JPS6333361A

JPS6333361A - ジペプチド誘導体及びその製法並びに用途

Info

Publication number: JPS6333361A
Application number: JP17855986A
Authority: JP
Inventors: Masayuki Saito; 雅之齊藤; Naoki Higuchi; 直樹樋口; Masaki Hashimoto; 昌樹橋本; Takaharu Tanaka; 隆治田中
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1986-07-29
Filing date: 1986-07-29
Publication date: 1988-02-13
Anticipated expiration: 2010-08-09
Also published as: JPH0774193B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は一般式（１）：（式中、ｍは１ないし８の整数を表し、ｎはＯないし６
の贅数ｔ−表し、Ｒ１は水素原子を表し、Ｒ２は水素原
子、炭素数３ないし５の分岐アルキル基、フェニル基、
ヒト９０キシフエニル基、またはメチルチオ基金表すか
、ま念はＲとＲは一緒になって炭素窒素間の結合を表し
、Ｘはアラルキル基、アリール−アルケニル基、マ念は
アリールオキシ基金表すが、但し、ｎが００ときＲは水
素原子以外の意味を表す。）を有するジペプチド誘導体、その製造法およびその用途
に関する。

さらに詳しく述べれば、本発明の前記一般式（１）全有
する化合物はプロリルエンドペプチダーゼ（ＩＣｅ　３
−４−２１−２６　、　Ｐｒｏｌｙｌ−ｅｎｄｏｐｅｐ
ｔｉｉａａｅ　）に対し、酵素阻害活性を示すのみなら
ず、脳内における器質性障害にもとすく症状の改善・治
療に有効な化合物である。

ここで「脳内の器質性障害」とは脳梗塞後遺症、脳出血
後遺症、脳動脈硬化後遺症などの脳虚血性障害に由来す
る諸症状および老年痴呆、初老期痴呆、健忘症、頭部外
傷後遺症、脳手術後遺症などに由来する各糧器質的障害
金意味する。

（従来技術）ゾロリルエンドベプテダーゼは、神経伝達物質とされて
いる、サブスタンスＰ１ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン）
及びノイロテンシンや記憶と関係があると考えられてい
るパップレシンに作用シ、これら全不活性化することが
知られている。一方長崎大学薬学部の鶴、芳本両氏は、
プロリルエンドベプテダーゼ活性金阻害する化合物がラ
ットのスコポラミンによる実験的健忘症を予防すること
で見出し、記憶の固定にプロリルエンドペプチダーゼ　
インヒビターが関与すると推論した。またこの結果プロ
リルエンドペプチダーゼ　インヒビターが健忘症の予防
および治療に利用できる可能性を示唆している。

事実、本発明の前記一般式（１）で表わされる新規ジペ
プチド誘導体は実験動物を用いた実験により、その健忘
症に対する効果が確認された。

脳細胞は、その周囲の環境（細胞外液）と全くかけ離れ
た細脂内環境を保持し、その差金維持し乍ら生きている
が、そのためには絶えずエネルギーを重生し供給し続け
なければならない、脳の神経細胞が必要とするエネルギ
ーの大部分は酸素とブドウ糖により供給されており、こ
れらのエネルギー源は脳内にはほとんど貯蔵されていな
いため、常時血液から補給されている。

ｌ仮シに脳に障害が起こり、酸素とブト９つ糖の供給が
杜絶したとすると、一般的にはエネルギー代謝障害が段
階的に進行し、時間の経過とともに細胞は機能？失い、
やがて器質的にも崩壊し、その機能を正常に営むことが
できなくなる。

このなめ、脳組織のエネルギー源を安定供給し、脳神経
細胞の外部環境を一定に保つために、脳血管自身の脳血
流を調整する機構がよく発達している。

脳血管障害を内科的に治療する場合、これまで各種の脳
循環改善剤、脳血管拡張剤、脳代謝改善剤などが使用さ
れてきた。しかしながら、これらの薬剤は自覚症状の改
善ＩＩ′ｉ認められるものの、神経症状の改善はす１と
んど認められないのが現状である。

