JP2628199B2 - 新規なアシルアミノ酸およびアシルペプチド化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬として有用な線溶系機能亢進作用を有
する新規なアシルアミノ酸化合物およびアシルペプチド
化合物又はそれらの塩に関するものであり、また、これ
らを有効成分として含有する線溶系機能亢進剤に関する
ものである。

〔背景技術〕

生体は出血に対する防御機構としてフイブリン形成に
より完了する止血機構を有している。しかし、フイブリ
ン塊が血管内に長時間存在すると血管内腔が狭窄・閉塞
して末梢の機能障害がおこる。また血管壁が動脈硬化病
変を発症するとフィブリン形成を随伴し、血栓塞栓性疾
患へ発展することが多い。能硬塞、心筋硬塞等に代表さ
れる血栓塞栓性疾患による死亡数は、ガン疾患によるも
のを凌いでいる。このような血栓塞栓性疾患に対してそ
の病変の主たる構造蛋白であるフイブリン塊を溶解させ
る線溶療法（血栓溶解療法）として従来、ウロキナーゼ
−タイプのプラスミノーゲンアクチベーター（ｕ−PA）
が広く用いられている。しかし、ｕ−PAは、その蛋白性
高分子構造に由来して、経口投与が不可能であり、加え
て血中半減期が非常に短いという欠点を有している。ま
た、ｕ−PAはフイブリンに対して特異性が低く、大量投
与においては、循環血液中での線溶亢進がひきおこさ
れ、そのため出血傾向を伴うという欠点も有している。
近年ｕ−PAに代わる血栓溶解剤としてフイブリンに特異
的な組織性プラスミノーゲンアクチベーター（ｔ−PA）
が開発された（松尾理、“ｔ−PAとPro−UK"、学際企
画、東京1986）。ｔ−PAは、フイブリン親和性が高いた
め、循環血液中では線溶活性化をひきおこさず、フイブ
リンという固相上のみでプラスミノーゲンを活性化する
という特性を有する。このｔ−PAにより臨床応用は始ま
ったばかりであるが、ｕ−PA同様、半減期が短いため、
その投与量が50〜100mgのような超大量になっているの
が最大の欠点である。また、投与終了後、すみやかに血
中から除去されるため、再発という問題点も同時に生じ
ている。

これまでに線溶促進活性を有するアシルペプチド類と
しては、梅原ら（特開昭57−131747、同58−118549）に
よる報告があり、また塚本ら（特開昭60−78978）は、
線溶系亢進作用を有するアシルペプチド類の報告をして
いる。しかし、これらの化合物は線溶系亢進作用が低い
など、実用上、種々の点でまだ満足すべき性質を備えて
いるものとは言えなかった。

〔発明の開示〕

本発明は、線溶系機能を亢進させ、低毒性で、代謝速
度等の改善された作用を示す新規化合物を提供すること
を目的とする。本発明により、経口投与による血栓溶解
を可能とし、加えて高い持続時間によって血栓症の再発
を予防できる優れた線溶系機能亢進剤が提供される。

本発明者は、血栓塞栓性疾患の治療ならびに予防にお
いて実用上好ましい性質を有するアミノ酸誘導体および
ペプチド類につき、種々研究を行ったところ、一般式 R₁−CO−X₁−R₂ （Ｉ） （式中、 R₁は置換されていてもよいアルキル基（置換基として
はヒドロキシ基、アルカノイルオキシ基、シクロアルキ
ル基又は窒素を含む複素環基）、アルケニル基、シクロ
アルキル基、置換されていてもよいアラルキル基（置換
基としてはヒドロキシ基）、置換されていてもよいアリ
ール基（置換基としてはアルキル基、ヒドロキシ基又は
アルコキシ基）であり、 X₁はA₀又はA₁−A₂を表わし、ここでA₀はセリン又はス
レオニンより選択されるアミノ酸残基であり、またA₁−
A₂はジペプチド残基であって、A₁はセリン、スレオニ
ン、アルギニン、ヒスチジン、ロイシン、トリピトファ
ン、リジン、グルタミン酸、チロシン、プロリン、又は
メチオニンより選択されるアミノ酸残基、A₂はプロリン
又はヒドロキシプロリンより選択されるアミノ酸残基で
あり、またX₁のアミノ酸残基もしくはジペプチド残基中
の水酸基は置換されていてもよく（置換基としては硫酸
エステル基又はベンジルエーテル基）、 R₂は置換されていてもよいアミノ基（置換基としては
アルキル基）、５員、６員もしくは７員の環状イミノ基
（環中に不飽和結合および／又は酸素原子、窒素原子又
は硫黄原子を含んでいてよい）であり、あるいはX₁がA₁
−A₂で表わされるジペプチド残基である場合は、R₂は水
酸基又はOR₃であることができ、ここでR₃はアルキル
基、アラルキル基であり、そしてR₂における置換基の総
炭素数は７以下であり、 さらに、式中R₁−COとX₁のα−アミノ酸残基もしくは
ジペプチド残基のＮ末端側アミノ酸残基のアミノ基がア
ミド結合を形成し、X₁のα−アミノ酸残基もしくはジペ
プチド残基のＣ末端側アミノ酸残基のカルボキシ基とR₂
の窒素原子又は酸素原子がそれぞれアミド結合又はエス
テル結合を形成している）で表わされる化合物又はそれ
らの塩が優れた線溶系機能亢進剤としての作用を有する
ことを見出した。

本発明に係るアシルアミノ酸およびアシルペプチド類
は、例えば、下記に示す如き方法によって合成される。

（式中、R₁、R₂、A₀、A₁およびA₂は前述の定義を有し、
Z₀、Z₁、Z₂およびZ₃は水素原子であるかもしくは各残基
中に存在するアミノ基、イミノ基、カルボキシル基、お
よび／又は水酸基における好適な保護基を意味する） 本発明に係るアシルアミノ化合物およびアシルペプチ
ド化合物を製造する際に使用するアミド化の際の縮合方
法ならびにその構造中に存在することのあるアミノ酸、
イミノ酸、カルボキシル基、および／又は水酸基の保護
基による保護法、およびそれら保護基を脱離させる方法
の具体的な実行手段としては、ペプチド合成化学におい
て常用されている手段が用いられる。これらの手段は、
公知文献において詳しく述べられており、例えば、「赤
堀四郎、金子武夫、成田耕三編、タンパク質化学Ｉ、ア
ミノ酸・ペプチド、共立出版、昭和44年」には、これら
の具体的手段が記載されている。

上記のアミド化の縮合方法としては、例えば、ジシク
ロヘキシカルボジイミド（DCC）を用いる方法、N,N−ジ
メチルアミノプロピルエチルカルボジイミド（WSCD）を
用いる方法、混合酸無水物法、アジド法、活性エステル
法、酸化還元法、DCC−添加物（１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒ
ドロキシ−５−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミ
ド等）を用いる方法等があげられる。反応に際して溶媒
を用いる場合、溶媒として、N,N−ジメチルホルムアミ
ド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）、塩化メチレ
ン、ジオキサン、酢酸エチルまたはこれらの混合物を使
用することができる。

