JPS6247198B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式 （式中ＡはＮ−アシル置換アミノ酸のアミノアシ
ル基であり、ＺはＨ又はOHである） で表わされる新規なヌクレオシド誘導体並びにそ
の製造法に関する。 本発明に係るヌクレオシド誘導体はいずれも本
発明者等によつて創製された新規物質であつて医
薬、特に抗悪性腫瘍剤、抗ビールス剤、免疫抑制
剤として、又これらの中間体として有用な化合物
である。 本発明に係る前記の式で表わされる新規なヌク
レオシド誘導体の式中の基ＡはＮ−アシル置換ア
ミノ酸の化学構造に由来するアミノアシル基であ
る。 こゝでいうアミノ酸とは、天然もしくは合成の
アミノ酸をさすものであり、これらの具体例とし
ては生物の蛋白質を構成しているα−アミノ酸例
えばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イ
ソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、
メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ア
ルギニン、リジン、ヒドロキシリジン、ヒスチジ
ン、フエニルアラニン、チロジン、トリプトフア
ン、プロリン、オキシプロリン等をはじめ蛋白質
の構成成分ではないが生物の体内で重要な役割を
演じているα−アミノ酸又はα位以外のアミノ酸
例えばホモシステイン、システインスルフオン
酸、ホモセリン、オルニチン、シトルリン、アル
ギノコハク酸、ドーパ、α・γ−ジアミノ酪酸ア
ミド、２・３−ジアミノコハク酸、α−アミノア
ジピン酸、α・β−ジアミノプロピオン酸、β−
アラニン、γ−アミノ酪酸アシド、β−アミノ酪
酸アシド等、合成による生産物又は細菌等の産生
物として得られる種種のアミノ酸例えば、アセジ
アスルフオン、アガリチン、アラノシン、ハダシ
ジン、メルフアラン、ε−アミノカプロン酸、イ
ボテン酸等があげられる。 これらアミノ酸のＮ原子に置換基として位置す
るアシル基の例としてはエトキシカルボニル、ベ
ンジルオキシカルボニル等のアルキルオキシカル
ボニル又はアラルキルオキシカルボニル基；メチ
ル、エチル、プロピルブチル、ペンチル等の炭素
数１〜５のアルキル基を有するアルキルカルボニ
ル基；ベンゾイル等のアロイル基；フエニルアセ
チル、フエニルプロピオニル等のアラルキルカル
ボニル基等があげられる。 本発明に係る新規なヌクレオシド誘導体はＮ−
アシルアミノ酸のカルボキシ基と相当するヌクレ
オシドの5′位−OHとをエステル結合反応により
結合し、エステル化することにより得られる。こ
のエステル化の方法それ自体は通常よく知られた
エステル化法ならびにその変法いずれでもよく特
定されない。 上記の相当するヌクレオシドとは2′−デオキシ
−５−フルオロウリジン又は１−β−Ｄ−アラビ
ノフラノシル−５−フルオロウラシルである。 出発原料の一つであるＮ−アシルアミノ酸は、
本発明の目的に合致する適当なアシルハライドと
アミノ酸とから常法に従つて得られ、そのままの
形か又はそのハライドや混合酸無水物の様な反応
性誘導体とした上で反応に供せられる。 Ｎ−アシルアミノ酸と前記のヌクレオシドとを
エステル化反応によりエステル結合させるには、
常法により例えば、両者を無水溶媒中で塩基性化
合物と縮合剤との存在下に40℃以下で反応させ
る。 この際溶媒としては無水の非プロトン性溶媒が
用いられるがその例としてはベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ハロゲン化炭化水素例えばジクロ
ルメタン、クロロホルム、モノクロルエタン、ジ
クロルエタン、トリクロルエタン等、エーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、ニ
トロメタン等があげられる。 上記の塩基性化合物としてはトリアルキルアミ
ン、ピリジン、ピコリン、ルチジン等の３級アミ
ン又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸バリウム等の無機塩基を用いることが出来る
が、ピリジンを用いると溶媒を兼ねることも出来
るという利点がある。 縮合剤としてはｐ−トルエンスルフオニルクロ
