JPH07502263A - 有機ホウ素化合物を利用して、動物の骨粗鬆症及びその他の病気を治療する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 有機ホウ素化合物を利用して、動物の骨粗鬆症及びその他の病気を治療する方法 九哩左公１ 本発明は、有機ホウ素化合物を利用して、動物の骨粗鬆症及びその他の病気を予 防し且つ／又は治療する方法に関する。

良胆扱貨み凱」 大人の骨は８０％の皮質及び２０％の内柱骨からなっている。骨基質は２５％の コラーゲン、６５％の無機物質、１０％の非細胞蛋白（即ち、オスティオカルシ ン、シラオプロテン、プロテオグリカン及びオステイオネクテイン〉及び脂質か らなっている。オステイオブラストは合成して、種類１のコラーゲン及びムコポ リサッカリゾイスを浸出し骨の基質を形成し、この骨の基質は類骨の薄い層の間 に配置される。これらの層はその後に、ヒドロキシアパタイトとのリン酸カルシ ウム複合体として、骨に見られる身体のカルシウムの９９％と有機物化される。

又、遺骨細胞はＰｑ−Ｅ、、オスティオカルシン、オスティオネクティン及びコ ラ−ゲナーゼを合成して放出する。これらの細胞は、ＰＴＨｌＶｉｔＤ及び糖質 コルステロイドの薄膜受容体を有する。

破骨細胞は骨及び軟骨からカルシウムを再吸収する多核細胞である。これらの細 胞は造血性スラム細胞即ち、単一核の食細胞で形成することができる。これらの 細胞は、骨の表面上に位置しくハウシップ小窩）、その表面にしわが生ずる（運 動性徴せん毛）。この領域は付近の細胞から密封される。こうした空所において 加水分解酵素を活発化させる酸が発生し、中性の蛋白が放出される。

カルシウムは例えばクエン酸塩のような有機アニオンによってキレート環が形成 される。遺骨細胞はコラ−ゲナーゼ゛を放出し、このコラ−ゲナーゼ゛は骨の表 面から蛋白を除去し、これによって、破骨細胞の付着を可能にする。コラ−ゲナ ーゼはコラーゲンの固有の螺旋状分子に亀裂を生じさせる。

例えば、中性及び酸性カテプシンのようなその他の蛋白質加水分解酵素は、蛋白 を更に消化して、ヒドロキシプロリンを細胞外の小窩に放出し、このことは骨の 再吸収の指標となる。しドロキシアパタイトはコラーゲンの変性を防止する。コ ラーゲン及びストロメルシンは、コラーゲンを加水分解させる細胞外のカルシウ ム依存性の亜鉛肉蛋白分解酵素である。プロテオグリカンはストロメルシン（マ トリキシン、プロテオグリカナーゼ、ドラジン及びＭＭＰ−３＞の代替物である と考えられる。これらの酵素はチモーゲン又はプロ酵素として存在する。プロ酵 素は有機水銀化合物、セリーン蛋白、酸化物及び表面活性剤によって活性化され る。金属プロテイナーゼのアミノ酸の順序は、対応するｃＤＮＡから公知である 。酵素の活性は内存性組織抑制剤（Ｔ　Ｉ　ＭＰ　）によって阻止される９人間 において、コラーゲン防止剤は血漿のα−２マクログロブリン部分内で同定され る。

従来の研究はヒドロキサメート、チオール類似体、リン酸系誘導体、エリオフロ ム、黒Ｔ及び金がコラーゲンのＨＦＣ活性を阻止することが分かった。

骨粗鬆症は一般に肉柱骨の容積が小さくなり、その結果、骨が折れる危険性が増 す。この過程は新しい骨の形成と骨の再吸収との速度が不均衡であることによる ものであると考えられる。骨粗鬆症は２つの種類に分けることができる。即ち、 （１）エストロゲンの量が減少することに関係し、主として肉柱骨に影響する閉 経後の種類■の骨粗に症、（２）カルシウムの吸収が減少し、主として皮質柱に 影響する種類ＩＩ又は老年期の骨粗鬆症である。

骨の再吸収は多分、同時に行われる２つの過程に分けることができる。段階１は 主として、破骨細胞、マクロファージ、単核細胞、ＰＭＮｓ及び線維増殖性細胞 によって行われる。この過程は加水分解酵素を活発化して、骨中の有機物を可溶 性にし、血液中にカルシウムを放出するＰ　Ｔ　ＨｌＰｇ　Ｅｘ　、ｃＡＭＰに より行なわれる。段階１１は有機物の代謝が行なわれ、ここで骨基質のコラーゲ ンが蛋白分解酵素により破壊されて、血液中にヒドロキシプロリンを放出する。

この過程は骨表面における遺骨細胞からコラーゲン及びカテプシンＤが放出され ることで開始される。細胞酵素は通常、中性ｐＨにて機能する蛋白分解酵素のの 金属プロティナーゼ群に属する。ＰＴＨは、遺骨細胞、前遺骨細胞及び骨細胞の 上で薄膜受容体に結合する。これらは例えば、カテプシン、ｃＡＭＰ、内ロイキ ン−１、又はプロスタグランディスのようなリゾソーム酵素の活性化によって、 密度の高い骨からのカルシウムの放出を活発にする。

老齢の人々の場合、年齢に伴ってエストロゲン、プロゲステロン及びビタミンＤ 、の量が減少する。

加齢に伴い、カルシトニンが減少し、これは胃からのカルシウムの吸収を著しく 少なくする。これらの生理的因子の細胞外の減少と骨粗鬆症との間には、明確な 関係がある。その他の因子としては次のものがある。喫煙、運動不足、日射不足 、骨髄腫、骨格の転移、骨の手術、癲瘤の治療、男性の発育不全、甲状腺中毒、 無月経、神経性食欲不振、高プロラクチン症、糖尿病、不動化、骨発育不全、及 びホモシスチン尿症のような病気である。

エストロゲン、インシュリン、フッ化物、同化ステロイド、カルシトニン、成長 ホルモン、ファ・イブロブラスト成長因子、転換成長因子、類表皮腫成長因子、 骨形態形成蛋白（骨形成）、シリン酸塩及び経口カルシウム補強剤のような老人 の骨の質量の損失を軽減し、又は若者の骨の成長を促進する多数の薬が公知であ るがその効果の度合は異なる。今日の殆どの証拠は、経口的にカルシウムを多量 に摂取しても（１５００−２０００ｍｇ７／日）、閉経後の女性の骨の損失を防 止し得ないことを示す、エストロゲンによる治療は、閉経後の女性のカルシトニ ンを増大させ、これは胃からカルシウムを吸収するためのビタミンＤ３の代謝性 を活発にする。エストロゲンが存在するとき、カルシウムを吸収するために胃中 の受容体が増え、カルシウム結合蛋白が増大する。プロゲステロンは骨中へのカ ルシウムの流出を促進する。カルシトニンはｃＡＭＰを介して破骨細胞に直接作 用して骨の再吸収を阻止する。

骨の容積は長期間に亘って次の薬で治療することにより減少する。糖質コルチコ イド、チロキシン、ヘパリン、細胞に有害な薬、レチノイド［ビタミンＡ］、ホ ロポルエステル（ｐｈｏｒｂｏｌｅｓｔｅｒｓ）プロスタグランジン、インテル ロイキン−１内毒素、バラトロイド・ホルモン（ＰＴＡ）。ＰＴＨはコラーゲン の放出に関係するＣＡＭＰ及びプロスタグランジン合成物の形成及び放出を促進 すると考えられる。これにより遺骨細胞は偏平となり、線維芽細胞の形状となる 。これらは破骨細胞を骨の表面に吸引する化学物質であるＰｑ　Ｅ２を放出する 。Ｐｑ−Ｅ、は、破骨細胞の活性化因子の放出を励起する。表面には酸、炭酸、 アンヒドラーゼＩＩ、アイソ酵素が局部的に形成される。又こうした代謝過程を 阻止することは骨の再吸収過程を遅くさせる。

この段階にて例えば、再吸収過程を続行することのできるマクロファーガス、フ ァイブロブラスト及び単核細胞のようなその他の種類の細胞が流入する。カルシ ウムが血液から骨に移動するときのメカニズムは公知である。ビタミンＤの代謝 物１．２５　（ＯＨ）２ビタミンＤ、は、特別のサイトツル／中性受容体に結合 して、複合体を形成することにより、カルシウムの移送を励起する。この複合体 はクロマティンＤＮＡと結合して、鋳型の活性を増し、カルシウム結合蛋白の合 成を開始させる。コルチコスステロイドは、プロスタグランジンの合成を抑制し 、破骨細胞（Ｇ　１　ａ蛋白、又はＢＧＰ）の量を低下させることが公知である 。

この蛋白は遺骨細胞の活性を刺激する。

コルチコスステロイドは、１．２５　（ＯＨ）２ビタミンＤ、に対する造血細胞 の受容体の数、アルカリリン酸化物及びコラーゲン合成物を調節することを示す データがある。フッ化ナトリウムはより多くの造血細胞を導入することで造血機 能を刺激する。フルオアバタイトは、再吸収に対してより抵抗性のある結晶の形 態であることを示す証拠がある。ビスホスホニウム酸は骨の結晶化及びカルシウ ム化を阻止する剤である。ヘパリンはコラーゲンの形成を増しその放出及び活性 を増大させる。このなめカルシウム及び加水分解酵素を制御する間に、治療剤が 効果を発揮する多くの時点がある。

骨の再吸収は、骨の再吸収はスルファニルアミド、アセタゾラミド、メタシラミ ド、ペンシラアミド、エトクスゾラミド、フルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒ ｏｆｅｎ）及びホウ素によって妨害されると考えられる。これらの多数の薬が炭 酸脱水酵素を阻止し、このため酸性媒体を発生させる水素イオンが形成されない ことは明らかである。

チアザイドのようなその他の薬剤が尿中でのカルシウムの浸出を阻止する。食事 中のコレカルシフェロールの量が不十分であるとき、ホウ素が欠乏すると、子供 の成長を遅らせる。閉経後のエストロゲンのホウ素治療（３，２３ｍｇ／日）は 、カルシウムの血漿量及び血清２５−ヒドロキシクロロカルシフェロールが増し 、カルシトニン及びオルティオカルシンの量が少なくなることを示す。

米国農務省（ノースダコタ州、グランドフォーク）における最近の研究では、食 事中に３ｍｇ／日の量のホウ素酸又はナトリウムホウ酸塩を摂取すれば、カルシ ウム、マグネシウム及びリン酸の尿中での浸出を阻止することを明らかにしてい る。ホウ素の補充はエストロゲン及びテストロンの量を著しく高め、骨粗鬆症の 過程を妨害する。食事中のホウ素は、コレカルシフェロールが不足する子供の軟 骨の成長を補充する上で有効である。

しかし、ポウ酸、ホウ酸塩の形でホウ素を摂取することは多数の副作用を伴う。

ホウ酸の摂取（１６日間で２５０ｍｇ／ｋｇの量は）、味覚を著しく劣化させ、 巨大細胞、肥満症及び剥脱を生じることが分かった。更にかかるホウ酸の摂取の 結果、組織中のアルカリリン酸酵素、肝臓のグリコーゲン量が増大し、体の脂肪 分が保持される。

無機物の形態で微量のホウ素で治療した大人に嘔吐、吐き気、下痢、皮膚炎、成 長の遅れ及び嗜眠が生じる。更にかかる無機酵素化合物のホウ素の代謝は比較的 効率が悪い。更にエストロゲン及びテストステロンの量が場合により望ましくな い副作用に伴って顕著に増大し、精神の混乱、水分の蓄積、ナトリウムイオンの 蓄積、血栓塞栓症、子宮内膜の高血漿、胆汁うっ滞性黄痕、頭痛、胃腸の窮迫、 男性化及び胆道の癌腫が生じる。

従って、ホウ素酸及びホウ素酸塩に関係する上記の欠点のない骨粗鬆症を予防す る方法を提供することは、当該技術分野で一つの顕著な進歩である。

エストロゲンによらない機構を介して生体的に効果のある骨粗鬆症を防止する方 法を提供することが特に望ましい。

従って、本発明の１つの目的は上記の欠点のない骨粗鬆症を治療する改良された 方法を提供することである。

本発明の別の目的は、ホウ素酸又はホウ素酸塩よりも細胞に対して有効であり、 取り上げられた形態のホウ素を利用し、従来技術でかかる目的に使用されたホウ 素酸及びホウ素酸塩と異なるメカニズムにより、骨粗鬆症を治療する方法を提供 することである。

本発明のその他の目的及び利点は以下の開示内容及び請求の範囲の記載からより 明らかになるであろう。

１哩０皇１ 本発明はその１つの特徴として、例えば呻乳類のような動物の骨粗鬆症を治療す る（例えば、予防し且つ治療する）方法にして、かかる骨粗鬆症に有効な有機ホ ウ素酸化合物の量を動物に投与する段階を備える方法に関するものである。

本発明の一般的な実施に通常、採用される有機ホウ素化合物は、骨粗鬆症の予防 薬又は骨粗鬆症を緩和し、又は治療する治療薬として有効なレウイス系ホウ素付 加物又はその他のホウ素を含む有機化合物のような任意の適当な有機ホウ素含有 化合物を含むことができる。

本発明の実施に採用される有機ホウ素化合物は、例えば次の種類から選択された 少なくとも１つの有機ホウ素化合物を含むことができる。

種類１　次の分子式による有機ホウ素化合物Ｒｓ　Ｒ２Ｒ３Ｘ　Ｂ　Ｒ４Ｒ６Ｒ ｈ ここでＸはＮ又はＰである。

Ｒ＋　Ｒ２Ｒ３は複素環式の環構造体のＸの形態と共にＨ，Ｃ，−Ｃ２゜線形、 又は分枝アルキル、アルキオキシ、アルキルアリール、アリール及び置換アリー ル又はＲｓ　、Ｒ２、Ｒ１から独立的に選択されたものである。ただし、Ｘ＝Ｌ のとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はアルキオキシンでないことを条件とする。

