CZ302124B6 - 13-deoxyanthracyklinové deriváty a zpusoby jejich prípravy - Google Patents
13-deoxyanthracyklinové deriváty a zpusoby jejich prípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302124B6 CZ302124B6 CZ20000471A CZ2000471A CZ302124B6 CZ 302124 B6 CZ302124 B6 CZ 302124B6 CZ 20000471 A CZ20000471 A CZ 20000471A CZ 2000471 A CZ2000471 A CZ 2000471A CZ 302124 B6 CZ302124 B6 CZ 302124B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- doxorubicin
- compound
- reaction mixture
- solution
- methanol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 15
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 title abstract description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 69
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims abstract description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 261
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 130
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 claims description 6
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- YZSQITAPLDJGKS-RYQLBYGJSA-N Cl.O([C@H]1C[C@](O)(CCO)CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@](O)(CCO)CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 YZSQITAPLDJGKS-RYQLBYGJSA-N 0.000 claims description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 239000000047 product Substances 0.000 claims 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 claims 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 97
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 51
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 44
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 25
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 25
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- NKZRZOVSJNSBFR-UHFFFAOYSA-N Doxorubicinol Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(O)CO)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 NKZRZOVSJNSBFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- NKZRZOVSJNSBFR-FEMMEMONSA-N doxorubicinol Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)[C@@H](O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 NKZRZOVSJNSBFR-FEMMEMONSA-N 0.000 description 22
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 20
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 14
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 13
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 8
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 8
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 8
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 7
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 7
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 231100000457 cardiotoxic Toxicity 0.000 description 6
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 6
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- -1 phospho Chemical class 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 4
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- RGVRUQHYQSORBY-JIGXQNLBSA-N (7s,9r)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyethyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@](O)(CCO)CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 RGVRUQHYQSORBY-JIGXQNLBSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 3
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 210000003365 myofibril Anatomy 0.000 description 3
- 231100000500 noncardiotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000013077 target material Substances 0.000 description 3
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 2
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 238000013211 curve analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 2
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 2
- HJEZFVLKJYFNQW-PRFXOSGESA-N (13S)-13-dihydrodaunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)[C@H](C)O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 HJEZFVLKJYFNQW-PRFXOSGESA-N 0.000 description 1
- XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N 0.000 description 1
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical class N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034613 Annexin A2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000668 Annexin A2 Proteins 0.000 description 1
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- HJEZFVLKJYFNQW-UHFFFAOYSA-N Daunorubicinol Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 HJEZFVLKJYFNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWCHPBVMSHIYCQ-UHFFFAOYSA-N Dihydro-dauno-mycinon Natural products C1C(O)(C(C)O)CC(O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O OWCHPBVMSHIYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 238000001057 Duncan's new multiple range test Methods 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004901 Iron regulatory protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090001025 Iron regulatory protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000018434 Iron-Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010066420 Iron-Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940126530 T cell activator Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- CIDNKDMVSINJCG-GKXONYSUSA-N annamycin Chemical compound I[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(=O)CO)C1 CIDNKDMVSINJCG-GKXONYSUSA-N 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 229950000950 daunorubicinol Drugs 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000556 factor analysis Methods 0.000 description 1
- 230000005294 ferromagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003118 histopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007489 histopathology method Methods 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000010438 iron metabolism Effects 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 238000001558 permutation test Methods 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036417 physical growth Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000004151 quinonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000001908 sarcoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 231100000456 subacute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000013417 toxicology model Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000011870 unpaired t-test Methods 0.000 description 1
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Rešení popisuje zpusob prípravy 13-deoxyanthracyklinových derivátu z anthracyklin-13-tosylhydrazonu v bezvodém methanolu pod atmosférou dusíku.
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká 13-deoxyanthracyklinových derivátů, které nemají kardiotoxické vedlejší účinky, a způsob přípravy takových 13-deoxyanthracyklínových derivátů.
io Dosavadní stav techniky
Anthracykliny mají nej Širší spektrum protinádorové aktivity ze všech cytostatik. Nej známějšími anthracyklinovými cytostatiky jsou doxorubicin a daunorubicin, které obsahují 13~keto skupinu. Z těchto má doxorubicin, popsaný v patentu US 3 590 028, široké spektrum protinádorové účinnosti a je jedním z nejúčinnějších léků pro léčbu sarkomů a karcinomů, a také pro léčbu leukémií, lymfomů a solidních nádorů.
Blízký strukturální analog, daunorubicin, popsaný v patentu US 3 616 242, není účinný u sarkomů a karcinomů a zdá se, že tento rozdíl v účinnosti je způsoben absencí 14-OH udaunoru20 bicinu. Nicméně, daunorubicin je účinný pro léčbu akutních leukémií.
Kumulativní kardiotoxicita omezuje použitelnost těchto léků. Kardiotoxicita obvykle omezuje dobu trvání léčby doxorubicinem při obvyklých dávkách na přibližně 9 měsíců. Celková kumulativní dávka doxorubicinu nebo daunorubicinu by neměla přesáhnout 550 mg/m2 (E. A. Lefrak et at, Cancer, 32: 302, 1973). I při podání přibližně maximální doporučené celkové kumulativní dávky (430-650 mg/m2) se významná a trvalá dysfunkce srdce vyskytuje u 60 % pacientů a u 14 % pacientů dojde ke vzniku městnavého srdečního selhání (A. Dresdale et al., Cancer, 52: 51, 1983). Ačkoliv jsou tedy tyto léky účinné pro inhibici růstu zhoubných nádorů, mohou pacienti zemřít v důsledku městnavého srdečního selhání způsobeného závažnými kardiotoxickými nežá30 doucími účiny léků.
Kromě kardiotoxických účinků sloučenin samotných mají známé způsoby pro přípravu anthracyklinových sloučenin relativně malou výtěžnost, v řádu přibližně 30 % (viz Smith et al., J. Med. Chem. 21: 280-283,1978).
35
Účinnost doxorubicinu v léčbě nádorů a jeho omezení v klinickém použití byly důvodem snahy výzkumníků v celém světě vyvinout lepší doxorubicin. Stále trvá v oboru potřeba analogu doxorubicinu, který není limitován kumulativní ireversibilní kardiotoxicitou. Ačkoliv bylo v uplynulých 25 letech syntetizováno více než 2000 analogů, neznamenal žádný z nich významné zlepšení ve srovnání s doxorubicinem (R. B. Weis, The anthracyclines: Witl we ever find a better doxorubicin?, Seminars inOncology, 19: 670-686,1992).
Během posledních 25 let byl proveden rozsáhlý výzkum zaměřený na pochopení mechanismu kardiotoxicity anthracyklinů. Populární teorií byla teorie volných radikálů. Podle této teorie je kardiotoxicita anthracyklinů důsledkem tvorby volných radikálů chinonovou skupinou v anthracyklinové molekul (J. Dorowshow et al., J. Clin.InvesL, 68: 1053, 1981; D. V. Unverferth et al., Cancer Treat. Rev. 9: 149, 1982; J. Goodman et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 77: 797, 1977; J. L. Zweier, J. Biol. Chem. 259: 6056, 1984).
Nicméně, tato teorie byla zklamáním, protože činidla vychytávající volné radikály a antioxidaění činidla selhaly v prevenci kumulativní kardiotoxicity (D. Propper and E. Masér, Carbonyl reduction of daunorubicin in rabbit liver and heart, Pharmacology and Toxicology, 80: 240-245,1997; J. F. VanVleet et al., Am. J. Pathol. 99: 13,1980; D. V, Unverferth et al., Am. J. Cardiol. 56: 157, 1985; C. Myers et al., Seminars in Oncology, 10: 53, 1983; R. Η. M. Julicher et al., J. Pharm.
-1 CZ 302124 B6
Pharmacol. 38: 277, 1986; a E. A. Porta et al., Res. Comm. Chem. Pathol. Pharmacol. 41: 125,
1983).
Jinými slovy, bylo zjištěno, že inhibice tvorby volných radikálů neeliminuje kardiotoxicitu těchto anthracyklinů (P. S. Mushlin et al., Fed. Proč. 45: 809, 1986). Dr. Richard D. Olson a Dr. Phillip S. Mushlin strávili posledních 15 let studiem mechanismu anthracykliny indukované kardiotoxicity a vyvinuli „metabolitovou teorii“, která se patrně stane hlavní teorií (R. D. Olson and P. S. Mushlin, Doxorubicin cardiotoxicity: Analysis of prevailing hypotheses, FASEB Journal, 4: 3076-3086, 1990). Podle této teorie je anthracyklinová kardiotoxicita způsobena 13-OH metalo bolitem původní sloučeniny.
Tento výzkum ukazuje, že kardiotoxicita doxorubicinu a daunorubicinu, jak je manifestována redukcí kontraktility myokardu, závisí na metabolické redukci 13-keto- skupiny na 13-dihydrometabolit. V testovacích systémech, ve kterých není doxorubicin významně metabolizován na
13-dihydro- sloučeninu, jsou pozorovány kardiotoxické účinky pouze při velmi vysokých koncentracích (200 - 400 pg/ml) (P. S. Mushlin et al., Fed. Proč. 45: 809, 1985; R. D. Olson et ak, Fed. Proč. 45: 809, 1986).
Když se ponechá doxorubicin v testovacím systému pouze krátkou dobu, proběhne i tehdy určitá metabolická konverse a 13-dihydro- metabolit vznikne v dostatečném množství pro vznik kardiotoxicity (L. Rossiní et al., Arch. Toxicol., suppl., 9: 474, 1986; M. Del Tocca et al., Pharmacol. Res. Commun., 17: 1073, 1985). Tak byl získán významný důkaz toho, že kardiotoxicita léků jako je doxorubicin a daunorubicin vzniká v důsledku silných kardiotoxických účinků způsobených jejich 13-dihydro- metabolity (P. Mushlin et ak, Rational Drug Therapy, 22:
1,1988; S. Kuyper et al., FASEP Journal, 2: Al 133, 1988; R. Bouček et al., J. Biol. Chem. 262:
15851, 1987; a R. Olson etal., Proč. Nati. Acad. Sci. 85:3585, 1988).
Naopak, 13—dihydro- metabolity, doxorubicinol a daunorubicinol, produkují kardiotoxicitu ve stejných testovacích systémech v relativně nízkých koncentracích (1-2 pg/ml, R. D. Olson et al„
Proceed. Am. Assoc. Cancer Res., 26: 227, 1985; R. D. Olson et al., Proceed. Am. Assoc. Cancer Res., 28: 441, 1987).
Podle uvedené teorie je doxorubicin přeměněn intracelulámí karbony 1-reduktasou na doxorubicinol, ve kterém je 13-ketoskupina redukována na alkohol, jak je uvedeno dále:
Tato teorie nabízí vysvětlení časového oddálení kardiotoxicity anthracyklinů. Výzkumy Olsona a Mushlina byly nedávno přezkoumány a mnoho zjištění bylo potvrzeno (D. Propper and E. Masér, Carbonyl reduction of daunorubicin in rabbit liver and heart, Pharmacology and Toxicology, 80:240-245, 1977).