（発明が解決しようとする問題点）本発明者らは、前記の脳内の各８［障害に起因する症状
の改善・治療に対して密接に関与していると考えられる
ゾロリルエント９ペプチダーゼ阻害活性および抗健忘症
活性を有する化合物を見出すべく鋭意研究を重ねてきた
。さらに、毒性の充分低い新規な化合物を見出すべく、
天然化合物として安全性の高い脂肪酸さらにはアミノ酸
、堅プチド系化合物の組合せにより天然物に近似した化
合物を合成し、前記一般式（１）で表わされる抗プロリ
ルエントイブチダーゼ活性全有する事金見出した。

（問題点を解決するための手段）本発明者は鋭意研究の結果、前記一般式（１）で表わさ
れる新規ジペプチド誘導体が抗プロリンエンドペプチダ
ーゼ活性全有し、またこの新規ジペプチド誘導体が実験
モデル動物に対し抗健忘症作用も併せ持つという全く新
しい知見を得、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明の式（１）で表わされる新規ジイプチ
ド鍔導体は脳内の器質性障害に起因する精神機能症状の
改善・治療に有効であり、特に健忘症に対し有効な化合
物である。

本発明の式（１）の化合物は、プロリン残基、及び直鎖
型脂肪鎖を含む点で、従来よく知られているピラセタム
誘導体系の抗健忘症剤とは大きく異なっており、さらに
アミノ酸又は−プチド誘導体であるため、生体に対する
毒性も極めて低いものである。

本発明化合物は、一般的イプテド合成法により合成する
ことができるが、以下に説明する本発明の合成法によれ
ば都合よく合成される。なお各略号は次の意味を表わす
。

Ｐｒｏ　ニブロリン残基Ｐｈｅ　：フェニルアラニン残基Ｔａ１：バリン残基Ｌｅｕ　：ロイシン残基ＯＭｅ　：メチルエステル残基ＷＳＣＤ　：　Ｎ−エチル−１ｉ％　Ｎ／−ジメチルア
ミノプロピルカルボジイミド本発明の一般式（１１の化合物は、次のようにして合成
することができる。

一般式（２）：〔式中、ｍおよびＸは前記と同−意義上表し、Ａは水酸
基、ハロゲン原子または基：（ここで、ｍおよびＸは前記と同一意義を有すム）七表
す。Ｊｔ有するカルボン酸、酸／・ライドまたは酸無水物上、
一般式（３）：％式％（３１（式中、ｎ％ＲおよびＲは、前記の意ａ？有し、Ｂは低
級アルキル基ｔ−聚す、、）を有するアミノ酸エステル誘導体と塩基存在下で反応さ
せ、次いでエステル基金加水分解することにより、一般
式（４）（式中、ｍｓ　ｎ％Ｒ”％Ｒ２お！びＸａ、前記ト同−
意ａｔ−表す、）を有するアシルアミノ酸を得る。さらにこの化合物（４
）ｔプロリンアルキルエステル塩酸塩と、塩基存在下で
反応させることによシ、一般式（ｌａ）　：（式中、ｍ
、ｎ％Ｒ％Ｒ１およびＸは前記と同一意義を有し、Ｂは
低級アルキル基を宍す。）を有する化合物を得、該化合
物を還元して一般式（１）：（式中、ｍ、ｎ％Ｒ１ＲおよびＸは前記と同−意ｊｉｉ
ｉｔ−有する。）含有する化合物に変換し、次いで、該化合物のピロリジ
ン環上のヒドロキシメチル基を酸化してアルデヒド基に
変換することにより、前記一般式（１１の目的化合物金
得ることが出来る。

