JP2539965B2

JP2539965B2 - 有機化学における改良

Info

Publication number: JP2539965B2
Application number: JP3201750A
Authority: JP
Inventors: ライナー・メッテルニッヒ
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1990-08-13
Filing date: 1991-08-12
Publication date: 1996-10-02
Anticipated expiration: 2011-10-02
Also published as: HUT59161A; NZ239359A; ZA916393B; IL99163A; FI913788A; PT98638B; FI913788A0; MX9100628A; MY106529A; HU912541D0; TW275634B; GB9017694D0; CA2048953A1; JPH04330094A; KR920004416A; EP0471651A3; EP0471651A2; RU2075481C1; PT98638A; CS248491A3

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、トロンビン、第Ｘａ
因子、カリクレイン、プラスミンのようなセリンプロテ
アーゼ類、およびその他のプロリルエンドペプチターゼ
およびＩｇＡＩプロテアーゼのようなセリンプロテアー
ゼ類の阻害物質に関する。凝固系における最終酵素であ
るトロンビンは、可溶性フィブリノーゲンをフィブリン
へ分解し、フィブリンはついで架橋して、血栓のための
マトリックスを形成する不溶性ゲルを生成する。血管が
損傷した場合、上記の過程は出血を止めるために必要で
ある。正常状態では測定可能なトロンビン量は血漿中に
存在しない。トロンビン濃度が増大すると凝塊の生成が
起こり、現代の最も共通した重大な医学的課題の１つで
ある血栓性塞栓疾患をひき起こす危険を生じる。

【０００２】

【従来の技術】トロンビンは、数種の生物反応によって
止血制御に関与している。フィブリノーゲンをフィブリ
ンへ変換する本来の機能に加えて、トロンビンは第XIII
因子を活性化し、これがフィブリン架橋の原因となる。
またトロンビンは、第Ｖおよび第VIIIの両因子の活性化
を含む正のフィードバック機構によって作動するが、こ
れらの両因子は何れもプロトロンビンからトロンビン自
身を生成するために必要である。またトロンビンは、血
小板へ結合して一次止血をもたらす血小板の放出、凝集
を開始するもう１つの重要な役割を有している。

【０００３】さらにトロンビンの反応は、血漿中にある
天然の阻害因子によって制御される。これらのうち最も
重要なのは抗トロンビンIIIおよびヘパリンである。こ
れら２つの化合物は単離され、プロトロンビン活性化の
危険を伴う止血機構に不均衡のある状態に治療的および
予防的に使用される。

【０００４】経口で活性を示す合成トロンビン阻害物質
は、これら天然の阻害因子の非経口投与の代替物として
有用である。この領域における多くの研究の結果、試験
管内でトロンビンの良好な阻害物質が合成されたが、経
口治療使用の目的に真に良好な候補はまだ見いだされて
いない。トロンビンの重要な天然基質であるフィブリノ
ーゲンのアミノ酸配列を真似ることによって、トロンビ
ンに対する幾つかの良好な短鎖ペプチド基質が生産され
た。またこれらのペプチド基質はこの酵素の阻害物質へ
と変形された。即ち、色素産生性基質であるＤ−Ｐｈｅ
−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡおよびＤ−Ｐｈｅ−Ｐｉｐ−
Ａｒｇ−ＰＮＡは、トロンビンによって分断される結合
に先行している配列を模倣したものである。対応する可
逆的または不可逆的な阻害物質、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−
アルギナルおよびＤ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＣＨ₂
Ｃｌは試験管内で１０^-8Ｍの範囲で阻害を示す。

【０００５】一般にクロロメチルケトン類は、あまりに
非特異的に反応性であるため治療的用途に理想的である
とは言い難く、上に例示したペプチドアルデヒドは極め
て低いＬＤ₅₀値を示す。

【０００６】第Ｘａ因子はトロンビンのチモーゲンであ
るプロトロンビンの限定的タンパク質分解によって、ト
ロンビンを産生する働きをもつ凝固酵素である。重量対
重量基準で第Ｘａ因子は、生体内でトロンビンより少な
くとも１０倍強くトロンボゲン性である。これは、第
Ｘａ因子がカスケード系の増幅においてトロンビンより
一段階高いことに起因し、したがって第Ｘａ因子の１分
子は、トロンビン前駆体から多くのトロンビン分子を産
生することができる。またその有効性は生体による第Ｘ
ａ因子の除去がやや遅いことにも起因し得る。トロンビ
ンは第Ｘａ因子とは異なり、血管壁の高親和性部位へ循
環血から急速に除去される。内在性および外在性経路の
接合点での第Ｘａ因子の中心的な位置を考慮すると、こ
の因子を止血機構を変化させ得る好適な標的とすべきで
ある。

【０００７】カリクレインは、負に荷電した表面上にあ
るとき第XII因子の作用によってプレカリクレインから
生成される。ついで今度はカリクレインが第XII因子を
第XIIａ因子へ切断することができ、それによって相互
活性化系が成立する。第XIIａ因子は凝固系内在性部分
の最初の因子である。接触系の意味は、恐らく表面媒介
性の防御機構であり、ショックまたは播種性血管内凝固
（ＤＩＣ）の際にこの系の大規模な活性化が自然に出現
する。この段階でのカリクレインの役割は、高分子量の
キニノーゲンを切断し、血管拡張因子であるブラジキニ
ンを放出することである。ブラジキニンはまた、血管透
過性、疼痛、および好中球遊走の増大を起こす。キニン
生成阻害物質は関節炎および膵炎等を含む一定の型の炎
症に有用であることが判明し、喘息の処置にも有用であ
り得る。カリクレイン阻害物質として臨床的な意義をか
ち得た唯一の物質は、アプロチニン（トラジロール(Tra
syl-ol)）である。アプロチニンは分子量６５００のポ
リペプチドであり、タンパク質分解酵素類と１０^-10〜
１０^-13Ｍの結合定数を有する安定した複合体を形成す
る。

【０００８】線溶はフィブリノーゲンおよびフィブリン
塊の酵素的溶解を起こす反応過程である。血漿はタンパ
ク質プラスミノーゲンを含有しており、このタンパク質
は、種々の活性化因子の影響下にタンパク質分解酵素プ
ラスミンへ変換されるが、その活性はトリプシンの活性
と似ている。プラスミンはフィブリノーゲンおよびフィ
ブリンをフィブリン／フィブリノーゲン分解産物へ分解
する。

【０００９】正常条件下では、線溶系は凝固系と均衡を
保っている。血流中で生成した小血栓は酵素的に溶解す
ることができ、血管内循環は生体内線溶系の活性化によ
って回復することができる。線溶活性があまり高すぎる
と出血を起こし、あるいは延引させる。その活性は血液
中の天然阻害因子によって阻害され得る。

【００１０】プロリルエンドペプチダーゼはペプチド鎖
内のプロリン残基のカルボキシル側でペプチド結合を切
断する。この酵素は、サブスタンスＰ、ニューロテンシ
ン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、および黄体形成
ホルモン放出ホルモン等を含む多くの神経ペプチドを容
易に分解し、細胞のインターロイキン２（ＩＬ−２）産
生能に関係しているセリンプロテアーゼである。この酵
素は１４ｎＭのＫｉを有するベンゾイルオキシカルボニ
ル−プロリル−プロリナールによって阻害される。プロ
リルエンドペプチダーゼの生理学的な役割についてはほ
とんど分かっていないにもかかわらず、この酵素が種々
の神経ペプチドの生物活性調節に顕著な役割を演じてい
る可能性があり得る。

【００１１】ＩｇＡプロテイナーゼが触媒する、感染防
御の第一線を構成する抗体の優勢な形であるＩｇＡの分
解は、分子の抗原結合性Ｆａｂ領域からＦｃを分離す
る。そのような分解はその抗微生物活性を損ない、また
はこれを消失させることが予想される。即ち同定された
すべてのＩｇＡプロテイナーゼは、ヒトＩｇＡのヒンジ
領域内のプロリン残基から後方を切断する。ペプチドプ
ロリル−ボロン酸はナイセリア・ゴノロエエ(Neisseria
gonorrhoea)およびヘモフィルス・インフルエンゼ(Hem
ophilus influenzae)からＩｇＡ１プロテイナーゼを阻
害し、これらの酵素がタンパク質分解酵素のセリンプロ
テアーゼ系統群に属すことを示している。

【００１２】ガン、炎症、およびニューロン活性のよう
な病理学的障害に随伴する種々の生理的過程でトロンビ
ンが演じる多様な役割は、心血管系に厳密に関連してい
ない幾つかの適応におけるトロンビン阻害物質の用途の
可能性を示唆している。

【００１３】多数の腫瘍細胞がトロンビン生成に伴う凝
血促進性の活性を誘発することが報告されている。その
結果、腫瘍の増殖に重要であると思われる局所的なフィ
ブリンの蓄積および凝固が起こる。そのうえ内皮細胞に
対するトロンビンの効果からトロンビンが転移中の腫瘍
細胞の溢出を促進することも考えられ得る。したがって
トロンビン阻害物質は、ある種のガンの処置に有用であ
るばかりではなく、化学療法剤で治療中の患者でしばし
ば観察される凝固過多を低下させるのにも有用であり得
る。

【００１４】内皮細胞のトロンビン活性化は、インター
ロイキン−１、プロスタグランジン類、および血小板活
性化因子の合成および放出のような多くの前炎症性変化
を誘発する。しかもトロンビンは、内皮細胞表面への白
血球接着の原因となる２つの接着性分子、ＧＭＰ−１４
０およびＣＤ６３の露出を誘発する。またトロンビン
は、好中球を含む作用であるタンパク質の血管透過性を
増大し、呼吸器系疾患、慢性関節リウマチ、および潰瘍
性大腸炎に関与すると推測されるペプチド、即ちインタ
ーロイキン−８−前駆体タンパク質を切断する。