Výzkumy ukázaly například přímý vztah mezi intrakardíální akumulací C13-alkoholového metabolitu a narušením jak kontraktility, tak relaxace srdečního svalu. Také během chronického podávání doxorubicinu se jeho 13-alkoholový metabolit doxorubicinol akumuloval selektivně v srdeční tkáni krys a králíků. Dále výzkumy prokázaly, že kardiotoxický efekt daunorubicinu in vitro je významně vyšší než kardiotoxický efekt původního léku.
-2CZ 302124 B6
Dále výzkumy prokázaly, že doxorubicinol byl 30-krát účinnější než doxorubicin v inhibici srdeční kontraktility v králičích papilámích svalech. Ještě dále výzkumy prokázaly, že mechanismus srdeční dysfunkce souvisí s inhibici ATPasy, protože doxorubicinol, nikoliv však doxorubi5 cín, je účinným inhibitorem Ca2+-Mg2+ATPasy sarkoplasmatického retikula, Mg2+-ATPasy v mitochondriích a NaMC-ATPasy v sarkolemmu. Kromě toho, přítomnost daunorubicinu, nikoliv však daunorubicinu, byla v srdeční tkáni zvířecího modelu zjištěna dva dny po podání daunorubicinu.
io Nedávno byl mechanismus alkoholovými metabolity anthracyklinů indukované kardiotoxicity zkoumán Minotti et al, The secondary alcohol meta bolíte of doxorubicin irreversibly inactivates aconitase/iron regulátory protein 1 in cytosolic fractions from human myocardium, FASEB Journal, 12, v tisku, 1998. Minotti et al. prokázali, že doxorubicinol, ne však doxorubicin, interferuje s metabolismem železa a ireversibilně inaktivuje regulační protein-I pro železo (IRP-I). ts V důsledku toho není železo dostupné pro enzymy vyžadující železo ke své funkci. Inaktivace těchto enzymů vede ke vzniku kardiotoxicity.
Těmto objevům odpovídá skutečnost, že chelační činidlo dexrazoxan je použitelné pro redukci kardiotoxicity doxorubicinu (G. Weiss et al., Modulation of transferrin receptor expression by dexrazoxan (ICRF-187) via activation of iron regulátory protein, Biochemical Pharmacology, 53: 1419-1424, 1997). Zdá se, že dexrazoxan stimuluje aktivitu IRP-1, která působí proti účinkům doxorubicinolu.
Olson a Mushlin vytvořili teorii, že analog 13-keto-anthracyklinu, který nemůže tvořit alkoho25 lový metabolit, by neměl být kardiotoxický. Nejatraktivnější možností byla redukce 13-ketoskupiny na methylenovou skupinu. Nejsou známé enzymy, které by metabolizovaly tuto skupinu na alkohol. V souladu s touto teorií byly výsledky získané s anthracyklinem aclarubicinem.
-3CZ 302124 B6
Aclarubicin má mnohé modifikace ve srovnání s doxorubicinem, včetně nepřítomnosti Ι4-ΌΗ skupiny. Tento lék nebyl účinný proti sarkomům nebo karcinomům, což odpovídá nepřítomnosti
14-OH skupiny. Nicméně, byl účinný proti akutním leukémiím. Aklarubicin také neobsahuje
13-keto- skupinu, ale obsahuje 13-methylenovou skupinu.
Tento lék je komerčně používán ve Francii a v Japonsku. Aclarubicin nemá ireversibilní kumulativní kardiotoxicitu. Pacientům bylo podáno až 3000 mg/m2 bez známek srdeční dysfunkce či kardiomyopatie (D. C. Čase et al., Phase II study of aclarubicin ín acute myeloblastic leukemia, io American Journal of Clinical Oncology, 10; 523-526, 1987). Odborníci v oboru nepochopili mechanismus nepřítomnosti kardiotoxicity aclarubicinu a nesprávně předpokládali, že je způsobeno distribucí a farmakokinetickou aclarubicinu. Nicméně, Olson a Mushlin věří, že se potvrdí význam nepřítomnosti 13-keto-skupiny pro kardiotoxicitu.
Podstata vynálezu
Jedním předmětem předkládaného vynálezu je důkaz, že 13-deoxyanthracyklinové deriváty nejsou kardiotoxické.
2»
Jiným předmětem předkládaného vynálezu je vylepšený způsob přípravy takových 13-deoxyanthracyklinových derivátů.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu jsou prekurzory některých 13-deoxyanthracyklino25 vých derivátů a způsoby přípravy takových prekurzorů.
V souladu s těmito a jinými předměty a výhodami obsahuje předkládaný vynález 13-deoxyanthracyklinové deriváty vzorce Ϊ:
kde Ri je H nebo OH; R2 je H, OH nebo OMe; R3 je H nebo OH; R4 je H nebo OH; a R5 je uhlovodík nebo substituovaný uhlovodík. Předkládaný vynález také obsahuje farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce 1. Mezi farmaceuticky přijatelné soli patří soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými a organickými kyselinami a zásadami. Příklady vhodných kyselin jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, chloristá, fumarová, maleinová, fosfo35 řečná, glykolová, mléčná, salicylová, jantarová, toluen-p-sulfonová, vinná, octová, citrónová, methansulfonová, mravenčí, benzoová, jablečná, nafta len-2-sulfonová, trifluoroctová a benzensulfonová. Mezi soli odvozené od vhodných bází patří alkalické soli, jako soli sodíku a amoniaku.
Jedním aspektem předkládaného vynálezu je také způsob léčby savců vyžadujících protinádorovou terapii. V tomto způsobuje pacientovi podáno účinné protinádorové množství alespoň jedné sloučeniny vzorce I
-4CZ 302124 B6
kde R] je H nebo OH; R2 je H, OH nebo OMe; R3 je H nebo OH; R4 je H nebo OH; a R5 je uhlovodík nebo substituovaný uhlovodík.
Jiným aspektem předkládaného vynálezu je způsob přípravy 13-deoxyanthracyklinových derivátů. Způsob obsahuje přípravu acidického roztoku anthracyklinu 13-tosylhydrazonu s kyanborohydridem jako redukčním činidlem. Roztok se opatrně zahřívá při teplotě zpětného toku. Reakční směs se ochladí. Do roztoku se potom přidá nasycený vodný roztok NaHCO3 a potom roztok halogenovodíku. Směs se přefiltruje. Filtrát se okyselí. Filtrát se zpracuje preparativní chromato10 grafií pro izolaci 13—deoxyanthracyklinového derivátu.
Dále předkládaný vynález řeší výše popsané nedostatky známých způsobů pro přípravu 13deoxyanthracyklinových derivátů.
V souladu s tím předkládaný vynález obsahuje zlepšené způsoby přípravy 13-deoxyanthracyklinových derivátů, které mají vyšší výtěžnost ve srovnání se známými způsoby.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je tedy způsob přípravy 13-deoxyanthracyklinových derivátů.
| Obecně mají anthracykliny vzorec Γ | ||
| Ri | 0 r3 0 JL Λ. JL | |
| 0 | 0') | |
| Rz | O OH OR5 |
kde Rj, R2, R3, R4 a R5 jsou popsány výše. Anthracykliny jsou snadno přeměněny na 13-tosylhydrazony za použití známých způsobů. Anthracykliny-13-tosylhydrazony jsou redukovány na
13-deoxyanthracyklinové deriváty za použití kyanborohydridu sodného za kyselých podmínek.
Výsledné materiály jsou přečištěny preparativní chromatografií bez extrakce. Bylo zjištěno, že tyto způsoby mají výtěžnost od 70 do přibližně 80 %.
Jiným aspektem předkládaného vynálezu je způsob přípravy 13-deoxyanthracyklinových derívá30 tů. Způsob obsahuje přípravu acidického roztoku anthracyklinu 13-tosylhydrazonu s kyanborohydridem. Roztok se opatrně zahřívá při teplotě zpětného toku. Reakční směs se ochladí. Do roztoku se potom přidá nasycený vodný roztok NaHCO3 a potom roztok halogenuhlíku. Směs se přefiltruje. Filtrát se okyselí. Filtrát se zpracuje preparativní chromatografií pro izolaci 13-deoxyanthracykl inového derivátu.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob přípravy 13-deoxyanthracyklinových derivátů. Způsob obsahuje přípravu roztoku 1 g doxorubicin-13-tosylhydrazon hydrochloridu a asi 2,4 g kyseliny p-toluensulfonové v asi 50 ml bezvodého methanolu. Do roztoku se přidá asi 0,8 g kyanoborohydridu sodného. Roztok se zahřeje na teplotu od asi 68 do asi 72 °C. Roztok se opatr40 ně zahřívá pří teplotě zpětného toku po dobu asi hodiny v atmosféře dusíku. Reakční směs se
-5CZ 302124 B6 koncentruje na asi 20 ml. Reakční směs se ochladí v chladničce na teplotu asi 0 až asi 4 °C. Do reakční směsi se přidají asi 2 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. K reakční směsi se přidá asi 200 ml chloroformu. Do reakční směsi se přidá bezvodý síran sodný. Soli se odfiltrují. Filtrát se okyselí chlorovodíkem v diethyletheru. Roztok se zpracuje na silikagelové koloně. Kolona se promývá chloroformem/methanolem do té doby, dokud není eluát bezbarvý.
Frakce obsahující cílový materiál je eluována methanolem. Zbytek získaný po odpaření se rozpustí v 30% acetonitrilu v pufru tvořeném mravenčanem amonným. Výsledný materiál se izoluje preparativní HPLC za použití feny lové kolony. Získaný materiál se zbaví nečistot za použití gradientu acetonitril/mravenčan amonný. Frakce přečištěné HPLC je potom lyofilizována za zisku asi 600 mg 13-deoxydoxorubicin hydrochloridu.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 je vývojový diagram ilustrující mechanismus kardiotoxicity.
Obr. 2 je graf ukazující koncentraci doxorubicinu v materiálu z pravé síně a komory inkubovaného s 175 μΜ sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo s doxorubicinem v závislosti na čase.
Obr. 3 je graf ukazující vychytávání [3H]-thymidinu v HL-60 buňkách inkubovaných se sloučeninou podle předkládaného vynálezu nebo s doxorubicinem, kde tento graf ukazuje inhibici růstu buněk.
Obr. 4 je graf ukazující vychytávání [3H]-thymidinu v P388 buňkách inkubovaných se sloučeninou podle předkládaného vynálezu nebo s doxorubicinem, kde tento graf ukazuje inhibici růstu buněk.
Obr. Sje graf ukazující vychytávání [3H]-thymidinu v MCF7 buňkách inkubovaných se sloučeninou podle předkládaného vynálezu nebo s doxorubicinem, kde tento graf ukazuje inhibici růstu buněk.