一般式＋１１の化合物の上記合成法は、一般に用いられ
ているアミノ基のアシル化反応並びにイプチド合成反応
であシ、式（３）ｔ−有する出発成分がカルボン欲、酸
ハライドま九は酸無水物のいづれであるかにより、用い
られる塩基等の試薬は異なる。

例えば酸ハライド金柑いる場合、塩基としてトリエチル
アミンなどのトリアルキルアミンが好ましいが、アルカ
リ金属の水酸化物の水溶液、アルカリ金属の炭酸塩など
でもよい。

酸無水物を用いる場合、前述のアルカリ金属の水酸化物
の水溶液、例えば水酸化す）　９ウム、水酸化カリウム
など又はアルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム
、炭酸カリウムなどがあげられる。

又カルボンｒＲｔ−用いる場合、反応に関与しない有機
溶媒中で縮合剤、例えばＷＳＣＤ、ジシクロへキシルカ
ルボジイミドなどが用いられる。

次に、上記の反応において、化合物（ｌａ）　？化合物
（１ｂ）に還元するには、化合物（ｌａ）　を水素化ホ
ウ素ナトリウムとともに含む第３ブチルアルコールまた
はテトラヒト°ロフランの懸濁液に、メタノール金滴加
することにより、収率よく還元され、アルコール体（１
ｂ）に変換することができる。

ここに例示し良方法を含む一般的な方法として水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素
亜鉛、水素化ホウ素カリウムなどの還元剤を化合物（１
ａ）のアルコール溶液中に加えることによってもアルコ
ール体（１ｂ）は得られる。

さらに、アルコール体（１ｂ）から一般式（１）の目的
化合物に変換する工程社、化合物（１１））　？有機溶
媒中で、酸化剤と処理すればよい。この酸化反応に用い
られる溶媒は、反応に関与しないものであればよいが、
ジメチルスルホキシドが最もよい。

又酸化剤としては三酸化イオウ−ビリジ／錯体、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルスルホキシド−ジシクロへキ
シルカルボジイミド−リン酸、酸化銀、二酸化マンガン
、などが例示される。

以下の調製例および実施例によフ、本発ＢＡをさらに詳
述する。調製例は、実施例１〜９で用いる出発化合物の
合成法を例示するものである。

調製例（（Ｚ）　　Ｎ−（ｏ−（１）−ステルベニルオキシブ
タノイル〕−Ｐｒｏ　−ＯＨオルトヒドロキシ−（Ｅ）−ステルイン（１０ｍモル）
と水酸化カリウム（１５ｍモル）ｔ−乾燥ジメチルスル
７オキシド（１０ｄ）に溶解する。この溶液に４−ブロ
モ酪酸エチルエステル（１１ｍモル）會加え、室温で一
昼夜撹拌する。反応終了後、水とベンゼンで分液し、有
機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒上留去す
るとオルトヒドロキシ−（Ｅ）−ステルベニルオキシ酪
酸エチルエステルを得る。これを少量のエタノールに溶
解し、ＩＮ水酸化す）　ＩＪウム水溶液約１００１Ｅｊ
ｔ−加え、室温で約３時間撹拌する。反応終了後、１Ｏ
Ｎ塩識で反応液を酸性（ｐＨ〜２）にし、酢酸エチルで
抽出する。この有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、溶媒を留去すると、ｏ　−（Ｅ）−ステルベニルオ
キシ酪ａＲで得る。

次ニこのオルト−（Ｅ）−ステルベニルオキシ酪酸（５
ｍモル）トＬ−７’ロリンメチルエステル塩酸塩（５ｍ
モル）を乾燥塩化メチレン約１００ゴに溶解し、等モル
のトリエチルアミンを加える。

