TW200804305A

TW200804305A - Diastereomeric purification of rosuvastatin

Info

Publication number: TW200804305A
Application number: TW095133788A
Authority: TW
Inventors: Valerie Niddam-Hildesheim; Natalia Shenkar; Kobi Chen; Anna Balanov
Original assignee: Teva Pharma
Priority date: 2005-10-03
Filing date: 2006-09-12
Publication date: 2008-01-16
Also published as: JP2008526897A; US20090187026A1; BRPI0606170A2; KR20090113920A; IL187949A0; CA2624801A1; US20100197916A1; WO2007040940A1; EP1817293A1; KR20070085667A; KR101019450B1

Description

200804305 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於一種具有低非立體異構雜質含量之瑞舒伐他>丁中間體及一種製備其之方法。【先前技術】瑞舒伐他汀鈣（雙（+)7-[4-(心氟苯基）-6-異丙基-2-(N-甲基-N-曱基磺醯基胺基嘧啶）_5_基]_(3R，5S)_二羥基_(£)_6_庚烯酸單鈣）係一種由Shi〇n〇gi開發用於每日一次口服治療南脂質血症的HMG-CoA還原酶抑制劑（Ann Rep，Shi〇n〇gi， 1996’ Direct communications，Shionogi，1999 年 2 月 8 日及 2000年2月25日）。瑞舒伐他、汀I弓係超級他，汀（SUper，其可比第一代藥物更有效地降低LDL-膽固醇及甘油三酯。瑞舒伐他汀鈣具有下述化學式：

瑞舒伐他汀鈣係以名稱CRESTOR銷售用於治療諸如人類之哺乳動物。根據CREST0R之製造者所述，其係以約5 mg至約40 mg之日劑量投藥。對於需要較少強力ldL-C降低或具有誘發肌症之因子的患者而言，推薦5 mg劑量，而對於普通患者推薦10 mg劑量，對於患有顯著高膽固醇血 114645.doc 200804305 症及侵襲性脂質目標⑺9〇 mg/dL)之患者推薦2〇呵劑量，且對於未對較低劑量起反應之患者推薦4〇劑量。瑞舒伐他〉、T係在分子之3及5位處具有兩個對掌性中心之鏡像異構純化合物。瑞舒伐他㈣之四個非立體異構體中 =二者為（3R，5R)及（3R，5Sm生物。此等非立體異構體可猎由逆相HPLC來偵測。方法包含還此在5位處之然而，此還原步驟可原還產 US RE37,314E中所揭示之瑞舒伐他汀的合成瑞舒伐他汀在碳5處之酮醋以獲得二醇固原為合成他>"T類之標準典型步驟生非立體異構之雜質。内酯化或且隨後轉異構體含 WO 20〇5/〇4〇134揭示一種方法，據報導其經由經由將非晶形瑞舒伐他汀轉化成結晶瑞舒伐他汀化成非晶形之形式來降低瑞舒伐他汀 μ、非立體

此項技術中需要製備非立體異構純瑞舒伐他汀及其中間【發明内容】種-、有下述結構之瑞舒伐在一實施例中，本發明提供一他汀中間體··

CO^Bu H4645.doc 200804305 藉由HPLC面積百分數所量測，其具有少於約〇37%之非立體異構雜質。在另一實施例中，本發明提供一種製備具有下述結構之瑞舒伐他汀中間體二醇酯之方法，其包含··

F

a)使MeO-9-BBN與氫化物離子源組合；、W向該組合中添加瑞舒伐他旨於有機溶财之溶液以獲得反應混合物，其中該瑞舒伐他㈣g旨具有下式：

其中X為氫或形成雙鍵以產八制條件為至少一個 X形成雙鍵且R】為幾基保護 c)維持该反應混合物以獲得二醇酯在另一實施例中本發明提供一醫藥學上可接受之鹽之單銷法（onep 種製備瑞舒伐他汀或其 Process)，其包含·· 114645.doc 200804305 a) 使MeOiBBN與氫化物 b) 向該組合中添加瑞舒伐之溶液以獲得反應混合物，具有下式：離子源組合以形成混合物；他、/丁中間體酮酯於有機溶劑中其中該瑞舒伐他汀中間體酮酯

其中X為氫或形成雙鍵以產生酮，其限制條件為至少一個 X形成雙鍵且1為羧基保護基； C)維持δ亥反應混合物以還原該中間體；及 d)將該經還原之中間體缠介a山2 τ间篮轉化成缟舒伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽。在另-實施例中，本發明提供—種還原瑞舒伐他;丁中間體之方法，其包含： a) 使二乙基甲氧基硼烷（DEMB)與氫化物離子源組合； b) 向該組合中添加瑞舒伐他汀酯於有機溶劑中之溶液以獲得具有約30至約80體積（每公克酮酯之毫升數）〇εμΒ2 反應混合物，其中該瑞舒伐他汀酯具有下式：

I14645.doc 200804305 其中χ為氫或形成雙鍵以產生酮，其限制條 x形成雙鍵且心為羧基保護基；及〜至少一個 c)維持該反應混合物。在另一實施例中，本發明提供一種分離具、、瑞舒伐他汀二醇酯之方法：下述結構之

2含自有機溶劑或水與有機溶劑之混合物中m醇貫施例中，本發明提供醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，：或其一非立體異構雜質(如藉由㈣面積百分第三丁㈣化成瑞舒伐一其醫=可之又之意且使該瑞舒伐他汀與醫藥合而製備。按又之賦形劑.組構卒實施例中’本發明提供具有少於約G.3%非立體異造醫藥組合物之用途。嫩他以二丁基醋於製【貫施方式】山f伐他/1組合物中之非立體異構雜質可降低該組合物 114645.d〇c 200804305 之生物活性，且因此需要具有低非立體異構雜質含量之瑞舒伐他/1用於調g己瑞舒伐他汀之醫藥組合物。本發明提供一種經由用9-甲氧基-9-硼-雙環[3·3·1]壬烷（‘‘Me〇_9-BBN，，) 還原瑞舒伐他汀中間體酯（即瑞舒伐他汀第三丁基酯 ( ))製備具有低非立體異構雜質含量之瑞舒伐他汀的方法。用MeOj-BBN還原瑞舒伐他汀酮酯提供具有高非立體異構純度之瑞舒伐他汀二醇酯。可藉由使該二醇酯自有機溶劑中結晶進一步增加該二醇酯之非立體異構純度。接著/，非立體異構純二醇酯可用於製備亦具有低非立體異構雜質含量之瑞舒伐他汀及其鹽。如本文所用之術語“正常添加，，一般指將還原劑添加至待還原之醋之混合物中（參見例如US RE37,3 14E)。如本文所用之術語“反向添加，，一般指將待還原之化合物 (意即瑞舒伐他汀酮酯）添加至還原劑混合物中（參見例如 US 5，189，164)。如本文所用之術語“非立體異構雜質，，指除較佳之非立體異構體之外之瑞舒伐他汀或其中間體的任何非立體異構體，且尤其指瑞舒伐他汀或其中間體之（3r，5r)非立體異構體。 ^ 如本文所用之術語“非立體異構純TBRE，，指具有藉由 HPLC面積百分數所量測之少於約G 37%之非立體異構雜質的 TBRE。 ' 本發明之一實施例提供一種具有下述結構之瑞舒伐他汀 114645.doc -11 - 200804305 中間體（TBRE):

藉由HPLC面積百分數所量測，其具有少於約〇·37%、更佳少於約0.13%且最佳為少於約〇·；[丨％之非立體異構雜質。本發明提供一種製備非立體異構純TBRE之方法，其包括反向添加法，其中瑞舒伐他汀酮酯係添加至MeO-9-BBN 與還原劑之混合物中。在本發明之反向添加法中將Me〇-9-BBN用作錯合劑允許較佳之立體選擇性還原及tbre產物增加之非立體異構純度。該方法包括下列步驟：提供具有下式之瑞舒伐他汀酮酯之溶液：