Obr. 6 je graf ukazující vychytávání [3H]-thymidinu v MDA-MB-231 buňkách inkubovaných se sloučeninou podle předkládaného vynálezu nebo s doxorubicinem, kde tento graf ukazuje inhibici růstu buněk.
Obr, 7 je graf ukazující vliv sloučeniny B podle předkládaného vynálezu a daunorubicinu na kontraktilitu.
Obr. 8a-c jsou, v příslušném pořadí, mikrofotografie pri 200-násobném zvětšení, které ukazují histopatologii tkáně levé komory králíků léčených po dobu 20 až 23 týdnů sloučeninou podle předkládaného vynálezu, doxorubicinem nebo kontrolním roztokem, kde je patrna vakuolizace myocytů a ztráta myofibril ve vzorku králíka léčeného doxorubicinem, ale ne vzorku králíka léčeného sloučeninou A podle předkládaného vynálezu nebo kontrolou.
Předkládaný vynález využívá skutečnosti, že 13-deoxy formy doxorubicinu, daunorubicinu nebo jiných podobných anthracyklinů nejsou metabolizovány na kardiotoxické 13-dihydro-formy, což umožňuje podání sloučenin podle předkládaného vynálezu v nekardiotoxickém množství bez omezení celkové kumulativní dávky.
-6CZ 302124 B6
Předkládaný vynález obsahuje vylepšený doxorubicin vzorce A:
který je zde dále označován jako sloučenina A.
Vylepšená sloučenina A byla syntetizována z doxorubicinu redukcí 13-keto- skupiny na methylenovou skupinu. Pokusy provedené in vitro prokázaly, že zlepšená sloučenina A není metabolizována srdeční tkání na doxorubicinol za stejných podmínek, za kterých je doxorubicin metabolizován na tento metabolit.
Pokusy provedené in vitro popsané dále studovaly biotransformaci vylepšeného doxorubicinu podle předkládaného vynálezu. Cílem studie bylo určit, zdaje sloučenina A podle předkládaného vynálezu metabolizována na C-13 hydroxy-metabolit v preparátech izolovaných králičích srdečních svalů. Doxorubicin, doxorubicinol a sloučenina A byly testovány na proužcích stěny pravé síně a pravé komory získaných od bílých králíků New Zealand za použití fluorescenční HPLC techniky. Tenké sinové a komorové proužky byly inkubovány v médiu pro inkubaci svalů (30 °C) obsahujícím oxygenovaný Krebsův hydrogenuhličitanový pufr. Doxorubicin (175 μΜ) nebo sloučenina A (175 μΜ) byly přidány do média a síňové nebo komorové proužky byly vyjímány z média ve 30 minutových intervalech po dobu 210 minut. Každý proužek byl krátce promyt ve fyziologickém roztoku, byl vysušen savým papírem, byl rozstřižen na polovinu a byl zvá20 žen. Tkáň byla skladována ve zkumavkách při -70 °C pro stanovení tkáňových koncentrací doxorubicinu, doxorubicinolu a sloučeniny A. Tkáňové koncentrace doxorubicinu, doxorubicinolu a sloučeniny A byly stanoveny ze standardních křivek ve třech nezávislých pokusech ajsou vyjádřeny jako průměr ± SEM. Bylo pozorováno zvýšení koncentrace sloučeniny A a doxorubicinu v síních a komorách, které bylo závislé na čase. Po 210 minutách inkubace se síňové tkáňo25 vé koncentrace (ng/mg hmotnosti před vysušením) sloučeniny A a doxorubicinu statisticky významně nelišily (sloučenina A: 743 ± 89; doxorubicin: 617 ± 35). Koncentrace sloučeniny A v komoře byly statisticky významně vyšší než komorové koncentrace doxorubicinu po 210 minutách inkubace (sloučenina A; 626 ±31; doxorubicin: 407 ± 30, p < 0,05). Nicméně, pouze doxorubicin byl metabolizován na C-13 hydroxy-metabolit doxorubicinol. Nebyl prokázán žádný metabolismus sloučeniny A. Tyto pokusy ukazují, že sloučenina A netvoří C-13 hydroxymetabolit ve preparátech izolovaného srdečního svalu.
Cílem studie bylo určit, zdaje sloučenina A metabolizována na C-13 hydroxy-metabolit v preparátech izolovaných králičích srdečních svalů.
Tyto testy byly provedeny za použití sloučeniny A podle předkládaného vynálezu a doxorubicinu.
Testy byly provedeny za použití tkání z králičích komor, pravé a levé síně, volné stěny pravé komory, Krebsova hydrogenuhličitanového pufru (pH 7,4), normálního (0,9%) fyziologického roztoku, (NH4)2SO4, isopropylalkoholu, chloroformu, daunorubicinu, doxorubicin, doxorubicinolu a methanolu.
-7CZ 302124 B6
Protokol testu byl následující: tenké proužky (80 až 100 mg) volné stěny pravé komory a síně zNZW králíků byly inkubovány v médiu pro kultivaci svalu (30 °C) obsahujícím oxygenovaný
Krebsův-hydrogenuhličitanový pufr (pH 7,4) následujícího složení: 127 mM NaCl, 2,5 mM
CaCU, 2,3 mM KC1, 25 mM NaHCO3, 1,3 mM KH2PO4, 0,6 mM MgSO4 a 5,6 mM glukózy, jak bylo popsáno drive (P. S. Mushlin et al., Br. J. Pharmacol., 110: 975-982, 1993).
Doxorubicinol byt syntetizován způsobem, který popsali Takanashi a Bachur (S. Takanashi and N. R. Bachur, Drug Metab. Disp. 4: 17-87, 1976) s mírnými úpravami (P. S. Mushlin et al., Br. J. Pharmacol., 110: 975-982, 1993).
io
Pro statistickou analýzu výsledků pokusů byly tkáňové koncentrace (ng/mg hmotnosti před vysušením) doxorubicinu, doxorubicinolu a sloučeniny A stanoveny ve třech samostatných pokusech a byly vyjádřeny jako průměr ± SEM. Pro analýzu efektu léčby v různých časových intervalech byla použita dvoufaktorová analýza (ANOVA) za použití Prizm (GraphPad) programu.
Výsledky zahrnují pozorování, že zvýšení koncentrace sloučeniny A a doxorubicinu v tkáni králičích síní (tabulka 1) a volné stěny pravé komory (tabulka 2) je závislé na čase (obr. 1), Koncentrace sloučeniny A v síních a komorách byly stejné nebo vyšší než sinové a komorové koncentrace doxorubicinu. Nicméně, pouze doxorubicin byl metabolizován na C-l3 hydroxy-metabolit doxorubicinol a byla pozorována akumulace doxorubicinolu ve tkáni králičích síní (tabulka 1) a komor (tabulka 2) závislá na čase (obr. 2). Nebyl zjištěn žádný metabolismus sloučeniny A (obr. 2).
Tabulka 1
Koncentrace (ng/mg hmotnosti před vysušením) testovaných sloučenin a doxorubicinolu ve tkáních králičích síní
| Čas (min.) | Sloučenina | Sloučenina | Doxorubicin | Doxorubici- |
| A | A - C-13 | nol | ||
| metabolit | ||||
| 30 | 242 ± 46 | ND | 179 ± 14 | 0,41 ± 0,32 |
| 60 | 412 ± 65 | ND | 256 ± 22 | 0,73 ± 0,10 |
| 90 | 453 + 32 | ND | 361 ± 50 | 1,56 ± 0,24 |
| 120 | 518 ± 47 | ND | 434 ± 51 | 3,71 ± 0,77 |
| 150 | 550 ± 34 | ND | 542 + 29 | 3,53 ± 0,23 |
| 180 | 624 + 20 | ND | 584 ± 41 | 5,58 ± 1,15 |
| 210 | 743 ± 89 | ND | 617 + 35 | 8,31 ± 1,30 |
ND znamená nedetekovatelné koncentrace C-l3 hydroxy-metabolitu sloučeniny A. Tkáňové koncentrace ze tří samostatných pokusů jsou vyjádřeny jako průměr ± SEM. ND a průměrné hodnoty byly získány ze tří nezávislých pokusů.
- 8 CZ 302124 B6
Tabulka 2
Koncentrace (ng/mg hmotnosti před vysušením) testovaných sloučenin a doxorubicinolu ve 5 tkáních z volné stěny králičích komor
| Čas (min.) | Sloučenina | Sloučenina | Doxorubicin | Doxorubici |
| A | A - C-13 | nol | ||
| metabolit | ||||
| 30 | 183 ± 9 | ND | 129 ± 19 | 0,03 ± 0,03 |
| 60 | 287 ± 28 | ND | 251 + 34 | 0,12 ± 0,06 |
| 90 | 412 ± 87 | ND | 221 ± 21 | 0,22 ± 0,03 |
| 120 | 425 + 23 | ND | 331 ± 27 | 0,80 ± 0,08 |
| 150 | 443 ± 191 | ND | 349 ± 26 | 1,04 ± 0,21 |
| 180 | 489 ± 13 | ND | 377 ± 47 | 1,27 ± 0,21 |
| 210 | 626 ± 311 | ND | 407 ± 30 | 2,00 ± 0,20 |
p > 0,05, sloučenina A vs. doxorubicin. ND znamená nedetekovateiné koncentrace C-13 hydroxy-metabolitu sloučeniny A. Tkáňové koncentrace ze tří samostatných pokusů jsou io vyjádřeny jako průměr ± SEM. ND a průměrné hodnoty byly získány ze tří nezávislých pokusů.
Výsledky těchto pokusů ukazují, že sloučenina A nevytváří C-13 hydroxy-metabolit v preparátu izolovaného králičího svalu. Nicméně, doxorubicin, strukturálně příbuzná sloučenina, byl metabolizován na doxorubicinol, C-13 hydroxy-metabolit. Dále výsledky těchto pokusů naznačují, že ís metabolismus doxorubicinu na doxorubicinol je větší v síních než v komorách.
Obr. 2 ukazuje koncentraci doxorubicinolu v preparátech pravé síně (A) a komory (V) inkubovaných se 175 μΜ sloučeniny A podle předkládaného vynálezu nebo doxorubicinem v závislosti na čase. Jak je vidět z obr. 2, sloučenina podle předkládaného vynálezu je přítomná v mnohem menších koncentracích než doxorubicin.
Jiné studie in vitro prokázaly, že sloučenina A podle předkládaného vynálezu je stejně účinná jako doxorubicin v inhibici růstu lidských nádorových buněk.
Pokusy prokazující účinnost sloučeniny podle předkládaného vynálezu v inhibici růstu nádorových buněk srovnávaly účinky sloučeniny A podle předkládaného vynálezu a doxorubicinu na proliferaci buněk in vitro.
