CN110713440B - 一种氨己烯酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了一种氨己烯酸的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：以丙二酸二乙酯和1,4‑二氯‑2‑丁烯为原料制备2‑乙烯基环丙烷‑1,1‑二羧酸二乙酯；将2‑乙烯基环丙烷‑1,1‑二羧酸二乙酯在氨和甲酰胺的存在下反应制备2‑羰基‑5‑乙烯基‑吡咯烷‑3‑酰胺；将2‑羰基‑5‑乙烯基‑吡咯烷‑3‑酰胺在酸性条件下制备4‑氨基‑5‑己烯酸粗品；将4‑氨基‑5‑己烯酸与三异丙基氯硅烷在三乙胺和氨的存在下制备三异丙基硅基4‑氨基己‑5‑烯酸酯；将三异丙基硅基4‑氨基己‑5‑烯酸酯在氯仿/甲醇中重结晶得到三异丙基硅基4‑氨基己‑5‑烯酸酯纯化物；其中氯仿甲醇体积比为1：7；将三异丙基硅基4‑氨基己‑5‑烯酸酯纯化物在碱性条件下水解得到氨己烯酸。

Description

一种氨己烯酸的制备方法
技术领域
本申请属于制药领域，具体涉及一种氨己烯酸的制备方法。
背景技术
氨己烯酸(Vigabatrin)为抗癫痫药，临床上用于治疗其他抗癫痫药无效的癫痫，特别是部分性发作。其化学名称4-氨基-5-己烯酸，分子式为C6H11NO2，分子量为129.157，为γ-氨基丁酸(GABA)的类似物，能特异性地与GABA氨基转移酶结合，且不可逆转，导致脑内GABA浓度增高，从而发挥抗癫痫作用。氨己烯酸作为辅助治疗，用于治疗对其他抗癫痫药无效的患者，特别是部分性发作(主要用于控制复杂的部分性发作)患者，还可用于韦斯特(West)综合征(婴儿痉挛症)的婴儿。作为辅助治疗药物，氨己烯酸可获得较好疗效。单独应用时，对新诊断出的患者治疗有效。
目前报道了多种合成氨己烯酸的路线，譬如US4178463公开了如下反应路线：
Figure BDA0001726293250000011
TW224086公开了如下反应路线：
Figure BDA0001726293250000021
然而上述方法均不能得到高纯度的4-氨基-5-己烯酸，鉴于此，特提出本发明。
发明内容
根据本申请的一个方面，提供了一种氨己烯酸的制备方法，该方法能够获得纯度更高的氨己烯酸。
所述氨己烯酸的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)以丙二酸二乙酯和1,4-二氯-2-丁烯为原料制备2-乙烯基环丙烷-1,1-二羧酸二乙酯；
(2)将2-乙烯基环丙烷-1,1-二羧酸二乙酯在氨和甲酰胺的存在下反应制备2-羰基-5-乙烯基-吡咯烷-3-酰胺；
(3)将2-羰基-5-乙烯基-吡咯烷-3-酰胺在酸性条件下制备4-氨基-5-己烯酸粗品；
(4)将4-氨基-5-己烯酸与三异丙基氯硅烷在三乙胺和氨的存在下制备三异丙基硅基4-氨基己-5-烯酸酯；
(5)将三异丙基硅基4-氨基己-5-烯酸酯在氯仿/甲醇中重结晶得到三异丙基硅基4-氨基己-5-烯酸酯纯化物；其中氯仿甲醇体积比为1：7；
(6)将三异丙基硅基4-氨基己-5-烯酸酯纯化物在碱性条件下水解得到氨己烯酸。
Figure BDA0001726293250000031
优选地，步骤(1)丙二酸二乙酯和1,4-二氯-2-丁烯是在回流条件下反应3-3.5h。
优选地，步骤(1)包括将乙醇钠乙醇溶液加入反应容器，升温至50～60℃，称取丙二酸二乙酯，滴加到上述反应容器中，加入对苯二酚；称取反式-1,4-二氯-2-丁烯，滴加到上述反应容器中，1.5～2小时滴加完毕；称取乙醇钠乙醇溶液，滴加到上述反应容器中，1～1.5小时滴加完毕；升温至回流，反应3～3.5h，得到2-乙烯基环丙烷-1,1-二羧酸二乙酯。
