TWI483945B - 製備二硫雜己環並－四羧基－二醯亞胺之方法 - Google Patents

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Description

製備二硫雜己環並-四羧基-二醯亞胺之方法
本發明係關於一種用於製備二硫雜己環並-四羧基-二醯亞胺之新方法。
此類二硫雜己環並-四羧基-二醯亞胺是已經已知。也已知這些二硫雜己環並-四羧基-二醯亞胺可以作為驅蟲藥用於對抗動物之體內寄生蟲，更特別是線蟲，並且具有殺昆蟲活性(參見US 3,364,229)。還已知某些二硫雜己環並-四羧基-二醯亞胺具有抗細菌活性並且具有某些對抗人類真菌病(參見Il Farmaco 2005,60,944-947)之活性。還已知二硫雜己環並-四羧基-二醯亞胺可以在電子照相感光受體中作為色素或在塗料及高分子中作為染料使用(參見JP-A 10-251265,PL-B 143804)。
式(I)之二硫雜己環並-四羧基-二醯亞胺
其中R1 及R2 是相同或不同且是氫，或是C1 -C8 -烷基，其隨意地經鹵基、-OR3 、及/或-COR4 取代一或多次，是C3 -C7 -環烷基，其隨意地經鹵基、C1 -C4 -烷基或C1 -C4 -鹵烷基取代一或多次，或是芳基或芳基-(C1 -C4 -烷基)，其各隨意地經鹵基、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵烷基、-COR4 或磺醯基胺基取代一或多次，R3 是氫、C1 -C4 -烷基或C1 -C4 -烷基羰基或是芳基，其隨意地經鹵基、C1 -C4 -烷基或C1 -C4 -鹵烷基取代一或多次，R4 是羥基、C1 -C4 -烷基或C1 -C4 -烷氧基，可以多種已知的方法製備。
例如在一個已知方法(參見Synthetic Communications 2006,36,3591-3597)的第一個階段中，琥珀酸酐與式(II)之胺隨意地在稀釋劑存在下反應。隨後，所得的式(III)之琥珀單醯胺與大量過量的亞硫醯氯在作為稀釋劑的二烷中在室溫反應，在一連串的許多反應步驟後，最終得到式(I)之二硫雜己環並-四羧基-二醯亞胺。該二硫雜己環並-四羧基-二醯亞胺是隨意地直接或加入水後經由過濾而從反應混合物分離。取決於反應條件(稀釋劑)及基團R之本質，在某些情形下可能在式(IV)之二硫雜己環並-二異醯亞胺轉化成式(I)之二硫雜己環並-四羧基-二醯亞胺之前將其分離：
此方法之缺點是反應時間長以及結果不論是所得的產量通常不超過約30-40%的理論值或者是分離產物之純度不足。在反應混合物的水溶液處理時，另一個缺點是涉及破壞大量的亞硫醯氯，形成的氣體(SO2 及HCl)必須棄置。同樣是缺點的事實是，從經驗上，產物不是一次整份獲得。相反地，經常在最初經由過濾將產物分離後，其他產物從長時間放置(例如過夜)的過濾液沈澱，且必須再次經由過濾而分離。有時候此操作必須再進行一次。此方法是非常費力又耗時。
在另一個已知方法(參見US 3,364,229;Chem. Ber. 1967,100,1559-70)的第一個階段中，式(V)之二氯馬來酸酐與式(II)之胺隨意地在稀釋劑存在下反應。隨後所得的式(VI)之二氯馬來醯亞胺與硫供體化合物(例如硫化氫、硫脲或硫代硫酸鈉)反應：
此方法之缺點是例如從技術觀點，操作非常毒的硫化氫氣體是非常困難、昂貴且不便。當使用硫脲時，不要的副產物隨著標的產物一起獲得，且非常難移除而減損可達到的產量。如果使用硫代硫酸鈉，所述的產量不足於產業化經營。
因此對於技術簡單且經濟的製備式(I)之二硫雜己環並-四羧基-二醯亞胺之方法有持續性需求。
現經發現一種用於製備通式(I)之二硫雜己環並-四羧基-二醯亞胺之新方法
其中R1 及R2 具有上述之定義，其特徵是式(VI)之二氯馬來醯亞胺