【００１５】トロンビンがこれらの前炎症性過程のすべ
てに関与していることから、トロンビンを、炎症が関係
している病理学的障害のトロンビン阻害物質による治療
的処置の可能性ある標的となし得る。

【００１６】神経成長の活性調節因子であり特異的な天
然のトロンビン・アンタゴニストであるタンパク質分解
酵素ネキシン−１の活性は、アルツハイマー病患者で顕
著に特異的に減少する。このことは、アルツハイマー病
患者の脳でトロンビン様活性が増大する観察と相俟っ
て、トロンビン阻害物質がトロンビン機能亢進に関連す
るニューロン性病理的変化を抑制し、または逆行させ得
る可能性のあることを示唆している。

【００１７】ボロン酸は種々のセリンエステラーゼおよ
びプロテアーゼの阻害物質として研究されてきた。プロ
テアーゼ阻害物質として使用された最初のボロン酸含有
アミノ酸類似体は、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンのボロン酸類似体であって、この物質はキモトリプシ
ンおよびズブチリシンの阻害物質として使用された。ペ
プチドボロン酸はキモトリプシン、ズブチリシンおよび
エラスターゼの阻害物質として使用された。

【００１８】生体系におけるタンパク質分解酵素とボロ
ン酸の相互作用は既知であり、多数の簡単なボロン酸が
ヒトで使用して十分無毒であることが分かっている。最
近、エラスターゼのペプチドボロン酸阻害物質が、気腫
に関連した動物試験に使用された。ペプチドクロロメチ
ルケトンとは異なり、生物学的有効投与量の水準で報告
された毒性はなかった。

【００１９】ヨーロッパ特許出願第２９３８８１号に
は、リシン、オルニチン、アルギニンのＣ−末端ボロン
酸誘導体を含むペプチドの製造、およびそれらのトリプ
シン様セリンプロテアーゼ阻害物質としての用途が報告
された。ペプチド中のその他のアミノ酸は、すべて天然
に存在する２０種類のアミノ酸のＤ−型またはＬ−型の
どちらかである。

【００２０】この発明によってペプチドが疎水性側鎖を
有する少なくとも１個の非天然α−アミノ酸を含んでい
る場合、トリプシン様セリンプロテアーゼの阻害物質と
して一層優れた性質を有する化合物が得られることが判
明した。

【００２１】

【発明の構成】したがってこの発明は、式（Ｉ）

【化１３】［式中、Ｗは水素またはＮ−保護基、Ｙはｎ個のアミノ
酸からなる配列（ここで、ｎは１〜１０、好ましくは１
〜４の整数で、配列中、少なくとも１個のアミノ酸は疎
水性側鎖を有する非天然アミノ酸である）であって、ｎ
＋１個のアミノ酸ペプチド、Ｙ−ＬｙｓまたはＹ−Ａｒ
ｇがトリプシン様プロテアーゼの活性部位に対して親和
性を有するように選ばれた配列、Ｑ₁およびＱ₂は同一で
も異なってもよく、−ＯＨ、−ＣＯＲ₁、−ＣＯＮＲ₁Ｒ
₂、−ＮＲ₁Ｒ₂、および−ＯＲ₃から選ばれ、またはＱ₁
およびＱ₂は互いに一緒になってジオール残基を作り、
Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は同一でも異なってもよく、Ｃ_1〜10
アルキル、Ｃ_6〜10アリール、Ｃ_6〜10アラルキル、また
はＣ_1〜4アルキル、ハロゲンおよびＣ_1〜4アルコキシか
ら選ばれた３種類までの基によって置換され得るフェニ
ル、Ｒ₄は水素またはＣ_1〜10アルキル、Ｒ₅は−Ａ−Ｘ
基（ここで、Ａは−(ＣＨ₂)z−（式中、ｚは２、３、
４、または５である）、または−ＣＨ(ＣＨ₃)−(ＣＨ₂)
₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ(ＣＨ₃)−ＣＨ₂、−(ＣＨ₂)₂−ＣＨ
(ＣＨ₃)−、−(ＣＨ₂)₂−Ｃ(ＣＨ₃)₂−、−ＣＨ(ＣＨ₃)
−(ＣＨ₂)₃−、−ＣＨ₂−ＣＨ(ＣＨ₃)−(ＣＨ₂)₂−、−
ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ(ＣＨ₃)−ＣＨ₂−、(ＣＨ₂)₃−ＣＨ
(ＣＨ₃)−、−(ＣＨ₂)₃−Ｃ(ＣＨ₃)₂、Ｃ_6〜10アリー
ル、Ｃ_6〜10アラルキル、Ｘは−ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｃ(Ｎ
Ｈ)−ＮＨ₂、−Ｓ−Ｃ(ＮＨ)−ＮＨ₂、−Ｎ₃、Ｃ_1〜4ア
ルコキシ、Ｃ_1〜4アルキルチオ、または−Ｓｉ(ＣＨ₃)₃
である）であり、またはＲ₄およびＲ₅は一緒になってト
リメチレン基を作り、＊印で示した不斉炭素原子はＤ−
またはＬ−配置を有し得、またはこれらの任意の混合物
を表し得る］で示される化合物を提供する。

【００２２】非天然アミノ酸とは、Ｄ−またはＬ−Ａl
a、Ａrg、Ａsp、Ｃys、Ｇln、Ｇlu、Ｇly、Ｈis、Ｉl
e、Ｌeu、Ｌys、Ｍet、Ｐhe、Ｐro、Ｓer、Ｔhr、Ｔr
p、Ｔyr、またはＶal以外の任意のアミノ酸をいう。

【００２３】好ましくはＮ−保護基Ｗは、式Ｈ(ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂Ｏ)p−（ここで、ｐは３〜３０）、Ｒ₆ＣＯ−、Ｒ₇
ＯＣＯ−またはＲ₈ＳＯ₂−（ここで、Ｒ₆はＣ_1〜6アル
キル、Ｒ₇はＣ_1〜6アルキル、フェニル、ベンジル、ま
たはナフチル、Ｒ₈はフェニル、ナフチル、またはＣ
_1〜4アルキルフェニルである）で示される基であり、こ
のうちＲ₇ＯＣＯ−が好ましい。最も好ましい保護基
は、式Ｒ₇'ＯＣＯ−［ここで、Ｒ₇'は第３級ブチル（Ｂ
ｏｃで表す）、およびＲ₇'はベンジル（Ｚで表す）］で
示される基である。

【００２４】好ましくはＲ₅はＲ₅'［ここで、Ｒ₅'は−
(ＣＨ₂)z'−Ｘ'（Ｘ'は−ＮＨ₂、−ＮＨＣ(ＮＨ)−ＮＨ
₂、−Ｎ₃ または−Ｓｉ(ＣＨ₃)₃、ｚ'は２、３または
４）］である。

【００２５】好ましい化合物は、式（Ｉａ）

【化１４】（式中、Ｗ、Ｙ、Ｒ₄およびＲ₅は前記と同意義、Ｒ₉お
よびＲ₁₀はジヒドロキシ化合物の残基を表す）で示され
る化合物である。

【００２６】有用な例は、２，３−ブタンジオール、カ
テコール、２，３−ジメチルブタンジオール−２，３、
シクロヘキサンジオール、エチレングリコール、１，２
−ヘキサンジオール、２，３−ヘキサンジオール、ジエ
タノールアミン、または隣接する炭素原子、または他の
１つの炭素原子で置換された炭素原子に置換したヒドロ
キシ基を有する脂肪族または芳香族化合物である。

【００２７】特に好ましいのは、Ｑ₁およびＱ₂が一緒に
なって、式（ａ）で示される基ＯＰｉｎ、または式
（ｂ）

【化１５】で示される基を表す化合物である。

【００２８】Ｙを構成するアミノ酸は、タンパク質中に
天然に存在するＬ−アミノ酸、それらの対応する鏡像体
Ｄ−アミノ酸、またはグルタミン酸γ−ピペリジド

【化１６】またはピペコリン酸（Ｐｉｐ）のような化学的に修飾さ
れたα−アミノ酸から選ばれ得るα−アミノ酸であり、
ただし少なくとも１アミノ酸は疎水性側鎖を有する非天
然アミノ酸である。

【００２９】好ましい非天然アミノ酸は、式（II）

【化１７】 −ＮＨ−ＣＨ（−Ｒ₁₁）−Ｃ（＝Ｏ）− （II）（式中、Ｒ₁₁は疎水基である）で示されるものである。
好ましい疎水基は、所望により極性基によって置換され
た少なくとも２個の環を有する芳香族基または脂環式基
および非極性置換基へ結合し、または第３級ブチルまた
はトリメチルシリル基へ結合したメチレン基からなる。
好ましくはＲ₁₁はＲ₁₁'（ここで、Ｒ₁₁'は式（ｃ）、
（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、または
（ｉ）

【化１８】で示される基）である。

【００３０】式（II）の非天然アミノ酸は、Ｄ−型また
はＬ−型またはこれらの任意の混合物であって、ただし
好ましくはＤ−型である。

【００３１】一層好ましい化合物は、式（Ｉ）（式中、
Ｙは２個のアミノ酸配列であって、そのうちＮ−末端ア
ミノ酸は非天然アミノ酸であり、他のアミノ酸は、式

【化１９】で示されるＬ−プロリン（Ｐｒｏ）である）で示される
トロンビン阻害物質である。

【００３２】これらの一層好ましい化合物は、式
（Ｉ'）

【化２０】（式中、Ｗ、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₁₁、Ｑ₁およびＱ₂は前記と同
意義である）を有する。特に好ましい化合物は、式
（Ｉ"）

