CN106496058A - N,n’‑双(2,3‑二羟丙基)‑5‑羟乙酰氨基‑2,4,6‑三碘苯二甲酰胺的制备方法 - Google Patents
N,n’‑双(2,3‑二羟丙基)‑5‑羟乙酰氨基‑2,4,6‑三碘苯二甲酰胺的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106496058A CN106496058A CN201610888969.6A CN201610888969A CN106496058A CN 106496058 A CN106496058 A CN 106496058A CN 201610888969 A CN201610888969 A CN 201610888969A CN 106496058 A CN106496058 A CN 106496058A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound shown
- reaction
- added
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- NAYYNDKKHOIIOD-UHFFFAOYSA-N phthalamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1C(N)=O NAYYNDKKHOIIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- -1 hydroxyl acetylamino Chemical group 0.000 title claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 95
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 77
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 36
- 238000011938 amidation process Methods 0.000 claims abstract description 22
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- MQDLKAADJTYKRH-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropane-1,2,3-triol Chemical compound NC(O)C(O)CO MQDLKAADJTYKRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 11
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 22
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 17
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 17
- NHNUFAASKXPOQA-UHFFFAOYSA-N (3-acetamido-2-hydroxyphenyl)arsonic acid Chemical compound C(C)(=O)NC=1C(=C(C=CC1)[As](O)(=O)O)O NHNUFAASKXPOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000009413 insulation Methods 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 5
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 3
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 5
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 20
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 14
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229960004359 iodixanol Drugs 0.000 description 2
- NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N iodixanol Chemical compound IC=1C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C=1N(C(=O)C)CC(O)CN(C(C)=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 description 2
