JPS63130579A - プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジンアミド誘導体 - Google Patents
プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジンアミド誘導体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
不発明は一般式(1):
〔式中、Rは基:
(ここで、mは1から5の整数を表わす。)またはベン
ジルオキシカルボニル基を表わし、Rは水酸基、アシル
オキシ基または基:(ここで、RおよびRは、夫々水素
原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、好ましくは炭素
数1〜5のアルキル基、または低級アルコキシ基、好ま
しくは炭素数1〜5のアルコキシ基を表わす。)を表わ
す。〕 を有する新規ピロリジンアミド1誘導体並びにその用途
に関するものである。
ジルオキシカルボニル基を表わし、Rは水酸基、アシル
オキシ基または基:(ここで、RおよびRは、夫々水素
原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、好ましくは炭素
数1〜5のアルキル基、または低級アルコキシ基、好ま
しくは炭素数1〜5のアルコキシ基を表わす。)を表わ
す。〕 を有する新規ピロリジンアミド1誘導体並びにその用途
に関するものである。
さらに詳しく述べれば、本発明は前記一般式(1)を有
する、プロリルエンドペプチダーゼ(gc。
する、プロリルエンドペプチダーゼ(gc。
3.4.21.26. Prolyl−snaopep
tlaase) に対して酵素阻害活性を示す新規な
化合物、ならびにそれを有効成分として含有するプロリ
ルエンドはブチダーゼ活性阻害剤及び薬剤、特に抗健忘
症剤としての利用に関するものである。
tlaase) に対して酵素阻害活性を示す新規な
化合物、ならびにそれを有効成分として含有するプロリ
ルエンドはブチダーゼ活性阻害剤及び薬剤、特に抗健忘
症剤としての利用に関するものである。
(従来技術)
プロリルエンドにブチダーゼは、神経伝達物質とされて
いる、サブスタンスP、TRH(甲状11刺&ホルモン
)及びノイロテンシンや記憶と関係があると考えられて
いるパップレシンに作用し、これらを不活性化すること
が仰られている。一方長崎大学薬学部の鶴、芳本両氏は
、プロリルエン)+4ブチダーゼ活性を阻害する化合物
がラットのスコポラミンによる実験的健忘症を予防する
ことを見出し、記憶の固定にプロリルエンドはブチダー
ゼ インヒビターが関与すると推論した(芳本ら、昭和
59年日本農芸化学会年会講演要旨集752頁)。また
この結果プロリルエンドペプチダーゼ インヒビターが
健忘症の予防および治療に利用できる可能性を示唆して
いる。
いる、サブスタンスP、TRH(甲状11刺&ホルモン
)及びノイロテンシンや記憶と関係があると考えられて
いるパップレシンに作用し、これらを不活性化すること
が仰られている。一方長崎大学薬学部の鶴、芳本両氏は
、プロリルエン)+4ブチダーゼ活性を阻害する化合物
がラットのスコポラミンによる実験的健忘症を予防する
ことを見出し、記憶の固定にプロリルエンドはブチダー
ゼ インヒビターが関与すると推論した(芳本ら、昭和
59年日本農芸化学会年会講演要旨集752頁)。また
この結果プロリルエンドペプチダーゼ インヒビターが
健忘症の予防および治療に利用できる可能性を示唆して
いる。
(発明が解決しようとする技術課題)
本発明者は、上記の矧見に基づき、プ四り々エンドペプ
チダーゼ阻害活性が強く、さらに、毒性の充分低い新規
な化合物を見出すべく、天然化合物として安全性の高い
アミノ酸、ペプチド系化合物の組合せにより天然物に近
似した化合物を合成することを考えた。
チダーゼ阻害活性が強く、さらに、毒性の充分低い新規
な化合物を見出すべく、天然化合物として安全性の高い
アミノ酸、ペプチド系化合物の組合せにより天然物に近
似した化合物を合成することを考えた。
上記の考えに添って、前記一般式(1)で表わされる新
規ピロリジンアミド誘導体は抗プロリルエンPペプテダ
ーぜ活性を有していることを見出し本発明を完成した。
規ピロリジンアミド誘導体は抗プロリルエンPペプテダ
ーぜ活性を有していることを見出し本発明を完成した。
(問題点を解決するための手段)
本発明の前記一般式(1)を有する新規ピロリジンアミ
ド誘導体はヒト90キシプロリン残基とそのアミド誘導
体を含む点で、従来よく知られているピラセタム誘導体
系の抗健忘症剤とは大きく異なっており、さらにアミノ
酸又はペプチド訪導体のため、生体に対する毒性も極め
て低いものであるりこれら一般式[1)を有する化合物
は以下に示す方法により製造することができる。
ド誘導体はヒト90キシプロリン残基とそのアミド誘導
体を含む点で、従来よく知られているピラセタム誘導体
系の抗健忘症剤とは大きく異なっており、さらにアミノ
酸又はペプチド訪導体のため、生体に対する毒性も極め
て低いものであるりこれら一般式[1)を有する化合物
は以下に示す方法により製造することができる。
なお各略号は次の意味を表わす。
WSCD−HCl : N−エチル−N’、 N/−ジ
メチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩 DEADC: ジエチルアジドジカルボキシレートT
PP : )リフェニルホスフィン2 : ベンジ
ルオキシカルボニル基 先ず一般式(1)においてRか水酸基を表わす本発明の
化合物(下記一般式(5)の化合物)を製造するには、
一般式(4): (式中、Rは前記と同一意義な石する。)を有−fる7
’/ルヒトJ oキシプロリン誘導体ヲ、WE3CD等
の縮合剤の存在下、ピロ少ジンと反応させることにより
、一般式(5) (ここで、Rは前記と同一意義を有する。)を有するピ
ロリジンアミド誘導体を得る。
メチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩 DEADC: ジエチルアジドジカルボキシレートT
PP : )リフェニルホスフィン2 : ベンジ
ルオキシカルボニル基 先ず一般式(1)においてRか水酸基を表わす本発明の
化合物(下記一般式(5)の化合物)を製造するには、
一般式(4): (式中、Rは前記と同一意義な石する。)を有−fる7
’/ルヒトJ oキシプロリン誘導体ヲ、WE3CD等