Ｒ４、Ｒ６はＨ，ＣＩ　Ｃ２゜線形又は分枝アルキル、アリール、アルキルアリ ール及び置換アリールから独立的に選択される。

Ｒ６はＨ，Ｃ，−Ｃ２゜線形又は分枝アルキル、アリール、アルキルアリール、 置換アリール、ＣＮ、Ｃ０ＯＨ，Ｃ００Ｍ、Ｃ０ＯＲ？　、Ｃ０ＮＨＲ７、ＣＯ Ｎ　ＨＯＨ、ＣＯＡ　Ａ又は、Ｂ形態の複素環構造体と共にＲ４、Ｒ５及びＲ６ である。

ここでＭはＬｉ、Ｎａ、Ｋ又はアンモニアイオン、Ｒ７はＨ，Ｃｔ　Ｃ２゜アル キル、置換アルキル、アリール又は置換アリールであり、ＡＡ？１ＮＨＣＨ（Ｒ ［１）ＣＯＯＲ９又はＮＨＣＨ（Ｒ＠）ＣＯＮＨＲ，であり、ここでＲ１は共通 のアミノ酸の側鎖から選択され、Ｒ，はＨ又はＣｓ　Ｃｓアルキルである。

種類２　次の分子式による有機ホウ素化合物Ｒｔ　Ｒ２Ｒｓ　Ｘ　Ｂ　Ｒ４（Ｒ ｓ’　）　２ここでＲｓ　、Ｒ２、Ｒｓ　、Ｒ４及びＸは、上述と同一て゛あり 、Ｒ６はＣＮである。

種類３　次の分子式による有機ホウ素化合物ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ１は種類１と 同一である。

Ｒ４はＨ，Ｃ，−Ｃ，。線形又は分枝アルキル、アルキルアリール又はアリール である。

Ｒｓ　、ＲｈはＨ，Ｃｔ　Ｃｔ。、アルキル、アルキルアリール、アリール又は 置換アリールから独立的に選択したものである。

種類４　次の分子式による有機ホウ素化合物○ （ＲＩ　Ｏ）　２　ＰＣＨ２ＮＲ２Ｒ３ＢＨＲ４Ｒ％ここでＲ１は、ｃｔ　ＣＩ Ｏ線形又は分枝アルキル、アルキルアリール又はアリール。Ｒ２、Ｒ。

は、Ｈ，Ｃ，−ｃｌ。線形又は分枝アルキルがら独立的に泗択される。

Ｒ４は、Ｈ，ＣＩ　Ｃｓ。線形又は分枝アルキル、アルキルアリール又はアリー ル。

Ｒ６は、ＣＮ　、　ＣＯＯＨ、ＣＯＮ　ＨＲ６、Ｃ０ＯＲ，で、Ｒ６は種類１の Ｒ９と同一である。

種類５　次の分子式による有機ホウ素化合物Ｒ＋　Ｒ２Ｒｓ　ＢＮＣＨ２ＣＨ２ ＸＣＲ４ここでＸはＯ又はＳ。

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、Ｈ，Ｃ，−Ｃ，。アルキル、アルキルアリール又はアリー ルから独立的に選択される。

Ｒ４は、ＮＭｅ、又はＲ６であり、Ｒ１はｃｌ−Ｃ，、線形又は分子アルキル、 アルキルアリール又は置換アリールである。

種類６　次の分子式による有機ホウ素化合物ここでＸ４．ｔｃ又は０゜ Ｒ１は、Ｈ又は適当な保護群、望ましくはトリアルキルシリル、ペンゾール又は アセチルである。

Ｒ２はＨ又Ｈ１ Ｒ５はＨ又は０Ｈ０ ｂはヌクレオチド系を意味し、望ましくはＢＨ２Ｒ４群は、ヌクレオチド系の系 窒素原子に結合される。

Ｒ４は、ＣＮ　、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｓ又はＣ０ＮＨＲｓであり、Ｒ９は、Ｈ， Ｃｔ　Ｃｓｏ７　ルキル、アルキルアリール、アリール又は置換アリールである 。

種類７　次の分子式による有機ホウ素化合物ｎ　＝　１−５０、望ましくは１− ４０．最も望ましくは１−２５である。

ｂは、ヌクレオチド系。

Ｘは０又は○Ｒ（ここでＲ＝ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、又はＣＨ２ＣＨ３）で ありＹはＢＨ，、Ｂ　Ｈ２ＣＮ　、Ｂ　Ｈ２ＣＯＯＨ、Ｂ　Ｈ２ＣＯＯＲｓ　、 又はＢＨ，Ｃ０ＮＨＲ１ここでＲ１はＨ又はＣ１−Ｃ，アルキルである。

種類８　アミンシアノホウ素及びアミンカルボキシホウ素の金属複合体である。

本発明の広い意義で骨粗鬆症の治療に効果的な好適な有機ホウ素化合物の種類は 、−トリプシン、コラ−ゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナー ゼ、エラスターゼのような骨粗鬆症の治療に直接又は間接的に関係する酵素を阻 止する効果があり、（２）又望ましくは、ブロスタグフン／シンテターゼの活性 を阻止する有機ホウ素化合物である。これらそれぞれの酵素（トリプシン、コラ −ゲナーゼ、エラスターゼ、プロスタグラシンシンテターゼ等）は、骨の再呼吸 に有利であり故に、骨粗鬆症の発生及び進行に有利な代謝的不均衡状態を生じさ せるものと考えられる。

本発明の実施に有用な特に好適な種類の有機ホウ素化合物は、ａ−アミノ酸の酵 素類似体であり、又ａ−アミノ酸の等電性質及び同型構造の分子式ＲＩ　Ｒ２Ｒ ３Ｎ）３　（Ｈ）Ｒ４ＣＯＯＨの種類１化合物である。かかる化合物のａ−炭素 は、ホウ素で置換される。かかるａ−アミノ酸の対応するアミデス及びエステル は、本発明の実施に効果的に使用することができる。

アミン及び対応するニスエル及びアミデスのカルボキシポウ素付加物は、骨の形 成及び／又は再吸収に有効なアミノ酸のホウ素の類似体である。

これら付加物は骨￥［！症防止の適応例に特に有効な活性を示す。

別の特徴において、本発明はコラ−ゲナーゼ、プロスタグラシンシンテターゼ、 酸性ホスファターゼ、アリールスルファターゼ、５−リポキシゲナーゼ及びプロ スタグラシン、シクロオキシゲナーゼからなる群から選択された少なくとも１つ の酵素に起因する動物内の酵素の活性を阻止する方法にして、かかる少なくとも １つの酵素に対して効果的な有機ホウ素化合物の酵素阻止に有効な量を動物に投 与する段階を備える方法に関するものである。

更に別の特徴において、本発明は骨ａｍ症、嚢胞性線維症、新生児期における低 酸素血症、肺の高血圧、成人の呼吸障害症候群、転置、を椎関節炎、若年性リウ マチ性関節炎、痛風、炎症性腸疾患、心筋梗塞からなる群から選択された病気状 態にある動物を治療する方法にし７て、かかる病気を治療するのに効果的な有機 ホウ素化合物を病気の治療に有効な量にてその動物に投与する段階を備える方法 に関するものである９ 本明細書において、本発明の実施に通常採用される有機ホウ素化合物に間する「 化合物」という語は、その化合物自体、付加物、複合体等を含む広い意味に解釈 されるべきであり、（１）治療用及び生体に利用可能な形態のホウ素及び゛（２ ）１又は複数の有機成分を含むものとする。かかる「化合物」は、その１及び複 数の成分に関して共有結合し、イオンを利用して及び／又は関係可能に結合させ ることができる。

本発明のその他の特徴及び利点は、以下の開示内容及び請求の範囲の記載からよ り完全に明らかになるであろう。

本発明　びその子適な　例の詳細ｆ百Ｈ本発明は有機ホウ素化合物が（１）骨粗 鬆症及び例えば、脳胞性線維症、新生児低酸素血症、肺の高血圧、大人の呼吸困 難症候群、転置、を椎炎、リウマチ様の関節炎、痛風、炎症性腸炎、心筋梗塞の ようなその他の病気状態を治療するため、及び、′又は（２）有効な量の有機酵 素化合物を例えば哺乳類のような動物に投与したとき、コラーゲン、アリールサ ルファデーゼ、５′−リポキシゲナーゼ、プロスタグランジン、シクロオキシゲ ナ−ゼ及びその組み合わせ体のような酵素活性を阻止するのに使用し得ることが できるという予期せざる知見に基づくものである。

有機ホウ素化合物は例えば、ナトリウムホウ素酸塩のようなホウ素酸又はホウ素 塩といった無機ホウ素化合物よりも遥かに効果的な細胞により取り上げられるこ とが分かった。更に有機ホウ素化合物は、エストロゲン及び゛デストステロゲン のようなホルモンの過剰な形成を励起せずに有効に採用することかでき、これに より無機ホウ素化合物に伴う副作用及び欠点を回避し得ることが分かつな。更に 有機ホウ素化合物は、代謝的に有効な因子座により容易に投与し、抗炎症剤、抗 腫瘍及び抗高脂血症の効果のような無機ホウ素化合物を使用するときに得られな い治療上の効果を得ることができる。

本発明の有機ホウ素化合物の使用により得られた顕著な利点は、無機ホウ素化合 物の投与に伴う多くの顕著な欠点に鑑みると、全く予期せざるものである。無機 ホウ素化合物を動物に投与するときの欠点には、（１）エストロゲン及びテスト ステロゲン量が顕著に増大し、それに伴い癌及び高血圧の虞れが増大し、（２） 巨大細胞、肥満症及び剥脱に伴う味覚の低下、（３）吐き気、（４）嘔吐、（５ ）下痢、（６）皮膚炎、（７）成長の遅れ及び（８）嗜眠を伴い、味覚が顕著に 劣化する。例えば、ホウ素酸又はホウ素酸塩のような無機形態にて動物にホウ素 を投与することに伴うこうした顕著で且つ望ましくない作用及び副作用に起因し て、有機ホウ素化合物は同一の有害な結果を生しることが予想される。これは有 利で且つ驚くべきことに本発明には見られないことである。

本発明の広い実施例に採用可能な有機ホウ素化合物は、適当なホウ素を含む有機 化合物、望ましくはレウイス系ホウ素付加物を含む。

本発明の実施に利用可能である有機ホウ素化合物は、次のものを含むがこれらに のみ限定されるものではない。米国特許第４，３１２．９８９号及び同第４，３ ６８，１９４号に開示されたアミンホウ素化合物、米国特許第４．２０９．５１ ０号に開示されたヨウ化ナトリウム複合物、米国特許第４，５５０．１８６号に 記載されたカルボキシホウ素化合物、米国特許第４．５８７，３５９号に記載さ れたアミンカルバモイルホウ素付加物、米国特許第４，８５５，４９３号に記載 されたアミンカルボキシホウ素化合物、米国特許第４，６４７．５５５号に記載 されたアミノ酸のホウ素類似体、米国特許第４，９７７．２６８号に開示された ホウ素ジペプチド化合物、１９８９年６月９０付で出願された米国特許出願第３ ６４，６５０号に開示されたアミンアルキルポウ素誘導体、１９９１年５月１０ 日付で出願された米国特許出願第０７／７０１，６８２号に開示されたリン酸ホ ウ素化合物、１９８０年９月のＪ、Ｐｈａｒｍ。

Ｓｃ　ｉ、Ｖｏ　１．６９、ｐｐ、１０２５−１０２９においてＨａｌ　ｊ、１ ．Ｈ，等により発表された「アミンシアノホウ素酸塩、アミンカルボオキシゲイ 素及び関係する化合物の抗炎症防止の活性」（Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏ ｒｙ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　Ａｍ１ｎｅ　Ｃｙａｎｏｂ。

ｒａｎｅｓ、Ａｍ１ｎｅ　Ｃａｒｂｏｘｙｂｏｒａｎｅｓ、ａｎｄ　Ｒｅ１ａｔ ｅｄ　Ｃｏｍｐ。

ｕｎｄｓ）どう論文に記載された有機ホウ素化合物及び１９７５年、ニューヨー ク州、ニューヨークのアカテ゛ミックプレスから出版された、トーマスオーナッ クによる「有機ホウ素化学Ｊ　（Ｏｒｇａｎｏｂｏｒａｎｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ ｙ）に開示された有機ホウ素化合物である。

−例として本発明の広い実施例に有効に採用可能な有機ホウ素化合物は、次の種 類から選択されたホウ素を含む有機化合物を含むことができる。

種類１　次の分子式による有機ホウ素化合物Ｒｓ　Ｒ２Ｒ３Ｘ　Ｂ　Ｒａ　Ｒ８ Ｒ−ｂここでＸはＮ又はＰ。

Ｒｉ　、Ｒ２、Ｒ３は、Ｈ，ＣＩ　Ｃ２０線形又は分枝アルキル、アルキオキシ 、アルキルアリール及び置換アリールから独立的に選択され又は、Ｒ１、Ｒ２、 ｒ（３は、Ｘと共に複素環構造体であり、ただし、Ｘ＝Ｈのとき、Ｒｔ　、Ｒ２ 及びＲ１はアルキオキシでないことを条件とする。

