MX2012011947A

MX2012011947A - Procedimiento para la preparacion de ditiina-tetracarboxi-diimidas .

Info

Publication number: MX2012011947A
Application number: MX2012011947A
Authority: MX
Inventors: Thomas Himmler
Original assignee: Bayer Cropscience Ag
Priority date: 2010-04-14
Filing date: 2011-04-08
Publication date: 2012-11-16
Also published as: CN102892769B; WO2011128264A1; RU2012148147A; IL222351A; DK2558472T3; TWI483945B; US20110257411A1; CN102892769A; BR112012026411A2; RU2570422C9; US8669372B2; EP2558472B1; CO6630112A2; TW201204738A; RU2570422C2; JP2013527149A; JP5816263B2; ES2516141T3; KR101746023B1; KR20130092964A

Abstract

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para preparar ditiina-tetracarboxi-diimidas.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE DITIINA-TETRACARBOXI-DIIMIDAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para preparar ditiina-tetracarboxi-diimidas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Como tales, las ditiina-tetracarboxi-diimidas ya son conocidas. También se sabe que estas ditiina-tetracarboxi-diimidas se pueden usar como antihelmínticos frente a parásitos internos de animales, más particularmente nemátodos, y presentan actividad insecticida (cf. EE.UU. 3.364.229). Además, se sabe, que determinas ditiina-tetracarboxi-diimidas poseen actividad antibacteriana y tienen determinada actividad frente a micosis humanas (cf. II Fármaco 2005, 60, 944-947). Se sabe, además, que ditiina-tetracarboxi-diimidas se pueden usar como pigmentos en foto-receptores electrofotográficos o como colorantes en pinturas y polímeros (cf. JP-A 10-251265, PL-B 143804).

Las ditiina-tetracarboxiimidas de fórmula (I) las que son idénticos o diferentes y son hidrógeno, o son alquilo C Ce que se encuentran sustituido de manera opcional una o más veces con halógeno, - OR3, y/o -COR4, son cicloalquilo C3-C7 que se encuentra sustituido de manera opcional una o más veces con halógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4, o son arilo o ar¡l-(alquilo C1-C4) cada uno de los cuales se encuentra sustituido de manera opcional una o más veces con halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo d- C4, -COR4 o sulfonilamino, R3 es hidrógeno, alquilo C1-C4 o alquilcarbonilo C1-C4 o es arilo que se encuentra sustituido de manera opcional una o más veces con halógeno, alquilo Ci-C4 o haloalquilo C1-C4, R4 es hidroxilo, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4, se pueden preparar por medio de varias formas conocidas.

Por ejemplo, en un procedimiento conocido (cf. Synthetic Communications 2006, 36, 3591-3597), en una primera etapa se hace reaccionar anhídrido succínico con una amina de fórmula (II), de manera opcional en presencia de un diluyente. Posteriormente, los monoamidas succínicas resultantes de fórmula (III) se hacen reaccionar con un gran exceso de cloruro de tionilo en presencia de dioxano como diluyente a temperatura ambiente, para dar, finalmente, en una secuencias de numerosas etapas de reacción, las ditiina-tetracarboxi-diimidas de fórmula (I). Las ditiina-tetracarboxi-diimidas, de manera opcional, se aislan directamente a partir de la mezcla de reacción o mediante filtración seguida de adición de agua. Dependiendo de las condiciones de reacción (diluyentes) y de la naturaleza de los radicales R, es posible en determinadas circunstancias aislar las ditiina-diisoamidas de fórmula (IV) antes de que sean convertidas en ditiina-tetracarboxi-diimidas de fórmula (I): Las desventajas del presente procedimiento son el prolongado tiempo de reacción y también el resultado en el que bien los rendimientos obtenidos generalmente no superan aproximadamente el 30-40 % de la teoría o bien las purezas de los productos aislados resultan inadecuadas. Otra desventaja, en el caso del tratamiento acuoso de la mezcla de reacción, es que implica destruir grandes cantidades de cloruro de tionilo; los gases formados (SO2 y HCI) tienen que ser eliminados. De igual forma, una desventaja es el hecho de que, a partir de la experiencia, el producto no se obtiene en una parte. En lugar de ello, resulta frecuente el caso en el que, tras el aislamiento inicial del producto por medio de filtración, precipita más producto a partir del filtrado tras un reposo prolongado (durante la noche, por ejemplo) y se debe aislar de nuevo por medio de filtración. De manera ocasional, la presente operación se debe llevar a cabo una vez más. Este procedimiento resulta muy laborioso y consume tiempo.