【化２１】（式中、Ｗ、Ｒ₄、Ｒ₅'およびＲ₁₁は前記と同意義であ
る）で示される化合物である。

【００３４】最も好ましい化合物は、式（III）

【化２２】の化合物、式（IV）

【化２３】の化合物、および式（Ｖ）

【化２４】の化合物である。

【００３５】個々のペプチドが解離定数として１０^-3Ｍ
またはそれより低い値を示す場合、ペプチドはトリプシ
ン様プロテアーゼの活性部位に対して親和性を有すると
考えられる。

【００３６】式（Ｉ）（式中、Ｘは−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ)−
ＮＨ₂）の化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｘは−ＮＨ₂）の
化合物を、有機溶媒中、強酸条件下でシアナミドと反応
することによって製造し得る。また式（Ｉ）（式中、Ｘ
は−ＮＨ₂）の化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｘは−Ｎ₃）
の化合物を水素化することによって製造し得る。水素化
は標準的な条件下に、例えばＰｄ／Ｃ触媒を使用して実
施する。

【００３７】式（Ｉ）（式中、Ｘは−Ｎ₃）の化合物
は、式（VI）

【化２５】［式中、Ｗ、Ｙ、Ｑ₁およびＱ₂は前記と同意義、Ｒ₁₂は
−Ａ−Ｂｒ（ここで、Ａは前記と同意義）である］の化
合物を、ジメチルスルホキシドのような極性疎水性溶媒
中でアジ化ナトリウムと反応することによって製造し得
る。式（Ｉ）（式中、Ｘはアルキルチオ基）の化合物
は、式（VI）の化合物を、グアニジンのような有機塩基
の存在でチオールと反応することによって製造し得る。

【００３８】式（VI）の中間体、および式（Ｉ）（式
中、Ｘは−Ｓｉ(ＣＨ₃)₃ またはアルコキシ基）の化合
物は、式（VII）

【化２６】［式中、Ｑ₁およびＱ₂は前記と同意義、Ｒ₁₃は−Ａ−Ｂ
ｒ、Ａ−Ｏアルキル、または−Ａ−Ｓｉ(ＣＨ₃)₃（ここ
で、Ａは前記と同意義）］で示される化合物をＬｉＮ
[Ｓｉ(ＣＨ₃)₃]₂と反応させ、ついで３モル当量の酸で
加水分解し、式（VIII）

【化２７】（式中、ＷおよびＹは前記と同意義）で示される保護ペ
プチドと結合することによって得ることができる。

【００３９】反応は好ましくは乾燥した非プロトン性極
性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で−７８℃〜室温
で実施する。

【００４０】式（VII）の中間体はマテソンらの方法
［オーガノメタリックス(Organometal-lics)、３巻、１
２８４〜８頁（１９８４年）］によって得ることができ
る。

【００４１】式（VIII）の保護ペプチドは、ペプチド化
学で通常行われる方法によって、所望の非天然アミノ酸
から出発して製造し得る。そのようなアミノ酸は商業的
に入手可能であるか（例えば式中、Ｒ₁₁が基ｃであるア
ミノ酸）、または文献上に報告されている方法［例えば
アンゲバンテ・ヒェミー(Angew. Chem.)、９３巻、７９
３頁（１９８１年）、およびジャーナル・オブ・ジ・ア
メリカン・ケミカル・ソサエティー(J. Am. Chem. So
c.)、１０９巻、６８８１頁（１９８７年）］と類似の
方法によって製造し得る。

【００４２】式（Ｉ）の化合物はトリプシン様プロテア
ーゼの阻害物質として有用であり、試験管内でこれらの
酵素の診断学的および作用機序的な研究に使用し得る。
またその阻害作用のため、調節系における酵素の過剰に
よって起こる疾患の予防または処置、例えば線溶系の凝
固の調節への使用に適用される。

【００４３】トロンビンまたは第Ｘａ因子の阻害物質で
あるこの発明の化合物類は、抗トロンボゲン作用を有
し、抗トロンボゲン剤を必要とする場合に使用し得る。
一般にこれらの化合物は経口または非経口で宿主に投与
して、抗トロンボゲン効果を挙げることができる。ヒト
のような比較的大きい哺乳動物の場合は、化合物を単独
または製薬用の担体または希釈剤と一緒に体重１kg 当
たり０.０２〜１５mg、好ましくは１〜１０mgの投与量
で投与して、抗トロンボゲン効果を挙げることができ、
１回投与または分割投与により、または徐放性製剤とし
て投与することができる。体外血液循環を患者に設置す
る場合は、０.１〜１mg／kgを静脈内に投与し得る。全
血で使用するには、１リットル当たり１〜１０mgによっ
て、凝固防止を提供し得る。製薬用の希釈剤は周知のも
のであり、錠剤、カプセル剤、注射用溶液等を製造する
のに使用し得る糖類、デンプン、水等が含まれる。この
発明の化合物は、血液凝固防止の目的で、採血、または
血液配布用容器、管材料、または血液と接触する移植可
能な装置で血液へ添加し得る。

【００４４】この発明の化合物の利点は、経口による活
性、活性の迅速な発現、および低い毒性等である。しか
もこれらの化合物は、ヘパリンのような化合物に過敏性
である患者の処置に特に有用性を示し得る。

【００４５】

【実施例】以下の実施例において、次の記号は下記の意
味を表す。Ｚ＝ベンジルオキシカルボニルＢｏｃ＝第３級ブチルオキシカルボニルＡｃ＝アセチルＭｅＯＨ＝メチルアルコールＥｔＯＡｃ＝酢酸エチルＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミドＨＯＮＳｕ＝Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミドＯＰｉｎ＝ピナンジオールＴＨＦ＝テトラヒドロフランｎ−Ｂｕ＝正ブチルＮｐ＝ｐ−ニトロフェニルＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィーＢｚｌ＝ベンジルＢａａ＝−ＮＨ−ＣＨ−(ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｂｒ)Ｂ− ＴＭＳａｌ＝トリメチルシリルアラニンＡｄａｌ＝アダマンチルアラニンＮａｐｈａｌ＝２−ナフチルアラニンＢｏｒｏＯｒｎ＝−ＮＨ−ＣＨ−(ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂)Ｂ− ＢｏｒｏＡｒｇ＝−ＮＨ−ＣＨ−[ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ₂]Ｂ− Ａｄｇｌｙ＝１−アダマンチルグリシンＢｏｒｏＰｒｏ−Ｏｐｉｎ＝−ＣＯＯＨ基をＢ−ＯＰｉｎで置き換えたプロリン類似体ＢｏｒｏＬｙｓ＝−ＮＨ−ＣＨ−(ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ₂)Ｂ− ＢｏｒｏＨＡｒｇ＝−ＮＨ−ＣＨ−(ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ₂)Ｂ− ＢｏｒｏＭｐｇ＝−ＮＨ−ＣＨ−(ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＣＨ₃)Ｂ− ｐ−ＯＨ−Ｍｅ−Ｐｈａｌ＝ｐ−ヒドロキシメチル−フェニルアラニンｐ−ＴＢＤＰＳ−Ｏ−Ｍｅ−Ｐｈａｌ＝ｐ−第３級ブチル−ジフェニル−シリル−オキシ−メチル− フェニルアラニン

【００４６】ペプチド−ａｒｇ−ｐＮＡの酵素触媒によ
る加水分解の阻害によって速度論的パラメーターＫi、
ｋon、およびｋoff を測定する。この加水分解はｐ−ニ
トロアニリンを生成するので、時間に依存するその放出
を、４０５nmで測定した光学密度によって定量化し、阻
害反応および阻害されない反応の速度を測定する。

【００４７】９６穴マイクロウエル板を単一セル・カイ
ネティックリーダーと組み合わせて速度論的測定を実施
する。活性部位を滴定したヒト・トロンビンを０.１Ｍ
ＮａＣｌおよび０.１％ウシ血清アルブミンを含有する
０.１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ７.４）に溶解し、活性酵
素４００nMを含有する原液とする。色原体検定のため、
この溶液をこれと同一の緩衝液に溶解して０.４nMにす
る。基質２ＡｃＯＨ−Ｈ−Ｄ−シクロヘキシル−ａｌａ
−ａｒｇ−ｐＮＡを同じ緩衝液に０.５mM濃度で溶解す
る。阻害物質を最初クレモホル／エタノール（１：１）
に溶解し、ついで蒸留水で希釈して１mM原液とする。そ
の後の希釈は上記のリン酸塩緩衝液で実施する。

【００４８】酵素溶液１００μlを阻害物質１００μlお
よび基質５０μl含有の混合溶液へ添加することによ
り、測定を開始する。４０５nＭにおける光学密度の増
大を測定することによって、ペプチジル−p−ニトロア
ニリド基質の加水分解からのp−ニトロアニリンの放出
を３０分〜１時間追跡する。得られた成績を使用して阻
害物質の存在する場合および存在しない場合の速度論的
パラメーターを計算する。他の作用機構を除外できない
が、トロンビン阻害物質のこの型の特徴は、観察される
２つの主要な機序、即ち高速可逆的結合阻害および低速
密着結合型競合阻害に限定される。高速可逆的結合阻害
機序を示すこれらの化合物の速度論的定数、即ちＩt＞
＞Ｅt(全阻害物質濃度／全酵素濃度)における高速結合
(対照の初速度ｖ₀＞阻害物質添加のときの初速度ｖ₀)を
１／ｖ：阻害物質濃度［Ｉ］のプロットから、線形回帰
に当てはめて計算する。Ｋi値は水平切片Ｋi,appから、
等式（１）