Ｒａ　−Ｒ５は、Ｈ，Ｃ，−ｃｚｏｌＪｔ形又は分枝アルキル、アリール、アル キルアリール及び置換アリールから独立的に選択される。

Ｒ６は、Ｈ、Ｃ＋　Ｃ２０線形又は分枝アルキル、アリール、アルキルアリール 、置換アリール、ＣＮ　、　Ｃ０ＯＨ、ＣＯ○　Ｍ　、　Ｃ○　○　Ｒ７、ＣＯ Ｎ　夏４Ｒ７、Ｃ０ＮＨ○Ｈ，Ｃ０ＡＡであり又は、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６はＢと 共に複素環式の環構造体を形成する。

ここでＭ、は、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ又はアンモニアイオンである。Ｒ７は、Ｉ］、Ｃ ｓ　Ｃｚ。アルキル、置換アルキル、アリール、又は置換アリールである。

ＡＡは、Ｎ　ＨＣＮ　（Ｒｅ　）　ＣＯＯＲ９又はＮＨＣＮ　（Ｒｅ　）　ＣＯ Ｎ　ＨＲ９である。

ここでＲ８は共通のアミノ酸の側鎖から選択され、Ｒ１はＨ又はｃ、−Ｃ，アル キルである。

種類２　次の分子式による有機ホウ素化合物Ｒｓ　Ｒ２Ｒ３ＸＢＲ４（Ｒ５）２ ここでＲｓ　、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、上記と同一て゛あり、Ｒ６はＣＮて ′ある。

種類３　次の分子式による有機ホウ素化合物Ｉｌ＋ Ｒ，Ｒ４Ｒ６ ここで、 Ｒ，、Ｒ２、Ｒ，は種類１と同一である９Ｒ４は、Ｈ，Ｃｓ　Ｃｔ。線形又は分 枝アルキル、アルキルアリール又はアリールである。

Ｒ２及びＲ６は、Ｈ，Ｃ，−Ｃ，。アルキル、アルキルアリール、アリール又は 置換アルキルアリールから独立的に選択される。

種類４　次の分子式による有機ポウ素化合物○ ＋＋ （ｎｔ　Ｏ）２　ＰＣＨ２ＮＲ２Ｒ３ＢＨＲ４Ｒ９ここて゛、 Ｒ１はＣ１Ｃｔｏ線形又は分枝アルキル、アルキルアリール又はアリールである 。

Ｒ，、Ｒ１は、Ｈ、Ｃｓ　Ｃｔｏ縁線形は分枝アルキルから独立的に選択される 。

Ｒ４は、Ｈ，Ｃ，−Ｃ，、線形又は分枝アルキル、アルキルアリール又はアリー ルである。

Ｒ６は、ＣＮ　、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ　ＨＲｂ　、Ｃ００Ｒ６であり、Ｒ６は種類 １のＲ７と同一である。

種類５　次の分子式による有機ホウ素化合物○ ＲＩ　Ｒ２Ｒ３ＢＮＣＨ２ＣＨ２ＸＣＲ４ここで、 Ｘは○又はＳ。

Ｒｔ　、Ｒ２、Ｒ３は、Ｈ，Ｃｔ　Ｃｓ。アルキル、アルキルアリール又はアリ ールから独立的に選択される。

Ｒ４はＮＭｅ、又はＲ１であり、ここでＲ６はＣＩ　Ｃ＋ｏ線形又は分枝アルキ ル、アルキルアリール、アリール又は置換アリールである。

種類６　次の分子式による有機ホウ素化合物ＸはＣ又はＯｏ Ｒｔ４．ｔＨ又は適当な保護群、望ましくはトリアルキルシリル、ベンゾイル又 はアセチルである。

Ｒ２はＨ又は０Ｈ０ Ｒ１はＨ又はＯＨ９ ｂはヌクレオチド系を示し、ここでＢＨ，Ｒ４群はヌクレオチド系窒素に付着さ せることが望ましい。

Ｒ４はＣＮ、Ｃ０ＯＨ，Ｃｏ○Ｒ１又はＣ０ＮＨＲ，であり、Ｒ６はＨ，ＣＩ　 ＣＩ。アルキル、アルキルアリール、アリール又は置換アリールである。

種類７　次の分子式による有機ホウ素化合物ｎ＝１−５０、望ましくは１−４０ 、最も望ましくは１−２５である。

ｂはヌクレオチド系。

Ｘは○又はＯＲ（ここでＲ”　ＣＨｓ　、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、又はＣＨ２ＣＨ３ ）である。

Ｙは、ＢＨｔ　、ＢＨ２ＣＮ、ＢＨ２ＣＯＯＨ１Ｂ　Ｈ２ＣＯＯＲ＋又はＢ　Ｈ ２ＣＯＮ　ＨＲであり、ここでＲ７は■、又はＣｌＣ５アルキルである。

種類８　アミンシアノホウ素及びアミンカルボキシホウ素の金属複合体である。

上記の種類による有機ホウ素化合物の特に好適な種類は、特にＸがＮである、即 ち、次の分子式による有機ホウ素化合物である種類１の化合物を含む。

ＲＩ　Ｒ２Ｒ３ＮＢＲ４Ｒ５’Ｒに れら化合物は、ａ−アミノ酸のホウ素類似体であるアミンカルボキシホウ素酸塩 を含む。かかるａ−アミノ酸に構造的に類似する結果、これら化合物は、特に高 度の生体適合性を示す（例えば、代謝的同化性、代謝摂取の効率及び排出可能性 〉。

−ｉに本発明の方法に採用される有機ホウ素化合物は、有効且つ効率的な方法で 容易に生体的に同化させることができ、ホウ素酸及びホウ素酸塩のように骨粗鬆 症の治療に従来から採用される無機酵素化合物よりも身体系に容易に投与可能で ある。更に本発明の有機ホウ素化合物は、上記の骨粗鬆症及びその他の病気を治 療すると共に、エストロゲン及びテストステロンのようなホルモンを過剰に発生 させない代謝経路を介して、かかる病気の原因及び／又は発症に関係する特定の 酵素を有効に抑制することができる。その結果、本発明の方法で有機ホウ素化合 物を使用することは、従来技術の無機酵素化合物を使用することに伴う欠点を回 避するものである。

我々は骨粗鬆症防止薬及び／又はその他の病気の治療薬として有機ホウ素化合物 を使用することが驚くべき且つ予期せざる効果の点で何らの理論、又は特別なメ カニズムに拘束されることを望むものではなく、かかる効果は蛋白分解酵素及び その他の酵素抑制作用及び骨粗鬆症及び上記のその他の病気の原因及び発症のメ カニズムに関係する蛋白の種類によるものである。

本発明の方法に利用される有機ホウ素化合物は、骨の形成と再吸収との不均衡の 原因となる反対の骨再吸収過程によって骨粗鬆症を治療するものである。かかる 骨粗鬆症の治療薬は、無機段階の再吸収過程又は有機再吸収過程の何れかを阻止 することにより、かかる効果を提供するも・のである。

骨の再吸収の無機段階は、破骨細胞マクロファーゲス、単細胞、ＰＭＮ及びファ イプロプロストのリゾソームの酵素により行なわれるようなＣａ”のような有機 物を細胞媒介として可溶性にする段階を含む。かかる有機物を可溶性にする過程 は、Ｐ　Ｔ　ＨｌＰｑ−Ｒ２及びｃＡＭＰにより励起される。骨の再吸収の有機 段階は、骨からヒドロキシプロリンが放出されることにより、マトリックスコラ ーゲンを蛋白分解酵素の作用で破壊する段階を倉む。かかる蛋白分解酵素の作用 による破壊は、破骨細胞により行われ、又類骨及びラミナ骨の劣化の原因となる カテプシンＤのようなリソソームのプロテアーゼによって行われる。

この点に関し、本発明の方法は骨粗鬆症の予防及びその緩和の効果かあり、又は 骨粗鬆症を回復させるその効果及び／又は既に発生しているその池の病気の双方 の観点から、骨粗鬆症及び／又は上記のその他の病気の治療薬として有効な１つ の手段である。

本発明の広い実施例に利用可能である有機ホウ素化合物の例は、次に掲げる特定 の酵素を含む有機化合物である。

（１）トリメチルラミネーホウ素 （２）ｔ−プチルアミネーホウ素 （３）ジメヂルアミネーホウ素 （４）モルフオリンーホウ素 （５）ジエチレアミネーホウ素 （６）ピロジン−ホウ素 （７）トリフェニルリン酸−ホウ素 （８）アンモニア−ホウ素 （９）アンモニア−シアノホウ素 （１０）メチレアミネーシアノホウ素 （１１）ジメチレアミネーシアノホウ素（１２）　）−リメチルラミネーシアノ ホウ素（１３）トリフェニルリン酸−シアノホウ素（１４）　）リエチルリン酸 −シアノホウ素（１５）２’−デオキシシチジン−Ｎ３−シアノホウ素 （１６）２’−デオキシアデノシン−Ｎ１−シアノホウ素 （１７）Ｎ−メチルモルフオリンーシアノホウ素（１８）エチレンジアミン−ビ ス（シアノホウ素）（１’））Ｎ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’−テトラミチルエチレンジ アミンービス（シアノホウ素） （２０）モルフォリン−カルボキシホウ素（２１）トリフェニルリン酸−カルボ キシホウ素＜２２）　）−リメチルラミネーカルボキシポウ素（２３）アンモニ ア−カルボキシホウ素（２４）トリフェニルリン酸−カルボキシホウ素（２５） 　Ｎ、　Ｎ−ジメチルオクタデシラミネーカルボキシホウ素 （２６）　Ｎ、　Ｎ−ジメチルベキサデシラミネーカルボキシホウ素 （２７）　）リメチルラミネーカルポエソキシホウ素（２８）　）リメチルラミ ネーカルホ゛メソキシホウ素（２９）　）−リメチルラミネー力ルポベンゾキシ ホウ素 （３０）メチレアミネー力ルポメソキシホウ素（３１〉ジエチレアミネー力ルポ メソキシホウ素（３２）アンモニア−カルボメソキシホウ素（３３）Ｎ、Ｎ−ジ メチルベキサデシラミネー力ルポメソキシホウ素 （３４）　Ｎ、　Ｎ−ジメチルオクタデシラミネー力ルポメソキシホウ素 （３５）アンモニア−Ｎ−エチルカルバモイルホウ素 （３６）メチレアミネーＮ＝エチルカルバモイルホウ素 （３７）ジメチレアミンーＮ−エチルカルバモイルホウ素 （３８）　）リメチルラミネーＮ−エチルカルバモイルホウ素 ＜３９）　）リメチルラミネーＮ−プロピルカルバモイルホウ素 （４０）　トリメチルラミホーＮ−フェニルカルバモイルホウ素 （４１）　）リメチルラミネーＮ−オクチルカルバモイルホウ素 （４２）　２−　（アセトキシ）エチルジメチルチミン−ホウ素 （４３）　２−　（チオアセトキシ）エチルジメチルチミン−ホウ素 （４４）　２−　（ヒドロキシ）エチルジメチルチミンーホウ素 （４５）ジエチル（（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミン）メチル）ホスホン酸塩−Ｎ−シ アノホウ素（４６）　）−リメチルラミネーメチルジシアノホウ素（４７）　） −リメチルラミネーイソプロピルジシアノホウ素 （４８）　）リメチルラミネーホウソ力ルポヒドロクサミック酸テトラフェニル ホウ素塩 （４９）［（）リメチルアミネーボリル）カルボキシルコグリシンメチルエステ ル （５０）［（トリメチルアミネーボリル）カルボキシル］フェニルアラニンメチ ルエステル（５１）［（）−リメチルアミネーボリル）カルボキシル］チロシン メチルエステル （５２）［（トリメチルアミネーボリル）カルボキシル］セリンメチルエステル （５３）［（トリメチルアミネーボリル）カルボキシル］メチオニンメチルエス テル （５４）［（アンモニア−ボリル）カルボニルコバリンメチルエステル （５５）　［（アンモニア−ボリル）カルボニル］イソロイシンメチルエステル （５６）［（ア°ンモニアーボリル）カルボニル］ロイシンアミド （５７）ピリジン−カルボキシホウ素 （５８）　Ｎ−メチルビリジン−カルボキシホウ素（５９）　Ｎ−シアノピリジ ン−カルボキシホウ素（６０）　）リメチルアミネーシアノメチルホウ素（６１ ）トリメチルアミホー２−シアノイソプロピルホウ素 （６２）　）リメチルアミネーａ−シアノベンジルホウ素 （６３）トリメチルアミネーカルボキシホウ素、ナトリウム塩 （６４）ジメチルアミネーカルボキシホウ素、ナトリウム塩 −ａに、レイウスの系（例えばａ−アミノ酸のホウ素類似体）のカルボオキシホ ウ素付加物及びそのアミド及びエステル誘導体は本発明の実施における好適な種 類の有機ホウ素化合物であり、がかるレイウス系カルボキシホウ素付加物及びそ のアミド及びエステル誘導体の金属複合体も効果的に採用することができる。か かる化合物及び複合体の例が以下に掲げである。

