルブチル−α−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−メチルベンジルアミド
を総収率７３．３％で固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：０．７６（ｓ，９
Ｈ），０．８７（ｄ，３Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ），
１．３３−１．５８（ｄａｎｄｍ，５Ｈ），１．９
４−２．０５（ｍ，１ｈ），２．６２−２．８４（ｍ，
３Ｈ），２．９１（ｄｄ，１Ｈ），４．１０−４．２０
（ｍ，２Ｈ），４．８９−４．９８（ｍ，１Ｈ），７．
１８−７．３３（ｍ，５Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），
８．６８（ｄ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ４２０．４（ＭＨ⁺）

【００３６】甘味度（対砂糖）１０００倍

【００３７】（実施例１１）Ｎ−３，３−ジメチルブチル−α−Ｌ−アスパルチル−
Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミド
の合成（Ｓ）−α−エチルベンジルアミンの替わりに（Ｒ）−
α−メトキシメチルベンジルアミンを用いる以外は実施
例１と同様にしてＮ−３，３−ジメチルブチル−α−Ｌ
−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メトキシメチ
ルベンジルアミドを総収率２６．４％で固体として得
た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：０．７６（ｓ，９
Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ），０．９４（ｄ，３Ｈ），
１．３２−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．１２
（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．８９（ｍ，３Ｈ），３．
０１（ｄｄ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．４６
−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７８（ｍ，１
Ｈ），４．１８−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２８
（ｔ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．２３−
７．３８（ｍ，５Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．７
２（ｄ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ４５０．４（ＭＨ⁺）

【００３８】甘味度（対砂糖）２５００倍

【００３９】（実施例１２）Ｎ−３，３−ジメチルブチル−α−Ｌ−アスパルチル−
α−アミノシクロペンタンカルボン酸（Ｓ）−α−エチ
ルベンジルアミドの合成Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリンの替わりにＮ
−ｔ−ブトキシカルボニル−α−アミノシクロペンタン
カルボン酸を用いる以外は実施例１と同様にしてＮ−
３，３−ジメチルブチル−α−Ｌ−アスパルチル−α−
アミノシクロペンタンカルボン酸（Ｒ）−α−エチルベ
ンジルアミドを総収率４６．４％で固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：０．８２（ｔ，３
Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），１．２８−１．４２
（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．７２（ｍ，６Ｈ），１．
８８−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｄｄ，１
Ｈ），２．４４−２．６１（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｂ
ｒｔ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．１４−
７．２６（ｍ，５Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），８．３
４（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ４４６．４（ＭＨ⁺）

【００４０】甘味度（対砂糖）５００倍

【００４１】（実施例１３）Ｎ−３，３−ジメチルブチル−α−Ｌ−アスパルチル−
Ｄ−バリン（Ｓ）−α−エチル−ｐ−ヒドロキシベンジ
ルアミドの合成Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリン１．０６ｇ
（４．９ミリモル）と（Ｓ）−α−エチル−ｐ−ベンジ
ルオキシベンジルアミン１．１８ｇ（４．９ミリモル）
を塩化メチレン３５ｍｌに溶解し、冷却下に水溶性カル
ボジイミド塩酸塩１．０４ｇ（５．４ミリモル）とＨＯ
Ｂｔ７３０ｍｇ（５．４ミリモル）を加え冷却下に１時
間、その後室温で１夜攪拌した。反応混合物を減圧下に
濃縮した後、残渣に５％クエン酸水溶液５０ｍｌを加
え、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出し、水２０ｍｌ、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液２５ｍｌ及び飽和食塩水２
０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−エチル−ｐ−ベ
ンジルオキシベンジルアミド２．１１ｇ（４．７９ミリ
モル）を固体として得た。