其中R是R1 或R2 ，與無機硫代硫酸鹽在每莫耳式(VI)之二氯馬來醯亞胺與硫代硫酸鹽在1.1及1.8莫耳比例之間的溶劑或溶劑混合物中反應。
當進行本發明之方法時，作為起始物質使用的二氯馬來醯亞胺之一般定義是經由式(VI)提供。R代表R1 或R2 之定義。
R1 及R2 較宜是相同或不同且較宜是氫，或是C1 -C6 -烷基其隨意地經氟、氯、溴、-OR3 、及/或-COR4 取代一或多次，或是C3 -C7 -環烷基其隨意地經氯、甲基或三氟甲基取代一或多次，或是苯基或苯基-(C1 -C4 -烷基)其各隨意地經氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、-COR4 及/或磺醯基胺基取代一或多次。
R1 及R2 更宜是相同或不同且更宜是氫，或是C1 -C4 -烷基，其隨意地經氟、氯、羥基、甲氧基、乙氧基、甲基羰氧基及/或羧基取代一或多次，或是C3 -C7 -環烷基，其隨意地經氯、甲基或三氟甲基取代一或多次，或是苯基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基或2-甲基-2-苯乙基，其各隨意地經氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、-COR4 及/或磺醯基胺基取代一或多次。
R1 及R2 非常較宜是相同或不同且非常較宜是氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基或是環丙基或環己基，其各隨意地經氯、甲基或三氟甲基取代一或多次。
R1 及R2 更特別較宜同時是甲基。
R3 較宜是氫、甲基、乙基、甲基羰基或乙基羰基或是苯基，其隨意地經氟、氯、甲基、乙基、正丙基、異丙基或三氟甲基取代一或多次。
R3 更宜是氫、甲基、甲基羰基或苯基。
R4 較宜是羥基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
R4 更宜是羥基或甲氧基。
至於起始物質，特別較宜使用N-甲基二氯馬來醯亞胺(VI-1)，R=Me，得到最終產物化合物(I-1) 2,6-二甲基-1H,5H-[1,4]二硫雜己環並[2,3-c:5,6-c’]二吡咯-1,3,5,7(2H,6H)-四酮。
如果二氯馬來醯亞胺(VI-2)，R=H，作為起始物質使用，得到化合物(I-2) 1H,5H-[1,4]二硫雜己環並[2,3-c:5,6-c’]二吡咯-1,3,5,7(2H,6H)-四酮為最終產物。
至於硫代硫酸鹽，原則上可能使用全部可溶性的無機硫代硫酸鹽類，例如硫代硫酸鋰、硫代硫酸鈉、硫代硫酸鉀、硫代硫酸銫、硫代硫酸鎂或硫代硫酸銨。較宜使用硫代硫酸鈉、硫代硫酸鉀或硫代硫酸銨，更宜是硫代硫酸鈉。當然也可能使用這些鹽類之混合物。
「硫代硫酸鹽(thiosulphate)」及「硫代硫酸鹽(thiosulphate salt)」一詞也意指包括這些鹽類所存在之水合物。
每莫耳式(VI)之二氯馬來醯亞胺，硫代硫酸鹽之使用量是介於1.1及1.8莫耳之間。每莫耳式(VI)之二氯馬來醯亞胺，硫代硫酸鹽之較佳量是介於1.2及1.7莫耳之間，更宜是介於1.3及1.6莫耳之間。
硫代硫酸鹽可以在固體形式或例如在水中以溶液形式添加至反應混合物。如果適當時，硫代硫酸鹽也可以在液體形式以熔融物添加。據此，例如在介於45℃及50℃之間的硫代硫酸鈉五水合物熔融物。較宜作為在水中的溶液加入硫代硫酸鹽。
在本發明方法中的反應溫度可以在大範圍內變化且介於0℃及200℃之間。為了得到滿意的時空產量，較宜在介於20℃及180℃之間的溫度操作，更宜介於30℃及150℃之間。
在本發明方法中的反應時間是介於10分鐘及24小時之間。較宜在介於30分鐘及12小時之間操作，更宜介於1及6小時之間。