En otro procedimiento conocido (cf. EE.UU. 3.364.229; Chem. Ber, 1967, 100, 1559-70), en una primera etapa, se hace reaccionar anhídrido dicloromaleico de fórmula (V) con una amina de fórmula (II), opcionalmente en presencia de un diluyente. Posteriormente, las dicloromaleimidas resultantes de fórmula (IV) se hacen reaccionar con un compuesto donador de azufre (por ejemplo, ácido sulfhídrico, tiourea o tiosulfato de sodio): Este procedimiento presenta la desventaja de que, por ejemplo, la operación con ácido sulfhídrico gaseoso y tóxico resulta muy difícil desde el punto de vista de técnico, costoso y no conveniente. Cuando se usa tiourea, se obtienen sub-productos no deseados junto con el producto deseado, y son muy difíciles de retirar y sustraer de los rendimientos que se obtienen. Si se usa tiosulfato de sodio, el rendimiento descrito resulta insuficiente para una operación industrial.

Por consiguiente, todavía resulta necesario un procedimiento de preparación simple y barato para las ditiina-tetracarboxi-diimidas de fórmula (I).

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado un nuevo procedimiento para preparar ditiina-tetracarboxi-diimidas de fórmula general (I) en las que R1 y R2 tienen las definiciones indicadas anteriormente, que se caracterizan por que las dicloromaleimidas de fórmula (VI) en las que R es R1 o R2 se hacen reaccionar con un tiosulfato inorgánico en un disolvente o mezcla de disolventes en una proporción molar entre 1 ,1 y 1 ,8 moles de tiosulfato por cada mol de dicloromaleimida de la fórmula (VI).

Una definición genera de las dicloromaleimidas usadas como material de partida cuando se lleva a cabo el procedimiento de la invención se proporciona por medio de la fórmula (IV). R conserva las definiciones de R1 o R2.

R1 y R2 son preferentemente idénticos o diferentes y preferentemente son hidrógeno, o son alquilo C C6 que se encuentra opcionalmente sustituido una o más veces con flúor, cloro, bromo, -OR3 y/o -COR4, o son cicloalquilo-C3-C7 que se encuentra opcionalmente sustituido una o más veces con cloro, metilo o trifluorometilo, o son fenilo o fenil-(alquilo C1-C4) cada uno de los cuales se encuentra sustituido de manera opcional una o más veces con flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo, -COR4 y/o sulfonilamino.

R1 y R2 son preferentemente idénticos o diferentes y más preferentemente son hidrógeno, o son alquilo C1-C4 que se encuentra opcionalmente sustituido una o más veces con flúor, cloro, hidroxilo, metoxi, etoxi, metilcarboniloxi y/o carboxilo, o son cicloalquilo-C3-C7 que se encuentra opcionalmente sustituido una o más veces con cloro, metilo o trifluorometilo, o son fenilo, bencilo, 1-fenetilo, 2-fenetilo o 2-metil-2-fenetilo, cada uno de los cuales se encuentra sustituido de manera opcional de una a tres veces con flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo, -COR4 y/o sulfonilamino. R1 y R2 son muy preferentemente idénticos o diferentes y muy preferentemente son hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 2,2,-difluoroetilo o 2,2, 2-trif I u o roeti I o o son ciclopropilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales se encuentra sustituido de manera opcional con cloro, metilo o trifluorometilo.

R1 y R2 son de forma más particularmente preferida simultáneamente metilo R3 es preferentemente hidrógeno, metilo, etilo, metilcarbonilo o etilcarbonilo o es fenilo que se encuentra opcionalmente sustituido una o más veces con flúor, cloro, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o trifluorometilo.

