JPS61145198A - 新規ホスホノアセチルペプチドおよびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 （式中、Ｒ２および烏は、それぞれ水素原子、低級アル
キル基、およびアリール基の中から選ばれる同一か又は
異る基であり、Ａは、天然形アミノ酸で構成されるジペ
プチド鎖又はトリペプチド鎖であって、その鎖の末端ア
ミノ基において式中に示されるホスホノアセチル基とア
ミド結合しており、また、その鎖の末端カルボキシル基
は遊離か若しくはエステル、アミド又は置換アミドを形
成しているものである）で表わされる、新規なホスホノ
アセチルペプチド誘導体若しくはそれ等の薬理学的に許
容できる塩、及びそれ等の化合物を有効成分とする血圧
降下剤に関する。

本発明に係る前記一般式（１）で表わされる化合物の薬
理学的に許容できる塩は、式中のＡの末端カルボキシル
基に付加してなる形態の、例えばカリウム、ナトリウム
、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム
等の金属付加塩、又は、リジン、アルギニン等の塩基性
アミノ酸等の塩基の付加塩であることができる。

本発明により提供される前記ホスホノアセチルペプチド
誘導体又はその塩は、血圧降下作用を有し、その薬理作
用は持続性であって、薬剤として経口投与することがで
き、長期間の継続使用にあっても極めて低い毒性のもの
である。

従来、血圧降下剤として、Ｑｎｄｅｔｔｉ等によりカプ
トグリルと称されるアンジオテンシン■変換酵素阻害剤
が報告されている（　０ｎｄｅｔｔｉ、Ｍ、Ａ、。

Ｒｕｂｉｎ、　Ｂ　ａｎｄ　Ｃｕｓｈｍａｎ、　Ｄ、Ｗ
、　５ｃｉｅｎｃｅ、ユ９６４４１−４４２（１９７７
）　）。このものは、その構造上メルカプト基を有して
いて、それが故に強力な血圧降下作用をもたらすが、一
方では様々な形で発現される副作用をもたらす原因とな
る可能性のあることが数多く報告されている。

また、このようなメルカプト基を持たない化合物として
、Ｎａ−ホスホリル−ジペプチドが報告されておｌ）　
ＣＧａ１ａｒｄｙ　Ｒ，Ｅ、　、　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃ
ａｌ　ａｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃ
ｈ　（：ｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、９７（ｘ）　９
４−９９（１９８０）　）、この報告中では、特にＮ（
１−ホスホリルーアラニループロリｙ　（Ｎａ−ｐｈｏ
ｓｐｈｏｒｙｌ　−Ａｌａ　−ｐｒｏ　）はカプトグリ
ルよシ強い血圧降下作用を有することが述べられている
が、それは生体外（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　）での試験結果
にすぎず、また、このものは極めて安定性の悪いもので
ある。

本発明者等は、血圧降下剤が一般には長期間継続使用さ
れるものであることに鑑み、経口投与可能であって持続
性の薬理作用に富み、安定であって毒性のない物質を見
い出すべく鋭意研究し、実験を重ねた結果、前記一般式
（１）で表わされる化合物が目的にかなう血圧降下剤と
なり得るものであることを確認し、本発明を完成した。

本発明により提供される前記一般式（１）で表わされる
化合物のホスホノアセチルペプチド誘導体は、前述のＱ
ａｌａｒｄｙ等のホスホノ−誘導体が構造上、加水分解
を受は易いＰ−Ｎ結合を有するのに対し、ｐ−ｃ結合で
あることが特徴的である。

そして本発明者等は、これ等の化合物について、自然発
症高血圧ラットを用いた経口投与による血圧降下作用実
験により、優れた血圧降下作用及びその作用持続性を示
すものであることを確認し、また、マウスを用いた急性
毒性試験により毒性が無視できる程度に低いものである
ことを確認している。

本発明の前記一般式（１）で表わされる新規なホスホノ
アセチルペプチド誘導体は、一般式％式％（） （式中、Ｒ１および山は、それぞれ、水素原子、低級ア
ルキル基、およびアリール基の中から選ばれる同一か又
は異る基である） で表わされる化合物と、α−アミノ基以外を保護基で保
護した所定のペプチド誘導体を、公知の縮合方法を用い
て縮合し、必要により生成物中に存在する保護基を除去
することにより製造することができる。

チル）、ジメチルホスホノ酢酸（Ｒ工＝Ｒ２＝メチル）
等を挙げることができる。

そしてこれ等の一般式（Ｉｔ）で表わされる化合物は、
公知手段、例えばＧ、Ａ、　Ｋｏｐｐｅｌ等の方法（’
ｌ’ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒ　７１１．１
９７４参照）により合成することができる。その１例を
ジベンジルホスホノ酢酸ニついて述べると、ジベンジル
ホスファイトとメチルリチウム１ＴＨＦ（テトラハイド
ロフラン）中−８０℃に冷却し、ヨウ化メチルを加え、
つづいてメチルリチウム及び二酸化炭素を加えて処理す
ることにより得られる。

一般式（ｎ）で表わされる化合物と反応させる前記のペ
プチド誘導体は、天然形アミノ酸で構成されるペプチド
、例えばアラニルプロリン、セリルプロリン、アスパル
チルプロリン、グルタミルプロリン、グルタミルプロリ
ン、リジルプロリン、アラニルプロリルプロリン、セリ
ルプロリルプロリン、アスパルチルプロリルプロリン、
グルタミルプロリルプロリン、グルタミルプロリルプロ
リン、リシルプロリルプロリン等のアルキルエステル、
該エステルの有機酸塩等であシ、これらは、一般式（ｎ
）の化合物に対して末端反応性のペプチド誘導体である
。これ等ペプチド誘導体は、ペプチド合成化学において
常用されている方法（例えば、赤堀四部他編タンパク質
化学１「アミノ酸・ペプチド」共立出版株式会社発行（
昭和４４年）参照）により、所定のアミノ酸を縮合せし
めて得られるものである。この方法の具体例としては、
例えば、ジシクロヘキ呂ルポジイミド（ＤＣＣ）を用い
る方法Ｎ、Ｎ’−ジメチルアミノプロピルエチルカルポ
ジイミド（ＷＳＣＤ）を用いる方法、混合酸無水物法、
アジド法、活性エステル法、酸化還元法、ＤＣＣ−添加
物（ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキ
シサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン
−２，３−ジカルボキシイミド等）を用いる方法等があ
げられる。

上記の天然形アミノ酸の構造中に存在することのあるア
ミン基、カルボキシ基および／又はヒドロキシ基は保護
基により保護されていてもよい。

上述の保護基としては、例えばアミノ基あるいはイミノ
基の保護基として、ベンジルオキ７カルホニル（ｚ）、
ｔ−フチルオキシ力ルボニル（Ｂｏｃ）、ベンゾイル（
ＢＺ）、アセチル、ポルミル、ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル、トリフルオロアセチル等が、カルボキ
シル基の保護基として、メチル（ＯＭｅ）、エチル（Ｏ
Ｅｔ）、Ｌ−ブチル、ベンジル（ＯＢｚｌ）、ｐ−ニト
ロベンジル等が、水酸基の保護基として、アセチル、ベ
ンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−７’チル等が
あげられる。

一般式（ＩＩ）で表わされる化合物と前述のペプチド誘
導体との縮合は、公知の縮合反応手段により行うことが
できる。それ等の手段としては、例えばＤＤＣ或いは水
溶性カルボジイミド（ＷＳＣＤ）を使用する方法がある
。その際の反応温度については採用する方法により異る
が、一般には、−５０℃〜３０℃の範囲である。

本発明に係る上記の新規化合物を製造するにあたっては
、使用するアミノ酸の縮合方法ならびにその構造中に存
在することのあるアミノ基、イミノ基、カルボキシ基、
および／又は水酸基の保護基による保護方法、および、
それら保護基を脱離させる方法の具体的な実行手段とし
ては、ペプチド合成化学において常用されている手段が
用いられるが、保護基を脱離させる方法としては、具体
的には例えば接触還元による方法、トリフルオロ酢酸、
フッ化水素、臭化水素、塩化水素、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等を使用する方法等を採用することがで
きる。

以下に、本発明の化合物ならびにその製造法を示す具体
例として、実施例を掲げる。また、本発明に係る化合物
の薬理作用および急性毒性に関する試験例を掲げる。

実施例、試験例を含めて本明細書中において使用されて
いる、アミノ酸およびその誘導体、あるいはこれらの構
造中に存在する基、反応試薬等を表現する略号はペプチ
ド合成化学の分野において慣用されている記号によりた
ものであシ、（ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ　Ｃｏｍｍ１ｓｓｉ
ｏｎ　ｏｎ　１３ｉｏ１ｏｇｉｃａｌＮｏｍｅｎｃｌａ
ｔｕｒｅ　）以下の意味をもつ。

Ｇｌｙ　ニゲリシン、Ａｌａ：アラニン、Ｉｌｅ　：イ
ソロイシン、Ｐｒｏ　ニブロリン、ｓｅｒ：セリン、Ｇ
ｌｕ　：グルタミン酸、Ｇｉｎ：グルタミン、ＡＳｐ：
アスパラギン酸、Ｐｈｅ：フェニルアラニンｓ　Ｈｙｐ
　：ヒドロキシプロリン、ＤＣＣ：　シンクロヘキシル
カルボジイミド、ＷＳＣＤ　：　Ｎ、Ｎ’−ジメチルア
ミノプロピルエチルカルボジイミド、ＨＯＢｔ　：　ｌ
’−ヒドロキシペンシト１ノアゾール、Ｂｏｃ：ｔ−７
’チルオキシカルボニル、２：ベンジルオキシカルボニ
ル、ＢＺ１：ペンジルエーテル、０Ｂｚｌ　：ペンジル
エステル、ＯＭｅ：メチルエステル、ＯＥｔ　：エチル
エステル、ＴＥＡ　：　）　１．１エチルアミン、ＴＨ
Ｆ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：　Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ＴＬＣニジリカゲル薄層クロマトグラフ
ィー、ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、 また、アミノ酸に関し、光学異性体が存在する場合、特
に明記しない場合はＬ一体を表わす。

さらに、アミノ酸の略号は上述したとおりであるが、そ
れ等をペプチド結合の表示に用いた場合は、略号の左側
は常にアミン基側を、そして右側はカルボキシル基側を
示し、略号の前後に−を付けた場合は該アミノ酸の残基
を表わす。

例えば、　Ｈ−Ｇｌｙ　−Ｐｒｏ　−ＯＨはグリシルプ
ロリ／である。

実施例１　ジベンジルホスホノ酢酸（ＤＢＰａ−ＯＨ）
の合成 三塩化リン６８．７　Ｆ　（０，５モル）のベンゼン（
４００−）溶液を一５℃〜−１０℃に冷却し、攪拌しな
がらこれにペシジルアルコール１０８　！？（１モル）
とジメチルアニリン１２１　ｔ　（１モル）の混合液を
一５℃以下に保ちながら滴下した。

滴下後、３０分間攪拌した後、ベンジルアルコール５４
　ｆ　（０，５モル）を滴下し、室温にて一夜攪拌を続
けた。

反応液にベンゼン４００ｍＡ’を加え、水洗した。

ベンゼン層を５規定アンモニア水で洗浄し、更に水洗し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

乾燥剤をｆ別した後、ベンゼンを留去すると、淡黄色油
状のジベンジルホスファイトｌ工９ｆ　（９０，８％）
が得られた。

ジベンジルホスファイ）　６０　Ｆ　（０，２３モル）
をＴＨＦ４ｏｏ＊に溶解し、ドライアイス−メタノール
で一７０℃以下に冷却した後、これに、窒素ガス気流下
でｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（１ｏ”／ｖチ）
１４５−を滴下した。−７０℃で１時間攪拌した後、徐
々に昇温後、−４０℃で、これに、１−−ブチル、モノ
クロロアセテート４３．３　ｔ　（０，２９モル）のＴ
ＨＦ　（２００ａｔ　）溶液を滴下した。室温にて１夜
攪拌した後、１規定塩酸で中和し、ＴＨＦを留去する。

残留分をシリカゲルクロマトグラフィー（８Ｘ　６０　
ｃｍ、酢酸エチルエステル−ｎ−ヘキサン＝　１：　１
Ｏ）にて処理すると、油状のジベンジルホスホノ−ｔ−
ブチルアセテ−１−４８，２ｆ　（５６，０％）が得う
れた。ジベンジルホスホノ−ｔ−ブチルアセテート３０
　ｆ　（０，０８モル）をＴＨＦ　３５０−に溶解し、
−１５℃に冷却し、攪拌しなから２５チ塩酸４００ｄ’
ｉ徐々に加え、−１０℃で３０分間、３〜５℃で一夜攪
拌する。

反応液を同量の氷水中に加え、析出する油状物を酢酸エ
チルエステルで抽出する。これを水洗・し、芒硝で乾燥
した後、溶媒を留去し残留分をベンゼン−ｎ−ヘキサン
よシ固化させて、同じ溶媒を用いて再結晶すると目的の
ＤＢＰａ　−ＯＨ１３，Ｏｙ　（５０，９１％　）　カ
得らしｊｔ。

ｍｐ、ｓｓ　−６０℃ ＴＬＣ（展開溶媒　ＣＨＣｔ、：　ＭｅＯＨ：　Ａｃ０
Ｈ＝８０：１０：５．検出法、紫外線吸収及びヨウ素発
色）によｐＲｆ＝０．４１の単一スポットが得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，） δ＝３．ＱＱ　（ｄ、　２　Ｈ〕、δ＝５．０５［：ｄ
１４Ｈ：１δ＝７．３２　［：Ｓ、　１０　Ｈ）、δ＝
１０．２３　Ｃｓ％ＩＨ］実施例２　ホスホノアセチル
ーアラニループロリ　ン　（（ＨＯ）２　ＰＯＣＨ２Ｃ
ＯＡ　ｌ　ａ　−Ｐｒｏ　　−ＯＨ）　の’ｆＩ７１；
；、’（イ）　　Ｚ　−Ａｌａ　−Ｐｒｏ　−ＯＭｅＰ
ｒｏ　−ＯＭｅ−ＨＣｌ９．９　ｆ　（６０ミリモル）
をＤＭＦ　１００　ｒｒｄ！に溶解し’ＴＥＡで中和す
る。これにＺ−Ａｌａ−ＯＨ１１，２ｆ　（５０ミリモ
ル）およびＨＯＢｔ　６．７　ｆ　’ｉ加え、−１０〜
−１５℃ニ冷却シ、攪拌下に、塩化メチレン１００−に
溶解したＤＣＣ１３，４ｆ　（６５ミリモル）を加える
。

０〜−５℃にて３時間、次いで３〜５℃にて一夜反応さ
せる。析出するＤＣ−ウレアを沢別し、Ｆ液を水で希釈
し、酢酸エチルエステルで抽出する。有機層’（ｉ７　
ｌＮ−ＨＯ４水、１０チ炭酸ナトＩＪウム水溶液、水の
順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下で留去する。生成物を、酢酸エチルエステル、ｎ−へ
キサンよシ再結晶すると、Ｚ−Ａｌａ−Ｐｒｏ　−ＯＭ
ｅ　１５．５　ｔ　（９３％　）が得られた。

ｍｐ　＝　９４℃ ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣＡａ　：　ＭｅＯＨ：　Ａｅ
ＯＨ＝９５：５：３、■ＣＨＣ’ｓ　：　ＭｅＯＨ＝　
１ｏ　：　１発色法、４７チ臭化水素酸噴霧加熱後０．
５チニ／ヒドリン噴霧）にてＲｆ■−０，７１、Ｒｆ■
＝　０．６９の単一スポットが得られた。

（ロ）　（ＢＺ　１０）２　ＰＯＣＨ２ＣＯ−Ａｌ　ａ
　−Ｐｒｏ　−ＯＭｅＺ　−Ａｌａ　　−Ｐｒｏ　　−
ＯＭｅ　　６．８　　Ｆ　　（２０，３ミ　リ　モル）
ｅ　ＭｅＯＨ１３５−に溶解し４．５Ｎ−ＨＣｔ−酢酸
エチルエステル７−を加え、１０％Ｐｄ−Ｃを触媒とし
て用い水素ガスを通ずる。１．５時間後触媒ｆｆ１Ｆ別
し、ｆ’′ｉｆＬを減圧下に留去し、残留分をエーテル
にて固化し、Ｐ取した後、乾燥する。

乾燥した粉末をＤＭＦ４０ｒｎｔに溶解し、実施例１で
得たＤＢＰａ　−ＯＨ７，２？　（２２，３ミリモル）
をこれに加え、−１５〜−２０℃に冷却し、攪拌下にＷ
ＳＣＤ　４．５　ａｔ、　（２４，４ミリモル）を加え
る、−５℃以下にて３時間、３〜５℃にて一夜反応する
反応液を水で希釈した後、酢酸エチルエステルにて抽出
しｌＮ−ＨＯ４，水、１０％炭酸ナトリウム水溶液、水
の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧下に溶媒を留去すると油状物が得られる、ＣＨＣｌ３
および３％ＭｅＯＨ含有ＣＨＣｔ、　を展開溶媒とし、
７リカゲルを担体としたカラムクロマトにより、精製す
ると目的とするＤＢＰａ　−Ａｌａ　−ｐｒｏ　−ＯＭ
、ｅ　（ＤＢＰａ　ニジベンジルホスホノアセチル）８
．２　Ｆ　（８０，０チ）が得られた。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣｌ５　：　ＭｅＯＨ：　Ａｃ
ＯＨ＝９５　：　５　：　３、■ＣＨＣ４：　ＭｅＯＨ
＝　ｔＯ：　１、発色法、４７％臭化水素酸噴霧加熱後 ０．５％ニンヒドリン噴霧）にて、 Ｒｆ■＝０．５３、Ｒｆ■＝　０．６０の単一スポット
が得られた。