の縮合剤の存在下、ピロ少ジンと反応させることにより
、一般式(5) (ここで、Rは前記と同一意義を有する。)を有するピ
ロリジンアミド誘導体を得る。
さらに、この化合物(5)と一般式(6):(式中、R
は前記と同一意義を有する。)を有。
は前記と同一意義を有する。)を有。
するフェノール誘導体を脱水触媒の存在下で反応させる
ことにより、一般式(2): (式中、RおよびRは前記と同一意義を有する。)を有
するピロリジンアミド誘導体を得る。この反応に用いら
れる脱水触媒としては、芳香族スルホン酸、陽イオン交
換樹脂、ジシクロへキシルカルボジイミド、塩化アルミ
ニウム、硫酸、塩酸等が用いられるが、好ましくはDE
ADCを用いる温和な条件が適している。また、用いら
れる溶媒は反応に関与しないものであればよいが、テト
ラヒドロフランが好ましい。
ことにより、一般式(2): (式中、RおよびRは前記と同一意義を有する。)を有
するピロリジンアミド誘導体を得る。この反応に用いら
れる脱水触媒としては、芳香族スルホン酸、陽イオン交
換樹脂、ジシクロへキシルカルボジイミド、塩化アルミ
ニウム、硫酸、塩酸等が用いられるが、好ましくはDE
ADCを用いる温和な条件が適している。また、用いら
れる溶媒は反応に関与しないものであればよいが、テト
ラヒドロフランが好ましい。
また、前記化合物(5)を一般式(7):%式%(7)
〔式中、Rは低級アルキル基または基=(ここで、Rは
前記と同一意義を老わす。)を表わし、Aはハロゲン原
子または基: R−CO−0− (ここで、Rは前記と同一意義を衣わす。)を表わす。
前記と同一意義を老わす。)を表わし、Aはハロゲン原
子または基: R−CO−0− (ここで、Rは前記と同一意義を衣わす。)を表わす。
〕
を有するカルボン酸ハライドまたは酸無水物と塩基存在
下反応させるか、または、一般式(8):%式%(8) (ここで、Rは前記と同一意義な衣わす◎)をMするカ
ルボン酸とDEADC及びTPPの存在下で反応させる
ことにより、一般式(3):(式中、RおよびRは前記
と同一意義を表わす。)を有するピロリジンアミド誘導
体を得る。
下反応させるか、または、一般式(8):%式%(8) (ここで、Rは前記と同一意義な衣わす◎)をMするカ
ルボン酸とDEADC及びTPPの存在下で反応させる
ことにより、一般式(3):(式中、RおよびRは前記
と同一意義を表わす。)を有するピロリジンアミド誘導
体を得る。
本発明の化合物は、出発物質として使用するアシルヒド
ロキシプロリン誘導体(4)の水酸基の立体特異性に由
来して、シス型とトランス型が存在する。いずれの場合
も抗プロリルエンドペプチダーゼ活性が認められ、従っ
て本発明の範囲に含まれる。
ロキシプロリン誘導体(4)の水酸基の立体特異性に由
来して、シス型とトランス型が存在する。いずれの場合
も抗プロリルエンドペプチダーゼ活性が認められ、従っ
て本発明の範囲に含まれる。
以下の調製例および実施例により、本発明をさら罠詳述
する。調製例は、実施例1〜4で用いる出発化合物の合
成法を例示するものである。
する。調製例は、実施例1〜4で用いる出発化合物の合
成法を例示するものである。
トランス−4−ヒドロキシ−L−7’ロリン(4,7,
lを2N水酸化ナトリウム(36ゴ)K溶解し、氷水で
冷却しながらインジルオキシカルボニルクロライド(6
,11を滴下する。滴下終了後、室温で一昼夜攪拌する
。反応液を酢酸エチルで洗浄し、水層に塩化ナトリウム
な加え飽和した後、ION塩酸で酸性CpHキ3)にし
、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後
。
lを2N水酸化ナトリウム(36ゴ)K溶解し、氷水で
冷却しながらインジルオキシカルボニルクロライド(6
,11を滴下する。滴下終了後、室温で一昼夜攪拌する
。反応液を酢酸エチルで洗浄し、水層に塩化ナトリウム
な加え飽和した後、ION塩酸で酸性CpHキ3)にし
、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後
。
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去する
と、N−ベンジルオキシカルボニル−トランス−4−ヒ
ドロキシ−L−プロOン(6,9g)を得る。
と、N−ベンジルオキシカルボニル−トランス−4−ヒ
ドロキシ−L−プロOン(6,9g)を得る。
(1)) 上記(a)でベンジルオキシカルボニルク
ロライドのかわりに、4−フェニルブタノイルクロライ
ドを用いることにより、N−(4−フェニルブタノイル
)−トランス−4−ヒドロキシプロリンを得ろことがで
きろ。
ロライドのかわりに、4−フェニルブタノイルクロライ
ドを用いることにより、N−(4−フェニルブタノイル
)−トランス−4−ヒドロキシプロリンを得ろことがで
きろ。
<cr 上記(alでベンジルオキシカルボニルクロ
ライドおよびトランス−4−ヒドロキシ−L−プロリン
のかわりに、4−フェニルブタノイルクロライドおよび
シス−4−ヒドロキシ−L−プロ9/をそれぞれ用いる
ことにより、N−(4−フェニルブタノイル)−シス−
4−ヒト90キシ−L−プロリンを得ることができる。
ライドおよびトランス−4−ヒドロキシ−L−プロリン
のかわりに、4−フェニルブタノイルクロライドおよび
シス−4−ヒドロキシ−L−プロ9/をそれぞれ用いる
ことにより、N−(4−フェニルブタノイル)−シス−
4−ヒト90キシ−L−プロリンを得ることができる。
〔実施例1〕
(alN−(4−フェニルブタノイル)−)ランス−4
−ヒドロキシ−L−プロリン(s7011Ig)、ピロ
リジン(140■)およびWSCD−HCJ (380
■)を乾燥塩化メチレン(20d)に溶解し、室温で一
昼夜攪拌する。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィー<s媒
系:クロロホルム−メタノール)で精製シて、N−(N
−(4−フェニルブタノイル)−トランス−4−ヒドロ
キシ−L−−7’ロリル〕ピロリジン(520■)(S
υAM−14432)を得た。
−ヒドロキシ−L−プロリン(s7011Ig)、ピロ
リジン(140■)およびWSCD−HCJ (380
■)を乾燥塩化メチレン(20d)に溶解し、室温で一
昼夜攪拌する。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィー<s媒
系:クロロホルム−メタノール)で精製シて、N−(N
