JPH06102677B2 - 新規ホスホノアセチルペプチドおよびその塩 - Google Patents
新規ホスホノアセチルペプチドおよびその塩Info
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- JPH06102677B2 JPH06102677B2 JP59267500A JP26750084A JPH06102677B2 JP H06102677 B2 JPH06102677 B2 JP H06102677B2 JP 59267500 A JP59267500 A JP 59267500A JP 26750084 A JP26750084 A JP 26750084A JP H06102677 B2 JPH06102677 B2 JP H06102677B2
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【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 （式中、R1およびR2は、水素原子、低級アルキル基およ
びアリール基の中から選ばれる同一か又は異なる基であ
り、Ａ′はアラニン、Ｄ−アラニン、アスパラギン酸、
イソロイシン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、
セリン、フェニルアラニン又はリジンから選ばれるアミ
ノ酸残基であり、Ｂはプロリン残基、ヒドロキシプロリ
ン残基又はプロリルプロリン残基を表わし、Ａ′のアミ
ノ酸残基のアミノ基において式中に示されるホスホノア
セチル基とアミド結合をしており、Ａ′中のカルボキシ
ル基がＢ中のアミノ基とペプチド結合をしており、ま
た、Ｂの末端カルボキシル基は遊離形であるか若しくは
エステル、アミド又は置換アミドを形成している） で表わされる、新規なホスホノアセチルペプチド誘導体
若しくはそれ等の薬理学的に許容できる塩、及びそれ等
の化合物を有効成分とする血圧降下剤に関する。
びアリール基の中から選ばれる同一か又は異なる基であ
り、Ａ′はアラニン、Ｄ−アラニン、アスパラギン酸、
イソロイシン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、
セリン、フェニルアラニン又はリジンから選ばれるアミ
ノ酸残基であり、Ｂはプロリン残基、ヒドロキシプロリ
ン残基又はプロリルプロリン残基を表わし、Ａ′のアミ
ノ酸残基のアミノ基において式中に示されるホスホノア
セチル基とアミド結合をしており、Ａ′中のカルボキシ
ル基がＢ中のアミノ基とペプチド結合をしており、ま
た、Ｂの末端カルボキシル基は遊離形であるか若しくは
エステル、アミド又は置換アミドを形成している） で表わされる、新規なホスホノアセチルペプチド誘導体
若しくはそれ等の薬理学的に許容できる塩、及びそれ等
の化合物を有効成分とする血圧降下剤に関する。
本発明に係る前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物の薬
理学的に許容できる塩は、式中のＡの末端カルボキシル
基に付加してなる形態の、例えばカリウム、ナトリウ
ム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、リチウ
ム等の金属付加塩、又は、リジン、アルギニン等の塩基
性アミノ酸等の塩基の付加塩であることができる。
理学的に許容できる塩は、式中のＡの末端カルボキシル
基に付加してなる形態の、例えばカリウム、ナトリウ
ム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、リチウ
ム等の金属付加塩、又は、リジン、アルギニン等の塩基
性アミノ酸等の塩基の付加塩であることができる。
本発明により提供される前記ホスホノアセチルペプチド
誘導体又はその塩は、血圧降下作用を有し、その薬理作
用は持続性であって、薬剤として経口投与することがで
き、長期間の継続使用にあっても極めて低い毒性のもの
である。
誘導体又はその塩は、血圧降下作用を有し、その薬理作
用は持続性であって、薬剤として経口投与することがで
き、長期間の継続使用にあっても極めて低い毒性のもの
である。
従来、血圧降下剤として、Ondetti等によりカプトプリ
ルと称されるアンジオテンシンＩ変換酵素阻害剤が報告
されている（オンデツテイ，エム．エー．、ルビン．ビ
ー アンド クツシマン，デイ．ダブリユ．サイエン
ス）〔Ondetti,M.A.,Rubin,B and Cushman,D.W.Scienc
e,196441-442（1977）〕。このものは、その構造上メル
カプト基を有していて、それが故に強力な血圧降下作用
をもたすが、一方では様々な形で発現される副作用をも
たらす原因となる可能性のあることが数多く報告されて
いる。
ルと称されるアンジオテンシンＩ変換酵素阻害剤が報告
されている（オンデツテイ，エム．エー．、ルビン．ビ
ー アンド クツシマン，デイ．ダブリユ．サイエン
ス）〔Ondetti,M.A.,Rubin,B and Cushman,D.W.Scienc
e,196441-442（1977）〕。このものは、その構造上メル
カプト基を有していて、それが故に強力な血圧降下作用
をもたすが、一方では様々な形で発現される副作用をも
たらす原因となる可能性のあることが数多く報告されて
いる。
また、このようなメルカプト基を持たない化合物とし
て、Ｎα−ホスホリル−ジペプチドが報告されており
（ギヤラルテイ アール．イー.,バイオケミカル アン
ド バイオフイジカル リサーチ コミユニケーシヨン
ズ）〔Galardy R.E.,Biochemical and Biophysical Res
earch Communications,97（１）94-99（1980）〕、この
報告中では、特にＮα−ホスホリル−アラニル・プロリ
ン（Ｎα-phosphoryl-Ala-Pro）はカプトプリルより強
い血圧降下作用を有することが述べられているが、それ
は生体外（in vitro）での試験結果にすぎず、また、こ
のものは極めて安定性の悪いものである。
て、Ｎα−ホスホリル−ジペプチドが報告されており
（ギヤラルテイ アール．イー.,バイオケミカル アン
ド バイオフイジカル リサーチ コミユニケーシヨン
ズ）〔Galardy R.E.,Biochemical and Biophysical Res
earch Communications,97（１）94-99（1980）〕、この
報告中では、特にＮα−ホスホリル−アラニル・プロリ
ン（Ｎα-phosphoryl-Ala-Pro）はカプトプリルより強
い血圧降下作用を有することが述べられているが、それ
は生体外（in vitro）での試験結果にすぎず、また、こ
のものは極めて安定性の悪いものである。
本発明者等は、血圧降下剤が一般には長期間継続使用さ
れるものであることに鑑み、経口投与可能であって持続
性の薬理作用に富み、安定であって毒性のない物質を見
い出すべく鋭意研究し、実験を重ねた結果、前記一般式
（Ｉ）で表わされる化合物が目的にかなう血圧降下剤と
なり得るものであることを確認し、本発明を完成した。
れるものであることに鑑み、経口投与可能であって持続
性の薬理作用に富み、安定であって毒性のない物質を見
い出すべく鋭意研究し、実験を重ねた結果、前記一般式
（Ｉ）で表わされる化合物が目的にかなう血圧降下剤と
なり得るものであることを確認し、本発明を完成した。
本発明により提供される前記一般的（Ｉ）で表わされる
化合物のホスホノアセチルペプチド誘導体は、前述のGa
lardy等のホスホノー誘導体が構造上、加水分解を受け
易いＰ−Ｎ結合を有するのに対し、Ｐ−Ｃ結合であるこ
とが特徴的である。
化合物のホスホノアセチルペプチド誘導体は、前述のGa
lardy等のホスホノー誘導体が構造上、加水分解を受け
易いＰ−Ｎ結合を有するのに対し、Ｐ−Ｃ結合であるこ
とが特徴的である。
そして本発明者等は、これ等の化合物について、自然発
症高血圧ラットを用いた経口投与による血圧降下作用実
験により、優れた血圧降下作用及びその作用持続性を示
すものであることを確認し、また、マウスを用いた急性
毒性試験により毒性が無視できる程度に低いものである
ことを確認している。
症高血圧ラットを用いた経口投与による血圧降下作用実
験により、優れた血圧降下作用及びその作用持続性を示
すものであることを確認し、また、マウスを用いた急性
毒性試験により毒性が無視できる程度に低いものである
ことを確認している。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされる新規なホスホノ
アセチルペプチド誘導体は、一般式 （式中、R1およびR2は、それぞれ、水素原子、低級アル
キル基、およびアリール基の中から選ばれる同一か又は
異る基である） で表わされる化合物と、α−アミノ基以外を保護基で保
護した所定のペプチド誘導体を、公知の縮合方法を用い
て縮合し、必要により生成物中に存在する保護基を除去
することにより製造することができる。
アセチルペプチド誘導体は、一般式 （式中、R1およびR2は、それぞれ、水素原子、低級アル
キル基、およびアリール基の中から選ばれる同一か又は
異る基である） で表わされる化合物と、α−アミノ基以外を保護基で保
護した所定のペプチド誘導体を、公知の縮合方法を用い
て縮合し、必要により生成物中に存在する保護基を除去
することにより製造することができる。
一般式（II）で表わされる化合物の例としては、ジベン
ジルホスホノ酢酸（R1＝R2＝ベンジル）、ジエチルホス
ホノ酢酸（R1＝R2＝エチル）、モノエチルホスホノ酢酸
（R1＝水素、R2＝エチル）、ジメチルホスホノ酢酸（R1
＝R2＝メチル）等を挙げることができる。
ジルホスホノ酢酸（R1＝R2＝ベンジル）、ジエチルホス
ホノ酢酸（R1＝R2＝エチル）、モノエチルホスホノ酢酸
（R1＝水素、R2＝エチル）、ジメチルホスホノ酢酸（R1
＝R2＝メチル）等を挙げることができる。
そしてこれ等の一般式（II）で表わされる化合物は、公
知手段、［例えばテトラヘドロン レター（Tetrahedro
n Letters）711,1974参照］により合成することができ
る。その１例をジベンジルホスホノ酢酸について述べる
と、ジベンジルホスフアイトとメチルリチウムをTHF
（テトラハイドロフラン）中−80℃に冷却し、ヨウ化メ
チルを加え、つづいてメチルリチウム及び二酸化炭素を
加えて処理することにより得られる。
知手段、［例えばテトラヘドロン レター（Tetrahedro
n Letters）711,1974参照］により合成することができ
る。その１例をジベンジルホスホノ酢酸について述べる
と、ジベンジルホスフアイトとメチルリチウムをTHF
（テトラハイドロフラン）中−80℃に冷却し、ヨウ化メ
チルを加え、つづいてメチルリチウム及び二酸化炭素を
加えて処理することにより得られる。
一般式（II）で表わされる化合物と反応させる前記のペ
プチド誘導体は、天然形アミノ酸で構成されるペプチ
ド、例えばアラニルプロリン、セリルプロリン、アスパ
ルチルプロリン、グルタミルプロリン、グルタミニルプ
ロリン、リジルプロリン、アラニルプロリルプロリン、
セリルプロリルプロリン、アスパルチルプロリルプロリ
ン、グルタミルプロリルプロリン、グルタミニルプロリ
ルプロリン、リジルプロリルプロリン等のアルキルエス
テル、該エステルの有機酸塩等であり、これらは、一般
式（II）の化合物に対して末端反応性のペプチド誘導体
である。これ等ペプチド誘導体は、ペプチド合成化学に
おいて常用されている方法（例えば、赤堀四郎他編タン
パク質化学Ｉ「アミノ酸・ペプチド」共立出版株式会社
発行（昭和44年）参照）により、所定のアミノ酸を縮合
せしめて得られるものである。この方法の具体例として
は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）
を用いる方法N,N′−ジメチルアミノプロピルエチルカ
ルボジイミド（WSCD）を用いる方法、混合酸無水物法、
アジド法、活性エステル法、酸化還元法、DCC−添加物
（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ
サクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−
2,3−ジカルボキシイミド等）を用いる方法等があげら
れる。
プチド誘導体は、天然形アミノ酸で構成されるペプチ
ド、例えばアラニルプロリン、セリルプロリン、アスパ
ルチルプロリン、グルタミルプロリン、グルタミニルプ
ロリン、リジルプロリン、アラニルプロリルプロリン、
セリルプロリルプロリン、アスパルチルプロリルプロリ
ン、グルタミルプロリルプロリン、グルタミニルプロリ
ルプロリン、リジルプロリルプロリン等のアルキルエス
テル、該エステルの有機酸塩等であり、これらは、一般
式（II）の化合物に対して末端反応性のペプチド誘導体
である。これ等ペプチド誘導体は、ペプチド合成化学に
おいて常用されている方法（例えば、赤堀四郎他編タン
パク質化学Ｉ「アミノ酸・ペプチド」共立出版株式会社
発行（昭和44年）参照）により、所定のアミノ酸を縮合
せしめて得られるものである。この方法の具体例として
は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）
を用いる方法N,N′−ジメチルアミノプロピルエチルカ
ルボジイミド（WSCD）を用いる方法、混合酸無水物法、
アジド法、活性エステル法、酸化還元法、DCC−添加物
（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ
サクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−
2,3−ジカルボキシイミド等）を用いる方法等があげら
れる。
上記の天然形アミノ酸の構造中に存在することのあるア
ミノ基、カルボキシ基および／又はヒドロキシ基は保護
基により保護されていてもよい。
ミノ基、カルボキシ基および／又はヒドロキシ基は保護
基により保護されていてもよい。
上述の保護基としては、例えばアミノ基あるいはイミノ
基の保護基として、ペンジルオキシカルボニル（Ｚ）、
ｔ−ブチルオキシカルボニル（Boc）、ベンゾイル（B
z）、アセチル、ホルミル、ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、トリフルオロアセチル等が、カルボキシ
ル基の保護基として、メチル（OMe）、エチル（OEt）、
ｔ−ブチル、ベンジル（OBzl）、ｐ−ニトロベンジル等
が、水酸基の保護基として、アセチル、ベンジル、ベン
ジルオキシルカルボニル、ｔ−ブチル等があげられる。
基の保護基として、ペンジルオキシカルボニル（Ｚ）、
ｔ−ブチルオキシカルボニル（Boc）、ベンゾイル（B
z）、アセチル、ホルミル、ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、トリフルオロアセチル等が、カルボキシ
ル基の保護基として、メチル（OMe）、エチル（OEt）、
ｔ−ブチル、ベンジル（OBzl）、ｐ−ニトロベンジル等
が、水酸基の保護基として、アセチル、ベンジル、ベン
ジルオキシルカルボニル、ｔ−ブチル等があげられる。
一般式（II）で表わされる化合物と前述のペプチド誘導
体との縮合は、公知の縮合反応手段により行うことがで
きる。それ等の手段としては、例えばDCC或いは水溶性
カルボジミド（WSCD）を使用する方法がある。その際の
反応温度については採用する方法により異るが、一般に
は、−50℃〜30℃の範囲である。
体との縮合は、公知の縮合反応手段により行うことがで
きる。それ等の手段としては、例えばDCC或いは水溶性
カルボジミド（WSCD）を使用する方法がある。その際の
反応温度については採用する方法により異るが、一般に
は、−50℃〜30℃の範囲である。
本発明に係る上記の新規化合物を製造するにあたって
は、使用するアミノ酸の縮合方法ならびにその構造中に
存在することのあるアミノ基、イミノ基、カルボキシ
基、および／水は水酸基の保護基による保護方法、およ
び、それら保護基を脱離させる方法の具体的な実行手段
としては、ペプチド合成化学において常用されている手
段が用いられるが、保護基を脱離させる方法としては、
具体的には例えば接触還元による方法、トリフルオロ酢
酸、フツ化水素、臭化水素、塩化水素、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等を使用する方法等を採用すること
ができる。
は、使用するアミノ酸の縮合方法ならびにその構造中に
存在することのあるアミノ基、イミノ基、カルボキシ
基、および／水は水酸基の保護基による保護方法、およ
び、それら保護基を脱離させる方法の具体的な実行手段
としては、ペプチド合成化学において常用されている手
段が用いられるが、保護基を脱離させる方法としては、
具体的には例えば接触還元による方法、トリフルオロ酢
酸、フツ化水素、臭化水素、塩化水素、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等を使用する方法等を採用すること
ができる。
以下に、本発明の化合物ならびにその製造法を示す具体
例として、実施例を掲げる。また、本発明に係る化合物
の薬理作用および急性毒性に関する試験例を掲げる。
例として、実施例を掲げる。また、本発明に係る化合物
の薬理作用および急性毒性に関する試験例を掲げる。
実施例、試験例を含めて本明細書中において使用されて
いる、アミノ酸およびその誘導体、あるいはこれらの構
造中に存在する基、反応試薬等を表現する略号はペプチ
ド合成化学の分野において慣用されている記号によった
ものであり、（IUPAC-IUB Commission on Biological N
omenclature）以下の意味をもつ。
いる、アミノ酸およびその誘導体、あるいはこれらの構
造中に存在する基、反応試薬等を表現する略号はペプチ
ド合成化学の分野において慣用されている記号によった
ものであり、（IUPAC-IUB Commission on Biological N
omenclature）以下の意味をもつ。
Gly:グリシン、Ala:アラニン、Ile:イソロイシン、Pro:
プロリン、Ser:セリン、Glu:グリタミン酸、Gln:グリタ
ミン、Asp:アスパラギン酸、Phe:フエニルアラニン、Hy
p:ヒドロキシプロリン、DCC:ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、WSCD:N,N′−ジメチルアミノプロピルエチルカ
ルボジイミド、HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル、Boc:t−ブチルオキシカルボニル、Z:ベンジルオキ
シカルボニル、Bzl:ベンジルエーテル、OBzl:ベンジル
エステル、OMe:メチルエステル、OEt:エチルエステル、
TEA:トリエチルアミン、THF:テトラヒドロフラン、DMF:
N,N−ジメチルホルムアミド、TLC:シリカゲル薄層クロ
マトグラフイー、HPLC:高速液体クロマトグラフイー、 また、アミノ酸に関し、光学異性体が存在する場合、特
に明記しない場合はＬ−体を表わす。
プロリン、Ser:セリン、Glu:グリタミン酸、Gln:グリタ
ミン、Asp:アスパラギン酸、Phe:フエニルアラニン、Hy
p:ヒドロキシプロリン、DCC:ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、WSCD:N,N′−ジメチルアミノプロピルエチルカ
ルボジイミド、HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル、Boc:t−ブチルオキシカルボニル、Z:ベンジルオキ
シカルボニル、Bzl:ベンジルエーテル、OBzl:ベンジル
エステル、OMe:メチルエステル、OEt:エチルエステル、
TEA:トリエチルアミン、THF:テトラヒドロフラン、DMF:
N,N−ジメチルホルムアミド、TLC:シリカゲル薄層クロ
マトグラフイー、HPLC:高速液体クロマトグラフイー、 また、アミノ酸に関し、光学異性体が存在する場合、特
に明記しない場合はＬ−体を表わす。
さらに、アミノ酸の略号は上述したとおりであるが、そ
れ等をペプチド結合の表示に用いた場合は、略号の左側
は常にアミノ基側を、そして右側はカルボキシル基側を
示し、略号の前後に−を付けた場合は該アミノ酸の残基
を表わす。例えば、Ｈ−Gly-Pro-OHはグリシルプロリン
である。なお、比旋光度の表示中「°」は省略されてい
る。
れ等をペプチド結合の表示に用いた場合は、略号の左側
は常にアミノ基側を、そして右側はカルボキシル基側を
示し、略号の前後に−を付けた場合は該アミノ酸の残基
を表わす。例えば、Ｈ−Gly-Pro-OHはグリシルプロリン
である。なお、比旋光度の表示中「°」は省略されてい
る。
実施例１ ジベンジルホスホノ酢酸（DBPa-OH）の合成 三塩化リン68.7g（0.5モル）のベンゼン（400ml）溶液
を−５℃〜−10℃に冷却し、攪拌しながらこれにベンジ
ルアルコール108g（１モル）とジメチルアニリン121g
（１モル）の混合液を−５℃以下に保ちながら滴下し
た。滴下後、30分間攪拌した後、ベンジルアルコール54
g（0.5モル）を滴下し、室温にて一夜攪拌を続けた。
を−５℃〜−10℃に冷却し、攪拌しながらこれにベンジ
ルアルコール108g（１モル）とジメチルアニリン121g
（１モル）の混合液を−５℃以下に保ちながら滴下し
た。滴下後、30分間攪拌した後、ベンジルアルコール54
g（0.5モル）を滴下し、室温にて一夜攪拌を続けた。
反応液にベンジル400mlを加え、水洗した。ベンジル層
を５規定アンモニア水で洗浄し、更に水洗した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。
を５規定アンモニア水で洗浄し、更に水洗した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。
乾燥剤を別した後、ベンゼンを留去すると、淡黄色油
状のジベンジルホスファイト119g（90.8％）が得られ
た。
状のジベンジルホスファイト119g（90.8％）が得られ
た。
ジベンジルホスファイト60g（0.23モル）をTHF400mlに
溶解し、ドライアイス−メタノールで−70℃以下に冷却
した後、これに、窒素ガス気流下でｎ−ブチルリチウム
−ヘキサン溶液（10w/v％）145mlを滴下した。−70℃で
１時間攪拌した後、徐々に昇温後、−40℃で、これに、
ｔ−ブチル、モノクロロアセテート43.3g（0.29モル）
のTHF（200ml）溶液を滴下した。室温にて１夜攪拌した
後、１規定塩酸で中和し、THFを留去する。残留分をシ
リカゲルクロマトグラフイー（８×60cm、酢酸エチルエ
ステル−ｎ−ヘキサン＝1:10）にて処理すると、油状の
ジベンジルホスホノ−ｔ−ブチルアセテート48.2g（56.
