JP2007520464A - Antiに対するsyn比率が高いスタチンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、スタチンの還元化、およびsyn対anti比の増大に関する。
スタチンと称し分類される薬品は、心臓血管障害の危険にさらされた患者の血流中の低密度脂質タンパク質(LDL)粒子の濃度を減少させるために使用でき、治療として近年最も有効な薬品であり、従ってスタチン類は、高コレステロール血症、高リポタンパク質血症、およびアテローム性硬化症の治療に使用される。Goodman and Gilmanによる、The Pharmacological basis of Therapeutics,page 879( 9th Ed.1996)を参照。
アメリカ薬局方(USP)が、スタチンの形成に使用されるantiに対しsyn比率に関する基準を提供している。USPの要件としては、antiに対し高いsyn比率を得ることのできる還元剤の使用を指示する。
コスト的に有効な基盤で工業的規模で使用でき、そしてantiに対する高いsyn比率及び高い全体収率をもたらす還元剤の選択が当業界において求められている。
を有するスタチン・ジオールエステルの製造方法において、
a)下記一般式:
を有するスタチンのケトエステルと溶媒とを一緒にして溶液を形成する工程;
b)約−50℃〜約−80℃の温度に溶液を冷却する工程;
c)前記溶液とB-メトキシ-9-BBNとを一緒にして反応混合物を得、そしてこの反応混合物を少なくとも約30分間保持する工程;
d)水素化イオン源と前記反応混合物とを一緒にし、そして少なくともさらに2時間反応混合物を保持する工程;
e)前記反応混合物を反応停止(quenching )する工程;及び
f)スタチン・ジオールエステルを回収する工程;
を含む方法を提供する。
を有するスタチン・ジオールエステルからスタチンかたはその医薬として許容される塩を製造する方法において、
a)下記一般式:
を有するスタチンのケトエステルと溶媒とを一緒にして溶液を形成する工程;
b)約−50℃〜約−80℃の温度に溶液を冷却する工程;
c)前記溶液とB-メトキシ-9-BBNとを一緒にして反応混合物を得、そしてこの反応混合物を少なくとも約30分間保持する工程;
d)水素化イオン源と前記反応混合物とを一緒にし、そして少なくともさらに2時間反応混合物を保持する工程;
e)前記反応混合物を反応停止(quenching )する工程;及び
f)スタチン・ジオールエステルを回収する工程;
を含む方法を提供する。
を有するスタチン・ケトエステルから、スタチンを製造する方法において、
a)前記スタチンのケトエステルと溶媒とを一緒にして溶液を生成する工程;
b)約−50℃〜約−80℃の温度に溶液を冷却する工程;
c)前記溶液とB-メトキシ-9-BBNとを一緒にして反応混合物を得て、そしてその反応混合物を少なくとも約30分間保持する工程;
d)水素イオン源を前記反応混合物と一緒にし、そして当該反応混合物を少なくともさらに2時間保持してジオールエステルを得る工程;
e)前記反応混合物を反応停止(quenching )する工程;
f)前記ジオールエステルを、NaOH又はCa(OH)2、および溶媒又は溶媒と水との混合液と一緒にする工程;及び
g)スタチンの遊離酸、又はそのラクトン又は医薬として許容される塩を回収する工程;
を含んで成る方法を提供する。
a)少なくとも約30℃の温度において、フルバスタチン・ジオールエステルを溶媒中に溶解する工程;
b)前記溶液を冷却する工程;及び
c)結晶化したジオールエステルを回収する工程;
を含んで成る方法を提供する。
本発明は、還元剤としての9-メトキシ-9-ボラ-ビシクロ[3.3.1]ノナン(B-メトキシ-9-BBN)の使用によるスタチン・ケトエステルの還元方法を提供する。B-メトキシ-9-BBN(BM-9-BBN)により還元することで理想的な選択性が提供される。フルバスタチン・ジオールエステルとしての要件は、anti生成物のHPLCによる面積%が約0.8%を超えないことである。本発明の還元方法は、HPLCの面積%として約0.5〜0.6%のantiを形成し、そして別の結晶化工程では、HPLCの面積%として約0.2%より低いantiを形成する。さらにB-メトキシ-9-BBNを、約1:1という低いモル比で使用することができる。
を有す。好ましい反応スキームを以下に明示する。式中エステルに最も近いXがケトンを形成し、そしてもう1つ別のXが水素である(αケトエステル)。
プラバスタチン:1,2,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-6-ヒドロキシ-2-メチル-8-(2-メチル-1-オキソブトキシ)-1-ナフタレン・エチル基、
フルバスタチン:3-(4-フルオロフェニル)-1-(1-メチルエチル)-1H-インドール-2-イル]-エチレン基、
セリバスタチン:4-(4-フルオロフェニル)-5-(メトキシメチル)-2,6-bis(1-メチルエチル)-3-ピリジニル-エチレン基、
ロスバスタチン:[4-(4-フルオロフェニル)-6-(1-メチルエチル)-2-[メチル(メチルスルフォニル)アミノ]-5-ピリミジニル]-エチレン基、
ピタバスタチン:[4'-(4”-フルオロフェニル)-2'-シクロプロピル-キノリン-3'-イル]-エチレン基、
が可能である。
シンバスタチン:1,2,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2,6-ジメチル-8-(2,2-ジメチル-1-オキソブトキシ)-1-ナフタレン・エチル基、
ロバスタチン:1,2,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2,6-ジメチル-1-8-(2-メチル-1-オキソブトキシ)-1-ナフタレン・エチル基、