−(4−フェニルブタノイル)−トランス−4−ヒドロ
キシ−L−−7’ロリル〕ピロリジン(520■)(S
υAM−14432)を得た。
(b) 上記(alにおいて、N−(4−フェニルゲ
タノイル)−トランス−4−ヒドロキシ−L−7’ロリ
ンのかわりに、N−(4−フェニルブタノイル)−シス
−4−ヒト田キシーL−7’ロリンを用(Sることによ
り、N−(N−(4−フェニルブタノイル)−シス−4
−ヒドロキシ−L−7’ロリル〕ピロリジン(3UAM
14496)を得た。
タノイル)−トランス−4−ヒドロキシ−L−7’ロリ
ンのかわりに、N−(4−フェニルブタノイル)−シス
−4−ヒト田キシーL−7’ロリンを用(Sることによ
り、N−(N−(4−フェニルブタノイル)−シス−4
−ヒドロキシ−L−7’ロリル〕ピロリジン(3UAM
14496)を得た。
〔実施例2〕
(at N −CN −(4−フェニルブタノイル)
−トランス−4−ヒドロキシ−L−−17’ロリル〕ヒ
ロリジン(800νη)、TPP(640■)、DEA
DC(420〜)およびフェノール(230■)を乾燥
テトラヒト90フラン(50d)に溶解し、窒素気流下
室温で一昼夜攪拌する。減圧で溶媒を留去し、得られた
残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィ
ー(溶媒系:酢酸エチル−メタノール)で精製し【、N
−(N−(4−フェニルブタノイル)−シス−4−フェ
ノキシ−L−7’ロリル〕ピロリジン(300■)(S
UAM14504)を得た。
−トランス−4−ヒドロキシ−L−−17’ロリル〕ヒ
ロリジン(800νη)、TPP(640■)、DEA
DC(420〜)およびフェノール(230■)を乾燥
テトラヒト90フラン(50d)に溶解し、窒素気流下
室温で一昼夜攪拌する。減圧で溶媒を留去し、得られた
残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィ
ー(溶媒系:酢酸エチル−メタノール)で精製し【、N
−(N−(4−フェニルブタノイル)−シス−4−フェ
ノキシ−L−7’ロリル〕ピロリジン(300■)(S
UAM14504)を得た。
上記実施例においてフェノールの代わりに、(1;4−
クロロフェノール (fil 4−メチルフェノール (Ill) 2−メトキシフェノール(lvl 3
−メトキシフェノール (v)4−メトキシフェノール を用いることにより、それぞれ tll N−[N−(4−フェニルブタノイル)−シ
ス−4−(4−クロロフェノキシ)−L−プロリル〕ピ
ロリジン(SUAM14508) (II) N −(N −(4−7二二ルプタノイル
)−シス−4−(4−メチルフェノキシ)−L−プロリ
ル〕ピロリジン (SUAM14509) ++n+ N−[N−(4−フェニルブタノイル)−
シス−4−(2−メトキシフェノキシ)−L−プロリル
〕ピロリジン(SUAM14467) (lv) N −(N −4−フェニルブタノイル)
−シス−4−(3−メトキシフェノキシ)−L−プロリ
ル〕ピロリジン (SUAM14468) (v)N−[N−4−フェニルブタノイル)−シス−4
−(4−メトキシフェノキシ)−L−プロリル〕ピロリ
ジン (SUAM14441) を得た。
クロロフェノール (fil 4−メチルフェノール (Ill) 2−メトキシフェノール(lvl 3
−メトキシフェノール (v)4−メトキシフェノール を用いることにより、それぞれ tll N−[N−(4−フェニルブタノイル)−シ
ス−4−(4−クロロフェノキシ)−L−プロリル〕ピ
ロリジン(SUAM14508) (II) N −(N −(4−7二二ルプタノイル
)−シス−4−(4−メチルフェノキシ)−L−プロリ
ル〕ピロリジン (SUAM14509) ++n+ N−[N−(4−フェニルブタノイル)−
シス−4−(2−メトキシフェノキシ)−L−プロリル
〕ピロリジン(SUAM14467) (lv) N −(N −4−フェニルブタノイル)
−シス−4−(3−メトキシフェノキシ)−L−プロリ
ル〕ピロリジン (SUAM14468) (v)N−[N−4−フェニルブタノイル)−シス−4
−(4−メトキシフェノキシ)−L−プロリル〕ピロリ
ジン (SUAM14441) を得た。
(bl 上記ta+において、N−(N−(4−フェ
ニルブタノイル)−1ランス−4−ヒドロキシ−L−プ
ロリル〕ピロリジンとフェノールの代わりに、N−(N
−ベンジルオキシカルボニル−トランス−4−ヒドロキ
シ−L−7’ロリル)ピロリジンと4−メトキシフェノ
ールを用いることにより、N−(N−ベンジルオキシカ
ルボニル−シス−4−(4−メトキシフェノキシ)−L
−ゾロリル〕ピロリジン(SUAM14491)を得た
。
ニルブタノイル)−1ランス−4−ヒドロキシ−L−プ
ロリル〕ピロリジンとフェノールの代わりに、N−(N
−ベンジルオキシカルボニル−トランス−4−ヒドロキ
シ−L−7’ロリル)ピロリジンと4−メトキシフェノ
ールを用いることにより、N−(N−ベンジルオキシカ
ルボニル−シス−4−(4−メトキシフェノキシ)−L
−ゾロリル〕ピロリジン(SUAM14491)を得た
。
〔実施例3〕
(a) N −(N −(4−フェニルブタノイル)
−トランス−4−ヒドロキシ−L−プロリル〕ヒロリジ
ン(660■)およびトリエチルアミン(0,3,d)
を塩化メチレン(20rm)に溶解し、水冷下、4−ク
ロロベンゾイルクロライド(390■)を滴下する。そ
の後、室温で一昼夜攪拌し、溶媒を減圧で留去して得ら
れる残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラ
フィーで精製して、N−[N−(4−フェニルブタノイ
ル)−):7ンスー4−(4−クロロベンゾイルオキシ
)−L−7’ロリル〕ピロリジン(480■)(SUA
M14499)を得た。
−トランス−4−ヒドロキシ−L−プロリル〕ヒロリジ
ン(660■)およびトリエチルアミン(0,3,d)
を塩化メチレン(20rm)に溶解し、水冷下、4−ク
ロロベンゾイルクロライド(390■)を滴下する。そ
の後、室温で一昼夜攪拌し、溶媒を減圧で留去して得ら
れる残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラ
フィーで精製して、N−[N−(4−フェニルブタノイ
ル)−):7ンスー4−(4−クロロベンゾイルオキシ
)−L−7’ロリル〕ピロリジン(480■)(SUA
M14499)を得た。
上記実施例において、4−クロロベンゾイルクロライド