この溶液に１．２当量のＷＳＣＤを加え、−昼夜室温に
て撹拌する０反応終了後、反応液ｔ−ＩＮ塩酸飽和食塩
水、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム溶液及び飽和食塩水の
順番に洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリラム上で乾燥後
溶媒全留去する。残渣をシリカゲル金屑いた中圧カラム
クロマトグラフィーを用いて精製すると、オルト−（Ｅ
）−ステルベニルオキシブタノイル−Ｌ−プロリンメチ
ルエステル塩酸塩る。これを少量のメタノールに溶解し
、ＩＮ水散化ナトリウム水溶液１００ｇ／を加えて室温
で約３時間撹拌する。反応終了後、ＩＯＮ塩醒で反応液
を酸性にしくｐＨ〜２）、酢駿エテルで抽出する。

この有機層全無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、Ｍ媒ｔ
−留去すると、オル）　−（１）−スチルベニルオキシ
ブタノイル−Ｌ−プロリンを得る。

上記（α］で、プロリンメチルエステル塩酸塩のかワク
に、（７）フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩、ビ
）ロイシンエチルエステル塩酸塩、（つ）バリンエテル
エステル塩酸塩を用いることにより、それぞれ、（ア’
）Ｎ−［０−（Ｒ：）−スチルベニルオキシブタノイｋ
　）　−Ｐｈｅ−ＯＨ，（イ’）Ｎ−（ｏ−（Ｅ）−ス
テルベニルオキシブタノイルＪ　−Ｌｅｕ　−０Ｈ１（
つ’）Ｎ−［０−（Ｅ）−スチルベニルオキシブタノイ
ル）　−Ｍａｌ　−０ｆｌ　ｔ−得ることができた。

（Ａ）Ｎ−（ｐ−ベンジルフェノキシブタノイル）−Ｐ
ｒｏ−ＥＩ上記（α）で、オルトヒドロキシ−（Ｅ）−スチルベン
のかわフに、ｐ−、Ｓンジルフェノールｔ−用いること
により、目的化合物を得る。

上記（句でプロリンメチルエステル塩酸塩のかわ））に
、（７）フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩、（イ
）ロイシンエテルエステル塩酸塩、（ｆＡバリンエテル
エステル塩塩基塩用いることによシ、それぞれ（７’）
Ｎ−（ｐ−ベンジルフェノキシブタノイル）−Ｐｈ・−
０Ｈ１（イ’）　Ｎ　−（ｐ−はンジルフェノキシプタ
ノイｋ　）　−Ｌｅｕ−ＯＨ，（つ’）Ｎ−（ｐ−ベン
ジルフェノキシブタノイル）−Ｔａ１−ＯＨｆ得ること
ができた。

（ｃ）Ｎ−（ｐ−７二ノキシーフエノキシベンタノイル
）−Ｐｒｏ　−０ＥＩ上記（α）で、オルトヒドロキシ−（Ｅ）−ステルーン
Ｏかわシに、ｐ−フェノキシフェノールを用いることに
よｐ１目的化合物を得る。

実施例１Ｎ−（ｏ−（Ｅ）−スチルベニルオキシブタノイル）−
Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＣＩＯ（ＳＩＪＡＭ−１４２０）Ｎ　
−（ｏ　−（Ｅ）−ステルベニルオキシブタノイル）　
−Ｐｒｏ−ＯＨ（１当量）、Ｐｒｏ−ＯＭｅ塩酸塩（１
当量）、トリエチルアミン（１当量）及びＷＳＣＤ塩酸
塩（１当量）を乾燥塩化メチレンに溶解し、室温で一昼
夜撹拌したのち、反応液ｔ−ＩＮ塩酸、水、飽和重曹水
、水、飽和食塩水の順に洗い、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥した。溶媒會減圧留去して得られる残渣ｔ、シリ
カゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ
−（ｏ−（Ｅ）−スチルベニルオキシブタノイル）　−
Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ　（参考側番号１Ｇ＞ｋ得た。