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical class ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N Ioversol Chemical compound OCCN(C(=O)CO)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFHFJXMGNOFCNW-UHFFFAOYSA-N acetyl acetate;potassium Chemical compound [K].CC(=O)OC(C)=O IFHFJXMGNOFCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000002242 deionisation method Methods 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 description 1
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004537 ioversol Drugs 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
本发明公开了一种N,N’‑双(2,3‑二羟丙基)‑5‑羟乙酰氨基‑2,4,6‑三碘苯二甲酰胺的制备方法,以式(Ⅰ)所示5‑氨基‑2,4,6‑三碘异酞酸为起始原料,与氯乙酰氯发生酰胺化反应得式(Ⅱ)所示化合物,式(Ⅱ)所示化合物与氯化亚砜发生酰氯化反应得式(Ⅲ)所示化合物,式(Ⅲ)所示化合物与氨基甘油发生酰胺化反应得到式(Ⅳ)所示化合物,式(Ⅳ)所示化合物与醋酸盐发生水解反应,得到式(Ⅴ)所示目标产物,反应方程式如下:
Description
技术领域
本发明涉及一种N,N’-双(2,3-二羟丙基)-5-羟乙酰氨基-2,4,6-三碘苯二甲酰胺的制备方法,属于药物化学领域。
背景技术
N,N’-双(2,3-二羟丙基)-5-羟乙酰氨基-2,4,6-三碘苯二甲酰胺的制备方法是合成非离子型造影剂碘佛醇的重要中间体,造影剂是放射操作中最常使用的药物之一,主要用于血管和体腔的显示,具有广泛的应用前景。
目前,N,N’-双(2,3-二羟丙基)-5-羟乙酰氨基-2,4,6-三碘苯二甲酰胺的制备方法主要概括有:一是由乙酰氧基乙酰氯与5-氨基三碘异酞酰氯酰胺化,然后与氨基甘油酰胺化,最后乙酰氧基被水解掉,得到化合物Ⅴ;另一条是氯乙酰氯与N,N’-双(2,3-二羟丙基)-5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰胺进行酰胺化反应,接着进行甲醇醇解将四个羟基上的酯醇解掉,最后加醋酯钠将氯代酰胺上的氯水解变成羟基得到化合物Ⅴ。
5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸的结构式如下:
N,N’-双(2,3-二羟丙基)-5-羟乙酰氨基-2,4,6-三碘苯二甲酰胺的结构式如下:
发明内容
本发明所要解决的技术问题是,提供一种5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸为原料制备N,N’-双(2,3-二羟丙基)-5-羟乙酰氨基-2,4,6-三碘苯二甲酰胺的新的合成路线。
本发明的技术方案:本发明所述N,N’-双(2,3-二羟丙基)-5-羟乙酰氨基-2,4,6-三碘苯二甲酰胺的制备方法,以式(Ⅰ)所示5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸为起始原料,与氯乙酰氯发生酰胺化反应得式(Ⅱ)所示化合物,式(Ⅱ)所示化合物与氯化亚砜发生酰氯化反应得式(Ⅲ)所示化合物,式(Ⅲ)所示化合物与氨基甘油发生酰胺化反应得到式(Ⅳ)所示化合物,式(Ⅳ)所示化合物与醋酸盐发生水解反应,得到式(Ⅴ)所示目标产物,反应方程式如下:
进一步地,该制备方法包括如下步骤:
(1)、在反应容器A中,加入适量有机溶剂,定量式(Ⅰ)所示化合物以及按比例滴加氯乙酰氯,在搅拌状态下,于20-30℃温度下发生酰胺化反应,反应结束后减压浓缩,控制内温不高于60℃,真空度在-0.095Mpa以下,蒸除多余的氯乙酰氯,至无馏出液,留下含有式(Ⅱ)所示化合物的底料A;
(2)、向底料A中加入适量催化剂,按比例滴加氯化亚砜,搅拌状态下,底料A中的式(Ⅱ)所示化合物与氯化亚砜于70-90℃温度下发生酰氯化反应,反应结束后减压浓缩,控制内温不高于60℃,真空度在-0.095Mpa以下,蒸除多余的氯化亚砜,留下含有式(Ⅲ)所示化合物的底料B;