のかわりに、 (11ベンゾイルクロライド (H)4−メトキシベンゾイルクロライト1を用いるこ
とにより、 (1N−(N−(4−フェニルブタノイル)−トランス
−4−ベンゾイルオキシ−L−プロリル〕ピロリジン
(SUAM14498) CMI N−(N−(4−フェニルブタノイル)−ト
ランス−4−(4−メトキシベンゾイルオキシ)−L−
プロリル〕ピロリジン (SUAM14497)l得た
。
のかわりに、 (11ベンゾイルクロライド (H)4−メトキシベンゾイルクロライト1を用いるこ
とにより、 (1N−(N−(4−フェニルブタノイル)−トランス
−4−ベンゾイルオキシ−L−プロリル〕ピロリジン
(SUAM14498) CMI N−(N−(4−フェニルブタノイル)−ト
ランス−4−(4−メトキシベンゾイルオキシ)−L−
プロリル〕ピロリジン (SUAM14497)l得た
。
(bl 上記(alにおいてN−(N−(4−フェニ
ルブタノイル)−トランス−4−ヒrロキシーL−プロ
リル〕ピロリジンのかわりに、N−[N−(4−フェニ
ルブタノイル)−シス−4−ヒドロキシ−L−プロリル
〕ピロリジンを用いることにより、N−(N−(4−フ
ェニルブタノイル)−シス−4−(4−クロロベンゾイ
ルオキシ)−L−プロリル〕ピロリジン(SUAM14
503)を得た。
ルブタノイル)−トランス−4−ヒrロキシーL−プロ
リル〕ピロリジンのかわりに、N−[N−(4−フェニ
ルブタノイル)−シス−4−ヒドロキシ−L−プロリル
〕ピロリジンを用いることにより、N−(N−(4−フ
ェニルブタノイル)−シス−4−(4−クロロベンゾイ
ルオキシ)−L−プロリル〕ピロリジン(SUAM14
503)を得た。
さらに、4−クロロベンゾイルクロライド9の代わりに
、 (13ベンゾイルクロライド (1)4−メトキシベンゾイルクロライト1を用いるこ
とにより、 (1)N−(N−(4−フェニルブタノイル)−シス−
4−ベンゾイルオキシ−L−プロリル〕ピロリジン(S
UAM14502) (Il、)N−[N−(4−フェニルブタノイル)−シ
ス−4−(4−メトキシベンゾイルオキシ−L−プロリ
ル〕ヒo +Jジy (SUAM14501)を得た
。
、 (13ベンゾイルクロライド (1)4−メトキシベンゾイルクロライト1を用いるこ
とにより、 (1)N−(N−(4−フェニルブタノイル)−シス−
4−ベンゾイルオキシ−L−プロリル〕ピロリジン(S
UAM14502) (Il、)N−[N−(4−フェニルブタノイル)−シ
ス−4−(4−メトキシベンゾイルオキシ−L−プロリ
ル〕ヒo +Jジy (SUAM14501)を得た
。
〔実施例4〕
(a) N −CN −(4−フェニルツタノイル)
−トランス−4−ヒドロキシ−L−プロリル〕ヒロリジ
ン(30■)を無水酢酸(0,25耐)およびg リジ
ン(0,25m1) K溶解し、室温で一昼夜放置する
。
−トランス−4−ヒドロキシ−L−プロリル〕ヒロリジ
ン(30■)を無水酢酸(0,25耐)およびg リジ
ン(0,25m1) K溶解し、室温で一昼夜放置する
。
反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を
希塩酸、飽和重曹水、水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥する。溶媒を減圧留去することによって、
N−(N−(4−フェニルブタノイル)−トランス−4
−アセトキシ−L−プロリル〕ピロリジン(30■)(
SUAM14506)を得た。
希塩酸、飽和重曹水、水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥する。溶媒を減圧留去することによって、
N−(N−(4−フェニルブタノイル)−トランス−4
−アセトキシ−L−プロリル〕ピロリジン(30■)(
SUAM14506)を得た。
(bl 上記(aJにおいて、N−(N−(4−フェ
ニルブタノイル)−トランス−4−ヒドロキシ−L−プ
ロリル〕ピロリジンの代わりに、N −[N −(4−
フェニルブタノイル)−シス−4−ヒドロキシ−L−ズ
ロリル〕ピロリジ/を用いることにより、N−(N−(
4−フェニルブタノイル)−シス−4−アセトキシ−L
−プロリル〕ピロリジy(SUAM14507)を得た
〇 得られた化合物は新規であり、それらの物理化学的デー
タは表1に示す。
ニルブタノイル)−トランス−4−ヒドロキシ−L−プ
ロリル〕ピロリジンの代わりに、N −[N −(4−
フェニルブタノイル)−シス−4−ヒドロキシ−L−ズ
ロリル〕ピロリジ/を用いることにより、N−(N−(
4−フェニルブタノイル)−シス−4−アセトキシ−L
−プロリル〕ピロリジy(SUAM14507)を得た
〇 得られた化合物は新規であり、それらの物理化学的デー
タは表1に示す。
なお、衣1の化合物はいずれも、クロロホルム、塩化メ
チレン、酢酸エチルおよびメタノールに可溶である。
チレン、酢酸エチルおよびメタノールに可溶である。
本化合物がZ−グリシル−プロリル−β−ナフチルアミ
ド9のプロリルエンドペプチダーゼによる分解を阻害す
る効力について調べた結果、後述の実施例5に示される
ごとく大へん強い抗ゾロリルエンド家ブチダーゼ活性を
示し、パパイ/、プロメライン、トリプシン、キモトリ
プシン、 サーモライシン、ペプシン等のプロティナー
ゼには全く阻害活性を示さなかった。
ド9のプロリルエンドペプチダーゼによる分解を阻害す
る効力について調べた結果、後述の実施例5に示される
ごとく大へん強い抗ゾロリルエンド家ブチダーゼ活性を
示し、パパイ/、プロメライン、トリプシン、キモトリ
プシン、 サーモライシン、ペプシン等のプロティナー
ゼには全く阻害活性を示さなかった。
実施例5
抗ゾロリルエント0ペプチダーゼ活性の測定抗プロリル
エンドペプチダーゼ活性の測定は芳本(T、Yosht
motoおよびり、Tsuru、 Agr、 Biol
。
エンドペプチダーゼ活性の測定は芳本(T、Yosht
motoおよびり、Tsuru、 Agr、 Biol
。
Chem、、42p 2417、(1978))等の方
法で行った。即ち、0.0025M Z−グリシル−
プロリル−β−ナフチルアミド”0.25d、0.1M
リン酸緩衝液(pH7,0)0.99d及び本発明の抗
プロリルエンドペプチダーゼ化合物の溶液0.01au
を含む混合液を試験管中で37℃、3分間加温した後、
プロリルエンドにブチダーゼ溶液(0,2単位/―)を
0.1−加え、35℃で10分間反応させた。その後、