（ＣＨ３）　２　Ｎ　（Ｃ１３Ｈ９Ｎ）　ＢＨ２Ｃ００ＨＰ　Ｈ３Ｐ　Ｂ　Ｈｘ 　Ｃ００Ｈ （ＣＨ３）　２　Ｎ　（ＣＩＲＨ３７）　ＢＨ２Ｃ００ＨＣＨ，ＮＨ，ＢＨ２Ｃ ００Ｈ ＣＨｓ　Ｎ　Ｈ２Ｂ　Ｈ２ＣＯＯＣＨ３（ＣＨ３）　３　Ｎ　Ｂ　８２ＣＯＯＣ Ｈ＊ＣＨ３ＣＨ２Ｎ　Ｈ２ＢＨ２ＣＯＯＨ （ＣＨｉ　）　２　Ｎ　ＨＢ　Ｈ２ＣＯＯＣＨ５Ｎａ２ＢＨ，ＣＯＯ Ｎａ　（ＣＨｉ　）３　ＮＢＨ２ＣＯｏ　・０．２５ＣＨ１ＯＨ Ｎａ　（ＣＨ３）２　ＮＨＢＨｚ　ＣＯｏ・　０．４５Ｈ［Ｆ　ｅｓ　Ｏ（（Ｃ Ｈｉ　）ｓ　ＮＢＨ２ＣＯｏ）　６（ＣＨ３０Ｈ）ｓ　］　ＮＯ３・ＣＨ３ＣＮ ［Ｆ　Ｃ３０（（ＣＨ３）ｖ　ＮＢＨ２Ｃｏｏ）ｂ（Ｈ２０）３　］ＣＩ ［Ｃｒ　３　０　（（ＣＨ３＞３　ＮＢ８２　Ｃ００）６Ｈ２０］　Ｎｏ、・　 ＣＨ，ＯＨ−ＣＨ，ＣＮＣ１ｓ　−［Ｃｏ　（ｅｎ）２　（（ＣＨ３ＮＢＨ２Ｃ ００）ｚ　］ＣＩ　・　２．　５Ｈ２０・　０．　５ＣＨ３０Ｃａ　（（ＣＨ３ ）３　Ｎ　ＢＨ２Ｃｏｏ）ＮＯ３・　ＣＨ３Ｃ０ＣＨ・　０．５Ｈ２０ 本発明の広範囲実施で有効に使用される有機ホウ素化合物類は、公知及び従来の 合成技術によって容易に合成できる。

場合によっては分子の十分に疎水のルュイス塩基部分をもつルュイス塩基カルボ オキシボランを合成するのが好ましい。このような疎水性は、この化合物の適当 な対生物活性を達成及び細胞吸収を増加させるなめに重要だろう。

分子の巨大（ｂｕｌｋｙ）ルュイス塩基部分は、抗骨粗鬆症あるいは別の抗病剤 の作用が抑制される酵素の活性中心をもつより良好な立体嵌合を得ることによっ て活性をも増加できる。動物（ホ乳類）被験体の骨粗鬆症の初期及び進行の原因 となる酵素類に従って、この種酵素の活性部位を有効に占めるように該有機ホウ 素化合物内のルュイス塩基部分を相応してサイズ（ｓｉｚｅ）するので好ましい 。更に場合によっては多数のルュイス塩基ホウ素付加物類、例えば、例としてメ チル、ｎ−プロビル及び枝分れアルキル基類のようなそれと会合される異なるア ルキル基をもつアルキルアミンホウ素化合物類のような各化合物類の異なってサ イズされるルュイス塩基処理される成分をもつカルボキシボランを含む抗骨粗鬆 症剤を使用するのが好ましい。

選択されるルュイス塩基成分をもつこの種ホウ素化合物の合成に対し塩基交換反 応を使用してもよい。即ち、 アミン−ＢＨ２Ｃ０ＯＨ＋アミン→ アミン−ＢＨ２ＣＯＯＨ＋アミン 代りになるべきものとして、この種ルュイス塩基カルボキシボラン化合物類は、 第３アミンあるいはホスフィン（気状燐化水素）の場合では、下記に示されるよ うに、ルュイス塩基シアノボランの中間生成によって生成してもよい、即ち、テ トラヒドロフラン を基・ ＢＨｚ　ＣＮＥｔ＋　ＢＦ４− カルボキシボランの誘導体類１例えば、アミド（ペプチドを含む）及びエステル 類は、下記に設計される反応計画で示されるように、アミン交換及びアミンシア ノボランからのような若干の公知方法を介して容易につくることができ、即ちあ るいはこの種カルボキシボラン誘導体類は、下記の反応計画に示されるように、 アミンカルボキシボラン類から直接に合成してもよい。即ちＲＯＣ（０）ＣＩ 本発明実施の有機ホウ素化合物類として有効に使用されるホウ素処理されるヌク レオシド類は、下記に示されるように適宜に生成してもよい。

即ち Ｈ 式中：　Ｒ＝Ｓｉ（Ｃ８（ＣＨｉ　）　２　）　３　；Ｂ＝Ｇｕａ（ａ）、　Ｉ ｎｏ（ｂ）、　Ａｄｅ（Ｃ）、　ＣＶｔ（ｄ）或いは、Ｔｈｙ（ｅ）　；及び Ｎ Ｇｕａ車 Ｎ Ｈ２ Ａｄｅ　” Ｎｌ２ 実施例となるヌクレオシド及びヌクレオシド化合物類は、下記の第Ａ表及び第８ 表で規定される。

即ち Ａ　：ヌクレ　シト　Δ　の　゛６ 化合物 参照番号　３′ Ｎｏ。

２９、ＩｎＯＯ３１（ＣＨ（ＣＨｉ　）　２　）　ｓ３０、　ＩｎＯＯＨ ３１，１ｎｏ　○Ｓ　ｉ　（ＣＨ（ＣＨ３）　ｚ　）　３３２、Ｇｕａ　ｏｓ　 ｉ　（ＣＨ（ＣＨ３）　２　）　３３３、Ｇｕａ　０Ｈ ３４、ＧＵａ　Ｏ３ｉ　（ＣＨ（ＣＨ３）　２　）　３３５、Ａｄｅ　０３ｉ（ ＣＨ（ＣＨｖ）　２　＞　３３６、Ａｄｅ　０Ｈ ３７、Ａｄｅ　ｏｓ　ｉ　（ＣＨ（ＣＨｉ　）ｚ　）３３８、Ｃｙｔ　ｏｓ　ｉ 　（ＣＨ（ＣＨ３）　２　）　３３９、Ｃｙｔ　０Ｈ ４０、ＣＶｔ　Ｏ３ｉ　（ＣＨ（ＣＨ３）　２　）　３、化合物　デオキシリボ ース 照号　５′ ２９、　Ｉｎｏ　○Ｓ　ｉ　（ＣＨ（ＣＨ３）　２　＞　３３０．１ｎｏ　○Ｈ ３１、Ｉｎｏ　ｏｓ　ｉ　（ＣＨ（ＣＨ３）　２　）　３３２、Ｇｕａ　ｏｓ　 ｉ　（ＣＨ（ＣＨ３）　２　）　３３３、ＧＩＪａ　０Ｈ ３４、Ｇｕａ　ｏｓ　ｉ　（ＣＨ（ＣＨ３）　２　）　３３５、Ａｄｅ　ｏｓ　 ｉ　（ＣＨ（ＣＨ３）　２＞　３３６、Ａｄｅ　０Ｈ ３７、Ａｄｅ　Ｏ３ｉ　（ＣＨ（ＣＨ３）　２　）　３３８、ＣＶｔ　Ｏ３ｉ　 （ＣＨ（ＣＨ３）　２　＞’　３３９、ＣＩ／ｌ　０Ｈ ４０、ＣＶ［Ｏ３ｉ　（、ＣＨ（ＣＨ３）　２　）　３４１、ＣＹｔ　Ｏ８ｉ　 （ＣＨ（ＣＨ３）　２　）　３４２、ＣＶ［００Ｓ　ｉ　（ＣＨ（ＣＨ３＞　２ 　＞　３４３、Ｔ　ＰＨ１ＰＢＨ，ＣＯ）０ 化合物　ヌクレオシド塩基 照号　ＮｌＮ５Ｎ７ ２９、Ｉｎｏ　Ｈ−− ３０、Ｉｎｏ　Ｈ−−Ｂｔ（、ＣＨ ３１、Ｉｎｏ　Ｈ−−ＢＨ，ＣＮ ３２、Ｇｕａ　Ｈ−− ３３、Ｇｕａ　Ｈ−ＢＨ２ＣＮ ３４、Ｇｕａ　Ｈ−ＢＨ２ＣＮ ３５、Ａｄｅ　Ｈ−− ３６、Ａｄｅ　Ｂｔｌｚ　ＣＮ　− ３７、Ａｄｅ　ＢＨ，ＣＮ　− ３８、Ｃｙｔ　Ｎ３ ３９、Ｃｙｔ−ＢＨ，ＣＮ　−− ４０、ＣＶｔ　Ｂ８２ＣＮ　− ４１、Ｃｙｔ ４２、Ｃｙｔｏ　−ＢＨ２ＣＮ　− 第８表 Ｔ＝チミジン Ｂ　Ｈｘ　ＣＮ ０Ａｃ　化合−４４ ＭｅＯＰ　ＢＨｓ ○ Ｏ”Ｐ　ＢＨ３−ＮＨ４＋ ＯＨ化合物４６ ＭｅＯ−Ｐ−ＢＨ’ ＯＡ　ｅ　化合＠４７ 本発明に関してアミノ酸類及び関連化合物類のホウ素同族体類は、血液及び尿し ドロキシプロリンレベルの低下、尿カルシウムエキス排出りレチンの低下、リッ ツマール加水分解酵素活性の安定化、蛋白質分解酵素類（例えばトリプシン、コ ラゲナーゼ、エラスターゼ等）の抑制、及びＣＡＭＰレベルを上昇させながらプ ロスタグランジンシンセターゼ活性抑制に実際上有効であると判明した。

抗骨粗鬆症活性に加えて、本発明の実施例に適宜使用される多数の潜在的に有効 な有機ホウ素化合物類は、抗炎症１反面脂血症及び制癌活性を含む別の薬理学的 及び薬剤学的活性を備える。従って、この種化合物類は、炎症、高脂血症、及び 腫瘍状態に対してホ乳類を治療する点において、この種状態がこの種抗骨粗鬆症 剤で治療されているホ乳類被験体に存在する場合使用効果がある。

これに関して、炎症及びそれい会合される後の生化学的及び生理学的変化類は、 多数の症状の出現率及び発生において存在すると判明した。炎症過程のすべての 面は各病状で存在しない。プロスタグランジン、トロンボキサン及びロイコトリ エン系類の理解を増加するにつれて、炎症が嚢胞性線維症、新産低酸素血症、肺 動脈高血圧、成人の呼吸困難徴候、装置、椎骨関節炎、リウマチ様関節炎、痛風 、炎症性腸病、及び心筋梗塞等で役割を果たすことが公知である。故に、抗炎症 活性を示す本発明の実施に使用される有機ホウ素化合物類は、炎症を会合するこ の種病状類に反抗するため有効に使用できる。

本発明の好ましい面（実施の態様）は、動物被験体、例えばホ乳類で、骨粗鬆症 治療を必要とするとき、該有機ホウ素化合物の骨粗鬆症反抗量をその動物被験体 へ投与することによる骨粗鬆症に反抗する方法を含む。

本発明の抗病方法によって治療される被験体類は、人間も又人間でない動物（例 えば、鳥、犬、猫、牛、馬）被験体双方を含み、ホ乳類被験体類が好ましい。

動物被験体類は、毎日投与量好ましくは少なくとも約０．１ｍｇ／動物被＠体重 量ｋｇ、更に好ましくは少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ及び最も好ましくは少な くとも約２　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇで前記有機ホウ素化合物を投与する。この毎日 投与量は、好ましくは約２００　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇより多くなく、更に好まし くは１００　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ、又最も好ましくは約５０　ｍ　ｇ　／　ｋ　 ｇより多くではない。

本発明の方法を実施するに当って、その有機ホウ素化合物は、それ自体としであ るいは、製薬学的に受容できる組成の化合物として投与してもよい。薬剤に使用 される場合、この有機ホウ素化合物の形状は、薬理学的及び薬剤学的にも受容で きるものにすべきである。

従って、本発明は１つあるいは多数の薬剤学的に受容可能をそれの担体くキャリ ヤ）及び随意に任意地の治１成分と共に活性剤（その有機ホウ素化合物）からな る家畜に又人間医学双方用の製剤処方でもたらされているホウ素化合物で実施し てもよい、その担体類は、その処方の他の成分と融和性にされている意味で又そ の容器に対して不適当に有害でなくされている意味で薬剤学士受容できねばなら ない。その活性剤は、前述のように所望薬理学作用を達成する有効量で、又所望 毎日服量を達成する適度で行なわれる。

その処方は、経口、直腸、局所、鼻孔或いは非経口的（皮下、筋肉内及び静脈内 を含む）投与に適する処方類を含む。非経口投与に適当な処方が好ましい。

前記処方類は、単位投薬形式で適宜提供及び調剤の当業界で十分公知の方法のう ちの任意のものによって調製してもよい。総ての方法は１つあるいはより以上の 補助的成分を構成する担体との会合へその活性化合物をもならする諸段階を含む 。

概してそれらの処方は、液体担体、微細に分割される固形担体、あるいは両者と の会合へその活性剤類を均−且つ均質にもたらし、又次いで、ひつように応して 所望処方へその生成物（製品）を造型することによって調製してもよい。

経口投与に適する本発明の処方類は、カプセル類、カシェ剤類、錠剤類あるいは トローチ剤類のような別々の単位として提供してもよく、それぞれが粉末としあ るいは粒子の形状にして、水性液体あるいはシロップ、エリクシル、乳剤（エマ ルシゴン）又は複合センナ溶剤のような非水液体での懸濁液として、所定量の活 性成分を含んでいる。

タブレット（錠剤）は、随意に１つあるいは多数の補助的成分と共に圧縮あるい は成形によって製造してもよい。圧縮錠剤類は、結合剤、錠剤分解物質、潤滑剤 、不活性希釈剤、表面活性剤、あるいは放出剤と随意に混合される粉末あるいは 粒子のような自由流動形状にされている活性化合物と適当な装置で圧縮して調製 してもよい。適当な担体との粉末化活性化合物の混合物からなる成形錠剤類は、 適当な装置での成形によって製造してもよい。

シロップは、それに対して任意補助的成分類を添加してもよい砂糖、例えばスク ロースの濃縮水溶液に対し活性化合物を添加して製造してもよい。

この種の補助的成分類は、薬味類、保存薬（防腐剤）類、砂糖の遅延結晶化に対 する薬剤類及びポリオキシアルコール、例えばグリセロールあるいはソルビトー ルのような任意別の成分の溶解性を改良する薬剤類を含んでもよい。

