CN101302198A - 一种氮杂卓衍生物的化学合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氮杂卓衍生物的化学合成方法，具体指10－氧杂－10，11－二氢－5H－二苯基[b，f]氮杂卓－5－甲酰胺的一种化学合成方法。本发明是通过对5－氰基－10，11－二氢－5H－二苯基[b，f]氮杂卓在苄基位用溴素溴化得到溴化物，再进行水解，水解物再在NaClO/TEMPO条件下氧化得到羰基化物，最后把氧化产物中氰基在碱性条件下被H2O2水解，得到产物。本发明的优点是：工艺条件合理，使得所用物料廉价易得，操作简便快捷，反应物产率大大提高；尤其是在工艺中氰基水解使用双氧水，远比浓硫酸水解工艺绿色环保，具有较大的工业化生产优势。本发明可广泛应用于制药企业。
Description
技术领域
本发明涉及一种氮杂卓衍生物的化学合成方法，具体指10-氧杂-10，11-二氢-5H-二苯基[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺的一种化学合成方法。
技术背景
10-氧杂-10，11-二氢-5H-二苯基[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺，即奥卡西平(Oxcarbazepine，)，结构式如下：
它是由瑞士Novartis公司开发的电压敏感性钠通道阻滞剂，于1990年首次在丹麦上市，至今已在70多个国家上市。是一种比较新型的抗癫痫药，并因为其确切的疗效与安全性逐渐成为全球性的一线广谱抗癫痫药，具有广阔的市场。奥卡西平及其中间体的合成报道比较多，以起始原料分类，主要有三大类：1)Kawashima K等发明的卡马西平法(Kawashima K，IshiguroT A.DE224682，1973；Zergenyi Iones Dr.CH633271，1982)；2)Beutler Ulrich等发明的10-甲氧基卡马西平法(Beutler Urich，Kaufmann Daniel，et al.US 032800，2003；LearmonthDavid Alexander，Benes Jan，et al.US5866566，1999)；3)Aufderhaar Ern等发明的亚氨基芪法(Aufderhaar Ern，EP028028，1981；Eidenhammer Gerhard，Sehwendinger Karl，etal.WO 055138，2000)。其余，很重要的还有Beutler Ulrich等发明的以2-邻甲苯胺基苯甲酸为起始原料的路线等(Beutler Ulrich，Kaufmann Daniel，et al.US032 800，2003.)
当然，各个工艺都有其优缺点。尤其是由于原料获得的难易与价格问题，同一个工艺对于不同的生产企业而言，成本也可能相差很大。
本发明以5-氰基-10，11-二氢-5H-二苯基[b，f]氮杂卓为起始原料制备奥卡西平。在本发明给出之前，美国专利US 6384217公开了10-氧杂-10，11-二氢-5H-二苯基[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺的一种合成方法，和本文使用的起始原料相同。具体路线如下：
该路线第一步溴化(I→II的合成)用的是NBS(N-溴代丁二酰亚胺)，成本非常高，而且处理过程比较繁琐，此外在最后的水解步骤中(VI→V的合成)，使用浓硫酸/醋酸，在工业化生产过程中存在硫酸废水量大，醋酸难回收和工艺成本高等不足。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺点，提供一条工艺操作简单快捷，制备产物较单一、收率高、纯度高、生产成本低，废水量少、相对绿色环保的10-氧杂-10，11-二氢-5H-二苯基[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺的化学合成方法。
本发明所述的10-氧杂-10，11-二氢-5H-二苯基[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺的合成反应方程式如下：
步骤为：
(1)5-氰基-10，11-二氢-5H-二苯基[b，f]氮杂卓在苄基位用溴素溴化得到溴化物(I→II)；
(2)溴化物水解形成羟基化物(II→III)；
(3)水解物在NaClO/TEMPO条件下氧化得到羰基化物(III→VI)；
(4)氧化产物中氰基在H2O2的碱性溶液中水解得到10-氧杂-10，11-二氢-5H-二苯基[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺(VI→V)。
上述制备方法中步骤(1)所述5-氰基-10，11-二氢-5H-二苯基[b，f]氮杂卓的溴化过程可以在卤代烃的水溶液中进行，或者在无水卤代烃中进行，并加入无水的碱性物质中和生成的酸以促进反应的进行。作为更佳选择，所述的卤代烃是二氯甲烷、氯苯、氯仿中的一种，当然还可以是其它与上述卤代烃具有类似化学特性的物质，其中氯苯是优选卤代烃。