【００４２】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリン
（Ｓ）−α−エチル−ｐ−ベンジルオキシベンジルアミ
ド２．１１ｇ（４．７９ミリモル）に４Ｎ−ＨＣｌ／ジ
オキサン溶液２０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。
反応液を減圧下に濃縮し残渣にエーテル３０ｍｌを加え
更に濃縮した。残渣に塩化メチレン４０ｍｌ及びトリエ
チルアミン０．７４ｍｌ（５．２７ミリモル）を加えて
溶解後、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギ
ン酸−β−ベンジルエステル１．５５ｇ（４．７９ミリ
モル）を加えた。冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩
１．０１ｇ（５．２７ミリモル）とＨＯＢｔ７１２ｍｇ
（５．２７ミリモル）を加え冷却下に１時間、その後室
温で１夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、
残渣に５％クエン酸水溶液５０ｍｌを加え、酢酸エチル
５０ｍｌで２回抽出し、水２０ｍｌ、５％炭酸水素ナト
リウム水溶液２５ｍｌ及び飽和食塩水２０ｍｌで洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、
濾液を減圧下に濃縮してＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−
β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン
（Ｓ）−α−エチル−ｐ−ベンジルオキシベンジルアミ
ド３．１０ｇ（４．７９ミリモル）を固体として得た。

【００４３】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−Ｏ−ベ
ンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−エ
チル−ｐ−ベンジルオキシベンジルアミド３．１０ｇ
（４．７９ミリモル）に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液
２０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧
下に濃縮し、残渣に５％炭酸水素ナトリウム水溶液５０
ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
濾過し、濾液を減圧下に濃縮してβ−Ｏ−ベンジル−Ｌ
−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−エチル−ｐ−
ベンジルオキシベンジルアミド２．５２ｇ（４．６３ミ
リモル）を固体として得た。

【００４４】β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ
−バリン（Ｓ）−α−エチル−ｐ−ベンジルオキシベン
ジルアミド２．５２ｇ（４．６３ミリモル）をＴＨＦ３
５ｍｌに溶解し０°Ｃに保った。これに酢酸０．２７ｍ
ｌ（４．６３ミリモル）、３，３−ジメチルブチルアル
デヒド０．５８ｍｌ（４．６３ミリモル）及びＮａＢ
（ＯＡｃ）₃Ｈ１．４７ｇ（６．９５ミリモル）を加え
０°Ｃで１時間更に室温で１夜攪拌した。反応液に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌを加え酢酸エチル５
０ｍｌで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃
縮した。残渣をＰＴＬＣで精製してＮ−３，３−ジメチ
ルブチル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−
バリン（Ｓ）−α−エチル−ｐ−ベンジルオキシベンジ
ルアミド２．５９ｇ（４．１１ミリモル）を固体として
得た。

【００４５】Ｎ−３，３−ジメチルブチル−β−Ｏ−ベ
ンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−エ
チル−ｐ−ベンジルオキシベンジルアミド２．５９ｇ
（４．１１ミリモル）をメタノール５０ｍｌと水５ｍｌ
の混合溶媒に溶解し、含水率５０％の５％Ｐｄ−炭素８
００ｍｇと酢酸０．２４ｍｌ（４．１ミリモル）を加え
水素気流下に５０°Ｃで５時間還元した。水１０ｍｌを
加えた後、触媒を濾過により除き、濾液を減圧下に濃縮
した。残渣を減圧乾燥してＮ−３，３−ジメチルブチル
−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−エチ
ル−ｐ−ヒドロキシベンジルアミド１．６３ｇ（３．６
５ミリモル）を固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：０．８０（ｓ，９
Ｈ），０．７５−０．８９（ｔａｎｄ２ｄ，９
Ｈ），１．３０−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５７−
１．７０（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０５（ｍ，１
Ｈ），２．４４−２．６６（ｍ，４Ｈ），３．７９−
３．８３（ｄｄ，１Ｈ），４．２０−４．２６（ｄｄ，
１Ｈ），４．５８（ｑ，１Ｈ），６．６８（ｄ，２
Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），
８．３９（ｄ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ４５０．３（ＭＨ⁺）

【００４６】甘味度（対砂糖）２５００倍

【００４７】（実施例１４）Ｎ−３，３−ジメチルブチル−α−Ｌ−アスパルチル−
Ｄ−α−アミノ酪酸（Ｓ）−α−エチル−ｐ−ヒドロキ
シベンジルアミドの合成Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリンの替わりにＮ
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−α−アミノ酪酸を用い
る以外は実施例１３と同様にしてＮ−３，３−ジメチル
ブチル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸
（Ｓ）−α−エチル−ｐ−ヒドロキシベンジルアミドを
総収率８２．０％で固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：０．８１（ｓ，９
Ｈ），０．８８（ｔ，６Ｈ），１．３５−１．７５
（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．
９７（ｄｄ，１Ｈ），４．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．
２５（ｑ，１Ｈ），４．５９（ｑ，１Ｈ），６．６８
（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），８．３７（ｄ，
１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ４３６．３（ＭＨ⁺）