非経口投与に適する処方類は、好ましくは受容者の血液（例えば生理食塩溶液） と等漫等圧である活性化合物の殺菌水溶液からなるのが適当である。

経鼻スプレ処方類は、防腐剤及び等浸等圧剤類をもつ活性剤の精製水溶液からな る。この種処方類は、鼻粘液質メンプランと融和性のｐＨ及び等浸等圧状態へ調 節されるのが好ましい。

直腸投与に対する処方は、ココアバター、水素処理脂肪類あるいは水素処理脂肪 性カルボン酸類のような適当な担体をもつ生薬として提供してもよい。

眼科処方類は好ましくはそのｐＨ及び等浸等圧計数か　のそれらに匹敵するよう に調節させることを除いて鼻孔スプレに対するのと同じ方法によって調製される 。

局所処方類は、１つ又はより以上の媒質、鉱油、石油、ポリオキシアルコール類 、あるいは局所薬剤処方に使用される他のベース類で溶解又は懸濁される活性化 合物からなる。

前述の諸成分に追加して、本発明の処方類は、更に希釈剤類、緩衝剤類、薬味剤 類、結合剤類、錠剤分解物質類、表面活性剤類、増粘剤類、潤滑剤類、防腐剤類 （酸化防止剤類を含む）から選択される１つ又はより以上の補助的成分（類）等 を含んでもよい。

下記の語例は、本発明を例証するため設けられ、又本発明を限定するものとして 解釈してはならない。実施例１では名称あるいは化学式、及び参照番号によって 化合物類を識別し、又以後参照を容易にするため参照番号によってしか識別しな い。

下記の語例に関して参照を容易にするため、生体内及び生体外試験に対する試験 手順類を下記に要約する。即ち １生血９普歯類スクリーン： 抗炎症性スクリーン−ｃｆ、−雄マウスーウィンター試験 ２％力ラう−ニンｓ　、　ｃ、ｆ＆足の足底面投与薬剤類　ε８又は１０ｍｇ／ ｋｇ／１．Ｐ。

Ｘ 抗解熱性スクリーンスプラーグダウレー雄鼠（ラット） ４４％ベーカーの酵母ｓ、ｃ。

投与薬剤類　ε２．５あるいは５　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ　／１、Ｐ。

直腸温度２．４及び６時間で測定 ライジング生−ｃｆ１−雄マウス−０，６％酢酸１、Ｐ。

投与薬剤類　ε２０ｍｇ／ｋｇ／１．Ｐ。

２０分後−ストレッチ／１０分の＃ 高温板テールエリツク試験−Ｃｆｌ−雄マウス投与薬剤類　ε２０ｍｇ／ｋｇ／ ／１．Ｐ、５分後− 尾を上げる秒で決定時間 慢性佐剤関節炎スクリーンースプローグダウレー雄ラット 鉱油ｓ、ｃ、中にコバタチリウム　ブチッリクム 投与薬剤類　ε２．．５ｍｇ／ｋｇ／日　３週間抗　脱炎スクリーンースプラー グダウレー雄ラット試験 ０３％エバン青＋クラゲーナン　複数空洞内投与薬剤　ε２．５ｍｇ／ｋｇ・　 １及び３時間後 潰瘍誘発性試験−スプローグダクレー雄ラット投与薬剤数　ε２−５ｍｇ／ｋｇ ／日　３週間病変に対して胃及び−二脂腸粘膜検査 生体外モードのアクション研究 組織類：　１．ｃｆ、雄マウス肝１０％ホモゲネート　０．２５Ｍ スクロース＋（１００ＩＭ　ＥＤＴ Ａ、ｐＨ７，２で ２、ＰＭＮｓ−多形核好中球ラット 腸膜空洞０．５％　カキ（ｏｙｓｔｅｒ）グリコーゲン ３、マウス大食細胞　Ｊ７７４Ａ、Ｉ ＢＡＬＢ／Ｃ ４、骨粗鬆症人間繊維芽細胞−ＣＲＬ−１１４０Ｂｅ　５ＡＩ ５１人間抹消白血球、ＲＰＭＩ−１７８クソソマール酵素類−遊離及び全体［ト リトンＸ−１００］ １、酸性ホスフェート　−βグリセロールー３−ホスフェ−）ｐＨ５，０釈放Ｉ 　Ｐ　７２０ｎｌ１２、酸性カテプシンＤ−アゾカセインーｐＨ５，０加水分解 アゾーペプチド生成物３６６ｎｎ＋３、アリール　スルファターゼーｐ−二トロ 力テコール　スルフェート、ｐＨ５，８、ｐ−ニトロ−カテコール　生成物５１ ０１ｍ 蛋白質分解酵素類− １、トリプシン−Ｎ−ベンゾイル−Ｌ〜アルギニン　エステルｐＨ８，０加水分 解生成物２５３ｎｎ＋ ２、エラスターゼ−Ｎ−ヌクシニルーし一アラニンーＰ−ニトロアニリド　ｐＨ ８，０Ｐ−二トロ　アニリド４１０ｎｍ ３、コレゲナーセエ、細菌（胞子をつくる嫌気菌）生　組織分解体束 骨、皮膚、鍵、血管、象牙質、ＧＬ。

置換体：ラットコラーゲン、Ｎ−［プロピオネ−）−２−３８］プロピオネート 処理され測定されｄｐｍとして釈放。

４、コラゲナーゼＩ１．クロストリディウム　ヒストリヂクム、軟骨コラーゲン ＣＡＭＰレベル　ギルマンの放射生同意元素標識免疫検定法 ３Ｈ（Ｇ）環状−３′、５′−アデノシン　モノホスフェート プロタグランジンセシンセタージ精製牛肉精液水胞 ３Ｈアルキジン酸（８６，２ｃ　ｉ／ｍｍｏ　ｌ　）ｔｉｃ分離 ５′−リポオキシゲナーゼ−３Ｈ−アラキン酸カルシウム イオン透過担体Ａ２３１８７　ｔｉｅ−５−ヒトロキシーアイコステトラエノン 酸（ｅｉｃＯ３ｔｅｔｒａｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄ。［５−ＨＥＴＡ］酸化的燐酸 化−ギルソンオキシグラフー置換体−ヌクシネートあるいはαケトゲタレート測 定状態３及び４、基底及びＡＴＰ結合呼吸 走化性　ＰＭＮｓ異動ネ異動ネルソーユリ　エンドトキシン−異動　ミクロンで 測定 遊離ラジカル発生−フェントン反応に対する保護以下参照される各種の試験に関 してそれに対する方法学の文献基礎諸規定（格）の作表を下記に羅列する。即ち 成堰　可−−Ａ ％抑制　ウＣ／タ、Ｃ，Ａ、外、実験生物学医学Ｗｉｔ試１−ｃｒｔ　？’７Ｘ 　会報１１１．５４４　１９６２９６２年ロスコツスキーＰ、外、薬理学 実験治療法１７９．１７４１９７１年 生体外内豚膵鼠エラスターゼ　クライネ！レマン、Ｊ、タト　呼吸活性生体外　 病、評論において１２１．３８１１９８０年 生体外のトリブシ（ＢＡＥＥ）　ジュロイニング、Ｗ、Ｄ、外　酵素学の方法活 性−生体外　ＸＬＶ３３０頁　１９７６年生鉢外内体テプシン　ネール　１　Ｌ 外、　アクタ　薬剤誌、　ノール、アゾカセイン活性−生体外　２，３８７，１ ９８年生体外体ｉｌ性（燭ｌＩ＃票）　ホール、Ｉ、Ｈ，外　医化？誌活性−生 体外　１９．１２５７．１９７６年生体外内アリールスルフ１　ローヤル、Ａ、 Ｂ、生化７誌ゴー七活性−生体外　５３．１２．１９５３年生体外内エラスター ゼ　フライネルマン、Ｊ、外、Ｉｂ１ｄ活性−生体外 關Ｉ績養で増殖される　Ｈｕ、Ｃ，Ｌ　外、分析１化？。

人間及び中華ハムスター卵１　８８．６８３．１９７８年：　マージ化Ｇ、　外 繍胞アミノ酸、　べ１シチミド　生化？誌、　１９９，８０７，１９７１年；及 びヌクレオシド類のネウ票ｖ４族　カラストン　１　Ｆ、外、分析体の呼吸　生 伍？、９９．３４０．１９７９外筒１及１／ｆｌｌ！１１ １胞のＩｎ４：対するＩＩ毒性 尿　チトステエロイド　シグマ　キット　Ｎｏ、２７０゜シグマ化？ｎ会社セン トルイズ、Ｎｏ。

カルシウム１１滴及び縁レベル　シグマキットＮｏ、５８７．　シグマ化？冨晶 会社、セントルイズ、Ｎｏ。

しドロオキシプロリン血清及び縁レベル　ボーデンファント、Ｊ、外］琢化宇、 アクタ、１４２．１４５．１９８４年 清血清及び尿レベル　ヘン、ｐ、ｓ　外、什析化字、２８．１７５６．１９５６ 年 侃ｒＡＩ炎作用−ラフト　ワックスマン、Ｂ、■、外、免証７！。

８５．４０３．１９６０年 ライジング遍トマウス　ヘンデルシジフト、Ｌ、Ｃ１外、薬剤実＠油１１２５． ２３７．１９５９年 テールフリック試験−マウス　ホール１１１　外　ＩＩＩ会誌、６９．１４５１ ゜１９８０年 侃ｉｉ！炎作用−ラット　サンジロー　Ｌ、Ｆ　生１！？及び医７会報、１２７ ．２５７．１９８６年 フェントン［５クルチャンデ仁「、外、国■理ｎ、５７．１７３．１９８９年 １０スタグランジン合成　グラフト、Ｎ　外、薬荊及び作用、７，３２１゜１９ ７７年；トムリンソン、Ｒ，Ｖ　外、生伍７！物物哩？　Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍ、４ ６，３５２．１９７２年 ５’−リ、Ｉｎキシゲナーセマイラ’Ｊ、Ｂ、Ｌ、外、医化？誌、３３．２ｏ１ ９．１９９０年 り１」：イ四 本試験では、替歯類の生体内抗炎症活性は、下記の第１表に羅列される化合物類 に対し又結果で評価される。

暮１に 替歯類の生体内抗炎症性活性 対照標準％ （Ｎ＝６　ＬＤ、。

化合物　ｍｇ／ｋｇ １、　０　（ＣＨ２ＣＨ２）２　）ＮＨＢＨ３２、（ＣＨ３）３　Ｎ’　ＢＨ２ ＣＮ ３、（ＣＨ３）３　Ｎ”　ＢＨ２ＣＯＯＨ４、［Ｎａ　（Ｈ３Ｎ’　ＢＨ２（Ｃ Ｎ）ｂ　］　Ｉ５、［ＣＨ２Ｎ　（ＣＨ３）２　ＢＨ２Ｃ０ＯＨ］　２６、（Ｃ Ｈ３）　３ＮＢＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ１７インドメタシン　１０ｍｇ／ｋｇ 抗炎症性　リジング　抗関節炎　抗胸膜炎試験された化合物類は、ラットの誘発 された高体温を低下しなかった。胃腸内の病変類がラットとそれらの薬剤によっ て発生された　があった。

化学走性に関する作用がなかった。

策工上舅 本れいでは、第１例の有機ホウ素化合物の原生化学作用がマウスの肝及びＰＭＮ ｓリンソマール酵素活性に対して評価された。下記の第１Ｉ表に示される結果と なった。

呆」二り宍 対照標準％ （Ｎ＝６）　マウス　肝　ラフトＰ）ＩＮ　５５ｘｌＯ−６Ｈｉｎ　ｆｉｌ　カ テプシン　ｅＨｔｌｌｌ素化９１％　Ｉ累 １　７５＋８　１０３＋６　７９＋５ ２　６９＋４　６＋２　３５＋５ ３　８２＋５　５６４６　５０＋３ ４　６５＋３　３４１　３４＋６ ５　６９＋５　２３＋６　８４＋６ インドメタシン　８６＋４　６７＋６　１００４２０．７５３　ＩＱ　Ｐｉ　７ ．１７Ｌｌ（ｌ　ｐｒｏ、　０．２６１ｇ　Ｐｉ／ｈｒ／ｍｇ　／ｈｒ／ａａ　 ／ｈｒ／１０−’ラットＰＨＮｓ カテプシン　ＰＨＮｓ　ｃＡＨＰ ９３÷７　１０７ ４＋２　２４５ １４＋４　９９ ３．３　３６１ ５２＋４　１５５ １６＋３ １００＋１８０ ０．２２５ｍ（Ｊ　７４８ ／ｈｒ／１０−’　ｐ、Ｈ／ １０−７細 星ユ」二り泗 本例では、プロスタグランジン　シンセターゼ活性及び肝酸化性燐酸化が第１例 の化合物類に対して評価され、下記第３表に示される結果を得た。

第１ＩＩ表 対照標準 肝酸化 １０−６８　１ａスタグラジン　スクシネート　γルフγ−ケトゲルトレート化 合物　シンセターゼ　Ｉ４　状１３　Ｉ４　状１３１　１００＋５　１１５＋５ 　６６４１０　９７÷２９５０÷１１２　５９＋６　１３３＋２０　５１＋２０ 　８５＋２１　４１４９３　９３÷３　１２２＋１４　６３＋４　１２７．２２ 　７０＋２０４　４２＋５　１１０＋５　３１＋１０　１０１＋２５　３７＋１ ０５　６０＋６　８０＋１１　５７＋１６　１２２４１５　４８４３０６　１１ ９．１８　６１＋１９　１２６＋５１　５４＋８インドメタシン　６４＋２ ６５６４　９．１９　１３．６６　３．３８　４．９３゜０ＰＭ／　ｕｌ／　ｕ ｌ／　ｕｌ／　ｕｌ／ｈｒ／ｍ　ｈｒ／ｍ　ｈｒ／ｍ　ｈｒ／ｇａｇ　ｈｒ／ｎ ＋第１Ｖ泗 本試験では、生体内活性が誓歯類に対して抗炎症活性及びリジング反射に関して 検出された９下記第１Ｖ表にその結果を示す。