(3)、向底料B中加入适量傅酸剂,按比例滴加氨基甘油,在搅拌状态下,底料B中的式(Ⅲ)所示化合物与氨基甘油,于10-30℃温度下发生酰胺化反应,反应结束后加水,析出晶体,抽滤得到式(Ⅳ)所示化合物;
(4)、反应容器B中,按比例加入步骤(3)所得的式(Ⅳ)所示化合物和醋酸盐,以及适量水,于95-105℃的温度下,发生水解反应,反应结束后冷却析出晶体,抽滤得到式(Ⅴ)所示目标产物;
步骤(1)所述有机溶剂为DMAC(N,N-二甲基乙酰胺)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)或二氧六环中的任意一种;
步骤(2)所述催化剂为三乙胺、吡啶或N-甲基吡啶中的任意一种;
步骤(3)所述傅酸剂为三乙胺、吡啶或N-甲基吡啶中的任意一种;
步骤(4)所述醋酸盐为醋酸钠、醋酸钾或醋酸钙中的任意一种。
进一步地,步骤(1)中有机溶剂和式(Ⅰ)所示化合物添加到反应容器A中后,开启搅拌,于20-30℃温度下滴加氯乙酰氯,控制2-4小时滴加完毕后,保温反应4-7小时,优选控制滴加时间为3小时,保温反应时间为5小时。
进一步地,式(Ⅰ)所示化合物与步骤(1)中氯乙酰氯的摩尔用量比为1:(2-7),优选为1:(2.5-4);步骤(1)所述有机溶剂的体积用量与式(Ⅰ)所示化合物的质量用量比为(2.5-4.5):1,优选为(3-3.5):1。
进一步地,步骤(2)中加入催化剂后,控制氯化亚砜于1-3小时滴加完毕(优选控制滴加时间为2小时),再用1-2小时将温度升至70-90℃,反应5-8小时(优选反应时间为6小时)。
进一步地,式(Ⅰ)所示化合物与步骤(2)中氯化亚砜摩尔用量比为1:(2-6),优选为1:(2.5-4);步骤(2)所述催化剂与式(Ⅰ)所示化合物的质量用量比为(0.5-1.5):100。
进一步地,步骤(3)中的底料B中加入缚酸剂后,开搅拌,温度降至0±1℃,再用0.5-1.5小时(优选时间1小时)滴加完氨基甘油与适量有机溶剂的混合物,滴加结束后再升温至10-30℃,反应8-12小时,优选反应10小时;该步骤(3)与氨基甘油混合所用有机溶剂与步骤(1)所用有机溶剂相同。由于氨基甘油的粘度较大(尤其是冬天温度较低时),有机溶剂的混合可以使氨基甘油便于滴加以及方便滴加时间的控制,该步骤(3)中有机溶剂体积与氨基甘油的质量比可采用(0.8-1.5):1。
进一步地,式(Ⅰ)所示化合物与步骤(3)中氨基甘油的摩尔用量比为1:(2-7),优选1:(2.5-4)所用缚酸剂与式(Ⅰ)所示化合物的摩尔用量比为(2-6):1,优选为(2.8-3.5):1。
进一步地,步骤(4)中反应容器B中加入式(Ⅳ)所示化合物和去离子水后,开搅拌,再加入醋酸盐,升温至80-120℃(优选95-105℃),反应20-30小时(优选为26小时)后结束,冷却到18±2℃,析晶12小时,抽滤得式(Ⅴ)所示目标产物,为提高纯度,可进一步加去离子水进行重结晶处理。
进一步地,式(Ⅰ)所示化合物与步骤(4)中醋酸盐的摩尔用量比为1:(1-8),优选1:(4-6),步骤(4)水解反应中所加去离子水体积用量(不包括重结晶所用去离子水)至少为步骤(1)有机溶剂体积用量的2倍,以2-8倍为佳。
本发明提供了一种以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸为原料,通过四步反应得到N,N’-双(2,3-二羟丙基)-5-羟乙酰氨基-2,4,6-三碘苯二甲酰胺的新路线,且该方案具有所用溶剂比较单一,操作简便,得到的产物收率高,纯度高,对整个行业均能带来无限商机。另外,5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸是碘海醇,碘克沙醇和碘帕醇的关键中间体,该合成路线对于碘海醇,碘克沙醇和碘帕醇的生产厂家来说,可以利用公司自身产品,更是具有重要的意义。
具体实施方式
下面结合具体的实施例,对本发明的技术方案做进一步的说明。
实施例1
步骤(1)的酰化反应:制备式(Ⅱ)所示化合物
将55.9g(0.1mol)式(Ⅰ)所示化合物和180ml的DMAC加入到反应瓶中,开搅拌,在20-30℃温度下滴加33.9g(0.3mol)氯乙酰氯,2小时内滴完,然后在此温度下保温反应5小时,保温反应结束后,减压浓缩,蒸馏除去多余的氯乙酰氯,直到无馏出液,蒸馏控制内温不超过60℃,真空度在-0.095Mpa以下,蒸馏后的剩余底料(定义为底料A)作为下一步酰氯化反应工序的原料。
反应中的有机溶剂DMAC可用DMF或二氧六环等溶剂替代,具体操作如上。
步骤(2)的酰氯化反应:制备式(Ⅲ)所示化合物
在步骤(1)蒸馏余下的底料A中,加入0.47g的N-甲基吡啶,开搅拌,在室温下滴加35.7g(0.3mol)氯化亚砜,在2小时内滴完,然后在1-2小时将温度升到70-90℃,反应6小时,反应结束后,减压浓缩,蒸馏除去多余的氯化亚砜,直到无馏出液,蒸馏控制内温不超过60℃,真空度在-0.095Mpa以下,蒸馏后的剩余(定义为底料B)作为下一步酰胺化反应工序的原料。
步骤(3)酰胺化反应:制备式(Ⅳ)化合物