优选地，步骤(1)在反应结束后，将反应液降温；水淬灭；用体积为反式-1,4-二氯-2-丁烯质量3-5倍的甲基叔丁基醚萃取反应液2次，合并有机层；再用和甲基叔丁基醚用量相同的氯化钠水洗2次；分液，有机层加入质量为反式-1,4-二氯-2-丁烯质量5‰的对苯二酚，减压浓缩得到2-乙烯基环丙烷-1,1-二羧酸二乙酯。
这里所述的减压浓缩为本领域常规操作，其浓缩操作及浓缩程度不会对本发明效果产生任何影响，而根据本发明一些具体实施，步骤(1)减压浓缩至浓缩液质量为浓缩前质量的1/2-1/3。
优选地，步骤(2)是在110℃-120℃下反应18-20h。
优选地，步骤(2)包括将2-乙烯基环丙烷-1,1-二羧酸二乙酯、甲酰胺加入反应容器中，氮气气氛下，向反应容器通入液氨，升温至110～120℃，保持压力在0.6～0.8Mpa下反应18～20小时，得到2-羰基-5-乙烯基-吡咯烷-3-酰胺。
优选地，步骤(2)在反应结束后，降温，将反应液减压浓缩至浓缩液质量为反应结束时反应液质量的1/2；析晶8h；离心，离心得到的固体用异丙醇打浆，离心，干燥得到2-羰基-5-乙烯基-吡咯烷-3-酰胺。
异丙醇用量满足打浆需要即可，譬如，其质量可以是固体质量的2-3倍。
优选地，步骤(3)是将2-羰基-5-乙烯基-吡咯烷-3-酰胺在酸性条件下回流反应8-10h制备4-氨基-5-己烯酸粗品。
优选地，步骤(3)包括将浓盐酸、冰醋酸加入反应容器中，搅拌下将2-羰基-5-乙烯基-吡咯烷-3-酰胺加入到反应容器中，回流反应8～10h得到4-氨基-5-己烯酸粗品。
优选地，步骤(3)在反应结束后，减压浓缩至浓缩液质量为反应结束时反应液质量的1/3；降温至室温，加入体积为2-羰基-5-乙烯基-吡咯烷-3-酰胺质量3倍的纯化水，加入氨水调节反应液的pH值为6～7，加入活性炭，脱色；抽滤，滤液减压浓缩至浓缩液质量为浓缩前滤液质量的1/4；将体积为2-羰基-5-乙烯基-吡咯烷-3-酰胺质量2倍的DMF加入到容器中，启动搅拌，维持温度在20℃；将浓缩液滴加到上述容器中，滴完之后继续搅拌1h，降温至0℃，继续搅拌1h，停止搅拌，静置析晶8小时以上；离心，得到4-氨基-5-己烯酸粗品。
优选地，步骤(4)包括将4-氨基-5-己烯酸与三异丙基氯硅烷溶于体积为4-氨基-5-己烯酸质量的5倍体积/质量的水中，搅拌下加入三乙胺，三乙胺和4-氨基-5-己烯酸摩尔比为1：1，降温至5-10℃，滴加三异丙基氯硅烷，滴毕保温搅拌3-4h，得到所述三异丙基硅基4-氨基己-5-烯酸酯。优选地，步骤(4)反应完成后减压浓缩，用乙醇置换出三乙胺，至反应液中没有三乙胺，浓缩至浓缩液质量为4-氨基-5-己烯酸质量的2-3倍，在0℃下冷却1h，过滤，得到三异丙基硅基4-氨基己-5-烯酸酯。
优选地，步骤(5)包括将三异丙基硅基4-氨基己-5-烯酸酯溶于8倍体积/质量的氯仿/甲醇混合溶液中，升温至50-60℃，搅拌下滴加环己烷，环己烷和氯仿/甲醇混合溶液的体积比为1：10，滴毕保温搅拌30min，降温至40℃，以速度20-30rpm搅拌30min，静置2-3h，过滤，得到三异丙基硅基4-氨基己-5-烯酸酯纯化物。
优选地，步骤(5)是在搅拌速度为60-80rpm下搅拌滴加环己烷。
优选地，步骤(5)是以10-15℃/min的速度降至40℃。
优选地，步骤(6)包括将三异丙基硅基4-氨基己-5-烯酸酯纯化物溶于50％的甲醇水溶液中，搅拌下加入30％氢氧化钠水溶液，升温至40-50℃，保温反应1-2h，减压蒸馏除去水，并补加乙醇至混合溶液重量为三异丙基硅基4-氨基己-5-烯酸酯纯化物重量的3-4倍，降温至5-10℃，静置2-3h，过滤，得到氨己烯酸。
