KR20130092964A

KR20130092964A - 디티인 테트라카복시-디이미드의 제조방법

Info

Publication number: KR20130092964A
Application number: KR1020127029243A
Authority: KR
Inventors: 토마스 히믈러
Original assignee: 바이엘 크롭사이언스 아게
Priority date: 2010-04-14
Filing date: 2011-04-08
Publication date: 2013-08-21
Also published as: CN102892769B; RU2570422C9; US20110257411A1; EP2558472A1; CN102892769A; KR101746023B1; US8669372B2; WO2011128264A1; EP2558472B1; DK2558472T3; IL222351A; RU2012148147A; JP5816263B2; BR112012026411A2; TWI483945B; CO6630112A2; JP2013527149A; TW201204738A; ES2516141T3; RU2570422C2

Abstract

본 발명은 디티인-테트라카복시-디이미드의 신규 제조방법에 관한 것이다.

Description

디티인 테트라카복시-디이미드의 제조방법{Method for producing dithiine tetracarboxy-diimides}

본 발명은 디티인-테트라카복시-디이미드의 신규 제조방법에 방법에 관한 것이다.

디티인-테트라카복시-디이미드 자체는 알려졌다. 이들 디티인-테트라카복시-디이미드가 동물의 내부 기생충, 더욱 특히 선충에 대한 구충제로서 사용될 수 있고, 살충 활성을 가지고 있다는 것 또한 알려져 있다(참조: US 3,364,229). 그밖에도, 특정의 디티인-테트라카복시-디이미드가 항박테리아 활성을 갖고 인간 진균증에 대해 특정 활성을 가지고 있다고도 알려졌다(참조: Il Farmaco 2005, 60, 944-947). 또한, 디티인-테트라카복시-디이미드는 전자사진 광수용체의 안료나 페인트 및 폴리머에 염료로서 사용될 수 있다는 것이 알려졌다(참조: JP-A 10-251265, PL-B 143804).

하기 화학식 (I)의 디티인-테트라카복스이미드는 공지된 다양한 방법으로 제조될 수 있다:

상기 식에서,

R¹ 및 R²는 동일하거나 상이하고, 수소이거나, 할로겐, -OR³ 및/또는 -COR⁴에 의해 임의로 일 이상 치환된 C₁-C₈-알킬이거나, 할로겐, C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-할로알킬에 의해 임의로 일 이상 치환된 C₃-C₇-사이클로알킬이거나, 또는 각각 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-할로알킬, -COR⁴또는 설포닐아미노에 의해 임의로 일 이상 치환된 아릴 또는 아릴-(C₁-C₄-알킬)이고,

R³은 수소, C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-알킬카보닐이거나, 또는 할로겐, C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-할로알킬에 의해 임의로 일 이상 치환된 아릴이며,

R⁴는 하이드록실, C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-알콕시이다.

예를 들어, 공지된 방법중 하나에서(참조: Synthetic Communications 2006, 36, 3591-3597), 제1 단계에서, 숙신 무수물이 임의로 희석제의 존재하에 화학식 (II)의 아민과 반응된다. 이어, 생성된 화학식 (III)의 숙신 모노아미드가 희석제로서 디옥산의 존재하에 실온에서 과량의 티오닐 클로라이드와 반응되고, 그 후 다수의 반응 단계를 거쳐 화학식 (I)의 디티인-테트라카복시-디이미드가 제공된다. 디티인-테트라카복시-디이미드는 임의로 반응 혼합물로부터 직접 분리되거나, 또는 물 첨가 후 여과로 분리된다. 반응 조건(희석제) 및 래디칼 R의 종류에 따라, 특정 상황에서 화학식 (I)의 디티인-테트라카복시-디이미드로 전환시키기 전에, 화학식 (IV)의 디티인-디이소이미드를 분리하는 것이 가능하다:

상기 방법의 단점은 반응 시간이 길고, 또한 얻은 수율이 일반적으로 이론치의 약 30-40%를 넘지 않거나, 분리된 생성물의 순도가 불충분하다는 것이다. 반응 혼합물의 수 후처리의 경우, 다량의 티오닐 클로라이드 파괴가 수반되고; 형성된 가스(SO₂ 및 HCl)가 폐기되어야 한다는 또 다른 단점이 있다. 또한 다른 단점으로, 경험상, 생성물은 단번에 얻어지지 않는다. 대신, 보통은 생성물을 여과로 먼저 분리한 다음, 장시간(예를 들어, 밤새) 방치하여 여액으로부터 추가의 생성물을 침전시킨 후, 다시 여과로 분리하여야 한다. 종종 이 작업은 다시 한번 행해져야 한다. 이 과정은 매우 힘들고, 시간이 많이 걸린다.