其中X為氫或形成雙鍵以產生酮 X形成雙鍵，且R,為右她冷為丨占酮，其限制條件為至少一個入办风雙鍵，且Rl為有機溶劑中之羧基保護基中之甲氧基+BBN與氫化物離子源之混合物；汀酮酯之溶液添加至甲氧基一劑中之羧基保護基；提供溶劑離子源之混合物；將瑞舒伐他 + BBN之混合物巾以獲得反應 114645.doc 200804305 5 '隹持5亥反應混合物一段足以獲得非立體里構吨之職的時間。Rl較佳為Cl-C4烧基。 . 較佳地’瑞舒伐他汀醋為酮_酿，其中酮係在第 (意即TB21)。下式展示TB21之結構：

猎由HPLC面積百分數所量測，非立體異構純之丁咖較 ί具有少於約°.13%、更佳少於約之非立體異構雜平乂狂稭由〜〜π例/合削殂合來 %舒伐他、;τ_，溶液。該有機溶劑較佳係選自由C :c4醇、諸如乙腈之非質子溶劑、C3至⑽其混合物組、之群。有機溶劑更佳係選自由下列物質組成之群：二氣甲烷、甲苯、甲其笼— 乳甲土弟二丁基醚、二乙醚、四氣一垸、甲醇、乙醇、显而_ τ . ^ -予、正丁醇及乙腈。溶劑最佳為甲醇與THF之混合物。巧甲 —有機:财之m9_BBN與氫化物離子源之混合物係 ^由使氫化物離子源與甲氧基-9-BBN組合於合適之有機溶 =中來製備。氫化物離子源較佳係選自由下列物質組成之、鶴⑽咖論氯化 —弟一丁基硼氫化物（seIectride))。氫化物更佳為 U4645.doc • 13 - 200804305 氫化鈉。車交佳地，在製備甲氧基-9_BBN與氣化物離子之混合物時使用與製備瑞舒編丁酮，溶液時所使用之溶劑相同的溶劑。四氫呋喃與曱醇之混合物為較佳之溶劑，且苴較佳係以約1:2至約1:5、更佳約1:3·5 ，、乂土心比例（母公克酮_酯起始物質之溶劑毫升數）使用。較佳將混合物冷卻至約_7〇。〇至約-80°C之溫度，更佳至約-川它之溫度。瑞舒伐他汀酮-酯溶液係添加至甲a其王T乳暴-9-BBN與氫化物離子之混合物中，產生反應混合物。較口彳//罕乂 U添加該酮-酯歷時一段至少約1小時、更佳約1.5至2小時之』时之時間。反應混合物較佳含有每體積瑞舒伐他汀酮_酯約20_6〇體積甲氧基_ 9-BBN(意即，每公克瑞舒伐他汀酮_酯2〇_6〇毫升甲氧基= BBN)。土 - 較佳於攪拌之同時較佳維持反應混合物一段足以還原瑞舒伐他汀酮•酯之時間。反應幾乎即時發生。較佳維持反應混合物至少約5分鐘，更佳至少約3 〇分鐘，更佳至少約 0 · 5 - 3小時。較佳使抑制劑與反應混合物組合以終止還原反應。抑制劑較佳係選自由下列物質組成之群··過氧化氫、3_氯過笨甲酸、氯化銨、HC1水溶液、乙酸、過硫酸氫鉀、次氯酸鈉、二硫二甲烷、二乙醇胺、羥基胺基七·磺酸。該抑制劑更佳為過氧化氫。下表匯總自實例中所得之結果： 114645.doc -14- 200804305 實例添加方法錯合劑非立體異構體雜質之 __^(HPLC 面積％) 1 反向添加 DEMB 8.89 2 反向添加60體積 DEMB 0.76 3 正常添加 DEMB ___ 0.64 4 反向添加5 g MeO-9-BBN 5 反向添加50 g MeO-9-BBN ____0.13 還原後所得之二醇酯可經回收或在一個罐中轉化成瑞舒伐他汀。可藉由蒸發反應混合物來進行回收以獲得殘餘物0 較佳藉由使反應混合物與水不互溶有機溶劑及水之混合物組合；自形成之兩相系統中分離有機相及移除溶劑來回收二醇酯。實例6中說明氯化銨在反應逐漸完成期間之用途。使用氣化録有助於在用H2q2終止反應之後溶解所形成之_。使用氯化銨允許鹽在水層中部分溶解。接著，可藉由過㈣除剩餘的鹽。用水與鹽水之混合物洗務允許移除雜質辛二醉’其係在用h2〇2終止反應（使0Me_9_BBN解錯合）之後形成。 j不互溶之有機溶劑較佳係選自由。至。酯及。至。方族Μ成之群。溶劑較佳係選自由乙酸乙酿、甲苯、基乙基酮及其混合物纟成 -醇”叙… 溶劑更佳為乙酸乙_。 wu之有機相中，並分離有機相，且接者在驗性及鹽水條件接々/ / 冼滌。可藉由此項技術中已知何技術（例如藉由蒸發）移除溶劑。本發明之另一實施例提供一

’、氣備非立體異構純TBRE 114645.doc -15- 200804305 之方去其包a下列步驟··提供具有 ^ ,下式之瑞舒伐他汀酮-酯之溶液：

”中為氫或形成雙鍵以產生酮，其限制條件為至少一個 X形成雙鍵，且Rl為有機溶劑中之羧基保護 C4烧基；使有機溶劑中2DEMB 土為 _ 、处1匕物離子源組合以獲付化合物；將瑞舒伐他汀酮 a日之命液添加之混人物中以獲得反應混合物；及雉口奶，及維持该反應混合物以獲體異構純之TBRE ;苴中g同妒w、六 ^ 、 /、中-η — S日，谷液之浴劑及與DEMB組合之溶劑在反應混合物中之總量為約3〇至約8〇酮-酯之毫升數）。八母瓦有機4較佳係選自由非極性烴溶劑、經氯化之溶劑、 G至。4醇、非質子溶劑、。至。醚及其混合物組成之群。更“㈣自由下列物質組成之群··二氯甲烷、甲本、甲基第三丁基醚、一 ^ ^ 一乙鰱、四虱呋喃、二噁烷、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁丁知及乙腈。該溶劑最佳為甲醇盥 THF之混合物。、、曰較佳地’酮1旨溶液之溶劑及與加娜組合之溶劑在反應 =口物中係以約3G至約4()體積（每公克酮·醋之量存在。 ]14645.doc 200804305 飞匕物離子源較佳係選自由鈉、硼查“ Γ幻物貝組成之群··硼氫化硼虱化鉀、硼氫化鋰及三第一丁其篇〃 α ‘虱基硼虱化鈉（諸如三離子源較佳係以約1>5至約4”二為广化納。氫化物當量（每八古阳力4田里（母公克_ -酉旨）、更佳約2.7

