JPH0717675B2 - αアミノボロン酸ペプチド - Google Patents

αアミノボロン酸ペプチド

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JPH0717675B2
JPH0717675B2 JP59255837A JP25583784A JPH0717675B2 JP H0717675 B2 JPH0717675 B2 JP H0717675B2 JP 59255837 A JP59255837 A JP 59255837A JP 25583784 A JP25583784 A JP 25583784A JP H0717675 B2 JPH0717675 B2 JP H0717675B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般に酵素阻害剤に関し、とくにタンパク質分
解酵素のペプチド阻害剤の新規な部類に関する。
プロテアーゼはタンパク質を単一の、特定のペプチド結
合において切り離す酵素である。Cuypers,et al.,J.Bio
l Chem.257:7086（1982）およびその中に引用されてい
る参照文献は、機構的基準（mechanistic base）でプロ
テアーゼを４つの部類に分類している：セリンプロテア
ーゼ、システイニルまたはチオールプロテアーゼ、酸ま
たはアスパルチルプロテアーゼ、およびメタロプロテア
ーゼ。各部類の構成員はペプチド結合の加水分解を同様
な機構により触媒し、同様な活性部位のアミノ酸残基を
有し、そして部位に特異的な阻害剤に感受性である。た
とえば、特性づけられているすべてのセリンプロテアー
ゼは活性部位のセリン残基を有し、そして有機フルオロ
ホスフエートおよび基質誘導クロロメチルケトンによる
阻害に感受性である。メタロプロテアーゼはキレート剤
により阻害される。しかしながらより特異化された阻害
剤と個々のプロテアーゼとの反応性は、阻害剤の構造
に、および、ペプチド阻害剤の場合において、アミノ酸
配列に、高度に依存する。
Lienhard,Enzyme Inhibitors as Druqs,Sandler,ed.,
（University Park Press,Baltimore,1980）pp.4351に
示唆されているように、ある種のアミノ酸およびペプチ
ドのボロン酸（boronic acid）類似体（Ｉ）は多分遷移
状態の類似体であり、そしてセリンプロテアーゼおよび
チオールプロテアーゼの潜在的に「きわめて効力のある
阻害剤」である。
Koehler,et al.,Biochemistyr10:2477（1971）には、２
−フエニルエタンボロン酸によるキモトリプシン、セリ
ンプロテアーゼ、の阻害が開示されている（Ki＝2.9m
M）。Matteson,et al.,J.Am.Chem.Soc.103:5241（198
1）には、（Ｒ）−１−アセトアミド−２−フエニルエ
タンボロン酸の製造およびキモトリプシンの阻害剤とし
てのその使用（Ki＝４μＭ）が記載されている。
Lindquist,et al.,Arch,Biochem.Biophys.160:135（197
4）には、２−フエニルエタンボロン酸およびベンゼン
ボロン酸をスブチリシン（subtilisin）、バクテリアの
キモトリプシン様セリンプロテアーゼ、の阻害剤として
使用することが記載されている。Lindquist,et al.,J.A
m.Chem,Soc.99:6435（1977）には、Ｎ−ベンゾイルアミ
ノメタンボロン酸の合成、およびこの化合物をα−キモ
トリプシンの効力のある拮抗阻害剤（Ki＝１−４μＭ）
として使用することが開示されている。しかしながら、
Matteson,et al.,J.Am.Chem.Soc.103:5241（1981）に
は、Lindquist,et al.が実際に得た化合物は恐らく異性
体、イミドエステルIIIであつたことが示唆されてい
る。
異常なタンパク質分解（proteolysis）は、人間および
実験動物における病気の状態、とりわけ気種に関係づけ
られた。Barrett,Enzyme Inhibitors as Druqs,Sandle
r,ed.,（University Park Press,Baltimore,1980）pp.2
16−229,およびその中に引用されている参考文献には、
タンパク質分解および引き続く組織の破壊により特色づ
けられる病気の状態の種々の部類における、人間の好中
球セリンプロテアーゼの考えられる有力な役割が示唆さ
れている。リウマチ様関係炎、角膜潰瘍、および糸球体
性腎炎が包含される。さらに、バクテリアおよび他の寄
生体の感染から生ずる組織の損傷は、病原体の源のセリ
プロテアーゼの活性に帰因させることができる。
気腫（emphysema）は、ジ・アメリカン・ソラシツク・
ソサイアテイ（the American Thoracic Society）によ
り、「肺胞壁の破壊的変化を伴う、末端の非呼吸的細気
管支に対して末梢部の空気隙の異常な拡大により特徴づ
けられる肺の解剖学的変調」と定義されている。気腫の
すべての形態において、肺胞壁の弾性線維は分裂され
る。弾性線維の分裂におけるタンパク質分解の役割につ
いてかなりの証拠が集められている。さらに、この異常
なタンパク質分解は、白血球セリンプロテアーゼ、好中
球エラスターゼ（neutrophilelastase）に帰された。好
中球は肺の刺激剤に応答して肺の毛管および結合組織中
に隔離されるので、好中球エラスターゼは肺の組織に容
易に接近する。
気腫の発病学における好中球エラスターゼの役割につい
ての証拠は、Janoff,Molecular Basis of Bioloqical P
rocesses,Berlin,et al.,eds.,（Academic Press,New Y
ork,1978）pp.225−259に概説されている。気腫は、実
験動物において、ある種のプロテアーゼを肺内に投与す
ることにより誘発させることができる。病気の激烈さは
浸透したプロテアーゼ混合物の弾性線維分解力価に直接
関係づけられるが、弾力素を加水分解しない酵素は無効
である。Laurell,et al.,Scand.J.Clin.Lab.Invest.,1
5:132、（1963）、およびTobin,et al.,Br.J.Dis.Chest
77:14（1983）は、α１−抗トリプシン（α１−プロテ
アーゼ阻害剤）の欠乏を気腫の出現率と関係づけてい
る。さらに、Thompson,TIBS７:349（1982）はα１−抗
トリプシンに欠乏する個体の40％が肺の病気で死亡する
ことを報告している。α１−抗トリプシンは血漿中の主
要なプロテアーゼ阻害剤であり、そして好中球エラスタ
ーゼを効果的に阻害し、Kassoc.＝6.5×107M-1s-1を示
す。
気腫の処置に有用な治療剤についての連続的な研究にお
いて、いくつかのグループは好中球エラスターゼの阻害
剤を調製し、試験した。Powers,et al.,Biochim.Biophy
s.Acta485:156（1977）は、ある数のクロロメチルケト
ンペプチド類似体を阻害能力について試験した。試験し
た化合物のうちで、Ｎ−メトキシスクシニル−Ｌ−アラ
ニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アラニンクロ
ロメチルケトン（MeOSuc−Ala−Ala−Pro−ValCH2Cl）
は好中球エラスターゼの最も有効な阻害剤であり、25μ
Ｍの濃度において阻害活性を示す。関連するペプチジル
クロロメチルケトン、Ｎ−アセチル−Ｌ−アラニル−Ｌ
−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アラニンクロロメチル
ケトン（Ac−Ala−Ala−Pro−AlaCH2Cl）は、Kleinerma
n,et al.,Am Rev.Resp.Dis.121:381（1980）により、ハ
ムスターにおいて腹腔内に投与したとき実験的に誘発し
た気腫を効果的に遮断したと報告された。MeOSuc−Ala
−Ala−Pro−ValCH2Clは、Janoff,et al.,Am Rev.Resp.
Dis121:1025（1980）により、マウスにおいて経口的に
投与したとき気腫の処置において有効な薬物であると決
定された。Ｎ−スクシニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−プロリル−Ｌ−バリンクロロメチルケトン（Su
c−Ala−Ala−Pro−ValCH2Cl）は、Stone,et al.,Am.Re
v.Resp.Dis.124:567（1981）によると、ハムスターにお
いて気管支内投与において有効であつた。しかしなが
ら、Janoff,et al.,supra.が言及しているように、アル
キル化剤であるクロロメチルケトン類の毒性、免疫原性
および発癌性に関する多くの問題が未解決のままであ
る。さらに、投与後のこの部類の化合物の有効性の急速
な損失は治療剤としてのそれらの使用を複雑にする。た
とえば、Janoffにより試験された最も有効な阻害剤のMe
OSuc−Ala−Ala−Pro−ValCH2Clは、エラスターゼの肺
内吸入による対抗の15分より前に投与した場合、無効で
あつた。
化学および医学の文献中に報告されているエラスターゼ
の他の阻害剤は、次のものを包含する；ある種のアザペ
プチド類〔Powers,et al.,Biochem.Biophys.Res.Comm.6
7:639（1975）に開示されている〕；トリフルオロアセ
チルペプチドクロロメチルケトン類〔Lestienne,et a
l.,J.Biol.Chem.254:5219（1979）に開示されてい
る〕；ある種の複素環式種〔Teshima,et al.,J.Biol.Ch
em.257:5085（1982）に開示されている〕；フツ化アリ
ールスルホニル類〔Yoshimura,et al.,J.Biol.Chem.25
7:5077（1982）に開示されている〕；式（Ｎ）のトリフ
ルオロメチル化ジペプチド類〔英国特許出願2,040,291A
号に開示されている〕；およびある種の２−ピリジル−
1,2−ベンズイソチアゾリノン−1,1−ジオキシド化合物
〔米国特許4,369,183号に開示されている〕。
したがつて、長く持続する阻害能力および哺乳動物に対
する低い毒性により特徴づけられるセリンプロテアーゼ
および他のプロテアーゼの効力のある阻害剤の新規な部
類は、哺乳動物のタンパク質分解性の病気の状態、とく
に気腫のための潜在的に価値ある治療剤である。
本発明によれば、式 式中、 A1はAla、Pro、Gly、Glu、Leu、Lys、Phe、Ser、Val、I
le、Arg、Tyr、Thr、Asp、AsnまたはGlnからなる群より
選択されるＬ立体配置のアミノ酸であり、 A2およびA3は、独立に、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gl
n、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Se
r、Thr、Trp、TyrまたはValからなる群より選択される
ＤまたはＬ立体配置のアミノ酸であり、 ｎおよびｏは独立に０または１であり、 R1は−ＨまたはＮ−末端保護基であり、 R2は１〜６個の炭素原子を有し、芳香族構成成分を含ん
でいてもよく、あるいは−Ｏ−、−CO−、−Ｓ−、−NH
−、CONH−、−CH＝CH−または−SO2−からなる群より
