CN116041201A - 碘佛醇中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种碘佛醇中间体VI的制备方法，该方法以化合物I：5‑氨基间苯二甲酸为起始原料，依次经氯化、酰化、酰胺化、水解后，得到式V的化合物：N,N′‑双(2，3‑二羟基丙基)‑5‑(2‑羟基乙酰胺)间苯二甲酰胺；再将式V碘化后，生成碘佛醇中间体VI：N,N′‑双(2,3‑二羟丙基)‑5‑羟基乙酰胺基‑2,4,6‑三碘间苯二甲酰胺：本发明的方法绿化环保，产品的纯度可达99.52％，整体方法应用的原料及合成工艺的成本低廉，适合工厂大规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种碘佛醇中间体的制备方法。
背景技术
非离子型造影剂碘佛醇是放射操作中最常使用药物之一，具有非常高的应用前景和市场应用价值，而N,N′-双(2,3-二羟丙基)-5-羟基乙酰胺基-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺是合成非离子型造影剂碘佛醇的重要中间体。
目前，N,N′-双(2,3-二羟丙基)-5-羟乙酰氨基-2,4,6-三碘苯二甲酰胺的制备方法主要概括有：
1)由乙酰氧基乙酰氯与5-氨基三碘异酞酰氯酰胺化，然后与氨基甘油酰胺化，最后乙酰氧基被水解掉，得到化合物VI。
2)由氯乙酰氯与N,N′-双(2,3-二羟丙基)-5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰胺进行酰胺化反应，接着进行甲醇醇解将四个羟基上的酯醇解掉，最后加醋酯钠将氯代酰胺上的氯水解变成羟基得到化合物VI。
从传统的工艺路线来看，5-氨基三碘异酞酰氯和N,N′-双(2,3-二羟丙基)-5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰胺作为原料比较昂贵，收率低，不适合工厂大规模生产。
发明内容
针对上述存在的问题，本发明提供一种以5-氨基间苯二甲酸作为原料，经氯化、酰化、酰胺化、水解、碘化合成碘佛醇中间体VI：N,N′-双(2,3-二羟丙基)-5-羟基乙酰胺基-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺的方法。
为了达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：一种碘佛醇中间体的制备方法，该中间体的化学式如下：
本发明提供的一种碘佛醇中间体VI的制备方法，该方法以式V的化合物：N,N′-双(2，3-二羟基丙基)-5-(2-羟基乙酰胺)间苯二甲酰胺为原料，与碘代试剂在50～70℃的条件下反应，碘代试剂为一氯化碘、N-碘代丁二酰亚胺、碘-碘酸钾、碘化钾中的任意一种，得到碘佛醇中间体VI：N,N′-双(2,3-二羟丙基)-5-羟基乙酰胺基-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺；
具体工艺路线如下：
本发明提供的一种碘佛醇中间体VI的制备方法，该方法以化合物I：5-氨基间苯二甲酸为起始原料，依次经氯化、酰化、酰胺化、水解、碘化后，生成碘佛醇中间体VI：具体的工艺路线如下：
1)以式I为原料，与氯化试剂在有机溶剂中反应，有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺中的任意一种或多种的组合；氯代试剂为氯化亚砜、草酰氯、氯乙酰氯、苯甲酰氯中的任意一种或多种的组合；制得式II：5-氨基间苯二甲酰氯；
2)将步骤1)得到的式II与乙酰氧基乙酰氯在有机溶剂中反应，有机溶剂为乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃和氯化亚砜中的任意一种或多种的组合；制得式III：2-((3,5-双(氯羰基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯；
3)将步骤2)得到的式III与氨基甘油在缚酸剂存在下，发生酰胺化反应，缚酸剂为吡啶、三乙胺、氢氧化钾、碳酸钾中的任意一种或多种的组合；制得式IV：2-((3,5-双((2,3-二羟基丙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯；
4)将步骤3)得到的式IV在溶剂中进行水解反应，反应溶剂为四氢呋喃、水、甲醇、1,4-二氧六环中的意一种或多种的组合，水解温度40～65℃，制得式V；
5)将步骤4)得到的式V进行碘代反应得到碘佛醇中间体VI。
本发明制备方法的步骤1)中有机溶剂优选为四氢呋喃；氯代试剂优选为草酰氯，否则式II纯度不高，会易产生副反应。
本发明制备方法的步骤2)中有机溶剂优选为N,N-二甲基乙酰胺，否则反应时间长以及会有副反应的发生。
本发明制备方法的步骤3)中，缚酸剂优选碳酸钾，缚酸剂碱性过强或过弱会产生副反应。并且易产生其他杂质。
本发明制备方法的步骤4)中，有机溶剂优选四氢呋喃；水解温度为60～65℃。
本发明制备方法的步骤5)中，碘代试剂优选碘-碘酸钾体系；反应温度优选为60～65℃。
本专利的内容中所涉及的原料及中间体：
式I的化合物指5-氨基间苯二甲酸；
式II的化合物指5-氨基间苯二甲酰氯；