优选地，步骤(6)氢氧化钠水溶液质量用量为三异丙基硅基4-氨基己-5-烯酸酯纯化物质量的0.5倍。
本发明的离心操作为本领域常规操作，可以采用本领域常规的离心参数，譬如在2000-3000转/分钟的转速下离心15-20分钟。
本申请能产生的有益效果包括：
1)本申请所提供的方法，能够获得纯度更高的氨己烯酸。
2)本申请所提供的方法，操作简单，工业实用性强。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
如无特别说明，本申请的实施例中的原料和催化剂均通过商业途径购买。
实施例1
20％乙醇钠乙醇溶液5L加到搪瓷反应釜中，开启搅拌，升温至55℃；称取丙二酸二乙酯1kg，滴加到上述搪瓷反应釜中，加入对苯二酚0.4kg；称取反式-1,4-二氯-2-丁烯，反式-1,4-二氯-2-丁烯与丙二酸二乙酯摩尔比为1：1，滴加到上述搪瓷反应釜中，1.5～2小时滴加完毕；称取20％乙醇钠乙醇溶液1L，滴加到上述搪瓷反应釜中，1～1.5小时滴加完毕；升温至回流，反应3h；反应结束，停止加热，降温；水淬灭；用体积为反式-1,4-二氯-2-丁烯质量3倍的甲基叔丁基醚萃取2次，合并有机层；再用和甲基叔丁基醚用量相同的氯化钠水洗2次；分液，有机层加入质量为反式-1,4-二氯-2-丁烯质量5‰的对苯二酚，减压浓缩；得1.25kg中间体1(AX-1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.15(dd,1H),1.03(dd,2H),4.15(m,2H),4.15(m,2H),1.31(d,3H),1.31(d,3H),5.31(d,1H),5.09(d,1H),4.85(d,1H)。
将1kg中间体1、6.5L甲酰胺抽入压力反应釜中。氮气置换2次；再次抽真空通入液氨，升温至110℃，保持釜内压力在0.6～0.8Mpa下反应19小时。反应完成，降温，泄压；将反应液转移搪瓷反应釜；减压浓缩至浓缩液质量为反应结束时反应液质量的1/2；放料，将物料转移至冷库；析晶8h；离心，滤饼用异丙醇打浆，离心，干燥得0.65kg中间体2(AX-2)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.15(s,2H),4.06(dd,1H),3.14(m,1H),2.49(dd,2H),5.87(m,1H),5.21(d,1H),5.25(d,1H)。
将5L浓盐酸、2L冰醋酸抽入到搪瓷反应釜中，开启搅拌；将500g中间体2加入到搪瓷反应釜中；升温至回流，保温回流反应8h；反应完成；减压浓缩至浓缩液质量为反应结束时反应液质量的1/3；降温至室温，加入体积为2-羰基-5-乙烯基-吡咯烷-3-酰胺质量3倍的纯化水。加入氨水调节反应液的pH值为6～7，加入活性炭，脱色；抽滤，滤液减压浓缩至浓缩液质量为浓缩前滤液质量的1/4；将体积为2-羰基-5-乙烯基-吡咯烷-3-酰胺质量2倍的DMF抽入到搪瓷反应釜中，启动搅拌，维持温度在20℃；将浓缩液滴加到上述搪瓷反应釜中，滴完之后继续搅拌1h，降温至0℃，继续搅拌1h，停止搅拌，静置析晶8小时以上；离心，得到420g固体4-氨基-5-己烯酸粗品(AX-3)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),5.13(d,2H),3.32(t,1H),2.31(t,2H),1.84(m,2H),5.83(m,1H),5.18(d,1H),5.21(d,1H)。