【００４８】甘味度（対砂糖）２５００倍

【００４９】（実施例１５）Ｎ−３，３−ジメチルブチル−α−Ｌ−アスパルチル−
Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メトキシメチル−ｐ−ヒドロキ
シベンジルアミドの合成（Ｓ）−α−エチル−ｐ−ベンジルオキシベンジルアミ
ンの替わりに（Ｒ）−α−メトキシメチル−ｐ−ベンジ
ルオキシベンジルアミンを用いる以外は実施例１３と同
様にしてＮ−３，３−ジメチルブチル−α−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メトキシメチル−ｐ−
ヒドロキシベンジルアミドを総収率６１．０％で固体と
して得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：０．８１（ｓ，９
Ｈ），０．８２（ｄ，３Ｈ），０．８７（ｄ，３Ｈ），
１．３０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０２
（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｄｄ，１Ｈ），２．４４−
２．５８（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．３
８−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．６８（ｄ
ｄ，１Ｈ），４．２１−４．２７（ｄｄ，１Ｈ），４．
９４（ｑ，１Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ），７．１１
（ｄ，２Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄ，
１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ４６６．６（ＭＨ⁺）

【００５０】甘味度（対砂糖）２５００倍

【００５１】（実施例１６）Ｎ−３，３−ジメチルブチル−α−Ｌ−アスパルチル−
Ｄ−トレオニン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドの合
成Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリンの替わりにＮ
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｄ−トレオ
ニンを用い、（Ｓ）−α−エチル−ｐ−ベンジルオキシ
ベンジルアミンの替わりに（Ｓ）−α−エチルベンジル
アミドを用いる以外は実施例１３と同様にしてＮ−３，
３−ジメチルブチル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−トレ
オニン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドを総収率４
３．１％で固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：０．８３（ｓ，９
Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ），１．０６（ｄ，２Ｈ），
１．３３−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７５
（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｄｄ，１Ｈ），２．４８−
２．５７（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｄｄ，１Ｈ），４．
００−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２２
（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，１Ｈ），７．１８−
７．３４（ｍ，５Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．２
３（ｄ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ４３６．４（ＭＨ⁺）

【００５２】甘味度（対砂糖）３０００倍

【００５３】（実施例１７）Ｎ−３，３ジメチルブチルーα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ
Ｌ−フリルグリシン（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジ
ルアミドの合成Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ＤＬ−フリルグリシン
１．６５ｇ（６．０ミリモル）と（Ｒ）−α−メトキシ
メチルベンジルアミン９０７ｍｇ（６．０ミリモル）を
塩化メチレン３５ｍｌに溶解し、冷却下に水溶性カルボ
ジイミド塩酸塩１．２７ｇ（６．６ミリモル）、ＨＯＢ
ｔ８９２ｍｇ（６．６ミリモル）を加え冷却下に１時
間、その後室温で１夜攪拌した。反応混合物を減圧下に
濃縮した後、残渣に酢酸エチル１００ｍｌを加え、５％
クエン酸水溶液５０ｍｌで２回、水５０ｍｌ、５％炭酸
水素ナトリウム水溶液５０ｍｌで２回及び飽和食塩水５
０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、硫酸マグネシウムを濾過により除き、濾液を減圧
下に濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶してＮ−ベンジルオキシカルボニル−ＤＬ−フリ
ルグリシン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド２．１０
ｇ（５．１４ミリモル）を得た。