第１Ｖ表 生体内活性　８ｍｇ／ｋｇ　１．Ｐ。

対照標準％ 抗炎症活性 化合物 １’−（ＣＨｉ　）３ＣＮＨｘ　ＢＨｑ　４１２’　ＣＨ，Ｎ８２　ＢＨ２Ｃ０ ＯＨ５４３’、　（ＣＨ３）２　ＮＨＢＨ２Ｃ○○Ｈ６５４’、（ＣＨ３）＊　 ＮＢＨ２Ｃ０ＯＨ５８５’　（ＣＨ３）３　ＮＢＨ２ＣＯＯＣＨ３５８６’　、 ＣＩ！！８３７Ｎ　（ＣＨ３）　２ＢＨ２Ｃ０ＯＨ８０ ７’　、　ＣＩ６８３ｉＮ　（ＣＨ３）　ｘＢＨ，ｃ○０Ｈ５８ ８’　（Ｃ６Ｈ５）３　ＰＢＨ２ＣＯＯＨ４０９’、（ＣＨ３）　２　ＮＨＢ８ ２　Ｃ（０）　５９ＨＣ２Ｈ５ １０’、　（ＣＨ３）　２　ＮＨＢＨ２ＣＮ　４９１１’、　（ＣＨ３）　３　 ＮＢＨ２ＣＮ　４２１２′　○（ＣＨ２ＣＨ２）２　ＮＨＢＨ３５５１３’　、 　Ｎ　ａ　２　Ｂ　Ｈ３Ｃ００４２１４’、　（ＣＨ３）　３　：　Ｎ　ＢＨ２ Ｃ（０）ＮＨＯＨ’　ＨＢ　（Ｃ６Ｈｓ　）４　５６１５’　Ｃ３Ｈ５ＮＢＨ２ Ｃ０ＯＨ５１１６’　（ＣＨｌ　、ＨＢ　ＣＮ　２ＣＨ３５９化合−リシニング 　還流 １１’　６５　１８０ １４’　６０　５００ 第Ｖ例 本試験では、第１Ｖ例の選択されるホウ素化合物の原作用がマウス肝リッツマー ル酵素活性に対し、酸性燐酸酵素、カテプシンＤ、及びアリールスルファターゼ に対して評価され上記第Ｖ表の結果を得た。

剃Ｍ溝 マウス肝リッツマール酵素活性６０分保温ＩＣ５０値１０−６Ｍに関するホウ素 誘導体の作用台ＩＩＩＩ　１ｌｉｉ　Ｉ＃累　カテプシン０　γリール　スルフ １ターゼ１’　７．７　５．８ ３’　７８９　３７６ ５’　７，３７　６．５９ ６’　９６７　６２１ ７’　８８６　２８２ １０’　８９０　３２０ １１’　３．５１　０７２ １２’　８’ｌ）５　０８８ １４’　４　２２　３．６６　５．８５第１Ｖ例から選択されたホウ素化合物類 がマウス肝蛋白質分解酵素活性及び５′−リボオキシゲナーゼ活性に関する原作 用に対して評価され、下記筒ＴＶ表に示される結果を得た。

１竺上１ マウス肝蛋白分解酵素及び５′−リボオキシゲナーゼ活性へホウ素ホウ誘導体の 効果 ６０分ＩＩ　ＩＣ６ｏｉｌＯ−６８ 合＊＃　）リプシン　エラスターゼ　５゛リポオ　シゲナーゼ２’　６４　６ ３’　０８３　２５．９ ５’　１．１９　３７．４　６６６ ６’　０．２３　２２．９ ７’　１１６　４９６　５５．８ ９・　４３．５ 第１Ｖ例の選択ホウ素化合物塁の原作用が、カテプシンＤ、酸性燐酸酵素及びア リールスルファターゼの活性に関してマウスマクロファージ培養細胞へのそれら の作用に対して試験され、上記第ＶＩＩ表に占めされる結果を得た。

第ＶＩＩ表 ＤＭＥＮ＋１０％Ｆ　ＣＳ　十ｐ　／　ｓ、１０−６セｌしで増殖され、マウス マツクロファージ培養細胞へのホウ素誘導体の効果 ６０分ＩＩ　ＩＣ６，［１０−６８゜ （ＬＪ＃　カテプシンＤ　！１性鯛ｉ１＃票　アリール　スルフ１ターアゼ１’ 　８．０８　４　６２ ２’　９．４５　０９０　８３０ ３’　６３９　４．７５ ４’　６７１　０．９４　７．４２ ８’　５，５２　１．０８　８．５８ ９’　３９５　１１２　９２７ １０’　５．５４　１．１３　９．００１１°　６．３４　１．０５　９．２９ １２’　０．７６　３　１８ １３’　４．５７　０８２　５．４３ １４’　１．６９　３，９６　１．３７１６’　６．８９　１．１０　８．４８ 募ＶＩＩＩ」 第１Ｖ例の選択ホウ素化合物の効果がマウスマクロフォージの蛋白質分解酵素活 性及びプロスタグランジンシクロオキシナーゼ活性に関して評価され、下記ＶＩ ＩＩ表に示される結果を得な。

剃竺上上ユ羞 マウスマクロファージ６０分保温Ｉｃ５ｏ値×１０−６Ｍの蛋白質分解酵素活性 及びプロスタグランジンシクロオキシゲナーゼ活性へホウ素誘導体の効果 化合ｌｉｌ＃トリプシン　エラスターゼ　１０スタグランジンＢＡＥＥ　シクロ 　シゲナーゼ １′　２．０９　０２２　４１’ｌ） ４’　２．７８　２．１４　２８１ ５’　３２３　８７６　２．４１ ６’　２０７　６２９　２．５１ ９’　２０３　３．２９　５．１９ １０’　２４４　２５３　５．９２ １１’　１４１　１３５　５．８８ １２’　２．３９　５　９４　１．４７１３’　２．２５　３，０７　６．７９ １４’　２　１４　１．４９　１．６１１６’　１　６２　２．０２　３．０５ Ｐｇ−Ｅ２に対する３Ｈ−アラキドン酸転化は、化合物７′の場合ＣＦ、肝臓（ ｈｅｐａｔｉｃ　１ｉｖｅｒ　）が４３％、又マクロファージが２９％減少され た。

化合物７′及び８′は、肝Ｐｇ　Ｅ２合成３２％だけ又マクロファージＰｇ−Ｅ ２合成２０％だけ減少された。骨粗鬆症繊維芽細胞（アメリカ組織培養から入手 ）が試験された場合、化合物７′及び８′は、第１ＩＩ表（どこにもない）の結 果によって示されるように、これらの細胞のりソソマール及び蛋白質分解酵素の 強力な抑制剤であると判明した。

第ＶＩ　Ｉ　ＩＡ表 生体外の骨粗鬆症線維芽細胞活性 ＩＣ９゜値Ｘ１０−６Ｍ 化合１ｉｌ＃トリプシン　力セブシン　１牲　アリールエラスターゼ　（ＢＡＥ Ｅ）　アゾ−カゼイン　ｌ　ｌ　スルファターゼア’　７．４　２．０６　１６ ．６　９．０１３．８６ ８＝　５．７　６．４２　１５．３　９．３３実施例ＩＶの選択化合物は、ヒス トリクス菌型式１及びＩＴコラゲナーゼ（膠原酵素）、豚膵臓エラスターゼ及び 牛肉プロスタグランジンシクロオキシゲナーゼを含んでいる市販酵素製剤に関す るそれらの作用を決定するため試験された。

市販酵素製剤に関するホウ素誘導体の効果ＩＣ，。値Ｘｌ０−６Ｍ 豚　牛肉 ヒストリチフス＠　１１　プロスタグランジン化合物　コラゲナーゼ　エラスタ ーゼ　シクロオキシゲナーゼ３’　６６７　３７３　３２５ ５’　７９７　１２４　３２．８　２．９８６’　６６３　２７６　１９２ ７’　６１５　１０９　４９．７　２．８６１２’　７８３　８９６　１４．９ 　２．３６λＸ週 実施例ＩＶの選択されるホウ素化合物は、カセグレンＤ、酸性Ｊａ酸酵素及びア リールエラスターゼに関して人間骨粗鬆症線維芽細胞組織培養に関するそれらの 作用を決定するため試験された。

下記第Ｘ表に結果を示す。

１凶Ｌ ＤＨＥＨ＋１０％ＦＣ３＋Ｐ／Ｓ　６０分保温　ＩＣ，。値Ｘｌ０−６Ｍで増殖 される人間骨粗鬆症組織培養へホウ素誘導体の効果 化合物＃　カセグレンＤ　ｌ［ｆｆ　アリール１１票　スルフ１ターゼ １’　６４２　１０．２　９．１４ ４’　１１０　１７６　８．５９ ７’　２０６　１６６　９．０１ ８’　６４２　１５３　９３３ ９’　１９３　８６　７６３ １０’　１２８　８７　７９１ １１゛　２．０１　１５　９　８．８７１２’　４　４０　１０　３　８．９９ １３’　１，１９　６．５　８．１９ １５’　８１６　１８３　８１６ 茅ブヨＬ倒 本実施例では、実施例ＩＶの若干のホウ素化合物は人間骨粗鬆症線維芽細胞の蛋 白質分解酵素及びプロスタグランジンシクロゲナーゼ活性へのそれらの効果を決 定するため評価された。それら活性値は、下記第ＸＩ表に羅列される。

第ＸＩ表 人間骨粗鬆症線維芽細胞の蛋白質分解酵素及びプロスタグランジンシクロオギジ ゲナーゼ活性へのホウ素誘導体の効果６０分保温ＩＣ６゜値Ｘ１０−６Ｍ化合物 　トリプシン　エラスターゼ　１０スタグランジン８Ａ［［シクロオキシゲナー ゼ １’　７００　３．１５　３９４ ４’　６．１４　１３１　４２４ ７’　７４０　３８６　６７７ ８’　５７０　１９６　５．４９ ９’　４３６　０．９８　８０５ １０’　６４３　３３６　５．５８ １１’　３９８　３２９　４２６ １２’　７８８　１．８４　３４１ １３’　７．５１　３０１　５５１ １６’　３３５　３６０　９２９ 果χ」二り倒 本試験では、実施例ＩＶの選択化合物は、５′−リボオキシゲナーゼ及びカセグ レンに関して、人間白血球組織培養細胞へのそれらの効果を決定するため試験さ れた。上記第ＸＩＩ表に結果を示す。

第ＸＩＩ表 Ｒ，ＭＰＩ　１６４０＋１５九ＦＣ８＋Ｐ／Ｓ６０分保温ＩＣ６゜値Ｘｌ０−′ Ｍで増殖される人間白血球組織培養細胞へホウ素誘導体の効果化合１１１＃　５ −　リポオキシゲナーゼ　力セブシン２’　５　８３　７　０３ ５’　５．３７　５．９７ １６’　３２８　６．５２ 果ΣＩＩＩ摺 本実施例では、上記第ＸＩＩＩ表で識別されるホウ素化合物は、この表に示され る服量でＣｆ。

雄マウスのヒドロキシプロリン、カルシウム及び無機燐の血清及び尿レベルへの 生体内作用に対して試験され、結果はこの表に示される。

匙入上工↓清 １４日間８ｍｇ／ｋｇ／日　１．Ｐ、で服用させるＣｆ、雄マウスのヒドロキシ ビロリン、カルシウム及び無機燐の血清及び尿レベルへホウ素誘導体の生体内作 用 化　合　物 ＜ＣＩ、＞２　Ｎ　（Ｃ＋６１１３．）　ＤＩ−１２Ｃ００ＨＰｈ、ＰＢＨ□Ｃ ○０１４ （Ｃ）’（３）２　Ｎ　（Ｃ１［１１’１３７）　Ｂ）−Ｌ　Ｃ０ＯＨＣＨ，Ｎ Ｈ２８８２Ｃ０ＯＨ ｃＨｉＮＨ２ＢＨ□　ＣＯＯＣＨ３ （ＣＨ３）　３　ＮＢ）（２Ｃ○　○　Ｃト１　。

ＣＨＩ　ＣＨ２ＮＨ２ＢＨｚ　Ｃ○ＯＨ（ＣＨ３）２　ＮＨＢＨ２Ｃ００ＣＨ３ （Ｎ＝６＞対照凛準　％ ヒドロキシビロリン　カルシウム　溶 血ゞ　尿　血２　尿　血２ ８４．１　２８．７　−−−　８０．７　−−−６０．５　３０．０　−−−　 ８３，５　−−−７６．４　６０．６　１３５．４　６４，４　８６．２７１． ７　４２．５　１０９．７　５０，８　８１．６６８．０　１４４．１　１０５ ．１　１７６．９　６５．３７９．４　５１．４　１１０．７　５２．６　８１ ．６８９．１　６９．２　１２１．０　６１．２　６４．３果ヌ」二■徊 実施例では、ホウ素化合物金属錯体は、下記化合物２１〜２８として識別される 。