R3 es más preferentemente hidrógeno, metilo, metilcarbonilo o fenilo.

R4 es preferentemente hidroxilo, metilo, etilo, metoxi o etoxi.

R4 es más preferentemente hidroxilo o metoxi.

Como material de partida, resulta particularmente preferido el uso de N- metildicloromaleimida (VI-1), R= Me, que da como producto final el compuesto (1-1), 2,6-dimetiM H, 5H-[1 ,4]ditiino[2,3-c:5,6-c']dipirrol-1 ,3,5,7(2H, 6H)-tetrona.

Si se usa dicloromaleimida (VI-2), R = H como material de partida se obtiene el compuesto (I-2), 1H,5H-[1 ,4]ditiino[2,3-c:5,6-c']dipirrol-1 ,3,5,7(2H, 6H)tetrona como producto final.

Como tiosulfato es posible, en principio, usar todos los tiosulfatos inorgánicos solubles, tales como, por ejemplo, tiosulfato de litio, tiosulfato de sodio, tiosulfato de potasio, tiosulfato de cesio, tiosulfato de magnesio o tiosulfato de amonio. Es preferible usar tiosulfato de sodio, tiosulfato de potasio o tiosulfato de amonio, más preferentemente tiosulfato de sodio. Por supuesto, también es posible usar mezclas de las presentes sales.

También se pretende que el término "tiosulfato" y la expresión "sal de tiosulfato" engloben hidratos de las presentes sales, cuando existan.

El tiosulfato se usa en cantidades entre 1 ,1 y 1 ,8 moles por mol de dicloromaleimida de fórmula (VI). Cantidades preferidas están entre 1 ,2 y 1 ,7 moles, más preferentemente entre 1 ,3 y 1 ,6 moles de tiosulfato, por mol de dicloromaleimida de fórmula (VI).

El tiosulfato se puede añadir a la mezcla de reacción en forma de sólido o en forma de solución, en agua, por ejemplo. Si resulta apropiado, el tiosulfato se puede añadir en forma líquida como masa fundida. De este modo, por ejemplo, el tiosulfato de sodio pentahidratado se funde entre 45 °C y 50 °C. Es preferible añadir el tiosulfato en forma de solución en agua.

La temperatura de reacción en el procedimiento de la invención se puede variar dentro de límites amplios y se encuentra entre 0 °C y 200 °C. Con el fin de obtener rendimientos espacio-temporales satisfactorios, es preferible operar a temperaturas entre 20 °C y 180 °C, más preferentemente entre 30 °C y 50 °C.

El tiempo de reacción del procedimiento de la invención se encuentra entre 10 minutos y 24 horas. Es preferible trabajar a entre 30 minutos y 12 horas, más preferentemente entre 1 y 6 horas.

Disolventes apropiados para el procedimiento de la invención incluyen agua, dimetil sulfóxido, sulfolano, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, terc-butanol, ciclopropanol, ciclohexanol, etilenglicol y monometil éter de etilenglicol, ésteres tales como acetato de metilo y acetato de etilo, amidas tales como formamida, N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida y N-metilpirrolidina, éteres tales como tetrahidrofurano y 1 ,4-dioxano, nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo y benzonitrilo, cetonas tales como acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona y pinacolona o mezclas de los presentes diluyentes.

Es preferible usar agua, dimetil sulfóxido, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, terc-butanol, ciclohexanol, etilenglicol, acetato de metilo, N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, acetonitrilo, acetona, etil metil cetona, isobutil metil cetona o mezclas de los presentes diluyentes.

Es muy preferible usar mezclas de agua y metanol, etanol, propanol, isopropanol, acetato de metilo, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, acetonitrilo o acetona.

El procedimiento de la invención se ilustra por medio de los siguientes ejemplos, aunque sin quedar limitados a ellos.