（ハ）　（ＨＯ）２　ＰＯＣＨ２ＣＯ−Ａｌａ　−Ｐｒ
ｏ　−ＯＭｅＤＢＰａ−Ａｌａ　−Ｐｒｏ　−ＯＭｅ　
　１．ＯＳ’　（２ミリモル）をＭＡＯＨ１０−に溶解
し、これに１０チＰｄ−Ｃを加え、攪拌下室源にて水素
ガスを通じた、１．０時間後、触媒をＰ別し、次いで溶
媒を留去する、残留分にエーテルを加えて固化させると
吸湿性の粉末０．５４　ｙ　（８４％　）が得られた。

比旋光度〔α〕舌５＝　−１２７，１（Ｃ＝　１．０、
Ｈ２Ｏ）、ＴＬＣ（展開溶媒■ｎ−ＢｕＯＨ：　ＡｅＯ
Ｈ：　Ｈ２Ｏ＝　４　：１：１、発色法、４７チ臭化水
素酸噴霧加熱後、０．５％ニンヒドリン噴霧）にて、Ｒ
ｆ■＝０．１８Ｒｆ■＝０．２９ に）　（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２Ｃｏ　−Ａ　ｌａ　−Ｐｒ
ｏ　−０Ｈ（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯ−Ａｌａ　−Ｐｒ
ｏ　−ＯＭｅ　１．Ｉ　Ｓ’（２，９ミリモル）をＭｅ
ＱＨ３５−に溶解し氷冷し、攪拌下に、ｌＮ−ＮａＯＨ
１２−を滴下した後、室温にて１時間反応させる。減圧
下に溶媒を留去した後、残留分をイオン交換樹脂（ＩＲ
−１２０Ｂ）４０ｍにてクロマトし、目的物を含む流出
部を集めて凍結乾燥すると吸湿性の粉末０．８４　ｔ　
（８２％　）が得られた。

比旋光度〔α）：５＝−１０，５（Ｃ＝　１．０、Ｈ，
Ｏ）、ＴＬＣ（展開溶媒■Ｉ？ＢｕＯＨ：　ＡｃＯＨ：
　Ｈ２Ｏ＝４：１：１、発色法、４７チ臭化水素酸噴霧
加熱後、０．５％ニンヒドリン噴霧）にて、Ｒｆ■＝０
．１３ 実施例３　ホスホノアセチルーアスノくルチル−プロリ
ンＣ（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯＡＳＩ）　−ｐｒｏ　−
ＯＨ）の合成 Ｐｒｏ　−ＯＭｅ　ｅ　ＨＣｌ　１．９７　ｆ　（１１
，９ミリモル）を、ＤＭＦ　２０−に溶解し、ＴＥＡで
中和する。

ＢＺ　ｌ Ｂｏｃ　−Ａｓｐ　−ＯＨ３，５ｆ　（１０，８ミリモ
ル）、１Ｑ１３ｔ　１．６１　ｔを加え、−１０〜−１
５℃に冷却し、これに攪拌下に、塩化メチレン２０−に
溶解したＤＣＣ２，４５ｔ　（１１，９ミリモル）を加
える。

０〜−５℃にて３時間、次いで３〜５℃にて一夜反応さ
せる。析出するＤＣ−ウレアヲｆ別し、Ｐ液を水で希釈
し、酢酸エチルエステルで抽出する。有機層をｘＮ−Ｈ
Ｃｔ、水、１０チ炭酸ナトリウム水溶液、水の順に洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にＢＺ
Ｉ 留去すると、油状のＢｏ　ｃ　−ＡＳＰ　−ｐｒｏ　−
ＯＭｅ４．９０７（〜１００ｃ！Ｊ）が得られた。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣ４：　Ｍｅ　ＯＨ：　Ａ　Ｃ
ＯＨ＝９５　：　５　：　３、■ＣＨＣｌ５　：　Ｍｅ
ＯＨ＝　１ｏ　：　１、発色法、０．５％ニンヒドリン
噴霧後加熱）にてＲｆ■＝　０．７１、Ｒｆ■＝０．８
２の単一スポットが得られた。

ＢＺ１ （ロ）　（Ｂｚ　１０）２ＰＯｃＨ２ｃｏ　−Ａｓｐ　
−Ｐｒｏ　−ＯＭｅＢＺ　１ ＢＯＣ−Ａｓｐ　−ＰｒＱ　−ＯＭｅ　　１．２８　ｔ
　（２５５ミリモル）に冷却下ＣＦ３ＣＯＯＨ６−を加
え、振り混ぜて溶解させる、次いで室温にて２０分間攪
拌した後、減圧下にＣＦａＣＯＯＨを留去する。次いで
、４．５Ｎ−ＨＯ４−酢酸エチルエステル３−を加え、
振シ混ぜた後、減圧にて留去する。得られた油状物を乾
燥した後、ＤＭＦ　１０ｍ／に溶解し、これに、実施例
１で得たＤＢＰａ−ＯＨＯ，７３ｖ（２，２６ミリモル
）を加え、−１５〜−２０℃に冷却し、次いで、攪拌下
に、ＷＳＣＤ　０．４２ｍ／（２，２６ミリモル）を加
える、−５℃以下にて３時間、３〜５℃にて一夜反応さ
せる。得られた反応液を水で希釈した後、酢酸エチルエ
ステルにて抽出し、ＩＮ　　ＨＣｔｓ水、１Ｏｑ６炭酸
す）　ＩＪウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒全留去すると油状
物が得られる。これｆｃＣＨＣ１３、および３％Ｍｅｎ
ｕ含有ＣＨＣｔ、を展開溶媒とし、シリカゲルを担体と
したカラムクロマトで精製すると油状の Ｂｚｌ ■ ＤＢＰａ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ　１．０７　ｔ　（
７７，８％　）が得られた。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣＬｓ　：　Ｍｅ　ＯＨ：　Ａ
　Ｃ０Ｈ＝９５：５：３．■ＣＨＣｔ、　：　ＭｅＯＨ
＝　ｔｏ　：　１、発色法、４７％臭化水素酸噴霧加熱
後、０．５％ニンヒドリン噴霧）にて、Ｒｆ■＝０．４
０、Ｒｆ■＝０．６９の単一スポットが得られた。

（ハ）　（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯ−Ａｓｐ　−Ｐｒｏ
　−ＯＭｅ１３ｚ１ ＤＢＰａ　−Ａｓｐ　−Ｐｒｏ　−ＯＭｅ　　０．６１
　？　（０，９６ミリモ”　）　ｅＭｅＯＨ７７に溶解
し、これに１０％Ｐｄ−Ｃを加え、攪拌下室温にて水素
ガスを通じた。

１時間後、触媒ＣＦ別し、次いで溶媒を留去する。残留
分にエーテルを加えて固化させると、吸湿性の粉末０．
２１　？　（５９，９％）が得られた。ｍ、ｐ、　９７
〜９９℃ ＴＬＣ（展開溶媒ｎＢｕＯＨ：　ＡＣＯＨ：　Ｈ２Ｏ：
Ｑ、：１５：３：１２：１０、発色法、４７チ臭化水素
酸噴霧加熱後、０．５％ニンヒドリン噴霧）にて、Ｒｆ
＝０．２０の単一スポットが得られた。

に）　（ＨＯ）ｚＰＯｃＨｚｃ　Ｏ−Ａｓｐ　−Ｐｒｏ
　−０Ｈ（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯ−Ａｓｐ　−Ｐｒｏ
　−ＯＭｅ　Ｏ，２０グ（０，５５ミリモル）をＭｅＯ
Ｈ７−に溶解し、氷冷し、これに、攪拌下にｌＮ−Ｎａ
ＯＨ１−を滴下した後、室温にて反応させる。減圧下に
溶媒を留去した後、残留分金イオン交換樹脂（ＩＲ−１
２０Ｂ　）　１ｓ−を用いてクロマトし、目的　　　　
ハ物を含む流出部を集めて凍結乾燥すると吸湿性の粉末
ｏ、１ｓ　ｔ　（９３，５％　）が得られた。

ＴＬＣ（展開溶媒■ｎＢｕＯＨ：　ＡｃＯＨ：　Ｈ２Ｏ
＝４：１：１、発色法、４７チ臭化水素酸噴霧加熱後、
０．５％ニンヒドリン噴霧）にて、１０、）Ｌｆ■＝　
０．１２ 実施例４　ホスホノアセチル−グルタミル−プロリン（
（ＨＯ）２ＰＯＣルＣＯ−Ｇｌｕ　−ｐｒ。

−ＯＨ〕の合成 Ｂ　ｚｌ （イ）　Ｂｏｃ　−Ｇｌｕ　−Ｐｒｏ　−ＯＭｅＰｒｏ
　　−ＯＭｅ　　−ＨＣｌ　２．４３　　ｆ　　（１４
，１ミ　リ　モル）を０ＭＦ２５艷に溶解しＴＥＡで中
和する。

Ｂｚ１ Ｂｏｃ　−Ｇｌｅ　−ＯＨ４，５ｔ　（１３，３ミＩＪ
　モＡ／　）、ＨＯＢｔ　１．９８　ｔを加え、−１０
〜−１５℃に冷却しこれに、攪拌下に塩化メチル２０−
に溶解したＤＣＣ３，０３Ｆ　（１４，７ミリモル）を
加える、０〜−５℃にて３時間、次いで３〜５℃にて一
夜反応させる。析出するＤＣ−ウレアをＰ別し、ｒ液を
水で希釈し、酢酸エチルエステルで抽出する。有機層−
＠　ｔＮ−ＨＣｌ２水、１０チ炭酸ナトリウム水溶液、
水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧下に留去すると、油状の Ｂｚ１ Ｂｏｃ−Ｇｌｕ　−ｐｒｏ−ＱＭｅ　６．１ｓ　ｔ　（
ｚｏｏ　％　）が得られた。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣＬｓ　：　ＭｅＯＨ：　Ａｃ
０Ｈ＝９５：５：３、■ＣＨＣｔ、　：　ＭｅＯＨ＝　
１０　：　１、発色法、０．５％ニンヒドリン噴霧後加
熱）にて、Ｒｆ■＝０．７３．　Ｒｆ■＝０．８４の単
一スポットが得られた。

Ｂｚ１ （ロ）　　　　　（ＢＺＩＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯ−Ｇｌ
ｕ　　−Ｐｒｏ　　−ＯＭｅＢｚ１ Ｂｏｃ　　−Ｑｌｕ　　−Ｐｒｏ　　−ＯＭｅ　　６．
１　　？　　（１３，６ミ　リ　モル）に、冷却下にＣ
Ｆ３ＣＯＯＨ３０−を加え、振シ混ぜて溶解する、次い
で室温にて１５分間攪拌した後、減圧下にＣＦ、Ｃｏｏ
ｎを留去する、これに、４．５Ｎ−）ＩＣ４−酢酸エチ
ルエステル８ゴを加え、振り混ぜた後、減圧にて留去す
る、得られた油状物をＤＭＦ２０−に溶解し、これに、
実施例１で得たＤＢＰａ−ＯＨ４，１４り（１２，９ミ
リモル）を加え、−１５〜−２０℃に冷却し、攪拌下に
、ＷＳＣＤ　２．４９　ｍＡ　（１３，６ミリモル）を
加える。−５℃以下にて３時間、３〜５℃にて一夜反応
させる。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルエステル
にて抽出しｌＮ−ＨＣｌ、　水、１０％炭酸ナトリウム
水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下に溶媒を留去すると、油状物が得られる
、これを、ＣＨＣＡｓおよび３　％　ＭｅＯＨ含有ＣＨ
ＣＡｓを展開溶媒とし、シリカゲルを担体としたカラム
クロマトで精製すると油状の １３ｚ１ ＤＢＰａ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ　４．６１　（５２
，０％　）が得られた。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣＡ３：　Ｍ　ｅ　ＯＨ：　Ａ
　ｃ　ＯＨ＝ｇ５：５：３、■ＣＨＣｔ３：　ＭｅＯＨ
＝　１０　：　１、発色法、４７％臭化水素酸噴霧加熱
後、０．５％ニンヒドリン噴霧）にて、Ｒｆ■＝　０．
５５、Ｒｆ■＝　０．６９の単一スポットが得られた。

（ハ）　（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯＧｌｕ　　Ｐｒｏ　
　ＯＭｅＢｚ１ ＤＢＰａ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−ＱＭｅ　　　４．６　　ｒ
　　　（７，０７ミ　　リモ”　）　ｔ−ＭｅＯＨ６０
ｍｌに溶解し、これに、ｌｏ％Ｐｄ−Ｃを加え、攪拌下
、室温にて水素ガスを通じた、２．５時間後、触媒’ｒ
Ｐ別し、次いで溶媒を留去する。残留物にエーテルを加
えて、固化させると吸湿性の粉末２．７３　ｙ　（Ｚｏ
ｏ％邊；得られた。ｍ、ｐ、　５３〜５７℃ 比旋光度〔α）、＝−８２，５°（Ｃ＝１．０、Ｈ２Ｏ
）ＴＬＣ（展開溶媒■ｎＢｕＯＨ：　ＡＣＯＨ：　Ｈ２
０＝４：１：１、発色法、４７チ臭化水素酸噴霧加熱後
、０．５％ニンヒドリン噴霧）にて、Ｒｆ■＝　０．１
８の単一スポットが得られた。

１０、Ｒｆ■＝０．３５ に）　（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯ−Ｇｌｕ　−Ｐｒｏ　
−０Ｈ（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯ−Ｇｌｕ　−Ｐｒｏ　
−ＯＭｅ　２．７２（７，１ミリモル）をＭｅＯＨ５艷
に溶解し、氷冷し、攪拌下にＩ　Ｎ−ＮａＯＨ２８ｍｌ
を滴下した後、室温にて１．５時間反応させる。減圧下
に溶媒を留去した後、残留分を、イオン交換樹脂（ＩＲ
−１２０Ｂ　）　２００ゴにてクロマトし、目的物を含
む流出部を集めて凍結乾燥すると、吸湿性の粉末２．３
　ｙ　（８９％　）が得られた。

ｍ、ｐ、　１００〜１０５℃ 比旋光度〔α〕：”　＝＝　−５６，１°（（：　＝　
１．０、ＥｔＯＨλＴＬＣ（展開溶媒■ｎ　　ＢｕＯＨ
：　ＡｃＯＨ：　Ｈ２０＝４：１：１、発色法、４７％
臭化水素酸噴霧加熱後、ｏ、ｓ％エニンドリン噴霧）に
て、Ｒｆ■＝　０．１１の単一スポットが得られた。

Ｒｆ■＝　０．１５ 実施例５　ホスホノアセチル−フェニルアラニルプロリ
ンＣ（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２Ｃｏ　　Ｐｈｅ−ｐｒｏ　−
ＯＨ）の合成 （イ）　Ｚ　−Ｐｈｅ　−Ｐｒｏ　−ＱＭｅｐｒｏ　−
ＯＭｅ　−ＨＣｌ９．９４　ｆ　（６０ミリモル）ヲＤ
ＭＦ　、　１００　ｒｎｌに溶解し、ＴＥＡで中和する
。これ　に　、　　Ｚ　　−Ｐｈｅ−ＯＨ１５，０？　
　（５０ミ　　リ　モル）　　、）（Ｑ１３ｔ　６．７
６　ｆを加え、−１０〜−１５℃に冷却し、攪拌下に塩
化メチレン１００−に溶解したＤＣＣ１３，４７（６５
ミリモル）を加える。

０〜−５℃にて３時間、次いで３〜５℃にて一夜反応さ
せる。析出するＤＣ−ウレアを戸別し、ｒ液を水で希釈
し、酢酸エチルエステルで抽出する。有機層−ｔｚ　Ｉ
　Ｎ−ＨＣｌ％水、１０チ炭酸す）　ＩＪウム水溶液、
水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧下に留意すると、油状のＺ　−Ｐｈｅ　−Ｐｒｏ　
−ＯＭｅ１９．１　？　（９３，０チ）が得られた。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣ４３：　ＭｅＯＨ：　Ａｃ０
Ｉ−Ｉ＝９５：ｓ：３、■ＣＨＣ４３：　ＭｅＯＨ＝　
１０　：　１、発色法、４７％臭化水素酸噴霧加熱後０
．５％ニンヒドリン噴霧）にて、Ｒｆ■＝０．７９、Ｒ
ｆ■＝　０．７２の単一スポットが得られた。

（”）　　　　　（ＢＺＩＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯＰｈｅ
−ｐｒｏ−ＯＭｅＺ　−Ｐｈｅ　−Ｐｒｏ　−ＯＭｅ　
１０．３　Ｓ’　（２５ミリモル）をＭｅＯＨ２０（ｌ
　ｍｔ、に溶解し、これに、４．５Ｎ−ＨＣｌ−酢酸エ
チルエステル　１２−を加え、１０％　Ｐｄ−Ｃを触媒
として、水素ガスを通ずる。

４．５時間後触媒をＦ別し、Ｐ液を減圧下に留去し、残
留分をエーテルにて固化させ、沢取した後乾燥する。

乾燥して得られた粉末をＤＭＦ　１００ｍ７！に溶解し
、これに、実施例１で得たＤＢＰａ−ＯＨ８，８ｙ　（
２７，５ミリモル）を加え、−１５〜−２０℃に冷却し
、攪拌下に、ＷＳＣＤ　４．６　ｍｊ　（２５ミリモル
）を加える、−５℃以下にて３時間、３〜５℃にて一夜
反応させる。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルエス
テルにて抽出し、ＩＮ−ＨＣＬ、水、１０チ炭酸ナトリ
ウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧下に溶媒を留去すると油状物が得られ
る。これをＣＨＣｌ３．および３％ＭｅＯＨ含有ＣＨＣ
４３を展開溶媒とし、シリカゲルを担体としたカラムク
ロマトで精製すると油状のＤＢＰａ　−Ｐｈｅ　−Ｐｒ
ｏ　−ＯＭｅ　１２．９９　（８９％　）が得られた。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣ４３：　ＭｅＯＨ：　Ａｃ０
Ｉ（＝９５：５：’３、■ＣＨＣｔ３：　ＭｅＯＨ＝　
１０　：　１、発色法、４７チ臭化水素酸噴霧加熱後、
０．５％ニンヒドリン噴霧）にて、Ｒｆ■＝　０．５６
、Ｉｆ■＝　０．６８の単一スポットが得られた。