リド、トリイソプロピルベンゼンスルフオニルク
ロリド、メタンスルフオニルクロリド等のアリー
ルスルフオニルクロリド又はアルキルスルフオニ
ルクロリドやジシクロヘキシルカーボジイミド、
チオニルクロリド、オキシ塩化燐等を用いること
が出来る。 この反応における各物質の使用モル比は、通常
は例えばヌクレオシド１モルに対しＮ−アシルア
ミノ酸、塩基性化合物、縮合剤、各１〜３モル程
度である。 反応は40℃以下で行われ、通常、１〜44時間で
完結する。 生成する目的化合物はクロマトグラフ法等によ
り精製される。 以下に実施例を記す。 実施例 １ 5′−Ｏ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラ
ニル）−2′−デオキシ−５−フルオロウリジン Ｎ−ベンジルオキシアラニン2.46ｇ（11ｍ
mol）をピリジンで共沸乾燥した後、これに、
２・４・６−トリイソプロピルベンゼンスルホニ
ルクロリド（以下TPSと略記する）3.33ｇ（11ｍ
mol）とピリジン（50ml）を加えた。 この反応溶液に、あらかじめピリジンで共沸乾
燥した2′−デオキシ−５−フルオロウリジン2.46
ｇ（10ｍmol）をピリジン（50ml）に溶かした溶
液を氷冷下に加えた。冷却下（５〜10゜）で18時
間放置した後、反応液を減圧で濃縮し、残留分を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（４％
MeOH−CHCl₃）で分離精製すると5′−Ｏ−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルアラニル）−2′−デオ
キシウリジン2.45ｇ（54％）が無色粉末状固体と
して得られた。 元素分析：（C₂₀H₂₂N₃O₈F・H₂Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 分析値 51.47 4.99 9.00 理論値 51.17 5.15 8.95 実施例 ２ 5′−Ｏ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバリ
ル）−2′−デオキシ−５−フルオロウリジン 2′−デオキシ−５−フルオロウリジン2.00ｇ
（8.12ｍmol）をピリジン（20ml）に溶かし、−10
℃に冷却した。この溶液に、Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルバリン2.05ｇ（8.16ｍmol）と
TPS2.45ｇ（8.11ｍmol）のピリジン溶液（20
ml）を加え、冷却下（約５℃）で、２日間放置し
た。溶媒を減圧で留去し残留分をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（CHCl₃−CH₃OH98：
２）で分離精製すると5′−Ｏ−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルバリル）−2′−デオキシ−５−フ
ルオロウリジン1.70ｇ（43.7％）が無晶形粉末と
して得られた。 元素分析：（C₂₂H₂₆N₃O₈Fとして） Ｃ Ｈ Ｎ 分析値 55.37 5.39 8.85 理論値 55.11 5.47 8.76 実施例 ３ 5′−Ｏ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフエ
ニルアラニル）−2′−デオキシ−５−フルオロ
ウリジン 2′−デオキシ−５−フルオロウリジン2.46ｇ
（10ｍmol）をピリジン（20ml）に溶かし、−10℃
に冷却した。この溶液にＮ−ベンジルオキシカル
ボニルフエニルアラニン2.99ｇ（10ｍmol）と
TPS3.02ｇ（10ｍmol）のピリジン（40ml）溶液
を加え、冷却下（約５℃）で17時間放置した。溶
媒を減圧で留去し、残留分をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（０〜８％のメタノールを含む
クロロホルム、直線濃度勾配）で分離精製する
と、5′−Ｏ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフ
エニルアラニル）−2′−デオキシ−５−フルオロ
ウリジン2.06ｇ（39％）が無晶形粉末として得ら