【数１】Ｋi,app＝Ｋi（１＋Ｓ/Ｋ_M）（１）により求める。酵素との相互作用速度が遅く(ｖ₀が阻害
物質によって影響されない)、密着する(ＫiがＥtへ接近
し、またはそれより低い)ため、阻害された定常状態の
速度に徐々にしか到達しないなら、pＮＡ生成の進行曲
線は、等式（２）

【数２】［式中、ｐは時間ｔで生成したｐＮＡ量、Ｖ₀は初速
度、Ｖsは定常状態の速度、ｋobsはＥt、Ｉt、Ｋi,app
の関数とした見掛けの包括的な反応速度であって、阻害
物質および酵素間の相互作用について観察された２次速
度定数（ｋ'on）である］で示される。低速、密着結合
型阻害測定の成績は、推定値ｋobsが得られる非線形回
帰分析によって等式（２）へ当てはめる。ついでｋob
s：［Ｉ］のプロットからｋ'on、ｋoff、およびＫi,app
の値が得られる。ｋoffの値は垂直切片によって得ら
れ、ｋ'onおよびＫiの値は、等式（１）を用いて接線勾
配および水平切片からそれぞれ計算する。

【００４９】実施例１Ｂｏｃ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ［(ＣＨ₂)₃Ｎ
₃］ＢＯＰｉｎ (Ａ) Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−ＯＨＤ−ＴＭＳａｌエチルエステル（２１.５ｇ、１１３.７
ミリモル）［アンゲバンテ・ヒェミー、９３巻、７９３
頁（１９８１年）に報告された方法にしたがって製造］
をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、過剰量のＢｏｃ₂ＯのＣＨ₂Ｃｌ
₂溶液を添加する。室温で１５時間後、氷冷した０.２５
Ｎ塩酸５００mlを加える。有機層を５％ＮａＨＣＯ₃お
よび食塩水で洗浄し、ついでＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空
で濃縮する。

【００５０】粗製物（無色の油状物質）を加水分解段階
に直接使用する。これをメタノールに溶解し、０℃に冷
却し、１ＮＮａＯＨ５１０mlと混合し、０℃で３時間
撹拌する。１ＮＨＣｌでｐＨ１の酸性にしたのち、混
合物をエーテルで数回抽出する。有機層を合わせ、食塩
水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空で濃縮する。生
成物（油状物質、２９.７ｇ）をそれ以上精製すること
なく、次の段階に使用する。

【００５１】(Ｂ) Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ−
ＯＮＳｕＢｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−ＯＨ（２９.７ｇ、１１３.７
ミリモル）およびｐ−ニトロフェノール（１９.０ｇ、
１３６.３ミリモル）をＥｔＯＡｃに溶解する。０℃に
冷却したのち、ＤＣＣ（２３.４ｇ、１１３.６ミリモ
ル）を添加し、混合物を０℃で１時間、ついで室温で１
５時間撹拌する。沈殿を濾去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、
濾液を真空で濃縮する。得られた油状物質をフラッシュ
クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１）
によって精製し、所望のＢｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−ＯＮ
ｐを白色結晶として得る。

【００５２】Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−ＯＮｐ（５１.
６ｇ、１１３.７ミリモル）をＴＨＦに溶解し、プロリ
ンおよびＥｔ₃Ｎの等モル量水溶液をこれに加える。室
温で２０時間後、ＴＨＦを真空で留去し、水性残留物を
水で希釈し、ついでＥｔＯＡｃで数回抽出する。１０％
クエン酸を加えることによって水層のｐＨを３に調節す
る。生じた油状生成物をＥｔＯＡｃで数回抽出する。合
わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、
真空で濃縮する。無色の油状物質をエーテル／ヘキサン
から再結晶し、ジペプチドＢｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｐ
ｒｏ−ＯＨを白色結晶性化合物として得る。ｍｐ：１７
６℃。

【００５３】得られたジペプチド（２６.０ｇ、７２.５
ミリモル）をＥtＯＡcに溶解する。０℃に冷却したの
ち、ＨＯＮＳｕ（９.８ｇ、８５.５ミリモル）およびＤ
ＣＣ（１４.９ｇ、７２.３ミリモル）を添加する。混合
物を０℃で３時間、ついで室温でさらに１５時間撹拌す
る。混合物を再度０℃に冷却し、ジシクロヘキシル尿素
を濾去し、ＥｔＯＡｃで数回洗浄する。濾液を０.１Ｍ
水性Ｎａ₂ＣＯ₃、ついで２％水性ＫＨＣＯ₃で洗浄す
る。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、真空で濃縮してＢｏｃ−Ｄ−
ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ−ＯＮＳｕを白色の泡状物質として
得る。

【００５４】(Ｃ) Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ−
Ｂａａ−ＯＰｉｎこの方法は、キラルなα−（ビストリメチルシリル）ア
ミドボロネートの生成、２個のトリメチルシリル基の加
水分解、および生成したα−アミノボロネートを段階Ｂ
で作成した活性エステル（Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｐ
ｒｏ−ＯＮＳｕ）と結合させる反応を、そのまま連続的
に実施する１ポット−３段階法である。一連の反応はす
べてアルゴン大気下で実施する。キラルなα−クロロ−
ボロネート（(＋)−ピナンジオール−(Ｓ)−１−クロロ
−４−ブロモ−ブタン−１−ボロネート）（１.７５
ｇ、５.０ミリモル）をＴＨＦ２.５mlに溶解し、予め冷
却したヘキサメチルジシラザンリチウムのヘキサン溶液
（−７８℃）（１.０Ｍ溶液５ml、５.０ミリモル）へこ
れを添加する。３０分間−７８℃で撹拌し、溶液を１夜
加温して室温へ戻す。−７８℃に再冷却後、ＨＣｌ３
モル当量のジオキサン溶液を加える。混合物を加温して
室温に戻し、この温度で２時間撹拌する。ついで−２０
℃に再冷却し、段階Ｂの活性エステルのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液
６ml（２.２８ｇ、５.０ミリモル）を加え、さらにトリ
エチルアミン１.３９ml（１０.０ミリモル）を加える。

【００５５】混合物を−１３℃で１時間撹拌し、加温し
て室温へ戻し、この温度で２時間撹拌する。混合物を濾
過し、濾液を真空で濃縮し、残留物をエーテルで希釈し
て、これを２ＮＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ₃、食塩水で順
次洗浄する。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空で濃縮
する。残留物を放置して結晶化させ、所望のキラルなペ
プチドボロネートを白色結晶性化合物として得る。

【００５６】(Ｄ) Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ−
ＮＨ−ＣＨ[(ＣＨ₂)₃Ｎ₃]ＢＯＰｉｎ段階Ｃの生成物、Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ−Ｂ
ａａ−ＯＰｉｎ（８０４mg、１.２ミリモル）をＤＭＳ
Ｏ１３mlに溶解し、アジ化ナトリウム（１５６mg、２.
４ミリモル）を添加する。混合物を室温で３時間撹拌す
る。エーテル／氷水を加えると、直ちに白色の結晶が混
合物から沈殿する。白色沈殿を濾取し、エーテルで洗浄
して、アジ化物０.６ｇを白色結晶性化合物として得
る。

【００５７】実施例２Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ−ＢｏｒｏＯｒｎ−Ｏ
ｐｉｎ実施例１のアジ化物（５６９mg、０.９ミリモル）をＥ
ｔＯＡｃ２５ml に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ０.５ｇの
存在で水素化する。２.５時間後、触媒を除去し、溶液
を真空で濃縮して、白色の泡状物質を得る。これをＥｔ
ＯＡｃ／エーテルから再結晶し、所望の生成物を白色結
晶性化合物として得る。ｍｐ：２００〜２０２℃。［α］_D ²⁰＝−１１.６°（ｃ＝０.５；ＭｅＯＨ溶
媒）。

【００５８】実施例３Ｂoc−Ｄ−ＴＭＳal−Ｐro−boroＡrg−ＯＰin(ベンゼ
ンスルホン酸塩) 実施例２のＢｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ−ｂｏｒｏ
Ｏｒｎ−ＯＰｉｎ（２５０mg、０.４１２ミリモル）を
エタノール２mlに溶解する。ベンゼンスルホン酸（６
５.２mg、０.４１２ミリモル）をこれに添加する。室温
で１５分間撹拌後、シアナミド（８６.６mg、２.０６ミ
リモル）を添加して、混合物を加熱還流する。アミン出
発物質のニンヒドリンスポットの消失と生成物のサカグ
チ線の出現を観察するＲＰ−ＴＬＣで反応の進行を監視
する。７日後に、アミンはもはや検出できず、溶液を真
空で濃縮する。残留物をＭｅＯＨに溶解し、セファデッ
クス(Sephadex) ＬＨ−２０カラム（５×５５cm）でＭ
ｅＯＨでクロマトグラフィー精製を行う。所望の生成物
を白色の泡状物質として得る。［α］_D ²⁰＝−４５.３°（ｃ＝１；ＣＨ₂Ｃｌ₂溶媒）。