（ハ）　（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯ−Ｐｈｅ　−Ｐｒｏ
　−ＯＭｅＤＢＰａ　−Ｐｈｅ　−Ｐｒｏ　−ＯＭｅ　
　２．０　ｊ’　（３，５ミリモル）をＭｅＯＨ３０ゴ
に溶解し、これに、１０％Ｐｄ−Ｃを加え、攪拌下に室
温にて、水素ガスを通じた。１．５時間後、触媒をＦ別
し、次いで溶媒を留去する。残留分にエーテルを加えて
固化させると吸湿性の強い粉末１．２７９（９２チ）が
得られた。

ＴＬＣ（展開溶媒ｎ　　ＢｕＯＨ：　ＡｃＯＨ：　Ｈ２
Ｏ：素酸噴霧加熱後、０．５％ニンヒドリン噴霧）にて
、Ｒｆ＝０．６３の単一スポットが得られた。

に）　（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯＰｈｅ　−ｐｒｏ　−
０Ｈ（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯ−Ｐｈｅ　−Ｐｒｏ　−
ＯＭｅ　　１．２７（３，０ミリモル）をＭｅＯＨ２５
−に溶解し、氷冷する。これに、攪拌下にｌＮ−ＮａＯ
Ｈ１２ｍｊ！を滴下した後、室温にて２時間反応させる
。

減圧下に溶媒を留去した後、残留分をイオン交換樹脂（
ＩＲ−１２０Ｂ）　５０ｒｎｌにてりＯマドし、目的物
を含む流出部を・集めて凍結乾燥すると、吸湿性の粉末
０．８５　Ｆ　（７３９６）が得られた。

ｍ、ｐ、　１１０〜１１５℃ 比旋光度〔α）、　＝　−３５，５（Ｃ＝　１．０１Ｅ
ｔＯＨ）、ＴＬＣ（展開溶媒■ｎ　　ＢｕＯＨ：　Ａｃ
ＯＨ：　Ｈ２Ｏ＝４：１：１、発色法、４７チ臭化水素
酸噴霧加熱後、０．５％ニンヒドリン噴霧）にて、Ｒｆ
■＝０．３７の単一スポットが得られた。

１０、Ｒｆ■＝０．５７ 実施例６　ホスホノアセチルーグリシループロリ　ン　
（（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯＧｌｙ　　　　Ｐｒ。

−ＯＨＩの合成 （イ）　Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ Ｐｒｏ　　−ＯＭｅ　・ＨＣｌ　　７．９５　　Ｆ　　
（４８ミ　リ　モル　）１電ＤＭＦ１１００　ｒｎｌに
溶解し、Ｔ　Ｅ　Ａで中和する。これに、　Ｚ−Ｇｌｙ
−ＯＨ８，３７？　（４０ミリモル）、）ｉＱＢｔ　５
．４　ｒを加え、−１０〜−１５℃に冷却し、攪拌下に
塩化メチレン７０−に溶解したＤＣＣ８，６７２（４２
ミリモル）？加える。Ｏ〜−５℃にて３時間、次いで３
〜５℃にて一夜反応させる。析出するＤＣ−ウレアをＰ
別し、ｆ液を水で希釈し酢酸エチルエステルで抽出する
。

有機層をｌＮ−ＨＣｌ、水、１０チ炭酸ナトリウム水溶
液、水の順に洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
、減圧下留去する。生成均分酢酸エチルエステル−ｎ−
へキサンより再結晶するとＺ　　ＧｌｙＰｒｏ　　ＯＭ
ｅ　１１−８１　（９２％）が得られた。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣｌ３：　Ｍｅ　ＯＨ：　Ａ　
Ｃ０Ｈ＝９５：５：３％■ＣＨＣｌ５　：　ＭｅＯＨ＝
　１０　：　１、発色法、４７チ臭化水素酸噴霧加熱後
、０．５％ニンヒドリン噴霧）ニて、　Ｒｆ■＝　０．
６７、Ｒｆ■＝　０．６６の単一スポットが得られた。

（ロ）　　　　　（ＢＺＩＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯＧｌ）
’　　　　　ｐｒｏ　　　　　ＯＭｅＺ　−Ｇｌｙ　−
Ｐｒｏ　−ＯＭｅ　１．６１　ｔ　（ｓ、ｏミリモル）
をＭｅＯＨ３ｓ１ｎｔに溶解し、これに、４．５Ｎ−Ｈ
Ｃｌ−酢酸エチルエステル２−を加え、１０％Ｐｄ　−
Ｃを触媒として水素ガスを通ずる。

１．５時間後、触媒を戸別し、ｆ液を減圧下に留去し、
残留分をエーテルにて固化させ、ｒ取した後、乾燥する
。

乾燥して得られた粉末をＤＭＦ　１５−に溶解し、これ
に実施例１で得たＤＢＰａ　−ＯＨ１，６Ｏｆ　（５，
０ミリモル）を加え、−１５〜−２０℃に冷却し、これ
に攪拌下にＷＳＣ・Ｄ　Ｏ，９２ｍ　（５，０ミリモル
）を加える、−５℃以下にて３時間、３〜５℃にて一夜
反応させる。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルエス
テルにて抽出しｌＮ−ＨＣ４，水、１０％炭酸ナトリウ
ム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウム、で
乾燥した後、減圧下に溶媒を留去すると油状物が得られ
る。ＣＨＣＬ３および３％ＭｅＯＨ含有ＣＨＣ６ｓを展
開溶媒とし、シリカゲルを担体としたカシムクロマトで
精製すると目的のＤＢＰａ　−ｃｉｙ　−Ｐｒｏ　−０
Ｍ６１．９　Ｆ　（７８％　）が得られた。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣＬｓ　：　ＭｅＯＨ：　Ａｃ
０Ｈ＝　９５　：　５　：　ａ、■ＣＨＣｔ、：ＭｅＱ
Ｈ＝１０　：　１、発色法、４７チ臭化水素酸噴霧加熱
後、０．５チニンヒドリン噴霧）にて、Ｒｆ■＝　０．
５１、Ｒｆ■＝０．５８の単一スポットが得られた。

（ハ）　（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２Ｃｏ　−Ｇｌｙ　−Ｐｒ
ｏ　−ＯＭｅＤＢＰａ　−Ｇｌｙ　−Ｐｒｏ　　−ＯＭ
ｅ　　１．５０　　？　（３，０７ミリモル）をＭｅＯ
Ｈ１，５−に溶解し、これに、１０％ｐｄ−Ｃを加え、
攪拌下室温にて水素ガスを通じた。１．５時間後、触媒
を戸別し、次いで溶媒を留去する。残留分にエーテルを
加えて固化させると吸湿性の粉末０．８１　ｙ　（ｓｓ
、Ｇｔｌ＆）が得られた。

ＴＬＣ（展開溶媒ｎ−ＢｕＯＨ：　ＡｃＯＨ：　Ｈ２Ｏ
＝素酸噴霧加熱後、０．５％ニアヒドリン噴霧）にて、
Ｒｆ　＝　０．２５　　の単一スポットが得られた。

に）　　（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２Ｃｏ　−Ｇｌｙ　−Ｐｒ
ｏ　−０Ｈ（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯ−Ｇｌｙ　−Ｐｒ
ｏ　−ＯＭｅ　　０．３０ｆ　（０，９７ミリモル）を
ＭｅＯＨ４ｍｌに溶解し、氷冷する。これに、攪拌下に
Ｉ　Ｎ−ＮａＯＨ４，９−を滴下した後、室温にて１．
５時間反応させる。減圧下に溶媒、を留去した後、残留
分゛　　　を、イオン交換樹脂（ＩＲ−１２０Ｂ）　　
２０ｍ７！にてクロマトし、目的物を含む流出部を集め
て凍結乾燥すると吸湿性の粉末２７５■（９６，１％　
）が得られた。

ＴＬＣ（展開溶媒■ｎ−ＢｕＯＨ：　ＡｃＯＨ：　Ｈ２
０＝４　；　１：　１０発色法、４７％臭化水素酸噴霧
加熱後、０．５％ニンヒドリン噴霧）にて、Ｒｆ■＝Ｏ
，ＯＳの単一スポットが得られた。

：ｌＯ％Ｒｆ■＝　０．１４ 実Ｍ　例７　　ホスホノアセチル−インロイシル−プロ
リン（（ＨＯ）ｚＰＯｃＨｚｃｏ　　Ｉｌｅ　−Ｐｒｏ
　−ＯＨ）の合成 （イ）　１３ｏｃ−１１ｅ　−ｐｒｏ　−ＱＭｅｐｒｏ
　−ＯＭｅ＊ＨＣｚ　７，２９　ｔ　（４４ミリモル）
をＤＭＦ、　１００−に溶解しＴＥＡで中和する。これ
に、Ｂｏａ　　Ｉｌｅ　　ＯＨ−／２ＨｔＯ９−６２ｆ
’　（４０ミリモル）　ｓ　ＨＯＢｔ　５．４１　Ｆを
加え、−１０〜−１５℃に冷却し、これに攪拌下に、塩
化メチレン１００−に溶解し７’ＣＤＣＣ９，９０ｙ　
（、ｉｓミリモル）を加える。θ〜−５℃にて３時間、
次いで３〜５℃にて一夜反応させる。析出するＤＣ−ウ
レアを戸別し、ｒ液を水で希釈し、酢酸エチルエステル
で抽出する。有機層’ｋｌＮ−ＨＣ４水、１０％炭酸ナ
トリウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧下に留去すると、油状のｆ３ｏｃ
　−１１ｅ　−Ｐｒ。

−ＯＭｅ　１３．６　ｙ　（ｔｏｏ　％　）が得られた
。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣＡｓ　：　Ｍ　ｅ　ＯＨ：　
Ａ　Ｃ０Ｒ＝９５：５：３、■ＣＨＣ４：　ＭｅＯＨ＝
　ｌｏ　：　１、発色法、０．５％ニンヒドトリ噴霧後
加熱）にて、Ｒｆ■＝　０．７３、Ｒｆ■＝０．６７の
単一スポットが得られた。

（ロ）　　（ＢｚｌＯ）ｚＰＯｃＨｚｃｏ　　　Ｉｌｅ
−Ｐｒｏ−ＯＭｅＢｏｃ　−ｊｌｅ　−ｐｒｏ　−ＱＭ
ｅ　３．４８　？　（１０ミリモル）に、冷却下ＣＦ３
ＣＯＯＨ３５−を加え、振シ混ぜて溶解する。次いで室
温にて、これを４０分間攪拌した後、減圧下にＣＦ、Ｃ
０ＯＨを留去する。次いで４．５Ｎ−ＨＣＡ−酢酸エチ
ルエステル２０ｄを加え、振シ混ぜた後、減圧にて留去
する。工ｉチルを加え、析出した沈澱を戸数し、乾燥す
る。乾燥して得られた粉末をＤＭＦ２５−に溶解し、こ
れに実施例１で得たＤＢＰａ−ＯＨ３，２０ｆ　（１０
ミリモル）を加え、−１５〜−２０℃に冷却し、これに
攪拌下にＷＳＣＤ　２．０コ（１１ミリモル）を加える
。　−ａｔ：以下にて３時間、３〜５℃にて一夜反応さ
せる。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルエステルに
て抽出しＩＮ−ＨＣｔ、水、１０チ炭酸ナトリウム水溶
液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下に溶媒を留去すると油状物が得られる。ＣＨ
ＣＡｓおよび１０チＭｅＯＨ含有ＣＨＣ４３を展開溶媒
とし、シリカゲルを担体としたカラムクロマトで精製す
ると油状のＤＢＰａ　−１１ｅ　−Ｐｒｏ　−ＯＭｅ　
４．４０　？　（７９％）が得られた。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣ４：　ＭｅＯＨ：　Ａｃ０Ｈ
＝９５：５：３、■ＣＨＣｚｓ　：　ＭｅＯＨ＝　１０
　：　１　、発色法、４７％臭化水素酸噴霧加熱後、０
．！ｌニンヒドリン噴霧）にて、Ｒｆ■＝０．５７．　
Ｒｆ■＝０．６７の単一スポットが得られた。

（ハ）　（ＨＯ）２ＰＯｃＨａｃＯ−１１ｅ　−Ｐｒｏ
　−ＯＭｅＤＢＰａ　−１１ｅ　−Ｐｒｏ　−ＯＭｅ　
２．Ｏｆ　（３，６ミリモル）をＭｅＯＨ４０ゴに溶解
し、これに、１０％ｐｄ−Ｃｆ：加え、攪拌下室温にて
水素ガスを通じた。１．０時間後、触媒をｒ別し、次い
で溶媒を留去する。残留分にエーテルを加えて固化させ
ると、目的の粉末ｘ、ｚ４ｒ（９４％）が得られた。ｍ
、ｐ、　２４０〜２４５℃（ｄｅｃ、）素酸噴霧加熱後
、０．５％ニンヒドリン噴霧）にて、Ｒｆ　＝　０．４
５の単一スポットが得られた。

に）　　（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯ−１１ｅ　−Ｐｒｏ
　−０Ｈ（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯＩｌｅ−Ｐｒｏ−Ｏ
Ｍｅ　　１．０６１（２，９ミリモル）をＭｅＯＨ３５
ゴに溶解し、水冷し、これに、゛攪拌下にＩ　Ｎ−Ｎａ
ＯＨ１２ｍｌを滴下した後、室温にて２時間反応させる
。減圧下に溶媒留去した後、残留分をイオン交換樹脂（
Ｉ　Ｒ−１２０Ｂ　）　４０−にてクロマトし、目的物
を含む流出部を集めて凍結乾燥すると、吸湿性の粉末８
４０■（８２％　）が得られた。

ｍ、ｐ、　１０３〜１１０℃ 比旋光度〔α）、　＝　−７３，０（Ｃ＝　１．０、Ｈ
，、Ｏ）、ＴＬＣ（展開溶媒ｎ−ＢｕＯＨ：　ＡＣＯＨ
：　Ｈ２Ｏ＝　４：　１　：　１、発色法、４７チ臭化
水素酸噴霧加熱後、０．５％ニンヒドリン噴霧）にて、
Ｒｆ　＝　０．３５の単一スポットが得られた。

実施例８　ホスホノアセチル−リジル−プロリンＣ（Ｈ
Ｏ）２　ＰＯＣＨ２ＣＯＬｙ　ｓ　　Ｐｒｏ　−０Ｈ）
の合成 （イ）　Ｂｏｃ　−Ｌｙｓ　−Ｐｒｏ　−ＱＭｅＰｒｏ
　−ＯＭｅ・ＨＣｌ６．５６　ｆ　（３９，６ミリモル
）をＤＭＦ％ｚ５０＋＋＋７！に溶解しＴＥＡで中和す
る。これに、Ｂｏａ　−Ｌｙｓ　−ＯＨ１２，６ｆ　（
３３ミリモル）、ＨＱ］３ｔ　４．４６　Ｆを加え、−
１０〜−１５℃に冷却し、攪拌下に、塩化メチレン１５
０−に溶解した。

ＤＣＣ７，２２ｙ　（３５ミリモル）を加える。

０〜−５℃にて３時間、次いで３〜５℃にて一夜反応さ
せる。析出するＤＣ−ウレアをｆ別し、ｆ液を水で希釈
し、酢酸エチルエステルで抽出する。有機層をｌＮ−Ｈ
Ｃｌ、水、１０％炭酸ナトリウム水溶液、水の順に洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で留去
すると、油状のＢ□ｃ　−Ｌ’ｌＳ　−ｐｒｏ　−ＯＭ
ｅ１４．９　Ｆ　（９２チ）が得られた。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣ４，：　ＭｅＯＨ：　Ａｃ０
Ｈ＝９５：５：３、■ｃａｃｚ、：　ＭｅＯＨ＝　１０
　：　１　、発。

色決、０．５％ニンヒドリン噴霧後加熱）にて、Ｒｆ■
＝０．７１、Ｒｆ■＝　０．６６の単一スポットが得ら
れた。

（ロ）　　　　　　　　　　　　　　　２（Ｂｚｌｏ）
２ＰＯＣＨ２ＣＯ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ　−ｏＭｅ■ Ｂｏｃ　　−Ｌｙｓ　　−Ｐｒｏ　　−ＯＭｅ　　　２
．３７　５’　　（４，８ミ　　リモル）に冷却下ＣＦ
３ＣＯＯＨ１０ｒｎｌを加え、振り混ぜて溶解する、次
いで室温にて４０分間攪拌後、減圧下にＣＦ３ＣＯＯＨ
を留去する。次いで、４．５Ｎ−ＨＣｌ−酢酸エチルエ
ステル１０７！を加え、振り混ぜた後、減圧にて留去す
る。残留分にエーテルを加え固化させ、Ｐ取し、乾燥す
る。

得られた粉末をＤＭＦ　２０−に溶解し、これに実施例
１で得たＤＢＰａ　−ＯＨ１，５４ｆ　（４，８ミリモ
ル）を加え、−１５〜−２０℃に冷却し、これに、攪拌
下にＷＳＣＤ　０．９−（４，９ミリモル）を加える。

−５℃以下にて３時間、３〜５℃にて一夜反応させる。

反応液を水で希釈した後、酢酸エチルエステルにて抽出
しｌＮ−ＨＯ２水、１０チ炭酸ナトリウム水溶液、水の
順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下に溶媒を留去すると、油状物が得られる。