所述的碱主要有无机碱：碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠等。
上述制备方法中步骤(1)所述溴化过程温度控制在50～100℃，优选90℃。
上述制备方法中步骤(4)氰基水解使用双氧水，必须加碱性物质到溶剂中，所加碱性物质是氢氧化物以及碱性盐，氨水，有机碱等碱时较佳，优选碳酸氢钠，三乙胺，碳酸钾。
上述制备方法中步骤(4)的水解过程中，溶液PH值应该控制在10以内，当PH为8～10时较佳。
上述制备方法中步骤(4)水解结束后，须将水解液的PH值调回酸性，最佳值PH在1～2。
本发明与现有技术相比，工艺条件合理，用溴素代替溴化剂NBS(N-溴代丁二酰亚胺)，使得所用物料廉价易得，操作简便快捷，反应物产率大大提高；尤其是在工艺中氰基水解使用双氧水，远比浓硫酸水解工艺绿色环保，具有较大的工业化生产优势。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的作进一步说明，但本发明权利要求的保护范围并不限于此。
实施例1.5-氰基-10-溴-10，11-二氢-5H-二苯基[b，f]氮杂卓的制备(II)
5-氰基-10，11-二氢-5H-二苯基[b，f]氮杂卓(I)10g，氯苯60mL搅拌溶解，加入10mL纯化水，升温至85℃，缓慢滴加液溴8g/60mL氯苯的混合物，控制温度在85-90℃，8h滴毕，继续保温0.5h。反应结束后，反应液静置分层，控制温度不低于50℃，以避免有固体析出，取有机相，减压蒸去60mL溶剂，冷却析出固体，丙酮重结晶，得黄色固体5-氰基-10-溴-10，11-二氢-5H-二苯基[b，f]氮杂卓(II)11.8g。(HPLC：97.83％)，收率87％。
实施例2.5-氰基-10-溴-10，11-二氢-5H-二苯基[b，f]氮杂卓的制备(II)
将10g(I)、氯苯60mL搅拌溶解，加入8g Na2CO3，升温至85℃，缓慢滴加液溴8g/60mL氯苯的混合物，控制温度在95℃，7h滴毕，继续保温0.5h。反应结束后，趁热过滤，10mL氯苯淋洗滤饼，反应液减压蒸去60mL溶剂，冷却析出固体，丙酮重结晶，得黄色固体5-氰基-10-溴-10，11-二氢-5H-二苯基[b，f]氮杂卓(II)10.9g(HPLC：97.51％)，收率80％。
实施例3.5-氰基-10-溴-10，11-二氢-5H-二苯基[b，f]氮杂卓的制备(II)
将10g(I)、二氯乙烷60mL搅拌溶解，加入8g Na2CO3，升温至85℃，缓慢滴加液溴8g/60mL二氯乙烷的混合物，全回流，温度在83℃，7h滴毕，继续保温0.5h。反应结束后，趁热过滤，10mL二氯乙烷淋洗滤饼，反应液减压蒸去60mL溶剂，冷却析出固体，丙酮重结晶，得黄色固体5-氰基-10-溴-10，11-二氢-5H-二苯基[b，f]氮杂卓(II)11.1g(HPLC：98.12％)，收率82％。
实施例4.5-氰基-10-溴-10，11-二氢-5H-二苯基[b，f]氮杂卓的制备(II)
将10g(I)、氯仿60mL搅拌溶解，加入8g Na2CO3，升温至85℃，缓慢滴加液溴8g/60mL氯仿的混合物，少量回流，6h滴毕，继续保温0.5h。反应结束后，趁热过滤，10mL氯仿淋洗滤饼，反应液减压蒸去60mL溶剂，冷却析出固体，丙酮重结晶，得黄色固体5-氰基-10-溴-10，11-二氢-5H-二苯基[b，f]氮杂卓(II)9.3g(HPLC：95.33％)，收率68％。
实施例5.5-氰基-10-羟基-10，11-二氢-5H-二苯基[b，f]氮杂卓的制备(III)
将10g(I)、氯苯60mL搅拌溶解，加入8g NaCO3，升温至85℃，缓慢滴加液溴8g/60mL氯苯的混合物，控制温度在85-90℃，6h滴毕，继续保温0.5h。然后加入20ml水，继续搅拌反应1小时，并冷却到室温。然后分相，水相用30ml*2的氯苯萃取两次，合并有机相。有机相先用30ml饱和食盐水洗涤，然后30ml水洗涤。反应液减压蒸干，丙酮重结晶，得淡黄色固体5-氰基-10-羟基-10，11-二氢-5H-二苯基[b，f]氮杂卓(III)8.0g(HPLC：97.62％)，收率75％
实施例6.5-氰基-10-氧杂-10，11-二氢-5H-二苯基[b，f]氮杂卓的制备(IV)
10g(III)溶解在50ml CH2Cl2中，溶液冷却到0℃。然后加入0.06g TEMPO，用NaHSO1饱和溶液将PH调到6.5。然后滴加90ml 1.4M NaClO，混合物在0℃搅拌反应1h，然后加热到20℃，反应1小时。反应结束。
静置分相，有机相用50ml水洗涤，2g无水硫酸钠干燥，然后减蒸，除去溶剂。所得固体加入50ml丙酮，在0℃搅拌2小时，然后抽滤，并用50ml冷丙酮洗涤。60℃以下烘干，得到产品IV 8.4g。mp：153-154℃，产率85％，HPLC 97.3％。
实施例7.10-氧杂-10，11-二氢-5H-二苯基[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺的制备(V)