【００５９】実施例４Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ（(Ｃ
Ｈ₂)₃Ｎ₃）Ｂ−ＯＰｉｎ (Ａ) (＋)−ピナンジオール−(Ｓ)−１−クロロ−５−
ブロモ−ペンタン−１−ボロネート４−ブロモ−１−ブテン（２０.８ml、２０３.３ミリモ
ル）をカテコールボラン（２４.４ｇ、２０３.３ミリモ
ル）と１００℃で１６時間反応させる。粗製物を真空で
蒸留して４−ブロモ−ブタン−１−ボロネートを白色結
晶性化合物として得る。(＋)−ピナンジオール（２７.
７ｇ、１６３ミリモル）をＴＨＦに溶解し、先に合成し
た４−ブロモ−ブタン−１−ボロネート（４１.６ｇ、
１６３ミリモル）をこれに添加する。室温で１時間後、
ＴＨＦを真空で留去し、残留物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９０：１０）により
精製して、所望の(＋)−ピナンジオール−４−ブロモ−
ブタン−１−ボロネートを無色の油状物質として得る。

【００６０】オーガノメタリックス、３巻、１２８４頁
（１９８４年）に報告された方法により、所望の(＋)−
ピナンジオール−(Ｓ)−１−クロロ−５−ブロモ−ペン
タン−１−ボロネートを製造する。即ち、塩化メチレン
（９.８ml）のＴＨＦ溶液を−１００℃に冷却し、ｎ−
ブチルリチウム（１.６Ｍ溶液７１.６ml、１１４.５ミ
リモル）を２０分間かけて加える。−１００℃で１５分
後、(＋)−ピナンジオール−５−ブロモ−ペンタン−１
−ボロネート（３２.８ｇ、１０４.１ミリモル）のＴＨ
Ｆ冷溶液（−７８℃）を加える。−１００℃でさらに１
時間保ち、無水ＺｎＣｌ₂（７.１ｇ、５２.０ミリモ
ル）のＴＨＦ溶液を加える。−１００℃でさらに１５分
間保ったのち、反応混合物を室温に加温し、この温度で
２時間撹拌する。溶媒を真空で留去し、残留物をヘキサ
ン／水で希釈して、ヘキサンで数回抽出する。Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄で乾燥後、溶媒を真空で留去し、(＋)−ピナンジオ
ール−(Ｓ)−１−クロロ−５−ブロモ−ペンタン−１−
ボロネートを黄色の油状物質として得る。生成物をそれ
以上精製することなく次の段階に直接使用する。

【００６１】(Ｂ) Ｂoc−Ｄ−ＴＭＳal−Ｐro−ＮＨ−
ＣＨ((ＣＨ₂)₄Ｂr)Ｂ−ＯＰin ＬｉＮ(ＳｉＭｅ₃)₂のＴＨＦ溶液(１.０Ｍ溶液６５.２m
l、６５.２ミリモル)を−７８℃に冷却する。段階Ａの
α−クロロ−ボロネート（２３.７ｇ、６５.２ミリモ
ル）のＴＨＦ溶液をこれに添加する。−７８℃で１時間
撹拌後、混合物を室温で１５時間撹拌する。この時点
で、反応混合物を−７８℃に再冷却する。ＨＣｌのジオ
キサン溶液（６.５６Ｎ溶液２９.８ml、１９６ミリモ
ル）を加え、溶液を−７８℃で４５分間、ついで室温で
２時間撹拌する。混合物を−１５℃に冷却し、実施例１
のＢｏｃ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ−ＯＮＳｕ（２９.７
ｇ、６５.２ミリモル）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液を添加し、つ
いでトリエチルアミン（１８.１ml、１３０.４ミリモ
ル）を添加して、結合反応を開始する。−１５℃で１時
間撹拌後、混合物を室温で２時間撹拌する。混合物をハ
イフロー(Hyflo)で濾過し、真空で濃縮する。残留物を
エーテル／水で希釈して、エーテルで数回抽出する。Ｎ
ａ₂ＳＯ₄で乾燥後、真空で濃縮し、所望のＢｏｃ−Ｄ−
ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ（(ＣＨ₂)₄Ｂｒ）Ｂ−
ＯＰｉｎをエーテル／ヘキサンから結晶化して、白色結
晶性化合物を得る。ｍｐ：７４℃。

【００６２】(Ｃ) Ｂoc−Ｄ−ＴＭＳal−Ｐro−ＮＨ−
ＣＨ((ＣＨ₂)₄Ｎ₃)Ｂ−ＯＰin 段階Ｂの生成物（３３.３ｇ、４８.６ミリモル）をＤＭ
ＳＯに溶解し、アジ化ナトリウム（６.３ｇ、９７.２ミ
リモル）を添加する。混合物を室温で６時間撹拌する。
エーテル／氷水を加え、混合物をエーテルで数回抽出す
る。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、真空で濃縮し、得られた油状
物質を結晶化してＢｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ−Ｎ
Ｈ−ＣＨ（(ＣＨ₂)₄Ｎ₃）Ｂ−Ｐｉｎを白色結晶性化合
物として得る。ｍｐ：６９〜７０℃。α_D＝−７４.４°
（ｃ＝１.０；ＭｅＯＨ溶媒）。

【００６３】実施例５Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ−ＢｏｒｏＬｙｓ−Ｏ
Ｐｉｎ実施例４のアジ化物（２２.０ｇ、３４.０ミリモル）を
ＥｔＯＡｃに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ４.０ｇの存在で
水素化する。９時間後、触媒を除去し、溶液を真空で濃
縮する。得られた泡状物質をＥｔＯＡｃに溶解し、結晶
化して所望のＢｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ−Ｂｏｒ
ｏＬｙｓ−ＯＰｉｎを白色結晶として得る。ｍｐ：１２
８〜１２９℃。 α_D＝−５９.６°（ｃ＝１.０；ＭｅＯＨ溶媒）。

【００６４】実施例６Ｂoc−Ｄ−ＴＭＳal−Ｐro−ＢoroＨＡrg−ＯＰin(ベン
ゼンスルホン酸塩）実施例５のＢｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ−Ｂｏｒｏ
Ｌｙｓ−ＯＰｉｎのベンゼンスルホン酸塩（８００ｍ
ｇ、１.０３ミリモル）をエタノールに溶解する。シア
ナミド（２１０mg、５.０ミリモル）を添加し、混合物
を還流下に加熱する。アミン出発物質のニンヒドリンス
ポットの消失と生成物のサカグチ線の出現を観察するＲ
Ｐ−ＴＬＣで反応の進行を監視する。７日後に、アミン
はもはや検出できず、溶液を真空で濃縮する。残留物を
ＭｅＯＨに溶解し、セファデックスＬＨ−２０カラム
（５×５５cm）でＭｅＯＨでクロマトグラフィー精製を
行う。所望の生成物を白色泡状物質として得る。 α_D＝−４０.８°（ｃ＝０.５；ＣＨ₂Ｃｌ₂溶媒）。

【００６５】実施例７〜２９実施例１〜６の方法と類似の方法によって、式

【化２８】（式中、Ｒ₄、Ｒ₅'、Ｒ₁₁、Ｑ₁＋Ｑ₂、およびＡＡは下
表Ｉに示した内容を有する）の化合物を得ることができ
る。

【００６６】

【表１】

【００６７】実施例３０Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ−ＢｏｒｏＭｐｇ−Ｏ
Ｐｉｎ (Ａ) (＋)−ピナンジオール−(Ｓ)−１−クロロ−４−
メトキシ−ブタン−１−ボロネート３−メトキシ−１−プロペン（６.０ｇ、８３.３ミリモ
ル）をカテコールボラン（１０.０ｇ、８３.３ミリモ
ル）と１００℃で２４時間反応する。粗製物を真空で蒸
留して、３−メトキシ−プロパン−１−ボロネートを無
色の油状物質として得る。(＋)−ピナンジオール（１
０.６ｇ、６２.５ミリモル）をＴＨＦに溶解し、先に合
成した３−メトキシ−プロパン−１−ボロネート（１
２.０ｇ、６２.５ミリモル）をこれに添加する。室温で
１時間後、ＴＨＦを真空で留去し、残留物をフラッシュ
クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８０：２
０）により精製し、(＋)−ピナンジオール−３−メトキ
シ−プロパン−１−ボロネートを無色の油状物質として
得る。

【００６８】オーガノメタリックス、３巻、１２８４頁
（１９８４年）に報告された方法により、所望の(＋)−
ピナンジオール−(Ｓ)−１−クロロ−４−メトキシ−ブ
タン−１−ボロネートを製造する。即ち、塩化メチレン
（２.２ml）のＴＨＦ溶液を−１００℃に冷却し、ｎ−
ブチルリチウム（１.６Ｍ溶液１３.８ml、２２.０ミリ
モル）を２０分間かけて加える。−１００℃で１５分間
後、(＋)−ピナンジオール−３−メトキシ−プロパン−
１−ボロネート（５.０４ｇ、２０ミリモル）のＴＨＦ
溶液を加え、さらに無水ＺｎＣｌ₂（１.４２ｇ、１０.
０ミリモル）を加える。−１００℃でさらに１５分間保
ち、反応混合物を室温に加温し、この温度で２時間撹拌
する。溶媒を真空で留去し、残留物をエーテルで希釈
し、水で洗浄する。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥して、濃
縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／Ｅｔ
ＯＡｃ、９：１）により精製して、所望の(＋)−ピナン
ジオール−(Ｓ)−１−クロロ−４−メトキシ−ブタン−
１−ボロネートを無色の油状物質として得る。