0％）が得られた。ジベンジルホスホノ−ｔ−ブチルア
セテート30g（0.08モル）をTHF350mlに溶解し、−15℃
に冷却し、攪拌しながら25％塩酸400mlを徐々に加え、
−10℃で30分間、３〜５℃で一夜攪拌する。
溶解し、ドライアイス−メタノールで−70℃以下に冷却
した後、これに、窒素ガス気流下でｎ−ブチルリチウム
−ヘキサン溶液（10w/v％）145mlを滴下した。−70℃で
１時間攪拌した後、徐々に昇温後、−40℃で、これに、
ｔ−ブチル、モノクロロアセテート43.3g（0.29モル）
のTHF（200ml）溶液を滴下した。室温にて１夜攪拌した
後、１規定塩酸で中和し、THFを留去する。残留分をシ
リカゲルクロマトグラフイー（８×60cm、酢酸エチルエ
ステル−ｎ−ヘキサン＝1:10）にて処理すると、油状の
ジベンジルホスホノ−ｔ−ブチルアセテート48.2g（56.
0％）が得られた。ジベンジルホスホノ−ｔ−ブチルア
セテート30g（0.08モル）をTHF350mlに溶解し、−15℃
に冷却し、攪拌しながら25％塩酸400mlを徐々に加え、
−10℃で30分間、３〜５℃で一夜攪拌する。
反応液を同量の氷水中に加え、析出する油状物を酢酸エ
チルエステルで抽出する。これを水洗し、芒硝で乾燥し
た後、溶媒を留去し残留分をベンゼン−ｎ−ヘキサンよ
り固化させて、同じ溶媒を用いて再結晶すると目的のDB
Pa-OH 13.0g（50.9％）が得られた。
チルエステルで抽出する。これを水洗し、芒硝で乾燥し
た後、溶媒を留去し残留分をベンゼン−ｎ−ヘキサンよ
り固化させて、同じ溶媒を用いて再結晶すると目的のDB
Pa-OH 13.0g（50.9％）が得られた。
mp.58-60℃ TLC（展開溶媒 CHCl3:MeOH:AcOH＝80:10:5、検出法、
紫外線吸収及びヨウ素発色）によりRf＝0.41の単一スポ
ットが得られた。
紫外線吸収及びヨウ素発色）によりRf＝0.41の単一スポ
ットが得られた。
NMR（CDCl3） δ＝3.00〔ｄ、2H〕、δ＝5.05〔ｄ、4H〕 δ＝7.32〔ｓ、10H〕、δ＝10.23〔ｓ、1H〕 実施例２ ホスホノアセチル−アラニル−プロリン〔(H
O)2POCH2CO-Ala-Pro-OH〕の合成 （イ） Ｚ−Ala-Pro-OMe Pro-OMe・HCl 9.9g（60ミリモル）をDMF 100mlに溶解し
TEAで中和する。これにＺ−Ala-OH 11.2g（50ミリモ
ル）およびHOBt 6.7gを加え、−10〜−15℃に冷却し、
攪拌下に、塩化メチレン100mlに溶解したDCC 13.4g（65
ミリモル）を加える。
O)2POCH2CO-Ala-Pro-OH〕の合成 （イ） Ｚ−Ala-Pro-OMe Pro-OMe・HCl 9.9g（60ミリモル）をDMF 100mlに溶解し
TEAで中和する。これにＺ−Ala-OH 11.2g（50ミリモ
ル）およびHOBt 6.7gを加え、−10〜−15℃に冷却し、
攪拌下に、塩化メチレン100mlに溶解したDCC 13.4g（65
ミリモル）を加える。
０〜−５℃にて３時間、次いで３〜５℃にて一夜反応さ
せる。析出するDC−ウレアを別し、液を水で希釈
し、酢酸エチルエステルで抽出する。有機層を1N-HCl、
水、10％炭酸ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で留去する。生
成物を、酢酸エチルエステル、ｎ−ヘキサンより再結晶
すると、Ｚ−Ala-Pro-OMe 15.5g（93％）が得られた。
せる。析出するDC−ウレアを別し、液を水で希釈
し、酢酸エチルエステルで抽出する。有機層を1N-HCl、
水、10％炭酸ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で留去する。生
成物を、酢酸エチルエステル、ｎ−ヘキサンより再結晶
すると、Ｚ−Ala-Pro-OMe 15.5g（93％）が得られた。
mp＝94℃ TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、CHCl3:Me
OH＝10:1発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後0.5％ニン
ヒドリン噴霧）にてRf＝0.71、Rf＝0.69の単一スポ
ットが得られた。
OH＝10:1発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後0.5％ニン
ヒドリン噴霧）にてRf＝0.71、Rf＝0.69の単一スポ
ットが得られた。
（ロ） (BzlO)2POCH2CO-Ala-Pro-OMe Ｚ−Ala-Pro-OMe 6.8g（20.3ミリモル）をMeOH 135mlに
溶解し4.5N-HCl−酢酸エチルエステル7mlを加え、10％P
d−Ｃを触媒として用い水素ガスを通ずる。1.5時間後触
媒を別し、液を減圧下に留去し、残留分をエーテル
にて固化し、取した後、乾燥する。
溶解し4.5N-HCl−酢酸エチルエステル7mlを加え、10％P
d−Ｃを触媒として用い水素ガスを通ずる。1.5時間後触
媒を別し、液を減圧下に留去し、残留分をエーテル
にて固化し、取した後、乾燥する。
乾燥した粉末をDMF 40mlに溶解し、実施例１で得たDBPa
-OH 7.2g（22.3ミリモル）をこれに加え、−15〜−20℃
に冷却し、攪拌下にWSCD 4.5ml（24.4ミリモル）を加え
る、−５℃以下にて３時間、３〜５℃にて一夜反応する
反応液を水で希釈した後、酢酸エチルエステルにて抽出
し１-HCl、水、10％炭酸ナトリウム水溶液、水の順に洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶
媒を留去すると油状物が得られる、CHCl3および３％MeO
H含有CHCl3を展開溶媒とし、シリカゲルを担体としたカ
ラムクロマトにより、精製すると目的とするDBPa-Ala-P
ro-OMe（DBPa:ジベンジルホスホノアセチル）8.2g（80.
0％）が得られた。
-OH 7.2g（22.3ミリモル）をこれに加え、−15〜−20℃
に冷却し、攪拌下にWSCD 4.5ml（24.4ミリモル）を加え
る、−５℃以下にて３時間、３〜５℃にて一夜反応する
反応液を水で希釈した後、酢酸エチルエステルにて抽出
し１-HCl、水、10％炭酸ナトリウム水溶液、水の順に洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶
媒を留去すると油状物が得られる、CHCl3および３％MeO
H含有CHCl3を展開溶媒とし、シリカゲルを担体としたカ
ラムクロマトにより、精製すると目的とするDBPa-Ala-P
ro-OMe（DBPa:ジベンジルホスホノアセチル）8.2g（80.
0％）が得られた。
TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、CHCl3:Me
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後0.5％ニ
ンヒドリン噴霧）にて、 Rf＝0.53、Rf＝0.60の単一スポットが得られた。
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後0.5％ニ
ンヒドリン噴霧）にて、 Rf＝0.53、Rf＝0.60の単一スポットが得られた。
（ハ） (HO)2POCH2CO-Ala-Pro-OMe DBPa-Ala-Pro-OMe 1.0g（２ミリモル）をMeOH 10mlに溶
解し、これに10％Pd−Ｃを加え、攪拌下室温にて水素ガ
スを通じた、1.0時間後、触媒を別し、次いで溶媒を
留去する、残留分にエーテルを加えて固化させると吸湿
性の粉末0.54g（84％）が得られた。
解し、これに10％Pd−Ｃを加え、攪拌下室温にて水素ガ
スを通じた、1.0時間後、触媒を別し、次いで溶媒を
留去する、残留分にエーテルを加えて固化させると吸湿
性の粉末0.54g（84％）が得られた。
比旋光度▲〔α〕25 D▼＝−127.1（Ｃ＝1.0、H2O）、 TLC（展開溶媒ｎ−BuOH:AcOH:H2O＝4:1:1、発色法、4
7％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、Rf＝0.18の単一スポットが得られた。
7％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、Rf＝0.18の単一スポットが得られた。
Rf＝0.29 （ニ） (HO)2POCH2CO-Ala-Pro-OH (HO)2POCH2CO-Ala-Pro-OMe1.1g（2.9ミリモル）をMeOH
35mlに溶解した氷冷し、攪拌下に、1N-NaOH 12mlを滴下
した後、室温にて１時間反応させる。減圧下に溶媒を留
去した後、残留分をイオン交換樹脂（IR-120B）40mlに
てクロマトし、目的物を含む流出部を集めて凍結乾燥す
ると吸湿性の粉末0.84g（82％）が得られる。
35mlに溶解した氷冷し、攪拌下に、1N-NaOH 12mlを滴下
した後、室温にて１時間反応させる。減圧下に溶媒を留
去した後、残留分をイオン交換樹脂（IR-120B）40mlに
てクロマトし、目的物を含む流出部を集めて凍結乾燥す
ると吸湿性の粉末0.84g（82％）が得られる。
比旋光度▲〔α〕25 D▼＝−10.5（Ｃ＝1.0、H2O）、 TLC（展開溶媒ｎ−BuOH:AcOH:H2O＝4:1:1、発色法、4
7％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、 Rf＝0.09の単一スポットが得られた。
7％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、 Rf＝0.09の単一スポットが得られた。
Rf＝0.13 実施例３ ホスホノアセチル−アスパルチル−プロリン
〔(HO)2POCH2CO-Asp-Pro-OH〕の合成 Pro-OMe・HCl 1.97g（11.9ミリモル）を、DMF 20mlに溶
解し、TEAで中和する。
〔(HO)2POCH2CO-Asp-Pro-OH〕の合成 Pro-OMe・HCl 1.97g（11.9ミリモル）を、DMF 20mlに溶
解し、TEAで中和する。
3.5g（10.8ミリモル）、HOBt 1.61gを加え、−10〜−15
℃に冷却し、これに攪拌下に、塩化メチレン20mlに溶解
したDCC 2.45g（11.9ミリモル）を加える。０〜−５℃
にて３時間、次いで３〜５℃にて一夜反応させる。析出
するDC−ウレアを別し、液を水で希釈し、酢酸エチ
ルエステルで抽出する。有機層を1N-HCl、水、10％炭酸
ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧下に留去すると、油状の 4.90g（〜100％）が得られた。
℃に冷却し、これに攪拌下に、塩化メチレン20mlに溶解
したDCC 2.45g（11.9ミリモル）を加える。０〜−５℃
にて３時間、次いで３〜５℃にて一夜反応させる。析出
するDC−ウレアを別し、液を水で希釈し、酢酸エチ
ルエステルで抽出する。有機層を1N-HCl、水、10％炭酸
ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧下に留去すると、油状の 4.90g（〜100％）が得られた。
TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、CHCl3:Me
OH＝10:1、発色法、0.5％ニンヒドリン噴霧後加熱）に
てRf＝0.71、Rf＝0.82の単一スポットが得られた。
OH＝10:1、発色法、0.5％ニンヒドリン噴霧後加熱）に
てRf＝0.71、Rf＝0.82の単一スポットが得られた。
1.28g（2.95ミリモル）に冷却下にCF3COOH6mlを加え、
振り混ぜて溶解させる、次いで室温にて20分間攪拌した
後、減圧下にCF3COOHを留去する。次いで、4.5N-HCl−
酢酸エチルエステル3mlを加え、振り混ぜた後、減圧に
て留去する。得られた油状物を乾燥した後、DMF 10mlに
溶解し、これに、実施例１で得たDBPa-OH 0.73g（2.26
ミリモル）を加え、−15〜−20℃に冷却し、次いで、攪
拌下に、WSCD 0.42ml（2.26ミリモル）を加える、−５
℃以下にて３時間、３〜５℃にて一夜反応させる。得ら
れた反応液を水で希釈し、酢酸エチルエステルにて抽出
し、1N-HCl、水、10％炭酸ナトリウム水溶液、水の順に
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に
溶媒を留去すると油状物が得られる。これをCHCl3、お
よび３％MeOH含有CHCl3を展開溶媒とし、シリカゲルを
担体としたカラムクロマトで精製すると油状の 1.07g（77.8％）が得られた。
振り混ぜて溶解させる、次いで室温にて20分間攪拌した
後、減圧下にCF3COOHを留去する。次いで、4.5N-HCl−
酢酸エチルエステル3mlを加え、振り混ぜた後、減圧に
て留去する。得られた油状物を乾燥した後、DMF 10mlに
溶解し、これに、実施例１で得たDBPa-OH 0.73g（2.26
ミリモル）を加え、−15〜−20℃に冷却し、次いで、攪
拌下に、WSCD 0.42ml（2.26ミリモル）を加える、−５
℃以下にて３時間、３〜５℃にて一夜反応させる。得ら
れた反応液を水で希釈し、酢酸エチルエステルにて抽出
し、1N-HCl、水、10％炭酸ナトリウム水溶液、水の順に
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に
溶媒を留去すると油状物が得られる。これをCHCl3、お
よび３％MeOH含有CHCl3を展開溶媒とし、シリカゲルを
担体としたカラムクロマトで精製すると油状の 1.07g（77.8％）が得られた。
TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、CHCl3:Me
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％
ニンヒドリン噴霧）にて、Rf＝0.40、Rf＝0.69の単
一スポットが得られた。
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％
ニンヒドリン噴霧）にて、Rf＝0.40、Rf＝0.69の単
一スポットが得られた。
（ハ） (HO)2POCH2CO-Asp-Pro-OMe 0.61g（0.96ミリモル）をMeOH 7mlに溶解し、これに10
％Pd−Ｃを加え、攪拌下室温にて水素ガスを通じた。１
時間後、触媒を別し、次いで溶媒を留去する。残留分
にエーテルを加えて固化させると、吸湿性の粉末0.21g
（59.9％）が得られた。m.p.97〜99℃ TLC（展開溶媒 発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリ
ン噴霧）にて、Rf＝0.20の単一スポットが得られた。
％Pd−Ｃを加え、攪拌下室温にて水素ガスを通じた。１
時間後、触媒を別し、次いで溶媒を留去する。残留分
にエーテルを加えて固化させると、吸湿性の粉末0.21g
（59.9％）が得られた。m.p.97〜99℃ TLC（展開溶媒 発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリ
ン噴霧）にて、Rf＝0.20の単一スポットが得られた。
（ニ） (HO)2POCH2CO-Asp-Pro-OH (HO)2POCH2CO-Asp-Pro-OMe0.20g（0.55ミリモル）をMeO
H 7mlに溶解し、氷冷し、これに、攪拌下に1N-NaOH 1ml
を滴下した後、室温にて反応させる。減圧下に溶媒を留
去した後、残留分をイオン交換樹脂（IR-120B）15mlを
用いてクロマトし、目的物を含む流出部を集めて凍結乾
燥すると吸湿性の粉末0.18g（93.5％）が得られた。
H 7mlに溶解し、氷冷し、これに、攪拌下に1N-NaOH 1ml
を滴下した後、室温にて反応させる。減圧下に溶媒を留
去した後、残留分をイオン交換樹脂（IR-120B）15mlを
用いてクロマトし、目的物を含む流出部を集めて凍結乾
燥すると吸湿性の粉末0.18g（93.5％）が得られた。
TLC（展開溶媒nBuOH:AcOH:H2O＝4:1:1、発色法、47％
臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、 Rf＝0.19の単一スポットが得られた。
臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、 Rf＝0.19の単一スポットが得られた。
Rf＝0.12 実施例４ ホスホノアセチル−グルタミル−プロリン
〔(HO)2POCH2CO-Glu-Pro-OH〕の合成 Pro-OMe・HCl 2.43g（14.1ミリモル）をDMF 25mlに溶解
しTEAで中和する。
〔(HO)2POCH2CO-Glu-Pro-OH〕の合成 Pro-OMe・HCl 2.43g（14.1ミリモル）をDMF 25mlに溶解
しTEAで中和する。
4.5g（13.3ミリモル）、HOBt 1.98gを加え、−10〜−15
℃に冷却しこれに、攪拌下に塩化メチレン20mlに溶解し
たDCC 3.03g（14.7ミリモル）を加える、０〜５℃にて
３時間、次いで３〜５℃にて一夜反応させる。析出する
DC−ウレアを別し、液を水で希釈し、酢酸エチルエ
ステルで抽出する。有機層を1N-HCl、水、10％炭酸ナト
リウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下に留去すると、油状の 6.15g（100％）が得られた。
℃に冷却しこれに、攪拌下に塩化メチレン20mlに溶解し
たDCC 3.03g（14.7ミリモル）を加える、０〜５℃にて
３時間、次いで３〜５℃にて一夜反応させる。析出する
DC−ウレアを別し、液を水で希釈し、酢酸エチルエ
ステルで抽出する。有機層を1N-HCl、水、10％炭酸ナト
リウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下に留去すると、油状の 6.15g（100％）が得られた。
TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、CHCl3:Me
OH＝10:1、発色法、0.5％ニンヒドリン噴霧後加熱）に
て、Rf＝0.73、Rf＝0.84の単一スポットが得られ
た。
OH＝10:1、発色法、0.5％ニンヒドリン噴霧後加熱）に
て、Rf＝0.73、Rf＝0.84の単一スポットが得られ
た。
6.1g（13.6ミリモル）に、冷却下にCF3COOH30mlを加
え、振り混ぜて溶解する、次いで室温にて15分間攪拌し
た後、減圧下にCF3COOHを留去する、これに、4.5N-HCl
−酢酸エチルエステル8mlを加え、振り混ぜた後、減圧
にて留去する、得られた油状物をDMF 20mlに溶解し、こ
れに、実施例１で得たDBPa-OH 4.14g（12.9ミリモル）
を加え、−15〜−20℃に冷却し、攪拌下に、WSCD 2.49m
l（13.6ミリモル）を加える。−５℃以下にて３時間、
３〜５℃にて一夜反応させる。反応液を水で希釈した
後、酢酸エチルエステルにて抽出し1N-HCl、水、10％炭
酸ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去すると、油状
物が得られる、これをCHCl3および３％MeOH含有CHCl3を
展開溶媒とし、シリカゲルを担体としたカラムクロマト
で精製すると油状の 4.6g（52.0％）が得られた。
え、振り混ぜて溶解する、次いで室温にて15分間攪拌し
た後、減圧下にCF3COOHを留去する、これに、4.5N-HCl
−酢酸エチルエステル8mlを加え、振り混ぜた後、減圧
にて留去する、得られた油状物をDMF 20mlに溶解し、こ
れに、実施例１で得たDBPa-OH 4.14g（12.9ミリモル）
を加え、−15〜−20℃に冷却し、攪拌下に、WSCD 2.49m
l（13.6ミリモル）を加える。−５℃以下にて３時間、
３〜５℃にて一夜反応させる。反応液を水で希釈した
後、酢酸エチルエステルにて抽出し1N-HCl、水、10％炭
酸ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去すると、油状
物が得られる、これをCHCl3および３％MeOH含有CHCl3を
展開溶媒とし、シリカゲルを担体としたカラムクロマト
で精製すると油状の 4.6g（52.0％）が得られた。
TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、CHCl3:Me
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％
ニンヒドリン噴霧）にて、Rf＝0.55、Rf＝0.69の単
一スポットが得られた。
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％
ニンヒドリン噴霧）にて、Rf＝0.55、Rf＝0.69の単
一スポットが得られた。
（ハ） (HO)2POCH2CO-Glu-Pro-OMe 4.6g（7.07ミリモル）をMeOH 60mlに溶解し、これに、1
0％Pd−Ｃを加え、攪拌下、室温にて水素ガスを通じ
た、2.5時間後、触媒を別し、次いで溶媒を留去す
る。残留物にエーテルを加えて、固化させると吸湿性の
粉末2.73g（100％）が得られた。m.p.53〜57℃ 比旋光度▲〔α〕25 D▼＝−82.5°（Ｃ＝1.0、H2O） TLC（展開溶媒nBuOH:AcOH:H2O＝4:1:1、発色法、47％
臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、Rf＝0.18の単一スポットが得られた。
0％Pd−Ｃを加え、攪拌下、室温にて水素ガスを通じ
た、2.5時間後、触媒を別し、次いで溶媒を留去す
る。残留物にエーテルを加えて、固化させると吸湿性の
粉末2.73g（100％）が得られた。m.p.53〜57℃ 比旋光度▲〔α〕25 D▼＝−82.5°（Ｃ＝1.0、H2O） TLC（展開溶媒nBuOH:AcOH:H2O＝4:1:1、発色法、47％
臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、Rf＝0.18の単一スポットが得られた。
Rf＝0.35 （ニ） (HO)2POCH2CO-Glu-Pro-OH (HO)2POCH2CO-Glu-Pro-OMe2.7g（7.1ミリモル）をMeOH
5mlに溶解し、氷冷し、攪拌下に1N-NaOH 28mlを滴下し
た後、室温にて1.5時間反応させる。減圧下に溶媒を留
去した後、残留分を、イオン交換樹脂（IR-120B）200ml
にてクロマトし、目的物を含む流出部を集めて凍結乾燥
すると、吸湿性の粉末2.3g（89％）が得られる。
5mlに溶解し、氷冷し、攪拌下に1N-NaOH 28mlを滴下し
た後、室温にて1.5時間反応させる。減圧下に溶媒を留
去した後、残留分を、イオン交換樹脂（IR-120B）200ml
にてクロマトし、目的物を含む流出部を集めて凍結乾燥
すると、吸湿性の粉末2.3g（89％）が得られる。
m.p.100〜105℃ 比旋光度▲〔α〕25 D▼＝−56.1°（Ｃ＝1.0、EtOH）、 TLC（展開溶媒ｎ−BuOH:AcOH:H2O＝4:1:1、発色法、4
7％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、Rf＝0.11の単一スポットが得られた。
7％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、Rf＝0.11の単一スポットが得られた。
Rf＝0.15 実施例５ ホスホノアセチル−フェニルアラニルプロリ
ン〔(HO)2POCH2CO-Phe-Pro-OH〕の合成 （イ） Ｚ−Phe-Pro-OMe Pro-OMe・HCl 9.94g（60ミリモル）をDMF、100mlに溶解
し、TEAで中和する。これに、Ｚ−Phe-OH 15.0g（50ミ
リモル）、HOBt 6.76gを加え、−10〜−15℃に冷却し、
攪拌下に塩化メチレン100mlに溶解したDCC 13.4g（65ミ
リモル）を加える。
ン〔(HO)2POCH2CO-Phe-Pro-OH〕の合成 （イ） Ｚ−Phe-Pro-OMe Pro-OMe・HCl 9.94g（60ミリモル）をDMF、100mlに溶解
し、TEAで中和する。これに、Ｚ−Phe-OH 15.0g（50ミ
リモル）、HOBt 6.76gを加え、−10〜−15℃に冷却し、
攪拌下に塩化メチレン100mlに溶解したDCC 13.4g（65ミ
リモル）を加える。
０〜−５℃にて３時間、次いで３〜５℃にて一夜反応さ
せる。析出するDC−ウレアを別し、液を水で希釈
し、酢酸エチルエステルで抽出する。有機層を1N-HCl、
水、10％炭酸ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に留意すると、
油状のＺ−Phe-Pro-OMe 19.1g（93.0％）が得られた。
せる。析出するDC−ウレアを別し、液を水で希釈
し、酢酸エチルエステルで抽出する。有機層を1N-HCl、
水、10％炭酸ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に留意すると、
油状のＺ−Phe-Pro-OMe 19.1g（93.0％）が得られた。
TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、CHCl3:Me
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後0.5％ニ
ンヒドリン噴霧）にて、Rf＝0.79、Rf＝0.72の単一
スポットが得られた。
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後0.5％ニ
ンヒドリン噴霧）にて、Rf＝0.79、Rf＝0.72の単一
スポットが得られた。
（ロ） (BzlO)2POCH2CO-Phe-Pro-OMe Ｚ−Phe-Pro-OMe 10.3g（25ミリモル）をMeOH 200mlに
溶解し、これに、4.5N-HCl−酢酸エチルエステル12mlを
加え、10％Pd−Ｃを触媒として、水素ガスを通ずる。4.