V pokusech prokazujících účinnost sloučeniny podle předkládaného vynálezu byl anti-proli30 ferativní účinek sloučeniny A srovnáván s antiproliferativním účinkem doxorubicinu v kulturách buněčných linií odvozených z lidské a myší leukemie (HL60 a P388) a lidského karcinomu prsu (MCF7 a MDA-MB 231). Inhibice proliferace nádorových buněk byla měřena podle inkorporace [3H]-thymidinu do buněk. Antiproliferativní účinek sloučeniny A byl srovnáván s antiproliferativním účinkem doxorubicinu za stejných kultivačních podmínek. Koncentrace způsobující 50 % maximální inhibice (IC50) byla získána z analýzy křivek. Průměrné hodnoty IC50 (v nM) a 95% interval spolehlivosti jsou uvedeny dále. Průměry byly stanoveny ze 3 nebo 4 samostatných testů opakovaných třikrát.
-9CZ 302124 B6
| Buněčná linie | Sloučenina A | Doxorubicin | Poměr účinnosti |
| HL60 | 127 (108-149) | 58 (47-70) | 2,2 |
| P388 | 1980 (1830- 2140) | 269 (242-299) | 7,4 |
| MCF7 | 72 (68-77) | 17 ¢17-18) | 4,2 |
| MDA-MB231 | 182 (81-408) | 43 ¢34-53) | 4,2 |
Jak sloučenina A, tak doxorubicin, zcela zabránily inkorporaci [3H] thymidinu do buněk v každé ze čtyř studovaných buněčných linií. Tyto studie prokázaly, že sloučenina A a doxorubicin jsou účinnými inhibitory proliferace nádorových buněk in vitro, ačkoliv podle poměru IC50 hodnot (poměru účinnosti) byl doxorubicin o něco účinnější než sloučenina A v inhibici inkorporace [3H] thymidinu do buněk v každé ze čtyř studovaných buněčných linií (p < 0,05).
Cílem pokusu bylo stanovení účinnosti sloučeniny A pro inhibici buněčného růstu (proliferace) v několika kultivovaných maligních buněčných liniích odvozených z lidské a myší leukemie io (HL60 a P388) a lidského karcinomu prsu (MCF7 a MDA-MB 231), za použití dobře známého protokolu inkorporace thymidinu (E. Severison and E. L. Larsson, Lymphocyte responses to polyclonal B and T cell activators, v D. M. Wier (vyd.), Cellular Immunology, svazek 2,
4. vydání, Blackwell Scientific Publications, str. 631, 1986) pro stanovení účinných koncentrací produkujících 50 % maximální odpovědi (IC50) pro testovanou sloučeninu v každé ze čtyř buněč15 ných linií a pomocí srovnání těchto hodnot s hodnotami získanými pro doxorubicin.
Ředění testovaných sloučenin bylo provedeno v médiu specifickém pro buňky v následujícím rozsahu:
| Buněčná linie | Sloučenina A | Doxorubicin |
| HL60 | 10-300 nM | 1,25-100 nM |
| P388 | 0,1-5 μΜ | 0,05-1,5 μΜ |
| MCF7 | 0,025-2 μΜ | 0,025-2 μΜ |
| MDA-MB231 | 10-300 nM | 1,8-240 nM |
Připravená ředění byla přidána do jamek (trojmo) ve formě 50 μΐ alikvot a buňky byly kultivovány v přítomnosti testované sloučeniny po dobu 24 hodin.
Statistická analýza byla provedena za použití nepárového t-testu, pokud byl vhodný. Hladiny statistické významnosti byla stanovena na p < 0,05.
Výsledky: Ve všech čtyřech testovaných nádorových liniích vyvolávaly sloučenina A a doxorubicin inhibici vychytávání [3H] thymidinu závislou na koncentraci. Koncentrace způsobující 50 % maximální inhibice (IC50) byla získána z analýzy křivek. Hodnoty 1C5O (v nM) jsou uvedeny dále a jsou uvedeny jako průměr (s 95% intervalem spolehlivosti v závorkách) ze 3 nebo
4 samostatných testů opakovaných třikrát.
- 10CZ 302124 B6
| Buněčná linie | Sloučenina A | Doxorubicin |
| HL60 | 127 (108-149) | 58 (47-70) |
| P388 | 1980 (1830- 2140) | 269 (242-299) |
| MCF7 | 72 (68-77) | 17 (17-18) |
| MDA-MB231 | 182 (81-408) | 43 (34-53) |
Výsledky ukazují, že sloučenina Aje méně účinná než doxorubicin v inhibici proliferace buněk ve všech čtyřech buněčných liniích in vitro. Nicméně, obě sloučeniny byly stejně účinné.
Výsledky testů in vitro ukazují, že jak sloučenina A, tak doxorubicin, zcela zabránily inkorporaci [3H] thymidinu do buněk v každé ze čtyř studovaných buněčných linií. Jak ukazuje poměr IC50 hodnot (poměru účinnosti), byl doxorubicin o něco účinnější než sloučenina A v inhibici inkorporace [3H] thymidinu do buněk v každé ze čtyř studovaných buněčných linií (p < 0,05). Viz obr. 3-6. Tyto studie ukazují, že jak sloučenina A, tak doxorubicin jsou účinnými inhibitory proliferaio ce nádorových buněk in vitro. Obr. 8a-c jsou mikrofotografie ukazující působení sloučenin podle předkládaného vynálezu na srdeční tkáň ve srovnání s působením doxorubicin a kontrolním vzorkem.
Studie in vivo prokázaly, že sloučenina A je účinná v prodloužení přežití na myším modelu leukemie s nižší toxicitou než doxorubicin, jak je uvedeno dále.
Efekty sloučenin A na P388 leukémii u myší jsou popsány dále.
Samci CDF1 myší byly inokulováni i.p. 106 buňkami P388 myší leukemie v den 0. V den 1 až 9 byly myši léčeny i.p. doxorubicinem nebo sloučeninou A. Denně byly měřeny tělesné hmotnosti a bylo zaznamenáváno přežívání. V jedné takové studii byl myším podán doxorubicin nebo sloučenina A v dávce 0,8 mg/kg/den. V den 22 bylo 0/8 přežívajících jedinců ve skupině léčené vehikulem, 7/8 ve skupině léčené doxorubicinem a 5/8 ve skupině léčené sloučeninou A. Hodnoty pro doxorubicin a sloučeninu A se statisticky významně lišily od hodnot pro vehikulum, ale ne od sebe navzájem.
V jiné studii na stejném myším modelu leukemie byl doxorubicin podán v dávce 0,8 mg/kg/den a sloučenina A byla podána v dávce 1,6, 2,4 nebo 3,2 mg/kg/den.
-11CZ 302124 B6
Tabulka 3
| Dávka | Přírůstek tělesné | Přežívaj ící | j edinci |
| (mg/kg/den) | hmotno s t i, gramy, | ||
| den 19 | Den 25 | Den 35 | |
| Vehikulum | |||
| 0 | 8,69 + 1,17 | Τ/Τδ | 1/10 |
| Doxorubicin | |||
| 0, S | 3,44 ± 1,34* | 8/10’ | 1/10 |
| Sloučenina A | |||
| 1,6 | 3,32 ± 0,85* | 8/10’ | Ί7Ϊ0 |
| 2,4 | 1,23 ± 0,46’* | 8/10 | 0/10 |
| 3.2 | -0,87 ± 0,53’* | 9/10 | 8/10** |
Výše uvedené hodnoty jsou průměrné hodnoty ± SE; * p > 0,05 versus vehikulum; + p > 0,05 versus doxorubicin.
V den 19 byla sloučenina A v dávce 1,6 mg/kg/den téměř stejně účinná jako doxorubicin v potlačení hmotnostního přírůstku, který je důsledkem růstu leukemie a s ní spojeného ascitu. Dávky 2,4 a 3,2 mg/kg/den sloučeniny A byly účinnější než doxorubicin v potlačení hmotnostního přírůstku. V den 25 byly všechny dávky sloučeniny A stejně účinné jako doxorubicin v přežívání io zvířat. V den 32 byla pouze sloučenina A v dávce 3,2 mg/kg/den účinná v prodloužení přežití ve srovnání s vehikulem a doxorubicinem. Dávka doxorubicinu použitá v této studii byla maximální účinná dávka v tomto modelu. Vyšší dávky doxorubicinu snižují přežívání. Proto, ačkoliv je sloučenina A méně účinná než doxorubicin, je účinnější při vyšších dávkách než doxorubicin v prodloužení přežívání.
V in vitro studii srdeční kontraktility bylo prokázáno, že sloučenina B, 13~deoxy-analog daunorubicinu, nemá kardiotoxické vlastnosti daunorubicinu, kdy v této studii byl použit králičí model srdce popsaný Mush línem et al., výše. Toto je ilustrováno na obr. 7.
Také na krysím modelu in vivo, že sloučenina B nemá kardiotoxické vlastnosti daunorubicinu, jak je popsáno dále. Následující popis demonstruje chybění kardiotoxických účinků sloučeniny B podle předkládaného vynálezu u krys po intravenosním podání.
Hydrochlorídová sůl daunorubicin nebo hydrochloridová sůl sloučeniny B ve vodě byly injekčně podávány v dávce 5 mg/kg/den denně po dobu 3 dnů (celková dávka 15 mg/kg) samcům krys Sprague-Dawley. Pro každou sloučeninu byla studována zvláštní skupina, které bylo podáno vehikulum. V den 7 po první dávce byly krysy uvedeny do anestesie pentobarbitalem, 50 mg/kg i.p. Byla provedena intubace do trachey a byla zahájena ventilace 100% kyslíkem. Tělesná teplota byla udržována na 37 °C pomocí ohřívací lampy a teploměru. Do pravé karotidy byl umístěn katetr a byl posunut do aorty pro snímání průměrného arteriálního tlaku (MAP) a tepové frekvence (TF) za použití Statham tlakoměru a Gouldova snímače. Katetr byl potom posunut do levé komory pro snímání systolického tlaku v levé komoře (LVSP), maximálního dP/dt levé komory (dP/dt) a koncového diastolíckého tlaku v levé komoře (LVEDP).
- 12 CZ 302124 B6
U krys léčených daunorubicinem byly MAP, LVSP a dP/dt signifikantně a významně sníženy, ve srovnání s kontrolou, které bylo podáváno vehikul um (tabulka 4). Tělesná hmotnost byla také významně snížena u krys léčených daunorubicinem. Naopak, MAP, LVSP, dP/dt a tělesná hmotnost byly podobné ve skupinách krys léčených vehikulem a sloučeninou B (tabulka 5). Data uka5 zují, že sloučenina B není kardiotoxická v dávkách, při kterých způsobuje daunorubicin významné snížení kontraktility a výkonnosti myokardu. Výsledky ukazují, že sloučenina B může být podána v terapeutických dávkách bez vzniku kardiotoxicity, zatímco stejné terapeutické dávky daunorubicinu způsobují poruchu srdeční funkce.