έ且八之Λ丨i )之量存在。綱_醋溶液之溶劑及與DEMB ^胸為約1:9至約4:6、更佳為約17:83之比例。較{土歷時一段至少二八# . 將❹找仙乂二十刀鐘之時間（諸如）藉由逐滴添加 :舒伐他W讀緩慢地添加至職Β之混合物中。較“維持反應混合物至少約5 小時以獲得非立體異構純之了卿。力二十分鐘至約3 ΤΒ=:之另一實施例提供一種藉由自二醇_溶液中結晶來化加TBRE之非立體異構純度的方法。在本發明之另一實施例中，TBRE係由二醇§旨之漿液中結晶 TBRE之方法包含下列步驟：提供τ刪於溶劑中之溶液或水液’使该溶液或漿液冷卻以使TBR—晶及回收已社晶之TBRE。 …曰 TBRE溶液或漿液可藉由使了麵與有機溶劑、有機溶劑混合物及水與有機溶劑之混合物組合來製備。溶劑較佳係選自由下列物質組成之群：Ci_C4醇、C3_C8g旨、c3_c8酉同、 CVC8醚、Q至c10芳族烴、PGME(丙二醇單甲基醚）、水、乙腈及其混合物。溶劑更佳係選自由下列物質組成之群：甲醇、PGME、乙腈：水、丙酮：水、丙酉同：MTBE(甲基第二丁基醚）、甲醇：水、乙醇：水、乙醇：MTBE、乙腈：MTBE、曱醇：MTBE、MEK(曱基乙基酮）：财即及 114645.doc -17- 200804305 甲苯/合劑甚至更佳為甲苯、甲醇與水之混合物或乙腈與水之混合物。溶劑最佳為甲苯。車乂佳在4擇用於增加純化作用之條件下（諸如使用增加、·、乍用之/容诏體積及溶劑比例）用較佳之溶劑及溶劑混物進行…Μ。舉例而言，使用2體積（每公克tbre之毫升數）甲％結曰曰產生不及使用5體積（每公克之毫升數）甲醇結晶有效之純化。目此’用甲醇結晶較佳係用約3體積至約1 〇體積（每公克丁_之毫升數）之Me〇H進行。般藉由將TBRE溶液或漿液加熱至高於約5〇。〇之溫度接著冷卻來進行結晶或沉澱。冷卻較佳係進行至約扣。〇至約〇c之溫度、更佳至約3()t至約代之溫度及最佳至約代至約o°c。、’σ Μ之後可藉由習知技術（諸如過濾）回收二醇酯，且其可經乾燥。乾燥可藉由降低壓力或升高溫度而加速。較佳在環境壓力下於約贼至約贼下㈣二醇酉旨。如熟習此項技術者將瞭解，本發明之方法之任一者（諸如使用Meo冬咖或DEMB、反向添加及結晶τ刪）可經組合以進一步降低非立體異構體雜質之含量。在一實施例中，使用經由反向添加試劑用Me〇-9-BBN還原與使丁bre 結晶之組合。在另貝細例中，本發明包涵一種製備瑞舒伐他汀或瑞舒伐他汀内酯或瑞舒伐他汀之醫藥學上可接受之鹽的方法’其包含藉由如上文提及之任何實施例中所定義之方法製備瑞舒伐他汀二醇酯；及將瑞舒伐他汀二醇酯轉化成瑞 114645.doc • 18 - 200804305 舒伐他汀或瑞舒伐他汀之藥理學上可接受之鹽。如下述流私中關於TBRE所述，可將中間體轉化成瑞舒伐他汀（包括瑞舒伐他汀之醫藥學上可接受之鹽）：

F

咬喃、異丙謎）、ACN(乙腈）、CjC^(Me〇H、Et〇H、 IPA(異丙醇）、丙醇、丁醇等）、〇3至〇8酮或c3至C8_ (丙酮甲基乙基明、甲基異丙基酮、乙酸乙醋）之有機溶劑中用一或多個當量之鹼金屬或鹼土金屬鹼（諸如Na〇H或 C:(〇H)抑行他二料之驗性水解。水解較佳亦可在室或藉由加熱以水、上述溶劑之混合物或水與上述溶劑之混合物進行。在一實施例Φ 貝她例中，使所得二醇酯與氫氧化鈉或氫氧化敍應以獲得㈣或㈣4另—實施例中，使 -酵醋與氫氧化納反應，接著將其轉化成舞鹽。諸如氣化鈣或乙酸鈣之鈣源可用於該轉化中。付目非立體異構純Τ刪之瑞舒伐他㈣亦為非構純的。因此，太八ηΒ > 口篮/、本叙月之另一實施例提供具有低非立構雜質含量之瑞舒伐他、 * 、、垂褊舒伐他叮内酯及其鹽。本發 ι /〜例提供瑞舒伐他、瑞舒伐他⑼s旨及^ > 精由肌C面積百分數所量測，其具有少於約。·2二佳 114645.doc -19- 200804305 少於約0.1 5%且其$承杜, 更“於約0.1%之非立體異構雜質。

本舍明亦包涵《一綠制R 種製備具有低非立體異構雜質含舒伐他、汀、瑞舒伐他㈣酿及其鹽之方法，其包括以下：驟：根據本發明之方本制m 4下步之方去版備TBRE ;及將TBRE轉化伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽。匕“舒 =明包合醫藥組合物包含本發明之瑞舒伐他佳包含瑞舒伐他、;T 贼形劑。該等醫藥組合物較 /、现’藉由HPLC面積百分數所旦測，其具有少於約〇.2%、更佳少於約〇15%且 = 於約。.1%之非立體異構雜質。更“ 本么月進-步包涵—種製備醫藥組合物之方法，盆包人使本發明之瑞舒伐他、汀鹽與至少一種醫藥受二形劑組合。牧又之賦

