JPS63130579A - プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジンアミド誘導体 - Google Patents

プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジンアミド誘導体

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JPS63130579A
JPS63130579A JP61274355A JP27435586A JPS63130579A JP S63130579 A JPS63130579 A JP S63130579A JP 61274355 A JP61274355 A JP 61274355A JP 27435586 A JP27435586 A JP 27435586A JP S63130579 A JPS63130579 A JP S63130579A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 不発明は一般式（１）： 〔式中、Ｒは基： （ここで、ｍは１から５の整数を表わす。）またはベン
ジルオキシカルボニル基を表わし、Ｒは水酸基、アシル
オキシ基または基：（ここで、ＲおよびＲは、夫々水素
原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、好ましくは炭素
数１〜５のアルキル基、または低級アルコキシ基、好ま
しくは炭素数１〜５のアルコキシ基を表わす。）を表わ
す。〕 を有する新規ピロリジンアミド１誘導体並びにその用途
に関するものである。
さらに詳しく述べれば、本発明は前記一般式（１）を有
する、プロリルエンドペプチダーゼ（ｇｃ。
３．４．２１．２６．　Ｐｒｏｌｙｌ−ｓｎａｏｐｅｐ
ｔｌａａｓｅ）　　に対して酵素阻害活性を示す新規な
化合物、ならびにそれを有効成分として含有するプロリ
ルエンドはブチダーゼ活性阻害剤及び薬剤、特に抗健忘
症剤としての利用に関するものである。
（従来技術） プロリルエンドにブチダーゼは、神経伝達物質とされて
いる、サブスタンスＰ、ＴＲＨ（甲状１１刺＆ホルモン
）及びノイロテンシンや記憶と関係があると考えられて
いるパップレシンに作用し、これらを不活性化すること
が仰られている。一方長崎大学薬学部の鶴、芳本両氏は
、プロリルエン）＋４ブチダーゼ活性を阻害する化合物
がラットのスコポラミンによる実験的健忘症を予防する
ことを見出し、記憶の固定にプロリルエンドはブチダー
ゼ　インヒビターが関与すると推論した（芳本ら、昭和
５９年日本農芸化学会年会講演要旨集７５２頁）。また
この結果プロリルエンドペプチダーゼ　インヒビターが
健忘症の予防および治療に利用できる可能性を示唆して
いる。
（発明が解決しようとする技術課題） 本発明者は、上記の矧見に基づき、プ四り々エンドペプ
チダーゼ阻害活性が強く、さらに、毒性の充分低い新規
な化合物を見出すべく、天然化合物として安全性の高い
アミノ酸、ペプチド系化合物の組合せにより天然物に近
似した化合物を合成することを考えた。
上記の考えに添って、前記一般式（１）で表わされる新
規ピロリジンアミド誘導体は抗プロリルエンＰペプテダ
ーぜ活性を有していることを見出し本発明を完成した。
（問題点を解決するための手段） 本発明の前記一般式（１）を有する新規ピロリジンアミ
ド誘導体はヒト９０キシプロリン残基とそのアミド誘導
体を含む点で、従来よく知られているピラセタム誘導体
系の抗健忘症剤とは大きく異なっており、さらにアミノ
酸又はペプチド訪導体のため、生体に対する毒性も極め
て低いものであるりこれら一般式［１）を有する化合物
は以下に示す方法により製造することができる。
なお各略号は次の意味を表わす。
ＷＳＣＤ−ＨＣｌ　：　Ｎ−エチル−Ｎ’、　Ｎ／−ジ
メチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩 ＤＥＡＤＣ：　　ジエチルアジドジカルボキシレートＴ
ＰＰ　　：　　）リフェニルホスフィン２　：　ベンジ
ルオキシカルボニル基 先ず一般式（１）においてＲか水酸基を表わす本発明の
化合物（下記一般式（５）の化合物）を製造するには、
一般式（４）： （式中、Ｒは前記と同一意義な石する。）を有−ｆる７
’／ルヒトＪ　ｏキシプロリン誘導体ヲ、ＷＥ３ＣＤ等
の縮合剤の存在下、ピロ少ジンと反応させることにより
、一般式（５） （ここで、Ｒは前記と同一意義を有する。）を有するピ
ロリジンアミド誘導体を得る。