将400g AX-3加入到2L水中，搅拌下加入三乙胺，三乙胺和4-氨基-5-己烯酸摩尔比为1：1，降温至0-5℃，搅拌下缓慢加入TIPSCl，TIPSCl与AX-3摩尔比为1.2：1，加毕在5℃下搅拌3h，反应完成后减压浓缩，用乙醇置换出三乙胺，至反应液中没有三乙胺，浓缩至浓缩液质量为4-氨基-5-己烯酸质量的2倍，在0℃下冷却1h，过滤，得到831g三异丙基硅基4-氨基己-5-烯酸酯(AX-4)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.10(NH2,2H),1.77(d,1H),1.78(d,1H),1.77(d,1H),3.31(m,1H),2.34(dd,2H),1.81(d,1H),0.91(d,3H),0.91(d,3H),0.91(d,3H)。
将500g三异丙基硅基4-氨基己-5-烯酸酯溶于8倍体积/质量的氯仿/甲醇混合溶液中，氯仿甲醇体积比为1：7，升温至50-60℃，在速度70rpm搅拌下滴加环己烷，环己烷和氯仿/甲醇混合溶液的体积比为1：10，滴毕保温搅拌30min，以13℃/min的速度降至40℃，以速度30rpm搅拌30min，静置2h，过滤，得到472g三异丙基硅基4-氨基己-5-烯酸酯纯化物，HPLC含量为99.92％。
将400g三异丙基硅基4-氨基己-5-烯酸酯纯化物溶于2L甲醇水溶液(浓度50％)中，搅拌下加入0.5L氢氧化钠水溶液(浓度30％)，升温至45℃，保温反应2h，减压蒸馏除去水，并补加乙醇至混合溶液重量为三异丙基硅基4-氨基己-5-烯酸酯纯化物重量的4倍，降温至5℃，静置2h，过滤，得到4-氨基-5-己烯酸176g，HPLC含量为99.94％。
实施例2
20％乙醇钠乙醇溶液5L加到搪瓷反应釜中，开启搅拌，升温至60℃；称取丙二酸二乙酯1kg，滴加到上述搪瓷反应釜中，加入对苯二酚0.5kg；称取反式-1,4-二氯-2-丁烯，反式-1,4-二氯-2-丁烯与丙二酸二乙酯摩尔比为1：1，滴加到上述搪瓷反应釜中，1.5～2小时滴加完毕；称取20％乙醇钠乙醇溶液1L，滴加到上述搪瓷反应釜中，1～1.5小时滴加完毕；升温至回流，反应3.5h；反应结束，停止加热，降温；水淬灭；用体积为反式-1,4-二氯-2-丁烯质量5倍的甲基叔丁基醚萃取2次，合并有机层；再用和甲基叔丁基醚用量相同的氯化钠水洗2次；分液，有机层加入质量为反式-1,4-二氯-2-丁烯质量5‰的对苯二酚，减压浓缩；得1.20kg中间体1(AX-1)。
将1kg中间体1、6.5L甲酰胺抽入压力反应釜中。氮气置换2次；再次抽真空通入液氨，升温至120℃，保持釜内压力在0.6～0.8Mpa下反应18小时。反应完成，降温，泄压；将反应液转移搪瓷反应釜；减压浓缩至浓缩液质量为反应结束时反应液质量的1/2；放料，将物料转移至冷库；析晶8h；离心，滤饼用异丙醇打浆，离心，干燥得0.63kg中间体2(AX-2)。
将5L浓盐酸、2L冰醋酸抽入到搪瓷反应釜中，开启搅拌；将500g中间体2加入到搪瓷反应釜中；升温至回流，保温回流反应10h；反应完成；减压浓缩至浓缩液质量为反应结束时反应液质量的1/3；降温至室温，加入体积为2-羰基-5-乙烯基-吡咯烷-3-酰胺质量3倍的纯化水。加入氨水调节反应液的pH值为6～7，加入活性炭，脱色；抽滤，滤液减压浓缩至浓缩液质量为浓缩前滤液质量的1/4；将体积为2-羰基-5-乙烯基-吡咯烷-3-酰胺质量2倍的DMF抽入到搪瓷反应釜中，启动搅拌，维持温度在30℃；将浓缩液滴加到上述搪瓷反应釜中，滴完之后继续搅拌2h，降温至10℃，继续搅拌2h，停止搅拌，静置析晶8小时以上；离心，得到410g固体4-氨基-5-己烯酸粗品(AX-3)。