【００６９】(Ｂ) Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ−
ＢｏｒｏＭｐｇ−ＯＰｉｎＬｉＮ(ＳｉＭｅ₃)₂ のＴＨＦ溶液（１.０Ｍ溶液５ml、
５.０ミリモル）を−７８℃に冷却する。段階Ａのα−
クロロ−ボロネート（１.５３ｇ、５.０ミリモル）のＴ
ＨＦ溶液をこれに添加する。−７８℃で１時間撹拌後、
混合物を室温で１５時間撹拌する。この時点で、反応混
合物を−７８℃に再冷却し、ＨＣｌのジオキサン溶液
（５.６５Ｎ溶液２.７ml、１５.０ミリモル）を加え、
溶液を−７８℃で３０分間、ついで室温で２時間撹拌す
る。混合物を−１５℃に冷却し、実施例１のＢｏｃ−Ｔ
ＭＳａｌ−Ｐｒｏ−ＯＮＳｕ（２.２８ｇ、５.０ミリモ
ル）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液を加え、さらにトリエチルアミン
（１.３９ml、１０.０ミリモル）を加えて、結合反応を
開始する。−１５℃で１時間撹拌後、混合物を室温で２
時間撹拌する。混合物をハイフローで濾過し、真空で濃
縮する。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.２ＮＨＣ
ｌ、５％ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、最後に食塩水で洗浄す
る。溶媒を留去して、油状物質を得、これをフラッシュ
クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｂ
ｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ−ＢｏｒｏＭｐｇ−ＯＰ
ｉｎを白色の泡状物質として得る。 α_D＝−４８.８°（ｃ＝０.２５；ＣＨ₂Ｃｌ₂溶媒）。

【００７０】実施例３１Ｂoc−Ｄ−(p−(ＴＢＤＰＳ−Ｏ)メチル)Ｐhal−Ｐro−
ＢoroＯrn−ＯＰin (Ａ) Ｂｏｃ−Ｄ−（ｐ−（(１，１−ジメチルエチル)
ジフェニル−シリル）オキシ）メチル−フェニルアラニ
ン反応物のアジド基を選択的に還元するため、チオフェノ
ール（７.２７ｇ、６６.０ミリモル）をＳｎＣｌ₂（３.
１２ｇ、１６.５ミリモル）のＣＨ₂Ｃｌ₂懸濁液へ加え
る。トリエチルアミン（６.８ml、４９.５ミリモル）を
加えると、黄色の溶液が得られる。Ｂｏｃ無水物（４.
８ｇ、２２.０ミリモル）を加え、さらに（３(２Ｓ)，
４Ｓ−３−（２−アジド−３−（ｐ−((１，１−ジメチ
ル)ジフェニル−シリル)オキシ−メチル）フェニル−１
−オキソ−プロピル）−４−（フェニル−メチル）−２
−オキサゾリジノン（９５＜の％、６.８ｇ、１１.０ミ
リモル）［ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサエティー、１０９巻、６８８１頁（１９８７
年）に報告された方法により製造］のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液を
加える。室温で２.５時間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃ
／２ＮＮａＯＨで希釈し、ハイフローで濾過する。有
機層を２％ＮａＨＳＯ₄水溶液、５％ＮａＨＣＯ₃水溶液
で洗浄し、最後に食塩水で洗浄する。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥
後、真空で濃縮して、得られた黄色の油状物質をフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製して、(３(２Ｓ),４
Ｓ)−３−(２−(((第３級ブチルオキシ)−カルボニル)
アミノ)−３−(ｐ−(((１,１−ジメチルエチル)ジフェ
ニル−シリル)オキシ)−メチル）−フェニル−１−オキ
ソプロピル)−４−(フェニルメチル)−２−オキサゾリ
ジノンを白色の泡状物質として得る。この化合物（２.
０ｇ、２.８８ミリモル）をＴＨＦ／水に溶解し、０℃
でその場で発生させたＬｉＯＯＨ（５.７６ミリモル）
で加水分解する。０℃で１.７５時間後、Ｎａ₂ＳＯ
₃（１.２５ｇ、９.９ミリモル）の水溶液を加える。Ｔ
ＨＦを真空で留去し、残留物のｐＨを１〜２に調節し、
混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を
水洗し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空で濃縮する。ヘキサ
ン／エーテルから結晶化して、オキサゾリジノンを白色
結晶として得る。濾液を真空で濃縮し、所望の表題化合
物を泡状物質として得る。

【００７１】(Ｂ) Ｂoc−Ｄ−(ｐ−(((１,１−ジメチル
エチル)ジフェニル−シリル)オキシ)−メチル）−フェ
ニルアラニン−Ｐｒｏ−ＯＮＳｕ段階Ａの表題化合物（１.６ｇ、２.８８ミリモル）およ
びｐ−ニトロフェノール（０.４３ｇ、３.１２ミリモ
ル）の混合物のＥｔＯＡｃ溶液へ、０℃でＤＣＣ（０.
５９ｇ、２.８８ミリモル）を加える。反応混合物を室
温で１６時間撹拌する。０℃に冷却したのち、沈殿を濾
過し、冷ＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液を真空で濃縮す
る。得られた油状物質（Ｂｏｃ−Ｄ−（ｐ−ＴＢＤＰＳ
−Ｏ−Ｍｅ）−Ｐｈａｌ−ＯＮｐ）をそれ以上精製する
ことなく次の段階へ使用する。

【００７２】Ｂｏｃ−Ｄ−（ｐ−ＴＢＤＰＳ−Ｏ−Ｍ
ｅ）−Ｐｈａｌ−ＯＮｐ（２.２ｇ、２.８８ミリモル）
をＴＨＦに溶解し、Ｌ−プロリン（３６５mg、３.１７
ミリモル）およびＥｔ₃Ｎ（０.８８ml、６.３３ミリモ
ル）の水溶液をこれに加える。室温で１５時間後、ＴＨ
Ｆを真空で留去する。１０％クエン酸を添加することに
より、ｐＨ３に調節する。得られた油状の生成物をＥｔ
ＯＡｃで数回抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄
し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空で濃縮する。無色の油状
物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｅ
ｔＯＨ、９：１でｐ−ニトロフェノールを溶出し、つい
でＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＨ、８０：２０）により精製し
て、Ｂｏｃ−Ｄ−（ｐ−ＴＢＤＰＳ−Ｏ−Ｍｅ）−Ｐｈ
ａｌ−Ｐｒｏ−ＯＨを白色の泡状物質として得る。

【００７３】このジペプチド（１.３ｇ、２.０６ミリモ
ル）をＥｔＯＡｃに溶解する。０℃に冷却したのち、Ｈ
ＯＮＳｕ（２２０mg、２.４７ミリモル）およびＤＣＣ
（３３０mg、２.０６ミリモル）を加える。混合物を０
℃に再冷却し、ジシクロヘキシル尿素を濾過し、冷Ｅｔ
ＯＡｃで数回洗浄する。濾液を０.１％Ｎａ₂ＣＯ₃水溶
液、８％ＮａＨＳＯ₄水溶液、ついで食塩水で洗浄す
る。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、真空で濃縮して、表題の化合
物Ｂｏｃ−Ｄ−(ｐ−ＴＢＤＰＳ−Ｏ−Ｍｅ)−Ｐｈａｌ
−Ｐｒｏ−ＯＮＳｕを白色の泡状物質として得る。

【００７４】(Ｃ) Ｂoc−Ｄ−(p−ＴＢＤＰＳ−Ｏ−Ｍ
e)−Ｐhal−Ｐro−Ｂaa−ＯＰin 実施例１ｃのＢｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ−Ｂａａ
−ＯＰｉｎの合成で報告した方法と同様の１ポット−３
段階法により、表題の化合物を得る。即ち、キラルなα
−クロロ−ボロネート（(＋)−ピナンジオール−(Ｓ)−
１−クロロ−４−ブロモ−ブタン−１−ボロネート）
（６５９mg、２.０ミリモル）をＬｉＮ(ＳｉＭｅ₃)
₂（２.０ミリモル）と反応し、ＨＣｌで加水分解するこ
とによって得られた中間体α−アミノ−ボロネートを段
階Ｂの活性エステル（１.４５ｇ、２.０ミリモル）とＥ
ｔ₃Ｎ（４.０ミリモル）の存在で反応させ、表題化合物
を得る。これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサ
ン／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製する。

【００７５】(Ｄ) Ｂoc−Ｄ−(p−TBDPS−Ｏ−Ｍe)−Ｐ
hal−Ｐro−ＢoroＯrn−ＯPin 段階Ｃの生成物（６８０mg、０.７２ミリモル）をＤＭ
ＳＯに溶解し、アジ化ナトリウム（９４mg、１.４４ミ
リモル）を添加する。混合物を室温で４時間撹拌する。
エーテル／氷水を加えると、直ちに白色の結晶が混合物
から沈殿する。白色沈殿を濾取し、水洗して、Ｂｏｃ−
Ｄ−(ｐ−ＴＢＤＰＳ−Ｏ−Ｍｅ)−Ｐｈａｌ−Ｐｒｏ−
ＮＨ−ＣＨ((ＣＨ₂)₃Ｎ₃)Ｂ−ＯＰｉｎを白色結晶性化
合物として得る。このアジ化物（２７２mg、０.３ミリ
モル）をＥｔＯＡｃに溶解し、リンドラー触媒の存在で
水素化する。８時間後、触媒を除去し、溶液を真空で濃
縮する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ
ＯＡｃ、ついでＥｔＯＨ）により精製して、所望の表題
化合物を白色の泡状物質として得る。 α_D＝−３２.４°（ｃ＝０.２５；ＭｅＯＨ溶媒）。

【００７６】実施例３２Ｂoc−Ｄ−(p−ＯＨ−Ｍe)−Ｐhal−Ｐro−ＢoroＯrn−
ＯＰin 実施例３１のボロ−オルニチン（１３２mg、０.１５ミ
リモル）をＴＨＦに溶解し、ｎ−Ｂｕ₄ＮＦ（１.１Ｍ溶
液０.３ml、０.３ミリモル）と反応する。室温で４５分
間後、氷水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで数回
抽出する。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空
で濃縮する。得られた油状物質をショートクロマトグラ
フィー（ＥｔＯＡｃ、ついでＥｔＯＨ）により精製し
て、所望の表題化合物を白色の泡状物質として得る。 α_D＝−３４.０°（ｃ＝０.１；ＭｅＯＨ溶媒）。