式III的化合物指2-((3,5-双(氯羰基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯；
式IV的化合物指2-((3,5-双((2,3-二羟基丙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯；
式V的化合物指N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-5-(2-羟基乙酰胺)间苯二甲酰胺；
式VI的化合物指N,N′-双(2,3-二羟丙基)-5-羟基乙酰胺基-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺；
本发明的优点在于：本发明提供了一种高效合成碘佛醇中间体的方法，绿化环保，产品的纯度可达99.52％；本发明的整体方法应用的原料及合成工艺的成本低廉，适合工厂大规模化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的描述。
本发明的实施例中各中间体及产物的收率均与起始原料5-氨基间苯二甲酸进行对比。
实施例1：碘佛醇中间体式VI：N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-5-(2-羟基乙酰胺)间苯二甲酰胺的制备方法。
1)式II：5-氨基间苯二甲酰氯的制备
向反应瓶中加入四氢呋喃82.5g、4-二甲氨基吡啶1.1g和5-氨基间苯二甲酸I固体22g，搅拌20分钟。加入草酰氯55g，保温60～70℃，反应4小时。将反应液降至0～5℃，调pH至5～6搅拌析晶12小时。抽滤烘干物料；
得到的固体5-氨基间苯二甲酰氯II为19.8g。
收率90％，纯度99.13％。
2)式III：2-((3,5-双(氯羰基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯的制备
将上步5-氨基间苯二甲酰氯II固体加入到反应瓶中，加入N,N-二甲基乙酰胺30g，滴加乙酰氧基乙酰氯5.4g，反应24小时，抽滤烘干；
得到的2-((3,5-双(氯羰基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯III为18.7g。
收率85％，纯度98.72％。
3)式IV：2-((3,5-双((2,3-二羟基丙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯的制备
反应瓶中加入上步所得2-((3,5-双(氯羰基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯III(18.7g)，氨基甘油6.1g，碳酸钾7.9g，N,N-二甲基乙酰胺23.4g，保温20～30℃，反应15小时。反应完成后将反应pH调至5～6，对溶剂N,N-二甲基乙酰胺进行减压浓缩；
得到2-((3,5-双((2,3-二羟基丙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯IV浓缩液；
纯度99.02％。
4)式V：N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-5-(2-羟基乙酰胺)间苯二甲酰胺的制备
将上步所得2-((3,5-双((2,3-二羟基丙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯IV浓缩液加入到反应釜中，加入四氢呋喃25g，20％氢氧化钠水溶液10g，保温60～65℃，反应8小时。反应完全后，调pH值至5～6，降温至-5～5℃，析晶10～12小时。抽滤烘干，
得到的N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-5-(2-羟基乙酰胺)间苯二甲酰胺V固体为20.9g。
收率95％，纯度99.32％。
5)式VI：N,N′-双(2,3-二羟丙基)-5-羟基乙酰胺基-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺的制备
反应瓶中加入上步所得N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-5-(2-羟基乙酰胺)间苯二甲酰胺V固体20.9g，饮用水83.2g，甲醇96g，硫酸3.8g，碘12.8g，碘酸钾5.9g；温度升至60～65℃，反应8小时。反应完全后，减压蒸馏除去80mL溶剂，降至10～15℃，搅拌析晶14小时。抽滤烘干；
得到的N,N′-双(2,3-二羟丙基)-5-羟基乙酰胺基-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺VI为40.2g。
质量收率182.7％，纯度99.52％。
对比例1：碘佛醇中间体式VI：N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-5-(2-羟基乙酰胺)间苯二甲酰胺的制备方法。
1)式II：5-氨基间苯二甲酰氯的制备