ＣＨＣｌ３および５　％　ＭｅＯＨ含有ＣＨＣｔ３を展
開溶−ＯＭｅ　２．３６　ｖ　（７０％）が得られた。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣＬｓ　：　ＭｅＯＨ：　Ａｃ
０Ｈ＝９５：５：３、■ＣＨＣｌ５　：　ＭｅＯＨ＝　
１０　：　　１、発色法、４７％臭化水素酸噴霧加熱後
、０．５　％ニンヒドリン噴霧）にて、Ｒｆ■＝０．５
５、Ｒｆ■＝０．６６の単一スポットが得られた。

（ハ）　（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯ−Ｌｙｓ　−Ｐｒｏ
　−ＯＭｅＤＢＰａ　−Ｌｙｓ　−ｐｒｏ　−ＯＭｅ　
２．１６　ｆ　（３，１ミリモル）をＭｅＯＨ２０−に
溶解し、これに、１０％　Ｐｄ　−Ｃを加え、攪拌下室
源にて水素ガスを通じ虎。５．５時間後、吾←←触媒を
Ｐ別し、次いで溶媒を留去する。残留分にエーテルを加
えて固化させると、吸湿性の粉末６７０■（５７ｅｓ）
が得られた。ｍ、ｐ、　２１０〜２１５℃（ｄｅｃ、）
比旋光度〔αキ５＝−８７．９　（Ｃ＝１．０、Ｈ２Ｏ
）、ＴＬＣ（展開溶媒・■ｎ　　ＢｕＯＨ：　ＡｃＯＨ
：　Ｉ（２０＝４：１’：１．発色法、４７％臭化水素
酸噴霧加熱後、０．５９りニンヒドリン噴霧）Ｋて、（
１，３ミリモル）’ｔＭｅＯＨａｏ−に溶解し、氷冷し
、これに攪拌下にｌＮ−ＮａＯＨ５，Ｏｍｔを滴下した
後、室温にて４．５時間反応させる。減圧下に溶媒留去
した後、残留分をイオン交換樹脂（ＩＲ−１２０Ｂ　）
　３０ゴにてクロマトし、　目的物を含む流出部を集め
て凍結乾燥すると、吸湿性の粉末３８０■（７９％　）
が得られた。

ｍ、ｐ、　１６５〜１６６℃ 比旋光度〔α〕。＝−７２，９（Ｃ＝１．０１Ｈ２０）
、ＴＬＣ（展開溶媒■ｎ−ＢｕＯＨ：　ＡｃＯＨ：　Ｈ
２０＝４　：　ｌ：　ｌ、発色法、４７％臭化水素酸噴
霧加熱後、０．５％ニンヒドリン噴霧）にて、Ｒｆ■＝
　０．０３の単一スポットが得られた。

：　１Ｏ１Ｒｆ■＝０．１２ 実施例９　ホスホノアセチル−グルタミニループロリン
□　（（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯ−Ｇｌｎ−ｐｒｏ　−
ＯＨ）の合成 （イ）　Ｂｏｃ　−Ｇｉｎ　−Ｐｒｏ　−０ＢｚｌＰｒ
ｏ　−０Ｂｚｌ　−ＨＣｔ　３．３２　ｙ　（１３，７
ミリモル）をＤＭＦ５０＋ｄに懸濁しＮ−メチルモルホ
リンで゛中和する。これに、Ｂｏｃ　−Ｇｌｎ　−ＯＲ
３，２３Ｆ（１３，１ミリモル）　、ＨＯＢｔ　１．８
６　ｙを加え、−１０〜−１５℃に冷却し、攪拌下に塩
化メチレン３０−に溶解したＤＣＣ２，７６ｆ　（１３
，４ミリモル）を加える。０〜−５℃にて３時間、次い
で３〜５℃にて一夜反応させる。ＤＣ−ウレアをｆ別し
、ｆ液を水で希釈し、酢酸エチルエステルにて抽出する
。有機層をＩＮ　ＨＣｌ５水、１０％炭酸ナトリウム水
溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧下に留去する。生成物をエタノール、エチル
エーテルよシ再結晶すると、Ｂｏｃ　−Ｇｌｎ　−ｐｒ
。

−０Ｂｚｌ　５．０１　Ｆ　（８８，２％）が得られた
。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣｔ３：　ＭｅＯＨ：　ＡｅＯ
Ｈ＝　９５　：　５　：　３、■ＣＨＣｌ３　：　Ｍｅ
ＯＨ＝　１０：　　１゜発色法、０．５％ニンヒドリン
噴霧後加熱）にて、Ｒｆ■＝０．５６、Ｒｆ■＝　０．
３５の単一スポットが得られた。

（ロ）　　　　　（ＢＺＩＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯ−Ｇｉ
ｎ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌＢｏａ　−Ｇｉｎ　−Ｐｒｏ　−
ＤＢｚｌ　　５．Ｏｆ　（１１，５ミリモル）に冷却下
ＣＦ３ＣＯ０Ｆ［１５−を加え、振シ混ぜて溶解する。

溶解後、室温にて４０分間攪拌した後、減圧下にＣＦ、
Ｃ０ＯＨを留去する。これに４．５Ｎ　−Ｎｅｔ−酢酸
エチルエステル１０ｒｎｔを加え、振り混ぜた後、留去
する、残留分にエーテルを加え固化させ、ｆ取する。得
られた粉末をＤＭＦ　３０−に溶解し、これに、実施例
１で得たＤＢＰａ　−ＯＨ３，６８ｔ　（１１，５ミＩ
）　モル）を加え、−１５〜−２０℃に冷却し、攪拌下
にＷＳＣＤ　２．１　ｍ／　（１１，５ミリモル）ｔ−
加える。

−５℃以下にて３時間、３〜５℃にて一夜反応させる。

反応液を水で希釈し、酢酸エチルエステルにて抽出する
。有機層ｔ　ｌＮ−ＨＣｌ。

水、１０％炭酸ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に留去する、
析出する結晶をとシ、酢酸エチルエステル−ｎ−ヘキサ
ンで再沈澱させると、ＤＢＰａ　−Ｇｉｎ　−Ｐｒｏ　
−ｏＢ、ｔ　６．１　ｙ（８３，４チ）が得られた。ｍ
、ｐ、　１０５〜１０６℃。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣｔ３：　ＭｅＯＨ：　Ａｃ０
Ｈ＝９５：５：３．■ＣＨＣ４：　ＭｅＱ）（＝−１０
；　１、発色法、４７％臭化水素酸噴霧加熱後、０．５
　％ニンヒドリン噴霧）にて、Ｒｆ■＝　０．４３、Ｒ
ｆ■＝　０．４２の単一スポットが得られた。

（ハ）　（ＨＯ）ｚＰＯｃＨ，ＣＤ　−Ｇｉｎ　−Ｐｒ
ｏ　−０ＨＤＢＰａ　−Ｇｉｎ　−Ｐｒｏ　−０Ｂｚｌ
　５．６２　Ｆ　（，８，８４ミリモル）　’ｋ　Ｍｅ
ＯＨ１ｏＯ−に溶解し、これに、１０％Ｐｄ−Ｃを加え
、攪拌下に、室温にて水素ガスを通じた。３．５時間後
、触媒をｒ別し、次いで溶媒を留去する。残留分にエー
テルを　　　　：加えて固化させると、吸湿性の粉末３
．０１（９２，９チ）が得られた。

比旋光度〔α兄５＝　−７３，３°（（＝　１．０、Ｈ
２Ｏ）、ＴＬＣ（展開溶媒■ｎ−ＢｕＯＨ：　ＡｃＯ’
Ｈ：　Ｈ２０＝４　：　１　：　１、発色法、４７％臭
化水素酸噴霧後、０．５チニンヒドリン噴霧）にて、ｌ
’Ｌｆ■＝　０．０６Ｒｆ■＝　０．１３ 実施例１０　　ホスホノアセチル−セリル−プロリン（
（ＨＯ）ｚＰＯｃＨ２ｃｏ　−Ｓｅｒ　−Ｐｒｏ　−０
Ｈ）の合成 りｚｌ （イ）　１３ｏｃ　−Ｓｅｒ　−Ｐｒｏ　−ＯＭｅｐｒ
ｏ　−ＯＭｅ　−ＨＣｌ　５．４７　ｆ　（３３ミリモ
ル）をＤＭＦ　１１００　ｍｇに溶解しＴＥＡで中和す
る。

３ｚ１ これに、Ｂｏｃ　−Ｓｅｒ　−ＯＨ５，８６？　（３０
ミリモル）　ｓ　ｎｏＢｔ　４．０６　ｙを加え、−１
０〜−１５℃に冷却し、攪拌下に塩化メチン／１００ｍ
ｇに溶解したＤＣＣ６，１９ｔ　（３０ミリモル）を加
える。

θ〜−５℃にて３時間、次いで３〜５℃にて一夜反応さ
せる。析出するＤＣ−ウレアをＰ別し、Ｆ液を水で希釈
し酢酸エチルエステルで抽出する。有機層をｌＮ−ＨＣ
ｌ、水、１０チ炭酸ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に留去す
ると、油状の ３ｚ１ Ｂｏａ　−Ｓｅｔ　−Ｐｒｏ　−ＯＭｅ　　１１．６　
ｆ　（９５％）が得られた。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣｌ５　：　ＭｅＯＨ：　Ａｃ
０Ｈ＝　９５　：　ｓ　：　３、■ＣＨＣｌ３：　Ｍｅ
ＯＨ＝　１ｏ　：　１　％発色法、０．５％ニンヒドリ
ン噴霧後加熱）ＫてＲｆ■＝　０．７３　、Ｒｆ■＝０
．８６の単一スポットが得られた。

ＺＩ （ロ）　　　　　（ＢＺＩＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯ−８ｅ
ｒ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ］１３ｚｌ ＢＯＣ−Ｓｅｒ　−Ｐｒｏ　−ＯＭｅ　　４．０６２（
１０ミリモル）に、冷却下にＣＦ３ＣＯＯＨ２０−を加
え、振り混ぜて溶解する、次いで室温にて６０分間攪拌
した後、減圧下に、ＣＦ、Ｃ００Ｈｔ−留去する。

次いで４．５Ｎ−ＨＣｌ−酢醒エチルエステル１５ｍを
加え、振シ混ぜた後、減圧にて留去する。

残留分はエーテルでデカントを繰シ返した後、乾燥した
。得られた物質ｔ−ＤＭＦｚｓ、ｇに溶解し、これに、
実施例１で得たＤＢＰａ　−ＯＨ３，２］？（１０ミリ
モル）を加え、−１５〜−２０℃に冷却し、攪拌下にＷ
ＳＣＤ　　１．８３　ｍＡ　（１０ミリモル）を加える
。−５℃以下にて３時間、３〜５℃にて一夜反応させる
。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルエステルにて抽
出し、これをｌＮ−ＨＣｌ、水、１０％炭酸ナトリウム
水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下に溶媒を留去すると、油状物が得られる
。これを、ＣＨＯ４，および５チＭｅＯＨ含有ＣＨＣｚ
ｓを展開溶媒とし、シリカゲ・・を担体としたカラ・り
ｚトで精製すると油３ｚｌ 状のＤＢＰａ　−Ｓｅｒ　−Ｐｒｏ　−ＯＭｅ　４．６
０　ｆ　（７５ｆ）が得られた。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣｔｓ　：　ＭｅＯＨ：　Ａｃ
０Ｈ＝９５：５：３、■ＣＨＣｔ３：　ＭｅＯＨ＝　ｚ
ｏ　：　１、発色法、４７％臭化水素酸噴霧加熱後、０
．５チニンヒドリン噴霧）にて、　Ｒｆ■＝　０．５７
、■Ｉｆ■＝０．６８の単一スポットが得られた。

（ハ）　（ＨＯ）ｔＰＯｃＨ２Ｃｏ　−Ｓｅｒ　−Ｐｒ
ｏ　−ＯＭｅｚ１ Ｄ１３ｐａ　−Ｓｅ’ｒ　−ｐｒｏ　−ＯＭｅ　１．７
１　？　（２，８ミリモル）　ｔ　ＭｅＯＨ１７ｍｇに
溶解し、これに、１０％Ｐｄ−Ｃを加え、攪拌下室温に
て水素ガスを通じた。３時間後、触媒を戸別し、次いで
溶媒を留去する。残留分にエーテルを加えて固化させる
と吸湿性の粉末Ｏ，ＳＯり（８４チ）が得られた。ｍ、
ｐ、　５５〜６０℃（ｄｅｃ　）比旋光度〔α）、　＝
　−１１１，０（Ｃ＝　１．０、Ｈ２Ｏ）、ＴＬＣ（展
開溶媒ｎ−ＢｕＯＨ：　ＡｃＯＨ：　Ｈ２Ｏ＝４：１：
１、発色法、４７チ臭化水素酸噴霧加熱後、０．５チニ
ンヒドリン噴霧）にて、Ｒｆ＝０．１３の単一スポット
が得られた。

Ｇ”ｊ　　ＣＨＯ）ｚＰＯｃＨｔｃｏ　−Ｓｅｒ　−Ｐ
ｒｏ　−ＱＨ（ＨＯ）ｔＰＯｃＨａｃＯ−Ｓｅｒ　−Ｐ
ｒｏ　−ＯＭｅ　６１０　ｍｙ（１，８ミリモル）をＭ
ｅＯＨ１ｏ艷に溶解し、氷冷し、攪拌下にｌＮ−ＮａＯ
Ｈ４ｍを滴下した後、室温にて１時間反応させる。減圧
下に、溶媒を留去した後、残留分をイオン交換樹脂（Ｉ
Ｒ−１２０Ｂ）　３０−にてクロマトし、目的物を含む
流出部を集めて凍結乾燥すると吸湿性の粉末４２０１Ｎ
Ｉ（７１％）が得られた。ｍ、ｐ、　６５〜７０℃比旋
光度〔α）、　＝　−８７，６（Ｃ＝　ｉ、ｏ、　Ｈ−
ＩＤ）、ＴＬＣ（展開溶媒■ｎ　Ｂ　ｕＯＨ＊　Ａ　Ｃ
ＯＨ：　Ｈ２Ｏ；４：ｌ：１、発色法、４７チ臭化水素
酸噴霧加熱後、０．５％ニンヒドリン噴霧）にて、１２
　：　１０．　Ｒｆ■＝　０．１０実ｍ例１１　　ホス
ホノアセチル−Ｄ−アラニル−プロリン（（ＨＯ）２Ｐ
ＯＣＨ２ＣＯ−Ｄ　−Ａｌａ−ｐｒｏ　−ＯＨＩの合成 ｅ’ｒ）　　Ｚ　−Ｄ　−Ａｌａ　−Ｐｒｏ　−ＱＭｅ
Ｐｒｏ　−ＯＭｅ　−ＨＣｌ　８．７０　？　（５２，
５ミリモル）をＴＨＦ、４０−に懸濁しＴＥＡで中和す
る。これにＺ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ１１，２Ｆ　（５０ミ
リモル）、ＨＯＢｔ　ｚｏ、１りを加え、−１０〜−１
５℃に冷却し、攪拌下に、ＴＨＦ　１５−に溶解したＤ
ＣＣＩｏ、８ｙ　（５２，５ミリモル）を加える。０〜
−５℃にて３時間、次いで３〜５℃にて一夜反応させる
。析出するＤＣ−ウレアｔ−ｉＦ別し、ｆ液を水で希釈
し酢酸エチルエステルで抽出する。有機層ｆ　Ｉ　Ｎ　
ＨＣＬ　ｓ水、１０％炭酸ナトリウム水溶液、水の順に
洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に留
去すると、油状のＺ　−Ｄ　−Ａｌａ　−Ｐｒｏ　−Ｏ
Ｍｅ　１６．８　ｆ　（〜１００チ）′ｆ！：得た。

ＴＬＣ（展開溶媒ＣＨＣｌ、　：　ＭｅＯＨ：　ＡＣＯ
Ｈ＝８０：１０：５、発色法、４７％臭化水素酸噴霧加
熱後、０．５チニンヒドリン噴霧）にて、Ｒｆ＝０．７
１の単一スポットが得られた。

（ロ）　（Ｂｚ　１０）ｚＰＯｃＨｚｃｏ　−Ｄ　−Ａ
ｌａ　−Ｐｒｏ　−ＯＭｅＺ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｏ
Ｍｅ　１．６７　ｆ　（５，０−。

リモル）をＭｅＯＨ３５ｄに溶解し、これに、４．５Ｎ
−ＨＣｌ−酢酸エチルエステル２．５−を加え、１０％
Ｐｄ−Ｃを触媒として用いて水素ガスを通ずる。１．５
時間後、触媒を戸別しＰ液を減圧下に留去し、残留分を
エーテルにて固化これに、実施例１で得たＤＢＰａ　−
ＯＨ１，６０？（５，０ミリモル）を加え、−１５〜−
２０℃に冷却し、攪拌下に、ＷＳＣＤ　０．９２　ｄ　
（５，０ミリモル）を加える。−５℃以下にて３時間、
３〜５℃にて一夜反応させる。反応液を水で希釈した後
、酢酸エチルエステルにて抽出しＩＮ　ＨＣＬｓ水、１
０チ炭酸ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去すると
油状物が得られる。

Ｃ：ＨＣｌ３、次いで、３％ＭｅＯＨ含有ＣＨＣｔｓを
展開溶媒とし、シリカゲルを担体としたカラムクロマト
で精製すると目的のＤＢＰａ　　Ｄ　−Ａｌａ−Ｐｒｏ
　−ＯＭｅ　１．９０　？　（７５，７９１１）　カ得
らレタ。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣＬｓ　：　ＭｅＯＨ：　Ａｃ
０Ｈ＝　９５　：　５　：　３、発色法、４７％臭化水
素酸噴霧加熱後、０．５％ニンヒドリン噴霧）にて、Ｒ
ｆ　＝　０．３２の単一スポットが得られた。