다른 공지 방법으로서(참조: US 3,364,229; Chem. Ber. 1967, 100, 1559-70), 제1 단계에서, 화학식 (V)의 디클로로말레산 무수물이 임의로 희석제의 존재하에 화학식 (II)의 아민과 반응된다. 이어, 생성된 화학식 (VI)의 디클로로말레이미드가 황 공여 화합물(예를 들어 황화수소, 티오우레아 또는 티오황산나트륨)과 반응된다:

상기 방법은 예를 들어, 고독성 가스상 황화수소를 이용한 작업이 공업적 견지에서 매우 어렵고, 비용이 들며, 불편하다는 단점을 갖는다. 티오우레아가 사용되는 경우, 목적 생성물과 함께 원치 않는 부산물이 생기며, 이는 제거가 매우 어렵고 달성가능한 수율을 떨어뜨린다. 티오황산나트륨이 사용되는 경우, 기재된 수율은 생산 공정을 위해 불충분하다.

따라서, 기술적으로 간단하고 경제적인 화학식 (I)의 디티인-테트라카복시-디이미드의 제조방법이 계속해서 요망된다.

본 발명에 따라 화학식 (VI)의 디클로로말레이미드를 용매 또는 용매 혼합물중에서 무기 티오황산염과 화학식 (VI)의 디클로로말레이미드 1 몰당 1.1 내지 1.8 몰의 티오황산염의 몰비로 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 디티인-테트라카복시-디이미드의 새로운 제조방법이 제공된다:

상기 식에서,

R¹ 및 R²는 상술된 정의를 갖고,

R은 R¹또는R²이다.

본 발명의 방법을 수행하는데 출발물질로 필요한 디클로로말레이미드의 일반 정의는 화학식 (V)로 주어진다. R은 R¹또는R²의 정의를 가진다.

R¹ 및 R²는 바람직하게는 동일하거나 상이하고, 바람직하게는 수소이거나, 불소, 염소, 브롬, -OR³ 및/또는 -COR⁴에 의해 임의로 일 이상 치환된 C₁-C₆-알킬이거나, 염소, 메틸 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 일 이상 치환된 C₃-C₇-사이클로알킬이거나, 또는 각각 불소, 염소, 브롬, 메틸, 트리플루오로메틸, -COR⁴ 및/또는 설포닐아미노에 의해 임의로 일 이상 치환된 페닐 또는 페닐-(C₁-C₄-알킬)이다.

R¹ 및 R²는 더욱 바람직하게는 동일하거나 상이하고, 더욱 바람직하게는 수소이거나, 불소, 염소, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 메틸카보닐옥시 및/또는 카복실에 의해 임의로 일 이상 치환된 C₁-C₄-알킬이거나, 염소, 메틸 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 일 이상 치환된 C₃-C₇-사이클로알킬이거나, 또는 각각 불소, 염소, 브롬, 메틸, 트리플루오로메틸, -COR⁴ 및/또는 설포닐아미노에 의해 임의로 일- 내지 삼치환된 페닐, 벤질, 1-페네틸, 2-페네틸 또는 2-메틸-2-페네틸이다.

R¹ 및 R²는 매우 바람직하게는 동일하거나 상이하고, 매우 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이거나, 또는 각각 염소, 메틸 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환된 사이클로프로필 또는 사이클로헥실이다.

R¹ 및 R²는 더욱 특히 바람직하게는 동시에 메틸이다.

R³은 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 메틸카보닐 또는 에틸카보닐이거나, 또는 불소, 염소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 일 이상 치환된 페닐이다.

R³은 더욱 바람직하게는 수소, 메틸, 메틸카보닐 또는 페닐이다.

R⁴는 바람직하게는 하이드록실, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이다.

R⁴는 더욱 바람직하게는 하이드록실 또는 메톡시이다.

출발물질로 R이 Me인 N-메틸디클로로말레이미드 (VI-1)를 사용하여 최종 생성물로서 화합물 (I-1) 2,6-디메틸-1H,5H-[1,4]디티이노[2,3-c:5,6-c']디피롤-1,3,5,7(2H,6H)-테트론을 제공하는 것이 특히 바람직하다.