Tabulka 4: Efekty daunorubicinu a vehikula na funkci levé komory u krys po opakovaných dávkách
| Léčba | MAP mmHg | TF t/min | LVSP mmHg | dP/dt mmHg/s | LVEDP mmHg | TH1 g | TH2 g |
| Vehikulma n=5 | 113 ± 9 | 353 ± 21 | 126 ± 7 | 5 850 ± 400 | 3,9 ± 0,8 | 358 ± 13 | 381 ± 13 |
| Dauno- rubicin n=4 | 54* ± 10 | 325 ± 6 | 71* ± 13 | 3000* ± 500 | 5, 6 ± 1,3 | 397 ± 12 | 309* ± 3 |
Hodnoty uvedené v tabulce 4 jsou průměry ± standardní odchylky; krysám byla podávána slouče15 nina v dávce 5 mg/kg/den intravenosně po dobu 3 dnů; měření byla provedena v den 7 po první injekci. TH1 - tělesná hmotnost v den 0; TH2 - tělesná hmotnost v den 7. * = p < 0,05 vzhledem k vehikulu.
Tabulka 5: Efekty sloučeniny B a vehikula na funkci levé komory u krys po opakovaných dávkách
| Léčba | Krysa č. | MAP mmHg | TF t/min | LVSP mmHg | dP/dt ramHg/s | LVEDP mmHg | TH1 g | TH2 g |
| Vehikůlům | 1 | 125 | 350 | 145 | 5500 | 2,81 | 380 | 389 |
| 2 | 127 | 335 | 150 | 5250 | 7,50 | 378 | 372 | |
| Průměr ± SE | 126 ± 1 | 343 ± 8 | 148 ± 3 | 5375 ± 125 | 5,20 ± 2 | 379 ± 1 | 381 ± 9 | |
| Sloučenina B | 3 | 112 | 410 | 135 | 5000 | 3,13 | 388 | 383 |
| 4 | 125 | 340 | 163 | 6850 | 7,50 | 373 | 373 | |
| Průměr ± SE | 119 ± 7 | 375 ± 35 | 149 ± 14 | 6175 ± 675 | 5, 30 ± 2, 19 | 381 ± 8 | 378 ± 5 |
Krysám byla podávána sloučenina v dávce 5 mg/kg/den intravenosně po dobu 3 dnů; měření byla provedena v den 7 po první injekci. TH1 = tělesná hmotnost v den 0; TH2 = tělesná hmotnost v den 7,
-13 CZ 302124 B6
Sloučenina A byla také testována na králičím modelu chronické toxicity doxorubicinu. V tomto modelu způsobuje doxorubicin narušení srdeční funkce a histopatologické změny podobné změnám pozorovaným u lidí, kteří byli chronicky léčeni doxorubicinem. Histopatologické a/nebo funkční narušení králičího srdce bylo pozorováno u 5/6 králíků léčených doxorubicinem. Za stejných podmínek nezpůsobovala sloučenina A klinicky významnou kardiotoxicitu.
Nekardiotoxický charakter sloučenin podle předkládaného vynálezu je podporován výsledky následujícího pokusu, který hodnotil kardiotoxicitu sloučeniny A v doxorubicinu na králičím io modelu chronického podávání.
V tomto pokusu bylo 24 samců bílých králíků New Zealand náhodně rozčleněno do čtyř skupin. Šesti králíkům bylo injekčně podáváno 1 mg/kg doxorubicinu do marginální ušní žíly 2-krát týdně po dobu 8 týdnů. Šesti dalším králíkům bylo injekčně podáváno 1 mg/kg sloučeniny A do marginální ušní žíly 2-krát týdně po dobu 8 týdnů. Denně byl sledován příjem potravy králíků ve skupině léčené doxorubicinem a sloučeninou A a stejné množství potravy bylo podáváno kontrolním králíkům odpovídajícího pohlaví a věku, kterým bylo podáváno 2-krát týdně po dobu 8 týdnů do marginální ušní žíly vehikulem (0,9% NaCl). Jednou týdně byl po dobu pokusu sledován dopplerovým ultrazvukem průtok při odstupu aorty. Snížení ejekční frakce bylo sledováno každý zo druhý týden echokardiograficky v M-modu, od začátku desátého týdne studie do konce studie.Králíci byli utraceni na začátku 20. týdne od zahájení pokusu nebo tehdy, když klesla ejekční frakce na 25 % nebo zůstávala mezi 25 až 29 % po dobu alespoň 3 týdnů. Pro histopatologickou analýzu byly připraveny vzorky z levého komorového papilámího sálu, volné stěny levé komory a hrotu levé komory od každého usmrceného králíka a vyšetření těchto vzorků bylo provedeno histopatologem neznajícím typ léčby. Léze byly klasifikovány jako mírné, střední nebo těžké, podle stupně vakuolizace, degenerace myofibril, mononukleámí infiltrace a nekrosy. Abnormální snížení ejekční frakce bylo pozorováno u 4/6, 0/6, 1/6 a 0/6 králíků ve skupině léčené doxorubicinem, sloučeninou A, kontrolní skupině pro doxorubicinovou skupinu a kontrolní skupině pro skupinu léčenou sloučeninou A, v příslušném pořadí. Abnormální průtok v oblasti odstupu aorty (hodnoty nižší než 9 m/s/s) byl pozorován u 3/6, 0/6 a 0/6 králíků ve skupině léčené doxorubicinem, sloučeninou A, kontrolní skupině pro doxorubicinovou skupinu a kontrolní skupině pro skupinu léčenou sloučeninou A, v příslušném pořadí. Všech 6 králíků ve skupině léčené doxorubicinem mělo abnormální histopatologické nálezy v rozsahu od mírných až po těžké; 2/6 králíků ve skupině léčené sloučeninou A měly mírně abnormální histopatologické nálezy. Žádné histopa35 to logické léze nebyly pozorovány v srdeční tkáni králíků z kontrolních skupin. Celkový kardiální status byl definován jako abnormální tehdy, když alespoň 2 ze 3 testů na kardiotoxicitu byly abnormální. Za použití těchto kriterií mělo celkem 5/6 králíků ve skupině léčené doxorubicinem abnormální kardiální status; 0/6 králíků v dalších 3 skupinách mělo abnormální kardiální status (p < 0,05, Fisherův exaktní test). Při testované dávce neměla sloučenina A ve srovnání s doxoru40 bicinem prakticky žádnou kardiotoxicitu. Kromě toho neměla sloučenina A žádné významné účinky na hematolog ické parametry nebo na přírůstek tělesné hmotnosti, zatímco doxorubicin významně měnil hematologické parametry a snižoval přírůstek tělesné hmotnosti. Při použité dávce způsobovala sloučenina A menší kardiotoxicitu a systémovou toxicitu u králíků než doxorubicin.
Cílem provedeného pokusu bylo srovnání kardiotoxicity sloučeniny A a doxorubicinu na králičím modelu chronické léčby.
U 67 % (4/6) králíků léčených doxorubicinem došlo k abnormálnímu snížení ejekční frakce levé komory. U třech ze šesti králíků léčených doxorubicinem (50 %) došlo ke vzniku abnormálního průtoku při odstupu aorty. Naopak, u žádného z králíků léčených sloučeninou A nebyly pozorovány jakékoliv funkční známky kardiotoxicity. Nejcitlivějším ukazatelem kardiotoxicity bylo histopatologické vyšetření. U všech králíků léčených doxorubicinem vznikly histopatologické léze charakterizované primárně vakuol izaci myocytů a ztrátou myofibril. U 4 ze 6 králíků byla pozorována mírná kardiotoxicita, 1 králík měl středně těžké léze a 1 králík měl těžké léze. Dva ze
- 14CZ 302124 B6 šesti králíků léčených sloučeninou A měli mírné histopatologické leze (viz obr. 8). Když byly výsledky všech tří testů na kardiotoxicitu posuzovány společně, byl abnormální kardiální status pozorován u 5 ze 6 králíků ve skupině léčené doxorubicinem, ale u 0 ze 6 králíků ve skupině léčené sloučeninou A (p < 0,02, Físherův exaktní test). Celkový kardiální status byl definován jako abnormální tehdy, když byly alespoň dva ze 3 testů na kardiotoxicitu abnormální. Během 8 týdnů studie byly odebírány vzorky krve z marginální ušní arterie na vyšetření krevního obrazu. Ve skupině léčené doxorubicinem bylo pozorováno významné snížení počtu bílých krvinek, červených krvinek, krevních destiček, hemoglobinu, průměrně koncentrace hemoglobinu v erytrocytech a distribuce objemu erytrocytů, ve srovnání se zvířaty léčenými vehikulem nebo sloučeninou io A, p > 0,05. Sloučenina A neměnila tyto hodnoty ve srovnání s vehikulem s výjimkou mírného zvýšení distribuce objemu erytrocytů. Kromě toho, léčba doxorubicinem inhibovala přírůstek tělesné hmotností ve srovnání s léčbou sloučeninou A. Králíci léčení sloučeninou A měli na začátku pokusu hmotnost 3,17 ± 0,10 kg a na konci pokusu 4,10 ± 0,10 kg, zatímco králíci léčení doxorubicinem měli na začátku pokusu hmotnost 3,19±0,10kg a na konci pokusu 3,54 ±
0,06 kg (p > 0,05, 1-čestná anova, Duncans New Multiple Range Test).
Abnormální akcelerace v odstupu aorty je definována jako hodnota nižší než 9,0. Jednotky akcelerace jsou m/s/s. N - normální srdeční funkce; A - abnormální srdeční funkce.
Králíkům byl injekčně i.v. podáván I mg/kg doxorubicinu (DOX) nebo sloučeniny A (DOXA) 2-krát týdně po dobu 8 týdnů (celková kumulativní dávka 16 mg/kg). Kontrolním skupinám pro doxorubici novou skupinu (C) nebo skupinu sloučeniny A (CX) odpovídajícího věku, které byly krmeny stejným způsobem, bylo podáno pouze vehikulum.
Skupina, které byl podáván doxorubicin, se významně lišila od skupiny, které byla podávána sloučenina A nebo CX nebo C skupiny (p < 0,05; 2X2 možnosti, chí kvadrát statistika dobré shody, dvoucestná).
Králíkům byl injekčně i.v. podáván 1 mg/kg doxorubicinu (DOX) nebo sloučeniny A (DOXA)
2-krát týdně po dobu 8 týdnů (celková kumulativní dávka 16 mg/kg). Kontrolním skupinám pro doxorubicinovou skupinu (C) nebo skupinu sloučeniny A (CX) odpovídajícího věku, které byly krmeny stejným způsobem, bylo podáno pouze vehikulum.
N - normální srdeční funkce nebo histopatologie; A = abnormální srdeční funkce nebo histo35 patologii. Celkový srdeční statut byl definován jako abnormální, jestliže byly 2 ze 3 testů na kardiotoxicitu abnormální. Abnormální ejekční frakce byla definována jako tendence nebo přetrvávající hodnoty okolo 25 % nebo nižší. Abnormální aortální akcelerace byla definována jako hodnoty nižší než 0,9. Abnormální histopatologický nález byl definován jako vakuolizace, myofibrilámí leze a mononukleámí infiltrace (viz výše). Histopatologické nálezy byly označo40 vány jako normální, mírné, střední nebo těžké, jak bylo popsáno výše. Ve skupině léčené doxorubicinem mělo významně více zvířat abnormální celkový kardiální status než ve skupině léčené sloučeninou A a ve skupinách C a CX (p < 0,02, Fisherův exaktní test, dvoucestný).