さらに、この化合物（５）と一般式（６）：（式中、Ｒ
は前記と同一意義を有する。）を有。
するフェノール誘導体を脱水触媒の存在下で反応させる
ことにより、一般式（２）： （式中、ＲおよびＲは前記と同一意義を有する。）を有
するピロリジンアミド誘導体を得る。この反応に用いら
れる脱水触媒としては、芳香族スルホン酸、陽イオン交
換樹脂、ジシクロへキシルカルボジイミド、塩化アルミ
ニウム、硫酸、塩酸等が用いられるが、好ましくはＤＥ
ＡＤＣを用いる温和な条件が適している。また、用いら
れる溶媒は反応に関与しないものであればよいが、テト
ラヒドロフランが好ましい。
また、前記化合物（５）を一般式（７）：％式％（７） 〔式中、Ｒは低級アルキル基または基＝（ここで、Ｒは
前記と同一意義を老わす。）を表わし、Ａはハロゲン原
子または基： Ｒ−ＣＯ−０− （ここで、Ｒは前記と同一意義を衣わす。）を表わす。
〕 を有するカルボン酸ハライドまたは酸無水物と塩基存在
下反応させるか、または、一般式（８）：％式％（８） （ここで、Ｒは前記と同一意義な衣わす◎）をＭするカ
ルボン酸とＤＥＡＤＣ及びＴＰＰの存在下で反応させる
ことにより、一般式（３）：（式中、ＲおよびＲは前記
と同一意義を表わす。）を有するピロリジンアミド誘導
体を得る。
本発明の化合物は、出発物質として使用するアシルヒド
ロキシプロリン誘導体（４）の水酸基の立体特異性に由
来して、シス型とトランス型が存在する。いずれの場合
も抗プロリルエンドペプチダーゼ活性が認められ、従っ
て本発明の範囲に含まれる。
以下の調製例および実施例により、本発明をさら罠詳述
する。調製例は、実施例１〜４で用いる出発化合物の合
成法を例示するものである。
〔調製例〕
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−７’ロリン（４，７，
ｌを２Ｎ水酸化ナトリウム（３６ゴ）Ｋ溶解し、氷水で
冷却しながらインジルオキシカルボニルクロライド（６
，１１を滴下する。滴下終了後、室温で一昼夜攪拌する
。反応液を酢酸エチルで洗浄し、水層に塩化ナトリウム
な加え飽和した後、ＩＯＮ塩酸で酸性ＣｐＨキ３）にし
、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後
。
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去する
と、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−トランス−４−ヒ
ドロキシ−Ｌ−プロＯン（６，９ｇ）を得る。
（１））　　上記（ａ）でベンジルオキシカルボニルク
ロライドのかわりに、４−フェニルブタノイルクロライ
ドを用いることにより、Ｎ−（４−フェニルブタノイル
）−トランス−４−ヒドロキシプロリンを得ろことがで
きろ。
＜ｃｒ　　上記（ａｌでベンジルオキシカルボニルクロ
ライドおよびトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
のかわりに、４−フェニルブタノイルクロライドおよび
シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロ９／をそれぞれ用いる
ことにより、Ｎ−（４−フェニルブタノイル）−シス−
４−ヒト９０キシ−Ｌ−プロリンを得ることができる。
〔実施例１〕 （ａｌＮ−（４−フェニルブタノイル）−）ランス−４
−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（ｓ７０１１Ｉｇ）、ピロ
リジン（１４０■）およびＷＳＣＤ−ＨＣＪ　（３８０
■）を乾燥塩化メチレン（２０ｄ）に溶解し、室温で一
昼夜攪拌する。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィー＜ｓ媒
系：クロロホルム−メタノール）で精製シて、Ｎ−（Ｎ
−（４−フェニルブタノイル）−トランス−４−ヒドロ
キシ−Ｌ−−７’ロリル〕ピロリジン（５２０■）（Ｓ
υＡＭ−１４４３２）を得た。
（ｂ）　　上記（ａｌにおいて、Ｎ−（４−フェニルゲ
タノイル）−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−７’ロリ
ンのかわりに、Ｎ−（４−フェニルブタノイル）−シス
−４−ヒト田キシーＬ−７’ロリンを用（Ｓることによ
り、Ｎ−（Ｎ−（４−フェニルブタノイル）−シス−４
−ヒドロキシ−Ｌ−７’ロリル〕ピロリジン（３ＵＡＭ
１４４９６）を得た。