【００５４】Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ＤＬ−フ
リルグリシン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド２．１
０ｇ（５．１４ミリモル）をメタノール５０ｍｌに懸濁
し、含水率５０％の５％Ｐｄ−炭素４８０ｍｇとキノリ
ン２０ｍｇを加えて水素気流下に室温で１．５時間還元
した。触媒を濾過により除き、濾液を減圧下で濃縮した
後、得られた残渣を塩化メチレン１００ｍｌに溶解し
た。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌ、
飽和食塩水５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、硫酸マグネシウムを濾過により除き、濾液
を減圧下に濃縮した。残渣に塩化メチレン５０ｍｌを加
えて溶解後、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパ
ラギン酸−β−ベンジルエステル１．６０ｇ（５．０ミ
リモル）を加えた。冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸
塩１．０５ｇ（５．５ミリモル）及びＨＯＢｔ７３８ｍ
ｇ（５．５ミリモル）を加え、冷却下に１時間、室温で
１夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣
に酢酸エチル１５０ｍｌを加え、５％クエン酸水溶液５
０ｍｌで２回、水５０ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水
溶液５０ｍｌで２回及び飽和食塩水５０ｍｌで洗浄し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシ
ウムを濾過により除き、濾液を減圧下に濃縮してＮ−ｔ
−ブトキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパ
ルチル−ＤＬ−フリルグリシン（Ｓ）−α−エチルベン
ジルアミド２．８３ｇ（４．８８ミリモル）を粘ちょう
な油状物として得た。

【００５５】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−Ｏ−ベ
ンジル−Ｌ−アスパルチル−ＤＬ−−フリルグリシン
（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミド２．８３ｇ
（４．８８ミリモル）に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液
２０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧
下に濃縮し、残渣に５％炭酸水素ナトリウム水溶液５０
ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
濾過し、濾液を減圧下に濃縮してβ−Ｏ−ベンジル−Ｌ
−アスパルチル−ＤＬ−フリルグリシン（Ｒ）−α−メ
トキシメチルベンジルアミド２．３６ｇ（４．６９ミリ
モル）を粘ちょうな油状物として得た。

【００５６】β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ
Ｌ−フリルグリシン（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジ
ルアミド２．３６ｇ（４．６９ミリモル）をＴＨＦ３０
ｍｌに溶解し０°Ｃに保った。これに酢酸０．２７ｍｌ
（４．６９ミリモル）、３，３−ジメチルブチルアルデ
ヒド０．５９ｍｌ（４．６９ミリモル）及びＮａＢ（Ｏ
Ａｃ）₃Ｈ１．４９ｇ（７．０４ミリモル）を加え０°
Ｃで１時間更に室温で１夜攪拌した。反応液に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液３０ｍｌを加え酢酸エチル５０ｍ
ｌで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮し
た。残渣をＰＴＬＣで精製してＮ−３，３−ジメチルブ
チル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−ＤＬ−フ
リルグリシン（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミ
ド２．２６ｇ（４．０１ミリモル）を固体として得た。

【００５７】Ｎ−３，３−ジメチルブチル−β−Ｏ−ベ
ンジル−Ｌ−アスパルチル−ＤＬ−フリルグリシン
（Ｒ）−α−メトキシメチルベンジルアミド２．２６ｇ
（４．０１ミリモル）をメタノール５０ｍｌに懸濁し、
含水率５０％の５％Ｐｄ−炭素４５０ｍｇとキノリン２
０ｍｇを加え水素気流下に室温で１．５時間還元した。
触媒を濾過により除き、メタノールを減圧下で除去し
た。水２００ｍｌを加えた後、結晶と母液を濾過により
分離し、それぞれをジエチルエーテルでよく洗浄した。
結晶をメタノール１００ｍｌに溶解し母液と合わせ、減
圧下に約１／１０まで濃縮して析出した結晶を濾取し、
乾燥してＮ−３，３−ジメチルブチル−α−Ｌ−アスパ
ルチル−ＤＬ−フリルグリシン（Ｒ）−α−メトキシメ
チルベンジルアミド８０３ｍｇ（１．７０ミリモル）を
固体としてを得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：０．７９（ｓ，４．
５Ｈ），０．８４（ｓ，４．５Ｈ），１．３０−１．４
２（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．６３（ｍ，４Ｈ），
３．２２（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．４
６−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｑ，１Ｈ），
４．９８−５．０８（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｄ，０．
５Ｈ），５．７３（ｄ，０．５Ｈ），６．２２−６．４
６（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．３７（ｍ，５Ｈ），
７．５７（ｓ，０．５Ｈ），７．６６（ｓ，０．５
Ｈ），８．８０−８．９７（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ４７４．４（ＭＨ⁺）