前述の保護基としては、例えばアミド基あるいはイミ
ノ基の保護基として、ベンジルオキシカルボニル
（Ｚ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Boc）、ベンゾ
イル（Bz）、アセチル、ホルミル、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル等が、カル
ボキシル基の保護基として、メチル、（OMe）、エチル
（OEt）、ｔ−ブチル、ベンジル（OBzl）、ｐ−ニトロ
ベンジル等が、水酸基の保護基として、アセチル、ベン
ジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチル等があげ
られる。上述の化合物又は基を示す記述中のカツコ内の
記号は、これらの化合物又は基を示す際の略号であり、
本明細書中においても文中でこれらの略号が使用されて
いる。

前述の保護基を脱離させる方法としては、例えば触媒
還元による方法、トリフルオロ酢酸、フツ化水素、臭化
水素、塩化水素、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
を使用する方法が用いられる。

本発明に係る前掲の一般式で表される化合物の薬理学
的に許容できる塩としては、Ｎ−付加塩例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プ
ロピオン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、しゅ
う酸塩、酒石酸塩等があげられる。また、アミノ基が保
護されている場合には、ナトリウム塩、カリウム塩、マ
グネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、ペピリ
ジン塩、モルホリン塩、ジメチルアミン塩、ジエチルア
ミン塩等をあげることができる。

なお、本発明に係る化合物は、式中のX_i中に不斉炭素
原子が存在する場合には、Ｌ体、Ｄ体、DL体の形で存在
するが、それらはいずれも本発明に係る化合物中に包含
されるものである。

一般式（Ｉ）で表される新規な化合物およびその塩の
薬理効果は以下の如き試験により評価された。

（１）試験方法 雄性日本家兎に被験化合物を耳静脈より投与する。投
与後10分または30分にそれぞれ投与した側とは逆の耳静
脈より1ml採血（3.8％クエン酸ナトリウム：血液＝1:9v
ol比）し、3000rpmで10分間遠心分離した。血漿を採取
し、冷水にて20倍希釈した後１％酢酸にてpH6.3±0.03
に調整する。４℃にて30分静置した後、3000rpmで５分
間遠心分離し、上清を捨て沈渣を血漿と同量の50mMトリ
ス−塩酸緩衝液に溶解した。その溶液10μを牛フイブ
リン平板（プラスミノーゲン含有牛フイブリノーゲンを
0.1M Borate−Saline緩衝液にて0.5％溶液としてろ過
後、ろ液を10U/mlトロンビン−CaCl₂溶液と混合し、シ
ヤーレー内で凝固させ作成した）上に滴下し、37℃20時
間後に形成された溶解窓の面積（長径×短径）を測定す
る。

（２）評価方法 薬理効果の評価は、上記（１）の方法にて測定したフ
イブリン平板の溶解面積が、薬物投与前に比べて２倍の
増大を示すものを（＋）、３倍以上の増大を示すものを
（＋＋）、溶解面積の増大は認められるが、有意差を与
えないものを（±）、無効を（−）とした。

対照物質としては、デキストラン硫酸（D.S.）および
線溶系亢進作用を有する公知のアシルペプチド類の一つ
である３−（13−メチルテトラデカノイルオキシ）−15
−メチルヘキサデカノイル−グリシル−Ｌ−セリン（V
I）を用いた。

（３）評価結果 上記（１）および（２）より得られた結果を第１表に
示す。

第１表に示した通り、本発明に係る一般式（Ｉ）で表
されるアシルアミノ酸およびアシルペプチド類およびそ
の塩は、線溶系亢進作用を有する既知のアシルペプチド
類に比べ、優れた薬理効果を示した。

本発明に係る新規化合物の薬理効果の持続性について
は、次の如き試験により評価がなされた。

後記実施例54で得られた化合物を用い、前記試験方法
により、被験化合物投与後１、３、５、10、30および60
分のフイブリン平板溶解面積を測定した。対照物質とし
てウロキナーゼ（2500U/kg）を用いた。その結果、実施
例54の化合物は、投与後３分に効果が発現した後、30分
後に最高値を示し、60分後でも最高値の70％を保持し
た。これに対し、ウロキナーゼは、投与後３分以内に最
高値を示したが、それ以降は急速に活性が低下し、30分
後には完全に消失した。

本発明に係る化合物は、低毒性で、高い安全性を有す
る。マウスを用いた急性毒性（LD₅₀、腹腔内投与）試験
の結果を第２表に示す。

以下に、本発明の化合物ならびにその製造法を示す具
体例を、実施例として掲げる。実施例を含めて本明細書
中において使用されている、アミノ酸およびその誘導
体、あるいはこれらの構造中に存在する基、反応試薬を
表現する略号はペプチド合成化学の分野において慣用さ
れている記号によったものであり、（IUPAC−IUBcommit
ion on Biological Nomencleture）以下の意味をもつ。

Ala:アラニン、Arg:アルギニン、Glu:グルタミン酸、
His:ヒスチジン、Ile:イソロイシン、Leu:ロイシン、Ly
s:リジン、Met:メチオニン、Phe:フエニルアラニン、Pr
o:プロリン、Ser:セリン、Ser（SO₂H）：セリン−Ｏ−
硫酸エステル、Thr:スレオニン、Thr（SO₃H）：スレオ
ニン−Ｏ−硫酸エステル、Trp:トリプトフアン、Tvr:チ
ロシン、Tyr（Bzl）：チロシン−Ｏ−ベンジルエーテ
ル、Val:バリン、Hyp:ヒドロキシプロリン、Tpro:チオ
プリン、Prol:プロリノール、DCC:ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル、HONSu:N−ヒドロキシスクシンイミド、Boc:t−ブチ
ルオキシカルボニル、Z:ベンジルオキシカルボニル、B
z:ベンゾイル、Ac:アセチル、HPA:2−（ｐ−ヒドロキシ
フエニル）プロピオニル、HMA:3−ヒドロキシミリスト
イル、MHD:15−メチル−３−ヒドロキシヘキサデカノイ
ル、MHD（MTD）:15−メチル−３−（13−メチルテトラ
デカノイルオキシ）ヘキサデカノイル、Bzl:ベンジルエ
ーテル、OBzl:ベンジルエステル、OMe:メチルエステ
ル、OEt:エチルエステル、OPrⁱ:イソプロピルエステ
ル、OBu^t:t−ブチルエステル、OOcⁿ:n−オクチルエステ
ル、ONSu:N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、TEA:
トリエチルアミン、DMAP:4−ジメチルアミノピリジン、
Et₂O:ジエチルエーテル、AcOEt:酢酸エチル、THF:テト
ラヒドロフラン、DMF:N,N−ジメチルホルムアミド、TL
C:シリカゲル薄層クロマトグラフイー。