Ejemplo 1 Se introduce una solución de 90 g [0,5 mol] de N-metildicloromaleimida (VI-1) en 875 mi de metanol a temperatura ambiental y, durante el curso de aproximadamente 10 minutos, se añade gota a gota una solución de 110,7 g [0,7 mol] de tiosulfato de sodio en 188 mi de agua, aumentando la temperatura interna hasta 42 °C. Tras el final de la adición, se elevó la temperatura hasta 60 °C y se agita la mezcla a la presente temperatura durante 4 horas. Posteriormente, se enfría la mezcla de reacción hasta 10 °C, y se aisla el sólido por medio de filtración con succión, se lavó tres veces con 150 mi de agua y postenormente 100 mi de MeOH y se secó. Esto da lugar a 53,7 g de sólido de color verde, que de acuerdo con el análisis de HPLC estaba formado en un grado de hasta el 98,4 % en área del compuesto (1-1), lo que corresponde a un rendimiento del 74,9 % de la teoría.

Ejemplo 2 Se introduce una solución de 18 g [0,1 mol] de N-metildicloromaleimida (VI-1 ) en 100 mi de metanol a 65 °C y, durante el curso de aproximadamente 10 minutos, se añade gota a gota una solución, calentada de igual forma a 65 °C, de 29,77 g [0,12 mol] de tiosulfato de sodio pentahidratado en 100 mi de agua. Tras concluir la adición, se agita la mezcla durante una hora a 65 °C. Posteriormente, se enfría la mezcla de reacción hasta 15 °C, se añaden 17 mi de agua y se agita durante 15 minutos. Posteriormente, se aisla el sólido por medio de filtración con succión, se lava con 70 mi de agua y posteriormente 30 mi de MeOH y se seca. Esto da lugar a 10,1 g de sólido de color verde oscuro, que de acuerdo con el análisis de HPLC frente a material de referencia está formado en un grado de hasta el 97,76 % en peso del compuesto (1-1), lo que corresponde a un rendimiento del 70 % de la teoría.

Ejemplo 3 Se introduce una solución de 18 g [0,1 mol] de N-metildicloromaleimida (VI-1) en 100 mi de metanol a 65 °C y, durante el curso de aproximadamente 10 minutos, se añade gota a gota una solución, calentada de igual forma a 65 °C, de 34,73 g [0,14 mol] de tiosulfato de sodio pentahidratado en 100 mi de agua. Tras concluir la adición, se agita la mezcla durante una hora a 65 °C. Posteriormente, se enfría la mezcla de reacción hasta 15 °C, se añaden 17 mi de agua y se agita durante 15 minutos. Posteriormente, se aisla el sólido por medio de filtración con succión, se lava con 70 mi de agua y posteriormente 30 mi de MeOH y se seca. Esto da lugar a 1 1 ,3 g de sólido de color verde oscuro, que de acuerdo con el análisis de HPLC frente a material de referencia está formado en un grado de hasta el 95,6 % en peso del compuesto (1-1), lo que corresponde a un rendimiento del 76,8 % de la teoría.

Ejemplo 4 Se introduce una solución de 18 g [0,1 mol] de N-metildicloromaleimida (VI-1) en 100 mi de metanol a 65 °C y, durante el curso de aproximadamente 10 minutos, se añade gota a gota una solución, calentada de igual forma a 65 °C, de 37,22 g [0,15 mol] de tiosulfato de sodio pentahidratado en 100 mi de agua. Tras concluir la adición, se agita la mezcla durante una hora a 65 °C. Posteriormente, se enfría la mezcla de reacción hasta 15 °C, se añaden 17 mi de agua y se agita durante 15 minutos. Posteriormente, se aisla el sólido por medio de filtración con succión, se lava con 70 mi de agua y posteriormente 30 mi de MeOH y se seca. Esto da lugar a 10,65 g de sólido de color verde oscuro, que de acuerdo con el análisis de HPLC frente a material de referencia está formado en un grado de hasta el 98 % en peso del compuesto (1-1 ), lo que corresponde a un rendimiento del 73,9 % de la teoría.