選択される鎖中の２価の基の１または２以上を含んでい
てもよいアルキル基であり、 Y1およびY2は各−Ｈであるか、あるいは一緒になつて鎖
または環中の少なくとも２個の結合原子により分離され
た少なくとも２つのヒドロキシ基を有するジヒドロキシ
化合物から誘導される部分を形成し、前記鎖または環は
炭素原子、および任意に、Ｎ、ＳまたはＯであることが
できる１または２個以上の異種原子からなり、 ただし、 ｎまたはｏが０であるとき、R1は−Ｈであることはでき
ない、 の化合物またはその生理学的に許容されうる塩が提供さ
れる。
また、本発明は、１種または２種以上の前記化合物から
なる組成物、および哺乳動物における異常なタンパク質
分解および気腫の処置においてこのような組成物を使用
する方法を提供する。
本発明の化合物は、α−アミノボロン酸のペプチド誘導
体であり、そしてある種のタンパク質分解酵素、とくに
好中球エラスターゼの阻害剤としての異常な効力により
特徴づけられる。本発明の化合物の各々は、前記の式で
示されるように、酸末端α−アミノボロン酸へ結合した
１または２以上のアミノ酸からなり、前記ボロン酸はボ
ロン末端保護基−Y1−Y2−は結合されていてもよい。
Ｂ末端保護基−Y1−Y2−の性質は、本発明の範囲内で広
く変化することができる。−Y1−Y2−についての適当な
意味は、鎖または環中の少なくとも２つの結合原子によ
り分離された少なくとも２つのヒドロキシ基を有する化
合物、主としてジオールから誘導された部分を包含す
る。前の説明内において考えられる化合物は、たとえ
ば、ピナコール、パーフルオロピナコール、ビナンジオ
ール、1,2−シクロヘキサンジオール、1,3−プロパンジ
オール、2,3−ブタンジオール、グリセロール、ジエタ
ノールアミノおよび他のアミノアルコール、および当業
者にとつて明らかな他の同等物を筒含する。
本明細書において使用するアミノ酸残基またはアミノ酸
について次の略号を適用する： Ala＝Ｌ−アラニン Arg＝Ｌ−アルギニン Asn＝Ｌ−アスパラギン Asp＝Ｌ−アスパラギン酸 Cys＝Ｌ−システイン Gln＝Ｌ−グルタミン Glu＝Ｌ−グルタミン酸 Gly＝グリシン His＝Ｌ−ヒスチジン Ile＝Ｌ−イソロイシン Leu＝Ｌ−ロイシン Lys＝Ｌ−リジン Met＝Ｌ−メチオニン Phe＝Ｌ−フエニルアラニン Pro＝Ｌ−プロリン Ser＝Ｌ−セリン Thr＝Ｌ−スレオニン Trp＝Ｌ−トリプトフアン Tyr＝Ｌ−チロシン Val＝Ｌ−バリン 添字「Ｄ−」を付す場合、上の略号はＤ立体配位のアミ
ノ酸を示す。
「Ｎ−末端保護基」は、ここで使用するとき、ペプチド
合成において普通に用いられる種々のアミノ末端保護基
を意味する。適当な基の例は、次のものを包含する：ア
シル保護基、たとえば、ホルミル、アセチル（Ac）、ベ
ンゾイル（Bz）、トリフルオロアセチル、スクシニル
（Suc）およびメトキシスクシニル（MeOSue）；芳香族
ウレタン保護基、たとえば、ベンジルオキシカルボニル
（Ｚ）；および脂肪族ウレタン保護基、たとえば、tert
−ブチルオキシカルボニル（Boc）またはアダマンチル
オキシカルボニル。GrossおよびMienhofer,eds.,The Pe
ptides,Vol.3,（Academic Press,New York1981）pp.3−
88は、多数の適当なアミノ保護を開示している。
好ましいＮ−末端保護R1を、次に示す： 側鎖のアミノ基、たとえば、A1、A2またはA3がLysまた
はArgである、本発明の化合物は、必要に応じて前記側
鎖に結合する適当なＮ−末端保護基を含むことができ
る；同様に、酸性またはヒドロキシ側鎖を有するアミノ
酸残基は、ベンジルあるいは他の適当なエステルまたは
エーテルの形で保護されることができる。
前述のように、R2は直鎖状もしくは分枝鎖状であること
ができる、１〜６個の炭素原子のアルキルを意味する。
さらに、R2はフエニル置換基を含むことができ、あるい
は−Ｏ−、−CO−、−Ｓ−、−NH−、−CONH−、−CH＝
CH−または−SO2−から成る群より選択される１また２
以上の鎖中の２価の部分を含むことができる。R2につい
ての好ましい意味の例は、メチル、イソプロピル、イソ
ブチルおよびベンジルを包含する。
本発明の化合物の生理学的に許容されうる塩は、酸付加
塩、たとえば、塩酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、
コハク酸塩、乳酸塩または他の適当な酸付加塩を包含す
る。
添字「ボロー（boro−）」が付された略号および用語
は、末端カルボキシル基−CO2Hがボロン官能性 −Ｂ（OH）２すなわち により置換されたアミノ酸を示す。こうして、たとえ
ば、「ボロバリン（borovaline）」はバリンのボロン酸
類似体を意味し、「ボロフエニルアラニン（borophenyl
alanine）」または「ボロフエ（borophe）」はフエニル
アラニンのボロン酸類似体を意味する。本発明の化合物
の名命において、保護基−Y1−Y2−は保護基が誘導され
る化合物の名前、たとえば、ピナコールまたはジエタノ
ールアミンで単に表示される。
本発明の範囲に入ることが考えられる化合物の部類は、
次のものを包含する。第１部類は、A1がAla、Pro、Gl
y、Val、LeuまたはIleである化合物を包含する。第２部
類は、A1がPheまたはTyrである化合物を包含する。第３
部類は、A1がLysまたはArgである化合物を包含し、そし
て第４部類はA1がSerまたはThrである化合物を包含す
る。最後に、第５部類はA1がAsp、Glu、AsnまたはGlnで
ある化合物を包含する。
前述の主要な部類はR2の好ましい意味に相当する下位部
類を包含し、そしてこれらの下位部類はＮ−末端保護基
R1ついての好ましい意味により定められる部類にさらに
細かく分類される。
前述の化合物の明らかな同等物は、それほど知られてい
ないアミノ酸または変性アミノ酸、たとえば、ノルロイ
シン（norleucine）、ヒドロキシプロリン、あるいは本
発明のα−アミノボロン酸ペプチド中に組み込むことが
できる他の誘導体からなる化合物を包含する。
前述の約束に従つて名命した、本発明の範囲内の特定の
化合物の例は、次の通りである： MeOSuc−AlaAlaPro−Boroval−OH、 MeOSuc−AlaAlaPro−BoroPhe−OH、 MeOSuc−AlaAlaPro−Boroala−OH、 MeOSuc−AlaAlaPro−Boroval−ピナコール、 MeOSuc−AlaAlaPro−Borophe−ピナコール、 MeOSuc−AlaAlaPro−Boroala−ピナコール、 MeOSuc−AlaAlaPro−Boroala−ジエタノールアミン MeOSuc−AlaAlaPro−Borophe−ジエタノールアミン Ｚ−PheGlyAla−Boroleu−OH、 Ｚ−PheGlyAla−Bornleu−ピナコール、 Ｚ−PheGlyAla−Borophe−OH、 Boc−PheGly−Boroleu−ピナコール、 Boc−PheGly−Boroleu−ジエタノールアミン、 Boc−Ala−Boroala−ピナコール、 Boc−Gly−Boroleu−ピナコール、 Boc−Gly−Boroleu−ジエタノールアミン、 Boc−PhePro−Borophe−ピナコール、 MeOSuc−PheGlyLeu−Boroleu−ピナコール、 Boc−Ｄ−PhePro−Boroval−ピナコール、 MeOSuc−AlaAlaPro−Boroile−ピナコール、 Ｚ−PheGlyPhe−Boroval−ピナコール、 Ｚ−PheGlyGlu（OBzl）−Boroval−ピナコール、 Ｚ−PheGlyLeu−Boroval−ピナコール、 Ｚ−PheGlyLeu−Boroval−ジエタノール、 Ｚ−PheGlyLys（Boc）−Boroval−ピナコール、 MeOSuc−Lys（Ｚ）−AlaPro−Boroval−OH、 Ｚ−PheProAla−Boroval−ピナコール、 Ｈ−PheGlyGlu−Boroval−ピナコール、 MeOSuc−PheGlyGlu−Boroval−ピナコール、 Ｈ−PheGlySer−Boroval−ピナコール、 MeOSuc−PheGlySer−Boroval−ピナコール、 および Ｚ−PheGlySer（OBzl）−Boroval−ピナコール。
好中球エラスターゼを阻害するすぐれた能力を基準にす
ると、A1がProでありかつA2およびA3が各々Alaである本
発明の化合物は好ましい。これらの化合物のうちで、ア
ミノボロン酸残基がボロバリン、ボロフエニルアラニ
ン、ボロイソロイシン、またはボロアラニンであるもの
は最も好ましい。
製造：出発物質 本発明の化合物において用いる出発物質は、化学供給会
社から購入できるか、あるいは当業者にとつてよく知ら
れた方法により製造されるＮ−保護ペプチド類を包含す
る。さらに、α−アミノボロン酸のエステル（アミン塩
または遊離アミンの形）を必要とし、これらはMatteso
n,et al.,J.Am.Chem.Soc.103:5241（1981）に開示され
る手順の修正である、次の手順に従い製造することがで
きる。
A.α−アミノボロン酸エステルの合成における第１工程
はグリニヤール反応である。アルキルリチウム、アリー
ルリチウム、アルカリールリチウムまたはアラルキルリ
チウムのグリニヤール試薬を１当量のトリアルキルボレ
ート、好ましくはトリエチルボレートと反応させて、ボ
ロン酸（boronic acid）１を生成する。
有機金属のグリニヤール試薬は、アルキルハライド、ア
リールハライド、アルカリールハライドまたはアラルキ
ルハライドを適当な溶媒、たとえば、エーテルまたはテ
トラヒドロフラン中で処理することにより調製するか、
あるいは商業的源から購入することができる。トリエチ
ルボレートとグリニヤール試薬との反応は、約−72℃に
おいてエーテルを含有するフラスコへこれらの２種類の
試薬を同時に添加することにより実施される。他の溶
媒、たとえば、テトラヒドロフランをエーテルの代わり
に使用できる。この手順はRabjohn,ed.,Orqanic Synthe
sis（Wiley,New York,1963）のColl.Vol.IV,pp.68−72
中に開示されている手順に実質的に類似する。
B.この反応順序における第２工程は、エステル化反応で
ある。工程Ａにおいて調製されたボロン酸１は、エステ
ル化のために単離することができるか、あるいは、単離
せずに使用することができる。エステル化は、エーテル
または他の適当な不活性溶媒中に溶解したボロン酸１
を、１当量もしくはそれより多い当量のピナコールまた
は前述の群より選択される他の適当なジヒドロキシ化合
物で処理することにより実施される。この反応は周囲温
度において１〜16時間実施して、ボロン酸エステル２を
生成する。
C.この工程、ホモロゲイシヨン（homologation）反応は
ボロン酸エステル２を約１当量の（ジクロロメチル）リ
チウムで、約−72℃において、ジメトキシエタン、テト
ラヒドロフラン、アルキルエーテルまたは他の適当な溶
媒中で処理して、α−クロロボロン酸エステル３を生成
することにより実施する。（ジクロロメチル）リチウム
は、ジクロロメタンをリチウムジイソプロピルアミドま
たは他の適当なアミド、たとえば、ナトリウムジアルキ
ルアミドと反応させることにより生成させることができ
る。リチウムジイソプロピルアミドは、ジイソプロピル
アミンをｎ−ブチルリチウムでヘキサン中において少量
（約１重量％）のテトラヒドロフランの存在下に処理す