実施例 １ ｎ−オクタデカノイル−Ｄ−セリンアミド （ｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｄ−Ser−NH₂） （イ）Boc−Ｄ−Ser（Bzl）−ONSu Boc−Ｄ−Ser（Bzl）−OH4.50g（15.2mmol）、HONSu
1.85g（16.0mmol）をDMF20mlに溶解し、−20℃の冷媒に
て冷却後DMF25mlに溶解したDCC4.10g（20.0mmol）を20
分かけて滴下した。−10℃で１時間、冷蔵庫にて一晩反
応を行った。不溶物をろ別後、溶媒を減圧留去し、残留
物をAcOEtに溶解した。水、1N−HCl、水、10％Na₂CO₃、
水の順序で洗浄し、無水MgSO₄で乾燥した。溶媒を減圧
留去して無色油状物のBoc−Ｄ−Ser（Bzl）−ONSu6.80g
（100g）を得た。

（ロ）Boc−Ｄ−Ser（Bzl）−NH₂ （イ）で得たBoc−Ｄ−Ser（Bzl）−ONSu6.80g（15.2
mmol）をMeOH70mlに溶解し、水冷下アンモニアガスを導
入しながら１時間反応させた。溶媒を減圧留去し、得ら
れた残留物をAcOEt溶液とした後、水洗し、無水MgSO₄に
て乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残留物をAcOE
t−ヘキサン混合溶媒より結晶化し白色粉末のBoc−Ｄ−
Ser（Bzl）−NH₂3.72g（83％）を得た。m.p.101〜101.5
℃、比旋光度▲〔α〕²⁵ _D▼−26.4゜（ｃ＝１、CHC
l₃）。TLC（展開溶媒CHCl₃:MeOH:AcOH＝95:5:3、ｎ
−BuOH:AcOH:H₂O＝4:1:1、発色法:0.1％ニンヒドリン次
いで47％臭化水素酸噴霧後加熱）にてRf＝0.62、Rf
＝0.80の単一スポツトを与えた。

（ハ）ｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｄ−Ser（Bzl）−NH₂ （ロ）で得たBoc−Ｄ−Ser（Bzl）−NH₂2.59g（8.70m
mol）に氷冷下4.5N−HCl/AcOEt50mlを加え、室温に戻し
て2.5時間反応させた。溶媒を減圧留去し、得られた残
留物をDMF50mlに溶解して−22℃の冷媒で冷却後、TEA1.
22ml（8.7mmol）を滴下した。次いでDMF10mlに溶解した
塩化ステアロアイル3.16g（10.5mmol）とTEA1.4ml（10m
mol）を20分で滴下した。−10℃で１時間、冷蔵庫にて
一晩反応を行った。溶媒を減圧留去し、得られら残留物
をグラスフイルター上で水、1N−HCl、水の順序で固体
洗浄した。得られた残留物をNaOH上減圧乾燥後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーにて精製（富士デヴイソ
ン、シリカゲルBW−200、200gを用いてCHCl₃:MeOH＝50:
1にて溶出した）し、白色粉末のｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｄ−Ser
（Bzl）−NH₂3.0g（75％）を得た。m.p.115〜116℃。TL
C（展開溶媒CHCl₃:MeOH:AcOH＝95:5:3、ｎ−BuOH:A
cOH:H₂O＝4:1:1、発色法:0.1％ニンヒドリン次いで47％
臭化水素酸噴霧後加熱）にてRf＝0.63、Rf＝0.82の
単一スポツトを与えた。

（ニ）ｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｄ−Ser−NH₂ （ハ）で得たｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｄ−Ser（Bzl）−NH₂1.2
7g（2.75mmol）をEtOH30ml、AcOH30mlに溶解し、10％Pd
−Ｃ（50％wet、エンゲルハルト社）0.45gを用いて室温
で３時間触媒水素化した。触媒をろ別後、ろ液を４℃で
一晩放置することによって再結晶して白色粉末のｎ−C
₁₇H₃₅CO−Ｄ−Ser−NH₂0.90g（88％）を得た。m.p.137
〜140℃、比旋光度▲〔α〕²⁵ _D▼＋17.9゜（ｃ＝１、Et
OH）。TLC（展開溶媒CHCl₃:MeOH:AcOH＝95:5:3、ｎ
−BuOH:AcOH:H₂O＝4:1:1、発色法:0.1％ニンヒドリン次
いで47％臭化水素酸噴霧後加熱）にてRf＝0.27、Rf
＝0.76の単一スポツトを与えた。

実施例 ２ ｎ−オクタデカノイル−Ｄ−セリンエチルアミド （ｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｄ−Ser−NHEt） （イ）Boc−Ｄ−Ser（Bzl）−NHEt NH₂Et・HCl0.66g（9.08mmol）をDMF10ml、THF60mlに
溶解し、氷冷下TEA1.27ml（9.08mmol）を滴下した。次
いでBoc−Ｄ−Ser（Bzl）−OH2.00g（6.77mmol）、HOBt
1.37g（10.16mmol）を加え、−20℃の冷媒にて冷却後TH
F40mlに溶解したDCC1.54g（7.45mmol）を20分かけて滴
下した。−10℃で１時間、冷蔵庫にて一晩反応を行っ
た。不溶物をろ別後、溶媒を減圧留去し、残留物をAcOE
tに溶解した。水、1N−HCl、水、10％Na₂CO₃、水の順序
で洗浄し、無水MgSO₄で乾燥した。溶媒を減圧留去して
白色粉末のBoc−Ｄ−Ser（Bzl）−NHEt2.5g（115％）を
得た。

（ロ）ｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｄ−Ser（Bzl）−NHEt （イ）で得たBoc−Ｄ−Ser（Bzl）−NHEt2.00g（6.20
mmol）に氷冷下4.5H−HCl/AcOEt10mlを加え、室温に戻
して１時間反応させた。溶媒を減圧留去し、得られた油
状物をTHF20mlに溶解し、氷下TEA0.87ml（6.20mmol）を
滴下した。次いでDMF10mlに溶解した塩化ステアロイル
1.97g（6.51mmol）とTEA0.91ml（6.51mmol）を20分で滴
下した。−10℃で１時間、冷蔵庫にて一晩反応を行っ
た。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をグラスフイル
ター上で水、1H−HCl、水の順序で固体洗浄した。得ら
れた残留物をNaOH上減圧乾燥後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフイーにて精製（富士デヴイソン、シリカゲル
BW−200、200gを用いてCHCl₃:MeOH＝50:1にて溶出し
た）し、白色粉末のｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｄ−Ser（Bzl）−NH
Et2.40g（66％）を得た。m.p.115〜116℃、比旋光度▲
〔α〕²⁵ _D▼−7.9゜（ｃ＝１、EtOH）。TLC（展開溶媒
CHCl₃:MeOH:AcOH＝95:5:3、ｎ−BuOH:AcOH:H₂O＝4:
1:1、発色法:0.1％ニンヒドリン次いで47％臭化水素酸
噴霧後加熱）にてRf＝0.90、Rf＝0.85の単一スポツ
トを与えた。