〔実施例２〕 （ａｔ　　Ｎ　−ＣＮ　−（４−フェニルブタノイル）
−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−−１７’ロリル〕ヒ
ロリジン（８００νη）、ＴＰＰ（６４０■）、ＤＥＡ
ＤＣ（４２０〜）およびフェノール（２３０■）を乾燥
テトラヒト９０フラン（５０ｄ）に溶解し、窒素気流下
室温で一昼夜攪拌する。減圧で溶媒を留去し、得られた
残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィ
ー（溶媒系：酢酸エチル−メタノール）で精製し【、Ｎ
−（Ｎ−（４−フェニルブタノイル）−シス−４−フェ
ノキシ−Ｌ−７’ロリル〕ピロリジン（３００■）（Ｓ
ＵＡＭ１４５０４）を得た。
上記実施例においてフェノールの代わりに、（１；４−
クロロフェノール （ｆｉｌ　　４−メチルフェノール （Ｉｌｌ）　　２−メトキシフェノール（ｌｖｌ　　３
−メトキシフェノール （ｖ）４−メトキシフェノール を用いることにより、それぞれ ｔｌｌ　　Ｎ−［Ｎ−（４−フェニルブタノイル）−シ
ス−４−（４−クロロフェノキシ）−Ｌ−プロリル〕ピ
ロリジン（ＳＵＡＭ１４５０８） （ＩＩ）　　Ｎ　−（Ｎ　−（４−７二二ルプタノイル
）−シス−４−（４−メチルフェノキシ）−Ｌ−プロリ
ル〕ピロリジン　（ＳＵＡＭ１４５０９） ＋＋ｎ＋　　Ｎ−［Ｎ−（４−フェニルブタノイル）−
シス−４−（２−メトキシフェノキシ）−Ｌ−プロリル
〕ピロリジン（ＳＵＡＭ１４４６７） （ｌｖ）　　Ｎ　−（Ｎ　−４−フェニルブタノイル）
−シス−４−（３−メトキシフェノキシ）−Ｌ−プロリ
ル〕ピロリジン　（ＳＵＡＭ１４４６８） （ｖ）Ｎ−［Ｎ−４−フェニルブタノイル）−シス−４
−（４−メトキシフェノキシ）−Ｌ−プロリル〕ピロリ
ジン　（ＳＵＡＭ１４４４１） を得た。
（ｂｌ　　上記ｔａ＋において、Ｎ−（Ｎ−（４−フェ
ニルブタノイル）−１ランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プ
ロリル〕ピロリジンとフェノールの代わりに、Ｎ−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−トランス−４−ヒドロキ
シ−Ｌ−７’ロリル）ピロリジンと４−メトキシフェノ
ールを用いることにより、Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−シス−４−（４−メトキシフェノキシ）−Ｌ
−ゾロリル〕ピロリジン（ＳＵＡＭ１４４９１）を得た
。
〔実施例３〕 （ａ）　　Ｎ　−（Ｎ　−（４−フェニルブタノイル）
−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル〕ヒロリジ
ン（６６０■）およびトリエチルアミン（０，３，ｄ）
を塩化メチレン（２０ｒｍ）に溶解し、水冷下、４−ク
ロロベンゾイルクロライド（３９０■）を滴下する。そ
の後、室温で一昼夜攪拌し、溶媒を減圧で留去して得ら
れる残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラ
フィーで精製して、Ｎ−［Ｎ−（４−フェニルブタノイ
ル）−）：７ンスー４−（４−クロロベンゾイルオキシ
）−Ｌ−７’ロリル〕ピロリジン（４８０■）（ＳＵＡ
Ｍ１４４９９）を得た。
上記実施例において、４−クロロベンゾイルクロライド
のかわりに、 （１１ベンゾイルクロライド （Ｈ）４−メトキシベンゾイルクロライト１を用いるこ
とにより、 （１Ｎ−（Ｎ−（４−フェニルブタノイル）−トランス
−４−ベンゾイルオキシ−Ｌ−プロリル〕ピロリジン　
　（ＳＵＡＭ１４４９８） ＣＭＩ　　Ｎ−（Ｎ−（４−フェニルブタノイル）−ト
ランス−４−（４−メトキシベンゾイルオキシ）−Ｌ−
プロリル〕ピロリジン　（ＳＵＡＭ１４４９７）ｌ得た
。
（ｂｌ　　上記（ａｌにおいてＮ−（Ｎ−（４−フェニ
ルブタノイル）−トランス−４−ヒｒロキシーＬ−プロ
リル〕ピロリジンのかわりに、Ｎ−［Ｎ−（４−フェニ
ルブタノイル）−シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル
〕ピロリジンを用いることにより、Ｎ−（Ｎ−（４−フ
ェニルブタノイル）−シス−４−（４−クロロベンゾイ
ルオキシ）−Ｌ−プロリル〕ピロリジン（ＳＵＡＭ１４
５０３）を得た。
さらに、４−クロロベンゾイルクロライド９の代わりに
、 （１３ベンゾイルクロライド （１）４−メトキシベンゾイルクロライト１を用いるこ