ることにより調製される。他のアミドは対応する第２ア
ミンをアルキル金属またはアルカリ金属水素化物で適当
な溶媒中において処理することにより調製される。この
工程は、活性水素を含有する化合物２、たとえば、−Y1
−Y2−が−（CH2）2NH（CH2）２−である化合物を用い
て、活性水素を最初にブロツキング（blocking）または
保護しないで、実施することはできない。
D.この工程において、化合物３のα−塩素原子をリチオ
ヘキサメチルジシリザンで置換して、シリル化中間体４
を生成する。この置換は化合物３を当量のリチオヘキサ
メチルジシラザンとテトラヒドロフラン中で−72℃にお
いて反応させ、次いでこの混合物を周囲温度において約
16時間〜７日間撹拌することによつて実施する。他の金
属をリチウムの代わりに使用することができ、そして他
の溶媒、たとえば、アルキルエーテルは適当である。リ
チオヘキサメチルジシラザンは、対応するアミン、ヘキ
サメチルジシラザンをｎ−ブチルリチウムでテトラヒド
ロフラン中において約０℃において処理することにより
調製される。他のジシラザン類は、対応するアミンをア
ルキル金属または金属水素化物で不活性溶媒中で約０℃
〜約23℃において処理することにより、生成させること
ができる。この手順は、Matteson,et al.,J.Am.Chem.So
c.103:5241（1981）に記載されている。
E.この工程において、シリル化合物４を３当量以上のト
リフルオロ酢酸でエーテル中で０℃において処理して、
トリフルオロ酢酸塩を生成する。この塩は本発明のα−
アミノボロン酸ペプチドの合成に適当な出発物質であ
る。このトリフルオロ酢酸塩は、塩基、たとえば、アル
カリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化
物で、水溶液または有機／水性混合物、たとえば、エタ
ノール／水またはメタノール／水混合物で処理すること
により、遊離アミンに転化することができる。
ペプチドの合成 本発明のα−アミノ酸ペプチドの製造は、次の合成図に
より示され、ここでα−アミノボロン酸のピナコールエ
ステルを出発試薬として使用する。
本発明のペプチドを製造するためには、Ｎ−保護ペプチ
ドをまずクロロギ酸イソブチルで処理して、混合ペプチ
ド−イソ酪酸無水物（６）を生成する。類似手順はAnde
rson,et al.,J.Am.Chem.Soc.89:5012（1967）に記載さ
れている。この混合無水物を引き続いてα−アミノボロ
ン酸のピナコールエステル（アミン塩または遊離アミン
の形）に塩基、たとえば、トリエチルアミンの存在下に
結合させて、α−アミノボロン酸ペプチドエステル７を
生成させる。α−アミノボロン酸トリフルオロ酢酸塩の
ピナコールエステルは、合成および取り扱いが容易のた
め用いるのに便利である。しかしながら、他のエステル
／塩の組み合わせもこの結合反応において使用すること
もできる。
結合反応の副生物の塩を過により除去し、そしてピナ
コール（または他のエステル）ペプチドをシリカゲルの
クロマトグラフイーにかけ、適当な溶媒、たとえば、ク
ロロホルム、クロロホルム中の１〜３％のメタノール、
またはメタノールと塩化メチレンとの混合物で溶離する
ことによりさらに精製する。生成物のペプチドエステル
は、ヘキサンを用いる粉砕により、あるいはクロロホル
ム／ヘキサンまたは酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化
により単離することができる。
ピナコール（または他のエステル）ペプチド７は、無水
テトラヒドロフラン中で２〜４当量のジエタノールアミ
ンで処理することにより、対応するジエタノールアミン
誘導体に転化することができる。他のエステルは適当な
出発物質を置換することにより製造することができる。
ジエタノールアミン誘導体は通常結晶質である。しかし
ながら、エーテルで非結晶質生成物を粉砕すると、一般
に固体が得られる。ジエタノールアミン誘導体の分別結
晶化を用いて、ジアステレオマー、たとえば、MeOSuc−
AlaAlaPro−Ｄ−boroPhe−OHおよびMeOSuc−AlaAlaPro
−Ｌ−boroPhe−OHを分離することができる。
遊離ボロン酸を官能的に含有するヘプチド８は、前述の
ジエタノールアミンまたは他のエステル誘導体から２つ
の道筋により生成することができる。第１に、易水溶性
種を水中においてプロトン化された形のカチオン交換樹
脂の過剰量で処理し、次いで凍結乾燥する。適当な樹脂
は商業的に入手することができる。第２に、親水性種を
メタノール：水性HCl（3:2、V/V）の混合物で処理し、
次いで酢酸エチルで抽出し、そして溶媒を除去する。
実用性 本発明のα−アミノ酸ペプチドは、メタロプロテアー
ゼ、酸プロテアーゼおよびセリンプロテアーゼの効力の
ある可逆的な阻害剤の新規な部類を表わす。本発明の範
囲内の化合物により阻害されるセリンプロテアーゼの例
は、次のものを包含する：白血球好中球エラスターゼ、
気腫の発病学に関係するタンパク質分解酵素；キモトリ
プシン、消化酵素；パンクレアチンエラスターゼ；およ
びカテプシンＧ、白血球にも関連するキモトリプシン様
プロテアーゼ。サーモリシン（thermolysin）、メタロ
プロテアーゼ、およびペプシン、酸プロテアーゼの阻害
も、本発明の範囲内の化合物について立証された。
前述のように、哺乳動物における気腫の処置において有
用な治療剤を開発するための絶え間ない努力において、
ある数の化合物が製造され、そして好中球エラスターゼ
を阻害する能力について試験された。文献中に報告され
ている最も効力のあるペプチド阻害剤は、Powers,et a
l.,Biochim.Biophys.Acta485:156（1977）に開示されて
いるある種のクロロメチルケトンペプチド類似体類であ
る。これらの化合物は25μＭの濃度において好中球エラ
スターゼを阻害すると報告された。本発明の化合物のい
くつかは従来報告されたクロロメチルケトンペプチドの
類似体であるが、本発明のある種の化合物は５〜10nMの
濃度で好中球エラスターゼを阻害することが立証され
た。こうして、ここに開示する化合物は、従来報告され
た対応するアミノ酸配列のペプチド阻害剤よりも少なく
とも２〜３桁の大きさで反応性である。この増大した阻
害能力は、本発明の化合物が哺乳動物の生体内投与のた
めにより効力のある治療剤を表わすことを示唆してい
る。
本発明の化合物は、製薬学的に適当な希釈剤または賦形
剤中に分散または溶解させた後、哺乳動物に静脈内に、
筋肉内に、腹腔内に、あるいは皮下的に投与することが
できる。本発明の化合物は、投与後より長く持続する阻
害活性をもつことが示され、これは文献に報告された化
合物の阻害活性が短時間で消滅することを見ると望まし
い性質である。
本発明の化合物についての追加の用途は、活性部位の濃
度についての商用試薬の分析を包含する。たとえば、キ
モトリプシンは膵液および糞便中のキモトリプシン活性
の臨床的定量に使用する標準試薬として供給される。こ
のようなアツセイは胃腸管および膵臓の疾患のための診
断である。パンクレアチンエラスターゼも血漿中のα−
抗トリプシンの定量のための試薬として商業的に供給さ
れる。いくつかの炎症性の病気の過程中の血漿α−抗ト
リプシンの濃度増加およびα−抗トリプシンの欠乏は、
肺の病気の発生の増大に関係づけられる。本発明の化合
物は、試薬として供給される商用エラスターゼの滴定の
標準化によりこのアツセイの精度および再現性を高める
ために使用できる。
最後に、特定のタンパク質の精製の間におけるある種の
タンパク質抽出物中のプロテアーゼ活性は、タンパク質
単離法の結果を複雑にしかつ危くしうる繰り返し発生す
る問題である。このような抽出物中に存在するある種の
プロテアーゼは、種々のタンパク質分解酵素へかたく結
合する本発明の化合物により、精製工程の間に阻害する
ことができる。
以下の実施例により、本発明の特定の実施態様を説明す
る。実施例において、「冷テトラヒドロフラン」はドラ
イアイス浴中で５〜15分間冷却したテトラヒドロフラン
を意味する。報告するすべての百分率は、特記しないか
ぎり、重量により、そしてすべての融点は補正されてい
ない。すべての温度はセ氏で報告する。プロトン核磁共
鳴（1H NMR）化学シフトは、内部テトラメチルシラン標
準からのダウンフイールド（downfield）において、δ
単位、ppmで報告する。実施例において使用する種々の
略号は、次のものを包含する：薄層クロマトグラフイー
についてTLC;質量スペクトル測定についてMS;高速原子
衝撃（fast−atom bombardment）についてFAB;および化
学的イオン化についてCI。
実施例1:Z−PheGlyAla−Boroleu−ピナコール Ｚ−Phe−OHのＮ−ヒドロキシスクシンアミドエステル
（4.5g、11.4ミリモル）を5mlのジオキサン中に溶解
し、そして5mlのH2O中のＨ−GlyAla−OH（1.85g、12.6
ミリモル）およびトリエチルアミン（2.64ml、18.9ミリ
モル）から成る溶液に加えた。続いて起こる反応は３時
間後に完結した。４℃において３日間静置した後、生ず
る溶液を100mlの0.2N HClで希釈し、生ずる固体を酢酸
エチル中に抽出した。有機相を0.2N HClで洗浄し、次
いで0.2N HClを含有する飽和水性NaClで洗浄した。有
機相を蒸発させた後、固体が得られた。これをメタノー
ル：酢酸エチル（1:1、V:V）から再結晶化させると、第
１収穫物（0.93g、2.2ミリモル、融点171.5−173℃）お
よび第２収穫物（2.75g、6.4ミリモル、融点171.5−17
2.5℃）が得られた。第１および第２の収穫物:1H NMR
（90MHz、C2D6SO）：δ1.3（d,3H）、2.9（m,2H）、3.8
（m,2H）、4.0−4.6（m,2H）、4.9（s,2H）、7.3（s,10
H）。
Ｚ−PheGlyAla−OH（0.653g、1.53ミリモル）およびＮ
−メチルモルホリン（0.168ml、1.53ミリモル）をテト
ラヒドロフラン（10ml）中に溶解し、イソブチルクロロ
ホルメート（0.199ml、1.53ミリモル）と−20℃におい
て５分間反応させた。冷テトラヒドロフラン（10ml）お
よびトリエチルアミン（0.213ml、1.53ミリモル）を加
え、そして生ずる混合物を冷テトラヒドロフラン（10m
l）中に溶解したＨ−Boroleu−ピナコール・トリフルオ
ロアセテート（0.50g、1.53ミリモル）に加えた。この
反応混合物を−20℃においてほぼ１時間かきまぜ、次い
で23℃において約１〜２時間かきまぜた。この時点にお
いて、反応混合物を過し、液を蒸発させた。残留物
をCHCl3中に溶解し、次いで前もつてCHCl3で平衡化した
5gのシリカゲルを含有する2cmのカラムに適用した。こ
のカラムを順次にCHCl3、１％のメタノール:CHCl3およ
び２％のメタノール:CHCl3（V:V）で溶離した。1H NMR
分光分析により決定して、所望生成物を含有する分画を
プールし、蒸発させた。生成物をCHCl3:ヘキサンから結
晶化させ（CHCl3中に溶解し、ヘキサンをくもり点まで
加える）、単離し、ヘキサンで洗浄すると、固体（0.28
g;0.45ミリモル、融点97−98.5℃）が得られた。シリカ
ゲル薄層クロマトグラフイー（TLC）、溶離剤、メタノ
ール:CHCl3（V:V、1:9）は単一のスポツト、Rf0.48を示
した。1H NMR（360MHz、CDCl3）：δ0.875（m,6H）、1.