【００５８】甘味度（対砂糖）２５００倍

【００５９】（実施例１８）Ｎ−メチル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）
−α−エチルベンジルアミドの合成Ｄ−バリン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド３２２ｍ
ｇ（１．３８ミリモル）を塩化メチレン３０ｍｌに溶解
後、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルＬ−ア
スパラギン酸−β−ベンジルエステル５１３ｍｇ（１．
３８ミリモル）を加えた。冷却下に水溶性カルボジイミ
ド塩酸塩２９０ｍｇ（１．５１ミリモル）とＨＯＢｔ２
０５ｍｇ（１．５１ミリモル）を加え冷却下に１時間、
その後室温で１夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮
した後、残渣に５％クエン酸水溶液５０ｍｌを加え、酢
酸エチル５０ｍｌで２回抽出し、水２０ｍｌ、５％炭酸
水素ナトリウム水溶液２５ｍｌ及び飽和食塩水２０ｍｌ
で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
濾過し、濾液を減圧下に濃縮してＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｎ−メチル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド
５２５ｍｇ（０．８９ミリモル）を粘ちょうな油状物と
して得た。

【００６０】Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチ
ル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン
（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド５２５ｍｇ（０．８
９ミリモル）をメタノール３０ｍｌと水５ｍｌの混合溶
媒に溶解し、含水率５０％の５％Ｐｄ−炭素２３０ｍｇ
を加え水素気流下に４時間還元した。水１０ｍｌを加え
た後、触媒を濾過により除き、濾液を減圧下に濃縮し
た。残渣を減圧乾燥してＮ−メチル−α−Ｌ−アスパル
チル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−エチルベンジルアミド３
００ｍｇ（０．８３ミリモル）を固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：０．８０−０．９２
（ｔａｎｄ２ｄ，９Ｈ），１．６４−１．７３
（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．
４２（ｓ，１．５Ｈ），２．４９（ｓ，１．５Ｈ），
２．８０−３．００（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．３２
（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．７５（ｍ，１Ｈ），７．
２０−７．３５（ｍ，５Ｈ），８．３０−８．７５
（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ３６４．３（ＭＨ⁺）