次に、上記化合物（１，０９）と水素化ホウ素ナトリウ
ム（３３０１１ｑ）　　ｔ−第３ブチルアルコール（１
０ｄ）に溶解し、加熱撹拌する（７０〜８０℃）。次い
で還流下乾燥メタノール（２，４ａｄ）ｔ−滴下し、滴
下終了後、１時間加熱還流撹拌した。

反応液全室温にもどし、水冷下に水（数ｍｌ＞’を加え
未反応の水素化ホウ素ナトリウム金分解した。

メタノールと第３ブチルアルコールを減圧留去した後、
酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得
られた残渣をシリカゲル金屑いたカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、Ｎ−（０−（Ｅ）−スチルベニルオキシ
ブタノイル）−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＣＨ２０Ｈ（参考側番
号１ｂ）（９２０１１１９）を得た。

さらに、上記化合物（ｓｏｏｌＮｉ）とトリエチルアミ
ン（Ｌｉｄ）ｔ−無水ジメチルスルフオキシド（５ｄ）
に溶解し、撹拌下に二酸化イオウ−ピリジン錯体（Ｌ２
９　）のジメチルスル７オキシド（５１１Ｌｌ）溶液１
加えた。室温で約２０分間撹拌後、氷水（１００ｍ）に
注ぎ、酢酸エチルで抽出し、１０％クエン酸溶液、飽和
食塩水、飽和１１水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸す
）　ＩＪウムで乾燥した。溶媒全減圧留去し、得られた
残渣をシリカゲルを用い九カラムクロマトグラフィで精
製し、目的化合物（６４０１１Ｉ９）を得た・実施例２
〜９上記Ｎ　−（ｏ　−（Ｅ）−スチルベニルオキシブタノ
イル）−Ｐｒｏ−ＯＨの代わジに、Ｎ−（ｏ−（Ｅ）−スチルベニルオキシブタノイル〕−
Ｐｈｅ−ＯＨ。

Ｎ−（ｏ−（Ｒ：）−ステルベニルオキシゲタノイル〕
−Ｌｅｕ　−ＯＨ。

Ｎ−（ｏ−（Ｅ）−スチルベニルオキシブタノイル〕−
Ｔａ１−ＯＨ。

Ｎ−（ｐ−ベンジルフェノキシブタノイル）　−Ｐｒｏ
　−ＯＨ。

Ｎ−（ｐ−ベンジルフェノキシブタノイル）　−Ｐｈｅ
−ＯＨ。

Ｎ−（ｐ−−＜ｙジルフェノキシグタノイ／Ｉ／　）　
−Ｌｅｕ　−ＯＨ。

Ｎ−（ｐ−べ／ジルフェノキシグタノイ／Ｉ／　）　−
Ｖａｌ−ＯＨ。

Ｎ−（ｐ−７二ノキシーフエノキシベンタノイル）−Ｐ
　ｒ　ｏ　−ＯＨｓ金用い、実施例１と同様に実施例２〜９を行うことによ
り、Ｎ−Ｃｏ−（Ｅ）−ステルベニルオキシブタノイル〕−
Ｐｈｅ−Ｐｒｏ　−ＣＨｏ　（ＳＵＡＭ　　１４２１　
）、Ｎ−［ｏ″″（Ｅ）−スチルベニルオキシブタノイ
ル〕−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ　−ＣＨｏ　（ＳＵＡＭ　　１４
２２）、Ｎ−［ｏ−（Ｅ）−スチルベニルオキシブタノ
イル〕−Ｖａ１−Ｐｒｏ−ＣＨＯ（ＳＵＡＭ　　１４２
３　）、Ｎ−（ｐ−インジルフェノキシブタノイル）　
−Ｐｒｏ−Ｐｒ。