1M酢酸緩衝液(pH4,0) 中のトリトンX−1
00(Triton X−100)溶液2.0−を界面
活性剤の最終濃度が10%となるように加え、室温に1
5分間放置したのち、410nmにおける吸光度(a)
を測定した。
法で行った。即ち、0.0025M Z−グリシル−
プロリル−β−ナフチルアミド”0.25d、0.1M
リン酸緩衝液(pH7,0)0.99d及び本発明の抗
プロリルエンドペプチダーゼ化合物の溶液0.01au
を含む混合液を試験管中で37℃、3分間加温した後、
プロリルエンドにブチダーゼ溶液(0,2単位/―)を
0.1−加え、35℃で10分間反応させた。その後、
1M酢酸緩衝液(pH4,0) 中のトリトンX−1
00(Triton X−100)溶液2.0−を界面
活性剤の最終濃度が10%となるように加え、室温に1
5分間放置したのち、410nmにおける吸光度(a)
を測定した。
同時に抗プロリルエンドにブチダーゼ化合物の溶液の代
りに緩衝液のみを用いた盲検の吸光度(1))’k 6
m1J 定し、プロリルエンドペプチダーゼ阻害率を次
式 %式% により計算し、50%阻害に必要な量〔工C5o)を求
めた。試験結果を表2に示す。
りに緩衝液のみを用いた盲検の吸光度(1))’k 6
m1J 定し、プロリルエンドペプチダーゼ阻害率を次
式 %式% により計算し、50%阻害に必要な量〔工C5o)を求
めた。試験結果を表2に示す。
表2
SUAM14432 0.07
SUAM14496 0.10
SUAM105UA 0.02
SUAM14508 0.04
SUAM14509 0.03
SUAM14467 0.008
SUAM14468 0.03
SUAM14441 0.01
SUAM14491 0.04
SUAM14499 0.20
SUAM14498 0.30
SUAM14497 0・15
SUAM14503 0.06
StlAM14502 0.06
SUAM14501 0.04
8UAM14506 0.03
SUAM14507 0.10
(発明の効果)
本発明化合物は、顕著な抗エンドプロリルペプチダーゼ
活性を示し、生体に対する毒性も極めて低いものである
ことから、健忘症の予防および治療のための医薬として
有用である。
活性を示し、生体に対する毒性も極めて低いものである
ことから、健忘症の予防および治療のための医薬として
有用である。
これら、活性成分および製薬上許容される補助剤を含有
する医薬組成物はカプセル、錠剤および粉末のような固
形投薬形態、またはエリキシール、シロップおよび懸濁
液のような液体投薬形態で経口投与される。又非経口的
に、例えば注射剤および生薬としても用いられる。
する医薬組成物はカプセル、錠剤および粉末のような固
形投薬形態、またはエリキシール、シロップおよび懸濁
液のような液体投薬形態で経口投与される。又非経口的
に、例えば注射剤および生薬としても用いられる。
医薬用組成物に含まれる固形投薬としての補助剤は、例
えば固形粉末状の担体、ラクトース、サッカロース、テ
キストロース、マンニット、ソルビット、セルロース、
グリシンなどが挙げられる。
えば固形粉末状の担体、ラクトース、サッカロース、テ
キストロース、マンニット、ソルビット、セルロース、
グリシンなどが挙げられる。
又滑沢剤としては二酸化珪素、メルク、ステアリン咳マ
グネシウム、ホリエチレングリコール、結合剤として澱
粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ンなどが例示されろ。
グネシウム、ホリエチレングリコール、結合剤として澱
粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ンなどが例示されろ。
崩壊剤としては澱粉、寒天などがある。
本発明の化合物の投与量は成人に対して1日当り、普通
10〜4000■好ましくは100〜1000■の服用
量で経口投与を行なうか、あるいは1〜2000■、好
ましくは50〜500■の服用量で非経口投与する。投
与量は、投与される疾患の種類、p者の年令、体重、症
状の程度、投与形態によっても異なることは明らかであ
る。
10〜4000■好ましくは100〜1000■の服用
量で経口投与を行なうか、あるいは1〜2000■、好
ましくは50〜500■の服用量で非経口投与する。投
与量は、投与される疾患の種類、p者の年令、体重、症
状の程度、投与形態によっても異なることは明らかであ
る。
製剤例1
活性物質(SUAM14467) 45部澱粉
15部 乳糖 40部 を均一に混合し、錠剤、カプセル剤とした。
15部 乳糖 40部 を均一に混合し、錠剤、カプセル剤とした。
製剤例2
活性物質(SUAM14467) 1部界面活性
剤 5部 生理食塩水 94部 を加温混合、滅菌して注射剤とした。
剤 5部 生理食塩水 94部 を加温混合、滅菌して注射剤とした。
Claims (4)
- (1)一般式(1): ▲数式、化学式、表等があります▼(1) 〔式中、R^1は基: ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここで、mは1から5の整数を表わす。)またはベン
ジルオキシカルボニル基を表わし、 R^2は水酸基、アシルオキシ基または基:▲数式、化
学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等が
あります▼ (ここで、R^3およびR^4は、夫々水素原子、ハロ
ゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表
わす。)を表わす。〕 を有する新規ピロリジンアミド誘導体。 - (2)一般式(2): ▲数式、化学式、表等があります▼(2) 〔式中、R^1は特許請求の範囲第1項で与えられた意
味を表わし、 R^3は水素、ハロゲン原子、低級アルキル基または低
級アルコキシ基を表わす。) を有する特許請求の範囲第1項記載の化合物。 - (3)一般式(3): ▲数式、化学式、表等があります▼(3) 〔式中、R^1は特許請求の範囲第1項で与えられた意
味を表わし、 R^5は低級アルキル基または基: ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここで、R^4は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基または低級アルコキシを表わす。)を表わす。〕 を有する特許請求の範囲第1項記載の化合物。 - (4)一般式(1): ▲数式、化学式、表等があります▼(1) 〔式中、R^1は基: ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここで、mは1から5の整数を表わす。)またはベン