5時間後触媒を別し、液を減圧下に留去し、残留分
をエーテルにて固化させ、取した後乾燥する。
溶解し、これに、4.5N-HCl−酢酸エチルエステル12mlを
加え、10％Pd−Ｃを触媒として、水素ガスを通ずる。4.
5時間後触媒を別し、液を減圧下に留去し、残留分
をエーテルにて固化させ、取した後乾燥する。
乾燥して得られた粉末をDMF 100mlに溶解し、これに、
実施例１で得たDBPa-OH 8.8g（27.5ミリモル）を加え、
−15〜−20℃に冷却し、攪拌下に、WSCD 4.6ml（25ミリ
モル）を加える、−５℃以下にて３時間、３〜５℃にて
一夜反応させる。反応液を水で希釈した後、酢酸エチル
エステルにて抽出し、1N-HCl、水、10％炭酸ナトリウム
水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下に溶媒を留去すると油状物が得られる。
これをCHCl3、および３％MeOH含有CHCl3を展開溶媒と
し、シリカゲルを担体としたカラムクロマトで精製する
と油状のDBPa-Phe-Pro-OMe 12.9g（89％）が得られた。
実施例１で得たDBPa-OH 8.8g（27.5ミリモル）を加え、
−15〜−20℃に冷却し、攪拌下に、WSCD 4.6ml（25ミリ
モル）を加える、−５℃以下にて３時間、３〜５℃にて
一夜反応させる。反応液を水で希釈した後、酢酸エチル
エステルにて抽出し、1N-HCl、水、10％炭酸ナトリウム
水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下に溶媒を留去すると油状物が得られる。
これをCHCl3、および３％MeOH含有CHCl3を展開溶媒と
し、シリカゲルを担体としたカラムクロマトで精製する
と油状のDBPa-Phe-Pro-OMe 12.9g（89％）が得られた。
TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、CHCl3:Me
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％
ニンヒドリン噴霧）にて、Rf＝0.56、Rf＝0.68の単
一スポットが得られた。
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％
ニンヒドリン噴霧）にて、Rf＝0.56、Rf＝0.68の単
一スポットが得られた。
（ハ） (HO)2POCH2CO-Phe-Pro-OMe DBPa-Phe-Pro-OMe 2.0g（3.5ミリモル）をMeOH 30mlに
溶解し、これに、10％Pd−Ｃを加え、攪拌下に室温に
て、水素ガスを通じた。1.5時間後、触媒を別し、次
いで溶媒を留去する。残留分にエーテルを加えて固化さ
せると吸湿性の粉末1.27g（92％）が得られた。
溶解し、これに、10％Pd−Ｃを加え、攪拌下に室温に
て、水素ガスを通じた。1.5時間後、触媒を別し、次
いで溶媒を留去する。残留分にエーテルを加えて固化さ
せると吸湿性の粉末1.27g（92％）が得られた。
TLC（展開溶媒 発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリ
ン噴霧）にて、Rf＝0.63の単一スポットが得られた。
ン噴霧）にて、Rf＝0.63の単一スポットが得られた。
（ニ） (HO)2POCH2CO-Phe-Pro-OH (HO)2POCH2CO-Phe-Pro-OMe1.2g（3.0ミリモル）をMeOH
25mlに溶解し、氷冷する。これに、攪拌下に1N-NaOH 12
mlを滴下した後、室温にて２時間反応させる。減圧下に
溶媒を留去した後、残留分をイオン交換樹脂（IR-120
B）50mlにてクロマトし、目的物を含む流出部を集めて
凍結乾燥すると、吸湿性の粉末0.85g（73％）が得られ
た。
25mlに溶解し、氷冷する。これに、攪拌下に1N-NaOH 12
mlを滴下した後、室温にて２時間反応させる。減圧下に
溶媒を留去した後、残留分をイオン交換樹脂（IR-120
B）50mlにてクロマトし、目的物を含む流出部を集めて
凍結乾燥すると、吸湿性の粉末0.85g（73％）が得られ
た。
m.p.110〜115℃ 比旋光度▲〔α〕25 D▼＝−35.5（Ｃ＝1.0、EtOH）、 TLC（展開溶媒ｎ−BuOH:AcOH:H2O＝4:1:1、発色法、4
7％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、Rf＝0.37の単一スポットが得られた。
7％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、Rf＝0.37の単一スポットが得られた。
Rf＝0.57 実施例６ ホスホノアセチル−グリシル−プロリン〔(H
O)2POCH2CO-Gly-Pro-OH〕の合成 （イ） Ｚ−Gly-Pro-OMe Pro-OMe・HCl 7.95g（48ミリモル）をDMF、100mlに溶解
しTEAで中和する。これに、Ｚ−Gly-OH 8.37g（40ミリ
モル）、HOBt 5.4gを加え、−10〜−15℃に冷却し、攪
拌下に塩化メチレン70mlに溶解したDCC 8.67g（42ミリ
モル）を加える。０〜−５℃にて３時間、次いで３〜５
℃にて一夜反応させる。析出するDC−ウレアを別し、
液を水で希釈し酢酸エチルエステルで抽出する。有機
層を1N-HCl、水、10％炭酸ナトリウム水溶液、水の順に
洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下留去
する。生成物を酢酸エチルエステル−ｎ−ヘキサンより
再結晶するとＺ−Gly-Pro-OMe 11.8g（92％）が得られ
た。
O)2POCH2CO-Gly-Pro-OH〕の合成 （イ） Ｚ−Gly-Pro-OMe Pro-OMe・HCl 7.95g（48ミリモル）をDMF、100mlに溶解
しTEAで中和する。これに、Ｚ−Gly-OH 8.37g（40ミリ
モル）、HOBt 5.4gを加え、−10〜−15℃に冷却し、攪
拌下に塩化メチレン70mlに溶解したDCC 8.67g（42ミリ
モル）を加える。０〜−５℃にて３時間、次いで３〜５
℃にて一夜反応させる。析出するDC−ウレアを別し、
液を水で希釈し酢酸エチルエステルで抽出する。有機
層を1N-HCl、水、10％炭酸ナトリウム水溶液、水の順に
洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下留去
する。生成物を酢酸エチルエステル−ｎ−ヘキサンより
再結晶するとＺ−Gly-Pro-OMe 11.8g（92％）が得られ
た。
TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、CHCl3:Me
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％
ニンヒドリン噴霧）にて、Rf＝0.67、Rf＝0.66の単
一スポットが得られた。
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％
ニンヒドリン噴霧）にて、Rf＝0.67、Rf＝0.66の単
一スポットが得られた。
（ロ） (BzlO)2POCH2CO-Gly-Pro-OMe Ｚ−Gly-Pro-OMe 1.61g（5.0ミリモル）をMeOH 35mlに
溶解し、これに、4.5N-HCl−酢酸エチルエステル2mlを
加え、10％Pd−Ｃを触媒として水素ガスを通ずる。1.5
時間後、触媒を別し、液を減圧下に留去し、残留分
をエーテルにて固化させ、取した後、乾燥する。
溶解し、これに、4.5N-HCl−酢酸エチルエステル2mlを
加え、10％Pd−Ｃを触媒として水素ガスを通ずる。1.5
時間後、触媒を別し、液を減圧下に留去し、残留分
をエーテルにて固化させ、取した後、乾燥する。
乾燥して得られた粉末をDMF 15mlに溶解し、これに実施
例１で得たDBPa-OH 1.60g（5.0ミリモル）を加え、−15
〜−20℃に冷却し、これに攪拌下にWSCD 0.92ml（5.0ミ
リモル）を加える、−５℃以下にて３時間、３〜５℃に
て一夜反応させる。反応液を水で希釈した後、酢酸エチ
ルエステルにて抽出し1N-HCl、水、10％炭酸ナトリウム
水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下に溶媒を留去すると油状物が得られる。
CHCl3および３％MeOH含有CHCl3を展開溶媒とし、シリカ
ゲルを担体としたカラムクロマトで精製すると目的のDB
Pa-Gly-Pro-OMe 1.9g（78％）が得られた。
例１で得たDBPa-OH 1.60g（5.0ミリモル）を加え、−15
〜−20℃に冷却し、これに攪拌下にWSCD 0.92ml（5.0ミ
リモル）を加える、−５℃以下にて３時間、３〜５℃に
て一夜反応させる。反応液を水で希釈した後、酢酸エチ
ルエステルにて抽出し1N-HCl、水、10％炭酸ナトリウム
水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下に溶媒を留去すると油状物が得られる。
CHCl3および３％MeOH含有CHCl3を展開溶媒とし、シリカ
ゲルを担体としたカラムクロマトで精製すると目的のDB
Pa-Gly-Pro-OMe 1.9g（78％）が得られた。
TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、CHCl3:Me
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％
ニンヒドリン噴霧）にて、Rf＝0.51、Rf＝0.58の単
一スポットが得られた。
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％
ニンヒドリン噴霧）にて、Rf＝0.51、Rf＝0.58の単
一スポットが得られた。
（ハ） (HO)2POCH2CO-Gly-Pro-OMe DBPa-Gly-Pro-OMe 1.50g（3.07ミリモル）をMeOH 1.5ml
に溶解し、これに、10％Pd−Ｃを加え、攪拌下に室温に
て水素ガスを通じた。1.5時間後、触媒を別し、次い
で溶媒を留去する。残留分にエーテルを加えて固化させ
ると吸湿性の粉末0.81g（85.6％）が得られた。
に溶解し、これに、10％Pd−Ｃを加え、攪拌下に室温に
て水素ガスを通じた。1.5時間後、触媒を別し、次い
で溶媒を留去する。残留分にエーテルを加えて固化させ
ると吸湿性の粉末0.81g（85.6％）が得られた。
TLC（展開溶媒 発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリ
ン噴霧）にて、Rf＝0.25の単一スポットが得られた。
ン噴霧）にて、Rf＝0.25の単一スポットが得られた。
（ニ） (HO)2POCH2CO-Gly-Pro-OH (HO)2POCH2CO-Gly-Pro-OMe0.30g（0.97ミリモル）をMeO
H 4mlに溶解し、氷冷する。これに、攪拌下に1N-NaOH
4.9mlを滴下した後、室温にて1.5時間反応させる。減圧
下に溶媒を留去した後、残留分を、イオン交換樹脂（IR
-120B）20mlにてクロマトし、目的物を含む流出部を集
めて凍結乾燥すると吸湿性の粉末257mg（96.1％）が得
られた。
H 4mlに溶解し、氷冷する。これに、攪拌下に1N-NaOH
4.9mlを滴下した後、室温にて1.5時間反応させる。減圧
下に溶媒を留去した後、残留分を、イオン交換樹脂（IR
-120B）20mlにてクロマトし、目的物を含む流出部を集
めて凍結乾燥すると吸湿性の粉末257mg（96.1％）が得
られた。
TLC（展開溶媒ｎ−BuOH:AcOH:H2O＝4:1:1、発色法、4
7％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、Rf＝0.05の単一スポットが得られた。
7％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、Rf＝0.05の単一スポットが得られた。
Rf＝0.14 実施例７ ホスホノアセチル−イソロイシル−プロリン
〔(HO)2POCH2CO-Ile-Pro-OH〕の合成 （イ） Boc-Ile-Pro-OMe Pro-OMe・HCl 7.29g（44ミリモル）をDMF 100mlに溶解
しTEAで中和する。これに、Boc-Ile-OH・1/2H2O9.62g
（40ミリモル）、HOBt 5.41gを加え、−10〜−15℃に冷
却し、これに攪拌下に、塩化メチレン100mlに溶解したD
CC 9.90g（48ミリモル）を加える。０〜−５℃にて３時
間、次いで３〜５℃にて一夜反応させる。析出するDC−
ウレアを別し、液を水で希釈し、酢酸エチルエステ
ルで抽出する。有機層を1N-HCl、水、10％炭酸ナトリウ
ム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下で留去すると、油状のBoc-Ile-Pro-OM
e 13.6g（100％）が得られた。
〔(HO)2POCH2CO-Ile-Pro-OH〕の合成 （イ） Boc-Ile-Pro-OMe Pro-OMe・HCl 7.29g（44ミリモル）をDMF 100mlに溶解
しTEAで中和する。これに、Boc-Ile-OH・1/2H2O9.62g
（40ミリモル）、HOBt 5.41gを加え、−10〜−15℃に冷
却し、これに攪拌下に、塩化メチレン100mlに溶解したD
CC 9.90g（48ミリモル）を加える。０〜−５℃にて３時
間、次いで３〜５℃にて一夜反応させる。析出するDC−
ウレアを別し、液を水で希釈し、酢酸エチルエステ
ルで抽出する。有機層を1N-HCl、水、10％炭酸ナトリウ
ム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下で留去すると、油状のBoc-Ile-Pro-OM
e 13.6g（100％）が得られた。
TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、CHCl3:Me
OH＝10:1、発色法、0.5％ニンヒドリン噴霧後加熱）に
て、Rf＝0.73、Rf＝0.67の単一スポットが得られ
た。
OH＝10:1、発色法、0.5％ニンヒドリン噴霧後加熱）に
て、Rf＝0.73、Rf＝0.67の単一スポットが得られ
た。
（ロ） (BzlO)2POCH2CO-Ile-Pro-OMe Boc-Ile-Pro-OMe 3.48g（10ミリモル）に、冷却下CF3CO
OH35mlを加え、振り混ぜて溶解する。次いで室温にて、
これを40分間攪拌した後、減圧下にCF3COOHを留去す
る。次いで4.5N-HCl−酢酸エチルエステル20mlを加え、
振り混ぜた後、減圧にて留去する。エーテルを加え、析
出した沈澱を取し、乾燥する。乾燥して得られた粉末
をDMF 25mlに溶解し、これに実施例１で得たDBPa-OH 3.
20g（10ミリモル）を加え、−15〜−20℃に冷却し、こ
れに攪拌下にWSCD 2.0ml（11ミリモル）を加える、−５
℃以下にて３時間、３〜５℃にて一夜反応させる。反応
液を水で希釈した後、酢酸エチルエステルにて抽出し1N
-HCl、水、10％炭酸ナトリウム水溶液、水の順に洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒
を留去すると油状物が得られる。CHCl3および10％MeOH
含有CHCl3を展開溶媒とし、シリカゲルを担体としたカ
ラムクロマトで精製すると油状のDBPa-Ile-Pro-OMe 4.4
0g（79％）が得られた。
OH35mlを加え、振り混ぜて溶解する。次いで室温にて、
これを40分間攪拌した後、減圧下にCF3COOHを留去す
る。次いで4.5N-HCl−酢酸エチルエステル20mlを加え、
振り混ぜた後、減圧にて留去する。エーテルを加え、析
出した沈澱を取し、乾燥する。乾燥して得られた粉末
をDMF 25mlに溶解し、これに実施例１で得たDBPa-OH 3.
