JPH0441155B2 - - Google Patents
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- JPH0441155B2 JPH0441155B2 JP58098716A JP9871683A JPH0441155B2 JP H0441155 B2 JPH0441155 B2 JP H0441155B2 JP 58098716 A JP58098716 A JP 58098716A JP 9871683 A JP9871683 A JP 9871683A JP H0441155 B2 JPH0441155 B2 JP H0441155B2
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- apm
- methyl ester
- aspartyl
- hydrochloride
- phenylalanine
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Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ペプチド系甘味料として有用なα−
L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチル
エステル(α−APM)又はその塩酸塩の製造方
法に関するものである。
L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチル
エステル(α−APM)又はその塩酸塩の製造方
法に関するものである。
α−APMの製造法に関しては数々の方法があ
ることが知られている。
ることが知られている。
それらの方法を見ると、ほとんどの方法がL−
アスパラギン酸(L−Asp)アミノ基を、例え
ば、カルボベンゾキシ基、ホルミル基、ハロゲン
化水素など何らかの方法で保護した後、無水物化
し、L−フエニルアラニンメチルエステル
(PM)と縮合させてアスパルチル−フエニルア
ラニンメチルエステル骨格を合成し、脱保護を行
い目的のα−APMを得ている。しかし、このよ
うな方法によるかぎりβ−L−アスパルチル−L
−フエニルアラニンメチルエステル(β−APM)
の副成を避けられないから、L−Asp或いはL−
フエニルアラニン(L−phe)からのα−APM
の合成収率には自ら限界がある。更に、このため
にはα,β−APM混合物からα−APMのみを分
離する操作が必要である。
アスパラギン酸(L−Asp)アミノ基を、例え
ば、カルボベンゾキシ基、ホルミル基、ハロゲン
化水素など何らかの方法で保護した後、無水物化
し、L−フエニルアラニンメチルエステル
(PM)と縮合させてアスパルチル−フエニルア
ラニンメチルエステル骨格を合成し、脱保護を行
い目的のα−APMを得ている。しかし、このよ
うな方法によるかぎりβ−L−アスパルチル−L
−フエニルアラニンメチルエステル(β−APM)
の副成を避けられないから、L−Asp或いはL−
フエニルアラニン(L−phe)からのα−APM
の合成収率には自ら限界がある。更に、このため
にはα,β−APM混合物からα−APMのみを分
離する操作が必要である。
一方、化学的に純粋にα−APMのみを合成す
る方法としてL−AspのNTA(N−チオカルボキ
シ酸無水物)とPMとを縮合させる方法が発表さ
れているが(特開昭56−73054)生成するAPMに
臭気をともなうなど工業的規模での実施には難点
がある。又、N−カルボベンゾキシ−L−Aspの
β−ベンジルエステルのNCA(N−カルボキシ酸
無水物)をPMと縮合した後接触還元で脱保護し
て、α−APMのみを得る方法(特開昭48−
96557)が発表されているが、この方法も、工業
的にはコストその他から実施には難点がある。こ
の他にもいくつかのβ−APMを副成しないα−
APMの製造法が知られているが、いずれも、実
験室的には可能であつても工業的にはコストの
点、副原料の点などで実施困難であると考えられ
る。
る方法としてL−AspのNTA(N−チオカルボキ
シ酸無水物)とPMとを縮合させる方法が発表さ
れているが(特開昭56−73054)生成するAPMに
臭気をともなうなど工業的規模での実施には難点
がある。又、N−カルボベンゾキシ−L−Aspの
β−ベンジルエステルのNCA(N−カルボキシ酸
無水物)をPMと縮合した後接触還元で脱保護し
て、α−APMのみを得る方法(特開昭48−
96557)が発表されているが、この方法も、工業
的にはコストその他から実施には難点がある。こ
の他にもいくつかのβ−APMを副成しないα−
APMの製造法が知られているが、いずれも、実
験室的には可能であつても工業的にはコストの
点、副原料の点などで実施困難であると考えられ
る。
本発明者は、別にL−Aspのβ−メチルエステ
ルのNCAとL−pheとを縮合させてα−L−アス
パルチル−L−フエニルアラニン−β−メチルエ
ステル(α−L−アスパルチル−L−フエニルア
ラニンのアスパラギン酸残基のβ−カルボキシル
基のメチルエステル化物)を製造する方法を発明
し特許出願した。このジペプチドはその合成ルー
トから必然的に、L−AspとL−pheとのβ−結
合体を含まない。
ルのNCAとL−pheとを縮合させてα−L−アス
パルチル−L−フエニルアラニン−β−メチルエ
ステル(α−L−アスパルチル−L−フエニルア
ラニンのアスパラギン酸残基のβ−カルボキシル
基のメチルエステル化物)を製造する方法を発明
し特許出願した。このジペプチドはその合成ルー
トから必然的に、L−AspとL−pheとのβ−結
合体を含まない。
本発明者は、例えば上記の方法で合成したジペ
プチドを用いてα−APMを容易に収率よく合成