とにより、 （１）Ｎ−（Ｎ−（４−フェニルブタノイル）−シス−
４−ベンゾイルオキシ−Ｌ−プロリル〕ピロリジン（Ｓ
ＵＡＭ１４５０２） （Ｉｌ、）Ｎ−［Ｎ−（４−フェニルブタノイル）−シ
ス−４−（４−メトキシベンゾイルオキシ−Ｌ−プロリ
ル〕ヒｏ　＋Ｊジｙ　　（ＳＵＡＭ１４５０１）を得た
。
〔実施例４〕 （ａ）　　Ｎ　−ＣＮ　−（４−フェニルツタノイル）
−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル〕ヒロリジ
ン（３０■）を無水酢酸（０，２５耐）およびｇ　リジ
ン（０，２５ｍ１）　Ｋ溶解し、室温で一昼夜放置する
。
反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を
希塩酸、飽和重曹水、水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥する。溶媒を減圧留去することによって、
Ｎ−（Ｎ−（４−フェニルブタノイル）−トランス−４
−アセトキシ−Ｌ−プロリル〕ピロリジン（３０■）（
ＳＵＡＭ１４５０６）を得た。
（ｂｌ　　上記（ａＪにおいて、Ｎ−（Ｎ−（４−フェ
ニルブタノイル）−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プ
ロリル〕ピロリジンの代わりに、Ｎ　−［Ｎ　−（４−
フェニルブタノイル）−シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−ズ
ロリル〕ピロリジ／を用いることにより、Ｎ−（Ｎ−（
４−フェニルブタノイル）−シス−４−アセトキシ−Ｌ
−プロリル〕ピロリジｙ（ＳＵＡＭ１４５０７）を得た
〇 得られた化合物は新規であり、それらの物理化学的デー
タは表１に示す。
なお、衣１の化合物はいずれも、クロロホルム、塩化メ
チレン、酢酸エチルおよびメタノールに可溶である。
本化合物がＺ−グリシル−プロリル−β−ナフチルアミ
ド９のプロリルエンドペプチダーゼによる分解を阻害す
る効力について調べた結果、後述の実施例５に示される
ごとく大へん強い抗ゾロリルエンド家ブチダーゼ活性を
示し、パパイ／、プロメライン、トリプシン、キモトリ
プシン、　サーモライシン、ペプシン等のプロティナー
ゼには全く阻害活性を示さなかった。
実施例５ 抗ゾロリルエント０ペプチダーゼ活性の測定抗プロリル
エンドペプチダーゼ活性の測定は芳本（Ｔ、Ｙｏｓｈｔ
ｍｏｔｏおよびり、Ｔｓｕｒｕ、　Ａｇｒ、　Ｂｉｏｌ
。
Ｃｈｅｍ、、４２ｐ　２４１７、（１９７８））等の方
法で行った。即ち、０．００２５Ｍ　　Ｚ−グリシル−
プロリル−β−ナフチルアミド”０．２５ｄ、０．１Ｍ
リン酸緩衝液（ｐＨ７，０）０．９９ｄ及び本発明の抗
プロリルエンドペプチダーゼ化合物の溶液０．０１ａｕ
を含む混合液を試験管中で３７℃、３分間加温した後、
プロリルエンドにブチダーゼ溶液（０，２単位／―）を
０．１−加え、３５℃で１０分間反応させた。その後、
１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４，０）　　中のトリトンＸ−１
００（Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ−１００）溶液２．０−を界面
活性剤の最終濃度が１０％となるように加え、室温に１
５分間放置したのち、４１０ｎｍにおける吸光度（ａ）
を測定した。
同時に抗プロリルエンドにブチダーゼ化合物の溶液の代
りに緩衝液のみを用いた盲検の吸光度（１））’ｋ　６
ｍ１Ｊ　定し、プロリルエンドペプチダーゼ阻害率を次
式 ％式％ により計算し、５０％阻害に必要な量〔工Ｃ５ｏ）を求
めた。試験結果を表２に示す。
表２ ＳＵＡＭ１４４３２　　０．０７ ＳＵＡＭ１４４９６　　０．１０ ＳＵＡＭ１０５ＵＡ　　　０．０２ ＳＵＡＭ１４５０８　　０．０４ ＳＵＡＭ１４５０９　　０．０３ ＳＵＡＭ１４４６７　　０．００８ ＳＵＡＭ１４４６８　　０．０３ ＳＵＡＭ１４４４１　　０．０１ ＳＵＡＭ１４４９１　　０．０４ ＳＵＡＭ１４４９９　　０．２０ ＳＵＡＭ１４４９８　　０．３０ ＳＵＡＭ１４４９７　　０・１５ ＳＵＡＭ１４５０３　　０．０６ ＳｔｌＡＭ１４５０２　　０．０６ ＳＵＡＭ１４５０１　　０．０４ ８ＵＡＭ１４５０６　　０．０３ ＳＵＡＭ１４５０７　　０．１０ （発明の効果） 本発明化合物は、顕著な抗エンドプロリルペプチダーゼ
活性を示し、生体に対する毒性も極めて低いものである