ジルオキシカルボニル基を表わし、 R^2は水酸基、アシルオキシ基または基:▲数式、化
学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等が
あります▼ (ここで、R^3およびR^4は、夫々水素原子、ハロ
ゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表
わす。)を表わす。〕 を有する新規ピロリジンアミド誘導体を有効成分として
含有するプロリルエンドペプチダーゼ活性阻害剤。
Priority Applications (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61274355A JPH08806B2 (ja) | 1986-11-18 | 1986-11-18 | プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジンアミド誘導体 |
CA000551797A CA1326033C (en) | 1986-11-18 | 1987-11-13 | Pyrrolidineamide derivative having anti-prolyl endopeptidase activity |
ES198787117003T ES2036562T3 (es) | 1986-11-18 | 1987-11-17 | Un procedimiento para produccion de un derivado de pirrolidinamida. |
DE8787117003T DE3767839D1 (de) | 1986-11-18 | 1987-11-17 | Pyrrolidinamid-derivate mit antipropylendopeptidase-wirkung, zusammenstellungen, die sie enthalten, verfahren zu ihrer herstellung und heilmittel, die sie enthalten. |
AT87117003T ATE60579T1 (de) | 1986-11-18 | 1987-11-17 | Pyrrolidinamid-derivate mit antipropylendopeptidase-wirkung, zusammenstellungen, die sie enthalten, verfahren zu ihrer herstellung und heilmittel, die sie enthalten. |
US07/121,887 US4810721A (en) | 1986-11-18 | 1987-11-17 | Pyrrolidineamide derivative having anti-prolyl endopeptidase |
EP87117003A EP0268281B1 (en) | 1986-11-18 | 1987-11-17 | Pyrrolidineamide derivative having anti-prolyl endopeptidase activity, compositions comprising the same, processes for the preparation of the same, and the use of the same for the preparation of a medicament of therapeutic value |
AU81336/87A AU591860B2 (en) | 1986-11-18 | 1987-11-18 | Pyrolidineamide derivative having anti-prolyl endopeptidase |
GR90400722T GR3001405T3 (en) | 1986-11-18 | 1991-01-31 | Pyrrolidineamide derivative having anti-prolyl endopeptidase activity, compositions comprising the same, processes for the preparation of the same, and the use of the same for the preparation of a medicament of therapeutic value |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61274355A JPH08806B2 (ja) | 1986-11-18 | 1986-11-18 | プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジンアミド誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63130579A true JPS63130579A (ja) | 1988-06-02 |
JPH08806B2 JPH08806B2 (ja) | 1996-01-10 |
Family
ID=17540501
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61274355A Expired - Lifetime JPH08806B2 (ja) | 1986-11-18 | 1986-11-18 | プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジンアミド誘導体 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4810721A (ja) |
EP (1) | EP0268281B1 (ja) |
JP (1) | JPH08806B2 (ja) |
AT (1) | ATE60579T1 (ja) |
AU (1) | AU591860B2 (ja) |
CA (1) | CA1326033C (ja) |
DE (1) | DE3767839D1 (ja) |
ES (1) | ES2036562T3 (ja) |