（ハ）　（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２Ｃｏ　−Ｄ　−Ａｌａ　
−Ｐｒｏ　−ＯＭｅＤＢＰａ　−Ｄ　−Ａｌａ　−Ｐｒ
ｏ　−ＯＭｅ　７３０　Ｗ（１，４５ミリモル）をＭｅ
ＯＨ７ｍｌに溶解し、これに、１０％Ｐｄ−Ｃを加え、
攪拌下に室温にて水素ガスを通じた、２時間後、触媒を
戸別し、次いで溶媒を留去する。残留分にエーテルを加
えて固化させると吸湿性の粉末３７０■（７９，２チ）
が得られた。ｍ、ｐ、　５８〜６２℃ＴＬＣ（展開溶媒
ｎ　ＢｕＯＨ：　ＡｃＯＨ：　ＨｔＯ：素酸噴霧加熱後
、０．５％ニンヒドリン噴霧）にて、Ｒｆ　＝　０．２
６の単一スポットが与えられた。

に）　（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯ−Ｄ　−Ａｌａ　−Ｐ
ｒｏ　−０Ｈ（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯ−Ｄ　−Ａｌａ
　−Ｐｒｏ　−ＯＭｅ３００　ｑ　（０，９３ミリモｋ
　）　ｔＭｅＯＨ１ｏｆｆｉ７！に溶解　　　　　゛し
、氷冷、攪拌下にｌＮ−ＮａＯＨ２−を滴下した後、室
温にて２時間反応させる。減圧下に溶媒を留去した後、
残留分をイオン交換樹脂（ＩＲ−１２０Ｂ）　２０−に
てクロマトし、目的物を含む流出部を集めて凍結乾燥す
ると、吸湿性の粉末２５０■（８７，２％　）が得られ
た。

ｍ、ｐ、　１０８〜１１０℃ 比旋光度〔α）　２５＝　−１０，５°（Ｃ＝　１．０
％　Ｈ２Ｏ）、ＴＬＣ（展開溶媒■ｎ−ＢｕＯＨ：　Ａ
ｃＯＨ：　Ｈ２Ｏ＝４：１：１、発色法、４７チ臭化水
素酸噴霧加熱後、ｏ、ｓ％エニンドリン噴霧）にて、Ｒ
ｆ■＝０．０７の単一スポットが得られた。

１２　：　１０１Ｒｆ■＝　０．１３ 実施例１２　　ホスホノアセチル−アラニル−ヒドロキ
シプロリン（（ＨＯ）　２　ＰＯＣＨ２ＣＯ−Ａｌａ　
−Ｈｙｐ　−ＯＨ）の合成 （イ）　Ｚ　−Ａｌａ　−Ｈｙｐ　−ＯＭｅＨ）’り　
−＝　ＯＭｅ　−ＨＣｌ　４．０　？　（２２，０ミリ
モル）をＤＭＦ％１６−に溶解しＴＥＡで中和する。こ
れに、７．−　Ａｌａ　−ＯＨ４，４６ｆ　（２０，０
＊リモル）、ＨＯＢｔ　４．０５　、ｔを加え、−１０
〜−１５℃に冷却し、攪拌下に、塩化メチレン　１０−
に溶解した。

ＤＣＣ４，１３ｙ　（２０，０ミリモル）を加える。Ｏ
〜−５℃にて３時間、次いで３〜５℃にて一夜反応させ
る。析出するＤＣ−ウレアを戸別し、Ｐ液を水で希釈し
、酢酸エチルエステルで抽出する。有機層をｔＮ−ＨＣ
１ｓ水、１０％炭酸ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に留去す
ると油状のＺ　−Ａｌａ　−Ｈｙｐ　−ＯＭｅ　ｓ、ｏ
　ｙ（７１，３チ）が得られた。

ＴＬＣ（ｉ開溶媒■ＣＨＣ６３：　ＭｅＯＨ：　Ａｃ０
Ｈ＝　ｇｏ　：　１０　；　５、発色法、４７％臭化水
素酸噴霧加熱後、０．５％ニンヒドリン噴霧）にて、Ｒ
ｆ　＝　０．４４の単一スポットが与えられた。

（ロ）　（ＢｚｌＯ）ｚＰＯｃＨ２ｃｏ　　Ａｌａ　　
Ｈｙｐ　　ＯＭｅＺ　−Ａｌａ−Ｈｙｐ　−ＯＭｅ　　
３，５　ｆ　（１０ミリモル）をＭｅＯＨ６０−に溶解
し、これに４．５Ｎ−ＨＣｌ−酢酸エチルエステル４．
４−を加え、１０％Ｐｄ−Ｃを触媒として用いて水素ガ
スを通ずる。１．０時間後、触媒を戸別しｒ液を減圧下
に留去し、残留分をエーテルにて固化し、ｒ取した後乾
する。

乾燥して得られた粉末をＴＨＦ　　４０ｒｎｌに溶解し
、これに実施例１で得たＤＢＰａ　−ＯＨ３，２Ｆ（１
０ミリモル）を加え、−１５〜−２０℃に冷却し、攪拌
下にＷＳＣＤ　２．Ｏａｔ　（１１ミリモル）を加える
。−５℃以下にて３時間、３〜５℃にて一夜反応させる
。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルエステルにて抽
出しＩＮ　　ＨＣｌ５水、１ｏ％炭酸ナトリウム水溶液
、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
、減圧下Ａｌａ　−Ｈｙｐ　−ＯＭｅ　１．９　ｔ　（
３６，３％）が得られた。

ＴＬＣ（展開溶媒ＣＨＣ４ｓ　：　ＭｅＯＨ：　Ａｃ０
Ｈ＝９５：５：３、発色法、４７％臭化水素酸噴霧加熱
後、０．５％ニンヒドリン噴霧）にて、Ｒｆ　＝　０．
３１の単一スポットが得られた。

（ハ）　（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯ−Ａｌａ　−Ｈｙｐ
　−ＯＭｅＤＢＰａ　−Ａｌａ−Ｈｙｐ　−ＯＭｅ　　
１．１２（２，１ミリモル）をＭｅＯＨ１０−に溶解し
、これに１０チＰｄ−Ｃを加え、攪拌下室源にて水素ガ
スを通じた。１時間後、触媒をｒ別し、次いで溶媒を留
去する。残留分にエーテルを加えて、固化させると吸湿
性の粉末０．７１　？　（９９，０％　）が得られた。

ｍ、ｐ、　９７〜９８℃ ：１５：３：１２：１０、発色法、４７％臭化水素酸噴
霧加熱後、０．５％ニンヒドリン噴霧）にてＲｆ　＝　
０．４１の単一スポットが得られた。

に）　（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯ−Ａｌａ　−Ｈｙｐ　
−０Ｈ（ＨＯ）ｚＰＯｃＨｚｃＯＡｌａ　　ａｙｐ　　
ＯＭｅ　３１０ｑ（０，９２ミリモ／’　）　’ｋ　Ｍ
、ｅＯＨ１ｏ−に溶解し、氷冷し、攪拌下にＩ　Ｎ−Ｎ
ａＯＨ２，Ｏｄを滴下した後、室温にて１．５時間反応
させる。減圧下に溶媒を留去した後、残留分をイオン交
換樹脂（ＩＲ−１２０Ｂ）　２０−にてクロマトし、目
的物を含む流出部を集めて凍結乾燥すると吸湿性の粉末
２６０　ｔ　（８７，５チ）が得られた。

ｍ、　ｐ、　１１ｓ　〜１１８℃ ＴＬＣ（展開溶媒■ｎ−ＢｕＯＨ：　ＡＣＯＨ：　Ｈ２
０＝４　：　１　：　１．発色法、４７チ臭化水素酸噴
霧加熱後、０．５％ニンヒドリン噴霧）にて、：　１０
、Ｒｆ■＝　０．１２ ”ｊｌＮＦＩＪ１３ジエチルホスホノアセチル−アラニ
ル−フロリン・アルギニン塩（（Ｃ２Ｈｓ　Ｏ）ｚＰＯ
ＣＨ２ＣＯ−Ａｌａ　−Ｐｒｏ　−ＯＨ・Ａｒｇ　）の
合成 （イ）　Ｂｏｃ　−Ａｌａ　−Ｐｒｏ　−０ＢｚｌＰｒ
ｏ−ＯＢｚｌ　−ＨＣｌ　１２．７　？　（５２，５ミ
リモル）を’ｌ’）（ｌｉ’　１００−に懸濁し、これ
に、Ｂｏｃ−Ａｌａ　−ＯＨ９，５り（５０ミリモル）
、ＨＱ１３ｔ　６．８　ｒを加え、−１０〜−１５℃に
冷却し、攪拌下にＷＳＣＤ９．６　ｍＡ　（５２，５ミ
リモル）を加える。−５℃以下にて２時間、３〜５℃に
て一夜反応させる。

反応液を水で希釈した後、酢酸エチルエステルにて抽出
し、これをｌＮ−ＨＣｌ１水、５％重１水、水の順に洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶
媒を留去すると油状のＢｏｃ　−Ａｌａ　−ｐｒｏ　−
Ｑ］３ｚｌ　１９．Ｏｆ（〜Ｚｏｏチ）が得られた。

ＴＬＣ（展開溶媒　ＣＨＣｔｓ　：　ＭｅＯＨ：　Ａｃ
０Ｈ＝９５：５：３、発色法、０．５％ニンヒドリン噴
霧後加熱）にて、Ｒｆ＝０．５２の単一スポットが得ら
れた。

（ロ）　（ＣｚＨｓＯ）ｚＰＯｃＬｃｏ　−Ａｌａ　−
Ｐｒｏ　−ＯＢｚ　ｌ’ｆ３ｇｃ　−Ａｌａ　−Ｐｒｏ
　−０］３ｚｌ　　１．８８　ｔ　（５，０ミ　リモル
）を酢酸エチルエステル５ｍ７！に溶解し、−１０℃以
下に冷却する。次いで４．５Ｎ−ＨＣ１／酢酸エチルエ
ステル２５−を加、えた後、室温にて、２時間攪拌する
。減圧下に溶媒を留去し、残留分をエーテルにて固化す
る。得られた固体を、ＤＭＦ　２０ｍ１！に溶解し、ジ
エチルホスホノ酢酸１．０８　Ｆ　（５，５ミリモル）
をＴＨＦｌｏ−に溶解して加える。これに、ＨＯＢｔ　
Ｏ，６８ｆを加えた後、−１５〜−２０℃に冷却し、攪
拌下にＷＳＣＤ　１．０ゴ（５，５ミリモル）を加える
。−５℃以下に３時間、３〜５℃にて一夜反応させる。

反応液を、水で希釈し、酢酸エチルエステルで抽出し、
ｌＮ−ＨＣｌ、水、１０チ炭酸ナトリウム水溶液、水の
順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下に溶媒を留去する。ＣＨＣｔｓｓおよび５　％　Ｍｅ
ＯＨ含有Ｃ含有Ｃ全Ｃ４溶媒として、シリカゲルを担体
としたカラムクロマトで精製すると、油状の （Ｃ２Ｈ５０）２ＰＯＣＨ２ＣＯ−Ａｌａ　−Ｐｒｏ　
−０Ｂｚｌ　１．８０　ｔ（７８チ）を得た。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣｔ、　：　ＭｅＯＨ：　Ａｃ
０Ｈ＝９５：５：３、■ＣＨＣｔｓ　：　ＭｅＯＨ＝　
１０　：　１、発色法、４７チ臭化水素酸噴霧加熱後、
０．５チニンヒドリン噴霧）にて、Ｒｆ■＝　０．４８
　、Ｒｆ■＝０．６８の単一スポットが得られた。

（ハ）　（ＣｓＨ５０）ｚＰＯｃＨ２ｃｏ　　Ａｌａ　
　Ｐｒｏ　　ＯＨ・Ａｒｇ（Ｃ２Ｈ５０）２ＰＯＣＨ２
ＣＯ−Ａｌａ　−Ｐｒｏ　−ＯＢｚ　１１．２９　ｔ　
（２，８ミリモル）　ｔ’　ＭｅＯＨ４０−に溶解し、
これに、１０　％　Ｐｄ−Ｃを加え、攪拌下室源にて水
素ガスを通じた。３０分後、触媒をＦ別し、次いで溶媒
を留去する。残留分をＭｅＯＨ２０ｍｌに溶解し、これ
に、Ａｒｇ　４８８■を水１０ｍ１に溶解した液を加え
る。減圧下ＭｅＯＨを留去した後、凍結乾燥すると、吸
湿性の （ＣｚＨｓＯ）ｔＰＯｃＨ２ｃＯＡｌａ　−Ｐｒｏ　　
ＯＨ＝Ａｒｇ１．１７　ｙ　（７６チ）が得られた。

ＴＬＣ（展開溶媒ｎ−ＢｕＯＨ：　ＡＣＯＨ：　Ｈ２Ｏ
びＡｒｇのスポットが与えられた。

実施例１４　　ホスホノアセチル−アラニル−プロリル
プロリン（（ＨＯ）ｚＰＯｃ几Ｃ０−Ａｌａ−ｐｒｏＰ
ｒｏ−ＯＨ）の合成 （イ）　Ｚ　−Ａｌａ　−Ｐｒｏ　−ＯＨ実施例２−（
イ）で合成したＺ　−Ａ’ｌａ　−Ｐｒｏ−ＯＭｅＺ５
．３　ｔ　（４５，７ミリモル）をＭｅＯＨ２００−に
溶解し、水冷下にｌＮ−ＮａＯＨ７０−を滴下し、次い
で室温にて３時間攪拌する。反応液を中和した後、減圧
下に溶媒を留去し、残留分を酢酸エチルエステルにて抽
出する。有機層をＩ　Ｎ−ＨＣｌ　、水にて洗浄し無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に留去する。油状
の残留分をエーテルにて固化し、さらに酢酸エチルエス
テル、ｎ−５キサンよシ再結晶するとＺ　−Ａｌａ　−
Ｐｒｏ　−ＯＨ１１，７ｔ　（８０，０％　）が得られ
た。ｍ、ｐ、　１２０〜１２２℃ＴＬＣ（展開溶媒ＣＨ
Ｃ４３：　ＭｅＯＨ：　ＡｃＯＨ＝９５：５：３、発色
法、４７チ臭化水素酸噴霧加熱後、０．５チニンヒドリ
ン噴霧加熱）にて、Ｒｆ　＝　０．３４の単一スポット
が得られた。

←）　　Ｚ　−Ａｌａ　−ｐｒｏｐｒｏ　−ＱＭｅＰｒ
ｏＯＭｅ　＠ＨＣ１２，４８ｆ　（１５ミリモル）をＤ
ＭＦ５０ｍ７！に溶解し、ＴＥＡにて中和する。

これに、Ｚ　−Ａｌａ　−ｐｒｏ　−ＯＨ４，３７Ｆ　
（１３，６ミリモル）、ＨＯＢｔ　１．８４　ｆ　ｔ″
加え、−１５〜−２０℃に冷却し、攪拌下に塩化メチレ
ン１５−に溶解したＤＣＣ２，８０？　（１３，６ミリ
モル）を加える。０〜−５℃で３時間、３〜５℃にて一
夜反応させる。析出するＤＣ−ウレアをＰ別した後、水
で希釈し、酢酸エチルエステルで抽出し、ｌＮ−ＨＣｌ
、水、１０％炭酸ナトリ　ラム水溶液、水の順に洗浄す
る。これを無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下
に溶媒を留去すると、油状のＺ　−Ａｌａ　−ＰｒｏＰ
ｒｏ−ＱＭｅ５．２Ｏｆ　（９１，０チ）が得られた。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣ４，：　ＭｅＯＨ：　Ａｃ０
Ｈ＝９５：５：３、■ＣＨＣ４：　ＭｅＯＨ＝　１０　
：　１　。

発色法、４７チ臭化水素酸噴霧加熱後、０．５チニンヒ
ドリン噴霧）にて、Ｒｆ■＝０．６０１Ｒｆ■＝０．６
０の単一スポットが得られた。

（ハ）　（ＢＺＩＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯＡｌａ−Ｐｒｏ
Ｐｒｏ−ＯＭｅＺ　−Ａｌａ−ＰｒｏＰｒｏ−ＱＭｅ　
　２．１５　？　（５，０ミリモル）をＭｅｏＨ２５ｒ
ｎｔに溶解し、これに４．５Ｎ−ＨＣｔ−酢酸エチルエ
ステル２−を加え、１０チＰｄ−Ｃを触媒として用いて
水素ガスを通ずる。

２時間後、触媒をＰ別し、減圧下に溶媒を留去し、残留
分をエーテルにて固化し、Ｐ取した後乾燥する。得られ
た粉末ｆ　ＤＭＦ　　１０．１に溶解し、これに、実施
例１で得たＤＢＰａ　−ＯＨ１，６０？　（５，０ミリ
モル）、）ｉＱ１３ｔ　Ｏ，６８ｆを加え、−１５〜−
２０℃に冷却し、攪拌下にＷＳＣＤ　０．９２　ｍ／　
（５，０ミリモル）を加える。

−１５℃以下にて３時間、３〜５℃にて一夜反応させる
。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルエステルにて抽
出し、これをｌＮ−ＨＣｌ１水、１０チ炭酸ナトリウム
水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下に溶媒を留去する。残留分をＣＨＣｌ５
および１ｏ％ＭｅＯＨ含有ＣＨＣ４３を展開溶媒とした
シリカゲルカラムクロマトにて精製すると油状のＤＢＰ
ａ　−Ａｌａ−ＰｒｏＰｒｏ−ＯＭｅ　２．６０　？　
（８７，０チ）を得た。

ＴＬＣ（展開溶媒■ｃＨｃｔ、　：　ＭｅＯＨ：　ＡＣ
ＯＨ＝９５：５：３、■ＣＨＣｔ、：　ＭｅＯＨ＝　１
０　：　１、発色法、４７チ臭化水素酸噴霧加熱後、０
．５％ニンヒドリン噴霧）Ｋテ、Ｒｆ■＝　０．４５、
Ｒｆ■＝　０．５０の単一スポットが得られた。