（ハ）ｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｄ−Ser−NHEt （ロ）で出たｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｄ−Ser（Bzl）−NHEt1.
01g（2.07mmol）をCHCl₃20mlに溶解し、10％Pd−Ｃ（50
％wet,エンゲルハルト社）0.5gを用いて室温で２時間触
媒水素化した。触媒をろ別後、溶媒を減圧留去し、得ら
れた残留物をAcOH−Et₂Oより再結晶して白色粉末をｎ−
C₁₇H₃₅CO−Ｄ−Ser−NHEt0.67g（82％）を得た。m.p.13
3〜135℃、比旋光度▲〔α〕²⁵ _D▼＋33.0゜（ｃ＝１、C
HCl₃。TLC（展開溶媒CHCl₃:MeOH:AcOH＝95:5:3、ｎ
−BuOH:AcOH:H₂O＝4:1:1、発色法:0.1％ニンヒドリン次
いで47％臭化水素酸噴霧後加熱）にてRf＝0.58、Rf
＝0.79の単一スポツトを与えた。

実施例 ３ ｎ−オクタデカノイル−Ｄ−セリンジエチルアミド （ｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｄ−Ser−NHt₂） （イ）Boc−Ｄ−Ser−NEt₂ Boc−Ｄ−Ser−OH2.00g（9.75mmol）、NHEt₂0.78g（1
0.7mmol）、HOBt1.38g（10.2mmol）をTHF30mlに溶解
し、−20℃の冷媒にて冷却後THF20mlに溶解したDCC2.11
g（10.2mmol）を20分かけて滴下した。−10℃で１時
間、冷蔵庫にて一晩反応を行った。不溶物ろ別後、溶媒
を減圧留去し、残留物をAcOEtに溶解した。水、1N−HC
l、水、10％Na₂CO₃、水の順序で洗浄し、無水MgSO₄で乾
燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーにて精製（富士デヴイソ
ン、シリカゲルBW−200、100gを用いてAcOEt:ヘキサン
＝1:1に溶出した）し、無色油状物のBco−Ｄ−Ser−NEt
₂1.27g（50％）を得た。比旋光度▲〔α〕²⁵ _D▼＋31.9
゜（ｃ＝１、EtOH）。TLC（展開溶媒CHCl₃:MeOH:AcOH
＝95:5:3、ｎ−BuOH:AcOH:H₂O＝4:1:1、発色法:0.1％
ニンヒドリン次いで47％臭化水素酸噴霧後加熱）にてRf
＝0.61、Rf＝0.74の単一スポツトを与えた。

（ロ）ｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｄ−Ser−NEt₂ （イ）で得たBoc−Ｄ−Ser−NEt₂4.5g（15.3mmol）に
氷冷下4.5N−NCl/AcOEt10mlを加え、室温に戻して１時
間反応させた。溶媒を減圧留去し、得られた油状物をDM
F50mlに溶解して−22℃の冷媒で冷却後、TEA2.14ml（1
5.3mmol）を滴下した。次いでHOBt3.1g（23mmol）を加
えた後、CH₂Cl₂20mlに溶解した塩化ステアロイル5.12g
（16.9mmol）とTEA2.36ml（16.9mmol）を20分で滴下し
た。−10℃で１時間、冷蔵庫にて一晩反応を行った。溶
媒を減圧留去し、得られた残留物をグラスフイルター上
で水、1N−HCl、水の順序で固体洗浄した。得られた残
留物をNaOH上減圧乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーにて精製（富士デヴイソン、シリカゲルBW−20
0、200gを用いてCHCl₃:MeOH＝50:1にて溶出した）し、
白色粉末のｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｄ−Ser−NEt₂3.97g（61％）
を得た。m.p.66〜69℃、比旋光度▲〔α〕²⁵ _D▼＋15.9
゜（ｃ＝１、CHCl₃）。TLC（展開溶媒CHCl₃:MeOH:AcO
H＝95:5:3、ｎ−BuOH:AcOH:H₂O＝4:1:1、発色法:0.1
％ニンヒドリン次いで47％臭化水素酸噴霧後加熱）にて
Rf＝0.70、Rf＝0.76の単一スポツトを与えた。

実施例 ４〜７ 実施例３と同様の方法にて反応を行った。得られた化
合物およびそのデータを第３表に示す。

実施例 ８ ｎ−オクタデカノイル−Ｄ−セリンピペラジド・酢酸塩 Boc−Ｄ−Ser（Bzl）−OH1.00g（3.39mmol）と 0.96g（3.72mmol）HOBt0.69g（5.08mmol）、DCC0.77g
（3.72mmol）を用い、実施例２−（イ）と同様の方法に
てDMF中で反応を行い、得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーにて精製（富士デヴイソン、
シリカゲルBW−200、50gを用いてCHCl₃:MeOH＝20:1に溶
出した）し、 0.91g（54％）を無色油状物として得た。

（イ）で得た 0.77g（1.57mmol）と塩化ステアロイル0.70g（2.33mmo
l）から出発し、実施例３−（ロ）と同様の方法にてTHF
中で反応を行い、 0.75g（73％）を無色油状物として得た。比旋光度▲
〔α〕²⁵ _D▼＋5.1゜（ｃ＝１、EtOH）。TLC（展開溶媒
CHCl₃:MeOH:AcOH＝95:5:3、ｎ−BuOH:AcOH:H₂O＝4:
1:1、発色法:0.1％ニンヒドリン次いで47％臭化水素酸
噴霧後加熱）にてRf＝0.95、Rf＝0.84の単一スポツ
トを与えた。

（ロ）で得た 0.96g（1.04mmol）をMeOH10ml、AcOH10mlに溶解し、10
％Pd−Ｃ（50％wet、エンゲルハルト社）0.2gを基いて
室温で６時間接触水素化した。触媒をろ別後、溶媒を減
圧留去し、得られた残留物をEt₂Oより再結晶して白色粉
末の 0.35g（67％）を得た。m.p.65〜77℃、比旋光度▲
〔α〕²⁵ _D▼＋5.5（ｃ＝1,EtOH）。TLC（展開溶媒CHC
l₃:MeOH:AcOH＝95:5:3、ｎ−BuOH:AcOH:H₂O＝4:1:1、
発色法:0.1％ニンヒドリン次いで47％臭化水素酸噴霧後
加熱）にてRf＝0.07、Rf＝0.41の単一スポツトを与
えた。