本發明方法之合適溶劑包括水、二甲亞碸、環丁碸、醇類例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、第三丁醇、環戊醇、環己醇、乙二醇及乙二醇單甲醚、酯類例如醋酸甲酯及醋酸乙酯、醯胺類例如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺及N-甲基吡咯酮、醚類例如四氫呋喃及1,4-二烷、腈類例如乙腈、丙腈、丁腈及苄腈、酮類例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮及頻哪酮(pinacolone)，或這些稀釋劑之混合物。
較宜使用水、二甲亞碸、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、第三丁醇、環己醇、乙二醇、醋酸甲酯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、四氫呋喃、1,4-二烷、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮，或這些稀釋劑之混合物。
非常較宜使用水及甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、醋酸甲酯、四氫呋喃、1,4-二烷、乙腈或丙酮之混合物。
本發明方法經由下面的實例說明，但是不受限於此。
 實例1
在90克[0.5莫耳]的N-甲基二氯馬來醯亞胺(VI-1)在875毫升甲醇中的溶液中，在室溫下逐滴加入110.7克[0.7莫耳]的硫代硫酸鈉在188毫升水中的溶液歷時約10分鐘，內部溫度上升至42℃。添加結束後，溫度上升至60℃並將混合物在此溫度攪拌4小時。隨後將反應混合物冷卻至10℃，並經由吸氣過濾將固體分離，用150毫升水清洗三次後用100毫升MeOH清洗，並乾燥。如此得到53.7克綠色固體，其根據HPLC分析是組成至98.4面積-%的化合物(I-1)，相當於74.9%理論值之產量。
實例2
在18克[0.1莫耳]的N-甲基二氯馬來醯亞胺(VI-1)於100毫升甲醇的溶液中，在65℃逐滴加入29.77克[0.12莫耳]的硫代硫酸鈉五水合物在100毫升水中同樣加熱至65℃的溶液歷時約10分鐘。添加結束後，將混合物在65℃再加熱1小時。隨後將反應混合物冷卻至15℃，加入17毫升水，並加熱15分鐘。隨後經由吸氣過濾將固體分離，用70毫升水清洗後用30毫升MeOH清洗，並乾燥。如此得到10.1克深綠色固體，其根據HPLC分析相對於參考物質是組成至97.76重量%的化合物(I-1)，相當於70%理論值之產量。
實例3
在18克[0.1莫耳]的N-甲基二氯馬來醯亞胺(VI-1)於100毫升甲醇的溶液中，在65℃逐滴加入34.73克[0.14莫耳]的硫代硫酸鈉五水合物在100毫升水中同樣加熱至65℃的溶液歷時約10分鐘。添加結束後，將混合物在65℃再加熱1小時。隨後將反應混合物冷卻至15℃，加入17毫升水，並攪拌15分鐘。隨後經由吸氣過濾將固體分離，用70毫升水清洗後用30毫升MeOH清洗，並乾燥。如此得到11.3克深綠色固體，其根據HPLC分析相對於參考物質是組成至95.9重量%的化合物(I-1)，相當於76.8%理論值之產量。
實例4
在18克[0.1莫耳]的N-甲基二氯馬來醯亞胺(VI-1)於100毫升甲醇的溶液中，在65℃逐滴加入37.22克[0.15莫耳]的硫代硫酸鈉五水合物在100毫升水中同樣加熱至65℃的溶液歷時約10分鐘。添加結束後，將混合物在65℃再加熱1小時。隨後將反應混合物冷卻至15℃，加入17毫升水，並攪拌15分鐘。隨後經由吸氣過濾將固體分離，用70毫升水清洗後用30毫升MeOH清洗，並乾燥。如此得到10.65克深綠色固體，其根據HPLC分析相對於參考物質是組成至98重量%的化合物(I-1)，相當於73.9%理論值之產量。
實例5