20g（10ミリモル）を加え、−15〜−20℃に冷却し、こ
れに攪拌下にWSCD 2.0ml（11ミリモル）を加える、−５
℃以下にて３時間、３〜５℃にて一夜反応させる。反応
液を水で希釈した後、酢酸エチルエステルにて抽出し1N
-HCl、水、10％炭酸ナトリウム水溶液、水の順に洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒
を留去すると油状物が得られる。CHCl3および10％MeOH
含有CHCl3を展開溶媒とし、シリカゲルを担体としたカ
ラムクロマトで精製すると油状のDBPa-Ile-Pro-OMe 4.4
0g（79％）が得られた。
TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、CHCl3:Me
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％
ニンヒドリン噴霧）にて、Rf＝0.57、Rf＝0.67の単
一スポットが得られた。
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％
ニンヒドリン噴霧）にて、Rf＝0.57、Rf＝0.67の単
一スポットが得られた。
（ハ） (HO)2POCH2CO-Ile-Pro-OMe DBPa-Ile-Pro-OMe 2.0g（3.6ミリモル）をMeOH 40mlに
溶解し、これに、10％Pd−Ｃを加え、攪拌下室温にて水
素ガスを通じた。1.0時間後、触媒を別し、次いで溶
媒を留去する。残留分にエーテルを加えて固化させる
と、目的の粉末1.24g（94％）が得られた。m.p.240〜24
0℃（dec.） TLC（展開溶媒 発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリ
ン噴霧）にて、Rf＝0.45の単一スポットが得られた。
溶解し、これに、10％Pd−Ｃを加え、攪拌下室温にて水
素ガスを通じた。1.0時間後、触媒を別し、次いで溶
媒を留去する。残留分にエーテルを加えて固化させる
と、目的の粉末1.24g（94％）が得られた。m.p.240〜24
0℃（dec.） TLC（展開溶媒 発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリ
ン噴霧）にて、Rf＝0.45の単一スポットが得られた。
（ニ） (HO)2POCH2CO-Ile-Pro-OH (HO)2POCH2CO-Ile-Pro-OMe1.06g（2.9ミリモル）をMeOH
35mlに溶解し、氷冷し、これに、攪拌下に1N-NaOH 12m
lを滴下した後、室温にて２時間反応させる。減圧下に
溶媒留去した後、残留分をイオン交換樹脂（IR-120B）4
0mlにてクロマトし、目的物を含む流出部を集めて凍結
乾燥すると、吸湿性の粉末840mg（82％）が得られた。
35mlに溶解し、氷冷し、これに、攪拌下に1N-NaOH 12m
lを滴下した後、室温にて２時間反応させる。減圧下に
溶媒留去した後、残留分をイオン交換樹脂（IR-120B）4
0mlにてクロマトし、目的物を含む流出部を集めて凍結
乾燥すると、吸湿性の粉末840mg（82％）が得られた。
m.p.103〜110℃ 比旋光度▲〔α〕25 D▼＝−73.0（Ｃ＝1.0、H2O）、 TLC（展開溶媒ｎ−BuOH:AcOH:H2O＝4:1:1、発色法、47
％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、Rf＝0.35の単一スポットが得られた。
％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、Rf＝0.35の単一スポットが得られた。
実施例８ ホスホノアセチル−リジル−プロリン〔(HO)
2POCH2CO-Lys-Pro-OH〕の合成 Pro-OMe・HCl 6.56g（39.6ミリモル）をDMF 150mlに溶
解しTEAで中和する。これに、 12.6g（33ミリモル）、HOBt 4.46gを加え、−10〜−15
℃に冷却し、攪拌下に、塩化メチレン150mlに溶解し
た。DCC 7.22g（35ミリモル）を加える。０〜−５℃に
て３時間、次いで３〜５℃にて一夜反応させる。析出す
るDC−ウレアを別し、液を水で希釈し、酢酸エチル
エステルで抽出する。有機層を1N-HCl、水、10％炭酸ナ
トリウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧下で留去すると、油状の 14.9g（92％）が得られた。
2POCH2CO-Lys-Pro-OH〕の合成 Pro-OMe・HCl 6.56g（39.6ミリモル）をDMF 150mlに溶
解しTEAで中和する。これに、 12.6g（33ミリモル）、HOBt 4.46gを加え、−10〜−15
℃に冷却し、攪拌下に、塩化メチレン150mlに溶解し
た。DCC 7.22g（35ミリモル）を加える。０〜−５℃に
て３時間、次いで３〜５℃にて一夜反応させる。析出す
るDC−ウレアを別し、液を水で希釈し、酢酸エチル
エステルで抽出する。有機層を1N-HCl、水、10％炭酸ナ
トリウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧下で留去すると、油状の 14.9g（92％）が得られた。
TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、CHCl3:Me
OH＝10:1、発色法、0.5％ニンヒドリン噴霧後加熱）に
て、Rf＝0.71、Rf＝0.66の単一スポットが得られ
た。
OH＝10:1、発色法、0.5％ニンヒドリン噴霧後加熱）に
て、Rf＝0.71、Rf＝0.66の単一スポットが得られ
た。
2.37g（4.8ミリモル）に冷却下CF3COOH10mlを加え、振
り混ぜて溶解する、次いで室温にて40分間攪拌した後、
減圧下にCF3COOHを留去する。次いで、4.5N-HCl−酢酸
エチルエステル10mlを加え、振り混ぜた後、減圧にて留
去する。残留分にエーテルを加え固化させ、取し、乾
燥する。得られた粉末をDMF 20mlに溶解し、これに実施
例１で得たDBPa-OH 1.54g（4.8ミリモル）を加え、−15
〜−20℃に冷却し、これに、攪拌下にWSCD 0.9ml（4.9
ミリモル）を加える。−５℃以下にて３時間、３〜５℃
にて一夜反応させる。反応液を水で希釈した後、酢酸エ
チルエステルにて抽出し1N-HCl、水、10％炭酸ナトリウ
ム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下に溶媒を留去すると、油状物が得られ
る。CHCl3および５％MeOH含有CHCl3を展開溶媒とし、シ
リカゲルを担体としたカラムクロマトで、精製すると油
状の -OMe 2.36g（70％）が得られた。
り混ぜて溶解する、次いで室温にて40分間攪拌した後、
減圧下にCF3COOHを留去する。次いで、4.5N-HCl−酢酸
エチルエステル10mlを加え、振り混ぜた後、減圧にて留
去する。残留分にエーテルを加え固化させ、取し、乾
燥する。得られた粉末をDMF 20mlに溶解し、これに実施
例１で得たDBPa-OH 1.54g（4.8ミリモル）を加え、−15
〜−20℃に冷却し、これに、攪拌下にWSCD 0.9ml（4.9
ミリモル）を加える。−５℃以下にて３時間、３〜５℃
にて一夜反応させる。反応液を水で希釈した後、酢酸エ
チルエステルにて抽出し1N-HCl、水、10％炭酸ナトリウ
ム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下に溶媒を留去すると、油状物が得られ
る。CHCl3および５％MeOH含有CHCl3を展開溶媒とし、シ
リカゲルを担体としたカラムクロマトで、精製すると油
状の -OMe 2.36g（70％）が得られた。
TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、CHCl3:Me
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％
ニンヒドリン噴霧）にて、Rf＝0.55、Rf＝0.66の単
一スポットが得られた。
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％
ニンヒドリン噴霧）にて、Rf＝0.55、Rf＝0.66の単
一スポットが得られた。
（ハ） (HO)2POCH2CO-Lys-Pro-OMe 2.16g（3.1ミリモル）をMeOH 20mlに溶解し、これに、1
0％Pd−Ｃを加え、攪拌下室温にて水素ガスを通じた。
5.5時間後、触媒を別し、次いで溶媒を留去する。残
留分にエーテルを加えて固化させると、吸湿性の粉末67
0mg（57％）が得られた。m.p.210〜215℃（dec.） 比旋光度▲〔α〕25 D▼＝−87.9°（Ｃ＝1.0、H2O）、 TLC（展開溶媒ｎ−BuOH:AcOH:H2O＝4:1:1、発色法、4
7％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、Rf＝0.08の単一スポットが得られた。
0％Pd−Ｃを加え、攪拌下室温にて水素ガスを通じた。
5.5時間後、触媒を別し、次いで溶媒を留去する。残
留分にエーテルを加えて固化させると、吸湿性の粉末67
0mg（57％）が得られた。m.p.210〜215℃（dec.） 比旋光度▲〔α〕25 D▼＝−87.9°（Ｃ＝1.0、H2O）、 TLC（展開溶媒ｎ−BuOH:AcOH:H2O＝4:1:1、発色法、4
7％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、Rf＝0.08の単一スポットが得られた。
Rf＝0.12 （ニ） (HO)2POCH2CO-Lys-Pro-OH (HO)2POCH2CO-Lys-Pro-OMe500mg（1.3ミリモル）をMeOH
30mlに溶解し、氷冷し、これに攪拌下に1N-NaOH 5.0ml
を滴下した後、室温にて4.5時間反応させる。減圧下に
溶媒留去した後、残留分をイオン交換樹脂（IR-120B）3
0mlにてクロマトし、目的物を含む流出部を集めて凍結
乾燥すると、吸湿性の粉末380mg（79％）が得られた。
30mlに溶解し、氷冷し、これに攪拌下に1N-NaOH 5.0ml
を滴下した後、室温にて4.5時間反応させる。減圧下に
溶媒留去した後、残留分をイオン交換樹脂（IR-120B）3
0mlにてクロマトし、目的物を含む流出部を集めて凍結
乾燥すると、吸湿性の粉末380mg（79％）が得られた。
m.p.165〜166℃ 比旋光度▲〔α〕25 D▼＝−72.9（Ｃ＝1.0、H2O）、 TLC（展開溶媒ｎ−BuOH:AcOH:H2O＝4:1:1、発色法、4
7％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、Rf＝0.03の単一スポットが得られた。
7％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、Rf＝0.03の単一スポットが得られた。
Rf＝0.12 実施例９ ホスホノアセチル−グルタミニル−プロリン
〔(HO)2POCH2CO-Gln-Pro-OH〕の合成 （イ） Boc-Gln-Pro-OBzl Pro-OBzl・HCl 3.32g（13.7ミリモル）をDMF 50mlに懸
濁しＮ−メチルモルホリンで中和する。これに、Boc-Gl
n-OH3.23g（13.1ミリモル）、HOBt 1.86gを加え、−10
〜−15℃に冷却し、攪拌下に塩化メチレン30mlに溶解し
たDCC 2.76g（13.4ミリモル）を加える。０〜−５℃に
て３時間、次いで３〜５℃にて一夜反応させる。DC−ウ
レアを別し、液を水で希釈し、酢酸エチルエステル
にて抽出する。有機層を1N-HCl、水、10％炭酸ナトリウ
ム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下に留去する。生成物をエタノール、エ
チルエーテルにより再結晶すると、Boc-Gln-Pro-OBzl
5.01g（88.2％）が得られた。
〔(HO)2POCH2CO-Gln-Pro-OH〕の合成 （イ） Boc-Gln-Pro-OBzl Pro-OBzl・HCl 3.32g（13.7ミリモル）をDMF 50mlに懸
濁しＮ−メチルモルホリンで中和する。これに、Boc-Gl
n-OH3.23g（13.1ミリモル）、HOBt 1.86gを加え、−10
〜−15℃に冷却し、攪拌下に塩化メチレン30mlに溶解し
たDCC 2.76g（13.4ミリモル）を加える。０〜−５℃に
て３時間、次いで３〜５℃にて一夜反応させる。DC−ウ
レアを別し、液を水で希釈し、酢酸エチルエステル
にて抽出する。有機層を1N-HCl、水、10％炭酸ナトリウ
ム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下に留去する。生成物をエタノール、エ
チルエーテルにより再結晶すると、Boc-Gln-Pro-OBzl
5.01g（88.2％）が得られた。
TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、CHCl3:Me
OH＝10:1、発色法、0.5％ニンヒドリン噴霧後加熱）に
て、Rf＝0.56、Rf＝0.35の単一スポットが得られ
た。
OH＝10:1、発色法、0.5％ニンヒドリン噴霧後加熱）に
て、Rf＝0.56、Rf＝0.35の単一スポットが得られ
た。
（ロ） (BzlO)2POCH2CO-Gln-Pro-OBzl Boc-Gln-Pro-DBzl 5.0g（11.5ミリモル）に冷却下CF3CO
OH15mlを加え、振り混ぜて溶解する。溶解後、室温にて
40分間攪拌した後、減圧下にCF3COOHを留去する。これ
に4.5N-HCl−酢酸エチルエステル10mlを加え、振り混ぜ
た後、留去する、残留分にエーテルを加え固化させ、
取する。得られた粉末をDMF 30mlに溶解し、これに、実
施例１で得たDBPa-OH 3.68g（11.5ミリモル）を加え、
−15〜−20℃に冷却し、攪拌下にWSCD 2.1ml（11.5ミリ
モル）を加える。−５℃以下にて３時間、３〜５℃にて
一夜反応させる。反応液を水で希釈し、酢酸エチルエス
テルにて抽出する。有機層を1N-HCl、水、10％炭酸ナト
リウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下に溶媒を留去する、析出する結晶
をとり、酢酸エチルエステル−ｎ−ヘキサンで再沈澱さ
せると、DBPa-Gln-Pro-OBzl 6.1g（83.4％）が得られ
た。m.p.105〜106℃。
OH15mlを加え、振り混ぜて溶解する。溶解後、室温にて
40分間攪拌した後、減圧下にCF3COOHを留去する。これ
に4.5N-HCl−酢酸エチルエステル10mlを加え、振り混ぜ
た後、留去する、残留分にエーテルを加え固化させ、
取する。得られた粉末をDMF 30mlに溶解し、これに、実
施例１で得たDBPa-OH 3.68g（11.5ミリモル）を加え、
−15〜−20℃に冷却し、攪拌下にWSCD 2.1ml（11.5ミリ
モル）を加える。−５℃以下にて３時間、３〜５℃にて
一夜反応させる。反応液を水で希釈し、酢酸エチルエス
テルにて抽出する。有機層を1N-HCl、水、10％炭酸ナト
リウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下に溶媒を留去する、析出する結晶
をとり、酢酸エチルエステル−ｎ−ヘキサンで再沈澱さ
せると、DBPa-Gln-Pro-OBzl 6.1g（83.4％）が得られ
た。m.p.105〜106℃。
TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、CHCl3:Me
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％
ニンヒドリン噴霧）にて、Rf＝0.43、Rf＝0.42の単
一スポットが得られた。
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％
ニンヒドリン噴霧）にて、Rf＝0.43、Rf＝0.42の単
一スポットが得られた。
（ハ） (HO)2POCH2CO-Gln-Pro-OH DBPa-Gln-Pro-OBzl 5.62g（8.84ミリモル）をMeOH 100m
lに溶解し、これに、10％Pd−Ｃを加え、攪拌下に室温
にて、水素ガスを通じた。3.5時間後、触媒を別し、
次いで溶媒を留去する。残留分にエーテルを加えて固化
させると、吸湿性の粉末3.0g（92.9％）が得られた。
lに溶解し、これに、10％Pd−Ｃを加え、攪拌下に室温
にて、水素ガスを通じた。3.5時間後、触媒を別し、
次いで溶媒を留去する。残留分にエーテルを加えて固化
させると、吸湿性の粉末3.0g（92.9％）が得られた。
比旋光度▲〔α〕25 D▼＝−73.3°（Ｃ＝1.0、H2O）、 TLC（展開溶媒ｎ−BuOH:AcOH:H2O＝4:1:1、発色法、4
7％臭化水素酸噴霧後、0.5％ニンヒドリン噴霧）にて、
Rf＝0.06の単一スポットが得られた。
7％臭化水素酸噴霧後、0.5％ニンヒドリン噴霧）にて、
Rf＝0.06の単一スポットが得られた。
Rf＝0.13 実施例10ホスホノアセチル−セリル−プロリン〔(HO)2P
OCH2CO-Ser-Pro-OH〕の合成 Pro-OMe・HCl 5.47g（33ミリモル）をDMF 100mlに溶解
しTEAで中和する。これに、 5.86g（30ミリモル）、HOBt 4.06gを加え、−10〜−15
℃に冷却し、攪拌下に塩化メチレン100mlに溶解したDCC
6.19g（30ミリモル）を加える。０〜−５℃にて３時
間、次いで３〜５℃にて一夜反応させる。析出するDC−
ウレアを別し、液を水で希釈し酢酸エチルエステル
で抽出する。有機層を1N-HCl、水、10％炭酸ナトリウム
水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下に留去する、油状の 11.6g（95％）が得られた。
OCH2CO-Ser-Pro-OH〕の合成 Pro-OMe・HCl 5.47g（33ミリモル）をDMF 100mlに溶解
しTEAで中和する。これに、 5.86g（30ミリモル）、HOBt 4.06gを加え、−10〜−15
℃に冷却し、攪拌下に塩化メチレン100mlに溶解したDCC
6.19g（30ミリモル）を加える。０〜−５℃にて３時
間、次いで３〜５℃にて一夜反応させる。析出するDC−
ウレアを別し、液を水で希釈し酢酸エチルエステル
で抽出する。有機層を1N-HCl、水、10％炭酸ナトリウム
水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下に留去する、油状の 11.6g（95％）が得られた。
TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、CHCl3:Me
OH＝10:1、発色法、0.5％ニンヒドリン噴霧後加熱）に
てRf＝0.73、Rf＝0.86の単一スポットが得られた。
OH＝10:1、発色法、0.5％ニンヒドリン噴霧後加熱）に
てRf＝0.73、Rf＝0.86の単一スポットが得られた。
4.06g（10ミリモル）に、冷却下CF3COOH20mlを加え、振
り混ぜて溶解する、次いで室温にて60分間攪拌した後、
減圧下に、CF3COOHを留去する。次いで4.5N-HCl−酢酸
エチルエステル15mlを加え、振り混ぜた後、減圧にて留
去する。残留分はエーテルでデカントを繰り返した後、
乾燥した。得られた物質をDMF 25mlに溶解し、これに、
実施例１で得たDBPa-OH 3.21g（10ミリモル）を加え、
−15〜−20℃に冷却し、攪拌下にWSCD 1.83ml（10ミリ
モル）を加える。−５℃以下にて３時間、３〜５℃にて
一夜反応させる。反応液を水で希釈した後、酢酸エチル
エステルにて抽出し、これを1N-HCl、水、10％炭酸ナト
リウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下に溶媒を留去する、油状物が得ら
れる。これを、CHCl3、および５％MeOH含有CHCl3を展開
溶媒とし、シリカゲルを担体としたカラムクロマトで精
製すると油状の 4.60g（75g）が得られた。
り混ぜて溶解する、次いで室温にて60分間攪拌した後、
減圧下に、CF3COOHを留去する。次いで4.5N-HCl−酢酸
エチルエステル15mlを加え、振り混ぜた後、減圧にて留
去する。残留分はエーテルでデカントを繰り返した後、
乾燥した。得られた物質をDMF 25mlに溶解し、これに、
実施例１で得たDBPa-OH 3.21g（10ミリモル）を加え、
−15〜−20℃に冷却し、攪拌下にWSCD 1.83ml（10ミリ
モル）を加える。−５℃以下にて３時間、３〜５℃にて
一夜反応させる。反応液を水で希釈した後、酢酸エチル
エステルにて抽出し、これを1N-HCl、水、10％炭酸ナト
リウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下に溶媒を留去する、油状物が得ら
れる。これを、CHCl3、および５％MeOH含有CHCl3を展開
溶媒とし、シリカゲルを担体としたカラムクロマトで精
製すると油状の 4.60g（75g）が得られた。
TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、CHCl3:Me
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％
ニンヒドリン噴霧）にて、Rf＝0.57、Rf＝0.68の単
一スポットが得られた。
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％
ニンヒドリン噴霧）にて、Rf＝0.57、Rf＝0.68の単
一スポットが得られた。
（ハ） (HO)2POCH2CO-Ser-Pro-OMe 1.71g（2.8ミリモル）をMeOH 17mlに溶解し、これに、1
0％Pd−Ｃを加え、攪拌下室温にて水素ガスを通じた。
３時間後、触媒を別し、次いで溶媒を留去する。残留
分にエーテルを加えて固化させると吸湿性の粉末0.80g
（84％）が得られた。m.p.55〜60℃（dec） 比旋光度▲〔α〕25 D▼＝−111.0（Ｃ＝1.0、H2O）、 TLC（展開溶媒ｎ−BuOH:AcOH:H2O＝4:1:1、発色法、47
％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、Rf＝0.13の単一スポットが得られた。
0％Pd−Ｃを加え、攪拌下室温にて水素ガスを通じた。
３時間後、触媒を別し、次いで溶媒を留去する。残留
分にエーテルを加えて固化させると吸湿性の粉末0.80g
（84％）が得られた。m.p.55〜60℃（dec） 比旋光度▲〔α〕25 D▼＝−111.0（Ｃ＝1.0、H2O）、 TLC（展開溶媒ｎ−BuOH:AcOH:H2O＝4:1:1、発色法、47
％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、Rf＝0.13の単一スポットが得られた。
（ニ） (HO)2POCH2CO-Ser-Pro-OH (HO)2POCH2CO-Ser-Pro-OMe610mg（1.8ミリモル）をMeOH
10mlに溶解し、氷冷し、攪拌下に1N-NaOH 4mlを滴下し
た後、室温にて１時間反応させる。減圧下に、溶媒を留
去した後、残留分をイオン交換樹脂（IR-120B）30mlに
てクロマトし、目的物を含む流出部を集めて凍結乾燥す
ると吸湿性の粉末420mg（71％）が得られた。m.p.65〜7
0℃ 比施光度▲〔α〕25 D▼＝−87.6（Ｃ＝1.0、H2O）、TLC
（展開溶媒ｎ−BuOH:AcOH:H2O＝4:1:1、発色法、47％
臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、Rf＝0.07の単一スポットが得られた。
10mlに溶解し、氷冷し、攪拌下に1N-NaOH 4mlを滴下し
た後、室温にて１時間反応させる。減圧下に、溶媒を留
去した後、残留分をイオン交換樹脂（IR-120B）30mlに
てクロマトし、目的物を含む流出部を集めて凍結乾燥す
ると吸湿性の粉末420mg（71％）が得られた。m.p.65〜7
0℃ 比施光度▲〔α〕25 D▼＝−87.6（Ｃ＝1.0、H2O）、TLC
（展開溶媒ｎ−BuOH:AcOH:H2O＝4:1:1、発色法、47％
臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、Rf＝0.07の単一スポットが得られた。
Rf＝0.10 実施例11 ホスホノアセチル−Ｄ−アラニル−プロリン
〔(HO)2POCH2CO−Ｄ−Ala-Pro-OH〕の合成 （イ） Ｚ−Ｄ−Ala-Pro-OMe Pro-OMe・HCl 8.70g（52.5ミリモル）をTHF、40mlに懸