ことから、健忘症の予防および治療のための医薬として
有用である。
これら、活性成分および製薬上許容される補助剤を含有
する医薬組成物はカプセル、錠剤および粉末のような固
形投薬形態、またはエリキシール、シロップおよび懸濁
液のような液体投薬形態で経口投与される。又非経口的
に、例えば注射剤および生薬としても用いられる。
医薬用組成物に含まれる固形投薬としての補助剤は、例
えば固形粉末状の担体、ラクトース、サッカロース、テ
キストロース、マンニット、ソルビット、セルロース、
グリシンなどが挙げられる。
又滑沢剤としては二酸化珪素、メルク、ステアリン咳マ
グネシウム、ホリエチレングリコール、結合剤として澱
粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ンなどが例示されろ。
崩壊剤としては澱粉、寒天などがある。
本発明の化合物の投与量は成人に対して１日当り、普通
１０〜４０００■好ましくは１００〜１０００■の服用
量で経口投与を行なうか、あるいは１〜２０００■、好
ましくは５０〜５００■の服用量で非経口投与する。投
与量は、投与される疾患の種類、ｐ者の年令、体重、症
状の程度、投与形態によっても異なることは明らかであ
る。
製剤例１ 活性物質（ＳＵＡＭ１４４６７）　　　４５部澱粉　　
　　　　　　　　　　１５部 乳糖　　　　　　　　　　　　４０部 を均一に混合し、錠剤、カプセル剤とした。
製剤例２ 活性物質（ＳＵＡＭ１４４６７）　　　　１部界面活性
剤　　　　　　　　　　５部 生理食塩水　　　　　　　　　９４部 を加温混合、滅菌して注射剤とした。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔式中、Ｒ＾１は基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ｍは１から５の整数を表わす。）またはベン
    ジルオキシカルボニル基を表わし、 Ｒ＾２は水酸基、アシルオキシ基または基：▲数式、化
    学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等が
    あります▼ （ここで、Ｒ＾３およびＲ＾４は、夫々水素原子、ハロ
    ゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表
    わす。）を表わす。〕 を有する新規ピロリジンアミド誘導体。
  2. （２）一般式（２）： ▲数式、化学式、表等があります▼（２） 〔式中、Ｒ＾１は特許請求の範囲第１項で与えられた意
    味を表わし、 Ｒ＾３は水素、ハロゲン原子、低級アルキル基または低
    級アルコキシ基を表わす。） を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. （３）一般式（３）： ▲数式、化学式、表等があります▼（３） 〔式中、Ｒ＾１は特許請求の範囲第１項で与えられた意
    味を表わし、 Ｒ＾５は低級アルキル基または基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＾４は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
    キル基または低級アルコキシを表わす。）を表わす。〕 を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  4. （４）一般式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔式中、Ｒ＾１は基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ｍは１から５の整数を表わす。）またはベン
    ジルオキシカルボニル基を表わし、 Ｒ＾２は水酸基、アシルオキシ基または基：▲数式、化
    学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等が
    あります▼ （ここで、Ｒ＾３およびＲ＾４は、夫々水素原子、ハロ
    ゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表
    わす。）を表わす。〕 を有する新規ピロリジンアミド誘導体を有効成分として
    含有するプロリルエンドペプチダーゼ活性阻害剤。
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