将IV 10g溶于50ml DMF，滴加3M K2CO3溶液，调节PH到8，保持温度在0℃，然后加入30ml 35％H2O2。30min后，先自然升温到室温1小时。TLC确定终点。反应结束后，用15％的HCl溶液将PH调到2，冷却到0℃，析出白色固体。固体抽滤，并用水洗涤至中性。烘干得到产品9.4g。收率87％，HPLC含量98.9％。
实施例8.10-氧杂-10，11-二氢-5H-二苯基[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺的制备(V)
将IV 10g溶于50ml DMF，加入三乙胺0.5ml，调节PH到9，保持温度在0℃，然后加入30ml 35％H2O2。30min后，先自然升温到室温1小时。TLC确定终点。反应结束后，用15％的HCl溶液将PH调到1，冷却到0℃，析出白色固体。固体抽滤，并用水洗涤至中性。烘干得到产品10.0g。收率93％，HPLC含量99.1％。
实施例9.10-氧杂-10，11-二氢-5H-二苯基[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺的制备(V)
将IV 10g溶于50ml DMF，滴加3M碳酸氢钠溶液，调节PH到10，保持温度在0℃，然后加入30ml 35％ H2O2。30min后，先自然升温到室温1小时。TLC确定终点。反应结束后，用15％的HCl溶液将PH调到1.5，冷却到0℃，析出白色固体。固体抽滤，并用水洗涤至中性。烘干得到产品9.3g。收率87％，HPLC含量98.7％。
实施例10.10-氧杂-10，11-二氢-5H-二苯基[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺的制备(V)
将IV 10g溶于50ml DMF，滴加3M碳酸氢钠溶液，调节PH到10，保持温度在0℃，然后加入30ml 35wt％H2O2。30min后，先自然升温到室温1小时。TLC确定终点。反应结束后，用15％的HCl溶液将PH调到2.5，冷却到0℃，析出白色固体。固体抽滤，并用水洗涤至中性。烘干得到产品9.1g。收率85％，HPLC含量97.9％。
Claims (13)
1、10-氧杂-10，11-二氢-5H-二苯基[b，f]氮杂卓5-甲酰胺的一种化学合成方法，其步骤如下：
(1)5-氰基-10，11-二氢-5H-二苯基[b，f]氮杂卓在苄基位用溴化剂溴化得到溴化物；
(2)溴化物水解形成羟基化物；
(3)水解物在NaClO/TEMPO条件下氧化得到羰基化物；
(4)氧化产物中氰基经水解得到10-氧杂-10，11-二氢-5H-二苯基[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺。
其特征在于：
步骤(1)5-氰基-10，11-二氢-5H-二苯基[b，f]氮杂卓的溴化所述溴化剂是溴素；
步骤(4)水解过程是在H2O2的碱性溶液里水解。
2、根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述5-氰基-10，11-二氢-5H-二苯基[b，f]氮杂卓的溴化过程是在卤代烃的水溶液中、或者在无水卤代烃中进行，并加入无水的碱性物质。
3、根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的卤代烃是二氯甲烷、氯苯、氯仿中的一种。
4、根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的卤代烃是氯苯。
5、根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的碱性物质是无机碱。
6、根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于所述的碱性物质是碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠。
7、根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述溴化温度控制在50～100℃。
8、根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于所述溴化温度为90℃。
9、根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(4)所述的碱性条件是由氢氧化物、碱性盐、氨水或有机碱制备形成的。
10、根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于所述的碱性条件是由碳酸氢钠、三乙胺或碳酸钾制备形成的。
11、根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述氰基水解过程的pH值为8～10。
12、根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述氰基水解结束后，再将溶液pH值调回至酸性。
13、根据权利要求12所述的合成方法，其特征在于所述pH值为1～2。
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