本發明進一舟4 7W 匕/函本發明之瑞舒伐他汀鹽於製造醫華相合物之用途。、西果、、且本發明亦提供_絲4人， u 種包含缟舒伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥^ ”、、、口物’其係藉由將具有少於約〇·3%之立異構雜質（如蕤由山、稭由HPLC面積百分數所量測）之TBRE轉化成 _ 、丁或其醫藥學上可接受之鹽及使瑞舒伐他汀與醫樂學上可接受之賦形劑組合來製備。 - 醫藥組合物γ制μ』、，了1備成經口、非經腸、經直腸、經皮、經口腔或經鼻抵4 ，、之樂物。本發明之醫藥組合物較佳地口月良投藥之人、ώ — ^ 5適形式包括錠劑、壓縮或包衣丸劑、糖衣樂丸、率囊 ”、硬或軟明膠膠囊、舌下錠劑、糖漿及懸浮 114645.doc -20- 200804305 液、。非經腸投藥之合適形式包括水性或非水溶液或乳液， i於&藥之μ直腸投藥之形式包括具有親水性或疏水性某d之;k劑。對於局部投藥而言，本發明提供此項技術中已知之合適之經皮傳遞系統，且對於經鼻傳遞而言，已提供此項技術中已知之合適之氣霧傳m :T该（该等）活性成份之外，本發明之醫藥組合物含有一或夕，賦形劑或佐劑。調配物研究人員基於經驗及該領域中之標準程序及參考文獻考慮可容易地確^賦形劑之選擇及使用量。稀釋劑增加固體醫藥組合物之體積且可製造含有組合物，車乂易於患者及看護者處理的醫藥劑型。固體組合物之稀釋劑包括（例如）微晶纖維（例如Avicep)、微細纖維素、乳糖、澱粉、經預膠化之澱粉、碳酸鈣、硫酸鈣、糖、葡萄糖釔合劑（dextrate)、糊精、右旋糖、磷酸二鈣二水合物、石η酸二鈣、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、甘露醇、聚曱基丙烯酸酯（例如Eudragit®)、氣化鉀、粉末狀纖維素、氯化鈉、山梨糖醇及滑石。 i見成劑型之固體醫藥組合物（諸如旋劑）可包括賦形劑’其功能包括在壓縮之後幫助活性成份與其他賦形劑結合在一起。固體醫藥組合物之黏合劑包括阿拉伯膠、褐藻酸、卡波姆（carbomer)(例如卡伯普（carb〇p〇1))、魏曱基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素（例如Klucel®)、羥丙基曱基纖維素（例如MethoceP)、液體葡萄糖、矽酸鎂鋁、麥 H4645.doc -21 - 200804305 曱基纖維素（例如Methocel®)、液體葡萄糖、矽酸鎂鋁、麥芽糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯酮 (例如Kollidon®、Piasdon?)、經預膠化之澱粉、藻酸鈉及澱粉。藉由將崩解劑添加至組合物中可增加緻密固體醫藥組合物在患者胃中之溶解速率。崩解劑包括褐藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉（例如Ac_Di-S〇1®、PrimeU〇se(g)卜膠狀二氧化矽、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯酮（例如Kollido,、Polyplasdone®)、瓜爾膠、矽酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素、泊拉可林鉀（polacrilin potassium)、粉末狀纖維素、經預膠化之澱粉、藻酸鈉、乙醇酸澱粉鈉 (例如Explotab®)及澱粉。可添加助流劑以改良非緻密固體組合物之流動性且改良給藥之準確度。可起助流劑作用之賦形劑包括膠狀二氧化矽、二矽酸鎂、粉末狀纖維素、澱粉、滑石及磷酸三鈣。 §藉由壓貫粉末狀組合物製造諸如旋劑之劑型時，組合物經文來自沖頭及染料之壓力。一些賦形劑及活性成份具有黏附在沖頭及染料之表面上的傾向，其可使產物具有坑洞及其他表面不規則性。可將潤滑劑添加至組合物中以降低黏著力且易於自染料中釋放產物。潤滑劑包括硬脂酸鎂硬知酸妈、單硬酯酸甘油酯、棕櫚基硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸納、十二烧基硫酸鈉、硬脂醯基反丁烯二酸鈉、硬脂酸、滑石及硬脂酸鋅。 114645.doc -22- 200804305 調味劑及風味增強劑使得劑型對於患者更可口。可包括在本發明之醫藥組合物中之用於醫藥產物的常用調味劑及風味增強劑包括麥芽糖醇、香蘭素、乙基香蘭素、薄荷酉予、#棣酸、反丁烯二酸、乙基麥芽糖醇及酒石酸。亦可使用任何醫藥學上可接受之著色劑使固體及液體組〇物木色以改良其外觀且/或便利患者識別產品及單位劑量含量。在本發明之液體醫藥組合物中，那格列奈（nateglinide) 及任何其他之固體職形劑係溶解或懸浮在液體載劑（諸如水、、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油)中。液體醫樂組合物可含有乳化劑以將不溶於液體載劑中之活性成份或其他賦形劑均勻地分散在整個組合物中。可用於本發明之液體ό日人t丄且合物中之乳化劑包括（例如）明膠、蛋黃、璐蛋白、膽固缺 ^ ^ " ，、阿拉伯膠、黃耆膠、鹿角萍 (chondrus)、果膠、术及十六醇。土、義、、隹素、卡波姆、十六醇硬脂醇本發明之液體醫藥口感且/或塗覆胃腸V: 有增黏劑以改良產物之褐藻酸膨潤土、卡 7⑽°該等增黏劑包括阿拉伯膠、納、十六醇硬脂醇、甲基纖維素約或幾甲基纖維素膠、羥乙基纖維紊… τ乙基纖維素、明膠瓜爾麥芽糊精、聚乙埽5/工丙基纖維素、㈣基Τ基纖維素、作酉子、聚乙烯吡咯鯛、#缺工_ 丙二醇酯、藻酸鈉 > ·厌®夂丙二酯、藻酸谬。、乙醇酸澱粉納、丨殿粉黃考膠及三仙 U4645.doc -23- 200804305 可添加甜味劑（諸如山梨糖醇、糖精、椐才月鈉、蔗糖、阿斯巴甜糖（aspartame)、果糖、甘露醇叹锝化搪）以改良味道° 可以攝取安全含量添加防腐劑及螯合劑（諸如醇、苯甲酸納、丁基化經基甲苯、丁基化經基菌 i汉g —胺四乙酸）以改良儲存穩定性。根據本發明，液體組合物亦可含有緩衝劑，諸如㈣酸、乳酸、檸檬酸或乙酸、葡糖酸鈉、乳酸鈉、擰檬酸鈉或乙酸鈉。賦形劑之選擇及所用之量可由調配物研究人員基於經驗及該領域中之標準程序及參考文獻考慮而容易地確定。本發明之固體組合物包括粉末、顆粒、聚集體及緻密組合物。劑量包括適合口服、口腔、直腸、非經腸(包括皮下、肌肉及靜脈内）、吸入及眼部投藥之劑量。雖然在任何給定狀況下最合適之投藥將取決於治療之病況的性質及嚴重性，但本發明之最佳途徑為口服。劑量可便利地以單位劑型存在且可藉由醫藥技術中熟知之任何方法製備。劑型包括固體劑型（如錠劑、粉劑、膠囊、栓劑、藥囊、糖錠（troch)及口含劑）以及液體糖漿、懸浮液及酏劑。本兔明之劑型可為在硬或軟外殼内含有本發明之組合物、較佳為粉末狀或顆粒狀固體組合物之膠囊。該外殼可由明膠製成且視情況含有諸如甘油及山梨糖醇之增塑劑及遮光劑或著色劑。可根據此項技術中已知之方法將活性成份及賦形劑調配 114645.doc -24- 200804305 用於壓錠或膠囊填 . 口可藉由濕法製粒來製備。在〉…、法製粒中，摻合粉末形式之八來亦丨丨n 邛刀或王邛活性成份及賦乂片]，且接著在使該等粉末凝$ ή6 . ^ 疑集成顆粒之液體（一般為水）下使其進一步混和。顆粒經篩檢且/或研磨，乾燥且接著經篩檢且/或研磨成所要 ^ ’ ^ ^ 戈夂粒度。接者可將顆粒壓紅，或可在壓錠之前添加其他 ,e ^ ^ 他賦形劑，諸如助流劑及/或 /闰清劑。壓旋組合物可藉由乾燥摻合而便利地製備。舉例… 活性成份及賦形劑之換合組合物可壓實成塊或薄片且接著粉碎成緻密顆粒。隨後可將該等緻密顆粒壓縮成錠劑。 _作為乾式製粒之替代方案，可使用直接壓縮技術將經摻合之組合物直接壓縮成緻密劑型。直接壓縮製造出更均句之錠劑而無顆粒。尤其良好適合於直接壓縮錢之賦形劑包括微晶纖維素、經喷霧乾燥之乳糖、魏二約二水合物及膠狀二氧切。直接壓縮额中此等及其他賦形劑之正確使用已為此項技術中具有經驗且熟習直接壓縮壓錠之特殊調配要求之彼等技術者已知。本發明之膠囊填充可包含參考壓錠描述之上述摻合及製粒中之任一者，然而，其不經歷最後之壓錠步驟。較佳之劑置為每天約5 mg至約80 mg，更佳為每天約5 呵至約 4〇 mg，以每天一次 5 mg、10 mg、20 mg、40 mg 及80 mg錠劑為較佳之投藥方法。此等錠劑可具有下列非活性成份：微晶纖維素NF、乳糖一水合物NF、磷酸三鈣 NF、父聯聚乙烯吡咯酮NF、硬脂酸鎂Ν]ρ、羥丙甲纖維素 114645.doc -25- 200804305 乙酸甘油S旨NF及二氧化欽usp。

亦提供一種治療需要抑制3_羥基_3_ 技 r Λ，，、土戊一醯基-輔酶 (hmG-CgA，，）還原酶之哺乳動物乳動物投與由且有少於的0⑽t /、包含向该哺 /、於、，々〇·3/°之非立體異構雜皙夕所製備的胃魏貝之TBRE 關於瑞舒伐他第三方法實例丁基酯中非立體異構體含量之HPLC： HPLC條件：管柱-流動相-緩衝劑-有機改質齊】_ 偵測-注射-管柱溫度-

BDS Hypersil C18 梯度緩衝液及有機改質劑乙酸録緩衝液乙腈及乙醇 UV-245 nm 1 0 μΐ 5°C 稀釋劑- 乙腈/水樣品製備：稀釋劑中0.5 mg/ml 計算： %3足57?-異構體=樣品中3R，5R -異構體之面積x彳〇〇% Σ總面積關於瑞舒伐他汀鈣中非立體異構體含量之HPLC方法 HPLC條件： 114645.doc -26- 200804305 管柱- C18 流動相- 梯度緩衝液及有機改質劑緩衝劑- 乙酸銨緩衝液有機改質劑- 乙腈及乙醇偵測- UV-243 nm 注射- 1 0 μΐ 管柱溫度- 20°C 稀釋劑- 乙腈/緩衝液樣品製備：稀釋劑中0.2 mg/ml 計算： %3足57? _異構體=遂品中3R，5R ^異構x 1 〇〇% Σ總面積