れた。 元素分析：（C₂₆H₂₆N₃O₈F・0.5H₂Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 分析値 58.10 5.02 8.01 理論値 58.21 5.07 7.83 実施例 ４ 5′−Ｏ−（Ｎ−バレリルフエニルアラニル）−
2′−デオキシ−５−フルオロウリジン 2′−デオキシ−５−フルオロウリジン3.20ｇ
（13.0ｍmol）をTPS4.53ｇ（15.0ｍmol）とＮ−
バレリルフエニルアラニン3.56ｇ（14.5ｍmol）
のピリジン溶液（40ml）中に加え溶解し５〜10゜
で２日間放置した。その後、反応液を減圧下濃縮
し、残留分をクロロホルム400mlに溶解し、４％
炭酸水素ナトリウム水溶液100mlで洗浄した。そ
のクロロホルム層を乾燥後、減圧下濃縮し、得ら
れる残留物を２度のシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー１％のメタノールを含むクロロホルムに
より分離精製すると5′−Ｏ−（Ｎ−バレリルフエ
ニルアラニル）−2′−デオキシ−５−フルオロウ
リジン2.22ｇが得られた。 元素分析：（C₂₂H₂₆N₃O₇Fとして） Ｃ Ｈ Ｎ 分析値 57.53 5.97 8.83 理論値 57.02 5.65 9.07 実施例 ５ 5′−Ｏ−（Ｎ−ブチリルフエニルアラニル）−
2′−デオキシ−５−フルオロウリジン 2′−デオキシ−５−フルオロウリジン2.95ｇ
（12.0ｍmol）をTPS4.18ｇ（13.8ｍmol）とＮ−
ブチリルフエニルアラニン3.10ｇ（13.2ｍmol）
のピリジン溶液（40ml）に溶解し５〜10゜で３日
間放置した。反応液を減圧下濃縮し残留分をクロ
ロホルム400ml中に溶解し2.5％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（100ml）で洗浄した。そのクロロホル
ム層を乾燥（Na₂SO₄使用）した後減圧で濃縮
し、残留分をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（１％のメタノールを含むクロロホルム）によ
り分離精製すると、5′−Ｏ−（Ｎ−ブチリルフエ
ニルアラニル）−2′−デオキシ−５−フルオロウ
リジン1.32ｇを得た。 元素分析：（C₂₁H₂₄N₃O₇Fとして） Ｃ Ｈ Ｎ 分析値 56.35 5.51 9.03 理論値 56.12 5.38 9.35 実施例 ６ 5′−Ｏ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルイソ
ロイシル）−2′−デオキシ−５−フルオロウリ
ジン 2′−デオキシ−５−フルオロウリジン2.46ｇ
（10ｍmol）をピリジン（20ml）に溶かし、氷冷
下、この溶液にＮ−ベンジルオキシカルボニルイ
ソロイシン2.92ｇ（11ｍmol）とTPS3.32ｇ（11
ｍmol）のピリジン（20ml）溶液を加え、冷却下
（約５℃）、17時間放置した。溶媒を減圧下留去
し、残留分をクロロホルム（200ml）に溶かし、
炭酸水素ナトリウム0.83ｇを含む水溶液（100
ml）で洗つた。水層をクロロホルム（50ml×３）
で抽出し、集めた有機層を乾燥（Na₂SO₄使用）
し、濃縮し、残留分をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（クロロホルム、３％のメタノールを
含むクロロホルム）で分離精製すると、5′−Ｏ−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルイソロイシル）−
2′−デオキシ−５−フルオロウリジン2.50ｇ（50
％）が無晶形粉末として得られた。 実施例 ７ 5′−Ｏ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルトリ
プトフイル）−2′−デオキシ−５−フルオロウ
リジン 2′−デオキシ−５−フルオロウリジン2.50ｇ
（10.2ｍmol）をピリジン（30ml）に溶かし、−15
℃に冷却した。この溶液にＮ−ベンジルオキシカ
ルボニルトリプトフアン3.40ｇ（10.1ｍmol）と
TPS3.00ｇ（9.93ｍmol）のピリジン（30ml）溶
液を加え冷却下（約５℃）で２日間放置した。溶
媒を減圧下留去し、残留分をクロロホルム（150