濁しTEAで中和する。これにＺ−Ｄ−Ala-OH 11.2g（50
ミリモル）、HOBt 10.1gを加え、−10〜−15℃に冷却
し、攪拌下に、THF 15mlに溶解したDCC 10.8g（52.5ミ
リモル）を加える。０〜−５℃にて３時間、次いで３〜
５℃にて一夜反応させる。析出するDC−ウレアを別
し、液を水で希釈し酢酸エチルエステルで抽出する。
有機層を1N-HCl、水、10％炭酸ナトリウム水溶液、水の
順に洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下
に留去すると、油状のＺ−Ｄ−Ala-Pro-OMe 16.8g（〜1
00％）を得た。
〔(HO)2POCH2CO−Ｄ−Ala-Pro-OH〕の合成 （イ） Ｚ−Ｄ−Ala-Pro-OMe Pro-OMe・HCl 8.70g（52.5ミリモル）をTHF、40mlに懸
濁しTEAで中和する。これにＺ−Ｄ−Ala-OH 11.2g（50
ミリモル）、HOBt 10.1gを加え、−10〜−15℃に冷却
し、攪拌下に、THF 15mlに溶解したDCC 10.8g（52.5ミ
リモル）を加える。０〜−５℃にて３時間、次いで３〜
５℃にて一夜反応させる。析出するDC−ウレアを別
し、液を水で希釈し酢酸エチルエステルで抽出する。
有機層を1N-HCl、水、10％炭酸ナトリウム水溶液、水の
順に洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下
に留去すると、油状のＺ−Ｄ−Ala-Pro-OMe 16.8g（〜1
00％）を得た。
TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝80:10:5、発色法、47
％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、Rf＝0.71の単一スポットが得られた。
％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、Rf＝0.71の単一スポットが得られた。
（ロ） (BzlO)2POCH2CO−Ｄ−Ala-Pro-OMe Ｚ−Ｄ−Ala-Pro-OMe 1.67g（5.0ミリモル）をMeOH 35m
lに溶解し、これに、4.5N-HCl−酢酸エチルエステル2.5
mlを加え、10％Pd−Ｃを触媒として用いて水素ガスを通
ずる。1.5時間後、触媒を別し、液を減圧下に留去
し、残留分をエーテルにて固化し、取後乾燥する。
lに溶解し、これに、4.5N-HCl−酢酸エチルエステル2.5
mlを加え、10％Pd−Ｃを触媒として用いて水素ガスを通
ずる。1.5時間後、触媒を別し、液を減圧下に留去
し、残留分をエーテルにて固化し、取後乾燥する。
乾燥して得られた粉末をTHF 30mlに溶解し、これに、実
施例１で得たDBPa-OH 1.60g（5.0ミリモル）を加え、−
15〜−20℃に冷却し、攪拌下に、WSCD 0.92ml（5.0ミリ
モル）を加える。−５℃以下にて３時間、３〜５℃にて
一夜反応させる。反応液を水で希釈した後、酢酸エチル
エステルにて抽出し1N-HCl、水、10％炭酸ナトリウム水
溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧下に溶媒を留去すると油状物が得られる。CH
Cl3、次いで、３％MeOH含有CHCl3を展開溶媒とし、シリ
カゲルを担体としたカラムクロマトで精製すると目的の
DBPa−Ｄ−Ala-Pro-OMe1.90g（75.7％）が得られた。
施例１で得たDBPa-OH 1.60g（5.0ミリモル）を加え、−
15〜−20℃に冷却し、攪拌下に、WSCD 0.92ml（5.0ミリ
モル）を加える。−５℃以下にて３時間、３〜５℃にて
一夜反応させる。反応液を水で希釈した後、酢酸エチル
エステルにて抽出し1N-HCl、水、10％炭酸ナトリウム水
溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧下に溶媒を留去すると油状物が得られる。CH
Cl3、次いで、３％MeOH含有CHCl3を展開溶媒とし、シリ
カゲルを担体としたカラムクロマトで精製すると目的の
DBPa−Ｄ−Ala-Pro-OMe1.90g（75.7％）が得られた。
TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、発色法、47
％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、Rf＝0.32の単一スポットが得られた。
％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、Rf＝0.32の単一スポットが得られた。
（ハ） (HO)2POCH2CO−Ｄ−Ala-Pro-OMe DBPa−Ｄ−Ala-Pro-OMe 730mg（1.45ミリモル）をMeOH
7mlに溶解し、これに、10％Pd−Ｃを加え、攪拌下に室
温にて水素ガスを通じた、２時間後、触媒を別し、次
いで溶媒を留去する。残留分にエーテルを加えて固化さ
せると吸湿性の粉末370mg（79.2％）が得られた。m.p.5
8〜62℃ TLC（展開溶媒 発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリ
ン噴霧）にて、Rf＝0.26の単一スポットが与えられた。
7mlに溶解し、これに、10％Pd−Ｃを加え、攪拌下に室
温にて水素ガスを通じた、２時間後、触媒を別し、次
いで溶媒を留去する。残留分にエーテルを加えて固化さ
せると吸湿性の粉末370mg（79.2％）が得られた。m.p.5
8〜62℃ TLC（展開溶媒 発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリ
ン噴霧）にて、Rf＝0.26の単一スポットが与えられた。
（ニ） (HO)2POCH2CO−Ｄ−Ala-Pro-OH (HO)2POCH2CO−Ｄ−Ala-Pro-OMe 300mg（0.93ミリモ
ル）をMeOH 10mlに溶解し，氷冷し、攪拌下に1N-NaOH 2
mlを滴下した後、室温にて２時間反応させる。減圧下に
溶媒を留去した後、残留分をイオン交換樹脂（IR-120
B）20mlにてクロマトし、目的物を含む流出部を集めて
凍結乾燥すると、吸湿性の粉末250mg（87.2％）が得ら
れた。m.p.108〜110℃ 比旋光度▲〔α〕25 D▼＝−10.5（Ｃ＝1.0、H2O）、 TLC（展開溶媒ｎ−BuOH:AcOH:H2O＝4:1:1、発色法、4
7％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、Rf＝0.07の単一スポットが得られた。
ル）をMeOH 10mlに溶解し，氷冷し、攪拌下に1N-NaOH 2
mlを滴下した後、室温にて２時間反応させる。減圧下に
溶媒を留去した後、残留分をイオン交換樹脂（IR-120
B）20mlにてクロマトし、目的物を含む流出部を集めて
凍結乾燥すると、吸湿性の粉末250mg（87.2％）が得ら
れた。m.p.108〜110℃ 比旋光度▲〔α〕25 D▼＝−10.5（Ｃ＝1.0、H2O）、 TLC（展開溶媒ｎ−BuOH:AcOH:H2O＝4:1:1、発色法、4
7％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、Rf＝0.07の単一スポットが得られた。
Rf＝0.13 実施例12 ホスホノアセチル−アラニル−ヒドロキシプ
ロリン〔(HO)2POCH2CO-Ala-Hyp-OH〕の合成 （イ） Ｚ−Ala-Hyp-OMe Hyp-OMe・HCl 4.0g（22.0ミリモル）をDMF、16mlに溶解
しTEAで中和する。これに、Ｚ−Ala-OH 4.46g（20.0ミ
リモル）、HOBt 4.05gを加え、−10〜−15℃に冷却し、
攪拌下に、塩化メチレン10mlに溶解した。DCC 4.13g（2
0.0ミリモル）を加える。０〜−５℃にて３時間、次い
で３〜５℃にて一夜反応させる。析出するDC−ウレアを
別し、液を水で希釈し、酢酸エチルエステルで抽出
する。有機層を1N-HCl、水、10％炭酸ナトリウム水溶
液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下に留去する。油状のＺ−Ala-Hyp-OMe 5.0g
（71.3％）が得られた。
ロリン〔(HO)2POCH2CO-Ala-Hyp-OH〕の合成 （イ） Ｚ−Ala-Hyp-OMe Hyp-OMe・HCl 4.0g（22.0ミリモル）をDMF、16mlに溶解
しTEAで中和する。これに、Ｚ−Ala-OH 4.46g（20.0ミ
リモル）、HOBt 4.05gを加え、−10〜−15℃に冷却し、
攪拌下に、塩化メチレン10mlに溶解した。DCC 4.13g（2
0.0ミリモル）を加える。０〜−５℃にて３時間、次い
で３〜５℃にて一夜反応させる。析出するDC−ウレアを
別し、液を水で希釈し、酢酸エチルエステルで抽出
する。有機層を1N-HCl、水、10％炭酸ナトリウム水溶
液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下に留去する。油状のＺ−Ala-Hyp-OMe 5.0g
（71.3％）が得られた。
TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝80:10:5、発色法、4
7％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、Rf＝0.44の単一スポットが与えられた。
7％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、Rf＝0.44の単一スポットが与えられた。
（ロ） (BzlO)2POCH2CO-Ala-Hyp-OMe Ｚ−Ala-Hyp-OMe 3.5g（10ミリモル）をMeOH 60mlに溶
解し、これに4.5N-HCl−酢酸エチルエステル4.4mlを加
え、10％Pd−Ｃを触媒として用いて水素ガスを通ずる。
1.0時間後、触媒を別し液を減圧下に留去し、残留
分をエーテルにて固化し、取した後乾燥する。
解し、これに4.5N-HCl−酢酸エチルエステル4.4mlを加
え、10％Pd−Ｃを触媒として用いて水素ガスを通ずる。
1.0時間後、触媒を別し液を減圧下に留去し、残留
分をエーテルにて固化し、取した後乾燥する。
乾燥して得られた粉末をTHF 40mlに溶解し、これに、実
施例１で得たDBPa-OH 3.2g（10ミリモル）を加え、−15
〜−20℃に冷却し、攪拌下にWSCD 2.0ml（11ミリモル）
を加える。−５℃以下にて３時間、３〜５℃にて一夜反
応させる。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルエステ
ルにて抽出し1N-HCl、水、10％炭酸ナトリウム水溶液、
水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧下に溶媒を留去すると油状物が得られる。これをCH
Cl3、および３％MeOH含有CHCl3を展開溶媒とし、シリカ
ゲルを担体としたカラムクロマトで精製すると、目的の
DBPa-Ala-Hyp-OMe 1.9g（36.3％）が得られた。
施例１で得たDBPa-OH 3.2g（10ミリモル）を加え、−15
〜−20℃に冷却し、攪拌下にWSCD 2.0ml（11ミリモル）
を加える。−５℃以下にて３時間、３〜５℃にて一夜反
応させる。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルエステ
ルにて抽出し1N-HCl、水、10％炭酸ナトリウム水溶液、
水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧下に溶媒を留去すると油状物が得られる。これをCH
Cl3、および３％MeOH含有CHCl3を展開溶媒とし、シリカ
ゲルを担体としたカラムクロマトで精製すると、目的の
DBPa-Ala-Hyp-OMe 1.9g（36.3％）が得られた。
TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、発色法、47％
臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、Rf＝0.310の単一スポットが得られた。
臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、Rf＝0.310の単一スポットが得られた。
（ハ） (HO)2POCH2CO-Ala-Hyp-OMe DBPa-Ala-Hyp-OMe 1.1g（2.1ミリモル）をMeOH 10mlに
溶解し、これに10％Pd−Ｃを加え、攪拌下室温にて水素
ガスを通じた。１時間後、触媒を別し、次いで溶媒を
留去する。残留分にエーテルを加えて固化させると吸湿
性の粉末0.71g（99.0％）が得られた。m.p.97〜98℃ TLC（展開溶媒 発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリ
ン噴霧）にて、Rf＝0.41の単一スポットが得られた。
溶解し、これに10％Pd−Ｃを加え、攪拌下室温にて水素
ガスを通じた。１時間後、触媒を別し、次いで溶媒を
留去する。残留分にエーテルを加えて固化させると吸湿
性の粉末0.71g（99.0％）が得られた。m.p.97〜98℃ TLC（展開溶媒 発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリ
ン噴霧）にて、Rf＝0.41の単一スポットが得られた。
（ニ） (HO)2POCH2CO-Ala-Hyp-OH (HO)2POCH2CO-Ala-Hyp-OMe310mg（0.92ミリモル）をMeO
H 10mlに溶解し、氷冷し、攪拌下に1N-NaOH 2.0mlを滴
下した後、室温にて1.5時間反応させる。減圧下に溶媒
を留去した後、残留分をイオン交換樹脂（IR-120B）20m
lにてクロマトし、目的物を含む流出部を集めて凍結乾
燥すると吸湿性の粉末260g（87.5％）が得られた。m.p.
115〜118℃ TLC（展開溶媒ｎ−BuOH:AcOH:H2O＝4:1:1、発色法、4
7％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、Rf＝0.09の単一スポットが得られた。
H 10mlに溶解し、氷冷し、攪拌下に1N-NaOH 2.0mlを滴
下した後、室温にて1.5時間反応させる。減圧下に溶媒
を留去した後、残留分をイオン交換樹脂（IR-120B）20m
lにてクロマトし、目的物を含む流出部を集めて凍結乾
燥すると吸湿性の粉末260g（87.5％）が得られた。m.p.
115〜118℃ TLC（展開溶媒ｎ−BuOH:AcOH:H2O＝4:1:1、発色法、4
7％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、Rf＝0.09の単一スポットが得られた。
Rf＝0.12 実施例13 ジエチルホスホノアセチル−アラニル−プロ
リン・アルギニン塩〔(C2H5O)2POCH2CO-Ala-Pro-OH・Ar
g〕の合成 （イ） Boc-Ala-Pro-OBzl Pro・OBzl・HCl 12.7g（52.5ミリモル）をTHF 100mlに
懸濁し、これに、Boc-Ala-OH 9.5g（50ミリモル）、HOB
t 6.8gを加え、−10〜−15℃に冷却し、攪拌下にWSCD
9.6ml（52.5ミリモル）を加える。−５℃以下にて２時
間、３〜５℃にて一夜反応させる。反応液を水で希釈し
た後、酢酸エチルエステルで抽出し、これを1N-HCl、
水、５％重曹、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下に溶媒を留去すると油状のBoc-Al
a-Pro-OBzl 19.0g（〜100％）を得られた。
リン・アルギニン塩〔(C2H5O)2POCH2CO-Ala-Pro-OH・Ar
g〕の合成 （イ） Boc-Ala-Pro-OBzl Pro・OBzl・HCl 12.7g（52.5ミリモル）をTHF 100mlに
懸濁し、これに、Boc-Ala-OH 9.5g（50ミリモル）、HOB
t 6.8gを加え、−10〜−15℃に冷却し、攪拌下にWSCD
9.6ml（52.5ミリモル）を加える。−５℃以下にて２時
間、３〜５℃にて一夜反応させる。反応液を水で希釈し
た後、酢酸エチルエステルで抽出し、これを1N-HCl、
水、５％重曹、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下に溶媒を留去すると油状のBoc-Al
a-Pro-OBzl 19.0g（〜100％）を得られた。
TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、発色法、0.5
％ニンヒドリン噴霧後加熱）にて、Rf＝0.52の単一スポ
ットが得られた。
％ニンヒドリン噴霧後加熱）にて、Rf＝0.52の単一スポ
ットが得られた。
（ロ） (C2H5O)2POCH2CO-Ala-Pro-OBzl Boc-Ala-Pro-OBzl 1.88g（5.0ミリモル）を酢酸エチル
エステル5mlに溶解し、−10℃以下に冷却する。次いで
4.5N-HCl/酢酸エチルエステル25mlを加えた後、室温に
て、２時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留分を
エーテルにて固化する。得られた固体を、DMF 20mlに溶
解し、ジエチルホスホノ酢酸1.08g（5.5ミリモル）をTH
F 10mlに溶解して加える。これに、HOBt 0.68gを加えた
後、−15〜−20℃に冷却し、攪拌下にWSCD 1.0ml（5.5
ミリモル）を加える。−５℃以下に３時間、３〜５℃に
て一夜反応させる。反応液を、水で希釈し、酢酸エチル
エステルで抽出し、1N-HCl、水、10％炭酸ナトリウム水
溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧下に溶媒を留去する。CHCl3、および５％MeO
H含有CHCl3を展開溶媒として、シリカゲルを担体とした
カラムクロマトで精製すると、油状の(C2H5O)2POCH2CO-
Ala-Pro-OBzl1.80g（78％）を得た。
エステル5mlに溶解し、−10℃以下に冷却する。次いで
4.5N-HCl/酢酸エチルエステル25mlを加えた後、室温に
て、２時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留分を
エーテルにて固化する。得られた固体を、DMF 20mlに溶
解し、ジエチルホスホノ酢酸1.08g（5.5ミリモル）をTH
F 10mlに溶解して加える。これに、HOBt 0.68gを加えた
後、−15〜−20℃に冷却し、攪拌下にWSCD 1.0ml（5.5
ミリモル）を加える。−５℃以下に３時間、３〜５℃に
て一夜反応させる。反応液を、水で希釈し、酢酸エチル
エステルで抽出し、1N-HCl、水、10％炭酸ナトリウム水
溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧下に溶媒を留去する。CHCl3、および５％MeO
H含有CHCl3を展開溶媒として、シリカゲルを担体とした
カラムクロマトで精製すると、油状の(C2H5O)2POCH2CO-
Ala-Pro-OBzl1.80g（78％）を得た。
TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、CHCl3:Me
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％
ニンヒドリン噴霧）にて、Rf＝0.48、Rf＝0.68の単
一スポットが得られた。
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％
ニンヒドリン噴霧）にて、Rf＝0.48、Rf＝0.68の単
一スポットが得られた。
（ハ） (C2H5O)2POCH2CO-Ala-Pro-OH・Arg (C2H5O)2POCH2CO-Ala-Pro-OBzl1.29g（2.8ミリモル）を
MeOH 40mlに溶解し、これに、10％Pd−Ｃを加え、攪拌
下室温にて水素ガスを通じた。30分後、触媒を別し、
次いで溶媒を留去する。残留分をMeOH 20mlに溶解し、
これに、Arg 488mgを水10mlに溶解した液を加える。減
圧下MeOHを留去した後、凍結乾燥すると、吸湿性の(C2H
5O)2POCH2CO-Ala-Pro-OH・Arg1.17g（76％）が得られ
た。
MeOH 40mlに溶解し、これに、10％Pd−Ｃを加え、攪拌
下室温にて水素ガスを通じた。30分後、触媒を別し、
次いで溶媒を留去する。残留分をMeOH 20mlに溶解し、
これに、Arg 488mgを水10mlに溶解した液を加える。減
圧下MeOHを留去した後、凍結乾燥すると、吸湿性の(C2H
5O)2POCH2CO-Ala-Pro-OH・Arg1.17g（76％）が得られ
た。
TLC（展開溶媒 にて、Rf＝0.44およびArgのスポットが与えられた。
実施例14 ホスホノアセチル−アラニル−プロリルプロ
リン〔(HO)2POCH2CO-Ala-Pro-Pro-OH〕の合成 （イ） Ｚ−Ala-Pro-OH 実施例２−（イ）で合成したＺ−Ala-Pro-OMe 15.3g（4
5.7ミリモル）をMeOH 200mlに溶解し、氷冷下に1N-NaOH
70mlを滴下し、次いで室温にて３時間攪拌する。反応
液を中和した後、減圧下に溶媒を留去し、残留分を酢酸
エチルエステルにて抽出する。有機層を1N-HCl、水にて
洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に留去
する。油状の残留分をエーテルにて固化し、さらに酢酸
エチルエステル、ｎ−ヘキサンより再結晶するとＺ−Al
a-Pro-OH 11.7g（80.0％）が得られた。m.p.120〜122℃ TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、発色法、47％
臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、Rf＝0.34の単一スポットが得られた。
リン〔(HO)2POCH2CO-Ala-Pro-Pro-OH〕の合成 （イ） Ｚ−Ala-Pro-OH 実施例２−（イ）で合成したＺ−Ala-Pro-OMe 15.3g（4
5.7ミリモル）をMeOH 200mlに溶解し、氷冷下に1N-NaOH
70mlを滴下し、次いで室温にて３時間攪拌する。反応
液を中和した後、減圧下に溶媒を留去し、残留分を酢酸
エチルエステルにて抽出する。有機層を1N-HCl、水にて
洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に留去
する。油状の残留分をエーテルにて固化し、さらに酢酸
エチルエステル、ｎ−ヘキサンより再結晶するとＺ−Al
a-Pro-OH 11.7g（80.0％）が得られた。m.p.120〜122℃ TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、発色法、47％
臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、Rf＝0.34の単一スポットが得られた。
（ロ） Ｚ−Ala-Pro-Pro-OMe ProOMe・HCl 2.48g（15ミリモル）をDMF 50mlに溶解
し、TEAにて中和する。これに、Ｚ−Ala-Pro-OH 4.37g
（13.6ミリモル）、HOBt 1.84gを加え、−15〜−20℃に
冷却し、攪拌下に塩化メチレン15mlに溶解したDCC 2.80
g（13.6ミリモル）を加える。０〜−５℃にて３時間、
３〜５℃にて一夜反応させる。析出するDC−ウレアを
別した後、水で希釈し、酢酸エチルエステルで抽出し、
1N-HCl、水、10％炭酸ナトリウム水溶液、水の順に洗浄
する。これを無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下に溶媒を留去すると、油状のＺ−Ala-Pro-Pro-OMe 5.
20g（91.0％）が得られた。
し、TEAにて中和する。これに、Ｚ−Ala-Pro-OH 4.37g
（13.6ミリモル）、HOBt 1.84gを加え、−15〜−20℃に
冷却し、攪拌下に塩化メチレン15mlに溶解したDCC 2.80
g（13.6ミリモル）を加える。０〜−５℃にて３時間、
３〜５℃にて一夜反応させる。析出するDC−ウレアを
別した後、水で希釈し、酢酸エチルエステルで抽出し、
1N-HCl、水、10％炭酸ナトリウム水溶液、水の順に洗浄
する。これを無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下に溶媒を留去すると、油状のＺ−Ala-Pro-Pro-OMe 5.