ΤΒ-21還原為TBRE(實例1-5) 用ΤΒ21。·0 g)、四氫呋喃（〇·35 ml)及甲醇（0.1 ml)裝填配備有氮氣起泡器及磁力擾拌器之25 ml燒瓶，形成懸浮液。在室溫下攪拌該懸浮液以獲得澄清溶液。用四氫吱喃（4.4 ml)及甲醇（1.2 ml)裝填配備有機械授掉 114645.doc -27- 200804305 器及IL氣起泡器之5 0 m 1 3頸燒瓶，且將其冷卻至_ 7 8 〇c。添加NaBHU (0.192 g)，接著添加二乙基甲氧基侧烧（205 ml，THF中1 M)以形成混合物，在_78。〇下攪拌該混合物1〇分鐘。經由注射器歷時約1.5小時之時間將TB-21之溶液添加至 NaBHU及一乙基甲氧基侧烧之混合物中，形成反應混合物。在-78C下攪拌該反應混合物3〇分鐘。添加H2〇2(〇8 ml ’ 3 0%)且使反應混合物達到室溫，且接著使其蒸發至乾燥以獲得殘餘物。將乙fee乙酉曰（5 m 1)添加至殘餘物中，且使其經水（$ m 1)及飽和NaCl(3.5 ml)洗滌。分離有機相，且進一步加以洗務且各用NaHC〇3、Na2S03及NaCl分離3次（4 ml X 3)。接著將有機相蒸發至乾燥以獲得TBRE之油狀殘餘物（1.05 g， 26·7%)。非立體異構體含量為8.89〇/〇。

實例2 :反向添加60體積溶劑中之DEMB 用ΤΒ-21(1·〇 g)、四氫呋喃（3·5 ml)及甲醇（1 〇 ml)裝填配備有氮氣起泡器及磁力攪;拌器之5〇 mi燒瓶。在室溫下檀拌懸浮液以獲得澄清溶液。用四氫吱喃（44.0 ml)及曱醇（12.0 ml)裝填配備有機械攪拌器及氮氣起泡器之50 ml 3頸燒瓶以獲得混合物。將混合物冷卻至-78°C，且添加NaBH4(0.192 g)，接著添加二乙基曱氧基爛烷（2·05 ml，THF中1 M)。在-78°C下攪拌混合物 10分鐘。經由注射器歷時1.5小時將TB-2 1溶液添加至混合物中， 114645.doc -28- 200804305 形成反應混合物，且接著在_78°C下攪拌反應混合物3〇分鐘。添加H2〇2(〇.8 ml，3 0%)且使反應混合物達到室溫。使反應混合物蒸發至乾燥以獲得殘餘物。將乙酸乙S旨（5 ml)添加至殘餘物中且使其經水（5 mi)及飽和NaCl(3.5 ml)洗滌。分離有機相，且進一步加以洗滌且各用NaHC03、Na2S03及NaCl分離3次（4 ml X 3)。接著將有機相蒸發至乾燥以獲得TBRE之油狀殘餘物（1.06 g， 90.1%)。非立體異構體含量為〇.76〇/〇。實例3 :用DEMB還原，正常添加用 ΤΒ-21(1·0 g)、THF(47 ml)及甲醇（13.5 ml)裝填配備有機械攪拌器、橡膠隔膜及氮氣起泡器之丨〇〇 ml 3頸燒瓶以獲得混合物。在室溫下攪拌混合物直至TB-2丨溶解。接著將所得溶液冷卻至-78°C。經由注射器將二乙基甲氧基硼烷（THF中1 Μ，2.80 ml) 添加至溶液中，且在-78°C下另外攪拌溶液30分鐘。將 NaBH4(〇.i〇6 g)添加至溶液中，形成反應混合物，在-78。〇下攪拌該反應混合物3小時。在_78°C下添加H2O2(0.8 ml，水中30。/。）。使反應混合物達到室溫且將其蒸發至乾燥以獲得殘餘物。將乙酸乙酯（5 ml)、水（5 ml)及飽和NaCl(3.5 ml)添加至殘餘物中，且分離有機相且用飽和NaHC〇3(4 mi)、飽和 Na2S〇3(4 mi)及飽和NaCl(4 ml)進一步加以洗滌。減壓下濃縮經合併之有機層以獲得二醇TBRE之殘餘物（1.08 g， 81·6%)。非立體異構體含量為〇,64〇/〇。 H4645.doc -29· 200804305

實例4 :反向添加MeO-9-BBN 用TB-R〇SU-21(5.0 g)、四氫呋喃（1入5 ml)及曱醇（5如) 裝填配備有氮氣起泡器及磁力攪拌器之1〇〇 m][燒瓶。在室溫下攪拌懸浮液以獲得澄清溶液。用四氫呋喃（100 ml)及甲醇（29 ml)裝填配備有機械攪拌器及氮氣起泡器之250 ml 3頸燒瓶，形成混合物。將混合物冷卻至-78°C。添加NaBKUU.O g)，接著添加甲氧基 ΒΒΝ(11·2 m卜己烷中！ M)，且在_78。〇下攪拌混合物1〇分鐘。經由注射器以每5分鐘2 ml之速率將ΤΒ-2 1溶液添加至甲氧基-9-BBN及NaBH4之混合物中，形成反應混合物。在 -78°C下攪拌反應混合物30分鐘。接著添加h202(4 ml， 3 0%)且使反應混合物達到室溫。接著使反應混合物蒸發至乾燥以獲得殘餘物。將乙酸乙酯（25 ml)添加至殘餘物中且使其經水（25 ml)及飽和NaCl( 17 ml)洗滌。分離有機相，且進一步加以洗滌且各用NaHC03、Na2S03及NaCl分離3次（20 ml X 3)。接著將有機相蒸發至乾燥以獲得TBRE之油狀殘餘物（4.57 g， 91.1%)。非立體異構體含量為0.11〇/〇。

實例5 :反向添加MeO-9-BBN 用ΤΒ-21(50·0 g)、四氫呋喃（175 ml)及甲醇（50 ml)裝填配備有氮氣起泡器及磁力攪拌器之500 ml燒瓶。在室溢下攪拌懸浮液以獲得澄清溶液。用四氫呋喃（1000 ml)及曱醇（290 ml)裝填配備有機械授 114645.doc -30- 200804305 拌器及氮氣起泡器之2 L 3頸燒瓶以形成混合物。將混合物冷卻至-78°C。添加NaBH4(10.0 g)，接著添加甲氧基 BBN(107 ml，己烧中！ M)，且在巧吖下攪拌混合物⑺分鐘。經由滴液漏斗歷時2小時將丁121溶液添加至混合物中以獲得反應混合物。在-78°C下攪拌反應混合物丨小時。接著添加&〇2(40 ml，30%)且使反應混合物達到室溫。接著使反應混合物蒸發至乾燥以獲得殘餘物。將乙酸乙酯（250 ml)添加至殘餘物中，且使其經水（4〇〇 ml)及飽和NaCl(170 ml)洗滌。分離有機相，且進一步加以洗務且各用 NaHC03、Na2S03及 NaCl分離 3 次（200 mix3)。接著將有機相蒸發至乾燥以獲得TBRE之油狀殘餘物（421 g ’ 83.9。/。）。非立體異構體含量為〇,13%。實例6 :用NH4C1處理用丁3-21(18.6〇8，檢定=62.9%)、四氫呋喃（4〇.5 1111)及甲醇（11.5 ml)裝填配備有氮氣起泡器及機械攪拌器之5〇〇 ml燒瓶。在室溫下攪拌懸浮液以獲得澄清溶液。用四氫呋喃（232 ml)及曱醇（66.5 ml)裝填配備有機械攪拌器及氮氣起泡器之1 〇〇〇 ml 3頸燒瓶，形成混合物。將混合物冷卻至-78°C。添加NaBH4(2.22 g，2.7當量），接著添加曱氧基-9-BBN(24 ml，1.1當量，己烧中1 M)，且在-78°C下攪拌混合物1〇分鐘。歷時1.5小時將TB-21溶液逐滴添加至曱氧基-9-BBN混合物中，形成反應混合物，且使反應混合物在-78°C下另外 114645.doc -31 - 200804305 攪拌1小時。接著添加Η2〇2(9·3 ml，30%)且使反應混合物達到室溫。室溫下，在攪拌下將乙酸乙酯（58 ml)及NH4C1(174 ml) 緩慢地添加至反應混合物中。過濾該等相且分離。洗滌有機相且每次用飽和Na2S03(46 ml)、接著用H20(116 ml) +飽和 NaCl(116 ml)、接著用 H20(116 ml) +飽和 NaCl(23 ml)且最後用飽和NaCl(5 8 ml)使其分離。接著將有機相蒸發至乾燥以獲得TB-22之油狀殘餘物（19.02 g，99.7%)。非立體異構體含量為0.17%。實例7 :在CH2C12中還原用 ΤΒ-21(1·〇 g)、CH2Cl2(47 ml)及甲醇（13 5 ml)裝填配備有機械擾拌器、橡膠隔膜及氮氣起泡器之1〇() ml 3頸燒瓶。在室溫下攪拌所得混合物直至TB-21溶解以獲得溶液。接著將溶液冷卻至_ 7 8。〇。經由注射器將二乙基甲氧基硼烷（THf中1 Μ，2.80 ml) 添加至溶液中，且在-78°C下攪拌溶液30分鐘。添加