21（s,12H）、1.38（m,5H）、1.675（hept.J＝7Hz、1
H）、2.85−3.03（m,2H）、3.1−3.25（m,1H）、3.7−
3.95（m,2H）、4.4（m,1H）、4.63（br.,1H）、5.02
（ｑ、Ｊ＝12Hz、2H）、7.1−7.35（br.,13H）、分析:C
33H47N4O7B、計算値:C＝63.65％、Ｈ＝7.62％、Ｎ＝9.0
0％、およびＢ＝1.74％、実測値:C＝63.96％、Ｈ＝7.70
％、Ｎ＝9.12％、およびＢ＝1.58％。
実施例2:Z−PheGlyAla−Boroleu−OH Ｚ−PheGlyAla−Boroleu−ピナコール （0.210g、0.337ミリモル）をテトラヒドロフラン（2m
l）中に溶解し、そしてテトラヒドロフラン（0.88ml）
中に溶解したジエタノールアミン（0.053g、0.506ミリ
モル）を加えた。得られる混合物を室温において一夜か
きまぜ、白色沈殿が形成し、これを過により単離し、
テトラヒドロフランで洗浄すると、非晶質生成物として
ジエタノールアミン誘導体（0.128g）が得られた。液
を濃縮させると、追加の生成物（0.053g）が得られた。
20mgの試料を除去した後、残留するジエタノールアミン
誘導体をメタノール（3ml）と1.0NHCl（2ml）との混合
物中に溶解した。この溶液を室温において30分間かきま
ぜた。酢酸エチル（50ml）を加え、生ずる有機相を0.2N
HClと飽和水性NaClで洗浄した。有機相を無水Na2SO4で
洗浄し、過し、蒸発させると、残留物（0.082g）が得
られた。それをヘキサンで粉砕すると、白色粉末（0.07
2g、0.13ミリモル）が得られた。シリカゲルのTLC〔溶
離剤、ブタノール：酢酸：水（V:V、4:1:1）〕は単一の
スポツト、Rf、0.38を示した。1H NMR（360MHz、CDC
l3）：δ0.75−0.95（br.,6H）、1.2−1.45（br.,5
H）、1.5−1.65（br.,1H）、1.85−2.1（br.,1H）、2.7
−3.05（br.,2H）、3.1−3.2（br.,1H）、3.6−4.1（b
r.,2H）、4.4−4.7（br.,2H）、4.9−5.1（br.,2H）、
7.1−7.35（br.,13H）:MS（FAB）：（m/z＋チオグリセ
ロール）613。分析:C27H37N4O7B、計算値:C＝60.00％、
Ｈ＝6.91％、Ｎ＝10.37％、およびＢ＝2.00％。実測値:
C＝60.17％、Ｈ＝6.90％、Ｎ＝10.45％、およびＢ＝2.0
1％。
実施例3:MeOSuc−AlaAlaPro−Boroval−ピナコール Boc−Ala−OH（10g、52.8ミリモル）をＮ−メチルモル
ホリン（5.80ml、52.8ミリモル）およびイソブチルクロ
ロホルメート（6.8ml、52.85ミリモル）と50mlのテトラ
ヒドロフラン中で−20℃において反応させることによ
り、Boc−Ala−OHの混合無水物を調製した。この反応混
合物および追加のＮ−メチルモルホリン（5.8ml）を50m
lの冷CHCl3中に溶解したＨ−Pro−OBzl・HCl中に溶解し
た。この混合を−20℃において１時間および23℃におい
て２時間かきまぜた後、それを過し、液を蒸発させ
た。残留物を酢酸エチル中に溶解し、順次に0.2NのHC
l、５％のNaHCO3および飽和水性NaClで洗浄した。溶媒
を蒸発させると、Boc−AlaPro−OBzlが油（14.1g）とし
て得られた。
Boc−AlaPro−OBzl（14g、37.5ミリモル）を100mlの酢
酸エチル中に溶解し、得られた溶液に無水HClを０℃に
おいて30分間通入することにより、Ｈ−AlaPro−OBzl・
HClを調製した。この混合物を23℃において１時間かき
まぜ、溶媒を蒸発させて、固体（14.9g）のＨ−AlaPro
−OBzl・HClが得られた。
Boc−Ala−OH（11.5g、48.4ミリモル）をＨ−AlaPro−O
Bzl・HCl（14.9、47.8ミリモル）に、Boc−AlaPro−OBz
lの調製について前述した手順に実質的に類似する手順
により結合させると、泡22gが得られた。この生成物を
酢酸エチルから結晶化すると、Boc−AlaAlaPro−OBzl
（7.8g、融点120−121℃）が第１収穫物としておよび1
1.1g（融点111−117℃）が第２収穫物として得られた。
第１収穫物−分析:C23H33N3O6、実測値：（融点120−12
1℃）:C＝61.71％、Ｈ＝7.45％、Ｎ＝9.39％。実測値:C
＝61.74％、Ｈ＝7.56％、およびＮ＝9.46％。
Boc−AlaAlaPro−OBzl（11.5g）をトリフルオロ酢酸と2
3℃において15分間反応させることにより、MeOSuc−Ala
AlaPro−OBzlを調製した。トリフルオロ酢酸を蒸発さ
せ、得られる残留物をＨ−AlaPro−OBzl・HClの製造に
ついて記載したように無水HCl処理した。溶媒を蒸発さ
せ、残留物をエーテルで粉砕すると、Ｈ−AlaAla−Pro
−OBzl・HClが白色粉末（9.9g）として得られた。Ｈ−A
laAlaPro−OBzl・HCl（3.78g、9.86ミリモル）およびメ
チルスクシネートのＮ−ヒドロキシスクシンアミドエス
テル、MeOSue−OSu（2.26g、9.86ミリモル）をテトラヒ
ドロフラン（15ml）中に溶解した。2.5mlのH2O中のNaHC
O3（1.66g、19.7ミリモル）の懸濁液を加え、得られる
溶液を室温において２時間かきまぜた。溶媒を蒸発さ
せ、残留物を酢酸エステル中に溶解し、0.2NのHClおよ
び５％のNaHCO3（両者の溶液は飽和NaCl中に調製した）
および飽和水性NaClで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥
し、過し、蒸発により濃縮すると、3.4gの結晶（融点
122−123℃）が得られた。分析:C23H31N3O7、計算値:C
＝59.84％、Ｈ＝6.78％、Ｎ＝9.11％。実測値:C＝59.80
％、Ｈ＝6.68％、およびＮ＝9112％。
MeOSuc−AlaAlaPro−OBzlをパラジウム触媒の存在下に
水素化することにより、MeOSuc−AlaAlaPro−OHを調製
した。ベンジルエステル（4.5g、9.7ミリモル）を100ml
のメタノール中に溶解し、パール（Parr）装置内で0.5g
の10％Pd/Cの存在下に１時間水素化した。触媒を除去
し、溶媒を蒸発させると、泡（3.4g）が得られ、これを
酢酸エチルから結晶化させると、2.8g（7.3ミリモル、
融点144−146℃）のMeOSuc−AlaAlaPro−OHが得られ
た。1H HMR（90MHz、C2D6SO）：δ1.17（d,6H）、1.6−
2.3（m,4H）、25（ｍ＋DMSO、4H）、3.3−3.8（s,m,5
H）、4.0−4.6（m,3H）、7.83−8.17（m,2H）、分析:C
17H25N3O7、計算値:C＝51.73％、Ｈ＝6.80％、Ｎ＝11.6
3％。実測値:C＝51.75％、Ｈ＝6.92％、およびＮ＝11.1
3％。
MeOSuc−AlaAlaPro−OH（4.10g、11.05ミリモル）をテ
トラヒドロフラン（35ml）中に溶解し、活性化し、そし
てテトラヒドロフラン（15ml）中に溶けたＨ−Boroval
−ピナコール、トリフルオロアセテート（3.46g、11.05
ミリモル）に、Ｚ−PheGlyAla−Boroleu−ピナコール
（実施例２）について記載した手順に実質的に類似する
手順により結合させた。反応混合物の過および蒸発
後、得られる残留物をCHCl3中に溶かし、CHCl3で前もつ
て平衡化した30gのシリカゲルを含有する3cmのカラムへ
適用した。生成物をCHCl3で溶離し、ヘキサンで粉砕す
ると、白色粉末（3.56g、6.44ミリモル）が得られた。
分折:C26H45N4O8、計算値:C＝56.51％、Ｈ＝8.23％、Ｎ
＝10.14％、およびＢ＝1.96％。実測値:C＝56.27％、Ｈ
＝8.21％、Ｎ＝9.97％、およびＢ＝2.15％。実質的に類
似する実験において調製した生成物（E30833−８）は、
次のデータを与えた:1H NMR（360MHz、CDCl3）：δ0.85
−0.95（br.,6H）、1.20−1.24（br.,12H）、1.25−1.2
8（br.,3H）、1.33−1.38（br.,3H）、1.8（m.1H）、1.
95−2.075（br.,2H）、2.2−2.3（br.,2H）、2.5−2.55
（br.,2H）、2.65−2.75（br.,2H）、2.9（t,J＝6Hz,1
H）、3.69（s,3H）、4.65−4.85（br.,2H）:MS（FA
B）：（m/z＋１）553。
実施例4:MeOSuc−AlaAlaPro−Boroval−OH MeOSuc−AlaAlaPro−Boroval−ピナコール（0.25g、0.4
52ミリモル）を、ジエタノールアミン（0.190g、1.81ミ
リモル）を含有するテトラヒドロフラン（3.8mg）中に
溶解し、そして得られる溶液を一夜かきまぜた。ジエタ
ノールアミン誘導体（0.224g）をエーテル（約50ml）の
添加により沈殿させ、過により単離し、エーテルで洗
浄した。
ジエタノールアミン誘導体およびプロトン化した形の側
鎖のSO3H基を有するポリマーのカチオン交換樹脂（BioR
ad AG−50−X8）（0.4g）をフラスコに入れ、そして冷H
2O（2ml）を加えた。得られる混合物を約23℃に加温
し、20分間かきまぜた。この間、溶液のpHは7.5−8.0か
ら４−５に変化した。樹脂を除去し、5mlの部分のH2Oで
２回洗浄した。合わせた水性相を凍結乾燥すると、綿毛
状白色固体（0.125g、0.27ミリモル）が得られた。1H N
MR（360MHz,CD3OD）：δ0.90−1.0（br.,6H）、1.3−1.
375（br.,6H）、1.80（m,1H）、1.95−2.1（br.,2H）、
2.12−2.2（br.,1H）、2.24−2.33（br.,2H）、2.5−2.
55（br.,2H）、2.6−2.65（br.,2H）、3.66（s,3H）、
3.8（m,1H）、4.3−4.35（br.,2H）、4.55−4.65（br.,
4H）;MS（FAB）：（m/z＋チオグリセロール＋H+）543。
分析:C20H35N4O8B、計算値:C＝51.06％、Ｈ＝7.51％、
Ｎ＝11.91％、およびＢ＝2.30％。実測値:C＝51.24％、
Ｈ＝7.36％、Ｎ＝11.81％、およびＢ＝2.15％。
実施例5:MeOSuc−AlaAlaPro−Borophe−ピナコール MeOSuc−AlaAlaPro−OH（1.03、2.78ミリモル）をＨ−B
orophe−ピナコール・トリフルオロアセテート（1.00
g、2.78ミリモル）へ、Ｚ−PheGlyAla−Boroleu−ピナ
コール（実施例１）の調製について記載した手順に実質
的に類似する手順により結合した。生成物を7.5gのシリ
カゲルの2cmのカラムのクロマトグラフイーにかけ、CHC
l3で溶離した。所望生成物を含有する分画をプールし、
ヘキサンで粉砕すると、白色固体（0.65g、1.1ミリモ
ル）が得られた。1H NMR（360MHz、CDCl3）:1.15−1.35
（br.,18H）、1.95−2.8（br.,10H）、2.90−3.15（b
r.,2H）、3.45−3.75（br.,2H）、3.68（s,3H）、7.1−
7.3（br.,5H）。分析:C30H45N4O8B、計算値:C＝59.99
％、Ｈ＝7.57％、Ｎ＝9.33％、およびＢ＝1.80％。実測
値:C＝59.92％、Ｈ＝7.77％、Ｎ＝9.28％、およびＢ＝
1.61％:MS（FAB）：（m/z＋１）601。
実施例6:MeOSuc−AlaAlaPro−Borophe−ジエタノールア
ミン MeOSuc−AlaAlaPro−Borophe−ピナコール（0.787g、1.
31ミリモル）をテトラヒドロフラン（3ml）中に溶か
し、そしてテトラヒドロフラン（4.2ml）中のジエタノ
ールアミン（0.207g、1.96ミリモル）を加えた。２時間
後、ピナコール誘導体は薄層クロマトグラフイー（TL
C）により検出されなかつた。溶媒を蒸発させ、部分的
に結晶質の残留物を熱酢酸エチルで抽出すると、固体
（0.29g、0.5ミリモル、融点184−185℃、E30833−39）
が得られた。
▲〔α〕25 D▼＝−81.6±2.0゜、Ｃ＝１％、エタノー
ル。分析:C28H41N5O8B（E30833−28、同様な手順により
調製した）、計算値:C＝57.33％、Ｈ＝7.06％、Ｎ＝11.
94％、およびＢ＝1.84％。実測値:C＝57.06％、Ｈ＝7.2
1％、Ｎ＝11.77％、およびＢ＝1.83％。
結晶の追加の収穫物が酢酸エチルから得られた（0.04
g、0.07ミリモル、融点187.5−188.5℃）。
上の結晶化手順からの残留物をエーテルで粉砕すると、
白色非晶質固体が得られた（0.29g、0.5ミリモル、２−
E30833−39）。
▲〔α〕D 25▼＝−92.8±2.0゜。1H NMR（360MHz、CD3O
D）：δ1.25−1.4（br.,6H）、2.45−2.65（br.,4H）、
2.65−2.8（br.,4H）、2.7−2.85（br.,3H）、285−3.0
5（br.,2H）、3.65（s,3H）、3.8−4.0（br.,4H）、7.1
0−7.31（br.,5H）。分析:C28H41N5O8B、計算値:C＝57.
33％、Ｈ＝7.06％、Ｎ＝11.94％、およびＢ＝1.84％。
実測値:C＝57.32％、Ｈ＝7.15％、Ｎ＝11.79％、および
Ｂ＝1.61％、MS（FAB）：（m/z＋１）587。
実施例7:MeOSuc−AlaAlaPro−Borophe−OH MeOSuc−AlaAlaPro−Borophe−ジエタノールアミン（0.