20g（91.0％）が得られた。
TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、CHCl3:Me
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％
ニンヒドリン噴霧）にて、Rf＝0.60、Rf＝0.60の単
一スポットが得られた。
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％
ニンヒドリン噴霧）にて、Rf＝0.60、Rf＝0.60の単
一スポットが得られた。
（ハ） (BzlO)2POCH2CO-Ala-Pro-Pro-OMe Ｚ−Ala-Pro-Pro-OMe 2.15g（5.0ミリモル）をMeOH 25m
lに溶解し、これに4.5N-HCl−酢酸エチルエステル2mlを
加え、10％Pd−Ｃを触媒として用いて水素ガスを通ず
る。２時間後、触媒を別し、減圧下に溶媒を留去し、
残留分にエーテルにて固化し、取した後乾燥する。得
られた粉末をDMF 10mlに溶解し、これに、実施例１で得
たDBPa-OH 1.60g（5.0ミリモル）、HOBt 0.68gを加え、
−15〜−20℃に冷却し、攪拌下にWSCD 0.92ml（5.0ミリ
モル）を加える。−15℃以下にて３時間、３〜５℃にて
一夜反応させる。反応液を水で希釈した後、酢酸エチル
エステルにて抽出し、これを1N-HCl、水、10％炭酸ナト
リウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下に溶媒を留去する。残留分をCHCl
3および10％MeOH含有CHCl3を展開溶媒としたシリカゲル
カラムクロマトにて精製すると油状のDBPa-Ala-Pro-Pro
-OMe 2.60g（87.0％）を得た。
lに溶解し、これに4.5N-HCl−酢酸エチルエステル2mlを
加え、10％Pd−Ｃを触媒として用いて水素ガスを通ず
る。２時間後、触媒を別し、減圧下に溶媒を留去し、
残留分にエーテルにて固化し、取した後乾燥する。得
られた粉末をDMF 10mlに溶解し、これに、実施例１で得
たDBPa-OH 1.60g（5.0ミリモル）、HOBt 0.68gを加え、
−15〜−20℃に冷却し、攪拌下にWSCD 0.92ml（5.0ミリ
モル）を加える。−15℃以下にて３時間、３〜５℃にて
一夜反応させる。反応液を水で希釈した後、酢酸エチル
エステルにて抽出し、これを1N-HCl、水、10％炭酸ナト
リウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下に溶媒を留去する。残留分をCHCl
3および10％MeOH含有CHCl3を展開溶媒としたシリカゲル
カラムクロマトにて精製すると油状のDBPa-Ala-Pro-Pro
-OMe 2.60g（87.0％）を得た。
TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、CHCl3:Me
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％
ニンヒドリン噴霧）にて、Rf＝0.45、Rf＝0.50の単
一スポットが得られた。
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％
ニンヒドリン噴霧）にて、Rf＝0.45、Rf＝0.50の単
一スポットが得られた。
（ニ） (HO)2POCH2CO-Ala-Pro-Pro-OMe DBPa-Ala-Pro-Pro-OMe 2.60g（4.3ミリモル）をMeOH 52
mlに溶解し、これに10％Pd−Ｃを加え、攪拌下に室温に
て水素ガスを通じる。1.5時間後、触媒を別し、次い
で溶媒を留去する。残留分にエーテルを加え固化させる
と、吸湿性の粉末1.58g（86％）が得られた。
mlに溶解し、これに10％Pd−Ｃを加え、攪拌下に室温に
て水素ガスを通じる。1.5時間後、触媒を別し、次い
で溶媒を留去する。残留分にエーテルを加え固化させる
と、吸湿性の粉末1.58g（86％）が得られた。
比旋光度▲〔α〕25 D▼＝−156.6（Ｃ＝1.0、MeOH） TLC（展開溶媒ｎ−BuOH:AcOH:H2O＝4:1:1、発色法、47
％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、Rf＝0.12の単一スポットが得られた。
％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、Rf＝0.12の単一スポットが得られた。
（ホ） (HO)2POCH2CO-Ala-Pro-Pro-OH (HO)2POCH2CO-Ala-Pro-Pro-OMe1.05g（2.5ミリモル）を
MeOH 25mlに溶解し氷冷し、これに、攪拌下に1N-NaOH 5
mlを滴下した後、室温にて1.5時間反応させる。減圧下
に溶媒を留去した後、残留分をイオン交換樹脂（IR-120
B）30mlを通し、目的物を含む流出部を集めて凍結乾燥
すると吸湿性の粉末910mg（89％）が得られた。m.p.100
〜107℃ 比旋光度▲〔α〕25 D▼＝−147.5（Ｃ＝1.0、H2O） TLC（展開溶媒ｎ−BuOH:AcOH:H2O＝4:1:1、 発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリ
ン噴霧）にて、Rf＝0.08、Rf＝0.23の単一スポット
が得られた。
MeOH 25mlに溶解し氷冷し、これに、攪拌下に1N-NaOH 5
mlを滴下した後、室温にて1.5時間反応させる。減圧下
に溶媒を留去した後、残留分をイオン交換樹脂（IR-120
B）30mlを通し、目的物を含む流出部を集めて凍結乾燥
すると吸湿性の粉末910mg（89％）が得られた。m.p.100
〜107℃ 比旋光度▲〔α〕25 D▼＝−147.5（Ｃ＝1.0、H2O） TLC（展開溶媒ｎ−BuOH:AcOH:H2O＝4:1:1、 発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリ
ン噴霧）にて、Rf＝0.08、Rf＝0.23の単一スポット
が得られた。
実施例15 ホスホノアセチル−フェニルアラニル−プロ
リルプロリン〔(HO)2POCH2CO-Phe-Pro-Pro-OH〕の合成 （イ） Ｚ−Phe-Pro-OH 実施例５−（イ）で合成したＺ−-Phe-Pro-OMe 3.0g
（7.3ミリモル）をMeOH 73mlに溶解し、氷冷下に1N-NaO
H 11.0mlを滴下し、次いで室温にて２時間攪拌する。反
応液を中和した後、減圧下に溶媒を留去し、残留分を酢
酸エチルエステルにて抽出する。有機層を1N-HCl、水に
て洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に
留去する。得られた残留分を酢酸エチルエステル、ｎ−
ヘキサンより再結晶すると、Ｚ−Phe-Pro-OH 2.6g（88
％）が得られた。m.p.103〜105℃ TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、発色法、47％
臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧加熱）
にて、Rf＝0.37の単一スポットが得られた。
リルプロリン〔(HO)2POCH2CO-Phe-Pro-Pro-OH〕の合成 （イ） Ｚ−Phe-Pro-OH 実施例５−（イ）で合成したＺ−-Phe-Pro-OMe 3.0g
（7.3ミリモル）をMeOH 73mlに溶解し、氷冷下に1N-NaO
H 11.0mlを滴下し、次いで室温にて２時間攪拌する。反
応液を中和した後、減圧下に溶媒を留去し、残留分を酢
酸エチルエステルにて抽出する。有機層を1N-HCl、水に
て洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に
留去する。得られた残留分を酢酸エチルエステル、ｎ−
ヘキサンより再結晶すると、Ｚ−Phe-Pro-OH 2.6g（88
％）が得られた。m.p.103〜105℃ TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、発色法、47％
臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧加熱）
にて、Rf＝0.37の単一スポットが得られた。
（ロ） Ｚ−Phe-Pro-Pro-OMe Pro-OMe・HCl 0.92g（5.5ミリモル）をDMF 10mlに溶解
しTEAにて中和する。これにＺ−Phe-Pro-OH 2.0g（5.0
ミリモル）、HOBt 0.68gを加え、−15〜−20℃に冷却し
攪拌下に塩化メチレン10mlに溶解したDCC 1.03g（5.0ミ
リモル）を加える。０〜−５℃にて３時間、３〜５℃に
て一夜反応させる。析出するDC−ウレアを別した後、
水で希釈し、酢酸エチルエステルで抽出し、1N-HCl、
水、10％炭酸ナトリウム水溶液、水の順に洗浄する。次
いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶
媒留去すると、油状のＺ−Phe-Pro-Pro-OMe 2.35g（91.
0％）が得られた。
しTEAにて中和する。これにＺ−Phe-Pro-OH 2.0g（5.0
ミリモル）、HOBt 0.68gを加え、−15〜−20℃に冷却し
攪拌下に塩化メチレン10mlに溶解したDCC 1.03g（5.0ミ
リモル）を加える。０〜−５℃にて３時間、３〜５℃に
て一夜反応させる。析出するDC−ウレアを別した後、
水で希釈し、酢酸エチルエステルで抽出し、1N-HCl、
水、10％炭酸ナトリウム水溶液、水の順に洗浄する。次
いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶
媒留去すると、油状のＺ−Phe-Pro-Pro-OMe 2.35g（91.
0％）が得られた。
TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、発色法、47％
臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、Rf＝0.62の単一スポットが得られた。
臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧）に
て、Rf＝0.62の単一スポットが得られた。
（ハ） (BzlO)2POCH2CO-Phe-Pro-Pro-OMe Ｚ−Phe-Pro-Pro-OMe 2.0g（3.9ミリモル）をMeOH 30ml
に溶解し、4.5N-HCl−酢酸エチルエステル2.5mlを加
え、10％Pd−Ｃを触媒として用いて水素ガスを通ずる。
１時間後、触媒を別し、減圧下に溶媒を留去し、残留
分にエーテルにて固化し、取した後乾燥する。得られ
た粉末をDMF 10mlに溶解し、これに実施例１で得たDBPa
-OH 1.26g（3.9ミリモル）、HOBt 0.54gを加え、−15〜
−20℃に冷却し、攪拌下にWSCD 0.71ml（3.9ミリモル）
を加える。−15℃以下にて３時間、３〜５℃にて一夜反
応させる。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルエステ
ルにて抽出し、1N-HCl、水、10％炭酸ナトリウム水溶
液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下に溶媒を留去する。残留分をCHCl3および10
％MeOH含有CHCl3を展開溶媒としたシリカゲルカラムク
ロマトにて精製すると油状のDBPa-Phe-Pro-Pro-OMe 2.5
9g（97％）が得られた。
に溶解し、4.5N-HCl−酢酸エチルエステル2.5mlを加
え、10％Pd−Ｃを触媒として用いて水素ガスを通ずる。
１時間後、触媒を別し、減圧下に溶媒を留去し、残留
分にエーテルにて固化し、取した後乾燥する。得られ
た粉末をDMF 10mlに溶解し、これに実施例１で得たDBPa
-OH 1.26g（3.9ミリモル）、HOBt 0.54gを加え、−15〜
−20℃に冷却し、攪拌下にWSCD 0.71ml（3.9ミリモル）
を加える。−15℃以下にて３時間、３〜５℃にて一夜反
応させる。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルエステ
ルにて抽出し、1N-HCl、水、10％炭酸ナトリウム水溶
液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下に溶媒を留去する。残留分をCHCl3および10
％MeOH含有CHCl3を展開溶媒としたシリカゲルカラムク
ロマトにて精製すると油状のDBPa-Phe-Pro-Pro-OMe 2.5
9g（97％）が得られた。
TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、CHCl3:Me
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％
ニンヒドリン噴霧）にて、Rf＝0.50、Rf＝0.60の単
一スポットが得られた。
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％
ニンヒドリン噴霧）にて、Rf＝0.50、Rf＝0.60の単
一スポットが得られた。
（ニ） (HO)2POCH2CO-Phe-Pro-Pro-OMe DBPa-Phe-Pro-Pro-OMe 1.80g（2.7ミリモル）をMeOH 20
mlに溶解し、これに10％Pd−Ｃを加え、攪拌下室温にて
水素ガスを通じる。１時間後、触媒を別し、次いで溶
媒を留去する。残留分にエーテルを加え固化させると、
吸湿性の粉末1.26g（95％）が得られた。m.p.105〜110
℃ TLC（展開溶媒 発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリ
ン噴霧）にて、Rf＝0.41の単一スポットが得られた。
mlに溶解し、これに10％Pd−Ｃを加え、攪拌下室温にて
水素ガスを通じる。１時間後、触媒を別し、次いで溶
媒を留去する。残留分にエーテルを加え固化させると、
吸湿性の粉末1.26g（95％）が得られた。m.p.105〜110
℃ TLC（展開溶媒 発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリ
ン噴霧）にて、Rf＝0.41の単一スポットが得られた。
（ホ） (HO)2POCH2CO-Phe-Pro-Pro-OH (HO)2POCH2CO-Phe-Pro-Pro-OMe0.99g（2.0ミリモル）を
MeOH 15mlに溶解し氷冷し、攪拌下に1N-NaOH 3mlを滴下
した後、室温にて４時間反応させる。減圧下に溶媒留去
した後、残留分をイオン交換樹脂（IR-120B）50mlを通
し、目的物を含む流出部を集めて凍結乾燥すると、吸湿
性の粉末0.84g（87％）が得られた。
MeOH 15mlに溶解し氷冷し、攪拌下に1N-NaOH 3mlを滴下
した後、室温にて４時間反応させる。減圧下に溶媒留去
した後、残留分をイオン交換樹脂（IR-120B）50mlを通
し、目的物を含む流出部を集めて凍結乾燥すると、吸湿
性の粉末0.84g（87％）が得られた。
比旋光度▲〔α〕25 D▼＝−108.6（Ｃ＝1.0、H2O）、m.
p.141〜143℃ TLC（展開溶媒ｎ−BuOH:AcOH:H2O＝4:1:1、 発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリ
ン噴霧）にて、Rf＝0.06、Rf＝0.23の単一スポット
が得られた。
p.141〜143℃ TLC（展開溶媒ｎ−BuOH:AcOH:H2O＝4:1:1、 発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリ
ン噴霧）にて、Rf＝0.06、Rf＝0.23の単一スポット
が得られた。
実施例16 ホスホノアセチル−グリシルプロリルプロリ
ン〔(HO)2POCH2CO-Gly-Pro-Pro-OH〕の合成 （イ） Ｚ−Gly-Pro-OH 実施例６−（イ）で合成したＺ−-Gly-Pro-OMe 5.77g
（18ミリモル）をMeOH 115mlに溶解し、氷冷下に1N-NaO
H 27mlを滴下し、次いで室温にて2.5時間攪拌する。反
応液を中和した後、減圧下に溶媒を留去し、残留分を酢
酸エチルエステルにて抽出する。有機層を1N-HCl、水に
て洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に
留去する。油状のＺ−Gly-Pro-OH 5.40g（97％）が得ら
れた。
ン〔(HO)2POCH2CO-Gly-Pro-Pro-OH〕の合成 （イ） Ｚ−Gly-Pro-OH 実施例６−（イ）で合成したＺ−-Gly-Pro-OMe 5.77g
（18ミリモル）をMeOH 115mlに溶解し、氷冷下に1N-NaO
H 27mlを滴下し、次いで室温にて2.5時間攪拌する。反
応液を中和した後、減圧下に溶媒を留去し、残留分を酢
酸エチルエステルにて抽出する。有機層を1N-HCl、水に
て洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に
留去する。油状のＺ−Gly-Pro-OH 5.40g（97％）が得ら
れた。
TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、発色法、47％
臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧加熱）
にて、Rf＝0.20の単一スポットが得られた。
臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリン噴霧加熱）
にて、Rf＝0.20の単一スポットが得られた。
（ロ） Ｚ−Gly-Pro-Pro-OMe Pro-OMe・HCl 3.83g（23.1ミリモル）をDMF 65mlに溶解
しTEAにて中和する。これに、Ｚ−Gly-Pro-OH 6.43g（2
1.0ミリモル）、HOBt 2.83gを加え、−15〜−20℃に冷
却し、攪拌下に塩化メチレン60mlに溶解したDCC 4.34g
（21.0ミリモル）を加える。０〜−５℃で３時間、３〜
５℃にて一夜反応させる。析出するDC−ウレアを別し
た後、水で希釈し、酢酸エチルエステルで抽出し、1N-H
Cl、水、10％炭酸ナトリウム水溶液、水の順に洗浄す
る。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒
を留去する。残留分をエーテル、ｎ−ヘキサンより再結
晶すると、Ｚ−Gly-Pro-Pro-OMe 6.73g（77.1％）が得
られた。m.p.146〜147℃ TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、CHCl3:Me
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％
ニンヒドリン噴霧）にて、Rf＝58、Rf＝0.55の単一
スポットが得られた。
しTEAにて中和する。これに、Ｚ−Gly-Pro-OH 6.43g（2
1.0ミリモル）、HOBt 2.83gを加え、−15〜−20℃に冷
却し、攪拌下に塩化メチレン60mlに溶解したDCC 4.34g
（21.0ミリモル）を加える。０〜−５℃で３時間、３〜
５℃にて一夜反応させる。析出するDC−ウレアを別し
た後、水で希釈し、酢酸エチルエステルで抽出し、1N-H
Cl、水、10％炭酸ナトリウム水溶液、水の順に洗浄す
る。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒
を留去する。残留分をエーテル、ｎ−ヘキサンより再結
晶すると、Ｚ−Gly-Pro-Pro-OMe 6.73g（77.1％）が得
られた。m.p.146〜147℃ TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、CHCl3:Me
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％
ニンヒドリン噴霧）にて、Rf＝58、Rf＝0.55の単一
スポットが得られた。
（ハ） (BzlO)2POCH2CO-Gly-Pro-Pro-OMe Ｚ−Gly-Pro-Pro-OMe 3.17g（7.6ミリモル）をMeOH 60m
lに溶解し、これに4.5N-HCl−酢酸エチルエステル3mlを
加え、10％Pd−Ｃを触媒として用いて水素ガスを通ず
る。１時間後、触媒を別し、減圧下に溶媒を留去し、
残留分をエーテルにて固化し、取後乾燥する。得られ
た粉末をDMF 20mlに溶解し、これに実施例１で得たDBPa
-OH 2.47g（7.7ミリモル）、HOBt 1.04gを加え、−15〜
−20℃に冷却し、攪拌下にWSCD 1.4ml（7.6ミリモル）
を加える。−15℃以下にて３時間、３〜５℃にて一夜反
応させる。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルエステ
ルにて抽出し、1N-HCl、水、10％炭酸ナトリウム水溶
液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下に溶媒を留去し、残留分をCHCl3および10％M
eOH含有CHCl3を展開溶媒としたシリカゲルカラムクロマ
トにて精製すると、油状のDBPa-Gly-Pro-Pro-OMe 3.66g
（82.4％）が得られた。
lに溶解し、これに4.5N-HCl−酢酸エチルエステル3mlを
加え、10％Pd−Ｃを触媒として用いて水素ガスを通ず
る。１時間後、触媒を別し、減圧下に溶媒を留去し、
残留分をエーテルにて固化し、取後乾燥する。得られ
た粉末をDMF 20mlに溶解し、これに実施例１で得たDBPa
-OH 2.47g（7.7ミリモル）、HOBt 1.04gを加え、−15〜
−20℃に冷却し、攪拌下にWSCD 1.4ml（7.6ミリモル）
を加える。−15℃以下にて３時間、３〜５℃にて一夜反
応させる。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルエステ
ルにて抽出し、1N-HCl、水、10％炭酸ナトリウム水溶
液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下に溶媒を留去し、残留分をCHCl3および10％M
eOH含有CHCl3を展開溶媒としたシリカゲルカラムクロマ
トにて精製すると、油状のDBPa-Gly-Pro-Pro-OMe 3.66g
（82.4％）が得られた。
TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、CHCl3:Me
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％
ニンヒドリン噴霧）にて、Rf＝0.35、Rf＝0.43の単
一スポットを与えた。
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％
ニンヒドリン噴霧）にて、Rf＝0.35、Rf＝0.43の単
一スポットを与えた。
（ニ） (HO)2POCH2CO-Gly-Pro-Pro-OMe DBPa-Gly-Pro-Pro-OMe 0.80g（1.37ミリモル）をMeOH 1
2mlに溶解し、これに10％Pd−Ｃを加え、攪拌下室温に
て水素ガスを通じる。1.5時間後、触媒を別し、次い
で溶媒を留去する。残留分にエーテルを加え固化させる
と、吸湿性の粉末0.48g（86.4％）が得られた。
2mlに溶解し、これに10％Pd−Ｃを加え、攪拌下室温に
て水素ガスを通じる。1.5時間後、触媒を別し、次い
で溶媒を留去する。残留分にエーテルを加え固化させる
と、吸湿性の粉末0.48g（86.4％）が得られた。
TLC（展開溶媒 発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリ
ン噴霧）にて、Rf＝0.25の単一スポットが得られた。
ン噴霧）にて、Rf＝0.25の単一スポットが得られた。
（ホ） (HO)2POCH2CO-Gly-Pro-Pro-OH (HO)2POCH2CO-Gly-Pro-Pro-OMe0.28g（0.70ミリモル）
をMeOH 4mlに溶解し、氷冷し、攪拌下に1N-NaOH 2mlを
滴下した後、室温にて反応させる。減圧下に溶媒を留去
した後、残留分をイオン交換樹脂（IR-120B）20mlを通
し、目的物を含む流出部を集めて凍結乾燥すると、吸湿
性の粉末0.19g（69.4％）が得られた。m.p.135〜138℃
（dec） TLC（展開溶媒ｎ−BuOH:AcOH:H2O＝4:1:1、 発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリ
ン噴霧）にて、Rf＝0.04、Rf＝0.15の単一スポット
が得られた。
をMeOH 4mlに溶解し、氷冷し、攪拌下に1N-NaOH 2mlを
滴下した後、室温にて反応させる。減圧下に溶媒を留去
した後、残留分をイオン交換樹脂（IR-120B）20mlを通
し、目的物を含む流出部を集めて凍結乾燥すると、吸湿
性の粉末0.19g（69.4％）が得られた。m.p.135〜138℃
（dec） TLC（展開溶媒ｎ−BuOH:AcOH:H2O＝4:1:1、 発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリ
ン噴霧）にて、Rf＝0.04、Rf＝0.15の単一スポット
が得られた。
実施例17 ホスホノアセチル−イソロイシルプロリルプ
ロリン〔(HO)2POCH2CO・Ile-Pro-Pro-OH〕の合成 （イ） Boc-Ile-Pro-OH 実施例７−（イ）で合成したBoc-Ile-Pro-OMe 7.53g（2
2.0ミリモル）をMeOH 75mlに溶解し、氷冷下に1N-NaOH
33mlを滴下し、次いで室温にて３時間攪拌する。反応液
を中和した後、減圧下に溶媒を留去し、残留分を酢酸エ
チルエステルにて抽出する。有機層を1N-HCl、水にて洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に留去
すると、油状のBoc-Ile-Pro-OH 5.97g（82.7％）が得ら
れた。
ロリン〔(HO)2POCH2CO・Ile-Pro-Pro-OH〕の合成 （イ） Boc-Ile-Pro-OH 実施例７−（イ）で合成したBoc-Ile-Pro-OMe 7.53g（2
2.0ミリモル）をMeOH 75mlに溶解し、氷冷下に1N-NaOH
33mlを滴下し、次いで室温にて３時間攪拌する。反応液
を中和した後、減圧下に溶媒を留去し、残留分を酢酸エ
チルエステルにて抽出する。有機層を1N-HCl、水にて洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に留去
すると、油状のBoc-Ile-Pro-OH 5.97g（82.7％）が得ら
れた。
TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、発色法、0.5
％ニンヒドリン噴霧後加熱）にて、Rf＝0.32の単一スポ
ットが得られた。
％ニンヒドリン噴霧後加熱）にて、Rf＝0.32の単一スポ
ットが得られた。
（ロ） Boc-Ile-Pro-Pro-OMe Pro-OMe・HCl 1.85g（11.2ミリモル）をDMF 40mlに溶解
しTEAにて中和する。これにBoc-Ile-Pro-OH 3.06g（9.3
ミリモル）、HOBt 1.26gを加え、−15〜−20℃に冷却
し、攪拌下に塩化メチレン30mlに溶解したDCC 1.92g
（9.3ミリモル）を加える。０〜−５℃で３時間、３〜
５℃にて一夜反応させる。析出するDC−ウレアを別し
た後、水で希釈し、酢酸エチルエステルで抽出し、1N-H
Cl、水、10％炭酸ナトリウム水溶液、水の順に洗浄す
る。次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下に溶媒を留去すると、油状のBoc-Ile-Pro-Pro-OMe 3.