- 15CZ 302124 B6
Tabulka 6
Hodnocení kardiotoxicity sloučeniny A u králíků
| Proj ev kardiotoxicity | Incidence | |
| doxorubicin. | sloučenina A | |
| snížení ej ekční frakce | 4/6 | 0/6 |
| snížení akcelerace při odstupu aorty | 3/6 | 0/6 |
| abnormální histo- patologický nález2 | 6/6 | 2/6 |
| celková kardiotoxicita | 5/6 | 0/6, |
Dávka: 1 mg/kg, dvakrát za týden po dobu 8 týdnů;
2 Abnormální histopatologický nález: vakuoly, myofibrilámí leze; io 3 p < 0,02 versus doxorubicin.
Jedním ze závěrů ze studií kardiotoxicity bylo, že sloučenina A neměnila srdeční funkce při použité dávce a způsobila pouze mírné histopatologické změny u 2/6 králíků. Na druhou stranu, doxorubicin měnil srdeční funkce u 5/6 králíků a všichni králíci měli abnormální histopatologic15 ký nález v tomto králičím modelu chronické kardiotoxicity. Při testované dávce nemá sloučenina A ve srovnání s doxorubicinem v podstatě žádnou kardiotoxicitu. Kromě toho, sloučenina A nemá žádné významné účinky na hematologické parametry ani na přírůstek tělesné hmotnosti. Při použitém dávkování způsobuje sloučenina A menší kardiotoxicitu a menší systémovou toxicitu u králíků ve srovnání s doxorubicinem.
V testech na subakutní toxicitu sloučeniny A provedených na myších bylo také prokázáno, že sloučenina A je méně toxická pro kostní dřeň než doxorubicin, jak je uvedeno dále.
- 16CZ 302124 B6
Tabulka 7
Efekt sloučeniny A na erytrocyty a lymfocyty kostní dřeně u myší (n = 4-5).
| Proměnná | Vehikulum | Doxorubicin 12 mg/kg | Sloučenina A 15 mg/kg |
| Erytrocyty, 10b/TnmJ | |||
| Samci | 9,45 ± 0,31 | 6,79 ± 0,63*'* | 8,43 ± 0,39 |
| Samice | 9,22 ± 0,19 | 6,51 ± 0,35*'* | 8,59 ± 0,41 |
| Hematokrit, % | |||
| Samci | 45,6 ± 1,90 | 32,2 ± 2,80*·’ | 41,1 ± 1,48 |
| Samice | 46,1 ± 1,01 | 31,1 + 1,58*'* | 43,5 + 2,32 |
| Kostní dřeň; procentuální podíl lymfocytů | |||
| Samci | 22,2 ± 2,6 | 6,3 + 0,36* | 8,6 ± 2,41’ |
| Samice | 35,3 ± 6,00 | 8,5 ± 0,50* | 10,5 ± 2,06* |
Léky byly podávány intravenosně v L, 5. a 9. dnu. Měření byla provedena v 15. dnu. Hodnoty jsou průměry ± SE. + = odlišný od vehikula, p < 0,05; * = odlišný od sloučeniny A, p < 0,05. Obě dávky jsou maximální subletální dávky.
Výsledky výše popsané studie jasně ukazují, že sloučenina Aje nekardiotoxickou formou doxoio rubicinu. Protože sloučenina A obsahuje 14—OH skupinu, je pravděpodobné, že bude kromě leukémií použitelná pro léčbu sarkomů a karcinomů. Nepředpokládá se, že by sloučenina A způsobovala kardiotoxicitu omezující dávku, protože netvoří toxický 13-alkoholový metabolit.
Proto může být sloučenina A, na rozdíl od doxorubicinu, podávána tak dlouho, jak je nutné pro dosažení rem i se a/nebo pro prevenci recidivy a metastas. Z tohoto důvodu představuje sloučen i15 na A ajiné 13-deoxyanthracykliny hlavní průlom v anthracyklinové chemoterapii nádorů.
Výsledky naznačují, že anthracyklinové deriváty jako je sloučenina A mohou být klinicky účinnější než jejich non-13-deoxyanthracyklinové protějšky, protože mohou být podávány ve vyšších účinných dávkách a po delší časové období, neboť mají menší systémovou toxicitu a žád20 nou kumulativní kardiotoxicitu limitující dávku. 13-deoxyanthracyklinové deriváty použité ve způsobu podle předkládaného vynálezu pro léčbu pacientů s nádorovým onemocněním léčitelným doxorubicinem a daunorubicinem je možno podat v dávkách nejméně 1,5-násobných, než jsou účinné a ekvipotentní kumulativní dávky příbuzných 13-keto-sloučenin.
Předkládaný vynález také obsahuje vylepšený způsob přípravy 13-deoxyanthracykllnových derivátů. Tabulka 8 uvádí příklady 13-deoxyanthracyklinových derivátů, které mohou být syntetizovány způsobem podle předkládaného vynálezu. Jak bylo uvedeno výše, bylo prokázáno, že sloučeniny, jako jsou například sloučeniny uvedené v tabulce 8, mají protinádorové vlastnosti.
Oproti známým způsobům je způsob podle předkládaného vynálezu méně citlivý na teplotu. Například mohou být způsoby prováděny při teplotách od asi 0 do asi 75 °C. Výhodně jsou způsoby přípravy prováděny při teplotách od asi 65 do asi 75 °C. Lépe jsou způsoby přípravy prováděny při teplotách od asi 68 do asi 72 °C. Teploty vyšší než asi 72 °C obyčejně vedou k rozkladu reakčních činidel a produktů reakce.
- 17CZ 302124 B6
Způsoby přípravy podle předkládaného vynálezu vyžaduje různé obecné podmínky. Například jsou způsoby přípravy provedeny v acidickém prostředí. Jinými slovy, pH by mělo být asi 6,5 nebo nižší. Bylo zjištěno, že ve známých způsobech přípravy výše uvedených sloučenin, které využívají alkalické podmínky v reakční směsi, mohou tyto alkalické podmínky vést k rozkladu reakčních činidel a produktů reakce. Reakce, nebo jakákoliv její část, jako je například zahřívání při teplotě zpětného toku, mohou být provedeny při teplotách až do asi 75 °C, za absence kyslíku, za absence vody a/nebo pod dusíkovou atmosférou.
Dále, z reakce by měly být vyloučeny jak kyslík, tak voda. Výhodně je reakce provedena pod io atmosférou dusíku nebo inertního plynu, za použití bezvodých rozpouštědel.
Způsoby podle předkládaného vynálezu vedou k mnohem vyššímu výtěžku, než známé způsoby pro přípravu takových sloučenin. Například, bylo zjištěno, že známé způsoby mají výtěžek asi 30 %. Na druhé straně, způsoby podle předkládaného vynálezu mají výtěžek asi 70 až asi 80 %.
V souladu se skutečnostmi uvedenými výše obsahuje předkládaný vynález způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, jak byly popsány výše.
Následuje příklad změn molekuly během způsobu.
kde Rt, R2, R3, R4 a R5 jsou stejné,jakje definováno výše.
Následující vývojový diagram ilustruje příklad způsobu podle předkládaného vynálezu pro 25 přípravu 13-deoxydoxorubicinu, který je 13-deoxyanthracyklinovým derivátem.
- 18CZ 302124 B6
13-deoxyanthracyklin v pevném stavu
Dále jsou uvedeny příklady anthracyklinových derivátů, jejichž syntéza je zde popsána, Ri O R3
Tabulka 8
| Rt | r2 | *3 | *4 | Rs | Analog of |
| H | OMe | OH | OH | „p nh2 | doxorubicin |
| H | OMe | OH | H | „p nh2 | daunorubi c in |
| H | OH | OH | H | ,p nh2 | carminomycin |
| OH | OH | H | H | £> £K |
-20CZ 302124 B6
| H | OMe | OH | OH | HO _o i \Me f | epirubicin |
| H | H | OH | H | •P NH2 | idarubicin |
| H | H, bee 0 mes’ R2 a molekulou | OH | OH | HO _0 | annamycin |
Ve sloučeninách může být Rs modifikovanou versí různých anthracy klínových analogů. Dále, D kruh může být substituovaný fluorem,
Obecně obsahuje způsob podle předkládaného vynálezu přípravu roztoku 13-deoxy anthracy klinu s redukčním činidlem. Roztok se jemně zahřívá při teplotě zpětného toku. Potom může být reakční směs ochlazena. V jednom příkladu je reakční směs ochlazena na teplotu od asi 0 do asi 4 °C. Potom se do reakční směsi přidá báze. Báze může být chladná. Například může mít báze teplotu od asi 0 do asi 4 °C. Jedním příkladem báze je nasycený vodný roztok NaHCO3. Do reakční směsi může být přidáno halogenuhlíkové rozpouštědlo. Halogenuhlíkové rozpouštědlo může být přidáno do reakční směsi současně s bází. Halogenuhlíkové rozpouštědlo může být chladné. Například může mít halogenuhlíkové rozpouštědlo teplotu od asi 0 do asi 4 °C. Příkladem halogenuhlíkového rozpouštědla může být CHCI> Reakční směs může být potom filtrována. Filtrace může být také provedena při snížené teplotě. Například může být filtrace provedena při teplotě od asi 4 do asi 15 °C.
Přidání báze a halogenuhlíkového rozpouštědla, jak bylo popsané výše, zahájí srážení hydrolýzou. Vznikne sraženina anorganických solí, které mohou být odfiltrovány z reakční směsi. Po filtraci může být filtrát okyselen. Filtrát může být zpracován chromatografii na silikagelové koloně.
Hydrofobní nečistoty mohou být izolovány elucí méně polárními rozpouštědly. Výsledný 13deoxyanthracyklin může být potom eluován a eluát může být dále přečištěn.
Výhodně obsahuje způsob podle předkládaného vynálezu přípravu roztoku anthracyklin-13tosylhydrazonu v bezvodém methanolu s kyselinou p-toluensulfonovou a kyanborohydridem sodným. Roztok se jemně zahřívá pri teplotě zpětného toku pod atmosférou dusíku a potom se ochladí. Přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a chloroform. Vy srážené soli se odfiltrují a filtrát se okyselí chlorovodíkem v diethyletheru a potom se provede izolace na silikagelové koloně. Hydrofobní nečistoty vzniklé rozkladem se eluují směsí chloroformu a methanolu. Výsledné materiály, 13-deoxyanthracykliny, se eluují methanolem. Methanolový eluát se dále přečistí preparativní HPLC.
-21 CZ 302124 B6
Ve způsobech popsaných výše může být před nebo po izolaci 13-deoxyanthracyklinů provedena reakce těchto 13-deoxyanthracyklinů s jedním nebo více redukčními a/nebo jinými činidly, která jsou schopná redukce 13-keto- skupiny na methylenovou skupinu.