将400AX-3加入到2L水中，搅拌下加入三乙胺，三乙胺和4-氨基-5-己烯酸摩尔比为1：1，降温至0-5℃，搅拌下缓慢加入TIPSCl，TIPSCl与AX-3摩尔比为1.2：1，加毕在10℃下搅拌3h，反应完成后减压浓缩，用乙醇置换出三乙胺，至反应液中没有三乙胺，浓缩至浓缩液质量为4-氨基-5-己烯酸质量的3倍，在0℃下冷却1h，过滤，得到818g三异丙基硅基4-氨基己-5-烯酸酯(AX-4)。
将500g三异丙基硅基4-氨基己-5-烯酸酯溶于8倍体积/质量的氯仿/甲醇混合溶液中，氯仿甲醇体积比为1：7，升温至50℃，在速度60rpm搅拌下滴加环己烷，环己烷和氯仿/甲醇混合溶液的体积比为1：10，滴毕保温搅拌30min，以13℃/min的速度降至40℃，以速度20rpm搅拌30min，静置2h，过滤，得到478g三异丙基硅基4-氨基己-5-烯酸酯纯化物，HPLC含量为99.90％。
将400g三异丙基硅基4-氨基己-5-烯酸酯纯化物溶于2L甲醇水溶液(浓度50％)中，搅拌下加入0.5L氢氧化钠水溶液(浓度30％)，升温至45℃，保温反应2h，减压蒸馏除去水，并补加乙醇至混合溶液重量为三异丙基硅基4-氨基己-5-烯酸酯纯化物重量的4倍，降温至5℃，静置2h，过滤，得到4-氨基-5-己烯酸170g，HPLC含量为99.92％。
实施例3
制备AX-4粗品的操作同实施例1。
将500g三异丙基硅基4-氨基己-5-烯酸酯溶于8倍体积/质量的氯仿/甲醇混合溶液中，氯仿甲醇体积比为1：7，升温至50-60℃，在速度100rpm搅拌下滴加环己烷，环己烷和氯仿/甲醇混合溶液的体积比为1：10，滴毕保温搅拌30min，以13℃/min的速度降至40℃，以速度100rpm搅拌30min，静置2h，过滤，得到485g三异丙基硅基4-氨基己-5-烯酸酯纯化物，HPLC含量为99.01％。
将400g三异丙基硅基4-氨基己-5-烯酸酯纯化物溶于2L甲醇水溶液(浓度50％)中，搅拌下加入0.5L氢氧化钠水溶液(浓度30％)，升温至45℃，保温反应2h，减压蒸馏除去水，并补加乙醇至混合溶液重量为三异丙基硅基4-氨基己-5-烯酸酯纯化物重量的4倍，降温至5℃，静置2h，过滤，得到4-氨基-5-己烯酸179g，HPLC含量为98.26％。
实施例4
制备AX-2的操作同实施例1。
将5L浓盐酸、2L冰醋酸抽入到搪瓷反应釜中，开启搅拌；将500g中间体2加入到搪瓷反应釜中；升温至回流，回流反应8h；反应完成；减压浓缩；降温，加入纯化水。加入氨水调节反应液的pH值为6～7，加入活性炭，脱色；抽滤，滤液减压浓缩至重量在一定范围；将DMF抽入到搪瓷反应釜中，启动搅拌，维持温度在20℃；将浓缩液滴加到上述搪瓷反应釜中，滴完之后继续搅拌1h，降温至0℃，继续搅拌1h，停止搅拌，静置析晶8小时以上；离心，得到固体(湿品)，加入纯化水溶解得到AX-3水溶液，待用；将DMF抽入到搪瓷反应釜中，启动搅拌，维持温度在20℃；将AX-3水溶液滴加到上述搪瓷反应釜中，滴完之后继续搅拌1h，降温至0℃，继续搅拌2h，停止搅拌，静置析晶8小时以上；离心，得到的固体(湿品),用无水乙醇浸泡时间1小时以上；离心，用适量无水乙醇洗涤后，离心1小时以上，得到湿品。经脱色、析晶、干燥得317g成品，HPLC含量为92.41％。
由上述实施例可知，本发明的方法可以大幅度提高产品的HPLC含量。
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。

Claims (15)

1.一种氨己烯酸的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)以丙二酸二乙酯和1,4-二氯-2-丁烯为原料制备2-乙烯基环丙烷-1,1-二羧酸二乙酯；