R이 H인 디클로로말레이미드 (VI-2)가 출발물질로 사용되는 경우, 화합물 (I-2) 1H,5H-[1,4]디티이노[2,3-c:5,6-c']디피롤-1,3,5,7(2H,6H)-테트론이 최종 생성물로 수득된다.

티오황산염으로는 원칙적으로 모든 가용성 무기 티오황산염, 예를 들어, 티오황산리튬, 티오황산나트륨, 티오황산칼륨, 티오황산세슘, 티오황산마그네슘 또는 티오황산암모늄 등이 사용될 수 있다. 티오황산나트륨, 티오황산칼륨 또는 티오황산암모늄, 더욱 바람직하게는 티오황산나트륨을 사용하는 것이 바람직하다. 물론 이들 염의 혼합물도 사용가능하다.

용어 "티오황산" 및 "티오황산염"은 존재하는 이들 염의 수화물을 포함하고자 한다

티오황산염은 화학식 (VI)의 디클로로말레이미드 1 몰당 1.1 내지 1.8 몰의 양으로 사용된다. 바람직한 양은 화학식 (VI)의 디클로로말레이미드 1 몰당 티오황산염 1.2 내지 1.7 몰, 더욱 바람직하게는 1.3 내지 1.6 몰이다.

티오황산염은 고체 형태 또는, 예를 들어 수중 용액으로서 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. 경우에 따라, 티오황산염은 또한 용융물로서 액체 형태로 첨가될 수도 있다. 즉, 예를 들어, 티오황산나트륨 오수화물은 45 ℃ 내지 50 ℃에서 용융된다. 티오황산염을 수중 용액으로 첨가하는 것이 바람직하다.

본 발명의 방법에서 반응 온도는 넓은 범위내에서 변할 수 있으며, 0 ℃ 내지 200 ℃이다. 만족할만한 시공 수율을 위해, 20 ℃ 내지 180 ℃, 더욱 바람직하게는 30 ℃ 내지 150 ℃에서 실시하는 것이 바람직하다.

본 발명의 방법에서 반응 시간은 10 분 내지 24 시간이다. 30 분 내지 12 시간, 더욱 바람직하게는 1 내지 6 시간 실시하는 것이 바람직하다.

본 발명의 방법에 적합한 용매는 물, 디메틸 설폭사이드, 설폴란, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 사이클로펜탄올, 사이클로헥산올, 에틸렌 글리콜 및 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트, 아미드, 예컨대 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈, 에테르, 예컨대 테트라하이드로푸란 및 1,4-디옥산, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴 및 벤조니트릴, 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 및 피나콜론, 또는 이들 희석제의 혼합물을 포함한다.

물, 디메틸 설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 사이클로헥산올, 에틸렌 글리콜, 메틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 또는 이들 희석제의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.

물 및 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 메틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴 또는 아세톤의 혼합물을 사용하는 것이 매우 바람직하다.

본 발명의 방법이 하기 실시예로 설명되나, 제한되지는 않는다.

실시예 1

875 ml 메탄올중의 90 g [0.5 mol]의 N-메틸디클로로말레이미드 (VI-1)의 용액을 실온에서 가하고, 188 ml 물중의 110.7 g [0.7 mol]의 티오황산나트륨의 용액을 약 10 분간 적가하였더니, 내부 온도가 42 ℃ 까지 올라갔다. 적가를 마친 후, 온도를 60 ℃로 올리고, 혼합물을 이 온도에서 4 시간동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 10 ℃로 냉각하고, 고체를 흡인여과로 분리한 후, 150 ml의 물로 3회, 이어 100 ml의 MeOH로 세척한 다음, 건조시켰다. HPLC 분석에 따라 98.4 면적% 정도의 화합물 (I-1)로 구성되는 53.7 g의 녹색 고체를 얻었으며, 이는 이론치의 74.9% 수율에 상당한다.

실시예 2

100 ml 메탄올중의 18 g [0.1 mol]의 N-메틸디클로로말레이미드 (VI-1)의 용액을 65 ℃에서 가하고, 마찬가지로 65 ℃로 가열한 100 ml 물중의 29.77 g [0.12 mol]의 티오황산나트륨 오수화물의 용액을 약 10 분간 적가하였다. 적가를 마친 후, 혼합물을 65 ℃에서 1 시간 더 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 15 ℃로 냉각하고, 17 ml의 물을 첨가한 다음, 15 분동안 교반하였다. 그 후, 고체를 흡인여과로 분리한 후, 70 ml의 물에 이어 30 ml의 MeOH로 세척하고, 건조시켰다. HPLC 분석에 따라 기준 물질에 대해 97.76 중량% 정도의 화합물 (I-1)로 구성되는 10.1 g의 암녹색 고체를 얻었으며, 이는 이론치의 70% 수율에 상당한다.