NaBH4(i>·106 g)，形成反應混合物，在_78。(：下攪拌該反應作匕β物3小時。添加Η2〇2(〇·8 ml，水中30%)。接著使反應此合物達到室溫且將其蒸發至乾燥以獲得殘餘物。將乙酸乙醋（5 m1)、水（5 ml)及飽和NaCl(3.5 ml)添加至殘餘物中。分離有機相且另外用飽和NaHC03(4 ml)、飽和

Na2S〇3(4 ml)及飽和NaCl(4 ml)加以洗滌。減壓濃縮經合併之有機層以獲得二醇TBRE之殘餘物（1.15 g，83.6%)。非立體異構體含量為7.5%。 114645.doc -32- 200804305 實例8:在甲苯中還原用 TB-2 *1Γ1 η 、 g)、曱苯（47 ml)及甲醇（13.5 ml)裝填配備有機械授掉器、橡膠隔膜及氮氣起泡器之100 ml 3頸燒。在室溫下攪拌所得混合物直至TB-2 1溶解以獲得溶液。接著將溶液冷卻至_78°C。經由注射器將二乙基曱氧基硼烷（THF中1 Μ，2.80 ml) 添加至溶液中，且在_78〇c下攪拌溶液3〇分鐘。添加

NaBH4(()·106 g)，形成反應混合物，在-78°C下攪拌該反應混合物3小時。在-78°C下添加Η2〇2(〇·8 ml，水中30%)。接著使反應混合物達到室溫且將其蒸發至乾燥以獲得殘餘物。將乙酸乙酯（5 ml)、水（5 ml)及飽和NaCl(3.5 ml)添加至殘餘物中。分離有機相且另外用飽和NaHC03(4 ml)、飽和 Na2S03(4 ml)及飽和NaCl(4 ml)加以洗滌。減壓濃縮經合併之有機層以獲得二醇TBRE之殘餘物（1.19 g，80.3%)。非立體異構體含量為U.7%。結晶實例（實例9-21) 實例起始物質中非立體異構體之結晶後非立體異構體之含量(HPLC面積％) 含量(HPLC面積％) 9 1.1 0.52 10 1.1 0.51 11 1.1 0.62 12 1.1 0.55 13 1.1 0.50 14 0.79 0.38 ' 15 0.79 0.43 16 0.79 0.43 17 0.79 0.42 114645.doc -33- 200804305

__18 0.79 0.42 __19 0.79 0.34 20 1.1 0.47 21 0.23 0.08 實例9 :在MeOH中結晶TBRE 加熱下，將TBRE(1 g，1.1%非立體異構體）溶解於 MeOH(5 ml)中。接著使溶液冷卻至室溫，且在此溫度下攪拌隔夜。接著減壓過濾固體，洗滌且於45。〇下在大氣壓力下乾燥18小時以獲得TBRE(0.52%非立體異構體）。實例10 : MeOH中之TBRE漿液在環境溫度下攪拌隔夜之同時將TBRE(1 g，1.1%非立體異構體）懸浮於Me〇H(5 ml)中。接著減壓過濾固體，洗縣且於45 C下在大氣壓力下乾燥1 8小時以獲得〇·6〇 g TBRE(非立體異構體0.51%)。

實例11 :自2 ml PGME中結晶TBRE 藉由加熱至10(TC將TBRE(1 g，M%非立體異構體）溶解於PGME(2 ml)中。接著使溶液冷卻至室溫，且在此溫度下攪拌隔夜。接著減壓過濾固體，洗滌且於45 〇c下在大氣壓力下乾燥18小時以獲得0.67 g TBRE(0.62%非立體異構體）。 ”

實例12:自ACN:H2〇中結晶TBRE 藉由加熱至回流將TBRE(1 g’ 1>1%非立體異構體）溶解於5.5 ml ACN及4 ml仏〇之混合物中。使溶液冷卻至室溫，且在此溫度下攪拌72小時。接著減壓過濾固體，洗滌且於45°C下在大氣壓力下乾燥18小時以得到〇·84 g TBRE(0.55%非立體異構體）。 114645.doc -34- 200804305

實例13:自丙酮：h20(6:2)中結晶TBRE 藉由加熱至回流將TBRE(1 g，ι·ι%非立體異構體）溶解於6 ml丙酮及2 ml HA之混合物中。使溶液冷卻至室溫，且在此溫度下攪拌隔夜。接著減壓過濾固體，洗滌且於 45 C下在大氣壓力下乾燥1 8小時以得到0.68 g 0.50% 非立體異構體）。

實例14 :自丙酮：MTBE中結晶TBRE 藉由加熱至回流將TBRE(1 g，〇.79%非立體異構體）溶解於2 mi丙酮及10 ml MTBE之混合物中。接以吏溶液冷卻至室溫，且在此溫度下攪拌隔夜。接著減壓過濾固體，洗滌且於45。(：下在大氣壓力下乾燥18小時以得到〇 g TBRE(0.3 8%非立體異構體）。實例 15:自 MeOH:H2O(5:0.5)中結晶 tbre 藉由加熱至回流將TBRE(1 g，〇.79%非立體異構體）溶解於5 ml Me0H及〇.5 ml h2〇之混合物中。接著使溶液冷卻至室溫’且在此溫度下攪拌隔夜。接著減壓過濾固體，洗滌且於45°C下在大氣壓力下乾燥18小時以得到 TBRE(0.43%非立體異構體）。 ’ g 實例 16 ··自 EtOH:H2O(5:0.5)中結晶 Tbre 藉由加熱至回流將TBRE(1 g，〇.79%非立體異構體）於5 ml E髓及0.5 ml h2〇之混合物中。接著使溶液冷：室溫’且在此溫度下攪拌隔夜。接著減壓過濾固體 g 且於价下在大氣壓力下乾燥18小時以得到^ “ TBRE(0.43%非立體異構體）。 114645.doc -35- 200804305

實例17:自EtOH:MTBE中結晶TBRE 藉由加熱至回流將TBRE(1 g，0.79%非立體異構體）溶解於2 ml EtOH及10 ml MTBE之混合物中。接著使溶液冷卻至室溫，且在此溫度下攪拌隔夜。接著減壓過濾固體，洗滌且於45°C下在大氣壓力下乾燥18小時以得到0.55 g TBRE(0.42°/〇非立體異構體）。

實例18 :自ACNrMTBE中結晶TBRE 藉由加熱至回流將TBRE(1 g，0.79%非立體異構體）溶解於0.5 ml ACN及10 ml MTBE之混合物中。使溶液冷卻至室溫。在此溫度下攪拌混合物隔夜。接著減壓過濾固體，洗滌且於45°C下在大氣壓力下乾燥18小時以得到0.61 g TBRE(0.42%非立體異構體）。