−ＣＨｏ　（ＳＵＡＭ　　１４２４）、Ｎ−（ｐ−ベン
ジルフェノキシブタノイル）　−Ｐｈｅ−Ｐｒ。

−ＣＨｏ　（ＳＵＡＭ　　１４２５）、Ｎ−（ｐ−イン
ジルフェノキシブタノイル）　−Ｌｅｕ−Ｐｒ。

−ＣＨｏ　（ＳＵＡＭ　　１４２６）、Ｎ−（ｐ−ベン
ジルフェノキシブタノイル）−Ｍａｌ−Ｐｒ。

−ＣＨｏ　（ＳＵＡＭ　　１４２７）、Ｎ−（ｐ−７二
ノキシーフエノキシベンタノイル）　−Ｐｒ。

−Ｐｒｏ−ＣＨＯ（ＳＵＡＭ　　１４４６２　）、を得
た。

得られた化合物の物理化学的データは表１に示す。また
、中間体として得られる、（α）エステル体およびＬ６
）アルコール体に関するデータは、参考例として聚２に
示す。

なお、表１の化合物はいづれも油状であシ、四塩化炭素
、エーテル、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル
およびメタノールに可溶である。

本化合物が２−グリシル−プロリル−β−す７チルアミ
ドのプロリルエンドベプテダーゼによる分解を阻止する
効力について調べた結果、後述の実施例１０に示される
ごとく大へん強い抗プロリルエンドベプテダーゼ活性を
示し、パパイン、プロメライン、トリプシン、キモトリ
プシン、サーモライシン、ペプシン等のプロテイナーゼ
には全く阻害活性を示さなかった。

ま九、このようＫして得九本化合物は新規であシ、実施
例１１で示すように抗健忘症作用を有する。

実施例１０抗プロリルエンドペプチダーゼ活性の測定抗プロリルエ
ンドペプチダーゼ活性の測定は、芳本（Ｔ　、　Ｙｏｓ
ｈｉｍｏｔｏおよびＤ　、ｌ　Ｔｓｕｒｕ、Ａｇｒ、　
１３ｉ０１゜Ｃｈｅｍ、　４２．２４１７．１９７８）
等の方法で行った。

即ち、０．００２５Ｍ　Ｚ−グリシル−プロリン−β−
ナフチルアミドα２５ｄ％０．１Ｍリン酸緩衝液（’ｐ
ｔ（７，０）０．９９ｍおよび本発明の抗プロリルエン
ドベプテダーゼ化合物の溶液０．０１１！＃ヲ含む混合
液全試験管中で３７℃、３分間加温した後、プロリルエ
ンドベプテダーゼ溶液（０，２単位／　ｍｅ　）’ｉ　
０．１　ｉ１加え、３５℃で１０分間反応させた。その
後、１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４，０）中のトリトンＸ　−
１００（Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ−１００）溶液２．０Ｒ１！
を界面活性剤の最終濃度が１０％となるように加え、室
温に１５分間放置したのち、４１０ｎｍにおける吸光度
（α）を測定した。

同時に抗ゾロリルペプチダーゼ化合物の溶液の代りに緩
衝液のみを用いた盲検の吸光度（ｂ）　ｔ−測定し、プ
ロリルエントイブチダーゼ阻害率ｔ１次式：％式％］により計算し、５０チ阻害に必要な量（工Ｃ３０）？求
めた。試験結果を表３に示す。

実施例１１ラット上用いたスコポラミンによる実験的健忘症の予防
効果の測定（腹腔内投与）本発明の抗ゾロリルエンドベプテダーゼ化合物について
、スコポラミンによる長期記憶固定阻害を防止する効果
を検討した。即ち、本発明の化合物をα２η／に９ま喪
は１”Ｗ／ゆ含有する生理食塩水金夫々ウィスター（Ｗ
ｌｓｔｅｒ）系雄性ラット（１００〜１２０９）の腹腔
に１回投与し、投与１時間後に電気ショックによる受動
的回避学習を行ない、直後にスコポラミン３■／に９ｔ
−腹腔内投与した。