照 ２１Ｎａ、　Ｂｌｌ、　Ｃｏ。

２２、Ｎａ　（Ｃｆｈ　）　３　ＮＢＩＩ２　ＣＯＯ・（０，２５ＣＩＩ　３０ １１）２３、　８ａ　（Ｃｌｌ、　）　、　ＮＨＢＩＩ２ＣＯＯ４Ｏ，４５Ｈ， ０）２４、　［Ｆｅ、　Ｏ（（Ｃｌｈ　）　ｖ　）ｌＢＩＩｚ　Ｃ００）６（Ｃ ＨＩ　ＯＨ）　ｓ　］　ＮＯｓ　・ＣＨ，ＣＨ２５、［Ｆｅ、　ｏ（（ｃｔ＋、 ）　３　８Ｂ１１２　Ｃ００）６（Ｈ２０）３１ＣＩ ２６、　［Ｃｒ、ｏ（（”ｓ　）　ｓ　ＮＢＨ２Ｃ００）６（Ｈ，０）１　Ｎ（ ｈ　・ＣＩ、　Ｏｔｌ・Ｃ１，ＣＮ２７、　Ｃ１５−［Ｃｏ（ｅｎ）ｚ　（（Ｃ ＨＩ３　）　３８ＢＩＩ　、　Ｃｏｏ）２　］Ｃ１・２．５Ｈ２０、（０，５Ｃ ＩＩ、　０１１）２８、Ｃａ（（ＣＨ３）　３　ＮＢＨ２Ｃ００）ＮＯ３・ＣＨ ３ＣＯＣＨ３・（０，５Ｈ，０） は試験でそれらの生体内抗炎症作用を決定するため試験されて、その結果が下記 箱ＸＩＶで識別される。

呆ヌ」二■人 ！Ａ　抗　ラ４シング　テイル　抗 化合物＃　炎症　関節炎　！漣　フリック　ＩＩＩ炎２２　７３．４　７６．５ 　１０１ ２３　Ｃ８，５７０，４１５６ ２４８１，６４２，９３３８ ２５７４，２３６，４５９９ ２６５８，５７８，０８５，４１８４４０，０２７４９，６７０，０６６，２１ ５０９６，３２８６５，０６６，４１６９５０，１ ｙ１×二Ｙゴ烈 実施例ＸＩＶの化合物（ホウ素誘導体の金属錯体、Ｎｏ、２１〜２８）は、カセ グレンＤ、酸性燐酸酵素及びアリールスルファターゼに対し、マウス肝リッツマ ール酵素活性へのそれらの作用に対して評価された。下記の第ＸＶ表で結果を示 す。

匙入ヱＬ マウス肝すンソマール酵素活性へホウ素誘導体金属錯体の作用　ＩＣ５ｏ値Ｘｌ ０−６Ｍ６０分保ｉ　カセグレンＤ　Ｉ性＃ＩａＩｌｌｆ素　γリールスルフＴ ターセＡ物＃ ２１　６．１９　４．００　４．３４ ２２　６．６９　３，５６　５．１５ ２３　７．６５　３．５８　２．８３ ２４　６．８４　５．６０　２．５７ ２５　８．１７　４．１４　２．３３ ２６　５．４７　６，９９　７．７３ ２７　７．８０　４，２５　５．８９ ２８　Ｌ５ｇ　７，６６　３．０５ 実施例ＸＶＩ例のホウ素誘導体の金属錯体は、蛋白質分解酵素及びプロスタグラ ンジンシクロオキシゲナーゼ活性へのそれらの作用に対して評価された。下記の 第Ｘｖ丁表に結果を羅列する。

箪ヌ公仁Ｆ例 実施例ＸＩＶのホウ素誘導体の金属錯体は、蛋白質分解酵素及びプロスタグラン ジンシクロオキシゲナーゼ活性へのそれら錯体の作用に対して評価され、下記表 に示される結果を得た。

ｌＸＶ工羞 ６０分保温ＩＣｓ。値Ｘ　１０−６Ｍで蛋白質分解酵素及びプロスタグランジン シクロオキシゲナーゼ活性への金属錯体作用 化合＄１１＃　マウス　肝　豚　ＩＩ液　小ｌ　市販コラゲナーゼ　トリ１シン 　Ｐ　−シクロ　シナーゼ２２　９．９８　２．４０　４９０ ２３　９．９５　３．１０　５０６ ２４　９．９３　２．９０　４７８ ２５　９．９１　４．１７　４７５ ２＆　９，９６　２．１４　５６７ ２７　９．８８　４．０１　５２２ に１匠入■エユ 実施例ＸＩＶのホウ素誘導体の金属錯体がマウスのマクロファージリソソーム酵 素のカテブシシンＤ、酸性ホスファターゼとアリールスルファターゼの活性に及 ぼす影響を試験した。結果は下表ＸＶＩＩに°示す。

第ＸＶＩＩ表 ボロン誘導体の金属錆体がマウスマクロファージリソソーム酵素活性度６０分培 養ＩＣ，。数値×１−６Ｍ ＃　カーブシンＤ　ｐＨ５，Ｏｆｔネスフγターゼ　アリールスルフ１ターゼＸ 韮１いげ仁り土ユ 実施例ＸＩＶの金属錯体を試験してマウスマクロファージ蛋白質分解酵素とプロ スタグランジン、シクロオキシゲナーゼ活性に及ぼす影響を測定し、結果を下表 ＸＶＩＩＩに示す。

ホウ素誘導体の金属錯体がマウスのマクロファージ蛋白質分解酵素とプロスタグ ランジンシクロオキシゲナーゼ活性に及ぼす影響。６０分培養ＩＣ６゜数値Ｘｌ ０−６Ｍ 合　＃　トリプシンＢＡＥＥ　エラスターゼ　１０スタグランジシクロオキシゲ ナーゼ２１　２．２５　３．０７　１５．５９２２　２．２７　７．２６　２． ４１ ２３　２．２１　６，３５　２．０７ ２４　２．３７　３，９２　２．３４ ２５　１．８１　４，１１　２．０８ ２６　２．１０　５．０９　１．６２ ２７　１．３８　９，７７　２．０９ ２８　２．３８　５．９３　１．９２ ＸＩ盈 この実施例では、上記第Ａ表と第８表に化合物番号２９乃至４７で示された構造 のデオキシヌクレオシドボロン誘導体を試験して、それが炎症の進行に及ぼす影 響を測定した。その結果は下表Ｘｒｘに示す。

１に工入羞 抗炎ｆ、活性　マウス　人の自直球　自直球化合ｌｉｔ　８ｍｇ／ｋ（ｌ　肝賦 　ＩＣ，。数値×　５゛リポキシゲナ一ゼ％■　カテプシン　Ｄ　１０−６８　 ’２９　４９．２　７９，６　３１．８　８．８５３５　５７．５　５８．１　 ３３，４　１０．１３６　７０．６ ３７　６３．１ ３８　４８．２　５９．７　１３．９　７．７２３９　４８．３　２６．０　８ ．７２　１２．８４０　５５．２　２７．２　６．１２　３．８８４１　８７． ８ ４２　６３．０　３０．６　７．３１　６．６４４３　６６．０ ４４　６６．８ 大川」１＼ム アミノ産、ペプチドとヌクレオシドのボロン類似体の人と、中国産ハムスターの 組織培養で生長した卵巣細胞で容易に採取できる。化合物７′、８′と５′　（ 実施例ＸＸで硲認）の細胞毒が（ＡＴＣＣ）人の骨肉腫と人の骨粗鬆症線維細胞 芽（表ＸＸＩＶの結果が示す）の生長に及ぼす影響からこれらの化合物が細胞に 侵入していることがわかる。ボロン含有ヌクレオシド類似体がマウスでの生体内 実験で骨中に投与量の１％の量で見つかった。このように、内生の中間代謝産物 のホウ素類似体が骨を含む様々なタイプの組織に入る。

第ＸＸ表 細胞毒 化合物＃　ＥＤ−５０μｇ／ｅＪ　・骨粗鬆症火族ｍ入ニ トリメチルアミン−カルボキシメトキシボラン、テトラキス−μ（トリメチルア ミンーボランカルホ゛キシ！レアトービス（トリメチルアミンーカルホ゛キシボ ラン−銅（ＩＩ）とＮ、Ｎ−ジメチル−ｎ−オクタデシルアミンボランの急性毒 性を計算した。

Ｃｆ、雄マウス（はぼ２８乃至３０ｇｍ）を７日間抗炎治療量投与の１．２もし くは５倍で処置した。前記マウスを頚骨転位により犠牲にした。

食物消費（テルストシビモーリナ社）を毎日監視し、又水は無制限であった。前 記マウスを２２℃の温度で１日１２時間の明暗周期で保合させた。

前記犠牲時に、主要臓器を切除し、脂肪を除去して計量して体重の１００ｇで表 わした。血液を頴動脈から採取し、３５００ｇＸ１０分で遠心分離して血清を取 った。シグマ社のケミカルキットを用い、尿素窒素（ＢＵＮ第６４０番）、アラ ニンアミノトランスフェラーゼ（ＳＧＰＴ、第５０５番）、アルカリ性フォスフ ァターゼ（ＡＰ、第１０４番）、グルコース（第５１０番）、乳酸デヒドロギナ ーゼ（ＬＤＨ１第５００番）、クレアチン酸ホスホキナーゼ（ｃｐ−４ナーゼ、 第６６１番）と全種及び直接型ビリルビン（第６０号番）の化学もしくは酵素分 析を行い；血清トリグリセリドをベーリンガマンハイム社（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅ ｒ　Ｍａｎｎｈｅｉｍ）製の診断キットを用い測定し、血清コレステロールをネ ス（Ｎｅｓｓ）ほかによる方法（１９６４年刊Ｃｌ１ｎ、Ｃｈｅｍ、Ａｃｔａ第 １０号、第２２９頁）で測定した。

アルブミンと全蛋白質をローワリ−（Ｌｏｗｅｒｙ）はか（１９５１年刊、Ｊ、 Ｂｉｏ　１．Ｃｈｅ゛ｍ、第１９３号、第２６５頁）により測定した。

コール酸と尿酸をティーツ（Ｔ　ｉ　ｅ　ｔ　ｚ　）が概説したように測定した （１９７６年ペンシルバニャ州フィラデルフィヤ、ソーンダーズ刊ファンダメン タルズ、オブ、クリニカル、ケミストリー第２４９乃至１，０５７頁）。

アミンボラン化合物（０乃至１０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ　）をＣｆ１雄マウスに おのおのの投与量を６匹のマウスに単一注射剤として投与した。マウスを毎日計 量して、死亡数を毎日１４日間記録した。前記ＬＤ、。の数値をＳ、Ｃ，ガツト とＣ，Ｓ、ヴアイルのプリンシブルズ、アンド、メソッズ、オブ。

トキシコロジの「スタティスティックス、フォア。

トキシコロジスッ」の手順に従って測定した。

血液を顕動脈から採取；−滴をガラススライドにおいて、ライトの染料で染色し た。示差白血球数、血小板数とへマドクリットを犠牲になったマウスのグループ ごとに規定の時間で取った。

前記動物を二酸化炭素で窒息死させた。すべての生命のしるしが停止した後、下 顎から鼠距部までの中線切開を行っ゛た。牌臓：肝臓と腎臓を切除して計量し、 代表的組織試料を１０％緩衝ホルマリン液で固定させ、余分なものを切取り、６ μの厚さの薄片にして、ヘマトキシリンとエオシンで染色した。

１９９１年刊■、ホールほかによる論文でこの明細書で参考として取入れられて いるＡｒｏｈ。

Ｐｈａｒｍ、（Ｗｅｉｎｈｉｅｍ）第３２４頁のこれらの試験の結果は、トリメ チルアミン−カルボメトキシボランがマウスの体重、血液学パラメーター、臨床 化学数値と主要組織形態学に基いても毒性のないことを示した。注目された唯一 の有害な作用はへマドクリットが治療投与量の５倍で僅かに減少していることで あった。

７日間で３種類の薬剤のすべてが血清グルコース、コレステロールとトリグリセ リドの量を減少させたが、しかし、これらがいずれにしても生命を脅かすほどの 顕著な減少ではなかった。動物のすべてが投与量のすべてを服用して生きており 、観察できる運動あるいはＣＮＳ活性度になんらの相異を示していない、観察さ れた臨床化学と形態学的影響は、それらが事実上厳しくないので臨床の状態で処 理できる種類のものであると考えられた。

のための最良のノき 好ましい悪様での本発明は、病状例えば動物被験体における骨粗鬆症との闘病の 方法で、式ＲｔＲ，Ｒ，ＸＢＲ４の有機ホウ素化合物の有効量が、前記動物の被 験体に本病状に対し有効な投与量であることと、置換基Ｒｓ　、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ 、　Ｒ４、Ｒ２とＲ６が本発明の広範な実施に有効に用いられる「類１」の化合 物の討論において既に規定されていることを特徴とする。このような目的の化合 物としての特に好ましい類は前記のアミンカルボキシボラン例えは゛メチルアミ ンカルボキシボラである。このような要旨で用いられる用語［アミン−カルボキ シボラン」はそれ自体アミン類のカルボキシボラン付加物のみならず相当するエ ステルとアミドを含むものと広く解釈されてよい。これらのアミノ酸のホウ素類 似体は抗骨粗鬆症治療に極めて有効である。

Ｈの　上の１０ 本発明の治療方法論は様々な症状例えばｌＩ胞性、線維症、新生児低酸素血症、 肺高血圧症、成人呼吸困難症候群、転置、を椎すべり症、リウマチ性関節炎、痛 風、炎症性態疾患、心筋梗塞と骨粗鬆症の閉店に有効に使用できる０本発明は更 に試験管内もしくは生体内系の酵素活性を有機ホウ素化合物の酵素阻害量を前記 系に投与することで阻害する方法を包含し、又このような方法が、研究、診断又 は（及び）治療のための様々な応用に有用に利用できる。最後に、本発明は動物 の血清又は（及び）尿中の有機ホウ素化合物のヒドロキシプロリン、カルシウム 又は（及び）無機リンを減少させる方法を包含し、これも研究、診断又は（及び ）治療目的に利用できる。