(2)将2-乙烯基环丙烷-1,1-二羧酸二乙酯在氨和甲酰胺的存在下反应制备2-羰基-5-乙烯基-吡咯烷-3-酰胺；
(3)将2-羰基-5-乙烯基-吡咯烷-3-酰胺在酸性条件下制备4-氨基-5-己烯酸粗品；
(4)将4-氨基-5-己烯酸与三异丙基氯硅烷在三乙胺和氨的存在下制备三异丙基硅基4-氨基己-5-烯酸酯；
(5)将三异丙基硅基4-氨基己-5-烯酸酯在氯仿/甲醇中重结晶得到三异丙基硅基4-氨基己-5-烯酸酯纯化物；其中氯仿甲醇体积比为1：7；
(6)将三异丙基硅基4-氨基己-5-烯酸酯纯化物在碱性条件下水解得到氨己烯酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)丙二酸二乙酯和1,4-二氯-2-丁烯是在回流条件下反应3-3.5h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)包括将乙醇钠乙醇溶液加入反应容器，升温至50～60℃，称取丙二酸二乙酯，滴加到上述反应容器中，加入对苯二酚；称取反式-1,4-二氯-2-丁烯，滴加到上述反应容器中，1.5～2小时滴加完毕；称取乙醇钠乙醇溶液，滴加到上述反应容器中，1～1.5小时滴加完毕；升温至回流，反应3～3.5h，得到2-乙烯基环丙烷-1,1-二羧酸二乙酯。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)包括将乙醇钠乙醇溶液加入反应容器，升温至50～60℃，称取丙二酸二乙酯，滴加到上述反应容器中，加入对苯二酚；称取反式-1,4-二氯-2-丁烯，滴加到上述反应容器中，1.5～2小时滴加完毕；称取乙醇钠乙醇溶液，滴加到上述反应容器中，1～1.5小时滴加完毕；升温至回流，反应3～3.5h，将反应液降温；水淬灭；用体积为反式-1,4-二氯-2-丁烯质量3-5倍的甲基叔丁基醚萃取反应液2次，合并有机层；再用和甲基叔丁基醚用量相同的氯化钠水洗2次；分液，有机层加入质量为反式-1,4-二氯-2-丁烯质量5‰的对苯二酚，减压浓缩得到2-乙烯基环丙烷-1,1-二羧酸二乙酯。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)是在110℃-120℃下反应18-20h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)包括将2-乙烯基环丙烷-1,1-二羧酸二乙酯、甲酰胺加入反应容器中，氮气气氛下，向反应容器通入液氨，升温至110～120℃，保持压力在0.6～0.8Mpa下反应18～20小时，得到2-羰基-5-乙烯基-吡咯烷-3-酰胺。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)包括将2-乙烯基环丙烷-1,1-二羧酸二乙酯、甲酰胺加入反应容器中，氮气气氛下，向反应容器通入液氨，升温至110～120℃，保持压力在0.6～0.8Mpa下反应18～20小时，降温，将反应液减压浓缩至浓缩液质量为反应结束时反应液质量的1/2；析晶8h；离心，离心得到的固体用异丙醇打浆，离心，干燥得到2-羰基-5-乙烯基-吡咯烷-3-酰胺。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)是将2-羰基-5-乙烯基-吡咯烷-3-酰胺在酸性条件下回流反应8-10h制备4-氨基-5-己烯酸粗品。