【００６１】甘味度（対砂糖）３００倍

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）で表される新規Ｎ−ア
ルキルアスパルチルジペプチド誘導体及びその塩。【化１】式中、Ｒ₁は炭素数１〜１３までの飽和、不飽和、直
鎖、環状叉はその混合の炭化水素を、Ｒ₂は炭素数１〜
６のアルキル基或いは炭素数２〜７のアルコキシアルキ
ル基を、Ｒ₃はフェニル基、ベンジル基、シクロヘキシ
ル基、シクロヘキシルメチル基、或いは２、３叉は４位
にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ基、炭素数１〜６の
アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アセチル基、アミ
ノ基、アセチルアミノ基から選ばれる置換基を有するフ
ェニル基、或いは２、３叉は３、４位にメチレンジオキ
シ基、トリメチレン基叉はテトラメチレン基を有するフ
ェニル基、或いは２、３叉は４−ピリジル基、或いは２
叉は３−フリル基、或いは２叉は３−チエニル基を、＊
位の炭素を含むアスパラギン酸の構造は（Ｓ）を、＊＊
位の炭素を含む構造は、Ｒ₂がアルキル基の場合（Ｓ）
を、Ｒ₂がアルコキシアルキル基の場合は（Ｒ）叉は
（Ｓ）を表す。ＸはＤ−アラニン、Ｄ−α−アミノ酪
酸、Ｄ−ノルバリン、Ｄ−バリン、Ｄ−ノルロイシン、
Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−アロイソロイシ
ン、Ｄ−ｔ−ロイシン、Ｄ−セリン、Ｄ−Ｏ−メチルセ
リン、Ｄ−トレオニン、Ｄ−Ｏ−メチルトレオニン、Ｄ
−アロトレオニン、Ｄ−Ｏ−メチルアロトレオニン、Ｄ
−フェニルグリシン、Ｄ−或いはＤＬ−フリルグリシン
等のＤ−α−アミノ酸残基或いはＤＬ−α−アミノ酸残
基、炭素数が３〜６の環状或いは非環状α，α−ジアル
キルアミノ酸残基を表す。
【請求項２】Ｒ₁が３，３−ジメチルブチル、ＸがＤ
−アラニン残基であってＲ₂がエチル基、Ｒ₃ がフェニ
ル基、＊＊位の炭素を含む構造が（Ｓ）である請求項１
記載の化合物。
【請求項３】Ｒ₁がシクロヘキシルメチル、ＸがＤ−
α−アミノ酪酸残基であって、Ｒ₂がエチル基、Ｒ₃ が
フェニル基、＊＊位の炭素を含む構造が（Ｓ）である請
求項１記載の化合物。
【請求項４】Ｒ₁が２−エチルブチル、ＸがＤあるい
はＤ−α−アミノ酪酸残基であって、Ｒ₂がエチル基、
Ｒ₃ がフェニル基、＊＊位の炭素を含む構造が（Ｓ）で
ある請求項１記載の化合物。
【請求項５】Ｒ₁が３，３−ジメチルブチル、ＸがＤ
−α−アミ酪酸残基であってＲ₂がエチル基、Ｒ₃がフェ
ニル基、＊＊位の炭素を含む構造が（Ｓ）である請求項
１記載の化合物。
【請求項６】Ｒ₁が３，３−ジメチルブチル、ＸがＤ
−α−アミノ酪酸残基であってＲ₂がメトキシメチル
基、Ｒ₃がフェニル基、＊＊位の炭素を含む構造が
（Ｒ）である請求項１記載の化合物。
【請求項７】Ｒ₁が３，３−ジメチルブチル、ＸがＤ
−α−アミノ酪酸残基であってＲ₂がメトキシメチル
基、Ｒ₃がｐ−ヒドロキシフェニル基、＊＊位の炭素を
含む構造が（Ｒ）である請求項１記載の化合物。
【請求項８】Ｒ₁が３，３−ジメチルブチル、ＸがＤ
−トレオニン残基であってＲ₂がエチル基、Ｒ₃がフェニ
ル基、＊＊位の炭素を含む構造が（Ｓ）である請求項１
記載の化合物。
【請求項９】Ｒ₁が３，３−ジメチルブチル、ＸがＤ
Ｌ−２−フリルグリシン残基であってＲ₂がメトキシメ
チル基、Ｒ₃がフェニル基、＊＊位の炭素を含む構造が
（Ｒ）である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】Ｒ₁がエチル、ＸがＤ−バリン残基で
あって、Ｒ₂がエチル基、Ｒ₃ がフェニル基、＊＊位の
炭素を含む構造が（Ｓ）である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】Ｒ₁が３，３−ジメチルブチル、Ｘが
Ｄ−バリン残基であってＲ₂がエチル基、Ｒ₃がフェニル
基、＊＊位の炭素を含む構造が（Ｓ）である請求項１記
載の化合物。
【請求項１２】Ｒ₁が３，３−ジメチルブチル、Ｘが
Ｄ−バリン残基であってＲ₂がメチル基、Ｒ₃がフェニル
基、＊位の炭素を含む構造が（Ｓ）である請求項１記載
の化合物。
【請求項１３】Ｒ₁が３，３−ジメチルブチル、Ｘが
Ｄ−バリン残基であってＲ₂がメトキシメチル基、Ｒ₃が
フェニル基、＊＊位の炭素を含む構造が（Ｒ）である請
求項１記載の化合物。
【請求項１４】Ｒ₁が３，３−ジメチルブチル、Ｘが
Ｄ−バリン残基であって、Ｒ₂がエチル基、Ｒ₃ がｐ−
ヒドロキシフェニル基、＊＊位の炭素を含む構造が
（Ｓ）である請求項１記載の化合物。
【請求項１５】Ｒ₁が３，３−ジメチルブチル、Ｘが
Ｄ−バリン残基であって、Ｒ₂がメトキシメチル基、Ｒ₃
がｐ−ヒドロキシフェニル基、＊＊位の炭素を含む構
造が（Ｒ）である請求項１記載の化合物。
【請求項１６】Ｒ₁が３，３−ジメチルブチル、Ｘが
α−アミノシクロペンタンカルボン酸残基であって、Ｒ
₂がエチル基、Ｒ₃ がフェニル基、＊＊位の炭素を含む
構造が（Ｓ）である請求項１記載の化合物。
【請求項１７】上記一般式（Ｉ）で表される新規Ｎ−
アルキルアスパルチルジペプチド誘導体またはその塩を
有効成分として含有する甘味剤。