【００７７】実施例３３Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＭＳ−ａｌ−Ａｄｇｌｙ−ｂｏｒｏＰｒ
ｏ−ＯＰｉｎ (Ａ) Ｌ−１−アダマンチルグリシン (３(２Ｓ),４Ｓ)−３−(２−アジド−２−アダマンタ−
１−イル−１−オキソエチル)−４−(フェニルメチル)
−２−オキサゾリドン(９５＜の％、９.８６g、２５.０
ミリモル)［ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミ
カル・ソサエティー、１０９巻、６８８１頁（１９８７
年）に報告された方法により製造］をＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ
（３：１）の混合液３２０mlに溶解し、０℃に冷却し、
過酸化水素４当量およびＬｉＯＨ２当量と混合する。
得られた混合物を反応物が消費されつくすまで０℃で撹
拌し（３０分間）、１０％過剰の１.５ＮＮａ₂ＳＯ₃水
溶液で０℃で過酸化物（ペルカルボキシレート）を失活
させる。ＮａＨＣＯ₃水溶液で緩衝化（ｐＨ９〜１０）
したのち、混合物をＥｔＯＡｃで数回抽出し、オキサゾ
リジノンのキラルな副生物を除去する。酸性（ｐＨ１〜
２）にした水層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾
燥し、真空で濃縮することにより、生成物カルボン酸を
単離する。所望の(Ｓ)−アジド−アダマンタ−１−イル
酢酸を白色結晶として単離し（５.２９ｇ）、それ以上
精製することなく次の段階に使用する。２(Ｓ)−アジド
−アダマンタ−１−イル酢酸（５.２９ｇ、２２.５ミリ
モル）をＥｔＯＨ１１０mlおよび２ＮＨＣｌ１１.３
mlに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ０.７gの存在で水素化す
る。２.５時間後、触媒を除去し、溶液を真空で濃縮し
て所望のアミノ酸を塩酸塩として得る。得られた塩酸塩
をＨ₂Ｏ４０mlに懸濁し、固体ＮａＨＣＯ₃ １.９ｇで
処理する。得られたアミノ酸を濾取し、数回水洗する。
真空乾燥後、Ｌ−１−アダマンチル−グリシンを白色結
晶性化合物として得る。［α］_D ²⁰＝＋３.０°（ｃ＝１.０；ＭｅＯＨ溶媒）。

【００７８】(Ｂ) Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ａｄｇｌ
ｙ−ＯＮＳｕ実施例１のＢｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−ＯＮｐ（７.７１
ｇ、２０.２ミリモル）をＴＨＦに溶解し、１−アダマ
ンチル−グリシンおよびＥｔＮ₃の等モル量の水溶液を
加える。室温で２０時間後、ＴＨＦを真空で留去し、水
性残留物を０.１ＮＨＣｌ１５０mlで希釈し、ついで
ＥｔＯＡｃで数回抽出する。合わせた有機層を食塩水で
洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥して、真空で濃縮する。油状
の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂）に掛け、ジペプチドＢｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ａ
ｄｇｌｙ−ＯＨを油状物質として得る。Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔ
ＭＳａｌ−Ａｄｇｌｙ−ＯＨ（６.９ｇ、１５.２ミリモ
ル）をＥｔＯＡｃ８０mlに溶解する。０℃に冷却し、
ＨＯＮＳｕ（２.１ｇ、１８.０ミリモル）およびＤＣＣ
（３.１ｇ、１５.２ミリモル）を添加する。混合物を０
℃で３時間、ついで室温でさらに１５時間撹拌する。混
合物を０℃に再冷却して、ジシクロヘキシル尿素を濾去
し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液を０.１ＭＮａＨＣＯ₃
水溶液、ついで２％ＫＨＳＯ₄水溶液で洗浄する。Ｎａ₂
ＳＯ₄で乾燥後、真空で濃縮して、Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＭＳ
ａｌ−Ａｄｇｌｙ−ＯＮＳｕ（７.２ｇ）を白色の泡状
物質として得る。

【００７９】(Ｃ) Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ａｄｇｌ
ｙ−ｂｏｒｏＰｒｏ−ＯＰｉｎ実施例１ｃのＢｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ｐｒｏ−Ｂａａ
−ＯＰｉｎの合成で報告した方法と同様の１ポット−３
段階法により、表題化合物を得る。立体障害性のある段
階Ｂの活性エステル（２.７ｇ、５.０ミリモル）の低い
反応性ため、キラルなα−クロロ−ボロネート（(＋)−
ピナンジオール−(Ｓ)−１−クロロ−４−ブロモ−ブタ
ン−１−ボロネート）（１.７ｇ、５.０ミリモル）をリ
チウムヘキサメチルジシラザン（５.０ミリモル）と反
応させ、ＨＣｌで加水分解して得られた中間体α−アミ
ノ−ボロネートを環化してボロ−プロリン誘導体とし、
ついでこれを段階Ｂの活性エステルと反応すると、予想
外にもＢｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ａｄｇｌｙ−ｂｏｒｏ
Ｐｒｏ−ＯＰｉｎが主生成物として得られる。粗製物を
フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃ、２：１）により精製して、表題化合物（０.４８
ｇ）を白色の泡状物質として得る。これをエーテル／ヘ
キサンから再結晶してさらに精製することにより、所望
の生成物Ｂｏｃ−Ｄ−ＴＭＳａｌ−Ａｄｇｌｙ−ｂｏｒ
ｏＰｒｏ−ＯＰｉｎを白色結晶性化合物として得る。ｍ
ｐ：１８７〜１８８℃。［α］_D ²⁰＝＋２.８°（ｃ＝１.０；ＣＨ₂Ｃｌ₂溶
媒）。この発明によって下記の各事項が可能となる。（１）式（Ｉ）

【化２９】［式中、Ｗは水素またはＮ−保護基、Ｙはｎ個のアミノ
酸からなる配列(ここで、nは１〜１０の整数で、配列
中、少なくとも１個のアミノ酸は疎水性側鎖を有する非
天然アミノ酸である)であって、ｎ＋１個のアミノ酸ペ
プチド、Ｙ−ＬｙｓまたはＹ−Ａｒｇはトリプシン様プ
ロテアーゼの活性部位に対して親和性を有するような配
列、Ｑ₁およびＱ₂は同一でも異なってもよく、−ＯＨ、
−ＣＯＲ₁、−ＣＯＮＲ₁Ｒ₂、−ＮＲ₁Ｒ₂、または−Ｏ
Ｒ₃から選ばれ、またはＱ₁およびＱ₂は一緒になってジ
オール残基を作り、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は同一でも異な
ってもよく、Ｃ₁〜₁₀アルキル、Ｃ₆〜₁₀アリール、Ｃ₆
〜₁₀アラルキル、またはＣ₁〜₄アルキル、ハロゲンおよ
びＣ₁〜₄アルコキシから選ばれた３つまでの基によって
置換され得るフェニル、Ｒ₄は水素またはＣ₁〜₁₀アルキ
ル、Ｒ₅は−Ａ−Ｘ基(ここで、Ａは−(ＣＨ₂)z−（式
中、ｚは２、３、４、または５である)、または−ＣＨ
(ＣＨ₃)−(ＣＨ₂)₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ(ＣＨ₃)−ＣＨ₂、
−(ＣＨ₂)₂−ＣＨ(ＣＨ₃)−、−(ＣＨ₂)₂−Ｃ(ＣＨ₃)₂
−、−ＣＨ(ＣＨ₃)−(ＣＨ₂)₃−、−ＣＨ₂−ＣＨ(Ｃ
Ｈ₃)−(ＣＨ₂)₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ(ＣＨ₃)−Ｃ
Ｈ₂−、(ＣＨ₂)₃−ＣＨ(ＣＨ₃)−、−(ＣＨ₂)₃−Ｃ(Ｃ
Ｈ₃)₂、Ｃ₆〜₁₀アリール、Ｃ₆〜₁₀アラルキル、Ｘは−
ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ)−ＮＨ₂、−Ｓ−Ｃ(ＮＨ)−Ｎ
Ｈ₂、−Ｎ₃、Ｃ₁〜₄アルコキシ、Ｃ₁〜₄アルキルチオ、
または−Ｓｉ(ＣＨ₃)₃である）であり、またはＲ₄およ
びＲ₅は一緒になってトリメチレン基を作り、＊印で示
した不斉炭素原子はＤ−またはＬ−配置を有し得、また
はこれらの任意の混合物を表し得る］で示される化合
物。（２）ＷがＨ(ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ)p、Ｒ₆ＣＯ−、Ｒ₇ＯＣＯ
−、またはＲ₈ＳＯ₂−（ここで、ｐは３〜３０、Ｒ₆は
Ｃ₁〜₆アルキル、Ｒ₇はＣ₁〜₆アルキル、フェニル、ベ
ンジル、またはナフチル、Ｒ₈はフェニル、ナフチル、
またはＣ₁〜₄アルキルフェニルである）である１に記載
の化合物。（３）式（Ｉａ）

【化３０】（式中、Ｗ、Ｙ、Ｒ₄およびＲ₅は１または２の記載と同
意義、Ｒ₉およびＲ₁₀はジヒドロキシ化合物の残基であ
る）で示される１または２に記載の化合物。（４）Ｑ₁およびＱ₂が一緒になって、式（ａ）または
（ｂ）