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)包括将浓盐酸、冰醋酸加入反应容器中，搅拌下将2-羰基-5-乙烯基-吡咯烷-3-酰胺加入到反应容器中，回流反应8～10h得到4-氨基-5-己烯酸粗品。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)包括将浓盐酸、冰醋酸加入反应容器中，搅拌下将2-羰基-5-乙烯基-吡咯烷-3-酰胺加入到反应容器中，回流反应8～10h，减压浓缩至浓缩液质量为反应结束时反应液质量的1/3；降温至室温，加入体积为2-羰基-5-乙烯基-吡咯烷-3-酰胺质量3倍的纯化水，加入氨水调节反应液的pH值为6～7，加入活性炭，脱色；抽滤，滤液减压浓缩至浓缩液质量为浓缩前滤液质量的1/4；将体积为2-羰基-5-乙烯基-吡咯烷-3-酰胺质量2倍的DMF加入到容器中，启动搅拌，维持温度在20℃；将浓缩液滴加到上述容器中，滴完之后继续搅拌1h，降温至0℃，继续搅拌1h，停止搅拌，静置析晶8小时以上；离心，得到4-氨基-5-己烯酸粗品。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)包括将4-氨基-5-己烯酸与三异丙基氯硅烷溶于体积为4-氨基-5-己烯酸质量的5倍体积/质量的水中，搅拌下加入三乙胺，三乙胺和4-氨基-5-己烯酸摩尔比为1：1，降温至5-10℃，滴加三异丙基氯硅烷，滴毕保温搅拌3-4h，得到所述三异丙基硅基4-氨基己-5-烯酸酯。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)包括将4-氨基-5-己烯酸与三异丙基氯硅烷溶于体积为4-氨基-5-己烯酸质量的5倍体积/质量的水中，搅拌下加入三乙胺，三乙胺和4-氨基-5-己烯酸摩尔比为1：1，降温至5-10℃，滴加三异丙基氯硅烷，滴毕保温搅拌3-4h，减压浓缩，用乙醇置换出三乙胺，至反应液中没有三乙胺，浓缩至浓缩液质量为4-氨基-5-己烯酸质量的2-3倍，在0℃下冷却1h，过滤，得到三异丙基硅基4-氨基己-5-烯酸酯。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)包括将三异丙基硅基4-氨基己-5-烯酸酯溶于8倍体积/质量的氯仿/甲醇混合溶液中，升温至50-60℃，搅拌下滴加环己烷，环己烷和氯仿/甲醇混合溶液的体积比为1：10，滴毕保温搅拌30min，降温至40℃，以速度20-30rpm搅拌30min，静置2-3h，过滤，得到三异丙基硅基4-氨基己-5-烯酸酯纯化物。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)包括将三异丙基硅基4-氨基己-5-烯酸酯溶于8倍体积/质量的氯仿/甲醇混合溶液中，升温至50-60℃，搅拌下滴加环己烷，搅拌速度为60-80rpm，环己烷和氯仿/甲醇混合溶液的体积比为1：10，滴毕保温搅拌30min，以10-15℃/min的速度降至40℃，以速度20-30rpm搅拌30min，静置2-3h，过滤，得到三异丙基硅基4-氨基己-5-烯酸酯纯化物。
15.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)包括将三异丙基硅基4-氨基己-5-烯酸酯纯化物溶于50％的甲醇水溶液中，搅拌下加入30％氢氧化钠水溶液，升温至40-50℃，保温反应1-2h，减压蒸馏除去水，并补加乙醇至混合溶液重量为三异丙基硅基4-氨基己-5-烯酸酯纯化物重量的3-4倍，降温至5-10℃，静置2-3h，过滤，得到氨己烯酸。
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