在18克[0.1莫耳]的N-甲基二氯馬來醯亞胺(VI-1)於100毫升甲醇的溶液中，在65℃逐滴加入39.7克[0.16莫耳]的硫代硫酸鈉五水合物在100毫升水中同樣加熱至65℃的溶液歷時約10分鐘。添加結束後，將混合物在65℃再加熱1小時。隨後將反應混合物冷卻至15℃，加入17毫升水，並攪拌15分鐘。隨後經由吸氣過濾將固體分離，用70毫升水清洗後用30毫升MeOH清洗，並乾燥。如此得到10.4克深綠色固體，其根據HPLC分析相對於參考物質是組成至97.3重量%的化合物(I-1)，相當於71.7%理論值之產量。
實例6
在360克[2莫耳]的N-甲基二氯馬來醯亞胺(VI-1)於3500毫升甲醇的溶液中，在室溫逐滴加入442.8克[2.8莫耳]的硫代硫酸鈉在750毫升水中的溶液歷時約20分鐘。添加結束後，溫度上升至60℃並將混合物在此溫度攪拌4小時。隨後將反應混合物冷卻至15℃，加入250毫升水，並攪拌10分鐘。隨後經由吸氣過濾將固體分離，用1200毫升水清洗後用600毫升MeOH清洗，並乾燥。如此得到210.2克深綠色固體，其根據HPLC分析相對於參考物質是組成至97.9重量%的化合物(I-1)，相當於72.9%理論值之產量。
實例7
在7.2克[0.04莫耳]的N-甲基二氯馬來醯亞胺(VI-1)於70毫升甲醇的溶液中，在室溫逐滴加入10.74克[0.068莫耳]的硫代硫酸鈉在23毫升水中的溶液歷時約10分鐘。添加結束後，溫度上升至60℃並將混合物在此溫度攪拌4小時。隨後將反應混合物冷卻至15℃，加入10毫升水，並攪拌10分鐘。隨後經由吸氣過濾將固體分離，用35毫升水清洗後用10毫升MeOH清洗，並乾燥。如此得到3.83克綠色固體，其根據HPLC分析相對於參考物質是組成至94.7重量%的化合物(I-1)，相當於64.2%理論值之產量。
實例8
在7.2克[0.04莫耳]的N-甲基二氯馬來醯亞胺(VI-1)於70毫升甲醇的溶液中，在室溫逐滴加入12.64克[0.08莫耳]的硫代硫酸鈉在27毫升水中的溶液歷時約10分鐘。添加結束後，溫度上升至60℃並將混合物在此溫度攪拌4小時。隨後將反應混合物冷卻至15℃，加入10毫升水，並攪拌10分鐘。隨後經由吸氣過濾將固體分離，用35毫升水清洗後用10毫升MeOH清洗，並乾燥。如此得到2.5克綠色固體，其根據HPLC分析相對於參考物質是組成至83.7面積-%的化合物(I-1)，相當於37%理論值之產量。
實例9
在18克[0.1莫耳]的N-甲基二氯馬來醯亞胺(VI-1)於100毫升乙醇的溶液中，在75℃逐滴加入34.73克[0.14莫耳]的硫代硫酸鈉五水合物在100毫升水中同樣加熱至75℃的溶液歷時約10分鐘。添加結束後，將混合物在75℃再加熱1小時。隨後將反應混合物冷卻至15℃，加入17毫升水，並攪拌15分鐘。隨後經由吸氣過濾將固體分離，用70毫升水清洗後用30毫升EtOH清洗，並乾燥。如此得到11.0克深綠色固體，其根據HPLC分析相對於參考物質是組成至97重量%的化合物(I-1)，相當於75.5%理論值之產量。
實例10
在7.2克[0.04莫耳]的N-甲基二氯馬來醯亞胺(VI-1)於70毫升甲醇的溶液中，在室溫逐滴加入6.52克[0.044莫耳]的硫代硫酸銨在15毫升水中的溶液歷時約10分鐘。添加結束後，溫度上升至45℃並將混合物在45℃攪拌2小時。隨後將反應混合物冷卻至10℃，再攪拌10分鐘，隨後經由吸氣過濾將固體分離，用35毫升水清洗後用10毫升MeOH清洗，並乾燥。如此得到3.50克深綠色固體，其根據HPLC分析相對於參考物質是組成至97.1重量%的化合物(I-1)，相當於60.2%理論值之產量。
實例11
在7.2克[0.04莫耳]的N-甲基二氯馬來醯亞胺(VI-1)於70毫升甲醇的溶液中，在室溫逐滴加入8.3克[0.056莫耳]的硫代硫酸銨在15毫升水中的溶液歷時約10分鐘。添加結束後，溫度上升至45℃並將混合物在45℃攪拌4小時。隨後將反應混合物冷卻至10℃，再攪拌10分鐘，隨後經由吸氣過濾將固體分離，用35毫升水清洗後用10毫升MeOH清洗，並乾燥。如此得到3.85克深綠色固體，其根據HPLC分析相對於參考物質是組成至98.3重量%的化合物(I-1)，相當於67%理論值之產量。