在步骤(2)余下的底料B中,加入30.3g(0.3mol)三乙胺,开搅拌,将温度降到0±1℃,滴加由20ml的DMAC与22.75g(0.25mol)氨基甘油组成的混合溶液,1小时内滴完,滴加结束,将温度升到10-30℃,反应10小时,反应结束后加入400ml去离子水,析晶,然后过滤得到105.6g式(Ⅳ)所示化合物(湿品,烘干后73.4g,收率93.98%)。
步骤(4)水解反应:制备式(Ⅴ)所示化合物
将步骤(3)所得烘干后的73.4g式(Ⅳ)所示化合物(也可用湿品直接投料),350ml无离子水加入反应瓶中,开搅拌,加入41g(0.5mol)无水醋酸钠,升温到95-105℃,反应26小时,反应结束后,冷却到18±2℃,在此温度下析晶12小时,然后过滤得71.5g式(Ⅴ)所示化合物(干品计),HPLC纯度98.1%
重结晶:将71.5g粗品加入350ml无离子水,加热到95±3℃搅拌溶解40分钟,待完全溶解后,冷却到18±2℃析晶5小时。过滤得67.3g式(Ⅴ)所示化合物(干品计),HPLC纯度99.31%。
实施例2
步骤(1)酰化反应:制备式(Ⅱ)所示化合物
55.9g(0.1mol)式(Ⅰ)所示化合物和180ml的DMAC加入到反应瓶中,开搅拌,在20-30℃温度下滴加45.2g(0.4mol)氯乙酰氯,2小时内滴完,然后在此温度下保温反应5小时,保温结束后,减压浓缩,蒸馏除去多余的氯乙酰氯,直到无馏出液,蒸馏控制内温不超过60℃,真空度在-0.095Mpa以下,蒸馏后的剩余底料A作为下一步酰氯化反应工序的原料。
反应中的有机溶剂DMAC可用DMF或二氧六环等溶剂替代,具体操作如上。
步骤(2)酰氯化反应:制备式(Ⅲ)所示化合物
在步骤(1)蒸馏余下的底料A中,加入0.47g的N-甲基吡啶,开搅拌,在室温下滴加47.6g(0.4mol)氯化亚砜,在2小时内滴完,然后在1-2小时将温度升到70-90℃,反应6小时,反应结束后,减压浓缩,蒸馏除去多余的氯化亚砜,直到无馏出液,蒸馏控制内温不超过60℃,真空度在-0.095Mpa以下,蒸馏后的剩余底物B作为下一步酰胺化反应工序的原料。
步骤(3)酰胺化反应:制备式(Ⅳ)所示化合物在步骤(2)余下的底料B中,加入30.3g(0.3mol)三乙胺,开搅拌,将温度降到0±1℃,滴加由35ml的DMAC与36.4g(0.4mol)氨基甘油组成的混合溶液,1小时内滴完,滴加结束,将温度升到10-30℃,反应10小时,反应结束后加入400ml去离子水,析晶,然后过滤得到106.2g式(Ⅳ)所示化合物(湿品,烘干后73.8g,收率94.49%)。
步骤(4)水解反应:制备式(Ⅴ)所示化合物
将步骤(3)所得烘干后的73.8g(0.09449mol)式(Ⅳ)所示化合物,350ml无离子水加入反应瓶中,开搅拌,加入49.2g(0.6mol)无水醋酸钠,升温到95-105℃,反应26小时,反应结束后,冷却到18±2℃,在此温度下析晶12小时,然后过滤得72.1g式(Ⅴ)所示化合物(干品计),HPLC纯度98.1%
重结晶:将72.1g粗品加入350ml无离子水,加热到95±3℃搅拌溶解40分钟,待完全溶解后,冷却到18±2℃析晶5小时。过滤得67.6g式(Ⅴ)所示化合物(干品计),HPLC纯度99.36%。
实施例3
步骤(1)酰化反应:制备式(Ⅱ)所示化合物
55.9g(0.1mol)式(Ⅰ)所示化合物和180ml的DMAC加入到反应瓶中,开搅拌,在20-30℃温度下滴加28.25g(0.25mol)氯乙酰氯,2小时内滴完,然后在此温度下保温反应5小时,保温结束后,减压浓缩,蒸馏除去多余的氯乙酰氯,直到无馏出液,蒸馏控制内温不超过60℃,真空度在-0.095Mpa以下,蒸馏后的剩余底料A作为下一步酰胺化反应的原料。
反应中的有机溶剂DMAC可用DMF或二氧六环等溶剂替代,具体操作如上。
步骤(2)酰氯化反应:制备式(Ⅲ)所示化合物在步骤(1)蒸馏余下的底料A中,加入0.47g的N-甲基吡啶,开搅拌,在室温下滴加29.75g(0.25mol)氯化亚砜,在2小时内滴完,然后在1-2小时将温度升到70-90℃,反应6小时,反应结束后,减压浓缩,蒸馏除去多余的氯化亚砜,直到无馏出液,蒸馏控制内温不超过60℃,真空度在-0.095Mpa以下,蒸馏后的剩余底料B作为下一步酰胺化反应工序的原料。
步骤(3)酰胺化反应:制备式(Ⅳ)所示化合物
在步骤(2)余下的底料B中,加入30.3g(0.3mol)三乙胺,开搅拌,将温度降到0±1℃,滴加由30ml的DMAC与22.75g(0.25mol)氨基甘油组成的混合溶液,1小时内滴完,滴加结束,将温度升到10-30℃,反应10小时,反应结束后加入400ml去离子水,析晶,然后过滤得到102.6g式(Ⅳ)所示化合物(湿品,烘干后69.5g,收率88.98%)。
步骤(4)水解反应:制备式(Ⅴ)所示化合物