向反应瓶中加入四氢呋喃82.5g、4-二甲氨基吡啶1.1g和5-氨基间苯二甲酸I固体22g，搅拌20分钟。加入草酰氯55g，保温60～70℃，反应4小时。将反应液降至0～5℃，调pH至5～6，搅拌析晶12小时。抽滤烘干物料；
得固体5-氨基间苯二甲酰氯II为20.2g。
收率91.8％，纯度99.25％。
2)式III：2-((3,5-双(氯羰基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯的制备
将上步5-氨基间苯二甲酰氯II固体加入到反应瓶中，加入N,N-二甲基乙酰胺30g，滴加乙酰氧基乙酰氯5.4g，反应24小时，抽滤烘干；
得2-((3,5-双(氯羰基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯III为18.5g。
收率84.1％，纯度98.50％。
3)式IV：2-((3,5-双((2,3-二羟基丙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯的制备
反应瓶中加入上步所得2-((3,5-双(氯羰基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯III(18.5g)，氨基甘油6.1g，氢氧化钾7.9g，N,N-二甲基乙酰胺23.4g，保温20～30℃，反应15小时。反应完成后将反应pH调至5～6，对溶剂N,N-二甲基乙酰胺进行减压浓缩，
得2-((3,5-双((2,3-二羟基丙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯IV浓缩液，
纯度90.42％。
4)式V：N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-5-(2-羟基乙酰胺)间苯二甲酰胺的制备
将上步所得2-((3,5-双((2,3-二羟基丙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯IV浓缩液加入到反应釜中，加入四氢呋喃25g，20％氢氧化钠水溶液10g，保温60～65℃，反应8小时。反应完全后，调pH值至5-6，降温至-5～5℃，析晶12小时。抽滤烘干；
得N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-5-(2-羟基乙酰胺)间苯二甲酰胺V固体15.4g。
收率70％，纯度94.20％。
5)式VI：N,N′-双(2,3-二羟丙基)-5-羟基乙酰胺基-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺的制备
反应瓶中加入上步所得N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-5-(2-羟基乙酰胺)间苯二甲酰胺(式V)固体15.4g，饮用水83.2g，甲醇96g，硫酸3.8g，碘12.8g，碘酸钾5.9g，温度升至60～65℃，反应8小时。反应完全后，减压蒸馏除去80mL溶剂，降至10～15℃，搅拌析晶14小时。抽滤烘干；
得固体N,N′-双(2,3-二羟丙基)-5-羟基乙酰胺基-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺28.32g。
质量收率128.7％，纯度95.2％。
对比例2：碘佛醇中间体式VI：N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-5-(2-羟基乙酰胺)间苯二甲酰胺的制备方法。
1)式II：5-氨基间苯二甲酰氯的制备
向反应瓶中加入四氢呋喃82.5g、4-二甲氨基吡啶1.1g和5-氨基间苯二甲酸I固体22g，搅拌20分钟。加入草酰氯55g，保温60-70℃，反应4小时。将反应液降至0～5℃，调pH至5～6，搅拌析晶12小时。抽滤烘干物料，
得固体5-氨基间苯二甲酰氯II为19.2g。
收率87.3％，纯度99.42％。
2)式III：2-((3,5-双(氯羰基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯的制备
将上步5-氨基间苯二甲酰氯II固体加入到反应瓶中，加入N,N-二甲基乙酰胺30g，滴加乙酰氧基乙酰氯5.4g，反应24小时，抽滤烘干；
得2-((3,5-双(氯羰基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯III为18.4g。
收率83.6％，纯度98.34％。
3)式IV：2-((3,5-双((2,3-二羟基丙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯的制备
反应瓶中加入上步所得2-((3,5-双(氯羰基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯III(18.4g)，氨基甘油6.1g，碳酸钾7.9g，N,N-二甲基乙酰胺23.4g，保温20～30℃，反应15小时。反应完成后将N,N-二甲基乙酰胺减压浓缩，
得2-((3,5-双((2,3-二羟基丙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯IV的浓缩液，
纯度99.23％。