する本願方法を発明した。
プチドを用いてα−APMを容易に収率よく合成
する本願方法を発明した。
本発明者は、先に、α−APMをメタノール
(MeOH)〜塩酸の混合溶媒に溶解するとα−
APM塩酸塩が析出すると同時に溶液中にはα−
L−アスパルチル−L−フエニルアラニン−β−
メチルエステルが少量副成している事を見い出し
た。これは、α−APMが上記混合溶媒中でエス
テル交換をうけて上記のβ−メチルエステルを生
ずることによるものと推測された。因みに、これ
らの化合物は平衡関係にあると考えられる。
(MeOH)〜塩酸の混合溶媒に溶解するとα−
APM塩酸塩が析出すると同時に溶液中にはα−
L−アスパルチル−L−フエニルアラニン−β−
メチルエステルが少量副成している事を見い出し
た。これは、α−APMが上記混合溶媒中でエス
テル交換をうけて上記のβ−メチルエステルを生
ずることによるものと推測された。因みに、これ
らの化合物は平衡関係にあると考えられる。
そこで、本発明者は、これらの知見に基づき更
に研究の結果、α−L−アスパルチル−L−フエ
ニルアラニン−β−メチルエステルを特定の割合
のMeOH〜濃塩酸〜水混合溶媒、即ちMeOH10
〜20%、濃塩酸(conc HCl、35%塩酸水溶液)
8〜55%を含み、残りは水(いずれも容量%)で
ある組成の混合溶媒に、濃度0.01モル/dlから0.3
モル/dlになる様に溶解し、0〜60℃に保てば分
子内エステル交換が起り、α−APMが生じ、こ
れはつづいてα−APM塩酸塩として析出する為、
平衡がずれて究極的には高収率(約85%)で原料
α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニン−
β−メチルエステルはα−APM塩酸塩に変換さ
れることを見出し、本発明を完成した。このよう
に分子内エステル交換反応を用いてα−APMを
合成する方法は今までなされていない。
に研究の結果、α−L−アスパルチル−L−フエ
ニルアラニン−β−メチルエステルを特定の割合
のMeOH〜濃塩酸〜水混合溶媒、即ちMeOH10
〜20%、濃塩酸(conc HCl、35%塩酸水溶液)
8〜55%を含み、残りは水(いずれも容量%)で
ある組成の混合溶媒に、濃度0.01モル/dlから0.3
モル/dlになる様に溶解し、0〜60℃に保てば分
子内エステル交換が起り、α−APMが生じ、こ
れはつづいてα−APM塩酸塩として析出する為、
平衡がずれて究極的には高収率(約85%)で原料
α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニン−
β−メチルエステルはα−APM塩酸塩に変換さ
れることを見出し、本発明を完成した。このよう
に分子内エステル交換反応を用いてα−APMを
合成する方法は今までなされていない。
本発明の方法において、溶媒として一定濃度の
塩酸を使用し、これに更にMeOHを加えてもよ
い。その組成は、塩酸濃度を濃塩酸に換算して表
せば、前記のように、MeOH10〜20%、
concHCl8〜55%、残りは水(いずれも容量%)
の組成となる。塩酸濃度が高すぎるとペプチド結
合が切断され易いし低過ぎるとα−APM塩酸塩
の形で晶析しない。MeOH0%、すなわちMeOH
を加えぬときはエステルの加水分解が進行し、
MeOHの使用量の多過ぎるときはジエステル化
が進行する。
塩酸を使用し、これに更にMeOHを加えてもよ
い。その組成は、塩酸濃度を濃塩酸に換算して表
せば、前記のように、MeOH10〜20%、
concHCl8〜55%、残りは水(いずれも容量%)
の組成となる。塩酸濃度が高すぎるとペプチド結
合が切断され易いし低過ぎるとα−APM塩酸塩
の形で晶析しない。MeOH0%、すなわちMeOH
を加えぬときはエステルの加水分解が進行し、
MeOHの使用量の多過ぎるときはジエステル化
が進行する。
上記組成の混合溶媒に対するα−L−アスパル
チル−L−フエニルアラニン−β−メチルエステ
ルの使用量は、0.01〜0.3モル/dlである。少量に
過ぎるときは生成するα−APM塩酸塩が晶析し
ない。又多量に過ぎるときは上記組成の混合溶媒
に溶解しない。
チル−L−フエニルアラニン−β−メチルエステ
ルの使用量は、0.01〜0.3モル/dlである。少量に
過ぎるときは生成するα−APM塩酸塩が晶析し
ない。又多量に過ぎるときは上記組成の混合溶媒
に溶解しない。
分子内エステル交換反応は、0〜60℃で行う。
この範囲であれば、温度は一定であつても、経時
的に変化させてもよい。低温に過ぎるときはエス
テル交換速度が遅い。又、高温に過ぎるときはペ
プチド結合が切断され易い。
この範囲であれば、温度は一定であつても、経時
的に変化させてもよい。低温に過ぎるときはエス
テル交換速度が遅い。又、高温に過ぎるときはペ
プチド結合が切断され易い。
このような条件下では、2日〜14日でエステル
交換反応はほぼ完了する。
交換反応はほぼ完了する。
エステル交換反応液中には、α−APMが塩酸
塩の形で晶出するので、これを適当な方法で分離
し、必要により中和して遊離のα−APMとする。
塩の形で晶出するので、これを適当な方法で分離
し、必要により中和して遊離のα−APMとする。
α−APM塩酸塩を過などにより分離した後
の母液は、その溶媒組成をMeOH、塩酸、水を
適宜用いて再び上記の比率になる様に調節し、α
−L−アスパルチル−L−フエニルアラニン−β
−メチルエステルを更に添加すれば、定量的に無
駄なく使用した原料β−メチルエステルをα−
APM塩酸塩へ変換できる。
の母液は、その溶媒組成をMeOH、塩酸、水を
適宜用いて再び上記の比率になる様に調節し、α
−L−アスパルチル−L−フエニルアラニン−β
−メチルエステルを更に添加すれば、定量的に無