実施例 ９〜27 実施例３と同様の方法にて反応を行った。得られた化
合物ならびにそのデータを第３表に示す。

実施例 28 15−メチル−３−ヒドロキシヘキサデカノイル−Ｄ−セ
リンピロリジド MHD−NHNH₂1.29g（4.28mmol）をDMF50mlに溶解し、−
30℃の冷媒にて冷却後4N−HCl/AcOEt5.0ml（20.0mmo
l）、次いで亜硝酸イソアミル0.66ml（4.70mmol）を滴
下した。冷媒を−70℃まで冷却し、DMF5mlに溶解した （実施例２−（ロ）と同様の方法にて 1.90g（5.14mmol）を脱Boc化反応に付し、TEA2.80mlで
中和した）を加え、−10℃で１時間、冷蔵庫にて一晩反
応を行った。不溶物ろ別後、溶媒を減圧留去し、残留物
をAcOEtに溶解した。水、1N−HCl、水、10％Na₂CO₃、水
の順序で洗浄し、無水MgSO₄で乾燥した。溶媒を減圧留
去して無色油状物の 2.30g（104％）を得た。比旋光度▲〔α〕²⁵ _D▼＋3.5゜
（ｃ＝１、EtOH）。TLC（展開溶媒CHCl₃:MeOH:AcOH＝
95:5:3、ｎ−BuOH:AcOH:H₂O＝4:1:1、発色法:0.1％ニ
ンヒドリン次いで47％臭化水素酸噴霧後加熱）にてRf
＝0.73、Rf＝0.90の単一スポツトを与えた。

（イ）で得た 1.02g（2.01mmol）をMeOH20ml、AcOH20mlに溶解し、10
％Pd−Ｃ（50％det,エンゲルハルト社）0.20gを用いて
室温で１時間接触水素化した。触媒をろ別後、溶媒を減
圧留去し、得られた残留物をイソプロピルエーテルより
再結晶して白色粉末の 0.71g（92％）を得た。m.p.67〜78℃、比旋光度▲
〔α〕²⁵ _D▼＋9.6゜（ｃ＝１、EtOH）。TLC（展開溶媒
CHCl₃:MeOH:AcOH＝95:5:3、ｎ−BuOH:AcOH:H₂O＝4:
1:1、発色法:0.1％ニンヒドリン次いで47％臭化水素酸
噴霧後加熱）にてRf＝0.53、Rf＝0.81の単一スポツ
トを与えた。

実施例 29 15−メチル−３−（13−メチルテトラデカノイルオキ
シ）ヘキサデカノイル−Ｄ−セリン−ピロリジド の合成 実施例28−（イ）で得た 0.99g（1.91mmol）、13−メチルテトラデカン酸0.60g
（2.47mmol）、DMAP48mg（0.40mmol）をCH₂Cl₂30mlに溶
解し、０℃の冷媒にて冷却後CH₂Cl₂10mlに溶解したDCC
0.59g（2.86mmol）を10分かけて滴下した。０℃で１時
間、冷蔵庫にて一晩反応を行った。不溶物のろ別後、溶
媒を減圧留去し、残留物をAcOEtに溶解した。水、1N−H
Cl、水、10％Na₂CO₃、水の順序で洗浄し、無水MgSO₄で
乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーにて精製（富士デヴイソ
ン、シリカゲルBW−200、200gを用いてCHCl₃:MeOH＝50:
1にて溶出した）し、無色油状物の 0.95g（67％）を得た。比旋光度▲〔α〕²⁵ _D▼＋5.1゜
（ｃ＝１、EtOH）。TLC（展開溶媒CHCl₃:MeOH:AcOH＝
95:5:3、ｎ−BuOH:AcOH:H₂O＝4:1:1、発色法:0.1％ニ
ンヒドリン次いで47％臭化水素酸噴霧後加熱）にてRf
＝0.89、Rf＝0.94の単一スポツトを与えた。

（イ）で得た 0.73g（0.98mmol）をMeOH20ml、AcOH20mlに溶解し、10
％Pd−Ｃ（50％wet,エンゲルハルト社）0.20gを用いて
室温で１時間接触水素化した。触媒をろ別後、溶媒を減
圧留去し、白色粉末の 0.71g（92％）を得た。m.p.35〜61℃、比旋光度▲
〔α〕²⁵ _D▼＋10.7゜（ｃ＝１、EtOH）。

TLC（展開溶媒CHCl₃:MeOH:AcOH＝95:5:3、ｎ−BuO
H:AcOH:H₂O＝4:1:1、発色法:0.1％ニンヒドリン次いで4
7％臭化水素酸噴霧後加熱）にてRf＝0.68、Rf＝0.8
8の単一スポツトを与えた。

実施例 30〜31 実施例28と同様の方法にて反応を行った。得られた化
合物ならびにそのデータを第３表に示す。

実施例 32 実施例29と同様の方法にて反応を行った。得られた化
合物ならびにそのデータを第３表に示す。

実施例 33 ｎ−オクタデカノイル−Ｌ−セリル−Ｌ−プロリンエチ
ルエステル （ｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｌ−Ser−Ｌ−Pro−OEt） （イ）Boc−Ｌ−Ser−Ｌ−Pro−OEt Ｌ−Pro−OEt・HCl50g（278mmol）をTHF500ml、DMF50
0mlに溶解して−22℃の冷媒で冷却後、TEA38.8ml（278m
mol）を滴下した。次いでBoc−Ｌ−Ser−OH47.6g（231m
mol）、HOBt34.4g（255mmol）を加えた後、THF200mlに
溶解したDCC62.2g（301mmol）を30分かけて滴下した。
−10℃で１時間、冷蔵庫にて一晩反応を行った。不溶物
をろ別後、溶媒を減圧留去し、残留物をAcOEtに溶解し
た。水、1N−HCl、水、10％Na₂CH₃、水の順序で洗浄
し、無水MgSO₄で乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られ
た残留物をAcOEt−ヘキサンより再結晶して白色結晶のB
oc−Ｌ−Ser−Ｌ−Pro−OEt64.3g（84.3％）を得た。m.
p.109〜110℃、比旋光度▲〔α〕²⁵ _D▼−84.6゜（ｃ＝
１、EtOH）。TLC（展開溶媒CHCl₃:MeOH:AcOH＝95:5:
3、AcOH、発色法:0.1％ニンヒドリン次いで47％臭化
水素酸噴霧後加熱）にてRf＝0.78、Rf＝0.54の単一
スポツトを与えた。

（ロ）ｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｌ−Ser−Ｌ−Pro−OEt （イ）で得たBoc−Ｌ−Ser−Ｌ−Pro−OEt50.8g（154
mmol）に氷冷下4.5N−HCl/AcOEt350mlを加え、室温に戻
して１時間反応させた。溶媒を減圧留去し、得られた油
状物をTHF500ml、DMF100mlに溶解して−22℃の冷媒で冷
却後、TEA21.0ml（154mmol）を滴下した。次いでTHF50m
lに溶解した塩化ステアロイル40.0g（162mmol）とTEA2
2.0ml（162mmol）を30分で滴下した。−10℃で１時間、
冷蔵庫にて一晩反応を行った。不溶物をろ別後、溶媒を
減圧留去し、残留物をAcOEtに溶解した。水、1N−HCl、
水、10％Na₂CO₃、水の順序で洗浄し、無水MgSO₄で乾燥
した。溶媒を減圧留去し得られた残留物をAcOEtより再
結晶して白色結晶のｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｌ−Ser−Ｌ−Pro−
OEt42.6g（55％）を得た。m.p.74〜76℃、比旋光度▲
〔α〕²⁵ _D▼−64.4゜（ｃ＝１、EtOH）。TLC（展開溶媒
CHCl₃:MeOH:AcOH＝95:5:3、AcOEt、発色法:0.1％ニ
ンヒドリン次いで47％臭化水素酸噴霧後加熱）にてRf
＝0.78、Rf＝0.34の単一スポツトを与えた。