20g、0.34ミリモル）（実施例６）を、２倍過剰量（0.4
g）のプロトン化した形のポリスチレン置換スルホン酸
樹脂（Bio−RadAG−50−X8）を含むフラスコに入れ、そ
して2mlの冷水を加えた。得られる混合物を10分間かき
まぜ、その間室温にさせた。樹脂を除去し、5mlの部分
のH2Oで２回洗浄した。合わせた水性分画を凍結乾燥す
ると、白色粉末が得られた。上の手順により、0.135g
（0.25ミリモル）の遊離ボロン酸が得られた。実質的に
同様な合成により調製された物質は、次の観測値を与え
た:1H NMR（360MHz,CDCl3）：δ1.25−1.38（br.,6
H）、1.9−2.3（br.,4H）、2.48−2.55（br.,2H）、2.5
5−2.7（br.,2H）、2.82−2.91（br.,2H）、3.65（s,3
H）、3.80（m,1H）、4.35（m,1H）、4.58（m,1H）、7.1
5−7.3（br.,5H）。分析:C24H38N4O8B、計算値:C＝55.6
0％、Ｈ＝6.82％、Ｎ＝10.81％、Ｂ＝2.09％。実測値:C
＝55.84％、Ｈ＝6.76％、Ｎ＝10.72％、Ｂ＝2.07％。
実施例8:MeOSuc−AlaAlaPro−Boroala−ピナコール MeOSuc−AlaAlaPro−OH（3.25g、8.77ミリモル）をＨ−
Boroala−ピナコール・トリフルオロアセテート（2.50
g、8.77ミリモル）へ、Ｚ−PheGlyAla−Boroleu−ピナ
コール（実施例１）について記載した手順に実質的に類
似する手順により結合させた。生成物をクロマトグラフ
イー（シリカゲル、溶離剤CHCl3）により精製すると、
固体（2.2g）が得られた。主分画（1.3g）をヘキサンで
粉砕すると、1.03g（1.96ミリモル）の白色固体が得ら
れた。1H NMR（90MHz,CDCL3）：δ0.8−1.4（br.,21
H）、1.8−2.3（br.,4H）2.4−3.0（br.,5H）、3.5−3.
8（br.,2H）、3.65（s,3H）、4.4−4.9（br.,3H）。分
析:C24H41N4O8B、計算値:C＝54.95％、Ｈ＝7.81％、Ｎ
＝10.68％、およびＢ＝2.06％、実測値:C＝55.06％、Ｈ
＝8.04％、Ｎ＝9.64％、およびＢ＝2.00％。Ｃ＝54.73
％、Ｈ＝8.12％およびＮ＝10.58％。
実施例9:MeOSuc−AlaAlaPro−Boroala−ジエタノールア
ミン MeOSuc−AlaAlaPro−Boroala−ピナコール（0.866g、1.
65ミリモル）をジエタノールアミン（0.260g、2.48ミリ
モル）とテトラヒドロフラン（5.2ml）中で４日間23℃
において反応させた。白色沈殿が形成し、これを単離
し、テトラヒドロフランで洗浄すると、結晶質固体が得
られた（0.35g、0.68ミリモル、融点172.5−175℃）。1
H NMR（80MHz,CDCl3）：δ1.0−1.56（br.,9H）、1.7−
2.4（br.,4H）、2.4−3.5（br.,9H）、3.7（s,3H）、3.
5−4.1（br.,6H）、4.25−5.0（br.,3H）；分折:C22H38
N5O8B、計算値:C＝51.66％、Ｈ＝7.50％、Ｎ＝13.70
％、およびＢ＝2.11％。実測値:C＝51.54％、Ｈ＝7.56
％、Ｎ＝13.62％、およびＢ＝2.17％。
上の単離からの液を蒸発させ、エーテルで粉砕する
と、0.270g（0.53ミリモル）の非晶質固体が得られた。
得られた1H NMRスペクトルは所望生成物について期待し
たものに相当した。パンクレアチンエラスターゼの阻害
についての能力を測定した生物学的活性は、結晶質試料
についてより少なくとも５倍大きかつた。この事実から
示唆されるように、２種のジアステレオマーの型が分離
あるいは部分的に分離され、そして、結晶質試料は主と
してＬ−ジアステレオマーであつた。
実施例10:MeOSuc−AlaAlaPro−Boroala−OH MeOSuc−AlaAlaPro−Boroala−ジエタノールアミン（0.
20g、3.381ミリモル）を冷水（2ml）中に溶解し、前述
のカチオン交換樹脂（0.45g）を加えた。この混合物を
約23℃に加温した後、樹脂を除去し、水（２×5ml）で
洗浄した。水性分画は凍結乾燥すると、生成物が得られ
た（0.15g、0.34ミリモル）。1H NMR（80MHz,CDCl3）：
δ1.03（d,J＝7Hz,3H）1.2−1.5（br.,6H）、1.8−2.3
（br.,4H）、2.4−3.01（br.,5H）、3.7（s,3H）、4.3
−5.0（br.,3H）。試料をエーテルで粉砕して、分析用
試料を得た。分析:C18H31N4O8B、計算値:C＝48.87％、
Ｈ＝7.08％、Ｎ＝12.67％およびＢ＝2.44％。実測値:C
＝49.00％、Ｈ＝6.96％、Ｎ＝12.50％およびＢ＝2.41
％。
実施例11:Boc−PhePro−Borophe−ピナコール Boc−Phe−OH（10.0g、27.6ミリモル）のＮ−ヒドロキ
シスクシンアミドエステル（10.0g、27.6ミリモル）を
1,2−ジメトキシエタン（375ml）中に溶かし、そして17
5mlのH2O中のＨ−Pro−OH（4.76g、41.4ミリモル）およ
びNaHCO3（4.83g、82.6ミリモル）の溶液を加えた。得
られた混合物を約23℃において一夜かきまぜ、次いで蒸
発乾固した。得られる残留物を100mlのH2O中に溶解し、
過した。液をHCl XXで酸性化し、生成物をCHCl3中
に抽出した。このCHCl3抽出液をNa2SO4で乾燥し、溶媒
を蒸発させると油が得られた。この油をヘキサンで粉砕
すると、非晶質白色固体が得られた（8.7g、23ミリモ
ル）。1H NMR（90MHz,CDCl3）δ1.37（s,9H）、1.5−2.
3（m,4H）、2.9−3.3（m,2H）、3.3−3.8（m,2H）、4.4
3−4.80（m,2H）、5.6（m,1H）および7.27（s,5H）。
Boc−PhePro−OH（4.02g、11.1ミリモル）をテトラヒド
ロフラン（25ml）中で活性化させ、そしてテトラヒドロ
フラン（10ml）中に溶けたＨ−Borophe−ピナコール・
トリフルオロアセテート（4.00g、11.1ミリモル）に、
Ｚ−PheGlyAla−Boroleu−ピナコール（実施例１）の合
成について記載した手順に実質的に類似する手順により
結合させた。得られる混合物をシリカゲルのクロマトグ
ラフイーにかけると、油（4.9g）が得られた。この油
（3.6g）をヘキサンで粉砕すると、所望生成物が得られ
た（0.86g、1.45ミリモル、融点81.5−83.5℃）。1H NM
R（90MHz）、CDCl3:δ1.2（s,12H）、1.35（s,9H）1.5
−2.5（br.,4H）、2.5−3.7（br.,7H）、4.3−4.8（b
r.,2H）、4.9−5.3（br,1H）、6.7−7.5（s,br,11H）。
分析:C33H46N3O6B、計算値:C＝66.99％、Ｈ＝7.85％、
Ｎ＝7.10％、およびＢ＝1.83％。実測値:C＝66.74％、
Ｈ＝8.16％、Ｎ＝7.15％、およびＢ＝1.79％。
実施例12:MeOSuc−PheGlyLeu−Boroleu−ピナコール Boc−PhePro−OH（実施例11）の調製について記載した
手順に従い、Boc−Phe−OHのＮ−ヒドロキシスクシンア
ミドエステル（14.1g、39.0ミリモル）をＨ−Gly−Leu
−OH（8.1g、42.9ミリモル）へ結合させることによりBo
c−PheGlyLeu−OHを調製した。生成物を酢酸エチルから
結晶化させた（14.4g）。
分析:C22H33N3O6、計算値:C＝60.66％、Ｈ＝7.66％、Ｎ
＝9.65％。実測値:C＝60.25％、Ｈ＝7.51％およびＮ＝
9.63％。
Ｈ−PheGlyLeu−OH・トリフルオロアセテートを、Boc−
PheGlyLeu−OHをトリフルオロ酢酸で約23℃において５
分間処理し、次いで蒸発し、KOHで真空乾燥することに
より調製した。
Ｈ＝PheGlyLeu−OH・トリフルオロアセテート（10.3g、
23.0ミリモル）、メトキシスクシネートのＮ−ヒドロキ
シスクシンアミドエステル（5.27g、23.0ミリモル）お
よびトリエチルアミン（8.0ml、57.5ミリモル）をN,N−
ジメチルホルムアミド（15ml）中に溶解し、０℃におい
て反応させた。得られる反応混合物をN,N−ジメチルホ
ルムアミド（10ml）で希釈し、23℃において約30分間か
きまぜた。この反応混合物を約5mlに蒸発により濃縮
し、75mlの５％のNaHCO3で希釈し、酢酸エチルで抽出し
た。得られる水相をHClで酸性化した。生成物を酢酸エ
チル中に抽出し、順次に0.2NのHClおよび0.2NのHClに調
節した飽和水性NaClで洗浄した。Na2SO4で乾燥し、過
し、濃縮すると、結晶（5.73g、12.39ミリモル、融点16
7.5−169℃）が得られた。
実質的に同様な実験において、次の分析値がMeOSuc−Ph
eGlyLeu−OH（融点167.5−168.5℃）について得られ
た。分析:C23H32N3O7、計算値:C＝58.91％、Ｈ＝6.76
％、およびＮ＝9.37％。実測値:C＝59.20％、Ｈ＝6.99
％、およびＮ＝9.06％。
MeOSuc−PheGlyLeu−OH（0.897g、2.0ミリモル）を、Ｎ
−メチルモルホリン（0.22ml、2.0ミリモル）を含有す
るテトラヒドロフラン（15ml）中に溶かし、イソブチル
クロロホルメート（0.26ml、2.0ミリモル）と−20℃に
おいて５分間反応させた。冷テトラヒドロフラン（10m
l）およびトリエチルアミン（0.28ml、2.0ミリモル）を
加え、得られる混合物を10mlの冷テトラヒドロフラン中
のＨ−Borolen−ピナコール・トリフルオロアセテート
（0.65g、2.0ミリモル）の溶液へ直ちに加えた。−20℃
においてほぼ１時間および23℃においてほぼ２時間かき
まぜた後、得られる混合物を過し、液を蒸発乾固さ
せた。残留物を酢酸エチル中に溶かし、次いで順次に0.
2NのHCl、５％のNaHCO3および飽和水性NaClで洗浄し
た。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、過し、蒸発させる
と、450mgの物質が得られた。TLC〔メタノール：クロロ
ホルム（V:V、1:9）〕は３つのスポツト、Rf.0.62、0.5
4および0.50をシリカゲル板上に示した。
この物質をテトラヒドロフラン（10ml）中に溶かし、ピ
ナコール（0.13g、0.71ミリモル）を加えた。得られる
溶液を一夜かきまぜたが、TLCの結果に有意の変化が観
測されなかつた。溶媒を蒸発させ、残留物を10gのシリ
カゲルの2cmのカラムへ適用し、CHCl3で平衡化させた。
このカラムを段階的に、まずCHCl3で、次いで２％のメ
タノールを含有するCHCl3で溶離した。３つの分画（0.2
1g、0.33ミリモル）が集められ、これらはTLCにより主
としてRf0.50に１つのスポツトを示した。1H NMR（90MH
z）、CDCl3:δ0.90（m,12H）、1.17（s,9H）、1.27−2.
1（br.,8H）、2.1−3.5（br.,8H）、3.60（s,3H）、3.9
（m,2H）、4.6（m,2H）、および6.8−7.9（br.,10H）。
実施例13:Boc−Ala−Boroala−ピナコール Boc−Ala−OH（0.664g、3.51ミリモル）をＨ−Boroala
−ピナコール・トリフルオロアセテート（1.00g、3.51
ミリモル）へ、Ｚ−PheGlyAla−Boroleu−ピナコール
（実施例１）の調製について記載した手順に実質的に類
似する手順により結合させた。粗生成物を7.5gのシリカ
ゲルの2cmのカラムのクロマトグラフイー（溶離剤CHC
l3）にかけた。生成物（0.86g）をCHCl3:ヘキサンから
結晶化させた（0.70g、2.05ミリモル、融点122.5−124
℃）。TLC〔メタノール:CHCl3（V:V、1:9）〕は、単一
のスポツトRf0.49を示した。1H NMR（360MHz、CDC
l3）：δ1.15−1.18（ｄ、ｄ、Ｊ＝4.5。8Hz、3H）、1.