駄なく使用した原料β−メチルエステルをα−
APM塩酸塩へ変換できる。
尚、α−APM塩酸塩を、必要に応じて、適当
なアルカリなどで中和するなど適宜な方法により
α−APMに変換でき、これを結晶として得るこ
とができるのはもちろんである。
なアルカリなどで中和するなど適宜な方法により
α−APMに変換でき、これを結晶として得るこ
とができるのはもちろんである。
以上、本発明により、はじめて化学的に安価に
α−APMのみを合成することが可能になつた。
α−APMのみを合成することが可能になつた。
実施例 1
MeOH1.0ml(混合溶媒に対し10.5容量%)、
concHCl3.4ml(混合溶媒に対し35.8容量%)お
よび水5.1mlを混合し、このものから7mlをとり、
α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニン−
β−メチルエステル4.2g(混合溶媒に対し
0.2mol/dl)を溶解し、25℃に保つた。経時的に
α−APM塩酸塩が析出しはじめ8日後にα−
APM塩酸塩2.93g(収率、約62%)を取でき
た。
concHCl3.4ml(混合溶媒に対し35.8容量%)お
よび水5.1mlを混合し、このものから7mlをとり、
α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニン−
β−メチルエステル4.2g(混合溶媒に対し
0.2mol/dl)を溶解し、25℃に保つた。経時的に
α−APM塩酸塩が析出しはじめ8日後にα−
APM塩酸塩2.93g(収率、約62%)を取でき
た。
同様の実験を繰返して14日後には3.8g(収率
81%)のα−APM塩酸塩を取できた。
81%)のα−APM塩酸塩を取できた。
実施例 2
MeOH1.3ml(混合溶媒に対し13.3容量%)、
concHCl3.4ml(混合溶媒に対し34.7容量%)お
よび水5.1mlの混合溶液から6.4mlをとり、α−L
−アスパルチル−L−フエニルアラニン−β−メ
チルエステル4.2g(混合溶媒に対し、0.22mol/
dl)を溶解し、25℃に保つた。実施例1と同様に
α−APM塩酸塩が析出しはじめ、8日後にα−
APM塩酸塩3.3g(収率70%)を取できた。
concHCl3.4ml(混合溶媒に対し34.7容量%)お
よび水5.1mlの混合溶液から6.4mlをとり、α−L
−アスパルチル−L−フエニルアラニン−β−メ
チルエステル4.2g(混合溶媒に対し、0.22mol/
dl)を溶解し、25℃に保つた。実施例1と同様に
α−APM塩酸塩が析出しはじめ、8日後にα−
APM塩酸塩3.3g(収率70%)を取できた。
同様の実験を繰返して、11日後にはα−APM
塩酸塩4.1g(収率87%)を取できた。
塩酸塩4.1g(収率87%)を取できた。
実施例 3
実施例2で得られた母液にconc HCl1.2mlを加
え(混合溶媒に対しMeOH13.1容量%、conc
HCl35.6容量%)、α−L−アスパルチル−L−
フエニルアラニン−β−メチルエステルを4.2g
(混合溶媒に対し、0.22mol/dl)溶解し、30℃に
保つた。
え(混合溶媒に対しMeOH13.1容量%、conc
HCl35.6容量%)、α−L−アスパルチル−L−
フエニルアラニン−β−メチルエステルを4.2g
(混合溶媒に対し、0.22mol/dl)溶解し、30℃に
保つた。
8日後に4.6gのAPM塩酸塩を得た。収率97
%。
%。
実施例 4
MeOH1.2ml(混合溶媒に対し12.0容量%)、
concHCl3.0ml(混合溶媒に対し30.0容量%)お
よび水5.8mlの混合溶媒から7mlとり、α−L−
アスパルチル−L−フエニルアラニン−β−メチ
ルエステル4.2g(混合溶媒に対し、0.2mol/dl)
を溶解し、最初40℃に1日保ち、ついで25℃に5
日保つた。
concHCl3.0ml(混合溶媒に対し30.0容量%)お
よび水5.8mlの混合溶媒から7mlとり、α−L−
アスパルチル−L−フエニルアラニン−β−メチ
ルエステル4.2g(混合溶媒に対し、0.2mol/dl)
を溶解し、最初40℃に1日保ち、ついで25℃に5
日保つた。
α−APM塩酸塩が3.4g析出した。収率72%。
参考例
α−APM塩酸塩4gを水100mlに溶解し、Na2
Co3の飽和水溶液を用いて冷却しつつ、PH4.8に中
和した。このものを5℃に一夜保つた。
Co3の飽和水溶液を用いて冷却しつつ、PH4.8に中
和した。このものを5℃に一夜保つた。
析出した結晶を取し、乾燥したところ、2.65
gのα−APMを得た。
gのα−APMを得た。
Claims (1)
- 1 α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニ
ン−β−メチルエステルをメタノール10〜20%、
濃塩酸8〜55%を含み残りが水(いずれも容量
%)である組成の混合溶媒に濃度0.01モル/dlか
ら0.3モル/dlになるように溶解し、0〜60℃に
保つことで分子内エステル交換を行なわしめ、生
成するα−L−アスパルチル−L−フエニルアラ
ニンメチルエステルを塩酸塩として析出させ、こ
れを単離し、必要によりアルカリで中和して遊離
のエステルにすることを特徴とするα−L−アス
パルチル−L−フエニルアラニンメチルエステル
又はその塩酸塩の製法。
Priority Applications (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58098716A JPS59225152A (ja) | 1983-06-02 | 1983-06-02 | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステル又はその塩酸塩の製法 |