Ejemplo 5 Se introduce una solución de 18 g [0,1 mol] de N-metildicloromaleimida (VI-1) en 100 mi de metanol a 65 °C y, durante el curso de aproximadamente 10 minutos, se añade gota a gota una solución, calentada de igual forma a 65 °C, de 39,7 g [0,16 mol] de tiosulfato de sodio pentahidratado en 100 mi de agua. Tras concluir la adición, se agita la mezcla durante 1 hora a 65 °C. Posteriormente, se enfría la mezcla de reacción hasta 15 °C, se añaden 17 mi de agua y se agita durante 15 minutos. Posteriormente, se aisla el sólido por medio de filtración con succión, se lava con 70 mi de agua y posteriormente 30 mi de MeOH y se seca. Esto da lugar a 10,4 g de sólido de color verde oscuro, que de acuerdo con el análisis de HPLC frente a material de referencia está formado en un grado de hasta el 97,3 % en peso del compuesto (1-1), lo que corresponde a un rendimiento del 71 ,7 % de la teoría.

Ejemplo 6 Se introduce una solución de 360 g [2 mol] de N-metildicloromaleimida (VI-1 ) en 3500 mi de metanol a temperatura ambiente y, durante el curso de aproximadamente 20 minutos, se añade gota a gota una solución de 442,8 g [2,8 mol] de tiosulfato de sodio en 750 mi de agua. Tras concluir la adición, se eleva la temperatura hasta 60 °C y se agita la mezcla a esta temperatura durante 4 horas. Posteriormente, se enfría la mezcla de reacción hasta 15 °C, se añaden 250 mi de agua y se agita durante 10 minutos. Posteriormente, se aisla el sólido por medio de filtración con succión, se lava con 1200 mi de agua y posteriormente 600 mi de MeOH y se seca. Esto da lugar a 210,2 g de sólido de color verde oscuro, que de acuerdo con el análisis de HPLC frente a material de referencia está formado en un grado de hasta el 97,9 % en peso del compuesto (1-1), lo que corresponde a un rendimiento del 72,9 % de la teoría.

Ejemplo 7 Se introduce una solución de 7,2 g [0,04 mol] de N-metildicloromaleimida (VI-1) en 70 mi de metanol a temperatura ambiente y, durante el curso de aproximadamente 10 minutos, se añade gota a gota una solución de 10,74 g [0,068 mol] de tiosulfato de sodio en 23 mi de agua. Tras concluir la adición, se eleva la temperatura hasta 60 °C y se agita la mezcla a esta temperatura durante 4 horas. Posteriormente, se enfría la mezcla de reacción hasta 15 °C, se añaden 10 mi de agua y se agita durante 10 minutos. Posteriormente, se aisla el sólido por medio de filtración con succión, se lava con 35 mi de agua y posteriormente 10 mi de MeOH y se seca. Esto da lugar a 3,83 g de sólido de color verde, que de acuerdo con el análisis de HPLC frente a material de referencia está formado en un grado de hasta el 94,7 % en peso del compuesto (1-1), lo que corresponde a un rendimiento del 64,2 % de la teoría.

Ejemplo 8 Se introduce una solución de 7,2 g [0,04 mol] de N-metildicloromaleimida (VI-1) en 70 mi de metanol a temperatura ambiente y, durante el curso de aproximadamente 10 minutos, se añade gota a gota una solución de 12,64 g [0,08 mol] de tiosulfato de sodio en 27 mi de agua. Tras concluir la adición, se eleva la temperatura hasta 60 °C y se agita la mezcla a esta temperatura durante 4 horas. Posteriormente, se enfría la mezcla de reacción hasta 15 °C, se añaden 10 mi de agua y se agita durante 10 minutos. Posteriormente, se aisla el sólido por medio de filtración con succión, se lava con 35 mi de agua y posteriormente 10 mi de MeOH y se seca. Esto da lugar a 2,5 g de sólido de color verde, que de acuerdo con el análisis de HPLC frente a material de referencia está formado en un grado de hasta el 83,7 % en área del compuesto (1-1), lo que corresponde a un rendimiento del 37 % de la teoría.