に）　（ＨＯ）２　ＰＯＣＨ２ＣＯＡｌａ　−Ｐｒｏ　
Ｐｒｏ−ＯＭｅＤＢＰａ　−Ａｌａ　−ｐｒｏｐｒｏ−
ＱＭｅ　　２．６０　ｔ　（４，３ミリモル）　ｔＭｅ
ＯＨｓｚ−に溶解し、これに１０チＰｄ−Ｃを加え、攪
拌下に室温にて水素ガスを通じる。１．５時間後、触媒
をｆ別し、次いで溶媒を留去する。残留分にエーテルを
加え固化させると、吸湿性の粉末１．５８　Ｆ　（８６
％　）が得られた。

比旋光度（α〕、　＝　−１５６，６（Ｃ＝　１．ｏ、
ＭｅＯＨ）ＴＬＣ（展開溶媒ｎ−ＢｕＯＨ：ＡｃＯＨ：
Ｈ２０＝４：１：ｌ、発色法、４７チ臭化水素酸噴霧加
熱後、０．５％ニンヒドリン噴霧）にて、Ｒｆ＝０．１
２の単一スポットが得られた。

（ホ）　（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯ−Ａｌａ−ＰｒｏＰ
ｒｏ−ＯＨ（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯ−Ａｌａ−Ｐｒｏ
Ｐｒｏ−ＯＭｅ　　１．ｏ５　ｔ（２，５ミリモル）を
ＭｅＯＨ２５−に溶解し氷冷し、これに、攪拌下にｌＮ
−Ｎａ０Ｈｓ−を滴下した後、室温にて１．５時間反応
させる。減圧下に溶媒を留去した後、残留分をイオン交
換樹脂（ＩＲ−１２０Ｂ）　３０−を通し、目的物を含
む流出部を集めて凍結乾燥すると吸湿性の粉末９１０　
ｍｇ　（８９％　）が得られた。ｍ、ｐ、１００〜１０
７Ｃ比旋光度〔α）、　−−１４７，５（Ｃ＝　１．０
、Ｈ，０）ＴＬＣ（展開溶媒■ｎ−ＢｕＯＨ：　ＡＣＯ
Ｈ：　Ｈ２Ｏ＝：＝１５：３：１２：１０、発色法、４
７チ臭化水素酸噴霧加熱後、０．５％ニンヒドリン噴霧
）にて、Ｒｆ■＝０．０８、Ｒｆ■＝　０．２３の単一
スポットが得られた。

実施例１５　　ホスホノアセチル−フェニルアラニルプ
ロリルプロリン（（ＨＯ）２　ＰＯＣＨ２ＣＯ−Ｐｈｅ
　ｐｒｏ　Ｐｒｏ　ＯＨ）の合成（イ）　’Ｚ　−Ｐｈ
ｅ　−Ｐｒｏ　−ＯＨ実施例５−０）で合成した７、　
−ｐｈｅ　Ｐｒｏ　ＯＭｅ３、Ｏｒ　（７，３ミリモル
）をＭｅＯＨ７３７！に溶解し、水冷下にＩ　Ｎ−Ｎａ
ＯＨ１１，０７！を滴下し、次いで室温にて２時間攪拌
する。反応液を中和した後、減圧下に溶媒を留去し、残
留分を酢酸エチルエステルにて抽出する。有機層をＩＮ
−ＨＣｔ　１水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、減圧下に留去する。得られた残留分を酢酸エチ
ルエステル、ｎ−へキサンより再結晶すると、Ｚ　−Ｐ
ｈｅ　−ＰｒｏＯＨ２，６？（８８％）が得られた。ｍ
、ｐ、　１０３〜１０５℃ＴＬＣ（展開溶媒ＣＨＣＡｓ
　：　Ｍｅ　ＯＨ：　Ａ　ＣＯＲ＝９５：５：３．発色
法、４７％臭化水素酸噴霧加熱後、ｏ、ｓ％エニンドリ
ン噴霧加熱）にて、Ｒｆ　＝　０．３７の単一スポット
が得られた。

（ｏ）　　　　７．　−　　ｐｈｅ　　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ
　　−ＯＭｅＰｒｏＯＭｅ　　＠　ＨＣＩ　　Ｏ，９２
ｆ　　（５，５ミ　リ　モル）　をＤＭＦ　１０ｍ１に
溶解しＴＥＡにて中和する。　これに、Ｚ　−ＰｈｅＰ
ｒｏＯＨ２，Ｏｆ　（５，０ミリモル入ＨＯＢｔ　Ｏ，
６８ｔを加え、−１５〜−２０℃に冷却し攪拌下に塩化
メチレン１０コに溶解したＤＣＣｌ、０３　ｆ　（５，
０ミリモル）を加える。θ〜−５℃で３時間、３〜５℃
にて一夜反応させる。析出するＤＣ−ウレアをＰ別した
後、水で希釈し、酢酸エチルエステルで抽出しｓ　　Ｉ
Ｎ　ＨＣｌ５水、１０％炭酸ナトリウム水溶液、水の順
に洗浄する。次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下に溶媒留去すると、油状のＺ　−Ｐｈｅ　−
ＰｒｏＰｒｏＯＭｅ　２．３５　ｆ　（９１，０％　）
が得られた。

ＴＬＣ（展開溶媒ＣＨＣ４，：　ＭｅＯＨ：　ＡｃＯＨ
＝９５：５：３．発色法、４７％臭化水素酸噴霧加熱後
、０．５％ニンヒドリン噴霧）にて、Ｒｆ　＝　０．６
２　　の単一スポットが得られた。

（ハ）　（Ｂｚ　１０）２ＰＯｃＬｃｏ　−Ｐｈｅ　Ｐ
ｒｏ　ＰｒｏＯＭｅＺ　−ｐｈｅ　Ｐｒｏ　ｐｒｏ　−
ＯＭｅ　　２．Ｏｆ　（３，９ミリモル）をＭｅＯＨ３
０ｍｔに溶解し、４．５Ｎ−ＨＯ６−酢酸エチルエステ
ル２．５−を加え、１０％ｐｄ−（：”を触媒として用
い水素ガスを通ずる。１時間後、触媒をＰ別し、減圧下
に溶媒を留去し、残留分をエーテルにて固化し、ｒ取し
た援乾燥する。得られた粉末をＤＭＦ　１０−に溶解し
、これに実施例１で得たＤＢＰａ　−ＯＨ１，２６ｙ　
（３，９ミリモル）　ｓ　ＨＯＢｔ　Ｏ，５４ｙを加え
、−１５〜−２０℃に冷却し、攪拌下にＷＳＣＤ　０．
７１　ｍｔ（３，９ミリモル）を加える。−１５℃以下
にで３時間、３〜５℃にて一夜反応させる。反応液を水
で希釈した後、酢酸エチルエステルにて抽出し、ｌＮ−
ＨＯ４，水、１０％炭酸ナトリウム水溶液、水の順に洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶
媒を留去し、残留分をＣＨＣｔ、および１０％ＭｅＯＨ
含有ＣＨＣｌ３を展開溶媒としたシリカゲルカラムクロ
マトにて精製すると油状の ＤＢＰａ　−Ｐｈｅ　ＰｒｏＰｒｏ　ＯＭｅ　２．５９
　ｆ　（９７％　）が得られた。

ＴＬＣ（展開溶媒■ｃＨｃｔ、：　ＭｅＯＨ：　Ａ（！
０Ｈ＝９５：５：３、■ＣＨＣｔ、　：　ＭｅＯＨ＝　
１０　：　１、発色法、４７チ臭化水素酸噴霧加熱後、
０．５％ニンヒドリン噴霧）にて、Ｒｆ■＝　０．５０
１Ｒｆ■＝　０．６０　の単一スポットが得られた。

に）　（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯ−Ｐｈｅ　ＰｒｏＰｒ
ｏ　ＯＭｅＤＢＰａ　−Ｐｈｅ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　ＯＭ
ｅ　　１．８０　？　（２，７ミ　リモル）　ｔ　Ｍｅ
ＯＨ２０ｒｔｔに溶解し、これに１ｏ％ｐｄ−Ｃを加え
、攪拌下室温にて水素ガスを通じる。１時間後、触媒を
ｆ別し、次いで溶媒を留去する。残留分にエーテルを加
え固化させると、吸湿性の粉末１．２６　Ｆ　（９５％
）が得られた。ｍ、ｐ、　１０５〜１１０℃。

ＴＬＣ（展開溶媒ｎ−ＢｕＯＨ：　ＡＣＯＨ：　ＨｚＯ
：Ｑ　　　　　’＝１５：３：１２：１０、発色法、４
７％臭化水素酸噴霧加熱後、０．５’％ニンヒドリン噴
霧）にて、Ｒｆ　＝　０．４１の単一スポットが得られ
た。

（ホ）　（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２Ｃｏ　−Ｐｈｅ　Ｐｒｏ
　Ｐｒｏ　０Ｈ（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯ−Ｐｈｅ　Ｐ
ｒｏ　Ｐｒｏ　ＯＭｅ　Ｏ，９９ｔ（２，０ミリモル）
をＭｅＯＨ１５ｒｎｌに溶解し氷冷し、攪拌下にｌＮ−
ＮａＯＨ３−を滴下した後、室温にて４時間反応させる
。減圧下に溶媒留去した後、残留分をイオン交換樹脂（
ＩＲ−１２０Ｂ）５０コを通し、目的物を含む流出部を
集めて凍結乾燥すると、吸湿性の粉末０．８４９　（８
７％）が得られた。

比旋光度〔α）、　＝−１０８，６（、Ｃ＝１．０、Ｈ
ｚＯ）、ｍ、ｐ、　１４１〜１４３℃ ＴＬＣ（展開溶媒■ｎ−ＢｕＯＨ：　ＡＣＯＨ：　Ｈｚ
Ｏ＝４：１：１、■ｎ−ＢｕＯＨ：　ＡｃＯＨ：　Ｈｚ
Ｏ：　Ｑ＝　１ｓ　：　３　；　１２　；　１ｏ、発色
法、４’７％臭化水素酸噴霧加熱後、０．５％ニンヒド
リン噴霧）にて、Ｒｆ■＝０．０６．Ｒｆ■＝　０．２
３の単一スポットが得ちれた。

実施例１６　　ホスホノアセチル−グリシルプロリルプ
ロリン（（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯ−Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　
Ｐｒｏ　ＯＨ）の合成（イ）　　Ｚ　−Ｇｌ）’　Ｐｒ
ｏ　−ＯＨ実施例６−（イ）で合成したＺ　　Ｇｌｙ　
Ｐｒｏ　ＯＭｅ５．７７　Ｆ　（１８ミリモル）をＭｅ
ＯＨ１１５−に溶解し、水冷下にｌＮ−ＮａＯＨ２７ゴ
を滴下し、　次いで室温にて２．５時間攪拌する。反応
液を中和した後、減圧下に溶媒を留去し、残留分を酢酸
エチルエステルにて抽出する。有機層をＩＮ−ＨＣｔ、
水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧
下に留去する。油状のＺ　−Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　ＯＨ５，
４０？　（９７％）が得られた。

ＴＬＣ（展開溶媒ＣＨＣＡｓ　：　Ｍｅ　ＯＨ：　Ａｃ
　ＯＨ＝９５：５：３、発色法、４７％臭化水素酸噴霧
加熱後、０．５％ニンヒドリン噴霧加熱）にて、Ｒｆ　
＝　０．２０　の単一スポットが得られた。

（ロ）　　　　Ｚ　　−Ｇｌｙ　　Ｐｒｏ　　Ｐｒｏ　
　−ＯＭｅＰｒｏ　ＯＭｅ　＠ＨＣ１３，８３ｙ　（２
３，１ミリモル）をＤＭＦ６５Ｉｌ＋／に溶解しＴＥＡ
にて中和する。これに、Ｚ　　ｃｔｙ　Ｐｒｏ　ＯＨ６
，４３ｆ　（２１，０ミリモル）、ＨＯＢｔ　２．８３
　ｆを加え、−１５〜−２０℃に冷却し、攪拌下に塩化
メチレン　６０−に溶解したＤＣＣ４，３４ｆ　（ｚｌ
、０ミリモル）を加える。０〜−５℃で３時間、３〜５
℃にて一夜反応させる。

析出するＤＣ−ウレアをｆ別した後、水で希釈し、酢酸
エチルエステルで抽出し、ＩＮ−ＨＣｌ２水、１０％炭
酸ナトリウム水溶液、水の順に洗浄する。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去する。残留
分をエーテル、ｎ−へキサンよシ再結晶すると、 Ｚ　−Ｇｌｙ　−Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　ＯＭｅ　６．７３　
ｆ　（７７，１％）が得られた。ｍ、ｐ、　１４６〜１
４７℃ ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣ４：　ＭｅＯＨ：　ＡｅＯＨ
＝　９５　：　５　：　３、■ＣＨＣｔ、　：　ＭｅＯ
Ｈ＝　ｉｏ　：　１　、発色法、４７チ臭化水素酸噴霧
加熱後、ｏ、５％ニンヒドリン噴霧）にて、Ｒｆ■＝５
８、Ｒｆ■＝　０．５５の単一スポットが得られた。

（ハ）　（Ｂ　ｚ　１０）２　ＰＯＣＨ２ＣＯ−Ｇｌｙ
　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　ＯＭｅＺ　−、Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｐ
ｒｏ　−ＯＭｅ　３．１７　ｔ　（７，６ミリモル）を
ＭｅＯＨ６０ｍに溶解し、これに４．５Ｎ−ＨＣｔ−酢
酸エチルエステル３−を加え、１０％Ｐｄ−Ｃを触媒と
して用いて水素ガスを通ずる。１時間後、触媒をＦ別し
、減圧下に溶媒を留去し、残留分をエーテルにて固化し
、ｒ泡抜乾燥する。得られた粉末’ｅＤＭＦ２０ｄに溶
解し、これに実施例１で得たＤＢＰａ　−ＯＨ２，４７
ｔ　（７，７ミリモル）　ｓ　ｕＯＢｔ　１．０４　ｔ
を加え、−１５〜−２０℃に冷却し、攪拌下にＷＳＣＤ
ｌ、４　ｍｔ　（７，６ミリモル）を加える。−１５℃
以下にて３時間、３〜５℃にて一夜反応させる。

反応液を水で希釈した後、酢酸エチルエステルにて抽出
し、ＩＮ　ＨＣＬｓ水、　１０チ炭酸ナトリウム水溶液
、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
、減圧下に溶媒を留去し、残留分１ｋＣＨＣ１，および
１０％ＭｅＯＨ含有ＣＨＣｌ３を展開溶媒としたシリカ
ゲルカラムクロマトにて精製すると、油状の ＤＢＰａ−Ｇｌｙ　ｐｒｏ　Ｐｒｏ　ＱＭｅ　　３．６
６　Ｆ　（８２，４％　）が得られ念。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣｌ５　：　ＭｅＯＨ：　Ａｃ
０Ｈ＝９５：５：３、■ＣＨＣｔ、　：　ＭｅＯＨ＝　
１０　：　１、発色法、４７チ臭化水素酸噴霧加熱後、
０．５　％ニンヒドリン噴霧）にて、Ｒｆ■＝０．３５
、Ｒｆ■＝　０．４３　の単一スポットを与えた。

に）　（ＨＯ）２　ＰＯＣＨ２ＣＯ−Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　
Ｐｒｏ　ＯＭｅＤＢＰａ　−Ｇｌ）’　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ
　ＯＭｅ　　ｏ、ｓｏ　　ｆ　　（１，３７ミ　リモル
）をＭｅＯＨ１２−に溶解し、これにｌＯチＰｄ−Ｃを
加え、攪拌下室源にて水素ガスを通じる。１．５時間後
、触媒をｆ別し、次いで溶媒を留去する。残留分にエー
テルを加え固化させると、吸湿性の粉末０．４８　ｔ　
（８６，４％）が得られた。

＝１５：３：１２：１０、発色法、４７％臭化水素酸噴
霧加熱後、０．５％ニンヒドリン噴霧）にて、Ｒｆ　＝
　０．２５の単一スポットが得られた。

Ｈ（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯ−Ｇｔｙ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ
　０Ｈ（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯ−Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｐ
ｒｏ　ＯＭｅ　Ｏ，２８ｆ（０，７０ミリモル）をＭｅ
ＯＨ４ｍｌに溶解し、氷冷し、攪拌下にｌＮ−ＮａＯＨ
２ｍｊを滴下した後、室温にて反応させる。減圧下に溶
媒を留去した後、残留分をイオン交換樹脂（ＩＲ−１２
０Ｂ）２０−を通し、目的物を含む流出部を集めて凍結
乾燥すると、吸湿性の粉末０．１９　ｆ　（６９，４チ
）が得られた。ｍ、ｐ、　１３５〜１３８℃（ｄｅｃ）
ＴＬＣ（展開溶媒■ｎ−ＢｕＯＨ：　ＡｅＯＨ：　Ｈ２
Ｏ＝４：１：１、■ｎ　ＢｕＯＨｅ　ＡＣＯＨ：　Ｈ２
Ｏ：ｃ！Ｊ＝　１５　：　３　：　１２　：　１０、発
色法、４７％臭化水素酸噴霧加熱後、０．５％ニンヒド
リン噴霧）にて１、Ｒｆ■＝　０．０４、Ｒｆ■＝　０
．１５の単一スポットが得られた。

実施例１７　　ホスホノアセチル−インロイシルプロリ
ルプロリン（（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯ・工ｌｅ　ｐｒ
ｏ　Ｐｒｏ　ＯＨ〕の合成（イ）　１３ｏｃ　−１１ｅ
　−ｐｒｏ　−ＯＲ実施例７−（イ）で合成したＢＯＣ
Ｉｌｅ　Ｐｒｏ　ＯＭｅ７．５３　ｔ　（２２，０ミリ
モル）をＭｅＯＨ７５−に溶解し、水冷下にＩ　Ｎ−Ｎ
ａＯＨ３３ｍｌを滴下し、次いで室温にて３時間攪拌す
る。反応液を中和した後、減圧下に溶媒を留去し、残留
分を酢酸エチルエステルにて抽出する。有機層をｌＮ−
ＨＣ４，水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧下に留去すると、油状のＢｏｃ　−Ｊｌｅ　ｐ
ｒｏ　ＱＨ５，９７Ｓ’　（８２，７％）が得られた。