将步骤(3)所得烘干后的69.5g(0.08898mol)式(Ⅳ)所示化合物,350ml无离子水加入反应瓶中,开搅拌,加入32.8g(0.4mol)无水醋酸钠,升温到95-105℃,反应26小时,反应结束后,冷却到18±2℃,在此温度下析晶12小时,然后过滤得67.5g式(Ⅴ)所示化合物(干品计),HPLC纯度97.8%
重结晶:将67.5g粗品加入350ml无离子水,加热到95±3℃搅拌溶解40分钟,待完全溶解后,冷却到18±2℃析晶5小时。过滤得61.2g式(Ⅴ)所示化合物(干品计),HPLC纯度98.9%。
实施例4
步骤(1)酰化反应:制备式(Ⅱ)所示化合物
将55.9g(0.1mol)式(Ⅰ)所示化合物和240ml的DMAC加入到反应瓶中,开搅拌,在20-30℃温度下滴加33.9g(0.3mol)氯乙酰氯,2小时内滴完,然后在此温度下保温反应5小时,保温结束后,减压浓缩,蒸馏除去多余的氯乙酰氯,直到无馏出液,蒸馏控制内温不超过60℃,真空度在-0.095Mpa以下,蒸馏后的剩余底料A作为下一步酰氯化反应工序的原料。
反应中的有机溶剂DMAC可用DMF或二氧六环等溶剂替代,具体操作如上。
步骤(2)酰氯化反应:制备式(Ⅲ)所示化合物在步骤(1)蒸馏余下的底料A中,加入0.5g三乙胺,开搅拌,在室温下滴加35.7g(0.3mol)氯化亚砜,在2小时内滴完,然后在1-2小时将温度升到70-90℃,反应6小时,反应结束后,减压浓缩,蒸馏除去多余的氯化亚砜,直到无馏出液,蒸馏控制内温不超过60℃,真空度在-0.095Mpa以下,蒸馏后的剩余底料B作为下一步酰胺化反应工序的原料。
步骤(3)酰胺化反应:制备式(Ⅳ)所示化合物在步骤(1)余下的底料B中,加入30.3g(0.3mol)三乙胺,开搅拌,将温度降到0±1℃,滴加由20ml的DMAC与22.75g(0.25mol)氨基甘油组成的混合溶液,1小时内滴完,滴加结束,将温度升到10-30℃,反应10小时,反应结束后加入480ml去离子水,析晶,然后过滤得到103.7g式(Ⅳ)所示化合物。
步骤(4)水解反应:制备式(Ⅴ)所示化合物
将103.7式(Ⅳ)所示化合物(湿品),350ml无离子水加入反应瓶中,开搅拌,加入41g(0.5mol)无水醋酸钠,升温到95-105℃,反应26小时,反应结束后,冷却到18±2℃,在此温度下析晶12小时,然后过滤得71.5g式(Ⅴ)所示化合物(干品计),HPLC纯度98.1%
重结晶:将71.5g粗品加入350ml无离子水,加热到95±3℃搅拌溶解40分钟,待完全溶解后,冷却到18±2℃析晶5小时。过滤得65.4g式(Ⅴ)所示化合物(干品计),HPLC纯度99.15%。
实施例5
步骤(1)酰化反应:制备式(Ⅱ)所示化合物
55.9g(0.1mol)式(Ⅰ)所示化合物和180ml的DMAC加入到反应瓶中,开搅拌,在20-30℃温度下滴加45.2g(0.4mol)氯乙酰氯,2小时内滴完,然后在此温度下保温反应5小时,保温结束后,减压浓缩,蒸馏除去多余的氯乙酰氯,直到无馏出液,蒸馏控制内温不超过60℃,真空度在-0.095Mpa以下,蒸馏后的剩余底料A作为下一步酰氯化反应工序的原料。
反应中的有机溶剂DMAC可用DMF或二氧六环等溶剂替代,具体操作如上。
步骤(2)酰氯化反应:制备式(Ⅲ)所示化合物
在步骤(1)蒸馏余下的底料A中,加入0.47g的N-甲基吡啶,开搅拌,在室温下滴加47.6g(0.4mol)氯化亚砜,在2小时内滴完,然后在1-2小时将温度升到70-90℃,反应6小时,反应结束后,减压浓缩,蒸馏除去多余的氯化亚砜,直到无馏出液,蒸馏控制内温不超过60℃,真空度在-0.095Mpa以下,蒸馏后的剩余底物B作为下一步酰胺化反应工序的原料。
步骤(3)酰胺化反应:制备式(Ⅳ)所示化合物在步骤(2)余下的底料B中,加入30.3g(0.3mol)三乙胺,开搅拌,将温度降到0±1℃,滴加由35ml的DMAC与36.4g(0.4mol)氨基甘油组成的混合溶液,1小时内滴完,滴加结束,将温度升到10-30℃,反应10小时,反应结束后加入400ml去离子水,析晶,然后过滤得到107.1g式(Ⅳ)所示化合物(湿品,烘干后72.6g,收率92.96%)。
步骤(4)水解反应:制备式(Ⅴ)所示化合物
将步骤(3)所得烘干后的72.6g(0.09296mol)式(Ⅳ)所示化合物,350ml无离子水加入反应瓶中,开搅拌,加入58.8g(0.6mol)无水醋酸钾,升温到95-105℃,反应26小时,反应结束后,冷却到18±2℃,在此温度下析晶12小时,然后过滤得71.3g式(Ⅴ)所示化合物(干品计),HPLC纯度98.4%
重结晶:将71.3g粗品加入350ml无离子水,加热到95±3℃搅拌溶解40分钟,待完全溶解后,冷却到18±2℃析晶5小时。过滤得66.5g式(Ⅴ)所示化合物(干品计),HPLC纯度99.45%。
Claims (10)
1.一种N,N’-双(2,3-二羟丙基)-5-羟乙酰氨基-2,4,6-三碘苯二甲酰胺的制备方法,其特征在于:该制备方法以式(Ⅰ)所示5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸为起始原料,与氯乙酰氯发生酰胺化反应得式(Ⅱ)所示化合物,式(Ⅱ)所示化合物与氯化亚砜发生酰氯化反应得式(Ⅲ)所示化合物,式(Ⅲ)所示化合物与氨基甘油发生酰胺化反应得到式(Ⅳ)所示化合物,式(Ⅳ)所示化合物与醋酸盐发生水解反应,得到式(Ⅴ)所示目标产物,反应方程式如下:
2.根据权利要求1所述N,N’-双(2,3-二羟丙基)-5-羟乙酰氨基-2,4,6-三碘苯二甲酰胺的制备方法,其特征在于:该制备方法包括如下步骤:
(1)、在反应容器A中,加入适量有机溶剂,定量式(Ⅰ)所示化合物以及按比例滴加氯乙酰氯,于20-30℃温度下发生酰胺化反应,反应结束后减压浓缩,蒸除多余的氯乙酰氯,留下含有式(Ⅱ)所示化合物的底料A;
(2)、向底料A中加入适量催化剂,按比例滴加氯化亚砜,底料A中的式(Ⅱ)所示化合物与氯化亚砜,于70-90℃温度下发生酰氯化反应,反应结束后减压浓缩,蒸除多余的氯化亚砜,留下含有式(Ⅲ)所示化合物的底料B;
(3)、向底料B中加入适量傅酸剂,按比例滴加氨基甘油,底料B中的式(Ⅲ)所示化合物与氨基甘油,于10-30℃温度下发生酰胺化反应,反应结束后加水,析出晶体,抽滤得到式(Ⅳ)所示化合物;
(4)、反应容器B中,按比例加入步骤(3)所得的式(Ⅳ)所示化合物和醋酸盐,以及适量水,于95-105℃的温度下,发生水解反应,反应结束后冷却析出晶体,抽滤得到式(Ⅴ)所示目标产物;
步骤(1)所述有机溶剂为DMAC、DMF或二氧六环中的任意一种;
步骤(2)所述催化剂为三乙胺、吡啶或N-甲基吡啶中的任意一种;
步骤(3)所述傅酸剂为三乙胺、吡啶或N-甲基吡啶中的任意一种;
步骤(4)所述醋酸盐为醋酸钠、醋酸钾或醋酸钙中的任意一种。
3.根据权利要求2所述N,N’-双(2,3-二羟丙基)-5-羟乙酰氨基-2,4,6-三碘苯二甲酰胺的制备方法,其特征在于:步骤(1)中有机溶剂和式(Ⅰ)所示化合物添加到反应容器A中后,开启搅拌,于20-30℃温度下滴加氯乙酰氯,控制2-4小时滴加完毕后,保温反应4-7小时。
4.根据权利要求2或3所述N,N’-双(2,3-二羟丙基)-5-羟乙酰氨基-2,4,6-三碘苯二甲酰胺的制备方法,其特征在于:式(Ⅰ)所示化合物与步骤(1)中氯乙酰氯的摩尔用量比为1:(2-7);步骤(1)所述有机溶剂的体积用量与式(Ⅰ)所示化合物的质量用量比为(2.5-4.5):1。
5.根据权利要求2所述N,N’-双(2,3-二羟丙基)-5-羟乙酰氨基-2,4,6-三碘苯二甲酰胺的制备方法,其特征在于:步骤(2)中加入催化剂后,控制氯化亚砜于1-3小时滴加完毕,再用1-2小时将温度升至70-90℃,反应5-8小时。
6.根据权利要求2或5所述N,N’-双(2,3-二羟丙基)-5-羟乙酰氨基-2,4,6-三碘苯二甲酰胺的制备方法,其特征在于:式(Ⅰ)所示化合物与步骤(2)中氯化亚砜的摩尔用量比为1:(2-6);步骤(2)所述催化剂与式(Ⅰ)所示化合物的质量用量比为(0.5-1.5):100。
7.根据权利要求2所述N,N’-双(2,3-二羟丙基)-5-羟乙酰氨基-2,4,6-三碘苯二甲酰胺的制备方法,其特征在于:步骤(3)中的底料B中加入缚酸剂后,开搅拌,温度降至0±1℃,再用0.5-1.5小时滴加完氨基甘油与适量有机溶剂的混合物,滴加结束后再升温至10-30℃,反应8-12小时;该步骤(3)与氨基甘油混合所用有机溶剂与步骤(1)所用有机溶剂相同。
8.根据权利要求2或7所述N,N’-双(2,3-二羟丙基)-5-羟乙酰氨基-2,4,6-三碘苯二甲酰胺的制备方法,其特征在于:式(Ⅰ)所示化合物与步骤(3)中氨基甘油的摩尔用量比为1:(2-7),所用缚酸剂与式(Ⅰ)所示化合物的摩尔用量比为(2-6):1。
9.根据权利要求2所述N,N’-双(2,3-二羟丙基)-5-羟乙酰氨基-2,4,6-三碘苯二甲酰胺的制备方法,其特征在于:步骤(4)中反应容器B中加入式(Ⅳ)所示化合物和去离子水后,开搅拌,再加入醋酸盐,升温至80-120℃,反应20-30小时后结束,冷却到18±2℃,析晶12小时,抽滤得式(Ⅴ)所示目标产物。
10.根据权利要求2或9所述N,N’-双(2,3-二羟丙基)-5-羟乙酰氨基-2,4,6-三碘苯二甲酰胺的制备方法,其特征在于:式(Ⅰ)所示化合物与步骤(4)中醋酸盐摩尔用量比为1:(1-8)。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610888969.6A CN106496058B (zh) | 2016-10-12 | 2016-10-12 | 非离子型造影剂碘佛醇中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610888969.6A CN106496058B (zh) | 2016-10-12 | 2016-10-12 | 非离子型造影剂碘佛醇中间体的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106496058A true CN106496058A (zh) | 2017-03-15 |