實例19 :自MeOH:MTBE中結晶TBRE 藉由加熱至回流將TBRE(1 g，0.79%非立體異構體）溶解於0·5 ml MeOH及10 ml MTBE之混合物中。使溶液冷卻至室溫，且在此溫度下攪拌隔夜。接著減壓過濾固體，洗滌且於45°C下在大氣壓力下乾燥18小時以得到0.61 g TBRE(0_34%非立體異構體）。

實例20:自MEK: MTBE中結晶TBRE 在回流溫度下將TBRE(1 g，1.1%非立體異構體）溶解於2 ml MEK中。在此溫度下添加MTBE(6 ml)。未觀察到沉澱。使溶液冷卻至室溫且添加額外量之MTBE( 10 ml)。添加MTBE未誘發任何沉澱。在環境溫度下攪拌72小時之後，觀察到沉澱。減壓過濾固體，洗滌且於45°C下在大氣 114645.doc -36- 200804305 壓力下乾燥18小時以得到〇·62 g TBRE(0.47%非立體異構體）。

實例21 :自甲苯中結晶TBRE 藉由加熱至約60°C將TBRE(2 g，0.23°/。非立體異構體）溶解於甲苯（7 ml)中。接著使溶液冷卻至室溫，且然後使其在冰浴中冷卻至Ot：。在此溫度下攪拌所得混合物隔夜。接著減壓過濾固體，洗滌且於50°C下在減壓下乾燥丨8小時以得到1.59 g TBRE(0.08%非立體異構體）。實例22 ··具有不足〇·1 %之非立體異構體之瑞舒伐他汀鈣用EtOH(6ml)、水（3.6ml)及TBRE(l·2g，0·19%非立體異構體）裝填配備有機械攪拌器之25 ml燒瓶。在25±5Τ：τ 向此懸浮液中逐滴添，加Na0H 47% 12當量（〇·23 。在 25±5°C下攪拌所得混合物三小時。藉由添加〇〇1 Ν Η(：ι* 心地將混合物酸化至？11值=1〇且接著用甲苯（6㈤丨）洗滌。分離水層且於4〇°C下在減壓下將其濃縮至約初始體積之 2/3。實例23:自瑞舒伐他汀酯製備瑞舒伐他汀鈣用EtOH(l〇〇 mi)、水（6〇叫、第三丁基瑞舒伐他汀（別 g)及NaBH4(〇.l g)裝填配備有機械攪拌器之⑽〇茁认應在25 5 C下向此懸浮液中逐滴添加Na〇H 47% j ·丨當量 (g)且在25士5 C下攪拌混合物兩小時。接著在減壓下用 Sinter過渡混合物以去除存在於溶液中之活性碳。口〜’予液中添加水（140 ml)且用HC1 0.1 Μ酸化反應混合物直至ΡΗ值為8，。接著用甲笨（⑽_錢混合物且 114645.doc -37- 200804305 在25士5 C下授拌半小時。分離水層。向水相中添加活性碳且在25±5 C下攪拌懸浮液30 min。接著在減壓下用Sinter 及Hyfl〇過濾混合物以去除存在於溶液中之活性碳。此後，在減壓下於4(rc下將反應混合物濃縮至溶液體積之一半進行，谷液之補充直至10體積之水對TBRE。將溶液加熱至 40-45 C。在 38-45°C 下歷時 30-90 min 將 CaCl2(4.13 g) 逐滴添加至此溶液中。接著將懸浮液冷卻至25土5。(：，在 25 士 5°C下攪拌丨小時，過濾且用水（4 χ 2〇mi)洗滌以得到粉末狀化合物（無水17.3 g，92%) 將所得溶液置放於燒瓶中且將其加熱至4〇r。在攪拌之同日讀固體CaCl2(G.25 g)逐份添加至此溶液中。接著將所得混合物冷卻至25±5t，在25±5。〇下攪拌i小時，過濾且用水洗;“以得到粉末狀產物，其係在真空中於5下經乾燥0 因此已麥妝特定較佳之實施例描述本發明且用實例對盆加以說明，熟習此項技術者可發明之修改，該等修改並不背發明之精神及範疇。陳述實例欲且不應將其解釋為以任何方包括對於習知方法之詳細描述文獻均係以其全文併入。瞭解如所描述且說明之對本離如本說明書中所揭示之本以辅助理解本發明，但不音式限制其範疇。該等實例不本文中所提及之所有參考 114645.doc -38-

Claims

200804305 十、申請專利範圍： 1 · 一種具有4 y 式、、、吉構之瑞舒伐他汀（rosuvastatin)中間體

CO^Bu so2ch3 1由HPLC面積百分數所量測，其具有少於約0·37%之非立體異構雜質。 2·如:求項1之瑞舒伐他、汀中間體，藉由HPLC面積百分數所里測丨具有少於約〇13%之非立體異構雜質。 3·如，求項1之瑞舒伐他、汀中間體，藉由HPLC面積百分數所量測，其具有少於約〇11%之非立體異構雜質。 4· -種製備具有下述結構之瑞舒伐他；丁中間體二醇醋之方法，其包含：

a) 使MeO-9-BBN與氫化物離子源組合，· b) 向該組合中添加瑞舒伐他汀液式：酉曰於有機溶劑中之溶以獲得反應混合物，其中哕迪紅△, 中舒伐他汀i同-酯具有下 114645.doc 200804305

其中χ為氫或形成一雙鍵以產生酮，其限制條件為至小一個X形成一雙鍵，且1為羧基保護基； c)維持該反應混合物以獲得該二醇g旨。 5· 一種製備瑞舒伐他汀或其醫藥學上可接受、 |之單编 a) 使MeO-9-BBN與氫化物離子源組合以形成混合物· b) 向該組合中添加瑞舒伐他汀中間體__酯於有機、、容添中之溶液以獲得反應混合物，其中該瑞舒伐他 J 酮-酯具有下式： F

其中X為氫或形成一雙鍵以產生酮，其限制條件為至小一個x形成一雙鍵，且Ri為羧基保護基； C)維持該反應混合物以還原該中間體；及 d)將該經還原之中間體轉化成瑞舒伐他汀或其較ρ $ w樂學上可接受之鹽。一種還原瑞舒伐他汀中間體之方法，其包含·· a)使二乙基甲氧基硼烷（DEMB)與氫化物離子源組合 114645.doc 200804305 b)向該組合中添加瑞舒伐以獲得反應混合物，1中_㊃/有^劑中之溶液八/ 3缟舒伐他汀酯具有下式：