ＴＬＣ（展開溶媒ＣＨＣｔｓ　：　Ｍｅ　ＯＨ：　Ａ　
ｃ　ＯＨ＝９５：５：３、発色法、０．５％ニンヒドリ
ン噴霧後加熱）にて、Ｒｆ　＝０．３２　　の単一スポ
ットが得られた。

（ロ）　１３ｏｃ　−ｉｌｅ　ｐｒｏ　ｐｒｏ　−ＱＭ
ｅＰｒｏＯＭｅ　＃　ＨＣｔｌ、８５　ｆ　（１１，２
ミリモル）ヲＤＭＦ　４０−に溶解しＴＥＡにて中和す
る。これにＢｏａ　−１１ｅ　Ｐｒｏ　ＱＨ３，０６ｔ
　（９，３ミリモル）、ＨＯＢｔ　１．２６　ｙを加え
、−１５〜−２０℃に冷却し、攪拌下に塩化メチレン３
０−に溶解したＤＣＣｌ、９２　ｙ　（９，３ミリモル
）を加える。Ｏ〜−５℃で３時間、３〜５℃にて一夜反
応させる。析出するＤＣ−ウレアをＰ別した後、水で希
釈し、酢酸エチルエステルで抽出し％　　ｌＮ−ＨＣ２
゜水、１０チ炭酸ナトリウム水溶液、水の順に洗浄する
。次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下
に溶媒を留去すると、油状のＢｏａ−１１ｅ−ｐｒｏ　
ＰｒｏＱＭｅ　３．８３　ｔ　（９３，７％　）が得ら
れた。

ＴＬＣ（展開溶媒■ｃＨｃｔ、：　ＭｅＯＨ：　ＡＣＯ
Ｈ＝　９５　：　５　：　３、■ＣＨＣ６，：　ＭｅＯ
Ｈ＝　１０　：　１、発色法、ｏ、ｓ％エニンドリン噴
霧後加熱）にて、Ｒｆ■＝　０．５３、Ｒｆ■＝　０．
８３の単一スポットが得られた。

（ハ）　（ＢＺＩＯ）＊ＰＯ＠ＣＨｚＣＯ”Ｉｌｅ　　
Ｐｒｏ　　Ｐｒｏ　　ＯＭｅＢｏＣ−１１ｅ　−Ｐｒｏ
−Ｐｒｏ−ＯＭｅ　３．６４　ｆ　（８，３ｍｍｏｌ　
）に、氷水冷却下、ＣＦｓＣＯＯＨ２９−を加え、全溶
の後、１５〜２０℃に３０分間反応させる。

次いで、減圧下にＣＦ、Ｃ０ＯＨを留去した後、残留分
に、４．５ＮＨＣ１−酢酸エチルエステル１５ゴを加え
、よく攪拌した後、減圧下に溶媒を留去する。残留物を
エーテルにて固化し、戸数した後乾燥する。得られた粉
末ｅＤＭＦ５０−に溶解し、これに実施例１で得たＤＢ
Ｐａ−ＯＨ２，９３ｆ　（９，１ミリモル）　、ＨＯＢ
ｔ　１．１３　ｙを加え、−１５〜−２０℃に冷却し攪
拌下にＷＳＣＤ　１．５２　ｍ／　（８，３ミリモル）
を加える。−１５℃以下にて３時間、３〜５℃にて一夜
反応させる。反応液を水で希釈し次後、酢酸エチルエス
テルにて抽出し、ＩＮ　ＨＣｌ５水、１０％炭酸ナトリ
ウム水溶液、水の頭に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、残留分をｃａｃｚ
ｓおよび１０％ＭｅＯＨ含有ＣＨＣＡ３を展開溶媒とし
たシリカゲルカラムクロマトにて精製すると、油状のＤ
ＢＰａ　−１１ｅ　−Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　ＯＭｅ　４．８
４　ｔ　（９０，８％　）が得られた。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣＬ３：　Ｍ　ｅ　ＯＨ：　Ａ
　ｃ　ＯＨ＝　９５　；　５　；　３、■ＣＨＣ４３：
　ＭｅＯＨ＝　１０　：　１、発色法、４７チ臭化水素
酸噴霧加熱後、０．５％ニンヒドリン噴霧）にテ、Ｒｆ
■＝　０．５２、Ｒｆ■＝　０．６０　の単一スポット
が得られた。

に）　（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２Ｃｏ　−１１ｅ　Ｐｒｏ　
Ｐｒｏ　ＯＭｅＤＢＰａ　−１１ｅ　ｐｒｏ　Ｐｒｏ　
ＯＭｅ　　３．Ｏｆ　（４，７ミリモル）をＭｅＯＨ３
０−に溶解し、これに１０チｐｄ−Ｃを加え、攪拌下室
温にて水素ガスを通じる。

１時間後、触媒をｆ別し、次いで溶媒を留去する。残留
分にエーテルを加え固化させると、吸湿性の粉末２．０
５１　（９５，０％）が得られた。

ＴＬＣ（展開溶媒ｎ−Ｂ　ｕＯＨ：　ＡＣＯＨ：　Ｈ２
Ｏ：　Ｑ＝　１５　：　３　：　１２　：　１０、発色
法、４７チ臭化水素酸噴霧加熱後、０．５％ニンヒドリ
ン噴霧）にて、Ｒｆ　＝　０．４６の単一スポットが得
られた。

（ホ）　（ＨＯ）２ＰＯＣＨ，ＣＯ−１１ｅ　Ｐｒｏ　
Ｐｒｏ　０Ｈ（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯ−１１ｅ　Ｐｒ
ｏ　Ｐｒｏ　ＯＭｅ　１．５０　ｆ（３，３ミリモル）
をＭｅＯＨ１５ｍｌに溶解し、氷冷し、攪拌下にｌＮ−
ＮａＯＨ５，０−を滴下した後、室温にて１時間反応さ
せる。減圧下に溶媒を留去した後、残留分をイオン交換
樹脂（ＩＲ−１２０Ｂ）　３０−を通し、目的物を含む
流出部を集めて凍結乾燥すると吸湿性の粉末１．３５　
’ｔ　（９２，５％　）が得られた。ｍ、ｐ、ｉ３０〜
１３８℃（ｄｅｃ） 比旋光度〔α）、　−１５２，４（Ｃ＝　１．０％　Ｈ
２Ｏ）ＴＬＣ（展開溶媒■ｎ−ＢｕＯＨ：　ＡｃＯＨ：
　Ｈ２Ｏ＝４：１：１．■ｎ−ＢｕＯＨ：　ＡｃＯＨ：
　Ｈ２Ｏ：　Ｑ＝　１ｓ　：　３　：　１２　：　１０
、発色法、４７％臭化水素酸噴霧加熱後、０．５％ニン
ヒドリン噴霧）にて、Ｒｆ■＝０．２２、Ｒｆ■＝　０
．６４　　の単一スポットか得られた。

実施例１８　　ホスホノアセチル−リジル−プロリルプ
ロリン（（ＨＯ）２Ｐ　ＱＣＨ２Ｃ０−Ｌｙｓ　Ｐｒｏ
　Ｐｒｏ　ＯＨ：］の合成（イ）　　、　Ｚ ３．１５　ｆ　（６，４ミリモル）をＭｅＯＨ７０−に
溶解し、水冷下にＩ　Ｎ−ＮａＯＨ１０ｍｌを滴下し、
次いで室温にて２時間攪拌する。反応液を中和した後、
減圧下に溶媒を留去し、残留分を酢酸エチルエステルに
て抽出する。有機層をｌＮ−ＨＣｌ、水にて洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に留去すると、
油状のＺ　、 Ｂｏｃ　−Ｌｙｓ　−Ｐｒｏ　ＯＨ２，９９ｔ　（９７
，７％　）が得られた。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣｔ、：　ＭｅＯＨ：　Ａｃ０
Ｈ＝　９５　：　５　：　３、■ＣＨＣ２，ａＭｅＯＨ
＝１０　：　１、発色法、０．５チニンヒドリン噴霧後
加熱）にて、Ｒｆ■＝　０．５４、Ｒｆ■＝　０．０７
の単一スポットが得られた。

（ロ）　　　　　　　　　　　Ｚ １３ｏｃ　−Ｌｙｓ　ｐｒｏ　Ｐｒｏ　−ＱＭｅＰｒｏ
ＯＭｅ−ＨＣｔ　　　１．１７　　　ｙ　　（７，１ミ
　　リ　モル）　　　を　、ＤＭＦ　２０−に溶解し、
ＴＥＡにて中和する。こ夏 れに、Ｂｏａ　−Ｌｙｓ　Ｐｒｏ　ＯＨ２，８０？　（
５，９ミリモル）ＨＯＢｔ　Ｏ，８１Ｆを加え、−１５
〜−２０℃に冷却し、攪拌下に塩化メチレン１０−に溶
解したＤＣＣｌ、２５　ｙ　（５，９ミリモル）を加え
る。θ〜−５℃で３時間、３〜５℃にて一夜反応させる
。析出するＤＣ−ウレアをＰ別した後、水で希訳し、酢
酸エチルエステルで抽出し、ｌＮ−ＨＯ２水、１０チ炭
酸ナトリウム水溶液、水の順に洗浄する。次いで、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去す
ると、油状ＢＯＣ−Ｌｙｓ　−ｐｒＯｐｒｏ　ＱＭｅ　
３．１２　ｆ　（９０，４％）が得られた。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣｔａ　：　ＭｅＯＨ：　Ａｃ
０Ｈ＝　９５　：　ｓ　：　３、■ＣＨＣｔ３　＊　Ｍ
ｅＯＨ＝　１０　：　１、発色法、０．５％ニンヒドリ
ン噴霧後加熱）にて、Ｒｆ■＝　０．６６、Ｒｆ■＝０
．６２の単一スポットが得ＢｏＣ−Ｌｙｓ　Ｐｒｏ　ｐ
ｒｏ　−ＱＭｅ　　２．２５　？　（３，８ミリモル）
に氷冷下ＣＦ３ＣＯＯＨ１４−を加え、振勺混ぜて溶解
する。次いで、室温にて３０分間攪拌後、減圧下にＣＦ
３ＣＯＯＨを留去する。次いで４．５Ｎ−ＨＣＬ−酢酸
エチルエステル　１０−を加え、振り混ぜた後、減圧に
て溶媒を留去する。

残留分をエーテルにて固化し、戸数した後乾燥する。得
られた粉末ｔＤＭＦｔｓ−に溶解し、これに実施例１で
得たＤＢＰａ　−ＯＲ１，２２ｆ（３，８ミリモル）　
、ＨＯＢｔ　Ｏ，５２ｆを加え、−１５〜−２０℃に冷
却し、攪拌下にＷＳＣＤ　Ｏ，７０ｍＪ（３，８ミリモ
ル）を加える。−１５℃以下にて３時間、３〜５℃にて
一夜反応させる。反応液を水で希釈した後、酢酸エチル
エステルにて抽出し％　　１−Ｎ−ＨＣｔ、水、１０％
炭酸ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、残留分
をＣＨＣｌ、および１０％ＭｅＯＨ含有ＣＨＣｔ３を展
開溶媒としたシリカゲルカラムクロマトにて精製すると
、油状の ＤＢＰａ−Ｌｙｓ　Ｐｒｏ　ｐｒｏ　ＯＭｅ　２．６４
　ｙ　（８７，３％　）が得られた。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣＬｓ　：　ＭｅＯＨ：　Ａｃ
０Ｈ＝９５：５：３、■ＣＨＣｌ５　：　ＭｅＯＨ＝　
１０　：　ｌ、発色法、４７％臭化水素酸噴霧加熱後、
０．５％ニンヒドトリ噴りにて、Ｉｆ■＝０．４４、Ｒ
ｆ■＝０．６７の単一スポットが得られた。

に）　（ＨＯ）２　ＰＯＣＨ２ＣＯ−Ｌｙｓ　Ｐｒｏ　
Ｐｒｏ　ＯＭｅＤＢＰａ　　−Ｌｙｓ　　ｐｒｏ　　ｐ
ｒｏ　　ＯＭｅ　　　２．１０　　ｆ　　（２，７ミ　
　リモル）をＭｅＯＨ３０ｍｔに溶解し、これにｔＯ％
Ｐｄ−Ｃを加え、攪拌下室温にて水素ガスを通じる。７
時間後、触媒をｒ別し、次いで溶媒を留去する。残留分
にエーテルを加え固化させると、吸湿性の粉末１．１９
　ｆ　（９３，７％）が得られた。ｍ、ｐ、１６３〜１
７０℃（ｄｅｃ　）ＴＬＣ（展開溶媒ｎＢｕＯＨ：　Ａ
ＣＯＨ：　Ｈ２０＜；］＝　ｚ５；　３：　１２　：　
１０、発色法、４７チ臭化水素酸噴霧加熱後、０．５％
ニンヒドリン噴霧）にて、Ｒｆ　＝　０．１７の単一ス
ギ１ントが得られ念。

（ホ）　（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯ−Ｌｙｓ　Ｐｒｏ　
Ｐｒｏ　０Ｈ（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯ−Ｌｙｓ　Ｐｒ
ｏ　Ｐｒｏ　ＯＭｅ　１．ｏ　ｆ（２，１ミリモル）を
ＭｅＯＨ１５−に溶解し、氷冷し、攪拌下にｌＮ−Ｎａ
ＯＨ４−を滴下した後、室温にて２時間反応させる。減
圧下に溶媒を留去した後、残留分をイオン交換樹脂（Ｉ
Ｒ−１２０Ｂ）３０ｒｎｔを通し、目的物を含む流出部
を集めて凍結乾燥すると、吸湿性の粉末０．８５９（８
７，６％　）が得られた。ｍ、ｐ、　２４５〜２４８℃
（ｄｅｃ）ＴＬＣ（展開溶媒■ｎＢｕＯＨ：　ＡＣＯＨ
：　Ｈ２Ｏ＝４：３：３、■ｎ−ＢｕＯＨ：　ＡＣＯＨ
：　Ｈ２Ｏ：Ｑ＝　１５　：　３　：　１２　：　１０
１発色法、４７チ臭化−水素酸噴霧加熱後、０．５％ニ
ンヒドリン噴霧）にて、Ｒｆ■＝　Ｑ、０３、Ｒｆ■＝
　ｏ、ｏｓの単一スポットが得られた。

実施例１９　　ホスホノアセチルーセリルーズロリルプ
ロリン（（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯ−８ｅｒ　ｐｒｏ　
Ｐｒｏ　ＯＨ）の合成りｚｌ ■ ４．０６　ｔ　（ｌｏミリモル）ｔＭｅＯＨ５０−に溶
解し、水冷下にｌＮ−ＮａＯＨ１５−を滴下し、次いで
、室温にて３時間攪拌する。反応液を中和した後、減圧
下に溶媒を留去し、残留分を酢酸エチルエステルにて抽
出する。有機層をｌＮ−ＨＣｌ１水にて洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧下留去すると、油状の Ｂｚｌ Ｂｏｃ　−Ｓｅｒ　ｐｒｏ　ＯＨ３，０２５’　（７６
，８％）が得られた。

ＴＬＣ（展開溶媒ＣＨＣＬｓ　：　ＭｅＯＨ：　ＡｃＯ
Ｈ＝９５：５：３．発色法、０．５％ニンヒドリン噴霧
後加熱）にて、Ｒｆ　＝　０．４５　　の単一スポット
が得られた。

（ロ）　　　　Ｂｚｌ Ｂｏｃ　−Ｓｅｒ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　−ＯＭｅＰｒｏＯ
Ｍｅ＠ＨＣｔＯ，９１？　（５，５ミＩＪ　モル）　ｆ
ＤＭＦ　１０−に溶解し、ＴＥＡにて中和する。

Ｂｚｌ これにＢｏｃ　−Ｓｅｒ　ｐｒｏ　ＯＨ１，９６Ｗ　（
５，０ミリモル）ＨＯＢｔ　Ｏ，６８ｆを加え、−１５
〜−２０℃に冷却し、攪拌下に塩化メチレン　３０−に
溶解したＤＣＣｌ、０２（５，０４９モル）を加える。

Ｏ〜−５℃で３時間、３〜５℃にて一夜反応させる。析
出するＤＣ−ウレアをＰ別後、水で希釈し、酢酸エチル
エステルで抽出し％　　ＩＮ　ＨＣｌ、水、１０％炭酸
ナトリウム水溶液、水の順に洗浄する。次いで、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去する
と、油状の３ｚ１ Ｂｏｃ−８ｅｒ−ｐｒｏ　Ｐｒｏ　ＯＭｅ　２．１７　
Ｆ　（８６，１％　）が得られた。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣｌ、　：　ＭｅＯＨ：　Ａｃ
０Ｈ＝９５：５：３．■ＣＨＣ４ｓ　：　ＭｅＯＨ＝　
１０　：　１、発色法、ｏ、ｓ％エニンドリン噴霧後加
熱）にてＲｆ■＝　０．４８、Ｒｆ■＝　０．８２の単
一スポットを与ル）に、氷冷下、ＣＦｓＣＯＯＨ７−を
加え振シ混ぜて溶解する。次いで室温にて３０分間攪拌
後、減圧下にＣＦ、Ｃ０ＯＨを留去する。次いで、４．
５Ｎ　−ＨＣｌ　−酢酸エチルエステル　５ゴを加え振
シ混ぜた後、減圧にて溶媒を留去する。

残留分をエーテルにて固化し、を取した後乾燥する。得
られた吸湿性の粉末を、　ＤＭＦ　１５−に溶解し、こ
れに実施例１で得たＤＢＰａ　−ＯＨ１，２０グ（３，
６ミリモル入　ＨＯＢｔ　Ｏ，５０？をカロえ、−１５
〜−２０℃に冷却し、攪拌下にＷＳＣＤｏ、６６　ｍ　
（３，６ミリモル）を加える。−１５℃以下にて３時間
、３〜５℃にて一夜反応させる。