US06/611,548 US4618695A (en) | 1983-06-02 | 1984-05-17 | Method of preparing methyl ester and its hydrochloride |
IE1258/84A IE57518B1 (en) | 1983-06-02 | 1984-05-21 | Method of preparing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester and its hydrochloride |
EP84303418A EP0127977B1 (en) | 1983-06-02 | 1984-05-21 | Method of preparing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester and its hydrochloride |
DE8484303418T DE3467352D1 (en) | 1983-06-02 | 1984-05-21 | Method of preparing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester and its hydrochloride |
CA000455147A CA1268598A (en) | 1983-06-02 | 1984-05-25 | METHOD OF PREPARING .alpha.-L-ASPARTYL-L-PHENYLALANINE METHYL ESTER AND ITS HYDROCHLORIDE |
KR1019840003049A KR920002337B1 (ko) | 1983-06-02 | 1984-06-01 | α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 이의 염산염의 제조방법 |
KR1019920001929A KR920003333B1 (ko) | 1983-06-02 | 1992-02-11 | α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 β-저급 알킬 에스테르의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58098716A JPS59225152A (ja) | 1983-06-02 | 1983-06-02 | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステル又はその塩酸塩の製法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59225152A JPS59225152A (ja) | 1984-12-18 |
JPH0441155B2 true JPH0441155B2 (ja) | 1992-07-07 |
Family
ID=14227241
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58098716A Granted JPS59225152A (ja) | 1983-06-02 | 1983-06-02 | α−L−アスパルチル−L−フエニルアラニンメチルエステル又はその塩酸塩の製法 |
Country Status (1)
Country | Link |
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JP (1) | JPS59225152A (ja) |
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WO2004065610A1 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-05 | Ajinomoto Co., Inc. | METHOD FOR PRODUCING α- L-ASPARTYL-L-PHENYLALANINE-β-ESTER AND METHOD FOR PRODUCING α-L-ASPARTYL-L-PHENYLALANINE-α-METHYL ESTER |
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Citations (2)
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JPS5071642A (ja) * | 1973-11-05 | 1975-06-13 | ||
JPS5382752A (en) * | 1976-12-27 | 1978-07-21 | Monsanto Co | Improved method of preparing alphaa aspartyl l phenylalanin methyl ester |
-
1983
- 1983-06-02 JP JP58098716A patent/JPS59225152A/ja active Granted
Patent Citations (2)
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Also Published As
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JPS59225152A (ja) | 1984-12-18 |
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