Dále je uveden příklad způsobu podle předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Příprava 13-deoxydoxorubicinu, hydrochloridu g doxorubicin-13-tosylhydrazon hydrochloridu a 2,4 g kyseliny p-toluen sulfonové se rozpustí v 50 ml bezvodého methanolu. Do tohoto roztoku se přidá 0,8 g kyanborohydridu sodného. Vzniklý roztok se zahřeje na 68 až 72 °C a jemně se refluxuje po dobu 1 hodiny pod atmosférou dusíku.
Potom se reakční směs koncentruje na asi 20 ml a ochladí se v chladničce na 0 až 4 °C. Přidají se 2 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhliČitanu sodného a potom 200 ml chloroformu. Přidá se bezvodý síran sodný a po protřepání se odfiltrují soli. Filtrát se okyselí chlorovodíkem v diethyletheru.
Roztok se potom vnese do silikagelové kolony (2,5 x 5 cm). Kolona se promývá chloroformem/methanolem (10/1), dokud není eluát bezbarvý. Navázaná frakce obsahující cílový materiál se eluuje methanolem. Methanolový eluát se odpaří a zbytek se rozpustí ve 30% acetonitrilu v pufru tvořeném mravenčanem amonným (pH = 4,0, 0,5 %) a izolace se provede preparativní HPLC. Použije se fenylová kolona a separace cílového materiálu od jiných nečistot se provede za použití gradientu acetonitril/mravenčan amonný gradientu (od 27 do 30 % acetonitrilu po dobu 30 minut). Frakce přečištěná HPLC se lyofilizuje za zisku pevného 13-deoxydoxorubicin hydroformiatu, který se potom rozpustí v methanolu obsahujícím chlorovodík. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vysráží v methanolu/ethyletheru za zisku 600 mg 13—deoxydoxorubicinu, hydrochloridu. Výtěžek je 80 %.
TLC: Rf= 0,38 CHC13 : MeOH : H2O 30 10 1
U.V.: Xmax = 233, 252, 293, 485 nm 333 (m-
+H)
NH2
MS: 530 (M + H), 'HNMR (methanol d4): viz dále δ 1,30 (d, 3H, 6 -H3),
1,85 (m, 2H, 13-H2), 2,05 (m, 2H, 10-H2), 2,60 (d, IH, 12-H), 3,05 (d, IH, 12-H), 3,55 (m, IH, 5 -H), 3,90 (m,2H, 14-H2),
-22CZ 302124 B6
4,05 (m,3H, O-CH3),
4,25 (m, IH, 4-H),
4,95 (m, IH, 3-H),
5,40 (m, IH, l-H),
7,50 (dd, IH, 3-H), a
7,80 (m, 2H, l-a2-H).
Předkládaný vynález také obsahuje způsoby pro léčbu savců, kteří potřebují protinádorovou léčbu. Způsoby obsahují podání účinného protinádorového množství alespoň jedné sloučeniny vzorio ce I pacientovi.
Účinné protinádorové množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu závisí na druhu savce, tělesné hmotnosti, věku a stavu jedince, stejně jako na způsobu podání. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podány běžnými prostředky společně sjinými farmaceutickými činidly, stejně jako mohou být podány jako samostatná terapeutická činidla nebo v kombinaci sjinými terapeutickými činidly. Mohou být podány samostatně, ale obvykle jsou podány s farmaceutickým nosičem vybraným podle způsobu podání a běžnou farmaceutickou praxí.
Dávka samozřejmě závisí na mnoha známých faktorech, jako jsou farmakodynamické charakte20 ristiky konkrétního činidla a forma a způsob podání; věk, zdravotní stav a hmotnost jedince; charakter a rozsah příznaků, typ konkomitantí léčby; frekvence léčby; a požadovaný efekt léčby. Denní dávka aktivního činidla může být v rozmezí od přibližně 0,001 do 1000 mg na kg tělesné hmotnosti, lépe od 0,1 do přibližně 30 mg/kg.
Dávkové formy (prostředky vhodné pro podání) obsahují od asi 1 mg do asi 100 mg aktivní složky na jednotku. V těchto farmaceutických prostředcích je obyčejně aktivní složka přítomná v množství asi 0,5 až 95 % hmotnostních, vzhledem k celkové hmotnosti prostředku.
Aktivní složka může být podána orálně v pevných dávkových formách, jako jsou kapsle, tablety a prášky, nebo může být podána v kapalných dávkových formách, jako jsou elixíry, sirupy a suspenze. Může být také podána parenterálně, ve sterilních kapalných dávkových formách. Aktivní složka může být také podána intranazálně (v nosních kapkách) nebo inhalačně. Také jiné dávkové formy jsou potenciálně použitelné, jako je podání transdermální, za použití náplastí nebo mastí.
Želatinové kapsle obsahují aktivní složku a práškové nosiče, jako je laktosa, škrob, deriváty celulózy, stearan hořečnatý, kyselina stearová a podobně. Podobná ředidla mohou být použita pro výrobu stlačených tablet. Jak tablety, tak kapsle mohou být vyrobeny jako prostředky se zpomaleným uvolňováním, které umožňují kontinuální uvolňování aktivní složky během určitého časo40 vého období. Stlačené tablety mohou být potažené cukrem nebo potahem, který může maskovat nepříjemnou chuť a který může chránit tabletu před atmosférickými vlivy, nebo mohou být potažené enterálním potahem, který umožní selektivní rozpadání tablet v gastrointestinálním traktu.
Kapalné dávkové formy pro orální podání mohou obsahovat barviva a chuťová korigens pro zlepšení přijatelnosti těchto forem pro pacienta.
-23 CZ 302124 B6
Pro parenterální roztoky jsou vhodnými nosiči voda, vhodné oleje, fyziologický roztok, vodný roztok dextrosy (glukózy) a vodné roztoky příbuzných cukrů a glykolů jako je propylenglykol nebo polyethylengiykoly. Roztoky pro parenterální podání výhodně obsahují soli aktivní složky rozpustné ve vodě, vhodná stabilizační činidla a pokud je to vhodné, tak pufry. Vhodnými stabilizačními činidly jsou antioxidační činidla jako je hydrogensiřičítan sodný, siřičítan sodný nebo kyselina askorbová, buď samostatně, nebo v kombinaci. Také je možno použít kyselinu citrónovou a její soli a sodnou sůl EDTA.
Dále dávkové formy pro intravenosní nebo i.p. podání zahrnují lyofilizovaný prášek pro rekonstituci sterilní vodou nebo sterilním fyziologickým roztokem pro injekce. Tyto roztoky mohou obsahovat konzervační činidla, jako je benzalkoniumchlorid, methyl- nebo propylparaben a chlorbutanol.
Vhodné farmaceutické nosiče jsou popsány v Remington s Pharmaceutical Sciences, Mack Publ ish ing Company, což je standardní učebnice v tomto oboru.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy 13-deoxyanthracyklinových derivátů, vyznačující se tím, že obsahuje kroky:- připraví se roztok anthracyklin—13-tosylhydrazonu v bezvodém methanolu s p-toluensulionovou kyselinou a kyanborohydridem sodným;- refluxuje se roztok pri teplotě až do 75 °C v nepřítomnosti kyslíku, v nepřítomnosti vody a pod atmosférou dusíku, za vzniku reakční směsi;zahušťuje se reakční směs;- ochlazuje se reakční směs;- přidá se nasycený vodný hydrouhličitan sodný a chloroform do reakční směsi;- suší se reakční směs bezvodým sušicím činidlem; odfiltruje se sušicí činidlo;- okyselí se filtrát chlorovodíkem v diethyletheru;- eluuje se 13-deoxyanthracyklinový derivát methanolem; a dále se čistí methanolový eluát preparativní HPLC.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený roztok má pH 6,5 nebo méně.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že refluxování se provádí při teplotě od 68 do 72 °C.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že refluxování se provádí při teplotě od 65 do 75 °C.-24CZ 302124 B6
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že roztok obsahuje 1 g hydrochloridu doxorubicin 13-tosylhydrazonu, 50 ml bezvodého metha5 nolu, 2,4 g p-toluensulfonové kyseliny, a 0,8 g kyanborohydridu sodného;roztok se refluxuje při teplotě od 68 do 72 °C po dobu 1 hodiny v dusíkové atmosféře;- reakční směs se zahušťuje na 20 ml, io- zahuštěná reakční směs se chladí na teplotu od 0 do 4 °C;ochlazená reakční směs se ředí 2 ml nasyceného vodného uhličitanu sodného a 200 ml chloroformu; a- bezvodým sušícím Činidlem je bezvodý síran sodný.