効果の判定は、２４時間後の受動的回避テストで、供試
化合物全投与しないでスコポラミン及び生理食塩水を腹
腔内投与した対照動物群と、供試化合物の投与及びスコ
ポラミンの投与を共に行った動物群の各々につき、健忘
症ラット、非健忘症ラットの数を対比する事により行な
った。試験結果全表４に示す。

実施例１２マウスによる急性毒性試験ＣＤＦ−１系雄性マウス（体重２７．２〜３０．１９　
＞（アワズ実験動物より購入）ｔ−用い、本発明化合物
の急性毒性全検討した。

薬液は、各化合物ｔ−ＤＭＳＯに溶解し、マウス１匹あ
＆ｖ０．１ゴを腹腔内投与した。各投与群に５匹のマウ
ス全使用し、投与後２４時間および４８時間の時点で観
察した。各化合物の平均投与量を衆４に示す。

表４４１　　ＳＵＡＭ　　１４２３　　　　　＞４００４２
　　ＳＵＡＭ　　１４２４　　　　＞４００Ａ３　　Ｓ
ＵＡＭ　　１４２７　　　　＞４００　。

この結果、上記投与量では、２４および４８時間後に、
各群、いずれも集金で毒性は何ら認めら註なかった。

本発明はまた脳内における器質性障害にもとすく症状の
改善・治療に有効な本発明化合物および製薬上許容され
る補助剤を含有する医薬組成物全包含する。

これら活性成分および医薬組成物は、カプセル、錠剤お
よび粉末のような固形投薬形態に、またはエリキシール
、シロップおよび懸濁液のような液体投薬形態で経口投
与される。又非経口的に、例えば注射剤および生薬とし
ても用いられる。

医薬用組成物に含まれる固形投薬としての補助剤は、例
えば固形粉末状の担体、ラクトース、ナツカロース、デ
キストロース、マンニット、ンルビット、セルロース、
グリシンなどが挙げられる。

又滑沢剤としては二酸化珪素、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム、ポリエチレングリコール、結合剤として澱
粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ンなどが例示される。

崩壊剤としては澱粉、寒天などがある。

本発明の化合物の投与量は成人に対して１日当り、普通
１０〜４０００１１９好ましくは１００〜１０００■の
服用量で経口投与全行なうか、あるいは１〜２００Ｍ、
好ましくｔｉ５０〜５００”ｊ　　の服用量で非経口投
与する。投与ｔは、投与される疾患の徨類・患者の年令
、体重、症状の程度、投与形態によっても異なることは
明らかである。

製剤例１゜活性物質　　　　　　　　　１０部乳糖　　　　　　　　　　　７５部重質酸化マグネシウム　　　１５部全均一に混合し、錠剤、カプセル剤とした。

製剤例２活性物質　　　　　　　　　４５部澱粉　　　　　　　　　　　１５部乳糖　　　　　　　　　　　４０部を均一に混合し、散剤、顆粒剤とした。

製剤例３゜活性物質　　　　　　　　　　１部界面活性剤　　　　　　　　　５部生理食塩水　　　　　　　　９４部で加温混合、滅菌して注射剤とした。

（発明の効果）以上に示した様に本発明による化合物は顕著な抗エンド
プロリルにブチダーゼ活性及び抗健忘症作用を示す。又
、急性毒性試験の結果から、４００η／ユ／マウスでも
毒性のない事が示され、安全域も充分広く、健忘症の予
防および治療のための医薬として有用である。