24（ｓ、12H）、1.38（ｄ、ｄ、Ｊ＝６、1Hz、3H）、1.
45（ｓ、9H）、2.95（ｍ、1H）、4.25（ｍ、1H）、5.15
（br、1H）、分析:C16H31N2O5B計算値:C＝56.14％、Ｈ
＝9.15％、Ｎ＝8.19％、およびＢ＝3.16％。
実測値:C＝55.90％、Ｈ＝9.12％、Ｎ＝7.97％、および
Ｂ＝3.21％。
実施例14:Boc−Ala−Boroala−ジエタノールアミン Boc−Ala−Boroala−ピナコール（0.430g、1.26ミリモ
ル）を4mlのテトラヒドロフラン中に溶かし、次いでテ
トラヒドロフラン（4ml）中に溶けたジエタノールアミ
ン（0.198g、1.88ミリモル）で処理した。約３時間後、
ピナコールの出発物質はTLCにより検出できなかつた。
溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル：ヘキサンから結
晶化させると、0.18g（0.55ミリモル、融点174−174.5
℃）が得られた。1 H NMR（360MHz、CDCl3）：δ1.23（ｄ、Ｊ＝9Hz、3
H）、1.34（ｄ、Ｊ＝8Hz、3H）、1.44（ｓ、9H）、2.7
−2.8（br、2H）、3.0−3.15（br、2H）、3.35（ｍ、1
H）、3.8−4.03（br、4H）、4.05（ｍ、1H）。分析C14H
28N3O5B、計算値:C＝51.07％、Ｈ＝8.59％、Ｎ＝12.76
％、およびＢ＝3.28％。実測値:C＝51.06％、Ｈ＝8.32
％、Ｎ＝12.76％およびＢ＝3.64％。
実施例15:Boc−Gly−Boroleu−ピナコール 塩化メチレン（20ml）中のBoc−Gly−OH（0.350g、２ミ
リモル）の溶液をＮ−メチルモルホリン（0.202g、0.21
9ml、２ミリモル）で処理し、次いで−15℃の氷／アセ
トン浴中で冷却した。イソブチルクロロホルメート（0.
273g、0.262ml、２ミリモル）を加え、得られる反応混
合物を５分間かきまぜた。トリエチルアミン（0.202g、
0.278ml、２ミリモル）を含有する10mlの塩化メチレン
中のＨ−Borolen−ピナコール・トリフルオロアセテー
ト（0.654g、２ミリモル）の溶液を加え、この反応混合
物を約23℃に加温した。この反応混合物を1.5時間かき
まぜ、100mlの塩化メチレンで希釈し、次いで20mlの10
％HCl、20mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。N
a2SO4でこの溶液を乾燥し、濃縮すると、液体（0.70g）
が得られ、これをシリカゲルのクロマトグラフイー〔溶
離剤、9:1塩化メチレン：メタノール（V:V）〕にかける
と、固体の生成物が得られた（0.474g、1.28ミリモ
ル）、67−70℃。1H NMR（360MHz、CDCl3）：δ0.91（b
r、6H）、1.23（ｓ、12H）、1.41（ｔ、Ｊ＝7Hz、2
H）、1.45（ｓ、9H）、1.61（hept.J＝7Hz、1H）、2.98
（br、1H）、3.84（ｄ、Ｊ＝6Hz、2H）、5.8（br、1
H）、6.86（br、1H）、分析:C18H35N2O5B、計算値:C＝5
8.38％、Ｈ＝9.53％、Ｎ＝7.57％、Ｂ＝2.92％。実測
値:C＝58.39％、Ｈ＝9.44％、Ｎ＝7.03％、Ｂ＝3.08
％。
実施例16:Boc−Gly−Boroleu−ジエタノールアミン イソプロパノール（10ml）中のBoc−Gly−Bproleu−ピ
ナコール（0.240g、0.65ミリモル）の溶液をジエタノー
ルアミン（0.071g、0.70ミリモル）で処理した。この反
応混合物を５日間静置し、蒸発させ、温かいエーテル中
に溶かした。固体（0.02g）、融点214−216℃が約23℃
に冷却すると得られた。残留する溶液を追加のイソプロ
パノール（0.7ml）中のジエタノールアミン（71mg、0.7
ミリモル）で処理し、48時間かきまぜると、白色固体が
得られた（150mg、0.42ミリモル）、融点215−219℃、1
H NMR（360MHz、CDCl3）：δ0.85（ｄ、Ｊ＝6Hz、3
H）、0.90（ｄ、Ｊ＝6Hz、3H）、1.45（ｓ、9H）、1.4
−1.6（br、3H）、2.7−2.8（br、2H）、3.03−3.15（b
r、2H）、3.38（ｍ、1H）、3.65−3.80（br、2H）、3.8
3−3.9（br、2H）、3.93−4.02（br、2H）、5.2（br、1
H）、6.23（br、1H）、6.85（br、1H）。分析:C16H32N3
O5B、計算値:C＝53.79％、Ｈ＝9.03％、Ｎ＝11.76％、
Ｂ＝3.03％。実測値:C＝53.87％、Ｈ＝9.25％、Ｎ＝11.
69％、Ｂ＝3.09％。
実施例17:Boc−PheGly−Boroleu−ピナコール Boc−Phe−OH（25.0g、94.0ミリモル）をＨ−Gly−OCH3
・HCl（12.0g、94.0ミリモル）と、J.Am.Chem.Soc.89:5
012（1967）に記載される手順に実質的に類似する混合
無水物の手順に従い結合させた。35.1gの無色油が得ら
れ、これは静置すると結晶化した。この生成物を50mlの
熱酢酸エチルから再結晶化させ、これに100mlのエーテ
ルと100mlのヘキサンを加えた。追加のヘキサンを結晶
化が進行するにつれて加えると、20.80g（62ミリモル、
66％）、融点94.6−96.3℃のBoc−PheGly−OMeが得られ
た。残留物を再処理することにより、追加の5.9g（18ミ
リモル、19％）融点93.8−96.1℃が得られた。
分析:C17H24N2O5、計算値:C、60.70％;H、7.19％;N、8.
33％。実測値:C、61.42％;H、7.13％;N、8.66％;C、61.
43％;H、7.24％;N、8.55％。
250mlのメタノール中の16.8g（50ミリモル）のBoc−Phe
Gly−OMeの溶液を120mlの0.5Nの水性水酸化アトリウム
で処理した。得られる溶液を２時間かきまぜ、約100ml
にストリツピングし、CH3Clで抽出した。CH3Clを除去
し、得られる溶液を57mlの1NのHClでpH5に酸性化した。
粘着性の固体の沈殿が形成し、これは固化して白色粉末
となり、これを過し、水洗し、真空乾燥すると、15.0
1g（46.6ミリモル）の粗生成物が得られた。一部分を酢
酸エチル／ヘキサンから再結晶化させると、164.6−165
6℃に溶融した。▲〔α〕25 D▼＝−9.4゜、Ｃ＝1.03ア
セトン。
分析:C16H22N2O5、計算値:C、59.61％;H、6.88％;N、8.
69％。実測値:C,59.76％;H、6.86％;N、8.87％。
テトラヒドロフラン（15ml）中のBoc−PheGly−OH（0.6
45g、２ミリモル）の溶液をＮ−メチルモルホリン（0.2
02g、0.220ml、２ミリモル）で処理し、−15℃に冷却
し、次いでイソブチルクロロホルメート（0.273g、0.26
ml、２ミリモル）で処理した。得られる反応混合物を−
15℃において５分間かきまぜ、トリエチルアミン（0.20
2g、0.279ml、２ミリモル）で処理し、次いでテトラヒ
ドロフラン（5ml）中のＨ−Boroleu−ピナコール・トリ
フルオロアセテート（0.652g、２ミリモル）の溶液で処
理した。得られる反応混合物を約23℃に加温し、１時間
かきまぜた。次いでこの混合物を100mlの塩化メチレン
で希釈し、25mlの５％のHClで洗浄し、次いで25mlの飽
和水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。得られる溶液を硫
酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧濃縮すると、粗生成
物（1.24g）が得られ、これをシリカゲルのクロマトグ
ラフイー〔溶離剤9:1塩化メチレン：メタノール（V:
V）〕にかけると、純粋な生成物が得られた（0.911g、
1.76ミリモル）。1H NMR（360MHz、CDCl3）：δ0.88−
0.93（br、6H）、1.22（ｓ、12H）、1.38（２つのピー
ク、9H）、1.4−1.45（br、2H）、1.7（hept、Ｊ＝7H
z、1H）、2.75−3.45（br、3H）、3.9−4.15（br、2
H）、4.20（ｍ、1H）、7.15−7.35（br、5H）、分析:C
27H44N3O6B、計算値:C＝62.67％、Ｈ＝8.57％、Ｎ＝8.1
2％、Ｂ＝2.09％。実測値:C＝62.51％、Ｈ＝8.81％、Ｎ
＝7.69％、Ｂ＝2.37％。MS（Cl）：（m/z）517。
実施例18:Boc−PheGly−Boroleu−ジエタノールアミン エーテル（5ml）中のBoc−PheGly−Boroleu−ピナコー
ル（0.178g、0.344ミリモル）の溶液をジエタノールア
ミン（0.070g、0.7ミリモル）で処理した。得られる溶
液を48時間かきまぜ、その間、結晶が形成し、それを溶
液から過した；（0.20g、0.4ミリモル）、融点169−1
76℃。1H NMR（360MHz、CDCl3）：δ0.83（ｄ、Ｊ＝6H
z、3H）、0.90（ｄ、Ｊ＝6Hz、3H）、1.35−1.4（br、9
H）、1.35−1.45（br、1H）、1.53−1.65（br、2H）、
2.7−2.8（br、2H）、2.9−3.2（br、4H）、3.3−3.4
（br、1H）、3.6−3.78（br、2H）、3.8−4.0（br、4
H）、4.35（ｍ、1H）、7.1−7.35（br、5H）。分析:C25
H40N4O6B、計算値:C＝59.60％、Ｈ＝8.01％、Ｎ＝11.13
％、Ｂ＝2.15％。実測値:C＝59.36％、Ｈ＝8.29％、Ｎ
＝10.98％、Ｂ＝2.05％。
実施例19:H−PheGly−Boroleu−ピナコール・トリフル
オロアセテート Boc−PheGly−Boroleu−ピナコール（0.240g、0.464ミ
リモル）を2mlのトリフルオロ酢酸中に溶解し、15分間
かきまぜた。得られる溶液を減圧濃縮すると、油が得ら
れた。1H NMR（360MHz、CDCl3）、：δ0.83−0.88（b
r、6H）、1.25−1.3（br、2H）、1.26（ｓ、9H）、1.55
（hept、Ｊ＝7Hz、1H）、2.75（ｔ、Ｊ＝9Hz、1H）、3.