- 6. Způsob podle nároku 1 nebo 5, vyznačující se tím, že další čištění methanolového eluátu preparativní HPLC zahrnuje:- odpaření methanolového eluátu do zbytku;- rozpuštění zbytku ve 30 % obj. acetonitrilu v pufru tvořeném mravenčanem amonným;25 - izolaci produktu preparativní HPLC za použití fenylové kolony;- separaci produktu od jiných nečistot za použití gradientu acetonitril/mravenčan amonný; a- lyofilizaci čištěného produktu za vzniku hydrochloridu 13-deoxydoxorubicinu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/910,218 US5948896A (en) | 1997-08-13 | 1997-08-13 | Processes for preparing 13-deoxy anthracycline derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000471A3 CZ2000471A3 (cs) | 2000-11-15 |
| CZ302124B6 true CZ302124B6 (cs) | 2010-11-03 |
Family
ID=25428480
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20000471A CZ302124B6 (cs) | 1997-08-13 | 1998-08-13 | 13-deoxyanthracyklinové deriváty a zpusoby jejich prípravy |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5948896A (cs) |
| EP (2) | EP1011687A4 (cs) |
| JP (2) | JP4603684B2 (cs) |
| KR (1) | KR100516105B1 (cs) |
| CN (1) | CN1154499C (cs) |
| AU (1) | AU739033B2 (cs) |
| BR (1) | BR9811147B1 (cs) |
| CA (1) | CA2297149C (cs) |
| CZ (1) | CZ302124B6 (cs) |
| HU (1) | HUP0002717A3 (cs) |
| ID (1) | ID26230A (cs) |
| IL (2) | IL134494A0 (cs) |
| NZ (1) | NZ502247A (cs) |
| RU (1) | RU2233165C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999008687A1 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5942605A (en) * | 1998-03-03 | 1999-08-24 | Gem Pharmaceuticals, Inc. | 5-imino-13-deoxy anthracycline derivatives, their uses, and processes for preparing them |
| AU2012211397B2 (en) * | 2004-11-08 | 2015-09-17 | Gem Pharmaceuticals, Llc | Compositions and Processes for Preparing 13-Deoxy-Anthracyclines |
| US7244829B2 (en) * | 2004-11-08 | 2007-07-17 | Gem Pharmaceuticals, Llc | Compositions and processes for preparing 13-deoxy-anthracyclines |
| US7776832B2 (en) * | 2006-04-21 | 2010-08-17 | Gem Pharmaceuticals, Llc | Anticancer treatment with a combination of taxanes and 13-deoxyanthracyclines |
| US10450340B2 (en) * | 2017-02-16 | 2019-10-22 | Monopar Therapeutics Inc. | 3′-deamino-3′-(2″-pyrroline-1″-yl)-5-imino-13-deoxyanthracyclines and methods of preparation |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4247545A (en) * | 1978-02-09 | 1981-01-27 | Giuseppe Cassinelli | 11-Deoxy anthracycline antibiotics, their preparation and use |
| US4425273A (en) * | 1981-12-02 | 1984-01-10 | Takeshi Iida | Process for production of chenodeoxycholic acid |
| EP0186807A2 (de) * | 1984-12-18 | 1986-07-09 | Hoechst Aktiengesellschaft | Anthracyclin-Derivate, ein mikrobiologisches Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US4710564A (en) * | 1985-01-18 | 1987-12-01 | Microbial Chemistry Research Foundation | Anthracycline compounds |
| WO1996040056A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Supratek Pharma Inc. | Polyether block copolymer micellar compositions for targeting biological agents |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1527892A (fr) * | 1967-03-15 | 1968-06-07 | Rhone Poulenc Sa | Nouveau procédé de préparation de l'antibiotique 13057 r.p. |
| YU33730B (en) * | 1967-04-18 | 1978-02-28 | Farmaceutici Italia | Process for preparing a novel antibiotic substance and salts thereof |
| GB1511559A (en) * | 1975-09-26 | 1978-05-24 | Farmaceutici Italia | Anthracycline glycosides |
| US4088569A (en) * | 1976-02-24 | 1978-05-09 | Uop Inc. | Mercaptan oxidation in a liquid hydrocarbon with a metal phthalocyanine catalyst |
| US4134903A (en) * | 1976-08-07 | 1979-01-16 | Societa Farmaceutici Italia S.P.A. | Anthracycline ethers and their preparation |
| US4309503A (en) * | 1978-02-09 | 1982-01-05 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Preparation of 11-deoxy anthracycline antibiotics |
| US4411834A (en) * | 1978-02-09 | 1983-10-25 | Farmitalia Carlo Erba, S.P.A. | Preparation of II-deoxy anthracycline antibiotics |
| US4345070A (en) * | 1980-09-29 | 1982-08-17 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Process for the preparation of 4'-deoxy-daunorubicin and 4'-deoxy-doxorubicin |
| US4353894A (en) * | 1980-10-27 | 1982-10-12 | Sri International | 5-Iminodoxorubicin |
| GB8317037D0 (en) * | 1983-06-23 | 1983-07-27 | Erba Farmitalia | 6-deoxyanthracyclines |
| US5138042A (en) * | 1981-05-28 | 1992-08-11 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | 6-deoxyanthracyclines |
| IT1210476B (it) * | 1981-05-28 | 1989-09-14 | Erba Farmitalia | Antracicline. |
| US4515720A (en) * | 1983-03-11 | 1985-05-07 | Oregon Graduate Center For Study & Research | Method of synthesizing a late-stage intermediate to 11-deoxydaunorubicin and 11-deoxyadriamycin, and two precursors to the object intermediate |
| JPS61167696A (ja) * | 1985-01-18 | 1986-07-29 | Kirin Brewery Co Ltd | アンスラサイクリン化合物およびその用途 |
| JPS6216495A (ja) * | 1985-03-01 | 1987-01-24 | Microbial Chem Res Found | アンスラサイクリン化合物の３′デアミノ−３′−（４−モルホリニル）誘導体およびその用途 |
| JPS6293298A (ja) * | 1985-10-17 | 1987-04-28 | Kirin Brewery Co Ltd | アンスラサイクリン化合物およびその用途 |
| GB8617742D0 (en) * | 1986-07-21 | 1986-08-28 | Erba Farmitalia | 6-amino anthracyclines |
| GB2196626B (en) * | 1986-10-15 | 1990-09-19 | Erba Farmitalia | Antitumor anthracycline glycosides, their preparation, intermediates thereof, and compositions and use therefor |
| DE3641833A1 (de) * | 1986-12-08 | 1988-06-09 | Behringwerke Ag | Zytostatisch wirksame anthracyclinderivate |
| NZ224252A (en) * | 1987-04-21 | 1991-09-25 | Erba Carlo Spa | An anthracycline glycoside and its preparation |
| GB8803076D0 (en) * | 1988-02-10 | 1988-03-09 | Erba Carlo Spa | 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino anthracyclines |
| US5412081A (en) * | 1989-02-07 | 1995-05-02 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | New 4'-epi-4'-amino anthracyclines |
| GB2238540B (en) * | 1989-11-29 | 1993-09-29 | Erba Carlo Spa | 13-deoxy-4'-deoxy-4'-iodoanthracyclines |
| US5817321A (en) * | 1992-10-08 | 1998-10-06 | Supratek Pharma, Inc. | Biological agent compositions |
| GB9325417D0 (en) * | 1993-12-13 | 1994-02-16 | Erba Carlo Spa | 3'- aziridino-anthracycline derivatives |
| JPH08259588A (ja) * | 1995-03-20 | 1996-10-08 | Mercian Corp | 新規アントラサイクリン抗生物質 |
-
1997
- 1997-08-13 US US08/910,218 patent/US5948896A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-08-13 AU AU87806/98A patent/AU739033B2/en not_active Ceased
- 1998-08-13 CZ CZ20000471A patent/CZ302124B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 KR KR10-2000-7001450A patent/KR100516105B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 WO PCT/US1998/016733 patent/WO1999008687A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-08-13 NZ NZ502247A patent/NZ502247A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 BR BRPI9811147-7A patent/BR9811147B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 HU HU0002717A patent/HUP0002717A3/hu unknown
- 1998-08-13 JP JP2000509426A patent/JP4603684B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-13 CN CNB988092476A patent/CN1154499C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-13 RU RU2000106443/14A patent/RU2233165C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 ID IDW20000490A patent/ID26230A/id unknown
- 1998-08-13 CA CA002297149A patent/CA2297149C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-13 EP EP98939359A patent/EP1011687A4/en not_active Withdrawn
- 1998-08-13 IL IL13449498A patent/IL134494A0/xx active IP Right Grant
- 1998-08-13 EP EP05016274A patent/EP1600161A3/en not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-02-10 IL IL134494A patent/IL134494A/en not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-06-24 JP JP2010143789A patent/JP2010215662A/ja active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4247545A (en) * | 1978-02-09 | 1981-01-27 | Giuseppe Cassinelli | 11-Deoxy anthracycline antibiotics, their preparation and use |
| US4425273A (en) * | 1981-12-02 | 1984-01-10 | Takeshi Iida | Process for production of chenodeoxycholic acid |
| EP0186807A2 (de) * | 1984-12-18 | 1986-07-09 | Hoechst Aktiengesellschaft | Anthracyclin-Derivate, ein mikrobiologisches Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US4710564A (en) * | 1985-01-18 | 1987-12-01 | Microbial Chemistry Research Foundation | Anthracycline compounds |
| WO1996040056A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Supratek Pharma Inc. | Polyether block copolymer micellar compositions for targeting biological agents |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Journal of Medicinal Chemistry 1978 21 (3) s. 280-283. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1270522A (zh) | 2000-10-18 |
| HUP0002717A3 (en) | 2001-12-28 |
| IL134494A (en) | 2007-07-24 |
| EP1600161A3 (en) | 2008-04-02 |
| EP1011687A1 (en) | 2000-06-28 |
| KR100516105B1 (ko) | 2005-09-21 |
| BR9811147B1 (pt) | 2011-09-06 |
| KR20010022848A (ko) | 2001-03-26 |
| HUP0002717A2 (hu) | 2000-12-28 |
| CN1154499C (zh) | 2004-06-23 |
| NZ502247A (en) | 2001-08-31 |
| AU8780698A (en) | 1999-03-08 |
| RU2233165C2 (ru) | 2004-07-27 |
| US5948896A (en) | 1999-09-07 |
| AU739033B2 (en) | 2001-10-04 |
| CZ2000471A3 (cs) | 2000-11-15 |
| WO1999008687A1 (en) | 1999-02-25 |
| ID26230A (id) | 2000-12-07 |
| HU0002717D0 (en) | 2000-08-28 |
| JP2001515040A (ja) | 2001-09-18 |
| CA2297149A1 (en) | 1999-02-25 |
| CA2297149C (en) | 2007-03-27 |
| IL134494A0 (en) | 2001-04-30 |
| EP1600161A2 (en) | 2005-11-30 |
| EP1011687A4 (en) | 2003-08-27 |
| JP4603684B2 (ja) | 2010-12-22 |
| JP2010215662A (ja) | 2010-09-30 |
| BR9811147A (pt) | 2000-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Israel et al. | N-trifluoroacetyladriamycin-14-valerate, an analog with greater experimental antitumor activity and less toxicity than adriamycin | |
| US4419348A (en) | Anthracycline glycoside compositions, their use and preparation | |
| Oki et al. | New anthracycline antibiotic aclacinomycin A: Experimental studies and correlations with clinical trials | |
| AU2007281416B2 (en) | Compositions and methods of reducing tissue levels of drugs when given as orotate derivatives | |
| JP2010215662A (ja) | １３−デオキシアントラサイクリン誘導体及びその製造方法 | |
| Penco et al. | Synthesis, Antitumor Activity, and Cardiac Toxicity of New 4-Demethoxyanthracyclines¹ | |
| EP1713461B1 (en) | Compounds having antitumor activity | |
| KR100564383B1 (ko) | 진세노사이드 유도체의 제조방법 | |
| Oki et al. | Current status of Japanese studies with the new anthracycline antibiotic aclacinomycin A | |
| US7737123B2 (en) | Multidrug resistant anticancer anthracyclines | |
| KR100547253B1 (ko) | 암 예방 및 치료에 유효한 진세노사이드 유도체 | |
| RU2239640C2 (ru) | Производные 5-имино-13-дезокси антрациклина и способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ лечения рака, аутоиммунных заболеваний или иммунодефицитных нарушений | |
| Hurteloup et al. | Phase II trial of idarubicin (4-demethoxydaunorubicin) in advanced breast cancer | |
| MXPA00001530A (en) | 13-deoxyanthracycline derivatives and processes for preparing them | |
| Hanada | Amrubicin, a Completely Synthetic 9‐Aminoanthracycline for Extensive‐Disease Small‐Cell Lung Cancer | |
| HANADA et al. | Development of a novel anti-tumor drug ‘amrubicin’, a completely synthetic anthracycline | |
| CN113116887A (zh) | 一种肝癌细胞抑制剂 | |
| Trouet et al. | N-L-Leucyl Derivatives of Anthracyclines: Toxic and Chemotherapeutic Properties | |
| CS268512B2 (en) | Method of daunorubicine's and doxorubicine's new morpholine derivatives production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150813 |