（外５名）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１）（式中、ｍは１ないし８の整数を表し、ｎは０ないし６
の整数を表し、Ｒ＾１は水素原子を表し、Ｒは水素原子
、炭素数３ないし５の分岐アルキル基、フエニル基、ヒ
ドロキシフエニル基、またはメチルチオ基を表すか、ま
たはＲ＾１とＲ＾２は一緒になつて炭素窒素間の結合を
表し、Ｘはアラルキル基、アリール−アルケニル基、ま
たはアリールオキシ基を表すが、但し、ｎが０のときＲ
＾２は水素原子以外の意味を表す。）を有するジペプチド誘導体。
（２）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは１ないし８の整数を表し、ｎは０ないし６
の整数を表し、Ｒ＾４は水素原子、炭素数３ないし５の
分岐アルキル基、フエニル基、ヒドロキシフェニル基、
またはメチルチオ基を表し、Ｘはアラルキル基、アリー
ル−アルケニル基、またはアリールオキシ基を表すが、
但し、ｎが０のときＲ＾４は水素原子以外の意味を表す
。）を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。
（３）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは１ないし８の整数を表し、Ｘはアラルキル
基、アリール−アルケニル基、またはアリールオキシ基
を表す。）を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。
（４）Ｘがスチリル基、ベンジル基またはフェノキシ基
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
（５）一般式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２）〔式中、ｍは１ないし８の整数を表し、Ｘはアラルキル
基、アリール−アルケニル基、またはアリールオキシ基
を表し、Ａは水酸基、ハロゲン原子または基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ｍおよびＸは上記定義に同じである。）を表
す。〕を有するカルボン酸、酸ハライドまたは酸無水物を、一
般式（３）： ▲数式、化学式、表等があります▼（３）（式中、ｎは０ないし６の整数を表し、Ｒ＾１は水素原
子を表し、Ｒ＾２は水素原子、炭素数３ないし５の分岐
アルキニル基、フエニル基、ヒドロキシ基またはメチル
チオ基を表すか、またはＲ＾１とＲ＾２は一緒になつて
炭素窒素間の結合を表し、Ｂは低級アルキル基を表すが
、但し、ｎが０のときＲ＾２は水素原子以外の意味を表
す。）を有するアミノ酸エステル誘導体と塩基存在下で反応さ
せ、次いでエステル基を加水分解して、一般式（４）： ▲数式、化学式、表等があります▼（４）（式中、ｍ、ｎ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＸは前記定義に
同じである。）を有するアシルアミノ酸誘導体とし、さらにこの化合物
を塩基存在下でプロリンアルキルエステル塩酸塩と反応
させ、生成化合物のピロリジン環上のアルキルエステル
置換基を還元し、次いで酸化することを特徴とする、一
般式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１）（式中、ｍ、ｎ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＸは前記定義に
同じである。）を有するジペプチド誘導体の製造法。
（６）塩基がトリアルキルアミン、アルカリ金属の水酸
化物またはアルカリ金属の炭酸塩である特許請求の範囲
第５項記載の製造法。
（７）一般式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１）（式中、ｍは１ないし８の整数を表し、ｎは０ないし６
の整数を表し、Ｒ＾１は水素原子を表し、Ｒ＾２は水素
原子、炭素数３ないし５の分岐アルキル基、フエニル基
、ヒドロキシフエニル基、またはメチルチオ基を表すか
、またはＲ＾１とＲ＾２は一緒になつて炭素窒素間の結
合を表し、Ｘはアラルキル基、アリール−アルケニル基
、またはアリールオキシ基を表すが、但し、ｎが０のと
きＲ＾２は水素原子以外の意味を表す。）を有するジペプチド誘導体を有効成分として含むプロリ
ルエンドペプチダーゼ活性阻害剤。
（８）一般式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１）（式中、ｍは１ないし８の整数を表し、ｎは０ないし６
の整数を表し、Ｒ＾１は水素原子を表し、Ｒ＾２は水素
原子、炭素数３ないし５の分岐アルキル基、フエニル基
、ヒドロキシフエニル基、またはメチルチオ基を表すか
、またはＲ＾１とＲ＾２は一緒になつて炭素窒素間の結
合を表し、Ｘはアラルキル基、アリール−アルケニル基
、またはアリールオキシ基を表すが、但し、ｎが０のと
きＲ＾２は水素原子以外の意味を表す。）を有するジペプチド誘導体を有効成分として含む抗健忘
症剤。