83g（93.7％）が得られた。
しTEAにて中和する。これにBoc-Ile-Pro-OH 3.06g（9.3
ミリモル）、HOBt 1.26gを加え、−15〜−20℃に冷却
し、攪拌下に塩化メチレン30mlに溶解したDCC 1.92g
（9.3ミリモル）を加える。０〜−５℃で３時間、３〜
５℃にて一夜反応させる。析出するDC−ウレアを別し
た後、水で希釈し、酢酸エチルエステルで抽出し、1N-H
Cl、水、10％炭酸ナトリウム水溶液、水の順に洗浄す
る。次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下に溶媒を留去すると、油状のBoc-Ile-Pro-Pro-OMe 3.
83g（93.7％）が得られた。
TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、CHCl3:Me
OH＝10:1、発色法、0.5％ニンヒドリン噴霧後加熱）に
て、Rf＝0.53、Rf＝0.83の単一スポットが得られ
た。
OH＝10:1、発色法、0.5％ニンヒドリン噴霧後加熱）に
て、Rf＝0.53、Rf＝0.83の単一スポットが得られ
た。
（ハ） (BzlO)2POCH2CO-Ile-Pro-Pro-OMe Boc-Ile-Pro-Pro-OMe 3.64g（8.3ミリモル）に、氷水冷
却下、CF3COOH29mlを加え、全溶の後、15〜20℃に30分
間反応させる。次いで、減圧下にCF3COOHを留去した
後、残留分に、4.5NHCl−酢酸エチルエステル15mlを加
え、よく攪拌した後、減圧下に溶媒を留去する。残留物
をエーテルにて固化し、取した後乾燥する。得られた
粉末をDMF 50mlに溶解し、これに実施例１で得られたDB
Pa-OH 2.93g（9.1ミリモル）、HOBt 1.13gを加え、−15
〜−20℃に冷却し攪拌下にWSCD 1.52ml（8.3ミリモル）
を加える。−15℃以下に３時間、３〜５℃にて一夜反応
させる。反応液を水を希釈した後、酢酸エチルエステル
にて抽出し、1N-HCl、水、10％炭酸ナトリウム水溶液、
水の順に洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下に溶媒を留去し、残留分をCHCl3および10％M
eOH含有CHCl3を展開溶媒としたシリカゲルカラムクロマ
トにて精製すると、油状のDBPa-Ile-Pro-Pro-OMe 4.84g
（90.8％）が得られた。
却下、CF3COOH29mlを加え、全溶の後、15〜20℃に30分
間反応させる。次いで、減圧下にCF3COOHを留去した
後、残留分に、4.5NHCl−酢酸エチルエステル15mlを加
え、よく攪拌した後、減圧下に溶媒を留去する。残留物
をエーテルにて固化し、取した後乾燥する。得られた
粉末をDMF 50mlに溶解し、これに実施例１で得られたDB
Pa-OH 2.93g（9.1ミリモル）、HOBt 1.13gを加え、−15
〜−20℃に冷却し攪拌下にWSCD 1.52ml（8.3ミリモル）
を加える。−15℃以下に３時間、３〜５℃にて一夜反応
させる。反応液を水を希釈した後、酢酸エチルエステル
にて抽出し、1N-HCl、水、10％炭酸ナトリウム水溶液、
水の順に洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下に溶媒を留去し、残留分をCHCl3および10％M
eOH含有CHCl3を展開溶媒としたシリカゲルカラムクロマ
トにて精製すると、油状のDBPa-Ile-Pro-Pro-OMe 4.84g
（90.8％）が得られた。
TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、CHCl3:Me
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％
ニンヒドリン噴霧）にて、Rf＝0.52、Rf＝0.60の単
一スポットが得られた。
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％
ニンヒドリン噴霧）にて、Rf＝0.52、Rf＝0.60の単
一スポットが得られた。
（ニ） (HO)2POCH2CO-Ile-Pro-Pro-OMe DBPa-Ile-Pro-Pro-OMe 3.0g（4.7ミリモル）をMeOH 30m
lに溶解し、これに10％Pd−Ｃを加え、攪拌下室温にて
水素ガスを通じる。１時間後、触媒を別し、次いで溶
媒を留去する。残留分にエーテルを加え固化させると、
吸湿性の粉末2.05g（95.0％）が得られた。
lに溶解し、これに10％Pd−Ｃを加え、攪拌下室温にて
水素ガスを通じる。１時間後、触媒を別し、次いで溶
媒を留去する。残留分にエーテルを加え固化させると、
吸湿性の粉末2.05g（95.0％）が得られた。
TLC（展開溶媒 発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリ
ン噴霧）にて、Rf＝0.46の単一スポットが得られた。
ン噴霧）にて、Rf＝0.46の単一スポットが得られた。
（ホ） (HO)2POCH2CO-Ile-Pro-Pro-OH (HO)2POCH2CO-Ile-Pro-Pro-OMe1.50g（3.3ミリモル）を
MeOH 15mlに溶解し、氷冷し、攪拌下に1N-NaOH 5.0mlを
滴下した後、室温にて１時間反応させる。減圧下に溶媒
を留去した後、残留分をイオン交換樹脂（IR-120B）30m
lを通し、目的物を含む流出部を集めて凍結乾燥すると
吸湿性の粉末1.35g（92.5％）が得られた。m.p.130〜13
8℃（dec） 比旋光度▲〔α〕25 D▼−152.4（Ｃ＝1.0、H2O） TLC（展開溶媒ｎ−BuOH:AcOH:H2O＝4:1:1、 発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリ
ン噴霧）にて、Rf＝0.22、Rf＝0.64の単一スポット
が得られた。
MeOH 15mlに溶解し、氷冷し、攪拌下に1N-NaOH 5.0mlを
滴下した後、室温にて１時間反応させる。減圧下に溶媒
を留去した後、残留分をイオン交換樹脂（IR-120B）30m
lを通し、目的物を含む流出部を集めて凍結乾燥すると
吸湿性の粉末1.35g（92.5％）が得られた。m.p.130〜13
8℃（dec） 比旋光度▲〔α〕25 D▼−152.4（Ｃ＝1.0、H2O） TLC（展開溶媒ｎ−BuOH:AcOH:H2O＝4:1:1、 発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリ
ン噴霧）にて、Rf＝0.22、Rf＝0.64の単一スポット
が得られた。
実施例18 ホスホノアセチル−リジル−プロリルプロリ
ン〔(HO)2POCH2CO-Lys-Pro-Pro-OH〕の合成 実施例８−（イ）で合成した 3.15g（6.4ミリモル）をMeOH 70mlに溶解し、氷冷下に1
N-NaOH 10mlを滴下し、次いで室温にて２時間攪拌す
る。反応液を中和した後、減圧下に溶媒を留去し、残留
分を酢酸エチルエステルにて抽出する。有機層を1N-C
l、水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧下に留去すると、油状の 2.99g（97.7％）が得られた。
ン〔(HO)2POCH2CO-Lys-Pro-Pro-OH〕の合成 実施例８−（イ）で合成した 3.15g（6.4ミリモル）をMeOH 70mlに溶解し、氷冷下に1
N-NaOH 10mlを滴下し、次いで室温にて２時間攪拌す
る。反応液を中和した後、減圧下に溶媒を留去し、残留
分を酢酸エチルエステルにて抽出する。有機層を1N-C
l、水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧下に留去すると、油状の 2.99g（97.7％）が得られた。
TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、CHCl3:Me
OH＝10:1、発色法、0.5％ニンヒドリン噴霧後加熱）に
て、Rf＝0.54、Rf＝0.07の単一スポットが得られ
た。
OH＝10:1、発色法、0.5％ニンヒドリン噴霧後加熱）に
て、Rf＝0.54、Rf＝0.07の単一スポットが得られ
た。
Pro-OMe・HCl 1.17g（7.1ミリモル）を、DMF 20mlに溶
解し、TEAにて中和する。これに、 2.80g（5.9ミリモル）HOBt 0.81gを加え、−15〜−20℃
に冷却し、攪拌下に塩化メチレン10mlに溶解したDCC 1.
25g（5.9ミリモル）を加える。０〜−５℃で３時間、３
〜５℃にて一夜反応させる。析出するDC−ウレアを別
した後、水で希釈し、酢酸エチルエステルで抽出し、1N
-HCl、水、10％炭酸ナトリウム水溶液、水の順に洗浄す
る。次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下に溶媒を留去すると、油状 3.12g（90.4％）が得られた。
解し、TEAにて中和する。これに、 2.80g（5.9ミリモル）HOBt 0.81gを加え、−15〜−20℃
に冷却し、攪拌下に塩化メチレン10mlに溶解したDCC 1.
25g（5.9ミリモル）を加える。０〜−５℃で３時間、３
〜５℃にて一夜反応させる。析出するDC−ウレアを別
した後、水で希釈し、酢酸エチルエステルで抽出し、1N
-HCl、水、10％炭酸ナトリウム水溶液、水の順に洗浄す
る。次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下に溶媒を留去すると、油状 3.12g（90.4％）が得られた。
TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、CHCl3:Me
OH＝10:1、発色法、0.5％ニンヒドリン噴霧後加熱）に
て、Rf＝0.66、Rf＝0.62の単一スポットが得られ
た。
OH＝10:1、発色法、0.5％ニンヒドリン噴霧後加熱）に
て、Rf＝0.66、Rf＝0.62の単一スポットが得られ
た。
2.25g（3.8ミリモル）に氷冷下CF3COOH14mlを加え、振
り混ぜて溶解する。次いで、室温にて30分間攪拌後、減
圧下にCF3COOHを留去する。次いで4.5N-HCl−酢酸エチ
ルエステル10mlを加え、振り混ぜた後、減圧にて溶媒を
留去する。残留分をエーテルにて固化し、取した後乾
燥する。得られた粉末をDMF 15mlに溶解し、これに実施
例１で得たDBPa-OH 1.22g（3.8ミリモル）、HOBt 0.52g
を加え、−15〜−20℃に冷却し、攪拌下にWSCD 0.70ml
（3.8ミリモル）を加える。−15℃以下にて３時間、３
〜５℃にて一夜反応させる。反応液を水を希釈した後、
酢酸エチルエステルにて抽出し、1N-HCl、水、10％炭酸
ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、残留分をCH
Cl3および10％MeOH含有CHCl3を展開溶媒としたシリカゲ
ルカラムクロマトにて精製すると、油状の 2.64g（87.3％）が得られた。
り混ぜて溶解する。次いで、室温にて30分間攪拌後、減
圧下にCF3COOHを留去する。次いで4.5N-HCl−酢酸エチ
ルエステル10mlを加え、振り混ぜた後、減圧にて溶媒を
留去する。残留分をエーテルにて固化し、取した後乾
燥する。得られた粉末をDMF 15mlに溶解し、これに実施
例１で得たDBPa-OH 1.22g（3.8ミリモル）、HOBt 0.52g
を加え、−15〜−20℃に冷却し、攪拌下にWSCD 0.70ml
（3.8ミリモル）を加える。−15℃以下にて３時間、３
〜５℃にて一夜反応させる。反応液を水を希釈した後、
酢酸エチルエステルにて抽出し、1N-HCl、水、10％炭酸
ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、残留分をCH
Cl3および10％MeOH含有CHCl3を展開溶媒としたシリカゲ
ルカラムクロマトにて精製すると、油状の 2.64g（87.3％）が得られた。
TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、CHCl3:Me
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％
ニンヒドリン噴霧）にて、Rf＝0.44、Rf＝0.67の単
一スポットが得られた。
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％
ニンヒドリン噴霧）にて、Rf＝0.44、Rf＝0.67の単
一スポットが得られた。
（ニ） (HO)2POCH2CO-Lys-Pro-Pro-OMe 2.10g（2.7ミリモル）をMeOH 30mlに溶解し、これに10
％Pd−Ｃを加え、攪拌下室温にて水素ガスを通じる。７
時間後、触媒を別し、次いで溶媒を留去する。残留分
にエーテルを加え固化させると、吸湿性の粉末1.19g（9
3.7％）が得られた。m.p.163〜170℃（dec） TLC（展開溶媒 発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリ
ン噴霧）にて、Rf＝0.17の単一スポットが得られた。
％Pd−Ｃを加え、攪拌下室温にて水素ガスを通じる。７
時間後、触媒を別し、次いで溶媒を留去する。残留分
にエーテルを加え固化させると、吸湿性の粉末1.19g（9
3.7％）が得られた。m.p.163〜170℃（dec） TLC（展開溶媒 発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリ
ン噴霧）にて、Rf＝0.17の単一スポットが得られた。
（ホ） (HO)2POCH2CO-Lys-Pro-Pro-OH (HO)2POCH2CO-Lys-Pro-Pro-OMe1.0g（2.1ミリモル）をM
eOH 15mlに溶解し、氷冷し、攪拌下に1N-NaOH 4mlを滴
下した後、室温にて２時間反応させる。減圧下に溶媒を
留去した後、残留分をイオン交換樹脂（IR-120B）30ml
を通し、目的物を含む流出部を集めて凍結乾燥すると、
吸湿性の粉末0.85g（87.6％）が得られた。m.p.245〜24
8℃（dec） TLC（展開溶媒ｎ−BuOH:AcOH:H2O＝4:3:3、 発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリ
ン噴霧）にて、Rf＝0.03、Rf＝0.08の単一スポット
が得られた。
eOH 15mlに溶解し、氷冷し、攪拌下に1N-NaOH 4mlを滴
下した後、室温にて２時間反応させる。減圧下に溶媒を
留去した後、残留分をイオン交換樹脂（IR-120B）30ml
を通し、目的物を含む流出部を集めて凍結乾燥すると、
吸湿性の粉末0.85g（87.6％）が得られた。m.p.245〜24
8℃（dec） TLC（展開溶媒ｎ−BuOH:AcOH:H2O＝4:3:3、 発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリ
ン噴霧）にて、Rf＝0.03、Rf＝0.08の単一スポット
が得られた。
実施例19 ホスホノアセチル−セリル−プロリルプロリ
ン〔(HO)2POCH2CO-Ser-Pro-Pro-OH〕の合成 実施例10−（イ）で合成した 4.06g（10ミリモル）をMeOH 50mlに溶解し、氷冷下に1N
-NaOH 15mlを滴下し、次いで、室温にて３時間攪拌す
る。反応液を中和した後、減圧下に溶媒を留去し、残留
分を酢酸エチルエステルにて抽出する。有機層を1N-HC
l、水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧下留去すると、油状の 3.02g（76.8％）が得られた。
ン〔(HO)2POCH2CO-Ser-Pro-Pro-OH〕の合成 実施例10−（イ）で合成した 4.06g（10ミリモル）をMeOH 50mlに溶解し、氷冷下に1N
-NaOH 15mlを滴下し、次いで、室温にて３時間攪拌す
る。反応液を中和した後、減圧下に溶媒を留去し、残留
分を酢酸エチルエステルにて抽出する。有機層を1N-HC
l、水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧下留去すると、油状の 3.02g（76.8％）が得られた。
TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、発色法、0.5
％ニンヒドリン噴霧後過熱）にて、Rf＝0.45の単一スポ
ットが得られた。
％ニンヒドリン噴霧後過熱）にて、Rf＝0.45の単一スポ
ットが得られた。
Pro-OMe・HCl 0.91g（5.5ミリモル）をDMF 10mlに溶解
し、TEAにて中和する。これに 1.96g（5.0ミリモル）、HOBt 0.68gを加え、−15〜−20
℃に冷却し、攪拌下に塩化メチレン30mlに溶解したDCC
1.0g（5.0ミリモル）を加える。０〜−５℃で３時間、
３〜５℃にて一夜反応させる。析出するDC−ウレアを
別後、水で希釈し、酢酸エチルエステルで抽出し、1N-H
Cl、水、10％炭酸ナトリウム水溶液、水の順に洗浄す
る。次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下に溶媒を留去すると、油状の 2.17g（86.1％）が得られた。
し、TEAにて中和する。これに 1.96g（5.0ミリモル）、HOBt 0.68gを加え、−15〜−20
℃に冷却し、攪拌下に塩化メチレン30mlに溶解したDCC
1.0g（5.0ミリモル）を加える。０〜−５℃で３時間、
３〜５℃にて一夜反応させる。析出するDC−ウレアを
別後、水で希釈し、酢酸エチルエステルで抽出し、1N-H
Cl、水、10％炭酸ナトリウム水溶液、水の順に洗浄す
る。次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下に溶媒を留去すると、油状の 2.17g（86.1％）が得られた。
TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、CHCl3:Me
OH＝10:1、発色法、0.5％ニンヒドリン噴霧後加熱）に
て、Rf＝0.48、Rf＝0.82の単一スポットを与えた。
OH＝10:1、発色法、0.5％ニンヒドリン噴霧後加熱）に
て、Rf＝0.48、Rf＝0.82の単一スポットを与えた。
1.83g（3.6ミリモル）に、氷冷下、CF3COOH7mlを加え振
り混ぜて溶解する。次いで室温にて30分間攪拌後、減圧
下にCF3COOHを留去する。次いで、4.5N-HCl−酢酸エチ
ルエステル5mlを加え振り混ぜた後、減圧にて溶媒を留
去する。残留物をエーテルにて固化し、取した後乾燥
する。得られた吸湿性の粉末を、DMF 15mlに溶解し、こ
れに実施例１で得たDBPa-OH 1.20g（3.6ミリモル）、HO
Bt 0.50gを加え、−15〜−20℃に冷却し、攪拌下にWSCD
0.66ml（3.6ミリモル）を加える。−15℃以下にて３時
間、３〜５℃にて一夜反応させる。反応液を水を希釈し
た後、酢酸エチルエステルにて抽出し、1N-HCl、水、10
％炭酸ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去する。残
留分をCHCl3および10％MeOH含有CHCl3を展開溶媒とした
シリカゲルカラムクロマトにて精製すると、油状の 2.13g（83.2％）が得られた。
り混ぜて溶解する。次いで室温にて30分間攪拌後、減圧
下にCF3COOHを留去する。次いで、4.5N-HCl−酢酸エチ
ルエステル5mlを加え振り混ぜた後、減圧にて溶媒を留
去する。残留物をエーテルにて固化し、取した後乾燥
する。得られた吸湿性の粉末を、DMF 15mlに溶解し、こ
れに実施例１で得たDBPa-OH 1.20g（3.6ミリモル）、HO
Bt 0.50gを加え、−15〜−20℃に冷却し、攪拌下にWSCD
0.66ml（3.6ミリモル）を加える。−15℃以下にて３時
間、３〜５℃にて一夜反応させる。反応液を水を希釈し
た後、酢酸エチルエステルにて抽出し、1N-HCl、水、10
％炭酸ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去する。残
留分をCHCl3および10％MeOH含有CHCl3を展開溶媒とした
シリカゲルカラムクロマトにて精製すると、油状の 2.13g（83.2％）が得られた。
TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、CHCl3:Me
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％
ニンヒドリン噴霧）にて、Rf＝0.48、Rf＝0.82の単
一スポットが得られた。
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％
ニンヒドリン噴霧）にて、Rf＝0.48、Rf＝0.82の単
一スポットが得られた。
（ニ） (HO)2POCH2CO-Ser-Pro-Pro-OMe 1.38g（2.0ミリモル）を、MeOH 30mlに溶解し、これ
に、10％Pd−Ｃを加え、攪拌下室温にて水素ガスを通じ
る。１時間後、触媒を別し、次いで溶媒を留去する。
残留分にエーテルを加え固化させると、吸湿性の粉末0.