실시예 3

100 ml 메탄올중의 18 g [0.1 mol]의 N-메틸디클로로말레이미드 (VI-1)의 용액을 65 ℃에서 가하고, 마찬가지로 65 ℃로 가열한 100 ml 물중의 34.73 g [0.14 mol]의 티오황산나트륨 오수화물의 용액을 약 10 분간 적가하였다. 적가를 마친 후, 혼합물을 65 ℃에서 1 시간 더 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 15 ℃로 냉각하고, 17 ml의 물을 첨가한 다음, 15 분동안 교반하였다. 그 후, 고체를 흡인여과로 분리한 후, 70 ml의 물에 이어 30 ml의 MeOH로 세척하고, 건조시켰다. HPLC 분석에 따라 기준 물질에 대해 95.9 중량% 정도의 화합물 (I-1)로 구성되는 11.3 g의 암녹색 고체를 얻었으며, 이는 이론치의 76.8% 수율에 상당한다.

실시예 4

100 ml 메탄올중의 18 g [0.1 mol]의 N-메틸디클로로말레이미드 (VI-1)의 용액을 65 ℃에서 가하고, 마찬가지로 65 ℃로 가열한 100 ml 물중의 37.22 g [0.15 mol]의 티오황산나트륨 오수화물의 용액을 약 10 분간 적가하였다. 적가를 마친 후, 혼합물을 65 ℃에서 1 시간 더 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 15 ℃로 냉각하고, 17 ml의 물을 첨가한 다음, 15 분동안 교반하였다. 그 후, 고체를 흡인여과로 분리한 후, 70 ml의 물에 이어 30 ml의 MeOH로 세척하고, 건조시켰다. HPLC 분석에 따라 기준 물질에 대해 98 중량% 정도의 화합물 (I-1)로 구성되는 10.65 g의 암녹색 고체를 얻었으며, 이는 이론치의 73.9% 수율에 상당한다.

실시예 5

100 ml 메탄올중의 18 g [0.1 mol]의 N-메틸디클로로말레이미드 (VI-1)의 용액을 65 ℃에서 가하고, 마찬가지로 65 ℃로 가열한 100 ml 물중의 39.7 g [0.16 mol]의 티오황산나트륨 오수화물의 용액을 약 10 분간 적가하였다. 적가를 마친 후, 혼합물을 65 ℃에서 1 시간 더 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 15 ℃로 냉각하고, 17 ml의 물을 첨가한 다음, 15 분동안 교반하였다. 그 후, 고체를 흡인여과로 분리한 후, 70 ml의 물에 이어 30 ml의 MeOH로 세척하고, 건조시켰다. HPLC 분석에 따라 기준 물질에 대해 97.3 중량% 정도의 화합물 (I-1)로 구성되는 10.4 g의 암녹색 고체를 얻었으며, 이는 이론치의 71.7% 수율에 상당한다.

실시예 6

3500 ml 메탄올중의 360 g [2 mol]의 N-메틸디클로로말레이미드 (VI-1)의 용액을 실온에서 가하고, 750 ml 물중의 442.8 g [2.8 mol]의 티오황산나트륨의 용액을 약 20 분간 적가하였다. 적가를 마친 후, 온도를 60 ℃로 올리고, 혼합물을 이 온도에서 4 시간동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 15 ℃로 냉각하고, 250 ml의 물을 첨가한 다음, 10 분동안 교반하였다. 그 후, 고체를 흡인여과로 분리한 후, 1200 ml의 물에 이어 600 ml의 MeOH로 세척하고, 건조시켰다. HPLC 분석에 따라 기준 물질에 대해 97.9 중량% 정도의 화합물 (I-1)로 구성되는 210.2 g의 암녹색 고체를 얻었으며, 이는 이론치의 72.9% 수율에 상당한다.

실시예 7

70 ml 메탄올중의 7.2 g [0.04 mol]의 N-메틸디클로로말레이미드 (VI-1)의 용액을 실온에서 가하고, 23 ml 물중의 10.74 g [0.068 mol]의 티오황산나트륨의 용액을 약 10 분간 적가하였다. 적가를 마친 후, 온도를 60 ℃로 올리고, 혼합물을 이 온도에서 4 시간동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 15 ℃로 냉각하고, 10 ml의 물을 첨가한 다음, 10 분동안 교반하였다. 그 후, 고체를 흡인여과로 분리한 후, 35 ml의 물에 이어 10 ml의 MeOH로 세척하고, 건조시켰다. HPLC 분석에 따라 기준 물질에 대해 94.7 중량% 정도의 화합물 (I-1)로 구성되는 3.83 g의 녹색 고체를 얻었으며, 이는 이론치의 64.2% 수율에 상당한다.