4)式V：N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-5-(2-羟基乙酰胺)间苯二甲酰胺的制备
将上步所得2-((3,5-双((2,3-二羟基丙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯IV浓缩液加入到反应釜中，加入四氢呋喃25g，20％氢氧化钠水溶液10g，保温60～65℃，反应8小时。反应完全后，调pH值至5～6，降温至-5～5℃，析晶12小时。抽滤烘干，
得N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-5-(2-羟基乙酰胺)间苯二甲酰胺V固体(21.3g)。
收率96.8％，纯度99.55％。
5)式VI：N,N′-双(2,3-二羟丙基)-5-羟基乙酰胺基-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺的制备
反应瓶中加入上步所得N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-5-(2-羟基乙酰胺)间苯二甲酰胺V固体20.9g，饮用水83.2g，甲醇96g，硫酸3.8g，碘12.8g，碘酸钾5.9g；温度升至50～55℃，反应8小时。反应完全后，减压蒸馏除去80mL溶剂，降至10～15℃，搅拌析晶14小时。抽滤烘干：
得固体N,N′-双(2,3-二羟丙基)-5-羟基乙酰胺基-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺34.0g。
质量收率154.5％，纯度78.32％。
需要说明的是，上述仅仅是本发明的较佳实施例，并非用来限定本发明的保护范围，在上述实施例的基础上所做出的任意组合或等同变换均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种碘佛醇中间体的制备方法，其特征在于，所述中间体的化学式如下：
所述的中间体VI的制备方法如下：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法以式V的化合物：N,N′-双(2，3-二羟基丙基)-5-(2-羟基乙酰胺)间苯二甲酰胺为原料，与碘代试剂在50～70℃的条件下反应，得到碘佛醇中间体VI：N,N′-双(2,3-二羟丙基)-5-羟基乙酰胺基-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法以化合物I：5-氨基间苯二甲酸为起始原料，依次经氯化、酰化、酰胺化、水解、碘化后，生成碘佛醇中间体VI：具体制备方法如下：
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法如下：
1)以式I为原料，与氯化试剂在有机溶剂中反应，制得式II：5-氨基间苯二甲酰氯；
2)将步骤1)得到的式II与乙酰氧基乙酰氯在有机溶剂中反应，制得式III：2-((3,5-双(氯羰基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯；
3)将步骤2)得到的式III与氨基甘油在缚酸剂存在下，发生酰胺化反应，制得式IV：2-((3,5-双((2,3-二羟基丙基)氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯；
4)将步骤3)得到的式IV在溶剂中进行水解反应，水解温度40～65℃，制得式V；
5)将步骤4)得到的式V进行碘代反应得到碘佛醇中间体VI。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺中的任意一种或多种的组合；氯代试剂为氯化亚砜、草酰氯、氯乙酰氯、苯甲酰氯中的任意一种或多种的组合。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中有机溶剂为四氢呋喃；氯代试剂为草酰氯。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)中有机溶剂为乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃和氯化亚砜中的任意一种或多种的组合；有机溶剂优选N,N-二甲基乙酰胺。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤3)中缚酸剂为吡啶、三乙胺、氢氧化钾、碳酸钾中的任意一种或多种的组合；缚酸剂优选碳酸钾。
9.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤4)中反应溶剂为四氢呋喃、水、甲醇、1,4-二氧六环中的意一种或多种的组合；有机溶剂优选四氢呋喃；水解温度为60～65℃。
10.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤5)中碘代试剂为一氯化碘、N-碘代丁二酰亚胺、碘-碘酸钾、碘化钾中的任意一种，碘代试剂优选碘-碘酸钾体系；反应温度为60～65℃。
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