ml）に溶かし、１％炭酸水素ナトリウム（100
ml）、水（50ml）で洗つた。乾燥（Na₂SO₄使用）
後、濃縮し、残留分をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（１回目、０〜７％のメタノールを含
むクロロホルム、直線濃度勾配、２回目、2.5％
〜6.0％のメタノールを含むクロロホルム、直線
濃度勾配）で分離精製すると、5′−Ｏ−（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルトリプトフイル）−2′−
デオキシ−５−フルオロウリジン2.50ｇ（43％）
が無晶形粉末として得られた。 元素分析：（C₂₈H₂₇N₄O₈Fとして） Ｃ Ｈ Ｎ 分析値 59.36 4.76 9.85 理論値 59.36 4.80 9.89 実施例 ８ 5′−Ｏ−（α−Ｎ−ブチリルリジル）−2′−デオ
キシ−５−フルオロウリジン・塩酸塩 ω−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−Ｎ
−ブチリルリジン3.10ｇ（９ｍmol）をピリジン
（30ml×２）で共沸乾燥した後、これにTPS2.68
ｇ（９ｍmol）とピリジン（50ml）を加えた。こ
の反応溶液にあらかじめピリジンで共沸乾燥した
2′−デオキシ−５−フルオロウリジン1.98ｇ（８
ｍmol）をピリジン（50ml）に溶かした溶液を氷
冷下加えた。冷却下（５〜10℃）で18時間放置し
た後、減圧で濃縮し残留分をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（４％メタノール−クロロホル
ム）により分離精製すると、5′−Ｏ−（ω−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−α−Ｎ−ブチリルリ
ジル）−2′−デオキシ−５−フルオロウリジン
1.08ｇ（23％）が無色粉末状固体として得られ
た。 NMR（CD₃OD）δppm：0.95（3H、bt、メチル
プロトン）、1.7（8H、ｍ、メチレンプロト
ン）、2.3（4H、ｍ、ケトメチレンプロトン、
H₂′）、3.1（2H、ｍ、Ｎ−メチレンプロト
ン）、5.08（2H、ｓ、ベンジルメチレンプロト
ン）、6.23（1H、bt、H₁′）、7.30（5H、ｓ、フ
エニルプロトン）、7.78、7.87（0.5H、0.5H、
ｄ、ｄ、H₆）。 つづいて、上記で得られた、エステル1.0ｇ
（２ｍmol）と3.7％HCl−イソプロパノール溶液
2.6ｇ（２ｍmol）をイソプロパノール（15ml）に
溶かした後、10％Pd／c0.4ｇを加え、水素気流
中、室温常圧で６時間撹拌した。反応液を過
し、液を減圧濃縮し、得られた残留分をエーテ
ルでトリチユレートすると5′−Ｏ−（α−Ｎ−ブ
チリルリジル）−2′−デオキシ−５−フルオロウ
リジン塩酸塩0.65ｇ（78％）が無色の粉末として
得られた。 元素分析：（C₁₉H₂₉N₄O₇F・HCl・0.9H₂Oとし
て） Ｃ Ｈ Ｎ 分析値 46.14 6.36 10.97 理論値 45.90 6.45 11.27 実施例 ９ 5′−Ｏ−（Ｎ−プロピオニルチロシル）−2′−デ
オキシ−５−フルオロウリジン 2′−デオキシ−５−フルオロウリジン2.40ｇ
（9.8ｍmol）をTPS3.02ｇ（10ｍmol）とＯ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｎ−プロピオニルチロシ
ン3.71ｇ（10ｍmol）のピリジン溶液（50ml）に
溶かし５〜10℃で17時間放置した。反応液を減圧
下濃縮し、残留分をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー〔四塩化炭素−クロロホルム（１：
１）、３％のメタノールを含むクロロホルム〕で
分離精製すると、5′−Ｏ−（Ｏ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｎ−プロピオニルチロシル）−2′−
デオキシ−５−フルオロウリジン1.29ｇ（21％）
が無晶形粉末として得られた。 NMR（CD₃OD）δppm：1.05（ｔ、メチルプロ
トン）、2.2（4H、ｍ、メチレンプロトン、
H₂′メチレンプロトン）、2.83（2H、ｄ、メチ