실시예 8

70 ml 메탄올중의 7.2 g [0.04 mol]의 N-메틸디클로로말레이미드 (VI-1)의 용액을 실온에서 가하고, 27 ml 물중의 12.64 g [0.08 mol]의 티오황산나트륨의 용액을 약 10 분간 적가하였다. 적가를 마친 후, 온도를 60 ℃로 올리고, 혼합물을 이 온도에서 4 시간동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 15 ℃로 냉각하고, 10 ml의 물을 첨가한 다음, 10 분동안 교반하였다. 그 후, 고체를 흡인여과로 분리한 후, 35 ml의 물에 이어 10 ml의 MeOH로 세척하고, 건조시켰다. HPLC 분석에 따라 83.7 면적% 정도의 화합물 (I-1)로 구성되는 2.5 g의 녹색 고체를 얻었으며, 이는 이론치의 37% 수율에 상당한다.

실시예 9

100 ml 에탄올중의 18 g [0.1 mol]의 N-메틸디클로로말레이미드 (VI-1)의 용액을 75 ℃에서 가하고, 마찬가지로 75 ℃로 가열한 100 ml 물중의 34.73 g [0.14 mol]의 티오황산나트륨 오수화물의 용액을 약 10 분간 적가하였다. 적가를 마친 후, 혼합물을 75 ℃에서 1 시간 더 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 15 ℃로 냉각하고, 17 ml의 물을 첨가한 다음, 15 분동안 교반하였다. 그 후, 고체를 흡인여과로 분리한 후, 70 ml의 물에 이어 30 ml의 EtOH로 세척하고, 건조시켰다. HPLC 분석에 따라 기준 물질에 대해 97 중량% 정도의 화합물 (I-1)로 구성되는 11.0 g의 암녹색 고체를 얻었으며, 이는 이론치의 75.5% 수율에 상당한다.

실시예 10

70 ml 메탄올중의 7.2 g [0.04 mol]의 N-메틸디클로로말레이미드 (VI-1)의 용액을 실온에서 가하고, 15 ml 물중의 6.52 g [0.044 mol]의 티오황산암모늄의 용액을 약 10 분간 적가하였다. 적가를 마친 후, 온도를 45 ℃로 올리고, 혼합물을 45 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 10 ℃로 냉각하고, 10 분 더 교반한 다음, 고체를 흡인여과로 분리한 후, 35 ml의 물에 이어 10 ml의 MeOH로 세척하고, 건조시켰다. HPLC 분석에 따라 기준 물질에 대해 97.1 중량% 정도의 화합물 (I-1)로 구성되는 3.50 g의 암녹색 고체를 얻었으며, 이는 이론치의 60.2% 수율에 상당한다.

실시예 11

70 ml 메탄올중의 7.2 g [0.04 mol]의 N-메틸디클로로말레이미드 (VI-1)의 용액을 실온에서 가하고, 15 ml 물중의 8.3 g [0.056 mol]의 티오황산암모늄의 용액을 약 10 분간 적가하였다. 적가를 마친 후, 온도를 45 ℃로 올리고, 혼합물을 45 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 10 ℃로 냉각하고, 10 분 더 교반한 다음, 고체를 흡인여과로 분리한 후, 35 ml의 물에 이어 10 ml의 MeOH로 세척하고, 건조시켰다. HPLC 분석에 따라 기준 물질에 대해 98.3 중량% 정도의 화합물 (I-1)로 구성되는 3.85 g의 암녹색 고체를 얻었으며, 이는 이론치의 67% 수율에 상당한다.

실시예 12

40 ml 메탄올 중의 6.64 g [0.04 mol]의 디클로로말레이미드 (VI-2)의 용액을 65 ℃에서 가하고, 마찬가지로 65 ℃로 가열한 40 ml 물중의 13.89 g [0.056 mol]의 티오황산나트륨 오수화물의 용액을 약 10 분간 적가하였다. 적가를 마친 후, 혼합물을 65 ℃에서 1 시간 더 교반하였다 . 그 후, 반응 혼합물을 15 ℃로 냉각하고, 10 ml의 물을 첨가한 다음, 15 분동안 교반하였다. 그 후, 고체를 흡인여과로 분리한 후, 30 ml의 물에 이어 15 ml의 MeOH로 세척하고, 건조시켰다. HPLC 분석에 따라 99.6 면적% 정도의 화합물 (I-2)로 구성되는 3.6 g의 암녹색 고체를 얻었으며, 이는 이론치의 71% 수율에 상당한다.