CN106496058B CN106496058B (zh) | 2018-11-16 |
Family
ID=58293813
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201610888969.6A Active CN106496058B (zh) | 2016-10-12 | 2016-10-12 | 非离子型造影剂碘佛醇中间体的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN106496058B (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112543751A (zh) * | 2018-08-02 | 2021-03-23 | 法国加柏公司 | 合成碘佛醇的中间体有机碘化化合物的一锅制备方法 |
CN116041201A (zh) * | 2022-12-30 | 2023-05-02 | 黑龙江迪诺医药有限公司 | 碘佛醇中间体的制备方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4396598A (en) * | 1982-01-11 | 1983-08-02 | Mallinckrodt, Inc. | Triiodoisophthalamide X-ray contrast agent |
US5648536A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-15 | Dunn; Thomas Jeffrey | Process for producing ioversol |
CN1477093A (zh) * | 2003-07-10 | 2004-02-25 | 江苏省原子医学研究所 | 一种碘佛醇的制备方法 |
WO2008104853A1 (en) * | 2007-02-26 | 2008-09-04 | Wockhardt Research Centre | Processes for the preparation of pure ioversol |
CN101307010A (zh) * | 2008-07-12 | 2008-11-19 | 厦门大学 | 碘佛醇的合成方法 |
CN101654417A (zh) * | 2009-09-01 | 2010-02-24 | 江苏省原子医学研究所 | X线造影剂碘佛醇中间体的制备方法 |
-
2016
- 2016-10-12 CN CN201610888969.6A patent/CN106496058B/zh active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4396598A (en) * | 1982-01-11 | 1983-08-02 | Mallinckrodt, Inc. | Triiodoisophthalamide X-ray contrast agent |
US5648536A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-15 | Dunn; Thomas Jeffrey | Process for producing ioversol |
CN1477093A (zh) * | 2003-07-10 | 2004-02-25 | 江苏省原子医学研究所 | 一种碘佛醇的制备方法 |
WO2008104853A1 (en) * | 2007-02-26 | 2008-09-04 | Wockhardt Research Centre | Processes for the preparation of pure ioversol |
CN101307010A (zh) * | 2008-07-12 | 2008-11-19 | 厦门大学 | 碘佛醇的合成方法 |
CN101654417A (zh) * | 2009-09-01 | 2010-02-24 | 江苏省原子医学研究所 | X线造影剂碘佛醇中间体的制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
张婷婷 等: "5-乙酰胺基-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的合成", 《中国新药杂志》 * |
罗世能 等: "非离子型X线造影剂碘佛醇的合成", 《中国新药杂志》 * |
邹霈 等: "5-(N-2-羟乙基)羟乙酰氨基-N,N"-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的合成", 《有机化学》 * |