GR (1) | GR3001405T3 (ja) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3712364A1 (de) * | 1987-04-11 | 1988-10-27 | Hoechst Ag | Neue pyrrolidin-2-(1,3-dicarbonyl)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel sowie deren verwendung |
DE3712365A1 (de) * | 1987-04-11 | 1988-10-27 | Hoechst Ag | Neue 2-acylpyrrolidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel sowie deren verwendung |
CA2004028C (en) * | 1988-12-08 | 1998-09-22 | Motoki Torizuka | Condensed benzene derivative |
US5118811A (en) * | 1989-04-13 | 1992-06-02 | Japan Tobacco Inc. | Amino acid derivatives possessing prolyl endopeptidase-inhibitory activities |
US4999349A (en) * | 1990-03-22 | 1991-03-12 | Bristol-Myers Squibb Co. | BU-4164E - A and B, prolyl endopeptidase inhibitors |
US5073549A (en) * | 1990-03-22 | 1991-12-17 | Bristol-Myers Squibb Company | BU-4164E - A and B, prolyl endopeptidase inhibitors and their methods of use |
US5506256A (en) * | 1990-07-27 | 1996-04-09 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Proline derivatives possessing prolyl endopeptidase-inhibitory activity |
IT1249728B (it) * | 1991-11-06 | 1995-03-09 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati delle prolinammide quali attivatori della memoria e dei processi di apprendimento e composizioni farmaceutiche che li contengono |
IT1254471B (it) * | 1992-02-27 | 1995-09-25 | Magis Farmaceutici | Derivati ammidici della (r)-glicerofosforil-(s)-serina o del suo diacil derivato, un processo per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche per il potenziamento dei processi di apprendimento |
JP3810097B2 (ja) * | 1993-01-15 | 2006-08-16 | 明治製菓株式会社 | ピロリジン−2−イルカルボニル複素環式化合物誘導体 |
US7371871B2 (en) | 2003-05-05 | 2008-05-13 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
CA2544573A1 (en) | 2003-11-03 | 2005-06-02 | Probiodrug Ag | Combinations useful for the treatment of neuronal disorders |
CA2554809C (en) | 2004-02-05 | 2014-04-29 | Probiodrug Ag | Novel n-alkyl thiourea- and thioamide-substituted imidazolyl inhibitors of glutaminyl cyclase |
WO2008055945A1 (en) | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Probiodrug Ag | 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases |
SI2091948T1 (sl) | 2006-11-30 | 2012-07-31 | Probiodrug Ag | Novi inhibitorji glutaminil ciklaze |
ZA200905537B (en) | 2007-03-01 | 2010-10-27 | Probiodrug Ag | New use of glutaminyl cyclase inhibitors |
EP2142514B1 (en) | 2007-04-18 | 2014-12-24 | Probiodrug AG | Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors |
US8524654B2 (en) * | 2007-05-21 | 2013-09-03 | The Uab Research Foundation | Prolyl endopeptidase inhibitors for reducing or preventing neutrophilic inflammation |
ES2548913T3 (es) | 2009-09-11 | 2015-10-21 | Probiodrug Ag | Derivados heterocíclicos como inhibidores de glutaminil ciclasa |