實例12
在6.64克[0.04莫耳]的二氯馬來醯亞胺(VI-2)於40毫升甲醇的溶液中，在65℃逐滴加入13.89克[0.056莫耳]的硫代硫酸鈉五水合物在40毫升水中同樣加熱至65℃的溶液歷時約10分鐘。添加結束後，將混合物在65℃攪拌1小時。隨後將反應混合物冷卻至15℃，加入10毫升水並攪拌15分鐘。隨後經由吸氣過濾將固體分離，用30毫升水清洗後用15毫升MeOH清洗，並乾燥。如此得到3.6克深綠色固體，其根據HPLC分析相對於參考物質是組成至99.6面積-%的化合物(I-2)，相當於71%理論值之產量。
比較實例1(相當於US 3,364,229,Ex. IX;R=H)
在18克[0.1莫耳]的N-甲基二氯馬來醯亞胺(VI-1)於100毫升乙醇的溶液中，在75℃逐滴加入24.8克[0.10莫耳]的硫代硫酸鈉五水合物在100毫升水中同樣加熱至75℃的溶液歷時約10分鐘。添加結束後，將混合物在75℃攪拌1小時。隨後將反應混合物冷卻至15℃，加入17毫升水並攪拌15分鐘。隨後經由吸氣過濾將固體分離，用70毫升水清洗後用30毫升EtOH清洗，並乾燥。如此得到9.1深綠色固體，其根據HPLC分析相對於參考物質是組成至94.3面積-%的化合物(I-1)，相當於60.8%理論值之產量。
比較實例2
在18克[0.1莫耳]的N-甲基二氯馬來醯亞胺(VI-1)於100毫升甲醇的溶液中，在65℃逐滴加入24.8克[0.10莫耳]的硫代硫酸鈉五水合物在100毫升水中同樣加熱至65℃的溶液歷時約10分鐘。隨後將反應混合物冷卻至15℃，加入17毫升水並攪拌15分鐘。隨後經由吸氣過濾將固體分離，用70毫升水清洗後用30毫升MeOH清洗，並乾燥。如此得到10.4克深綠色固體，其根據HPLC分析相對於參考物質是組成至89.15重量%的化合物(I-1)，相當於65.7%理論值之產量。
一般數據：
HPLC條件：Zorbax Eclipse Plus C18 4.6*50毫米1.8微米，洗提液A：0.1% H3 PO4 ，洗提液B：乙腈，梯度：90/10，20%/分鐘，5/95(1.75)，流速：2毫升/分鐘，55℃。

Claims (2)

  1. 一種用於製備式(I)之二硫雜己環並-四羧基-二醯亞胺之方法， 其中R1 及R2 是相同或不同且是氫，或是C1 -C8 -烷基，其隨意地經鹵基、-OR3 、及/或-COR4 取代一或多次，是C3 -C7 -環烷基其隨意地經鹵基、C1 -C4 -烷基或C1 -C4 -鹵烷基取代一或多次，或是芳基或芳基-(C1 -C4 -烷基)其各隨意地經鹵基、C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵烷基、-COR4 或磺醯基胺基取代一或多次，R3 是氫、C1 -C4 -烷基或C1 -C4 -烷基羰基或是芳基，其隨意地經鹵基、C1 -C4 -烷基或C1 -C4 -鹵烷基取代一或多次，R4 是羥基、C1 -C4 -烷基或C1 -C4 -烷氧基，其特徵是式(VI)之二氯馬來醯亞胺 其中R是R1 或R2 ，與無機硫代硫酸鹽在溶劑或溶劑混合物中反應且每莫耳式(VI)之二氯馬來醯亞胺使用介於1.3及1.6莫耳之間的硫代硫酸鹽。
  2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵是使用的硫代硫酸鹽是選自硫代硫酸鋰、硫代硫酸鈉、硫代硫酸鉀、硫代硫酸銫、硫代硫酸鎂或硫代硫酸銨或其混合物之可溶性無機硫代硫酸鹽類。
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