実施例 34〜39 実施例33と同様の方法にて反応を行った。得られた化
合物ならびにそのデータを第４表に示す。

実施例 40 ｎ−オクタデカノイル−Ｌ−セリル−Ｌ−プロリン （ｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｌ−Ser−Ｌ−Pro−OH） 実施例34で得たｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｌ−Ser−Ｌ−Pro−OB
zl22.0g（39.4mmol）をMeOH200mlに溶解し、10％Pd−Ｃ
（50％wet、エンゲルハルト社）4.5gを用いて室温で３
時間接触水素化した。触媒をろ別後、溶媒を減圧留去
し、白色粉末のｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｌ−Ser−Ｌ−Pro−OH1
5.4g（83％）を得た。m.p.57〜70℃、比旋光度▲〔α〕
²⁵ _D▼−45.0゜（ｃ＝１、EtOH）。TLC（展開溶媒CHCl
₃:MeOH:AcOH＝80:10:5、AcOEt、発色法:0.1％ニンヒ
ドリン次いで47％臭化水素酸噴霧後加熱）にてRf＝0.
60、Rf＝0.05の単一スポツトを与えた。

実施例 41〜53 実施例40と同様の方法にて反応を行った。得られた化
合物ならびにそのデータを第４表に示す。

実施例 54 ｎ−オクタデカノイル−Ｄ−セリル−Ｌ−プロリンエチ
ルエステル （ｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｄ−Ser−Ｌ−Pro−OEt） （イ）Boc−Ｄ−Ser（Bzl）−Ｌ−Pro−OEt Pro−OEt・HCl45.5g（253mmol）をTHF500mlに溶解し
て−22℃の冷媒で冷却後、TEA35.4ml（253mmol）を滴下
した。次いでBoc−Ｄ−Ser（Bzl）−OH50g（169mmo
l）、HOBt24.0g（178mmol）を加え、THF200mlに溶解し
たDCC45.4g（220mmol）を30分かけて滴下した。−10℃
で１時間、冷蔵庫にて一晩反応を行った。不溶物ろ別後
溶媒を減圧留去し、残留物をAcOEtに溶解した。水、1N
−NCl、水、10％NaCO₃、水の順序で洗浄し、無水MgSO₄
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、黄色油状物のBoc−Ｄ
−Ser（Bzl）−Ｌ−Pro−OEt77.8g（100％）を得た。比
旋光度▲〔α〕²⁵ _D▼−37.5゜（ｃ＝１、EtOH）。TLC
（展開溶媒CHCl₃:MeOH:AcOH＝95:5:3、ｎ−BuOH:Ac
OH:H₂O＝4:1:1、発色法:0.1％ニンヒドリン噴霧後加
熱）にてRf＝0.88、Rf＝0.87の単一スポツトを与え
た。

（ロ）ｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｄ−Ser（Bzl）−Ｌ−Pro−OEt （イ）で出たBoc−Ｄ−Ser（Bzl）−Ｌ−Pro−OEt9.1
7g（21.8mmol）に氷冷下4.5N−HCl/AcOEt60mlを加え、
室温に戻して１時間反応させた。溶媒を減圧留去し、得
られた油状物をTHF40mlに溶解して−22℃の冷媒で冷却
後、TEA3.05ml（21.8mol）を滴下した。次いでTHF10ml
に溶解した塩化ステアロイル7.87g（26.0mmol）とTEA3.
64ml（26mmol）を20分で滴下した。−10℃で１時間、冷
蔵庫にて一晩反応を行った。不溶物ろ別後、溶媒を減圧
留去し、残留物をAcOEtに溶解した。水、1N−HCl、水、
10％Na₂CO₃、水の順序で洗浄し、無水MgSO₄で乾燥し
た。溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーにて精製（富士デヴイソン、シ
リカゲルBW−200、250gを用いてAcOEt:ヘキサン−2:3に
て溶出した）し、無色油状物のｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｄ−Ser
（Bzl）−Ｌ−Pro−OEt11.5g（82％）を得た。比旋光度
▲〔α〕²⁵ _D▼−12.3゜（ｃ＝１、EtOH）。TLC（展開溶
媒CHCl₃:MeOH:AcOH＝95:5:3、ｎ−BuOH:AcOH:H₂O＝
4:1:1、発色法:0.1％ニンヒドリン次いで47％臭化水素
酸噴霧後加熱）にてRf＝0.92、Rf＝0.94の単一スポ
ツトを与えた。

（ハ）ｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｄ−Ser−Ｌ−Pro−OEt （ロ）で得たｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｄ−Ser（Bzl）−Ｌ−Pr
o−OEt4.05g（7.67mmol）をEtOH30ml、AcOH10mlに溶解
し、10％Pd−Ｃ（50％wet、エンゲルハルト社）1.5gを
用いて室温で６時間接触水素化した。触媒をろ別後、溶
媒を減圧留去し、得られた残留物をAcOEtより再結晶し
て白色粉末のｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｄ−Ser−Ｌ−Pro−OEt2.5
0g（66％）を得た。m.p.74〜75℃、比旋光度▲〔α〕²⁵
_D▼−7.1゜（ｃ＝１、EtOH）。TLC（展開溶媒CHCl₃:M
eOH:AcOH＝80:10:5、CHCl₃:MeOH＝10:1、発色法:0.1
％ニンヒドリン次いで47％臭化水素酸噴霧後加熱）にて
Rf＝0.76、Rf＝0.63の単一スポツトを与えた。

実施例 55〜62 実施例54と同様の方法にて反応を行った。得られた化
合物ならびにそのデータを第４表に示す。

実施例 63 ｎ−オクタデカノイル−Ｄ−セリル−Ｌ−プロリン （ｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｄ−Ser−Ｌ−Pro−OH） （イ）ｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｄ−Ser（Bzl）−Ｌ−Pro−OH 実施例54−（ロ）で得たｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｄ−Ser（Bz
l）−Ｌ−Pro−OEt6.00g（10.2mmol）をMeOH30mlに溶解
し、冷氷下2N−NaOH11mlを滴下した。室温に戻して２時
間反応し、氷冷下4N−HClを滴下してpH5とした後、溶媒
を減圧留去した。得られた水性けんだく液に氷冷下4N−
HClを滴下してpH2とした後、AcOEtにて抽出した。有機
層を1N−HCl、水の順序で洗浄後、無水MgSO₄で乾燥し
た。溶媒を減圧留去して無色油状物のｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｄ
−Ser（Bzl）−Ｌ−Pro−OH5.20g（91％）を得た。TLC
（展開溶媒CHCl₃:MeOH:AcOH＝80:10:5、ｎ−BuOH:A
cOH:H₂O＝4:1:1、発色法:0.1％ニンヒドリン次いで47％
臭化水素酸噴霧後加熱）にてRf＝0.78、Rf＝0.68の
単一スポツトを与えた。