1−3.2（br、2H）、3.88（ｍ、1H）、4.26（ｄ、ｄ、Ｊ
＝16、8Hz）、4.35（ｍ、1H）、7.15−7.4（br、5H）、
MS（FAB）：（m/z−CF3COO）418。
実施例20:H−PHeGlyGlu−Boroval−ピナコール・CH3COO
H この化合物は、実施例５の手順に実質的に従つて調製し
たＺ−PheGlyGlu（OBzl）−Boroval−ピナコールを接触
水素化することにより調製した。Ｚ−PheGlyGlu（OBz
l）−Boroval−ピナコール（0.60g、0.79ミリモル）を1
0mlの無水エタノール中に溶かし、これに0.5mlの氷酢酸
および0.40gの10％Pd/炭素を加えた。水素を前記混合物
中に４時間ほぼ23℃において泡立てて通入した。得られ
る反応混合物をN2の雰囲気中で一夜静置した。触媒を
過により除去し、溶媒を蒸発させると、油が得られ、こ
れをエーテルで粉砕すると固体が得られた（0.20g）。
分析:C28H45N4O9B、計算値:C＝56.75％、Ｈ＝7.67％、
Ｎ＝9.46％、Ｂ＝1.82％。実測値:C＝56.47％、Ｈ＝7.5
9％、Ｎ＝9.69％、Ｂ＝1.95％。
実施例21:MeOSuc−PheGlyGlu−Boroval−ピナコール Ｈ−PheGlyGlu−Boroval−ピナコール・CH3COOH（実施
例５に記載する手順に実質的に従い調製した）（0.10
g、0.17ミリモル）を2.0mlのTHF中に溶かし、0.038g
（0.17ミリモル）のメトキシスクシネートのＮ−ヒドロ
キシスクシンイミドエステル、0.028g（0.337ミリモ
ル）の重炭酸ナトリウムおよび0.5mlの水を加えた。15
分後、0.014g（0.17ミリモル）の追加のNaHCO3を加え、
得られる反応混合物をほぼ23℃において1.5時間かきま
ぜた。この反応混合物を次いで50mlに飽和NaCl中の0.2N
のHClで希釈し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。得
られた有機層をNa2SO4で希釈し、過し、溶媒を蒸発さ
せると、70mgの粗生成物が得られた。この物質をクロロ
ホルム中に溶解し、ゆつくり蒸発乾固させると、結晶質
生成物が得られ、これを単離し、エーテルで洗浄する
と、0.040gの所望生成物が得られた、融点152−153℃。
分析:C31N47N4O10B、計算値:C＝57.58％、Ｈ＝7.34％、
Ｎ＝8.67％、Ｂ＝1.67％。実測値:C＝57.47％、Ｈ＝7.2
2％、Ｎ＝8.51％、Ｂ＝1.61％。
実施例22−34:追加のペプチド 次の化合物を上に示した実施例に実質的に類似する手順
により調製した。
実施例35:好中球エラスターゼの阻害 好中球エラスターゼ（neutrophil elastase）をBaugh、
et al.、Biochemistry15:836（1979）に記載する手順に
より調製した。酵素のアツセイは、Nakajima.et al.、
J.Biol.Chem.254:4027（1979）に開示されている手順に
実質的に従い、0.10モルのHepes（Ｎ−２−ヒドロキシ
エチルピペラジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸）緩衝
液、pH7.5;0.5モル（Ｍ）のNaCl;10％のジメチルスルホ
キシド；および基質として1.50×10-4モルのMeOSuc−Al
aAla−Pro−Val−ｐ−ニトロアニリドを含有するアツセ
イ混合物中で実施した。阻害剤は粗害剤の存在および不
存在で測定した酵素活性を比較することによつて評論し
た。結果を下表２に記載する。
ヒト好中球エラスターゼとMeOSuc−AlaAlaPro−Boroval
−OHとの相互作用についての動力学的定数のより広範な
評価は、Schloss.et al.、Biochemistry19:2358（198
0）に開示されている方法に実質的に類似する方法によ
り決定した。この文献には、可逆的な緊密な結合阻害
（reversible、tight binding inhibition）を記載する
次の方程式が示されている： ここで決定されるように、Ki（初期）＝K2/K1;Ki（最
終）＝（K2/K1）K4/（K3＋K4）：そしてKi（最終）＜Ki
（初期）;E＝〔酵素〕;I＝〔阻害剤〕;EIおよびEI＊＝
〔酵素−阻害剤の複合体〕。
Ki（初期）は、LineweaverおよびBurkの方法に従い、初
期速度の研究から決定した。基質の濃度は0.80〜0.04ミ
リモル（mM）の間で変化させ、そして阻害剤（MeOSuc−
AlaAlaPro−Boroval−OH）の濃度は200ナトモル（nM）
であつた。初期の速度対基質の濃度の二重の相互のプロ
ツトが同じ点でＹを横切るので、観測された阻害は競合
的（competitive）であるように思われた。これらの研
究の結果を下表１の欄Ａに記載する。
Ki（初期）およびKi（最終）の値は、30〜300nMのMeOSu
c−AlaAlaPro−Boroval−OHの存在下に測定した2.0×10
-4Mの基質の存在下のエラスターゼの漸進的阻害の観測
から決定した。データは次の方程式に適合した:P＝P0＋
（Vi−Vf）/k＋Vft＋（Vf−Vi）e-kt/k Ｐは時間ｔにおける生成物の濃度であり、Viは初期速度
であり、Vfは最終の定常状態の速度であり、ｋは一次の
速度定数であり、そしてP0はｔ＝０のときの生成物の濃
度である。次いでKi（初期）およびKi（最終）の値を、
Dixon,Biochem.J.55:170（1953）に記載される方法に従
い、速度-1対阻害剤の濃度のプロツトから決定した。結
果を下表１の欄Ｂに記載する。
追加のペプチド阻害剤を上に記載する手順に類似する手
順により評価した。阻害剤（1.00mM）の原溶液をジメチ
ルスルホキシド中で調製し、化合物を0.10mMに0.10mMの
リン酸ナトリウム緩衝液、pH7.5で希釈して、遊離のボ
ロン酸を生成した。約23℃において１時間インキユベー
シヨンした後、0.50MのNaClを含有する0.10MのHepes緩
衝液、pH7.5中の0.025MのMeOSuc−AlaAlaProVal−ｐ−
ニトロアニリドから成るアツセイ溶液（2.00ml）に阻害
剤を加えた。アツセイは0.50μｇの好中球エラスターゼ
の添加により開示した。阻害剤を含まない対照のアツセ
イは0.0195/分の初期速度を示した。下表３中の値
「ｋ」は、MeOSuc−AlaAlaPro−Boroval−OH（表１）に
ついて前述したように、時間依存性阻害についての一次
速度定数の推定値である。結果を下表３に記載する。
実施例36:パンクレアチンエラスターゼの阻害 ブタのパンクレアチンエラスターゼ（pancreatic elast
ase）（9.8U/mg）を商業的に入手した。0.5MのNaCl、10
％のジメチルスルホキシドおよび0.020MのMeOSuc−AlaA
laPro−Val−ｐ−ニトロアニリドを基質として含有する
2.00mlの0.10MのHepes緩衝液、pH7.5中でこの酵素をア
ツセイした。反応は、0.020mlの0.020Mの酢酸ナトリウ
ム緩衝液、pH6.0中の0.5μｇのエラスターゼの添加によ
り開始し、そして基質の加水分解を25℃および405nmに
おいて分光光度測定により監視した。アツセイの結果
を、阻害剤を添加しない対照混合物の活性の百分率で表
わして、下表４に記載する。
実施例37:MeOSuc−AlaAlaPro−Boroala−ジエタノール
アミンによるパンクレアチンエラスターゼの滴定 商業的に入手したパンクレアチンエラスターゼを、変化
する濃度の上の阻害剤で滴定することにより標準化し
た。これらの実験において、MeOSuc−AlaAlaPro−Boroa
la−ジエタノールアミンを、0.50MのNaClおよび10％の
ジメチルスルホキシドを含有する0.200mlの0.10モルのH
epes緩衝液、pH7.5中で、パンクレアチンエラスターゼ
（1.25μｇ）とともに室温において５分間インキユベー
シヨンした。アリコート（0.100ml）を取り出し、上の
実施例36に記載する手順によりアツセイした。
結果を下表５に記載する。
阻害剤を含まない混合物において観測された活性は0.01
70min-1であつた。活性％対０〜75nMの濃度を用いる４
の濃度のプロツトは、ｙ＝−0.765nM-1x＋100.2で記載
することができる。Ｘ軸の横切りから決定した酵素のモ
ル濃度は130nMである。エラスターゼについて25,900の
分子量を用いると、活性な酵素の測定された濃度は3.37
μg/mlである。初め使用した活性な酵素の濃度は6.25μ
g/mlであり、酵素の活性％が54％であることが示され
た。製造業者は調製物が87％のタンパク質として記載す
るが、存在する活性酵素のレベルを特定していない。
実施例38:カテプシンＧの阻害 部分的に精製したヒトカテプシン（Cathepsin）ＧをBau
gh,et al.,Biochemistry15:836（1976）の手順により得
た。白血球を溶解（lyse）し、顆粒（granule）を分離
した。白血球の顆粒を0.20Mの酢酸ナトリウムpH4.0で抽
出し、抽出液を0.05MのNaClを含有する0.05Mのトリス
（Tris）緩衝液、pH8.0に対して４℃において一夜透析
した。タンパク質の分画は透析の間に沈殿し、これを遠
心分離した。この分画は白血球の顆粒のキモトリプシン
様活性の大部分を含有していた。
白血球の顆粒は、白血球エラスターゼおよびカテプシン
Ｇ（キモトリプシン様活性）の調製の主な源である。特
定の基質を各酵素、すなわち、MeOSuc−AlaAlaPro−Val
−ｐ−ニトロアニリドおよびSuc−AlaAlaPro−Phe−ｐ
−ニトロアニリドについて調製した。後者は白血球エラ
スターゼで加水分解されず、そしてNakajima,et al.,J.