비교 실시예 1 (US 3,364,229호의 실시예 IX; R = H에 해당)

100 ml 에탄올중의 18 g [0.1 mol]의 N-메틸디클로로말레이미드 (VI-1)의 용액을 75 ℃에서 가하고, 마찬가지로 75 ℃로 가열한 100 ml 물중의 24.8 g [0.10 mol]의 티오황산나트륨 오수화물의 용액을 약 10 분간 적가하였다. 적가를 마친 후, 혼합물을 75 ℃에서 1 시간 더 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 15 ℃로 냉각하고, 17 ml의 물을 첨가한 다음, 15 분동안 교반하였다. 그 후, 고체를 흡인여과로 분리한 후, 70 ml의 물에 이어 30 ml의 EtOH로 세척하고, 건조시켰다. HPLC 분석에 따라 94.3 면적% 정도의 화합물 (I-1)로 구성되는 9.1 g의 암녹색 고체를 얻었으며, 이는 이론치의 60.8% 수율에 상당한다.

비교 실시예 2

100 ml 메탄올중의 18 g [0.1 mol]의 N-메틸디클로로말레이미드 (VI-1)의 용액을 65 ℃에서 가하고, 마찬가지로 65 ℃로 가열한 100 ml 물중의 24.8 g [0.10 mol]의 티오황산나트륨 오수화물의 용액을 약 10 분간 적가하였다. 적가를 마친 후, 혼합물을 65 ℃에서 1 시간 더 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 15 ℃로 냉각하고, 17 ml의 물을 첨가한 다음, 15 분동안 교반하였다. 그 후, 고체를 흡인여과로 분리한 후, 70 ml의 물에 이어 30 ml의 MeOH로 세척하고, 건조시켰다. HPLC 분석에 따라 기준 물질에 대해 89.15 중량% 정도의 화합물 (I-1)로 구성되는 10.4 g의 암녹색 고체를 얻었으며, 이는 이론치의 65.7% 수율에 상당한다.

일반 데이터:

HPLC 조건: Zorbax Eclipse Plus C18 4.6*50 mm 1.8 ㎛, 용리제 A: 0.1% H₃PO₄, 용리제 B: 아세토니트릴, 구배: 90/10, 20%/분, 5/95 (1.75), 유속: 2 ml/분, 55 ℃.

Claims

화학식 (VI)의 디클로로말레이미드를 용매 또는 용매 혼합물중에서 무기 티오황산염과 화학식 (VI)의 디클로로말레이미드 1 몰당 1.1 내지 1.8 몰의 티오황산염의 몰비로 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 디티인-테트라카복시-디이미드의 제조방법:

상기 식에서,
R¹ 및 R²는 동일하거나 상이하고, 수소이거나, 할로겐, -OR³ 및/또는 -COR⁴에 의해 임의로 일 이상 치환된 C₁-C₈-알킬이거나, 할로겐, C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-할로알킬에 의해 임의로 일 이상 치환된 C₃-C₇-사이클로알킬이거나, 또는 각각 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-할로알킬, -COR⁴또는 설포닐아미노에 의해 임의로 일 이상 치환된 아릴 또는 아릴-(C₁-C₄-알킬)이고,
R³은 수소, C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-알킬카보닐이거나, 또는 할로겐, C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-할로알킬에 의해 임의로 일 이상 치환된 아릴이며,
R⁴는 하이드록실, C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-알콕시이다.
제 1 항에 있어서, 사용된 티오황산염이 티오황산리튬, 티오황산나트륨, 티오황산칼륨, 티오황산세슘, 티오황산마그네슘 또는 티오황산암모늄 및 이들의 혼합물중에서 선택되는 가용성 무기 티오황산염임을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 또는 2 항에 있어서, 화학식 (VI)의 디클로로말레이미드 1 몰당 1.2 내지 1.7 몰의 티오황산염이 사용됨을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 또는 2 항에 있어서, 화학식 (VI)의 디클로로말레이미드 1 몰당 1.3 내지 1.6 몰의 티오황산염이 사용됨을 특징으로 하는 방법.