Ejemplo 9 Se introduce una solución de 18 g [0,1 mol] de N-metildicloromaleimida (VI-1) en 100 mi de etanol a 75 °C y, durante el curso de aproximadamente 10 minutos, se añade gota a gota una solución, calentada de igual forma a 75 °C, de 34,73 g [0,14 mol] de tiosulfato de sodio pentahidratado en 100 mi de agua. Tras concluir la adición, se agita la mezcla durante 1 hora más a 75 °C. Posteriormente, se enfría la mezcla de reacción hasta 15 °C, se añaden 17 mi de agua y se agita durante 15 minutos. Posteriormente, se aisla el sólido por medio de filtración con succión, se lava con 70 mi de agua y posteriormente 30 mi de MeOH y se seca. Esto da lugar a 1 1 ,0 g de sólido de color verde oscuro, que de acuerdo con el análisis de HPLC frente a material de referencia está formado en un grado de hasta el 97 % en peso del compuesto (1-1), lo que corresponde a un rendimiento del 75,5 % de la teoría.

Ejemplo 10 Se introduce una solución de 7,2 g [0,04 mol] de N-metildicloromaleimida (VI-1 ) en 70 mi de metanol a temperatura ambiente y, durante el curso de aproximadamente 10 minutos, se añade gota a gota una solución de 6,52 g [0,044 mol] de tiosulfato de amonio en 15 mi de agua. Tras concluir la adición, se eleva la temperatura hasta 45 °C y se agita la mezcla a 45 °C durante 2 horas. Posteriormente, se enfría la mezcla de reacción hasta 10 °C, se agita durante 10 minutos más y posteriormente, se aisla el sólido por medio de filtración con succión, se lava con 35 mi de agua y posteriormente 10 mi de MeOH y se seca. Esto da lugar a 3,50 g de sólido de color verde oscuro, que de acuerdo con el análisis de HPLC frente a material de referencia está formado en un grado de hasta el 97,1 % en peso del compuesto (1-1), lo que corresponde a un rendimiento del 60,2 % de la teoría.

Ejemplo 11 Se introduce una solución de 7,2 g [0,04 mol] de N-metildicloromaleimida (VI-1) en 70 mi de metanol a temperatura ambiente y, durante el curso de aproximadamente 10 minutos, se añade gota a gota una solución de 8,3 g [0,056 mol] de tiosulfato de amonio en 15 mi de agua. Tras concluir la adición, se eleva la temperatura hasta 45 °C y se agita la mezcla a 45 °C durante 4 horas. Posteriormente, se enfría la mezcla de reacción hasta 10 °C, se agita durante 10 minutos más y postenormente, se aisla el sólido por medio de filtración con succión, se lava con 35 mi de agua y posteriormente 10 mi de MeOH y se seca. Esto da lugar a 3,85 g de sólido de color verde oscuro, que de acuerdo con el análisis de HPLC frente a material de referencia está formado en un grado de hasta el 98,3 % en peso del compuesto (1-1), lo que corresponde a un rendimiento del 67 % de la teoría.

Ejemplo 12 Se introduce una solución de 6,64 g [0,04 mol] de dicloromaleimida (VI-2) en 40 mi de metanol a 65 °C y, durante el curso de aproximadamente 10 minutos, se añade gota a gota una solución, calentada de igual forma hasta 65 °C, de 13,89 g [0,056 mol] de tiosulfato de amonio en 40 mi de agua. Tras concluir la adición, se agita durante 1 hora a 65 °C. Posteriormente, se enfría la mezcla de reacción hasta 15 °C, se añaden 10 mi de agua y se agita durante 15 minutos. Posteriormente, se aisla el sólido por medio de filtración con succión, se lava con 30 mi de agua y posteriormente 15 mi de MeOH y se seca. Esto da lugar a 3,6 g de sólido de color verde oscuro, que de acuerdo con el análisis de HPLC frente a material de referencia está formado en un grado de hasta el 99,6 % en área del compuesto (I-2), lo que corresponde a un rendimiento del 71 % de la teoría.