Biol.CHem.254:4027（1979）に従い、カテプシンＧにつ
いてのよりすぐれた基質の１つであり、それゆえここに
報告する研究において使用した。
酵素の調製物は、0.50MのNaCl、10％のジメチルスルホ
キシドおよび0.0020MのSuc−AlaAlaPro−Phe−ｐ−ニト
ロアニリドを基質として含有する2.00mlの0.10MのHepes
緩衝液中でアツセイした。前記ｐ−ニトロアニリドの加
水分解を405nmおよび25℃において監視した。
結果を下表６に記載する。
実施例39:α−キモトリプシンの阻害 ウシα−キモトリプシン（商業的に入手した）を使用し
て原溶液を調製した。アツセイ混合物は、容量で2.00ml
の、0.10MのHepes緩衝液、pH7.5;0.50MのNaCl;10％のジ
メチルスルホキシド;2.0×10-4MのSuc−AlaAlaPro−Phe
−ｐ−ニトロアニリド、基質として、および種々の濃度
の阻害剤を含有した。反応は0.040μｇの酵素の添加に
より開示し、そして吸収の増加を405nmおよび25℃にお
いて分光光度測定的に監視した。結果を下表７に記載す
る。
実施例40:MeOSuc−AlaAlaPro−Boropheジエタノールア
ミンを用いるα−キモトリプシンの滴定 これらの実験において、商業的に入手したα−キモトリ
プシンをMeOSuc−AlaAlaPro−Boro−Borophe−ジエタノ
ールアミンの種々の濃度で滴定して標準化した。各場合
において、酵素を阻害剤と一緒に、0.50モルおよび10％
のジメチルスルホキシドを含有する0.01μのHepes緩衝
液、pH7.5中で、23℃において５分間インキユベーシヨ
ンした。次いでアリコートを取り出し、酵素活性につい
てアツセイした。結果を下表８および９に記載する。
表７に示すように、アツセイのキユヴエツト（cuvett
e）において遅い活性化が観測される、75nMおよび100nM
において測定したものを除外して、アツセイは直線的で
あつた。残りの点についての活性対阻害剤濃度のプロツ
トは、Ｙ＝−0.882nM-1X＋96.15により記載される。Ｘ
軸の交点は109nMである。活性な酵素の測定されたレベ
ルは3.0μg/mlであり、この基準により91％の純度を示
す。
上の試料の対照試料の活性は0.0261min-1であつた。阻
害剤の500nMおよび400nMにおいて観測された多少遅い活
性化を除いて、すべてのアツセイは直線的であつた。活
性対阻害剤濃度のプロツトは直線のレベルであり、そし
てＹ＝−0.173nM-1X＋100により記載された。グラフは
Ｘ軸と578nMで交差した。こうして25,000の分子量を用
いて計算した活性な酵素のレベルは14.4μg/ml（活性96
％）である。
実施例41:ペプシンの阻害 ペプシンの活性を、Rich,et al.,Biochem.Pharmac.29:2
205（1980）に記載される手順に実質的に類似する手順
によりアツセイした。基質、Ｈ−PheGlyHisPhe（NO2）P
heAlaPhe−OCH3・２トリフルオロアセテートおよびブタ
のペプシンは商業的に入手した。
アツセイ溶液（容量2.00ml）は、0.040Mのギ酸ナトリウ
ム緩衝液、pH4.0中の2.0×10-4Mの基質およびジメチル
スルホキシド中の0.050mlの阻害剤溶液を含有した。ア
ツセイは0.020mlのペプシン（0.10mg/ml）の添加により
開示し、そして基質の加水分解は分光光度計で310nmに
おいて吸収の増加を測定することにより監視した。結果
を下表10に記載する。
実施例42:サーモリシンの阻害 メタロ酵素サーモリシン（metalloenzyme thermolysi
n）をFeder et al.,Biochemistry9:2784（1970）に記載
される手順に実質的に類似する手順によりアツセイし
た。基質、フリルアクリロイル−グリシル−ロイシンア
ミド、およびサーモリシンは商業的に入手した。アツセ
セイ溶液はフリルアクリロイル−グリシル−ロイシンア
ミド（0.100ml、8.0×103M、N,N−ジメチルホルムアミ
ド中）、および0.10MのNaClおよび0.010MのCaCl2を含有
する1.90mlの0.50MのTris緩衝液、pH7.5から成つてい
た。阻害剤を含有する0.100mlのジメチルスルホキシド
または0.100mlのジメチルスルホキシドを加え、そして
反応を0.020mlのサーモトリプシン（1.0mg/ml）の添加
により開始した。加水分解速度は、345nmにおける吸収
の減少を測定することにより監視した。結果を下表11に
記載する。
実施例43:血漿阻害濃度の決定 標準化されたパンクレアチンエラスターゼを用いて、Me
OSuc−AlaAlaPro−Boroval−OHを含有する血漿を、上の
MeOSuc−Ala−AlaPro−Boroala−OHについて実施例37に
詳述した手順に実質的に類似する手順により滴定した。
種々の濃度の阻害剤を含有する血漿５μまたはその希
釈物を、0.5MのNaClを含有する最終体積0.40mlの0.10M
のHepes緩衝液、pH7.5中で1.15×10-5Mのパンクレアチ
ンエラスターゼの原溶液の10μとともにインキユベー
シヨンした。５分のインキユベーシヨン後、1.60mlの追
加の緩衝液およびジメチルスルホキシド中の0.20MのMeO
Suc−AlaAlaPro−Val−pNA溶液の20μを加え、そして
405nmにおける吸収増加を監視した。阻害剤のレベルを
活性％対阻害剤濃度の標準曲線から決定した。
種々の濃度の阻害剤を通常の生理的食塩水中に含有する
試料を用いて、標準曲線を描いた。ハムスターの血漿中
で種々の濃度の阻害剤をインキユベーシヨンすることに
より同様な標準曲線を描いてアツセイの正当さを確立し
た。これらの実験の結果を下表12に記載する。
生理的食塩水中に阻害剤を含有する試料について、活性
対濃度のプロツトは０〜20μＭの範囲について直線であ
り、そして直線Ｙ＝−1.65μM-1X＋100.5により記載さ
れた。こうして決定されたＸ軸の交差は60.9μＭであつ
た。阻害剤および酵素の1:1複合体（complex）につい
て、23μＭの値が予測される。この偏りは、使用した阻
害剤がジアステレオマーの未分解混合物であるという事
実によるものと信じられる。
血漿中に阻害剤を含有する試料について、活性対濃度の
プロツトは０〜20μＭの範囲について直線であり、そし
て直線Ｙ＝−1.65μM-1X＋65.2により記載された。阻害
剤を含有しない血漿試料中で観測されたほぼ35％の阻害
は、血漿エラスターゼ阻害剤に帰因し、そして正常のエ
ラスターゼ阻害能力（normal elastase inhibitory cap
acity）（EIC）と呼ぶ。
血漿中のMeOSuc−AlaAlaPro−Boroval−OHにより提供さ
れる阻害能力の安定性は、阻害剤を含有する血漿の試料
を４℃において24時間インキユベーシヨンし、次いで前
述のように阻害能力をアツセイすることによつて決定し
た。関連する実験において、MeOSuc−AlaAlaPro−Borov
al−ピナコールを血漿試料とともに23℃で24時間インキ
ユベーシヨンし、阻害能力の損失は検出されなかつた。
前記化合物のピナコール保護された形は血漿中で20分以
内に遊離酸に加水分解されることに注意すべきである。
MeOSuc−AlaAlaPro−Boroval−OHを含む実験の結果を下
表13に記載する。
第１図は、年令50日、体重80−90gのハムスターに1.0ml
の生理的食塩中のMeOSuc−AlaAlaPro−Boroval−ピナコ
ールを400、200および100mg/kgの腹腔内投与レベルで投
与した実験の結果を示す。示した時間の間隔において、
血液試料（50〜100μ）を心臓穿刺により、エーテル
で軽度に麻酔させた動物から抜き出した。正常の血漿の
EICは14μＭである。第１図に示すように、200mg/kgの
投与量は１時間後に血漿EICをほぼ20倍増大させた。他
の実験において、血漿EIC増大レベルの変動が観測され
たが、各場合において、少なくとも10倍の増が達成され
た。この化合物を130〜150mg/kgで皮下投与すると、１
時間後にEICはほぼ10倍増大し、２時間に約４倍に減少
した。200mg/kgの筋肉内投与について、30分後にELCの1
0倍の増大が観測され、これは１時間後に６倍に減少し
た。
第２図は、関連する系列の実験の結果を示し、ここで年
令73日、体重100−120gのハプスターにMeOSuc−AlaAlaP
ro−Boro−Ala−ピナコールを200mg/kgの投与レベルで
投与した。血漿試料を種々の時間間隔で抜き出し、前述
のように阻害能力についてアツセイしたが、ただし標準
曲線の構成において用いた阻害剤をアツセイの１時間前
に0.10Mのリン酸ナトリウム緩衝液、pH7.5中でインキユ
ベーシヨンしてピナコール誘導体を遊離の形に転化し
た。標準曲線を描く直線は、Ｙ＝−2.29μM-1X＋104で
ある。阻害能力のレベルは、標準曲線の直線区域（０〜
20μＭの阻害剤）を参照して決定した。結果を第２図に
示す。
第３図は、MeOSuc−AlaAlaPro−Borophe−ピナコールの
血漿レベルを種々の時間において決定し、次いで体重11
0−125gのハムスターに200mg/kgの投与レベルで投与し
た。血漿レベルは第２図について記載した手順に類似す
る手順により決定したが、ただしキモトリプシンをこの
アツセイにおいて使用した。血漿または適当な希釈物
（５μ）を、0.50MのNaClを含有する175μの0.10M
のHepes緩衝液、pH7.5および1.0mMのHCl中の30μのキ
モトリプシン（4.0μＭ）から成る溶液へ加えた。約23
℃において５分間インキユベーシヨンした後、40μの
アリコートを前述した手順によりキモトリプシンについ
てアツセイした（実施例39）。試験化合物の血漿濃度
を、５μの試料中の活性％対MeOSuc−AlaAlaPro−Bor
ophe−ピナコール濃度の標準曲線から決定した。MeOSuc
−AlaAlaPro−Boroala−ピナコールについて前述したよ
うに、まずピナコール型の阻害剤を0.10Mのリン酸ナト
リウム緩衝液、pH7.5中でインキユベーシヨンすること
により標準曲線を構成した。標準曲線は直線Ｙ＝−1.99
μM-1X＋96.2により記載され、そして０〜25μＭの区域
を用いて血漿濃度を決定した。
毒性の研究 本発明の化合物のCNS毒性を評価するために、雄のCF1マ
ウスを一夜断食させ、次いで生理的食塩水中のMeOSuc−
AlaAlaPro−Boroval−ピナコールを180mg/kg、90mg/k
g、45mg/kgおよび0mg/kgの投与レベルで静脈内に投与し
た。試験マウスは、試験化合物の投与後、90分間連続的
に観察し、そして再び投与後18時間および24時間に観察
した。死亡、挙動の変化、あるいは急性毒性の他の症候
は試験期間中に観察されなかつた。
【図面の簡単な説明】
第１図は、ハムスターにおいてMeOSuc−AlaAlaPro−Bor
oval−ピナコールを100、200および400mg/kgの投与レベ
ルで腹腔内に投与した後の種々の時間におけるエラスタ
ーゼ阻害能力の血漿レベルを示す。 第２図は、ハムスターにおいてMeOSuc−AlaAlaPro−Bor
oala−ピナコールを200mg/kgで腹腔内投与した後の種々
の時間におけるエラスターゼ阻害能力の血漿レベルを示
す。 第３図は、ハムスターにおいて200mg/kgで腹腔内投与後
のMeOSuc−AlaAlaPro−Borophe−ピナコールの血漿レベ
ルを示す。

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 式中、 A1はProで表わされるＬ立体配置のアミノ酸残基であ
    り； A2はAla、Gly、Ile、Leu、Phe、TyrおよびValからなる
    群より選択されるＤまたはＬ立体配置のアミノ酸残基で
    あり； A3はAla、Ile、Leu、Lys、Phe、TyrおよびValからなる
    群より選択されるＤまたはＬ立体配置のアミノ酸残基で
    あり； ｎおよびｏは独立に０または１であり； R1は−Ｈ、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチ
    ル、スクシニル、メトキシスクシニル、tert−ブトキシ
    カルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、ベンゾイ
    ルまたはベンジルオキシカルボニルであり； R2はフエニルで置換されていてもよいC1〜C6アルキルで
    あり；そして Y1およびY2は各々−Ｈであるか、あるいはそれらが結合
    する酸素原子と一緒になってピナコールまたはジエタノ
    ールアミン部分を形成する残基であるが、ただし、ｎま
    たはｏが０であるとき、 R1は−Ｈであることはできない、 の化合物またはその生理学的に許容されうる塩。
  2. 【請求項２】R2が−CH3、−CH（CH3）２、−CH2CH（C
    H3）２、−CH（CH3）CH2CH3または である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1がアセチル、スクシニル、メトキシスク
    シニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカ
    ルボニルまたはベンゾイルである特許請求の範囲第２項
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】A1がProであり、そしてA2およびA3がそれ
    ぞれAlaである特許請求の範囲第３項記載の化合物。
  5. 【請求項５】R2が−CH（CH3）２である特許請求の範囲
    第４項記載の化合物。
  6. 【請求項６】R2が−CH3である特許請求の範囲第４項記
    載の化合物。
  7. 【請求項７】R2が−CH2CH（CH3）２である特許請求の範
    囲第４項記載の化合物。
  8. 【請求項８】R2が−CH（CH3）CH2CH3である特許請求の
    範囲第４項記載の化合物。
  9. 【請求項９】R2が である特許請求の範囲第４項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】R1がメトキシスクシニルである特許請求
    の範囲第５〜９項のいずれかに記載の化合物。
  11. 【請求項１１】Y1およびY2が各々−Ｈである特許請求の
    範囲第10項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】式 式中、 A1はProで表わされるＬ立体配置のアミノ酸残基であ
    り； A2はAla、Gly、Ile、Leu、Phe、TyrおよびValからなる
    群より選択されるＤまたはＬ立体配置のアミノ酸残基で
    あり； A3はAla、Ile、Leu、Lys、Phe、TyrおよびValからなる
    群より選択されるＤまたはＬ立体配置のアミノ酸残基で
    あり； ｎおよびｏは独立に０または１であり； R1は−Ｈ、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチ
    ル、スクシニル、メトキシスクシニル、tert−ブトキシ
    カルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、ベンゾイ
    ルまたはベンジルオキシカルボニルであり； R2はフエニルで置換されていてもよいC1〜C6アルキルで
    あり；そして Y1およびY2は各々−Ｈであるか、あるいはそれらが結合
    する酸素原子と一緒になってピナコールまたはジエタノ
    ールアミン部分を形成する残基であるが、ただし、ｎま
    たはｏが０であるとき、R1は−Ｈであることはできな
    い、 の化合物またはその生理学的に許容されうる塩を有効成
    分として含有することを特徴とする哺乳動物におけるタ
    ンパク質分解阻害剤。
  13. 【請求項１３】A1がProで表わされるＬ立体配置のアミ
    ノ酸残基であり、ｎおよびｏが各々１であり、そしてR2
    が−CH3、−CH（CH3）２、−CH2CH（CH3）２、−CH（CH
    3）CH2CH3または である特許請求の範囲第12項記載のタンパク質分解阻害
    剤。
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