レンプロトン）、6.0（1H、bt、H₁′）、6.70
（2H、ｄ、フエニルプロトン）、6.98（2H、
ｄ、フエニルプロトン）、7.72（1/2Ｈ、ｄ、
H₆）、7.79（1/2Ｈ、ｄ、H₆）。 実施例 10 １−〔５−Ｏ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
アラニル）−β−Ｄ−アラビノフラノシル〕−５
−フルオロウラシル Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−アラニン
1.78ｇ（8.0ｍmol）をピリジン（40ml）に溶かし
た後、これにTPS2.42ｇ（8.01ｍmol）を加えて
室温で１時間放置した。反応液を、１−（β−Ｄ
−アラビノフラノシル）−５−フルオロウラシル
2.0ｇ（7.63ｍmol）に加え冷却下（０〜５℃）で
18時間放置した。反応液を減圧で濃縮後、残留分
を３％の炭酸カリウム水溶液（40ml）とクロロホ
ルム（50ml）に分配し、水層をさらにクロロホル
ム（50ml×２）で抽出し、有機層を合した。有機
層を乾燥（Na₂SO₄使用）した後、減圧で濃縮し
残留分をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（クロロホルム、２％メタノールを含むクロロホ
ルム、３％メタノールを含むクロロホルム）によ
り分離精製すると１−〔5′−Ｏ−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルアラニル）−β−Ｄ−アラビノフ
ラノシル〕−５−フルオロウラシル2.57ｇが無色
の固体として得られた。 m.p.102〜８℃（発泡分解） 元素分析：（C₂₀H₂₂N₃O₉Fとして） Ｃ Ｈ Ｎ 分析値 50.90 4.42 9.38 理論値 51.40 4.74 8.99 実施例 11 １−〔５−Ｏ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
フエニルアラニル）−β−Ｄ−アラビノフラノ
シル〕−５−フルオロウラシル Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）フエニルア
ラニン2.39ｇ（7.99ｍmol）をピリジン（40ml）
に溶かした後、これにTPS2.42ｇ（8.01ｍmol）
を加えて室温で１時間放置した。次いで、この反
応混合物を１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−
５−フルオロウラシル2.00ｇ（7.63ｍmol）に加
え、冷却下（０〜５°）で18時間放置した。反応
液を減圧で濃縮し残留分を３％の炭酸カリウム水
溶液（40ml）とクロロホルム（50ml）に分配し
た。水溶液をクロロホルム（40×２）で抽出した
後、クロロホルム層を合し乾燥（Na₂SO₄使用）
後、減圧で濃縮し残留分をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー〔０〜６％のメタノールを含むク
ロロホルム−酢酸エチル（７：３）の直線濃度勾
配〕により分離精製すると１−〔５−Ｏ−（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルフエニルアラニル）−β
−Ｄ−アラビノフラノシル〕−５−フルオロウラ
シル2.20ｇが無色の固体として得られた。 元素分析：（C₂₆H₂₆N₃O₉Fとして） Ｃ Ｈ Ｎ 分析値 57.30 4.86 7.56 理論値 57.46 4.82 7.73 実施例１〜11において得られた各ヌクレオシド
誘導体の核磁気共鳴スペクトルの化学シフト値を
表に示す。

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式、 （式中Ａは、Ｎ−アシル置換アミノ酸のアミノア
   シル基であり、ＺはＨ又はOHである） で表わされる新規なヌクレオシド誘導体。 ２ 一般式、 （式中、ＺはＨ又はOHである） で表わされるヌクレオシドと、Ｎ−アシルアミノ
   酸とをエステル化反応によりエステル結合させる
   ことを特徴とする一般式 （式中ＡはＮ−アシル置換アミノ酸のアミノアシ
   ル基であり、Ｚは前述の定義を有する） で表わされる新規なヌクレオシド誘導体の製造
   法。