反応液を水で希釈した後、酢酸エチルエステルにて抽出
し、ｌＮ−ＨＣｌ、水、１０％炭酸ナトリウム水溶液、
水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧下に溶媒を留去する。残留分ｔｃＨｃｚ、および１
０％Ｍｅ　ＯＨ含有ＣＨＣＡｓを展開溶媒としたシリカ
ゲルカラムクロマトにて精製すると、油状の ｚ１ ＤＢｐａ　−Ｓｅｒ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　ＯＭｅ　２．１
３　ｆ　（８３，２％　）が得られた。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣｔａ　：　Ｍｅｎｕ　：　Ａ
ｃ０Ｈ＝９５：５：３、■ＣＨＣｚｓ　：　ＭｅＯＨ＝
−１０：　１、発色法、４７チ臭化水素酸噴霧加熱後、
０．５％ニンヒドリン噴霧）にテ、Ｒｆ■＝０．４８、
Ｒｆ■＝　０．８２　　の単一スポットが得られた。

に）　　（ＨＯ）２ＰＯｃＨ２ｃＯ−Ｓｅｒ　−Ｐｒｏ
　Ｐｒｏ　ＯＭｅｚ１ ＤＢＰａ　　−Ｓｅｒ　　Ｐｒｏ　　Ｐｒｏ　　ＯＭｅ
　　　１．３８　　？　　（２，０ミ　リモル）を、Ｍ
ｅＯＨ３０ｒｎｔに溶解し、これに、１０％Ｐｄ−Ｃを
加え、攪拌下に室温にて水素ガスを通じる。１時間後、
触媒をｒ別し、次いで溶媒を留去する。残留分にエーテ
ルを加え固化させると、吸湿性の粉末０．８１　？　（
９５，１％）が得られた。ｍ、　ｐ、　１０５〜１１２
℃ＴＬＣ（展開溶媒ｎＢｔｌＯＨ：　ＡｃＯＨ：　Ｈ２
Ｏ：　０＝１５：３：１２：１０．発色法、４７チ臭化
水素酸噴霧加熱後、０．５％ニンヒドリン噴霧）にて、
Ｒｆ＝０．２６　　の単一スポットが得られた。

Ｈ（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯ−８ｅｒＰｒｏＰｒｏＯＨ
（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯ−Ｓｅｒ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　
ＯＭｅ　０．８０　ｆ（１，８ミリモル）をＭｅＯＨ１
５７！に溶解し、氷を通し、目的物を含む流出部を集め
て凍結乾燥すると、吸湿性の粉末０．６５　Ｆ　（８３
，９チ）が得られた。ｍ、ｐ、　１４０〜１４５℃比旋
光度〔α〕；ｓ　−１６４，２（Ｃ＝　ｔ、ｏ、Ｈ２Ｏ
）ＴＬＣ（展開溶媒■ｎＢｕＯＨ：　Ａ　ｃ　ＯＨ：　
Ｈ２０＝４：１：１、■ｎ−ＢｕＯＨ：　ＡＣＯＨ：　
Ｈ２Ｏ：　Ｑ＝　１５　：　３　：　１２　：　１０、
発色法、４７チ臭化水素酸噴霧加熱後、０．５％ニンヒ
ドリン噴霧）にて、Ｒｆ■＝　０．０６、Ｒｆ■＝　０
．１２の単一スポットが得られた。

実施例２０　　ホスホノアセチル−Ｄ−アシェルグロリ
ルプロリン［（ＣＨ）ＯｔＰＯＣＬＣＯ−Ｄ　−Ａｌａ
　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　ＯＨ）　（７）合成（イ）　（ＨＯ
）ｚＰＯｃＬ　Ｃｏ　−Ｄ　−Ａｌａ　Ｐｒｑ　Ｐｒｏ
　ＯＭｅ実施例１４−（ハ）と同様操作で得たＤＢＰａ
　−Ｄ−Ａｌａ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　ＯＭｅ　　２．１０
　ｙ　（３，ｓミリモル）をＭｅＯＨ２１ａｔに溶解し
、これに、１０％Ｐｄ　−Ｃを加え攪拌下に、室温にて
水素ガスを通じる。

１時間後、触媒を戸別し、次いで溶媒を留去する。残留
分にエーテルを加え、固化すると吸湿性の粉末　１．４
０９　（９５，２％　’）が得られた。

ｍ、ｐ、　９５〜１０５℃ ＴＬＣ（展開溶媒■ｎ−ＢｕＯＨ：　ＡＣＯＨ：　Ｈ２
０＝４：１：１、■ｎ−ＢｕＯＨ：ＡＣＯＨ：Ｈ２０：
Ｑ＝　１５　：　３　：　１２　：　１０、発色法、４
７チ臭化水素酸噴霧加熱後、０．５％ニンヒドリン噴霧
）にて、Ｒｆ■＝　０．１１％Ｒｆ■＝　０．２９の単
一スポットが得られた。

（０）　　（ＨＯ）２　ＰＯＣＨ２ＣＯ−Ｄ　−Ａｌａ
　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　０Ｈ（ＨＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯ−Ｄ
　−Ａｌａ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　ＯＭｅ　１．１４２（２
，７ミリモル）をＭｅＯＨ２７−に溶解し、氷冷し、攪
拌下にｌＮ−ＮａＯＨ５−を滴下した後、室温にて３時
間反応させる。減圧下に、溶媒を留去した後、残留分を
イオン交換樹脂（ＩＲ−１２０Ｂ）　４０ゴを通し、目
的物を含む流出部を集めて凍結乾燥すると、吸湿性の粉
末０．９２　ｆ　（８３，６％　）が得られた。ｍ、ｐ
　、　１３７〜１４３℃比旋光度〔α）Ｄ−ｓｓ、ｓ　
（Ｃ＝　１．ｏ、Ｈ２Ｏ）ＴＬＣ（展開溶媒■ｎ−Ｂｕ
ＯＨ：　ＡｃＯＨ：　Ｈ２Ｏ＝４　：　１　：　１．■
ｎ　ＢｕＯＨ：　ＡＣＯＨ：　Ｈ２Ｏ：　Ｑ＝１５：　
３：　１２：　１０、発色法、４７チ臭化水素酸噴霧加
熱後、ｏ、ｓ％エニンドリン噴霧）にて、Ｒｆ■＝　０
．０６、Ｒｆ■＝０．１４の単一スポットが得られた。

実施例２１　　ジエチルホスホノアセチルーアラニルプ
ロリルプロリン（（Ｃ２Ｈ３Ｏ）　２ＰＯＣＨ２ＣＯ−
Ａｌａ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ　ＯＨ）の合成（イ）　Ｂｏｃ
　−Ａｌａ　ｐｒｏ　　ＯＨ実施例１３−（イ）で合成
したＢｏｃ　−Ａｌａ　ＰｒｏＯＢｚ１７．５２　ｔ　
（２０，０ミリモル）をＭｅＯＨ８０１ｎ１．に溶解し
、水冷下にＩ　Ｎ−ＮａＯＨ３０ｍｌを滴下し、次いで
室温にて１．５時間攪拌する。反応液を中和した後、減
圧下に溶媒を留去し、残留分を酢酸エチルエステルにて
抽出する。有機層をＩＮ−ＨＣｌ２水にて洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に留去する。残留
分を酢酸エチルエステルｎ−ヘキサンより結晶化すると
Ｂｏｃ　−Ａｌａ　Ｐｒｏ　ＯＨ５，２８ｙ　（９２，
６％）が得られた。

ＴＬＣ（展開溶媒ＣＨＣＬ、：　ＭｅＯＨ：　ＡｃＯＨ
＝９５　：　５　：　３、発色法、０．５　Ｔｏニアヒ
ドリン噴霧後加熱）にて、　Ｒｆ＝０．２３　　の単一
スポットが得られた。

（ロ）　１３ｏｃ　−Ａｌａ　ｐｒｏ　Ｐｒｏ　−ＱＢ
ｚ　ＩＰｒｏＯＢｚｌ　＠ＨＣｔ４．４　ｔ　（１８，
２ミリモル）ｆ。

ＤＭＦ　３０−に溶解し、ＴＥＡにて中和する。これに
、１３０Ｃ−Ａｌａ　ｐｒｏ　ＯＨ５，Ｏｒ　（１７，
４ミリモル）　、ＨＯＢｔ　２．４　ｙを加え、−１５
〜−２０℃に冷却し、攪拌下に塩化メチレン　３０−に
溶解したＤＣＣ３，６Ｆ　（１７，４ミリモル）を加え
る。

０〜−５℃で３時間、３〜５℃にて一夜反応させる。析
出するＤＣ−ウレアをｒ別した後、水で希釈し、酢酸エ
チルエステルで抽出し、ＩＮ−ＨＣｔ、水、１０チ炭酸
ナトリウム水溶液、水の順に洗浄する。次いで、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、
得られた固体を酢酸エチルエステル−ｎ−ヘキサンより
再結晶するとＢｏｃ　−Ａｌａ　−ｐｒｏ　ｐｒ。

Ｑ１３ｚ１６．２　Ｆ　（７５，２％　）が得られた。

ＴＬＣ（展開溶媒ＣＨＣｌ５　：　ＭｅＯＨ：　Ａｃ０
Ｈ＝た。

Ｑ→　（Ｃ２Ｈ５０）２ＰＯＣＨ２ＣＯ−Ａｌａ　Ｐｒ
ｏ　Ｐｒｏ　０ＢｚｌＢｏａ　−Ａｌａ　Ｐｒｏ　Ｐｒ
ｏ　−０Ｂｚｌ　　１．１８　ｆ　（２，５ミリモル）
に氷冷下ＣＦｓＣＯＯＨ７−を加え、振シ混ぜて溶解す
る。次いで室温にて４０分間攪拌した後、減圧下にＣＦ
３ＣＯＯＨを留去する。次いで４．５Ｎ−ＨＣｔ−酢酸
エチルエステル３ゴを加え、振り混ぜた後、減圧にて溶
媒を留去する。

残留分をＤＭＦ　１５−に溶解し、これにジエチルホス
ホノ酢酸（ＤＥＰａ　−ＯＨ）、　０．５４　ｔ　（２
，７ミリモル）　％　ＨＯＢｔ　Ｏ，３４ｆを加え、−
１５〜−２０℃に冷却し、攪拌下にＷＳＣＤ　０．４６
　ｍｇ　（２，５ミリモル）を加える。−１５℃以下に
て３時間、３〜５℃にて一夜反応させる。反応液を、水
で希釈した後、酢酸エチルエステルにて抽出し、Ｉ　Ｎ
−ＨＣｌ　、水、１０％炭酸ナトリウム水溶液、水の順
に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下
に溶媒を留去する。残留分をＣＨＣｌ５および５％Ｍｅ
ＯＨ含有ＣＨＣｔ、ｔ−展開溶媒としたシリカゲルカラ
ムクロマトにて精製すると、油状のＤＥＰａ　−Ａｌａ
　ｐｒｏ　Ｐｒｏ　０Ｂｚ１１．３６　ｔ　（９８，５
チ）が得られた。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣＬ３：ＭｅＯＨ：Ａ３０Ｈ＝
　９５　：　ｓ　；　３、■ＣＨＣｌ５　：　ＭｅＯＨ
＝　１ｏ　：　１．発色法、４７ｃｌｂ臭化水素酸噴霧
加熱後、０．５チニンヒドリン噴霧）にて、Ｒｆ■：　
０．４８、Ｒｆ■＝０．５７　の単一スポットが得られ
た。

に）　（Ｃ２Ｈ５０）２ＰＯＣＨ２ＣＯＡｌａＰｒｏＰ
ｒｏＯＨ−ＡｒｇＤＥＰａ　−Ａｌａ　Ｐｒｏ　Ｐｒｏ
　０Ｂｚｌ　０．９０　ｆ　（１，６３ミリモル）をＭ
ｅＯＨ３０−に溶解し、これに、１０％Ｐｄ−Ｃを加え
、攪拌下に室温にて水素ガスを通じる。１時間後、触媒
をＰ別する。ｆ液にアルギニン水溶液を加えｐＨ＝８．
０に調整する。次いで、ＭｅＯＨ’！ｉ＝減圧で留去し
た後、凍結乾燥し、得られた固体をエーテルにて懸濁洗
浄すると、吸湿性の粉末０．９４　Ｆ　（９０，７％）
＝１５：３：１２：１０、発色法、４７チ臭化水素酸噴
霧加熱後、０．５％ニンヒドリン噴霧）にて、Ｒｆ　＝
　０．３３　の単一スポットが得られた。

試験例１ 実施例において合成した各種誘導体について、血圧降下
作用を測定した。実験動物として、高血圧が確認されて
いる自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ／ＮＣｒ）（雄性、
１０〜３０週令、体重２５０〜４００　ｔ　）を使用し
た。

測定装置は、東海医理科製、ラット尾動脈圧、脈拍測定
装置ＰＳ−Ｚｏｏ型を使用し、ラットヲ３５℃±２℃の
加温ボックス（夏目製作新製、ＫＮ−２０９）にて５〜
１０分間保持した後、非観血的に測定した。（１群５匹
） 試料の水溶液または水懸濁液を経口ゾンデにて強制投与
した（５０＋＋ｖ／Ｋｆ）。試料投与前の血圧値および
投与４時間後の血圧値を測定し、その降圧率（イ）を求
めた。その結果を表１に示す。

表　　　１ 試験例２ 実施例において合成した各種誘導体についてマウスを用
いて急性毒性（ＬＤ５ｏ）を調べた。

その結果を表２に示す。

手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和５９年特許願第２６７５００号 ２、発明の名称 新規ホスホノアセチルペプチドおよびその塩３、補正を
する渚 事件との関係　　　　　特許出願人 住所　富山県高岡市長慶寺５３０番地　　　　　−１乙
パ 名称富士薬品工業株式会社　　、二 ４０、ヨい　　　　　　　　　　　　　５゛５・住所　
東京都千代田区麹町３丁目ｚｔｉ地相互第−ビル （発送日：昭和６０年４月３０日） Ｓ、補正の対象　　　明細書の発明の詳細な説明の欄７
、補正の内容 （１）　　明側書６頁７行の「・・・・・報告されてい
る」の記載の後に、［（オンデツテイ、エム、ニー６．
ルピン。

ビー　アンド　クツシマン、ディ、ダブリュ、サイエン
ス）」の記載を挿入する。

（２）　　同、６頁１６行の「告されており」の記載の
後に。

「（ギヤラルディ　アール、イー８．バイオケミカルア
ンド　バイオフィジカル　リサーチ　コミュニケーショ
ンズ）」の記載を挿入する。

（３）同、９頁３行〜４行の「公知手段、−・・・・参
照）」の記載を、下記の記載に訂正する。

「公知手段、［例えばテトラヘドロン　レター（Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒ）７１１．１９７４参
照］」以上 −只パ１−

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は、水素原子、低級アルキ
   ル基およびアリール基の中から選ばれる同一か又は異る
   基であり、Ａは、天然形アミノ酸で構成されるジペプチ
   ド鎖又はトリペプチド鎖を表わし、その鎖の末端アミノ
   基において式中に示されるホスホノアセチル基とアミド
   結合しており、また、その鎖の末端カルボキシル基は遊
   離か若しくはエステル、アミド又は置換アミドを形成し
   ているものである）で表わされる、ホスホノアセチルペ
   プチド誘導体。
2. （２）Ｒ＿１およびＲ＿２が、それぞれ、水素原子、メ
   チル基、エチル基、およびベンジル基の中から選ばれる
   同一か又は異る基である、特許請求の範囲第１項に記載
   のホスホノアセチルペプチド誘導体。
3. （３）前記の式中のＡが、アラニルプロリン、セリルプ
   ロリン、アスパルチルプロリン、グルタミルプロリン、
   グルタミニルプロリン、リジルプロリン、アラニルプロ
   リルプロリン、セリルプロリルプロリン、アスパルチル
   プロリルプロリン、グルタミルプロリルプロリン、グル
   タミニルプロリルプロリン、又はリジルプロリルプロリ
   ンにより構成されるペプチド鎖であって、そのペプチド
   鎖における末端カルボキシル基がメチルエステル、エチ
   ルエステル、アミド、メチルアミド又はエチルアミドを
   形成している、特許請求の範囲第１項に記載のホスホノ
   アセチルペプチド誘導体。
4. （４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１およびＲ＿３は、それぞれ水素原子、低
   級アルキル基、およびアリール基の中から選ばれる同一
   か又は異る基であり、Ａは、天然形アミノ酸で構成され
   るジペプチド鎖又はトリペプチド鎖であって、その鎖の
   末端アミノ基において式中に示されるホスホノアセチル
   基とアミド結合しており、また、その鎖の末端カルボキ
   シル基は遊離か若しくはエステル、アミド又は置換アミ
   ドを形成しているものである。） で表わされる、ホスホノアセチルペプチド誘導体を有効
   成分とする血圧降下剤。
5. （５）Ｒ＿１およびＲ＿２が、それぞれ水素原子、メチ
   ル基、エチル基、およびベンジル基の中から選ばれる同
   一か又は異る基である、特許請求の範囲第４項に記載の
   血圧降下剤。
6. （６）前記のホスホノアセチルペプチド誘導体の式中の
   Ａが、アラニルプロリン、セリルプロリン、アスパルチ
   ルプロリン、グルタミルプロリン、グルタミニルプロリ
   ン、リジルプロリン、アラニルプロリルプロリン、セリ
   ルプロリルプロリン、アスパルチルプロリルプロリン、
   グルタミルプロリルプロリン、グルタミニルプロリルプ
   ロリン、又はリジルプロリルプロリンにより構成される
   ペプチド鎖であって、そのペプチド鎖における末端カル
   ボキシル基がメチルエステル、エチルエステル、アミド
   、メチルアミド又はエチルアミドを形成しているもので
   ある特許請求の範囲第４項に記載の血圧降下剤。