81g（95.1％）が得られた。m.p.105〜112℃ TLC（展開溶媒 発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリ
ン噴霧）にて、Rf＝0.26の単一スポットが得られた。
に、10％Pd−Ｃを加え、攪拌下室温にて水素ガスを通じ
る。１時間後、触媒を別し、次いで溶媒を留去する。
残留分にエーテルを加え固化させると、吸湿性の粉末0.
81g（95.1％）が得られた。m.p.105〜112℃ TLC（展開溶媒 発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリ
ン噴霧）にて、Rf＝0.26の単一スポットが得られた。
（ホ） (HO)2POCH2CO-Ser-Pro-Pro-OH (HO)2POCH2CO-Ser-Pro-Pro-OMe0.80g（1.8ミリモル）を
MeOH 15mlに溶解し、氷冷し、攪拌下に1N-NaOH 3mlを滴
下した後、室温にて３時間反応させる。次いで減圧下
に、溶媒を留去した後、残留分をイオン交換樹脂（IR-1
20B）40mlを通し、目的物を含む流出部を集めて凍結乾
燥すると、吸湿性の粉末0.65g（83.9％）が得られた。
m.p.140〜145℃ 比旋光度▲〔α〕25 D▼−164.2（Ｃ＝1.0、H2O） TLC（展開溶媒ｎ−BuOH:AcOH:H2O＝4:1:1、 発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリ
ン噴霧）にて、Rf＝0.06、Rf＝0.12の単一スポット
が得られた。
MeOH 15mlに溶解し、氷冷し、攪拌下に1N-NaOH 3mlを滴
下した後、室温にて３時間反応させる。次いで減圧下
に、溶媒を留去した後、残留分をイオン交換樹脂（IR-1
20B）40mlを通し、目的物を含む流出部を集めて凍結乾
燥すると、吸湿性の粉末0.65g（83.9％）が得られた。
m.p.140〜145℃ 比旋光度▲〔α〕25 D▼−164.2（Ｃ＝1.0、H2O） TLC（展開溶媒ｎ−BuOH:AcOH:H2O＝4:1:1、 発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリ
ン噴霧）にて、Rf＝0.06、Rf＝0.12の単一スポット
が得られた。
実施例20 ホスホノアセチル−Ｄ−アラニルプロリルプ
ロリン〔(HO)2POCH2CO−Ｄ−Ala-Pro-Pro-OH〕の合成 （イ） (HO)2POCH2CO−Ｄ−Ala-Pro-Pro-OMe 実施例14−（ハ）と同様操作で得たDBPa−Ｄ−-Ala-Pro
-Pro-OMe 2.10g（3.5ミリモル）をMeOH 21mlに溶解し、
これに、10％Pd−Ｃを加え攪拌下に、室温にて水素ガス
を通じる。１時間後、触媒を別し、次いで溶媒を留去
する。残留分をエーテルを加え、固化すると吸湿性の粉
末1.40g（95.2％）が得られた。m.p.95〜105℃ TLC（展開溶媒ｎ−BuOH:AcOH:H2O＝4:1:1、 発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリ
ン噴霧）にて、Rf＝0.11、Rf＝0.29の単一スポット
が得られた。
ロリン〔(HO)2POCH2CO−Ｄ−Ala-Pro-Pro-OH〕の合成 （イ） (HO)2POCH2CO−Ｄ−Ala-Pro-Pro-OMe 実施例14−（ハ）と同様操作で得たDBPa−Ｄ−-Ala-Pro
-Pro-OMe 2.10g（3.5ミリモル）をMeOH 21mlに溶解し、
これに、10％Pd−Ｃを加え攪拌下に、室温にて水素ガス
を通じる。１時間後、触媒を別し、次いで溶媒を留去
する。残留分をエーテルを加え、固化すると吸湿性の粉
末1.40g（95.2％）が得られた。m.p.95〜105℃ TLC（展開溶媒ｎ−BuOH:AcOH:H2O＝4:1:1、 発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリ
ン噴霧）にて、Rf＝0.11、Rf＝0.29の単一スポット
が得られた。
（ロ） (HO)2POCH2CO−Ｄ−Ala-Pro-Pro-OH (HO)2POCH2CO−Ｄ−Ala-Pro-Pro-OMe 1.14g（2.7ミリモ
ル）をMeOH 27mlに溶解し、氷冷し、攪拌下に1N-NaOH 5
mlを滴下した後、室温にて３時間反応させる。減圧下
に、溶媒を留去した後、残留分をイオン交換樹脂（IR-1
20B）40mlを通し、目的物を含む流出部を集めて凍結乾
燥すると、吸湿性の粉末0.92g（83.6％）が得られた。
m.p.137〜143℃ 比旋光度▲〔α〕25 D▼−88.8（Ｃ＝1.0、H2O） TLC（展開溶媒ｎ−BuOH:AcOH:H2O＝4:1:1、 発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリ
ン噴霧）にて、Rf＝0.06、Rf＝0.14の単一スポット
が得られた。
ル）をMeOH 27mlに溶解し、氷冷し、攪拌下に1N-NaOH 5
mlを滴下した後、室温にて３時間反応させる。減圧下
に、溶媒を留去した後、残留分をイオン交換樹脂（IR-1
20B）40mlを通し、目的物を含む流出部を集めて凍結乾
燥すると、吸湿性の粉末0.92g（83.6％）が得られた。
m.p.137〜143℃ 比旋光度▲〔α〕25 D▼−88.8（Ｃ＝1.0、H2O） TLC（展開溶媒ｎ−BuOH:AcOH:H2O＝4:1:1、 発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリ
ン噴霧）にて、Rf＝0.06、Rf＝0.14の単一スポット
が得られた。
実施例21 ジエチルホスホノアセチル−アラニルプロリ
ルプロリン〔(C2H5O)2POCH2CO-Ala-Pro-Pro-OH〕の合成 （イ） Boc-Ala-Pro-OH 実施例13−（イ）で合成したBoc-Ala-Pro-OBzl 7.52g
（20.0ミリモル）をMeOH 80mlに溶解し、氷冷下に1N-Na
OH 30mlを滴下し、次いで室温にて1.5時間攪拌する。反
応液を中和した後、減圧下に溶媒を留去し、残留分を酢
酸エチルエステルにて抽出する。有機層を1N-HCl、水に
て洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に留
去する。残留分を酢酸エチルエステルｎ−ヘキサンより
結晶化するとBoc-Ala-Pro-OH 5.28g（92.6％）が得られ
た。
ルプロリン〔(C2H5O)2POCH2CO-Ala-Pro-Pro-OH〕の合成 （イ） Boc-Ala-Pro-OH 実施例13−（イ）で合成したBoc-Ala-Pro-OBzl 7.52g
（20.0ミリモル）をMeOH 80mlに溶解し、氷冷下に1N-Na
OH 30mlを滴下し、次いで室温にて1.5時間攪拌する。反
応液を中和した後、減圧下に溶媒を留去し、残留分を酢
酸エチルエステルにて抽出する。有機層を1N-HCl、水に
て洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に留
去する。残留分を酢酸エチルエステルｎ−ヘキサンより
結晶化するとBoc-Ala-Pro-OH 5.28g（92.6％）が得られ
た。
TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、発色法、0.5
％ニンヒドリン噴霧後加熱）にて、Rf＝0.23の単一スポ
ットが得られた。
％ニンヒドリン噴霧後加熱）にて、Rf＝0.23の単一スポ
ットが得られた。
（ロ） Boc-Ala-Pro-Pro-OBzl Pro-OBzl・HCl 4.4g（18.2ミリモル）をDMF 30mlに溶解
し、TEAにて中和する。これにBoc-Ala-Pro-OH 5.0g（1
7.4ミリモル）、HOBt 2.4gを加え、−15〜−20℃に冷却
し、攪拌下に塩化メチレン30mlに溶解したDCC 3.6g（1
7.4ミリモル）を加える。０〜−５℃で３時間、３〜５
℃にて一夜反応させる。析出するDC−ウレアを別した
後、水で希釈し、酢酸エチルエステルで抽出し、1N-HC
l、水、10％炭酸ナトリウム水溶液、水の順に洗浄す
る。次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下に溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチルエステル
−ｎ−ヘキサンより再結晶するとBoc-Ala-Pro-Pro-OBzl
6.2g（75.2％）が得られた。
し、TEAにて中和する。これにBoc-Ala-Pro-OH 5.0g（1
7.4ミリモル）、HOBt 2.4gを加え、−15〜−20℃に冷却
し、攪拌下に塩化メチレン30mlに溶解したDCC 3.6g（1
7.4ミリモル）を加える。０〜−５℃で３時間、３〜５
℃にて一夜反応させる。析出するDC−ウレアを別した
後、水で希釈し、酢酸エチルエステルで抽出し、1N-HC
l、水、10％炭酸ナトリウム水溶液、水の順に洗浄す
る。次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下に溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチルエステル
−ｎ−ヘキサンより再結晶するとBoc-Ala-Pro-Pro-OBzl
6.2g（75.2％）が得られた。
TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、発色法、0.5
％ニンヒドリン噴霧後加熱）にて、Rf＝0.41の単一スポ
ットが得られた。
％ニンヒドリン噴霧後加熱）にて、Rf＝0.41の単一スポ
ットが得られた。
（ハ） (C2H5O)2POCH2CO-Ala-Pro-Pro-OBzl Boc-Ala-Pro-Pro-OBzl 1.18g（2.5ミリモル）に氷冷下C
F3COOH7mlを加え、振り混ぜて溶解する。次いで室温に
て40分間攪拌した後、減圧下にCF3COOHを留去する。次
いで4.5N-HCl−酢酸エチルエステル3mlを加え、振り混
ぜた後、減圧にて溶媒を留去する。残留分をDMF 15mlに
溶解し、これにジエチルホスホノ酢酸（DEPa-OH）、0.5
4g（2.7ミリモル）、HOBt 0.34gを加え、−15〜−20℃
に冷却し、攪拌下にWSCD 0.46ml（2.5ミリモル）を加え
る。−15℃以下にて３時間、３〜５℃にて一夜反応させ
る。反応液を、水で希釈した後、酢酸エチルエステルに
て抽出し、1N-HCl、水、10％炭酸ナトリウム水溶液、水
の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧下に溶媒を留去する。残留分をCHCl3および５％MeOH
含有CHCl3を展開溶媒としたシリカゲルカラムクロマト
にて精製すると、油状のDEPa-Ala-Pro-Pro-OBzl 1.36g
（98.5％）が得られた。
F3COOH7mlを加え、振り混ぜて溶解する。次いで室温に
て40分間攪拌した後、減圧下にCF3COOHを留去する。次
いで4.5N-HCl−酢酸エチルエステル3mlを加え、振り混
ぜた後、減圧にて溶媒を留去する。残留分をDMF 15mlに
溶解し、これにジエチルホスホノ酢酸（DEPa-OH）、0.5
4g（2.7ミリモル）、HOBt 0.34gを加え、−15〜−20℃
に冷却し、攪拌下にWSCD 0.46ml（2.5ミリモル）を加え
る。−15℃以下にて３時間、３〜５℃にて一夜反応させ
る。反応液を、水で希釈した後、酢酸エチルエステルに
て抽出し、1N-HCl、水、10％炭酸ナトリウム水溶液、水
の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧下に溶媒を留去する。残留分をCHCl3および５％MeOH
含有CHCl3を展開溶媒としたシリカゲルカラムクロマト
にて精製すると、油状のDEPa-Ala-Pro-Pro-OBzl 1.36g
（98.5％）が得られた。
TLC（展開溶媒CHCl3:MeOH:AcOH＝95:5:3、CHCl3:Me
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％
ニンヒドリン噴霧）にて、Rf＝0.48、Rf＝0.57の単
一スポットが得られた。
OH＝10:1、発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％
ニンヒドリン噴霧）にて、Rf＝0.48、Rf＝0.57の単
一スポットが得られた。
（ニ） (C2H5O)2POCH2CO-Ala-Pro-Pro-OH・Arg DEPa-Ala-Pro-Pro-OBzl 0.90g（1.63ミリモル）をMeOH
30mlに溶解し、これに、10％Pd−Ｃを加え、攪拌下に室
温にて水素ガスを通じる。１時間後、触媒を別する。
液にアルギニン水溶液を加えpH＝8.0に調整する。次
いで、MeOHを減圧で留去した後、凍結乾燥し、得られた
固体をエーテルにて懸濁洗浄すると、吸湿性の粉末0.94
g（90.7％）が得られた。
30mlに溶解し、これに、10％Pd−Ｃを加え、攪拌下に室
温にて水素ガスを通じる。１時間後、触媒を別する。
液にアルギニン水溶液を加えpH＝8.0に調整する。次
いで、MeOHを減圧で留去した後、凍結乾燥し、得られた
固体をエーテルにて懸濁洗浄すると、吸湿性の粉末0.94
g（90.7％）が得られた。
TLC（展開溶媒 発色法、47％臭化水素酸噴霧加熱後、0.5％ニンヒドリ
ン噴霧）にて、Rf＝0.33の単一スポットが得られた。
ン噴霧）にて、Rf＝0.33の単一スポットが得られた。
実験例１ 実施例において合成した各種誘導体について、血圧降下
作用を測定した。実験動物として、高血圧が確認されて
いる自然発症高血圧ラット（SHR/NCr）（雄性、10〜30
週令、体重250〜400g）を使用した。
作用を測定した。実験動物として、高血圧が確認されて
いる自然発症高血圧ラット（SHR/NCr）（雄性、10〜30
週令、体重250〜400g）を使用した。
測定装置は、理研開発製、ラット尾動脈圧、脈拍測定装
置PS-100型を使用し、ラットを35℃±２℃の加温ボック
ス（夏目製作所製、KN-209）にて５〜10分間保持した
後、非観血的に測定した。（１群５匹） 試料の水溶液または水懸濁液を経口ゾンデにて強制投与
した（50mg/Kg）。試料投与前の血圧値および投与４時
間後の血圧値を測定し、その降圧率（％）を求めた。そ
の結果を表１に示す。
置PS-100型を使用し、ラットを35℃±２℃の加温ボック
ス（夏目製作所製、KN-209）にて５〜10分間保持した
後、非観血的に測定した。（１群５匹） 試料の水溶液または水懸濁液を経口ゾンデにて強制投与
した（50mg/Kg）。試料投与前の血圧値および投与４時
間後の血圧値を測定し、その降圧率（％）を求めた。そ
の結果を表１に示す。
試験例２ 実施例において合成した各種誘導体についてマウスを用
いて急性毒性（LD50）を調べた。その結果を表２に示
す。
いて急性毒性（LD50）を調べた。その結果を表２に示
す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭58−150547（ＪＰ，Ａ) 米国特許4272528（ＵＳ，Ａ)
Claims (6)
- 【請求項１】一般式 （式中、R1およびR2は、水素原子、低級アルキル基およ
びアリール基の中から選ばれる同一か又は異なる基であ
り、Ａ′はアラニン、Ｄ−アラニン、アスパラギン酸、
イソロイシン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、
セリン、フェニルアラニン又はリジンから選ばれるアミ
ノ酸残基であり、Ｂはプロリン残基、ヒドロキシプロリ
ン残基又はプロリルプロリン残基を表わし、Ａ′のアミ
ノ酸残基のアミノ基において式中に示されるホスホノア
セチル基とアミド結合をしており、Ａ′中のカルボキシ
ル基がＢ中のアミノ基とペプチド結合をしており、ま
た、Ｂの末端カルボキシル基は遊離形であるか若しくは
エステル、アミド又は置換アミドを形成している）で表
わされる、ホスホノアセチルペプチド誘導体。 - 【請求項２】R1およびR2が、それぞれ、水素原子、メチ
ル基、エチル基、およびベンジル基の中から選ばれる同
一か又は異なる基である、特許請求の範囲第１項に記載
のホスホノアセチルペプチド誘導体。 - 【請求項３】前記の式中のＡ′−Ｂが、アラニルプロリ
ン、セリルプロリン、アスパルチルプロリン、グルタミ
ルプロリン、グルタミニルプロリン、リジルプロリン、
アラニルプロリルプロリン、セリルプロリルプロリン、
アスパルチルプロリルプロリン、グルタミルプロリルプ
ロリン、グルタミニルプロリルプロリン、又はリジルプ
ロリルプロリンにより構成されるペプチド鎖であつて、
そのペプチド鎖における末端カルボキシル基がメチルエ
ステル、エチルエステル、アミド、メチルアミド又はエ
チルアミドを形成している、特許請求の範囲第１項に記
載のホスホノアセチルペプチド誘導体。 - 【請求項４】一般式 （式中、R1およびR2は、水素原子、低級アルキル基およ
びアリール基の中から選ばれる同一か又は異なる基であ
り、Ａ′はアラニン、Ｄ−アラニン、アスパラギン酸、
イソロイシン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、
セリン、フェニルアラニン又はリジンから選ばれるアミ
ノ酸残基であり、Ｂはプロリン残基、ヒドロキシプロリ
ン残基又はプロリルプロリン残基を表わし、Ａ′のアミ
ノ酸残基のアミノ基において式中に示されるホスホノア
セチル基とアミド結合をしており、Ａ′中のカルボキシ
ル基がＢ中のアミノ基とペプチド結合をしており、ま
た、Ｂの末端カルボキシル基は遊離形であるか若しくは
エステル、アミド又は置換アミドを形成している）で表
わされる、ホスホノアセチルペプチド誘導体を有効成分
とする血圧降下剤。 - 【請求項５】R1およびR2が、それぞれ、水素原子、メチ
ル基、エチル基、およびベンジル基の中から選ばれる同
一か又は異なる基である、特許請求の範囲第４項に記載
の血圧降下剤。 - 【請求項６】前記のホスホノアセチルペプチド誘導体の
式中のＡ′−Ｂが、アラニルプロリン、セリルプロリ
ン、アスパルチルプロリン、グルタミルプロリン、グル
タミニルプロリン、リジルプロリン、アラニルプロリル
プロリン、セリルプロリルプロリン、アスパルチルプロ
リルプロリン、グルタミルプロリルプロリン、グルタミ
ニルプロリルプロリン、又はリジルプロリルプロリンに
より構成されるペプチド鎖であつて、そのペプチド鎖に
おける末端カルボキシル基がメチルエステル、エチルエ
ステル、アミド、メチルアミド又はエチルアミドを形成
しているものである、特許請求の範囲第４項に記載の血
圧降下剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59267500A JPH06102677B2 (ja) | 1984-12-20 | 1984-12-20 | 新規ホスホノアセチルペプチドおよびその塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59267500A JPH06102677B2 (ja) | 1984-12-20 | 1984-12-20 | 新規ホスホノアセチルペプチドおよびその塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61145198A JPS61145198A (ja) | 1986-07-02 |
| JPH06102677B2 true JPH06102677B2 (ja) | 1994-12-14 |
Family
ID=17445711
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59267500A Expired - Lifetime JPH06102677B2 (ja) | 1984-12-20 | 1984-12-20 | 新規ホスホノアセチルペプチドおよびその塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06102677B2 (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4272528A (en) | 1980-08-14 | 1981-06-09 | Abbott Laboratories | Phosphonoacetyl aminoacids |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2518088B1 (fr) * | 1981-12-16 | 1987-11-27 | Roques Bernard | Nouveaux derives d'aminoacides, et leur application therapeutique |
-
1984
- 1984-12-20 JP JP59267500A patent/JPH06102677B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4272528A (en) | 1980-08-14 | 1981-06-09 | Abbott Laboratories | Phosphonoacetyl aminoacids |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61145198A (ja) | 1986-07-02 |
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