本発明の例証となる化合物と特定実施例を参照して本発明を説明してきたが、多 数の変更、修正やその他の実施例も可能で、従ってこのような変更、修正や実施 例すべてが本発明の精神と範囲内に包含されるものと考える。

補正書の写しく翻訳文）提出書　（訂正）（特許法第１８４条の７第１項） 平成６年３月１４日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．動物被験体における嚢胞性線維症、新生児低酸素血症、肺高血圧症、成人性 呼吸困難症候群、乾癬、脊椎すべり症、リウマチ性関節炎、痛風、炎症性腸疾患 、心筋硬塞と骨粗鬆症からなる群より選ばれる症状との閉病法で、前記動物被検 体に前記症状に対し有効量の有機ホウ素の化合物を投与することからなる方法。 ２．前記有機ホウ素化合物がルイス塩基ホウ素付加物からなることを特徴とする 請求項１の方法。 ３．前記有機ホウ素化合物が： （１）次式の有機ホウ素化合物： Ｒ１Ｒ２Ｒ３ＸＢＲ４Ｒ５Ｒ６ ［式中、ＸがＮ又はＰ； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ２０直鎖状もしくは分枝状アルキル、アルキル アリール、アリールと、置換アリールから独立して選ばれるか、あるいはＲ１、 Ｒ２とＲ３がＸと共に、Ｘ＝Ｎの時、Ｒ１、Ｒ２とＲ３がアルコキシでないこと を条件にして複素環式環構造を形成し；Ｒ４とＲ５がＨ、Ｃ１−Ｃ２０直鎖状も しくは分枝状アルキル、アリール、アルキルアリール、及び置換アリールから独 立して選ばれ；Ｒ６がＨ、Ｃ１−Ｃ２０直鎖状もしくは分枝状アルキル、アリー ル、アルキルアリール、置換アリール、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ７ 、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮＨＯＨあるいはＣＯＡＡであるか、もしくは、 Ｒ４、Ｒ５とＲ６がＢと共に複素環式環構造を形成し； ［式中、ＭがＬｉ、Ｎａ、Ｋもしくはアンモニウムイオンであり； Ｒ７がＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換アルキル、アリール、もしくは置換アリ ール； そして、 ＡＡがＮＨＣＮ（Ｒ８）ＣＯＯＲ９もしくはＮＨＣＨ（Ｒ８）ＣＯＮＨＲ９であ り、式中、Ｒ８が普通アミノ酸の測鎖から選ばれ、又Ｒ９がＨ、もしくはＣ１− Ｃ５アルキルである］］と、 （２）次式の有機ホウ素化合物： Ｒ１Ｒ２Ｒ３ＸＢＲ４（Ｒ５）２ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４とＸが上記と同一でＲ５がＣＮである］ と、 （３）次式の有機ホウ素化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２とＲ３が（１）にあるものと同じで： Ｒ４がＨ、Ｃ１−Ｃ１０直鎖状もしくは分枝状アルキル、アルキルアリールもし くはアリール；そして、 Ｒ５とＲ６がＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アルキルアリール、アリールもしくは 置換アリールから独立して選ばれる］ と、 （４）次式の有機ホウ素化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１がＣ１−Ｃ１０直鎖状もしくは分枝状アルキル、アルキルアリール もしくはアリールで； Ｒ２とＲ３がＨとＣ１−Ｃ１０直領状もしくは分枝状アルキルから独立して選ば れ； Ｒ４がＨ、Ｃ１−Ｃ１０直鎖状もしくは分枝状アルキル、アルキルアリールもし くはアリールで；Ｒ５がＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ６又はＣＯＯＲ６、式中、 Ｒ６が（１）のＲ７と同じである］ と、 （５）次式の有機ホウ素化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼［式中、ＸがＯまたはＳ：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ がＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アルキルアリールとアリールから独立して選ばれ ；Ｒ４がＮＭｅ２もしくはＲ５で、式中Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ１０直鎖状もしくは分 枝状アルキル、アルキルアリール、アリール又は置換アリールである］ と、 （６）次式の有機ホウ素化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 ＸがＣ又はＯ； Ｒ１がＨもしくは適当な保護基； Ｒ２がＨもしくはＯＨ； Ｒ３がＨもしくはＯＨ； ｂがヌクレオシド塩基； Ｒ４がＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ５又はＣＯＮＨＲ５で、式中、Ｒ５がＨ、Ｃ１ −Ｃ１０アルキル、アルキルアリール、アリールもしくは置換アリールである］ と、 （７）次式の有機ホウ素化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎ＝１乃至５０； ｂがヌクレオシド塩基； ＸがＯ又はＯＲ、式中、ＲはＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ又はＣＨ２ＣＨ３で； ＹがＢＨ３、ＢＨ２ＣＮ、ＢＨ２ＣＯＯＨ、ＢＨ２ＣＯＯＲ１もしくはＢＨ２Ｃ ＯＮＨＲ、式中、Ｒ１がＨ又はＣ１−Ｃ５アルキルである］と、 （８）アミンシアノボランの金属錯体と、アミンカルボキシボランの金属錯体； とからなる群より選ばれる化合物からなることを特徴とする請求項１の方法。 ４．前記有機ホウ素化合物が次式： Ｒ１Ｒ２Ｒ３ＸＢＲ４Ｒ５Ｒ６ ［式中、ＸがＮ又はＰ； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ２０直鎖状もしくは分枝状アルキル、アルコキ シ、アルキルアリールと置換アリールから独立して選ばれるか、あるいはＲ１、 Ｒ２とＲ３がＸと共に、Ｘ＝Ｎである時に、Ｒ１、Ｒ２とＲ３がアルコキシでな いことを条件にして複素環式環構造を形成し；Ｒ４とＲ５がＨ、Ｃ１−Ｃ２０直 鎖状もしくは分枝状アルキル、アリール、アルキルアリールと置換アリールから 独立して選ばれ； Ｒ６がＨ、Ｃ１−Ｃ２０直鎖状もしくは分枝状アルキル、アリール、アルキルア リール、置換アリール、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ７、がＣＯＮＨＲ ７、ＣＯＮＨＯＨ又はＣＯＡＡであるか、もしくは、 Ｒ４、Ｒ５とＲ６がＢと共に複素環式環構造を形成、［式中、ＭがＬｉ、Ｎａ、 Ｋ又はアンモニウムイオン； Ｒ７がＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換アルキルアリール又は置換アリール；そ して、 ＡＡがＮＨＣＨ（Ｒ８）ＣＯＯＲ９又はＮＨＣＨ（Ｒ８）ＣＯＮＨＲ９、［式中 、Ｒ８は普通アミノ酸の側鎖から選ばれ、Ｒ９がＨ又はＣ１−Ｃ５アルキルであ る］ からなる群より選ばれることを特徴とする請求項１の方法。 ５．前記ＸがＮであることを特徴とする請求項４の方法。 ６．前記症状が骨粗鬆症からなることを特徴とする請求項１の方法。 ７．前記有機ホウ素化合物が：（１）生体内では蛋白質分解酵素の阻害が骨粗鬆 症の仲介に関連することと、（２）生体内では、プロスタグランジン合成酵素の 阻害が関連することを特徴とする請求項６の方法。 ８．前記有機ホウ素化合物がａ−アミノ酸のホウ素類似体からなることを特徴と する請求項１の方法。 ９．前記有機ホウ素化合物がルイス塩基のカルボキシボラン付加物と、それに相 当するエステルとアミドからなる群より選ばれることを特徴とする請求項１の方 法。 １０．前記有機ホウ素化合物がルイス塩基のカルボキシボラン付加物からなるこ とを特徴とする請求項１の方法。 １１．前記動物被験体が哺乳類被験体であることを特徴とする請求項１の方法。 １２．前記症状が骨粗鬆症からなり、前記有機ホウ素化合物を骨相霧症の予防薬 として投与することを特徴とする請求項１の方法。 １３．前記症状が骨粗鬆症からなり、前記有機ホウ素化合物を前記動物被験体に 発生する骨粗鬆症の治療に投与することを特徴とする請求項１の方法。 １４．試験管内もしくは体内系において、プロスタグランジンシクロオキシゲナ ーゼ、５′−リボキシゲナーゼ、アリールスルファターゼとコラゲナーゼからな る群より選ばれる酵素の酵素活性を阻害する方法で、前記酵素に対し有効な有機 ホウ素化合物の酵素阻害して有効な量を前記系に投与することからなる方法。 １５．前記有機ホウ素化合物がルイス塩基ホウ素付加物からなることを特徴とす る請求項１４の方法。 １６．前記有機ホウ素化合物が： （１）次式の有機ホウ素化合物： Ｒ１Ｒ２Ｒ３ＸＢＲ４Ｒ５Ｒ６ ［式中、ＸがＮ又はＰ； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ２０直鎖状もしくは分枝状アルキル、アルキル アリール、アリールと、置換アリールから独立して選ばれるか、あるいはＲ１、 Ｒ２とＲ３がＸと共に、Ｘ＝Ｎの時に、Ｒ、、Ｒ２とＲ３がアルコキシでないこ とを条件として複素環式環構造を形成し；Ｒ４とＲ５がＨ、Ｃ１−Ｃ２０直鎖状 もしくは分枝状アルキル、アリール、アルキルアリール及び置換アリールから独 立して選ばれ； Ｒ６がＨ、Ｃ１−Ｃ２０直鎖状もしくは分枝状アルキル、アリール、アルキルア リール、置換アリール、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨＲ７ 、ＣＯＮＨＯＨあるいはＣＯＡＡであるか、もしくは、 Ｒ４、Ｒ５とＲ６がＢと共に複素環式環構造を形成し； ［式中、ＭがＬｉ、Ｎａ、Ｋもしくはアンモニウムイオンであり； Ｒ７がＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換アルキル、アリール、もしくは置換アリ ール； そして、 ＡＡがＮＨＣＨ（Ｒ８）ＣＯＯＲ９もしくは、ＮＨＣＨ（Ｒ８）ＣＯＮＨＲ９で あり、式中、Ｒ８が普通のアミノ酸の側鎖から選ばれ、又、Ｒ９がＨ、もしくは Ｃ１−Ｃ５アルキルである］］ と、 （２）次式の有機ホウ素化合物： Ｒ１Ｒ２Ｒ３ＸＢＲ４（Ｒ５）２ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４とＸが上記と同一で、Ｒ５がＣＮである］ と、 （３）次式の有機化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２とＲ３が（１）にあるものと同じで； Ｒ４がＨ、Ｃ１−Ｃ１０直鎖状もしくは分枝状アルキル、アルキルアリールもし くはアリール；そして、 Ｒ５とＲ６がＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アルキルアリール、アリールもしくは 置換アリールから独立して選ばれる］ と、 （４）次式の有機ホウ素化合物： （Ｒ１Ｏ）２ＰＣＨ２ＮＲ２Ｒ３ＢＨＲ４Ｒ５［式中、Ｒ１がＣ１−Ｃ１０直鎖 状もしくは分枝状アルキル、アルキルアリールもしくはアリールで； Ｒ２とＲ３がＨとＣ１−Ｃ１０直鎖状もしくは分枝状アルキルから独立して選ば れ； Ｒ４がＨ、Ｃ１−Ｃ１０直鎖状もしくは分枝状アルキル、アルキルアリールもし くはアリールで；Ｒ５がＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ６又はＣＯＯＲ６、式中、 Ｒ６が（１）のＲ７と同じである］ と、 （５）次式の有機ホウ素化合物： Ｒ１Ｒ２Ｒ３ＢＮＣＨ２ＣＨ２ＸＣＲ４［式中、ＸがＯ又はＳ； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アルキルアリールとアリールか ら独立して選ばれ； Ｒ４がＮＭｅ２もしくはＲ５で、式中Ｒ５はＣ１−Ｃ１０直鎖状もしくは分枝状 アルキル、アルキルアリール、アリール又は置換アリールである］ と、 （６）次式の有機ホウ素化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＸがＣ又はＯ； Ｒ１がＨもしくは適当な保護基； Ｒ２がＨもしくはＯＨ； Ｒ３がＨもしくはＯＨ： ｂがヌクレオシド塩基： Ｒ４がＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ５又はＣＯＮＨＲ５で、式中、Ｒ５がＨ、Ｃ１ −Ｃ１０アルキル、アルキルアリール、アリールもしくは置換アリールである］ と、 （７）次式の有機ホウ素化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎ＝１乃至５０； ｂがヌクレオシド塩基； ＸがＯ又はＯＲ、式中、ＲはＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ又はＣＨ２ＣＨ３で； ＹがＢＨ３、ＢＨ２ＣＮ、ＢＨ２ＣＯＯＨ、ＢＨ２ＣＯＯＲ１もしくはＢＨ２Ｃ ＯＮＨＲ、式中、Ｒ１がＨ又はＣ１−Ｃ５アルキルである］と、 （８）アミンシアノボランの金属錯体と、アミンカルボキシボランの金属錯体； とからなる群より選ばれることを特徴とする請求項１４の方法。 １７．前記有機ホウ素化合物がルイス塩基カルボキシボランもしくはそれに相当 するエステルもしくはアミドであることを特徴とする請求項１４の方法。 １８．前記有機ホウ素化合物がルイス塩基カルボキシボランからなることを特徴 とする請求項１４の方法。 １９．前記酵素がプロスタグランジンシクロオキシゲナーゼと５′−リボキシゲ ナーゼからなることを特徴とする請求項１４の方法。 ２０．動物被験体の血清又は（及び）尿中のヒドロキシプロリン、カルシウム又 は（及び）無機リンを減少させる方法で、その減少させるに有効な有機ホウ素化 合物の有効量を前記動物被験体に投与することからなる方法。