JP6026284B2 (ja) | 2010-03-03 | 2016-11-16 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼの阻害剤 |
JP5688745B2 (ja) | 2010-03-10 | 2015-03-25 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼ(qc、ec2.3.2.5)の複素環阻害剤 |
WO2011131748A2 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
WO2012123563A1 (en) | 2011-03-16 | 2012-09-20 | Probiodrug Ag | Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
EP3461819B1 (en) | 2017-09-29 | 2020-05-27 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61101977A (ja) * | 1984-10-23 | 1986-05-20 | シーメンス、アクチエンゲゼルシヤフト | 差込み要素 |
JPH01104076A (ja) * | 1986-03-27 | 1989-04-21 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規なβ−ラクタム化合物 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4483991A (en) * | 1983-01-17 | 1984-11-20 | American Home Products Corporation | Hypotensive agents |
JPS60172929A (ja) * | 1984-02-17 | 1985-09-06 | Yakult Honsha Co Ltd | 抗健忘症剤 |
JPS60188317A (ja) * | 1984-03-09 | 1985-09-25 | Yakult Honsha Co Ltd | 抗健忘症剤 |
JPS6137764A (ja) * | 1984-07-31 | 1986-02-22 | Suntory Ltd | 抗プロリルエンドペプチダ−ゼ活性を有する新規生理活性化合物 |
JPH0680077B2 (ja) * | 1985-02-08 | 1994-10-12 | サントリー株式会社 | プロリンエンドペプチダ−ゼインヒビタ−活性を有する新規ペプチド化合物 |
JPH0651677B2 (ja) * | 1985-12-23 | 1994-07-06 | サントリー株式会社 | ジペプチド誘導体及びその製法並びに用途 |
JPH0623190B2 (ja) * | 1985-04-16 | 1994-03-30 | サントリー株式会社 | インヒビタ−活性を有するn−アシルピロリジン誘導体及びその製法並びに用途 |
JPH0764834B2 (ja) * | 1985-11-29 | 1995-07-12 | サントリー株式会社 | プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性を有する新規ピロリジンアミド誘導体およびその製法並びに用途 |
ES2051700T3 (es) * | 1986-03-27 | 1994-07-01 | Sumitomo Pharma | Un proceso para la preparacion de un compuesto beta-lactama. |
-
1986
- 1986-11-18 JP JP61274355A patent/JPH08806B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-11-13 CA CA000551797A patent/CA1326033C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-17 AT AT87117003T patent/ATE60579T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1987-11-17 ES ES198787117003T patent/ES2036562T3/es not_active Expired - Lifetime
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- 1987-11-18 AU AU81336/87A patent/AU591860B2/en not_active Ceased
-
1991
- 1991-01-31 GR GR90400722T patent/GR3001405T3/el unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61101977A (ja) * | 1984-10-23 | 1986-05-20 | シーメンス、アクチエンゲゼルシヤフト | 差込み要素 |
JPH01104076A (ja) * | 1986-03-27 | 1989-04-21 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規なβ−ラクタム化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0268281A3 (en) | 1989-01-18 |
ATE60579T1 (de) | 1991-02-15 |
AU8133687A (en) | 1988-05-19 |
CA1326033C (en) | 1994-01-11 |
ES2036562T3 (es) | 1993-06-01 |
US4810721A (en) | 1989-03-07 |
AU591860B2 (en) | 1989-12-14 |
GR3001405T3 (en) | 1992-09-25 |
DE3767839D1 (de) | 1991-03-07 |
EP0268281B1 (en) | 1991-01-30 |
JPH08806B2 (ja) | 1996-01-10 |
EP0268281A2 (en) | 1988-05-25 |
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