Ejemplo Comparativo 1 (que corresponde al documento de EE.UU. 3.364.229, Ej. IX; R = H) Se introduce una solución de 18 g [0,1 mol] de N-metildicloromaleimida (VI-1) en 100 mi de metanol a 75 °C y, durante el curso de aproximadamente 10 minutos, se añade gota a gota una solución, calentada de igual forma hasta 75 °C, de 24,8 g [0,10 mol] de tiosulfato de sodio pentahidratado en 100 mi de agua. Tras concluir la adición, se agita la mezcla durante 1 hora más a 75 °C. Posteriormente, se enfría la mezcla de reacción hasta 15 °C, se añaden 17 mi de agua y se agita durante 15 minutos. Posteriormente, se aisla el sólido por medio de filtración con succión, se lava con 70 mi de agua y posteriormente 30 mi de MeOH y se seca. Esto da lugar a 9,1 g de sólido de color verde oscuro, que de acuerdo con el análisis de HPLC frente a material de referencia está formado en un grado de hasta el 94,3 % en área del compuesto (1-1), lo que corresponde a un rendimiento del 60,8 % de la teoría.

Ejemplo Comparativo 2 Se introduce una solución de 18 g [0,1 mol] de N-metildicloromaleimida (VI-1) en 100 mi de metanol a 65 °C y, durante el curso de aproximadamente 10 minutos, se añade gota a gota una solución, calentada de igual forma hasta 65 °C, de 24,8 g [0,10 mol] de tiosulfato de sodio pentahidratado en 100 mi de agua. Tras concluir la adición, se agita la mezcla durante 1 hora más a 65 °C. Posteriormente, se enfría la mezcla de reacción hasta 15 °C, se añaden 17 mi de agua y se agita durante 15 minutos. Posteriormente, se aisla el sólido por medio de filtración con succión, se lava con 70 mi de agua y posteriormente 30 mi de MeOH y se seca. Esto da lugar a 10,4 g de sólido de color verde oscuro, que de acuerdo con el análisis de HPLC frente a material de referencia está formado en un grado de hasta el 89,15 % en peso del compuesto (1-1 ), lo que corresponde a un rendimiento del 65,7 % de la teoría.

Datos Generales: Condiciones HPLC: Zorbax Eclipse Plus C18 4,6*50 mm 1 ,8 µ??, Eluyente A: H3PO4 de 0,1 %, Eluyente B: acetonitrilo, Gradiente: 90/10, 20 %/min, 5/95 (1 ,75), Caudal: 2 ml/min, 55 °C.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para la preparación de ditiina-tetracarboxi-diimidas de fórmula (I) en la que R1 y R2 son idénticos o diferentes y son hidrógeno, o son alquilo d-Cs que se encuentra sustituido de manera opcional una o más veces con halógeno, -OR3, y/o -COR4, son cicloalquilo C3-C7 que se encuentra sustituido de manera opcional una o más veces con halógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4, o son arilo o aril-(alquilo C1-C4) cada uno de los cuales se encuentra sustituido de manera opcional una o más veces con halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo Cr C4, -COR4 o sulfonilamino, R3 es hidrógeno, alquilo C1-C4 o alquilcarbonilo C1-C4 o es arilo que se encuentra sustituido de manera opcional una o más veces con halógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4, R4 es hidroxilo, alquilo C^-C4 o alcoxi C1-C4, caracterizado porque comprende los pasos de: hacer reaccionar dicloromaleimidas de fórmula (VI) en las que R es R1 o R2 con un tiosulfato inorgánico en un disolvente o mezcla de disolventes proporción molar entre 1 ,1 y 1 ,8 moles de tiosulfato por cada mol de dicloromaleimida de la fórmula (VI).

2. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el tiosulfato usado son sales de tiosulfato inorgánicas solubles seleccionadas entre tiosulfato de litio, tiosulfato de sodio, tiosulfato de potasio, tiosulfato de cesio, tiosulfato de magnesio o tiosulfato de amonio o sus mezclas.

3. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque se usan entre 1 ,2 y 1 ,7 moles de tiosulfato por cada mol de dicloromaleimida de la fórmula (VI).

4. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque se usan entre 1 ,3 y 1 ,6 moles de tiosulfato por cada mol de dicloromaleimida de la fórmula (VI).