邹霈 等: "碘佛醇的合成", 《药学与临床研究》 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112543751A (zh) * | 2018-08-02 | 2021-03-23 | 法国加柏公司 | 合成碘佛醇的中间体有机碘化化合物的一锅制备方法 |
US11472767B2 (en) * | 2018-08-02 | 2022-10-18 | Guerbet | Process for the monotopic preparation of intermediate organo-iodinated compounds for the synthesis of ioversol |
CN112543751B (zh) * | 2018-08-02 | 2023-11-10 | 法国加柏公司 | 合成碘佛醇的中间体有机碘化化合物的一锅制备方法 |
CN116041201A (zh) * | 2022-12-30 | 2023-05-02 | 黑龙江迪诺医药有限公司 | 碘佛醇中间体的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN106496058B (zh) | 2018-11-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101001831B (zh) | 碘克沙醇的制备 | |
CN106496058A (zh) | N,n’‑双(2,3‑二羟丙基)‑5‑羟乙酰氨基‑2,4,6‑三碘苯二甲酰胺的制备方法 | |
CN102363600B (zh) | 一种碘美普尔的制备方法 | |
TW200538535A (en) | Photo-responsive liquid crystal composition | |
ES2593502T3 (es) | Método de preparación de rocuronio | |
WO2023104063A1 (zh) | 一种碘佛醇水解物的制备方法 | |
JPH0672962A (ja) | 光学活性フェニル化合物 | |
CN110713440B (zh) | 一种氨己烯酸的制备方法 | |
CN103102271B (zh) | 一种呱西替柳的工业化制备方法及干混悬剂的医药用途 | |
CN107311862A (zh) | 一种西他列汀中间体的制备方法 | |
CN105669658A (zh) | 一种阿法替尼的精制方法 | |
CN105732540A (zh) | 一种酰胺酸的制备方法及其用途 | |
CN116041201A (zh) | 碘佛醇中间体的制备方法 | |
RU2795091C2 (ru) | Способ получения контрастного агента йомепрола | |
CN106366016B (zh) | 一种碘普罗胺的制备方法及其中间体 | |
CN113831256B (zh) | 一种碘克沙醇的中间体及其制备碘克沙醇的方法 | |
JP2765696B2 (ja) | 5―アミノ―2,4,6―トリヨードイソフタル酸の製造方法 | |
JP2004137158A (ja) | 新規メントールエステル | |
JPH04230657A (ja) | 光学活性脂肪族α−ハロゲン置換カルボン酸4’−(4−アルコキシフェニルチオオキソ)ビフェニリルエステル系化合物及びその製造方法 | |
JPH04230658A (ja) | 光学活性脂肪族β−ハロゲン置換カルボン酸4’−(4−アルコキシフェニルチオオキソ)ビフェニリルエステル系化合物及びその製造方法 | |
CN85106327B (zh) | 由n-(2,6-二甲苯基)氨基丙酸甲脂合成甲霜灵的新方法 | |
CN1130623A (zh) | 苯乙酸卤代氨化合成dL-苯甘氨酸 | |
TWI672285B (zh) | 甲基丙烯酸2-胺基乙酯鹽酸鹽之製造方法 | |
CN105859596B (zh) | 一种5,5’‑硫代双间苯二甲酸的制备方法 | |
JP3502129B2 (ja) | シクロヘキサンジメチル誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 317016 coastal industrial zone, Taizhou, Zhejiang, China Patentee after: Zhejiang Haizhou Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 317016 coastal industrial zone, Taizhou, Zhejiang, China Patentee before: ZHEJIANG HAIZHOU PHARMACEUTICAL CO.,LTD. |
|
CP01 | Change in the name or title of a patent holder |