（ロ）ｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｄ−Ser−Ｌ−Pro−OH （イ）で得たｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｄ−Ser（Bzl）−Ｌ−Pr
o−OH4.50g（8.05mmol）をMeOH40ml、AcOH20mlに溶解
し、10％Pd−Ｃ（50％wet,エンゲルハルト社）2.0gを用
いて室温で３時間接触水素化した。触媒をろ別後、溶媒
を減圧留去し、得られた残留物をAcOEtより再結晶して
白色粉末のｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｄ−Ser−Ｌ−Pro−OH2.92g
（77％）を得た。m.p.57〜60℃、比旋光度▲〔α〕²⁵ _D
▼−7.0゜（ｃ＝１、EtOH）。TLC（展開溶媒CHCl₃:Me
OH:AcOH＝80:10:5、ｎ−BuOH:AcOH:H₂O＝4:1:1、発色
法:0.1％ニンヒドリン次いで47％臭化水素酸噴霧後加
熱）にてRf＝0.57、Rf＝0.51の単一スポツトを与え
た。

実施例 64〜65 実施例63と同様の方法にて反応を行った。得られた化
合物ならびにそのデータを第４表に示す。

実施例 66 ｎ−オクタデカノイル−Ｄ−セリル−Ｌ−プロリンアミ
ド （ｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｄ−Ser−Ｌ−Pro−NH₂） （イ）Boc−Ｄ−Ser（Bzl）−Ｌ−Pro−NH₂ 実施例54−（イ）で得たBoc−Ｄ−Ser（Bzl）−Ｌ−P
ro−OEt2.47g（5.89mmol）をMeOH50mlに溶解し、−15℃
の冷媒で冷却後アンモニアガスを導入して飽和させた。
密栓後40℃で二昼夜反応した。溶媒を減圧留去し、得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにて
精製（富士デヴイソン、シリカゲルBW−200、300gを用
いてCHCl₃:MeOH＝25:1にて溶出した）し、無色油状物の
Boc−Ｄ−Ser（Bzl）−Ｌ−Pro−NH₂1.47g（64％）を得
た。比旋光度▲〔α〕²⁵ _D▼−33.5゜（ｃ＝１、EtO
H）。TLC（展開溶媒CHCl₃:MeOH＝20:1、発色法:0.1％ニ
ンヒドリン次いで47％臭化水素酸噴霧後加熱）にてRf＝
0.17の単一スポツトを与えた。

（ロ）ｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｄ−Ser（Bzl）−Ｌ−Pro−NH₂ （イ）で得たBoc−Ｄ−Ser（Bzl）−Ｌ−Pro−NH₂1.3
8g（3.53mmol）に氷冷下4.5N−HCl/AcOEt30mlを加え、
室温に戻して１時間反応した。溶媒を減圧留去し、得ら
れた残留物をDMF20mlに溶解して−22℃の冷媒で冷却
後、TEA0.50ml（3.53mmol）を滴下した。次いでDMF10ml
に溶解した塩化ステアロイル1.12g（3.71mmol）とTEA0.
52ml（3.71mmol）を20分で滴下した。−10℃で１時間、
冷蔵庫にて一晩反応を行った。溶媒を減圧留去し、得ら
れた残留物をグラスフイルター上で水、1N−HCl、水の
順序で固体洗浄した。得られた残留物をNaOH上減圧乾燥
後、シリカゲルカラムクロマトグラフイーにて精製（富
士デヴイソン、シリカゲルBW−200、100gを用いてAcOEt
にて溶出した）し、無色油状物のｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｄ−Se
r（Bzl）−Ｌ−Pro−NH₂1.44g（73％）を得た。比旋光
度▲〔α〕²⁵ _D▼−23.6゜（ｃ＝１、EtOH）。TLC（展開
溶媒CHCl₃:MeOH:AcOH＝95:5:3、ｎ−BuOH:AcOH:H₂O
＝4:1:1、発色法:0.1％ニンヒドリン次いで47％臭化水
素酸噴霧後加熱）にてRf＝0.59、Rf＝0.78の単一ス
ポツトを与えた。

（ハ）ｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｄ−Ser−Ｌ−Pro−NH₂ （ロ）で得たｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｄ−Ser（Bzl）−Ｌ−Pr
o−NH₂1.32g（2.37mmol）をMeOH20ml、AcOH20mlに溶解
し、10％Pd−Ｃ（50％wet,エンゲルハルト社）0.50gを
用いて室温で５時間接触水素化した。触媒ををろ別後、
ろ液を減圧留去して白色粉末のｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｄ−Ser
−Ｌ−Pro−NH₂0.90g（88％）を得た。m.p.93〜97℃、
比旋光度▲〔α〕²⁵ _D▼−22.7゜（ｃ＝１、EtOH）。TLC
（展開溶媒CHCl₃:MeOH:AcOH＝95:5:3、ｎ−BuOH:Ac
OH:H₂O＝4:1:1、発色法:0.1％ニンヒドリン次いで47％
臭化水素酸噴霧後加熱）にてRf＝0.35、Rf＝0.70の
単一スポツトを与えた。

実施例 67 ｎ−オクタデカノイル−Ｄ−セリル−Ｌ−プロリンエチ
ルアミド （ｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｄ−Ser−Ｌ−Pro−NHEt） （イ）Boc−Ｌ−Pro−NHEt NH₂Et・HCl2.10g（25.5mmol）をTHF80mlに溶解して−
22℃の冷媒で冷却後、TEA3.57ml（25.5mol）を滴下し
た。次いでBoc−Ｌ−Pro−OH5.12g（23.2mmol）、HOBt
3.45g（25.5mmol）を加え、THF15mlに溶解したDCC5.26g
（25.5mmol）を30分かけて滴下した。−10℃で１時間、
冷蔵庫にて一晩反応を行った。不溶物をろ別後溶媒を減
圧留去し、残留物をAcOEtに溶解した。水、1N−HCl、
水、10％Na₂CO₃、水の順序で洗浄し、無水MgSO₄で乾燥
した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をAcOEt−ヘ
キサンより再結晶して白色粉末のBoc−Ｌ−Pro−NHEt3.
83g（68％）を得た。

（ロ）Boc−Ｄ−Ser−Ｌ−Pro−NHEt （イ）で得たBoc−Ｌ−Pro−NHEt2.00g（8.25mmo
l）、Boc−Ｄ−Ser−OH1.86g（9.10mmol）、HOBt1.23g
（9.10mmol）、DCC1.88g（9.1mmol）を用いて実施例54
−（イ）と同様の方法にてTHF中で反応を行った。得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
て精製（富士デヴイソン、シリカゲルBW−200、100gを
用いてCHCl₃にて溶出した）し、無色油状物のBoc−Ｄ−
Ser−Ｌ−Pro−NHEt1.51g（56％）を得た。比旋光度▲
〔α〕²⁵ _D▼−43.8゜（ｃ＝１、EtOH）。TLC（展開溶媒
CHCl₃:MeOH:AcOH＝95:5:3、ｎ−BuOH:AcOH:H₂O＝4:
1:1、発色法:0.1％ニンヒドリン噴霧後加熱）にてRf
＝0.41、Rf＝0.70の単一スポツトを与えた。