【化３１】で示される基を表す１または２に記載の化合物。（５）非天然アミノ酸が、式（II）

【化３２】 −ＮＨ−ＣＨ(−Ｒ₁₁)−Ｃ(＝Ｏ)− （II）（式中、Ｒ₁₁は疎水基である）で示されるアミノ酸であ
る１〜４の何れか１項に記載の化合物。（６）Ｒ₁₁がＲ₁₁'であって、式（ｃ）、（ｄ）、
（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、または（ｉ）

【化３３】で示される基である５に記載の化合物。（７）Ｙは２つのアミノ酸からなる配列であって、その
Ｎ−末端アミノ酸が非天然アミノ酸であり、残りのアミ
ノ酸がＬ−プロリンである１に記載の化合物。（８）式（III）

【化３４】で示される１に記載の化合物。（９）式（IV）

【化３５】で示される１に記載の化合物。（１０）式（Ｖ）

【化３６】で示される１に記載の化合物。（１１）(ｉ) Ｘが−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ)−ＮＨ₂である場合
は、式（Ｉ）（式中、Ｘは−ＮＨ₂である）の化合物を
シアナミドと反応させ、 (ii) Ｘが−ＮＨ₂である場合は、式（Ｉ）（式中、Ｘは
−Ｎ₃である）の化合物を水素化し、 (iii) Ｘが−Ｎ₃である場合は、式（VI）

【化３７】［式中、Ｗ、Ｙ、Ｑ₁およびＱ₂は１の記載と同意義、Ｒ
₁₂は−Ａ−Ｂｒ（ここで、Ａは１の記載と同意義）であ
る］の化合物をアジ化ナトリウムと反応し、（iv）Ｘが−Ｓｉ(ＣＨ₃)₃またはＯ−アルキルである場
合は、式（VII）

【化３８】［式中、Ｑ₁およびＱ₂は１の記載と同意義、Ｒ₁₃は−Ａ
−Ｂｒ、Ａ−Ｏ−アルキルまたは−Ａ−Ｓｉ(ＣＨ₃)₃
（ここで、Ａは前記と同意義）である］で示される化合
物をＬｉＮ[Ｓｉ(ＣＨ₃)₃]₂と反応し、ついで酸加水分
解して、式（VIII）

【化３９】（式中、ＷおよびＹは１の記載と同意義ある）で示され
る保護ペプチドと結合させることを含む１に記載の式
（Ｉ）の化合物の製造方法。（１２）１〜１０の何れか１項に記載の化合物のトリプ
シン様セリンプロテアーゼ阻害物質としての用途。（１３）１〜１０の何れか１項に記載の化合物を製薬上
許容し得る添加剤および／または希釈剤とともに含有し
てなる治療用組成物。（１４）トリプシン様セリンプロテアーゼ阻害に使用す
る１３に記載の治療用組成物の用途。（１５）トリプシン様セリンプロテアーゼがトロンビ
ン、第Ｘａ因子、カリクレイン、プラスミン、プロリル
エンドペプチダーゼ、およびＩｇＡＩプロテアーゼで
ある１２および１４に記載の用途。（１６）１〜１０の何れか１項に記載の化合物を製薬上
許容し得る添加剤および／または希釈剤とともに含有し
てなる抗トロンボゲン活性を有する治療用組成物。（１７）１〜１０の何れか１項に記載の化合物のトロン
ビン阻害剤としての用途。（１８）式（IIａ）

【化４０】Ｈ₂Ｎ−ＣＨ(−Ｒ₁₁")−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＨ（IIａ）［式中、Ｒ₁₁"は６に記載した式（ｄ）、（ｅ）、
（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）または（ｉ）の基である］で示
される非天然アミノ酸。

フロントページの続き (56)参考文献特開昭55−164663（ＪＰ，Ａ) 米国特許4537907（ＵＳ，Ａ) 米国特許3325478（ＵＳ，Ａ) 西独国特許出願公開2551728（ＤＥ, Ａ) 西独国特許出願公開2521895（ＤＥ, Ａ) ＬＡＮＧＭＵＩＲ６〜１！（1990) Ｐ．177−182 ＩＮＴ．Ｊ．ＰＥＰＴ．ＰＲＯＴＥＩＮＲＥＳ．30〜１！（1987）Ｐ．13− 21 ＴＥＴＲＡＨＥＤＲＯＮ 44〜17！（1988）Ｐ．5277−5292 Ｊ．ＭＥＤ．ＣＨＥＭ．11〜２！（1968）Ｐ．402−403 Ｊ．ＣＨＥＭ．ＳＯＣ．，ＤＡＬＴＯＮＴＲＡＮＳ．（1985）〜１！Ｐ．17 −26 ＨＥＬＶ．ＣＨＩＭ．ＡＣＴＡ64〜７！（1981）Ｐ．2084−2089 ＨＥＬＶ．ＣＨＩＭ．ＡＣＴＡ62〜４！（1979）Ｐ．956−964 ＰＥＰＴ．，ＰＲＯＣ．ＥＵＲ．ＰＥＰＴ．ＳＹＭＰ．，17ＴＨ（1983）Ｐ. 333−336 ＣＨＥＭ．ＢＥＲ．108〜９！（1975) Ｐ．3079−3090 ＢＩＯＣＨＩＭ．ＢＩＯＰＨＹＳ．ＡＣＴＡ148〜２！（1967）Ｐ．414−422

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】［式中、Ｗは水素またはＮ−保護基、Ｙはｎ個のアミノ酸からなる配列(ここで、nは１〜１０
の整数で、配列中、少なくとも１個のアミノ酸は疎水性
側鎖を有する非天然アミノ酸である)であって、ｎ＋１
個のアミノ酸ペプチド、Ｙ−ＬｙｓまたはＹ−Ａｒｇは
トリプシン様プロテアーゼの活性部位に対して親和性を
有するような配列、Ｑ₁およびＱ₂は同一でも異なってもよく、−ＯＨ、−Ｃ
ＯＲ₁、−ＣＯＮＲ₁Ｒ₂、−ＮＲ₁Ｒ₂、または−ＯＲ₃か
ら選ばれ、またはＱ₁およびＱ₂は一緒になってジオール
残基を作り、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は同一でも異なってもよく、Ｃ₁〜₁₀
アルキル、Ｃ₆〜₁₀アリール、Ｃ₆〜₁₀アラルキル、また
はＣ₁〜₄アルキル、ハロゲンおよびＣ₁〜₄アルコキシか
ら選ばれた３つまでの基によって置換され得るフェニ
ル、Ｒ₄は水素またはＣ₁〜₁₀アルキル、Ｒ₅は−Ａ−Ｘ基(ここで、Ａは−(ＣＨ₂)z−（式中、ｚ
は２、３、４、または５である)、または−ＣＨ(ＣＨ₃)
−(ＣＨ₂)₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ(ＣＨ₃)−ＣＨ₂−、−(Ｃ
Ｈ₂)₂−ＣＨ(ＣＨ₃)−、−(ＣＨ₂)₂−Ｃ(ＣＨ₃)₂−、−
ＣＨ(ＣＨ₃)−(ＣＨ₂)₃−、−ＣＨ₂−ＣＨ(ＣＨ₃)−(Ｃ
Ｈ₂)₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ(ＣＨ₃)−ＣＨ₂−、−
(ＣＨ₂)₃−ＣＨ(ＣＨ₃)−、−(ＣＨ₂)₃−Ｃ(ＣＨ₃)
₂−、Ｃ₆〜₁₀アリール、Ｃ₆〜₁₀アラルキル、Ｘは−ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ)−ＮＨ₂、−Ｓ−Ｃ(Ｎ
Ｈ)−ＮＨ₂、−Ｎ₃、Ｃ₁〜₄アルコキシ、Ｃ₁〜₄アルキ
ルチオ、または−Ｓｉ(ＣＨ₃)₃である）であり、またはＲ₄およびＲ₅は一緒になってトリメチレン基を作り、＊印で示した不斉炭素原子はＤ−またはＬ−配置を有し
得、またはこれらの任意の混合物を表し得る］で示され
る化合物。
【請求項２】 (ｉ) Ｘが−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ)−ＮＨ₂であ
る場合は、式（Ｉ）（式中、Ｘは−ＮＨ₂である）の化
合物をシアナミドと反応させ、 (ii) Ｘが−ＮＨ₂である場合は、式（Ｉ）（式中、Ｘは
−Ｎ₃である）の化合物を水素化し、 (iii) Ｘが−Ｎ₃である場合は、式（VI）【化２】［式中、Ｗ、Ｙ、Ｑ₁およびＱ₂は請求項１の記載と同意
義、Ｒ₁₂は−Ａ−Ｂｒ（ここで、Ａは請求項１の記載と
同意義）である］の化合物をアジ化ナトリウムと反応さ
せ、（iv）Ｘが−Ｓｉ(ＣＨ₃)₃またはＯ−アルキルである場
合は、式（VII）【化３】［式中、Ｑ₁およびＱ₂は請求項１の記載と同意義、Ｒ₁₃
は−Ａ−Ｂｒ、Ａ−Ｏ−アルキルまたは−Ａ−Ｓｉ(Ｃ
Ｈ₃)₃ （ここで、Ａは前記と同意義）である］で示され
る化合物をＬｉＮ[Ｓｉ(ＣＨ₃)₃]₂と反応させ、ついで
酸加水分解し、更に式（VIII）【化４】（式中、ＷおよびＹは請求項１の記載と同意義ある）で
示される保護ペプチドと結合させることを含む請求項１
に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項３】請求項１記載の化合物を含む、トリプシ
ン様セリンプロテアーゼ阻害剤。
【請求項４】請求項１記載の化合物を含む、抗トロン
ボゲン活性を有する剤。