> 其中X為氫或形成一雙 -個X形成一雙鍵，其限制條件為至少 ,, 1為祕保護基，該反應混合物具有約30至約8〇體積 C)唯持克_-醋之毫升數）；及 J、，隹符该反應混合物。 Ί·如請求項6之方法，其中哕右 ^ , 甲忒有機溶劑係選自由非極性_ 洛劑、、經氯化之溶劑、c $ ρ ^ 工謎及其混合物組成之群。卩貝子〜j如8 8·如請求項6-7中任一項之方、法’其中該反應混合物且有約 30至約40體積之DEMB。 m 9·如請求項6-7中任一項之方半，甘+二公克瑞钚# 、 / ，，、中该反應混合物含有每〗"！：酮-I約h5至約4當量氫化物離子。溶液中之該溶劑及該二=:瑞舒伐他_ 以之比例存在於該反應混合物中之洛劑係以約1:9至約 Π·如請求項10之方法，其中 A W 豕知舒伐他>丁酮-酯溶液中之哕溶劑及該與D E M B組合夜T之D亥今反廡、θ人4 D之岭劑係以約17 ·· 8 3之比例存在於 °系反應〉昆合物中。 12·如請求項4-6中任一、 / ，/、中該有機溶劑係選自由 114645.doc 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 如請求項13之方法之混合物。 Ci至C4醇、偶極非質子性溶溶劑之混合物組成之群。Μ、C3至Cs醚、乙腈及此等如請求項12之方法，其中上組成之群：二翕有機’谷劑係選自由下列溶劑一乳T現、曱絮醚、四氫呋喃、二噁烷、广、甲基第三丁基醚、二乙及乙腈。甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇 V、中"亥有機溶劑為四氫呋喃與甲醇如請求項4-7中任一項之 ^ ^ m ^ η , 、 '，其中該氫化物離子源係選目甶硼1L化鈉、硼氫化鉀、化納組成之群。钟’乳化鋰及三乙醯氧基硼氫如明求項15之方法，其中該氫化物離子源為棚氫化納。如睛求項心7中任一項貝疋方法，其中該酮-酯係添加歷時丰又至少約三十分鐘之時間。士明求項4·7中任—項之方法，#中該反應混合物含有每體積瑞舒伐他>丁酯約2〇_6〇體積之Me〇_9_BBN。如明求項18之方法，其中該反應混合物含有每體積瑞舒伐他/丁酯約4〇-60體積之]^〇-946>^。如睛求項4-7中任一項之方法，其中該反應混合物含有每當5瑞舒伐他汀酯至少1當量之氫化物離子。如請求項20之方法，其中該反應混合物含有每當量瑞舒伐他汀酯約2.7當量之氫化物離子。如清求項4 - 7中任一項之方法，其中該反應混合物經維持至少約5分鐘。 114645.doc 200804305 23. 如請求項22之方法，其中該反應混合物經維持約〇·5_2小時。 24. 如請求項4-7中任一項之方法，其中該方法進一步包含將 s亥甲氧基-9-ΒΒΝ與氫化物離子之混合物冷卻至約_7〇它至約-8(TC之溫度。 25. 如請求項24之方法，其中冷卻係至約_7〇。〇之溫度。 26. 如請求項4-7中任一項之方法，#中該方法進一步包含抑制該反應混合物。 27. 如請求項26之方法’其中抑制包含使該反應混合物與一 4自由T列物f組成之群之抑制劑組合：3_氯過苯甲酸、氣化銨、HC1水溶汸、7 合，夜乙馱、過硫酸氫鉀（oxone)、次氯酸鈉、二硫二甲烷、-r ^ T沉一乙醇胺及羥基胺基-Ο-磺酸。 28·如請求項26之方法，：a： φ兮如在丨十，认，、r ,亥抑制劑為過氧化氫。 29·如請求項4-7中任一項之方法，宏具進一步包含回收該瑞舒伐他汀之二醇酯。之二醇酯包 30·如請求項29之方法，苴中一中回收该瑞舒伐他汀含下列步驟：之混合物 a) 使4反應混合物與水不个〆合有機溶劑及水組合； b) 將該有機相自形成之兩相系統中分離；及 C)移除該溶劑以獲得該二醇酯。， 31. 如請求項30之方法，其中該 (：4至（：7酯及，合有機溶劑係選自由曰及u至C1G方知烴組成之群。 32. 如請求項3〇之方法，其中該水不心有機溶劑係選自由 114645.doc 200804305 乙酸乙g旨、甲贫 m 33. 34. 35. 36. 37. T本、甲基乙基酮及其混合物組成 .如料項3㈣中任—項之方法，其中該方法進-步包含將虱化叙添加至該步驟a)中之反應混合物中。 t:求項4之方法，其進一步包含自有機溶劑或水與有機洛劑之混合物中結晶該二醇酯。 ::求項5之方法，其進一步包含自有機溶劑或水與有機洛劑之混合物中結晶該二醇酯。如請求項6之方法，其進一步包含自有機溶劑或水與有機洛劑之混合物中結晶該二醇酯。一種分離具有下述結構之瑞舒伐他汀二醇酯之方法， F

OH OH

…匕3自有機溶劑或水與有機溶劑之混合物中結晶該二醇酯。 38. 士咕求項34-37中任一項之方法，其中結晶該二醇酯包含： a) 製備經加熱之該二醇酯於有機溶劑、有機溶劑之混合物及水與有機溶劑之混合物中之溶液； b) 使該溶液冷卻以結晶該二醇酯；及 c) 回收該結晶二醇酯。 114645.doc 200804305 39· 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 如請求項38之方法，豆Φ # + 〃中4有機溶劑係選自由下列物質組成之群·· C〗-C4醇、& 3 C8 酯、c3-c8 酮、C3-C8 醚、 PGME(丙二醇單甲基醚）、欠 ^ ；艰、乙腈及其混合物。如睛求項3 9之方法，盆中兮女⑽ _ /、Τ η亥有機溶劑係選自由下列物質組成之群：曱醇、PGME、 G腈，水、丙酮；水、丙酮：ΜΤΒΕ(甲基第三丁基醚）、醇：ΜΤΒΕ、乙腈：ΜΤΒΕ、甲基酮）：ΜΤΒΕ及甲苯。甲醇；水、乙醇；水、乙醇：ΜΤΒΕ、ΜΕΚ(甲基乙如請求項40之方法，其中該溶劑為pGME。如請求項40之方法，其中該溶劑為乙腈與水之混合物。如=求項40之方法，其中該溶劑為丙酮與水之混合物。月求項40之方法，其中該溶劑為丙酮與mtbe之混合物0 如=求項4〇之方法，其中該溶劑為甲醇與水之混合物。求員40之方法，其中§亥溶劑為乙醇與水之混合物。如請求項40之方法，其中該溶劑為乙醇與MτBE之混合物。如請求項40之方法物。如請求項40之方法物。如請求項40之方法之溫度。如請求項38之方法其中該溶劑為曱醇與ΜΤΒΕ之混合其中該溶劑為ΜΕΚ與ΜΤΒΕ之混合其中經加熱之溶液係為高於約50°C 其中步驟b)中之冷卻係至約40°C至 114645.doc 200804305 約〇 °c之溫度。 52.如請求項5 1之方法約〇 °C之溫度。 53·如請求項52之方法〇 °C之溫度。其中步驟b)中之冷卻係至約3〇t至其中步驟b)中之冷卻係至約5〇c至約 ί>4·如靖求項4-7中 ^ , 、方法，其中R^C】-C4基團 55·如巧求項4-7中任一項之古 …求項4-7中任-項=，其中Rl為第三丁基。由肌c面積百分數所Θ 其中該方法產生該具有藉質之中間體所里測之少於約。.外非立體異構雜 57. —種製備瑞舒伐他汀或其醫其包含將藉由如請长項◎— 接受之鹽之方法，明承項4及6中任一馆仏在，丨从化成瑞舒伐他㈣^備之二醇_轉 58. 如請求項57之方法，苴“/接又之鹽。接受之Μ且；^ # ώ ，、 °"瑞舒伐他汀或其醫藥學上可皿具有猎由HPLC面積百八叙〇·2%之非立體異構雜質。…數所量測之少於約 59·如請求項56之方法，1 接受之鹽具有藉由HPL:C或其醫藥學上可之非立體異構雜質。刀數所量測之少於約 6。·如請求項56之方法，其中接受之鹽具有藉由HpLC面積百^數丁或&其醫藥學上可 0.15¾之非立體異構雜質。數所ϊ測之少於約 .-種製備包含瑞舒伐他汀或其醫藥組合物的方法，其中該方法二干上可接受之鹽之醫匕S將具有藉由HPLC面 114645.doc 200804305 積百分數所量測之少於約〇·3%非立體異構雜質之瑞舒伐他〉丁第二丁基酯轉化成瑞舒伐他汀或其醫藥學上可接心之鹽；及使該瑞舒伐他汀與醫藥學上可接又饮又又賦形劑組合0 62. 63. -種包含瑞舒伐他汀或其醫藥學上可接受之合物’其係藉由將具有藉由HPLC面積百分 / 少於約0.3%非立體異構雜f之瑞舒伐他^三丁 =之化成瑞舒伐他汀或置嫛藥風土酉日轉他汀與醫藥學上可接受之使忒、舒伐 <軾形劑組合而製備。一種具有藉由HPLC所晋、、目,i a , ^ 里，則之少於約0.3%非立辦s 質之瑞舒伐他汀第三丁義體異構雜丁基鳴於製造醫藥組合物的用途。 114645.doc