（ハ）ｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｄ−Ser−Ｌ−Pro−NHEt （ロ）で得たBoc−Ｄ−Ser−Ｌ−Pro−NHEt1.50g（4.
55mmol）、塩化ステアロイル1.45g（4.78mmol）を用い
て実施例54−（ロ）と同様の方法にてTHF中で反応を行
い、無色油状物のｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｄ−Ser−Ｌ−Pro−NH
Et2.20g（97％）を得た。m.p.56〜57℃、比旋光度▲
〔α〕²⁵ _D▼−34.6゜（ｃ＝１、EtOH）。TLC（展開溶媒
CHCl₃:MeOH:AcOH＝95:5:3、ｎ−BuOH:AcOH:H₂O＝4:
1:1、発色法:0.1％ニンヒドリン次いで47％臭化水素酸
噴霧後加熱）にてRf＝0.52、Rf＝0.73の単一スポツ
トを与えた。

実施例 68〜69 実施例54と同様の方法にて反応を行った。得られた化
合物ならびにそのデータを第４表に示す。

実施例 70 ｎ−オクタデカノイル−Ｌ−セリル−Ｄ−プロリンエチ
ルエステル （ｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｌ−Ser−Ｄ−Pro−OEt） （イ）Boc−Ｌ−Ser−Ｄ−Pro−OEt Boc−Ｌ−Ser−OH3.81g（18.6mmol）とＤ−Pro−OEt
・HCl4.22g（22.3mmol）、HOBt2.76g（20.5mmol）、DCC
5.00g（24.2mmol）を用い、実施例54−（イ）と同様の
方法にてTHF中で反応を行い、Boc−Ｌ−Ser−Ｄ−Pro−
OEt6.64g（100％）を無色油状物として得た。比旋光度
▲〔α〕²⁵ _D▼＋29.4゜（ｃ＝１、EtOH）。TLC（展開溶
媒CHCl₃:MeOH:AcOH＝95:5:3、AcOEt、発色法:0.1％
ニンヒドリン噴霧後加熱）にてRf＝0.71、Rf＝0.44
の単一スポツトを与えた。

（ロ）ｎ−C₁₇H₃₅CO−Ｌ−Ser−Ｄ−Pro−OEt （イ）で得たBoc−Ｌ−Ser−Ｄ−Pro−OEt6.00g（16.
8mmol）と塩化ステアロイル5.16g（17.3mmol）を用い、
実施例54−（ロ）と同様の方法にてDMF中で反応を行
い、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーにて精製（富士デヴイソン、シリカゲルBW−20
0、50gを用いてCHCl₃:MeOH＝50:1にて溶出した）し、ｎ
−C₁₇H₃₅CO−Ｌ−Ser−Ｄ−Pro−OEt1.08g（36％）を白
色粉末として得た。m.p.60〜63℃、比旋光度▲〔α〕²⁵
_D▼＋9.0゜（ｃ＝１、EtOH）。TLC（展開溶媒CHCl₃:M
eOH:AcOH＝95:5:3、AcOEt、発色法:0.1％ニンヒドリ
ン次いで47％臭化水素酸噴霧後加熱）にてRf＝0.73、
Rf＝0.31の単一スポツトを与えた。

実施例 71〜77 実施例40と同様の方法にて反応を行った。得られた化
合物ならびにそのデータを第４表に示す。

実施例 78〜85 実施例33と同様の方法にて反応を行った。得られた化
合物ならびにそのデータを第４表に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 323/60 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 323/60 Ｃ０７Ｄ 207/08 Ｃ０７Ｄ 207/08 207/20 207/20 295/18 295/18 Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｃ０７Ｋ 5/06 (72)発明者 小竹 慎二郎 富山県高岡市関大町１―４ (72)発明者 萩原 昌樹 富山県礪波市中央町９―10 (72)発明者 本郷 和也 富山県新湊市中新湊20―３ (72)発明者 宮前 哲久 富山県氷見市泊1653 (72)発明者 岩崎 有紀 富山県富山市犬島新町１―176 (72)発明者 大内 栄子 富山県高岡市野村３―786―102 (72)発明者 森川 忠則 富山県射水郡大門町串田870

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 R₁−CO−X₁−R₂ （Ｉ） （式中、 R₁は置換されていてもよいアルキル基（置換基としては
   ヒドロキシ基、アルカノイルオキシ基、シクロアルキル
   基又は窒素を含む複素環基）、アルケニル基、シクロア
   ルキル基、置換されていてもよいアラルキル基（置換基
   としてはヒドロキシ基）、置換されていてもよいアリー
   ル基（置換基としてはアルキル基、ヒドロキシ基又はア
   ルコキシ基）であり、 X₁はA₀又はA₁−A₂を表わし、ここでA₀はセリン又はスレ
   オニンより選択されるアミノ酸残基であり、またA₁−A₂
   はジペプチド残基であって、A₁はセリン、スレオニン、
   アルギニン、ヒスチジン、ロイシン、トリピトファン、
   リジン、グルタミン酸、チロシン、プロリン、又はメチ
   オニンより選択されるアミノ酸残基、A₂はプロリン又は
   ヒドロキシプロリンより選択されるアミノ酸残基であ
   り、またX₁のアミノ酸残基もしくはジペプチド残基中の
   水酸基は置換されていてもよく（置換基としては硫酸エ
   ステル基又はベンジルエーテル基）、 R₂は置換されていてもよいアミノ基（置換基としてはア
   ルキル基）、５員、６員もしくは７員の環状イミノ基
   （環中に不飽和結合および／又は酸素原子、窒素原子又
   は硫黄原子を含んでいてよい）であり、あるいはX₁がA₁
   −A₂で表わされるジペプチド残基である場合は、R₂は水
   酸基又はOR₃であることができ、ここでR₃はアルキル
   基、アラルキル基であり、そしてR₂における置換基の総
   炭素数は７以下であり、 さらに、式中R₁−COとX₁のα−アミノ酸残基もしくはジ
   ペプチド残基のＮ末端側アミノ酸残基のアミノ基がアミ
   ド結合を形成し、X₁のα−アミノ酸残基もしくはジペプ
   チド残基のＣ末端側アミノ酸残基のカルボキシ基とR₂の
   窒素原子又は酸素原子がそれぞれアミド結合又はエステ
   ル結合を形成している）で表わされるアシルアミノ酸化
   合物もしくはアシルペプチド化合物又はそれらの塩。
2. 【請求項２】請求項１における一般式（Ｉ）で表わされ
   るアシルアミノ酸化合物もしくはアシルペプチド化合物
   又はそれらの塩を有効成分として含有することを特徴と
   する線溶系機能亢進剤。