である。
1例において、本発明におけるフるバスタチン・ジオールエステルが以下の溶媒:アセトンなどのC3〜C7のケトン、エタノール、イソプロピルアルコール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノールおよび2-ブタノールなどのC1〜C4のアルコール、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル又は酢酸メチルなどの酢酸エチル以外のC3〜C7のエステル、MTBE(メチル・t-ブチルエーテル)以外のC1〜C4エーテル類、およびこれらの混合物から結晶化できる。
さらにフラバスタチン・ジオールエステルが、溶媒と抗-溶媒を使用することにより、結晶化される。これは高温度で、アセトン、メチルエチルケトン、およびメチルイソプロピルケトンなどのC3〜C7のケトン溶媒にスタチン・ジオールエステルを溶解する工程、環状および非環状ヘプタンおよびヘキサンなどのC5〜C12の飽和炭化水素を添加する工程、その溶液を冷却する工程、および結晶化されたジオールエステルを回収する工程を含む。
本発明の医薬生成物は、antiに対し高いsynの比率によるスタチンの医薬的に受け入れ可能な塩、又はラクトン形状を含む。医薬的に受け入れ可能な塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、好ましくはカルシウム塩を含む。活性成分に加え本発明の医薬成分は、1又は複数の賦形剤、又はアジュバントを含むことができる。賦形剤の選択および使用量を、その分野における標準的な方法および引用試験による経験及び考察に基づいて、科学者の成形により容易に決定することができる。
本発明によりさらに液体組成物が、グルコン酸、ラクトン酸、クエン酸又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、ラクトン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又は酢酸ナトリウムなどの緩衝剤を含むことができる。賦形剤の選択および使用される量が、その分野において標準的な方法、および基準となる研究の経験と考察に基づいて科学者の生成により容易に決定することができる。
アルミニウム箔にて被覆されたトリプル-ジャケット-反応器を、FKE-tBu(30g)、THF(CP,300ml)、およびメタノール(CP,60ml)にて付加する。溶液を(-70℃)まで冷却し、さらにBM-9-BBN(ヘキサン1Mの溶液 71ml)を加えた。その混合物を(-70℃)にて30分間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム(2.4g)を加え、そしてその反応混合物を(-70℃)にて約2時間(FKE-tBuの消費に関してHPLCにより監視)攪拌した。
フラスコをアルミ箔にて被覆し、得られた固体残留物をアセトン(90ml)中で還流温度にて溶解した。次にn-ヘプタン(210ml)を還流温度にて加えた。その混合物を室温まで冷却し、そしてこの温度にて約18時間攪拌した。その生成物を、窒素雰囲気中でろ過により単離し、n-ヘプタン(100ml)にて洗浄し、真空オブン(vacuum oven)中で24時間40℃にて乾燥し、21.9g(73%)のFDE-tBuの粗生成物が得られた。最初の結晶化:Syn:anti-99.0/0.45である。
フラスコをアルミ箔にて被覆して、FDE-tBu粗製物(syn:anti 99.0:0.45)を、アセトン(116ml)中で還流温度にて溶解した。次にn-ヘプタン(252ml)を還流温度にて加えた。その混合物を37℃で1時間冷却し、さらにこの温度にて約1時間攪拌し、そして20℃1時間冷却した。得られたスラリーを20℃にて15時間攪拌した。その生成物を、窒素雰囲気中でろ過により単離し、n-ヘプタン(3x66ml)にて洗浄し、真空オブン(vacuum oven)中で24時間40℃にて乾燥し、18.9g(90%)のFDE-tBuの結晶(Syn:anti-99.8:0.17)が得られた。
水(56ml)、ACN(200ml)、およびFDE-tBu(40 gr)を、1Lの攪拌式反応器に加える。2.5deg.で、47%のNaOH溶液7.5grを加え、そしてその混合物を35℃に加熱する。ごの混合物が、加水分解中に清浄になる。反応の終了をHPLC(〜3-4時間)にて判定する。次に混合物を25℃に冷却する。ACN(600ml)をその混合物に加え、FLVのNa結晶体の沈殿物が生ずる。その混合物を〜5時間攪拌しその後真空下でろ過する。湿った生成物を120mlのACNにて洗浄する。湿った生成物を真空オブン(oven)で40℃にて乾燥し、FLV Na型XIVの結晶体が得られ、収率:87%である。
フルバスタチン-ジオール・メチルエステル(3.0g)を、水(0.75ml)とエタノール(7.5ml)中NaOH(1 eq.)の溶液に加えた。その混合物を還流温度に加熱し、そして原料物質がHPLCにより観察されなくなるまで攪拌した。この期間の後、58mlのMTBEを1.5時間その溶液に滴下により添加した。その溶液中に濁度が現れそれをゆっくり室温まで冷却し、そして夜間にわたり攪拌した。生成物を窒素下でろ過により単離し、MTBE(50ml)にて洗浄し、真空オーブン(oven)で50℃にて24時間乾燥し、フルバスタチン・ナトリウム2.21g(72.3%)が得られた。
フルバスタチン-ジオール・メチルエステル(FDE-ME)(4.0g)を、アセトン(40ml)中で溶解した。MeOH(4ml)中でNaOH(0.38gr)の溶液で攪拌し、そして混合物を室温にて20時間攪拌した。生成物を窒素下でろ過により単離しアセトン(20ml)にて洗浄し、真空オーブン(oven)で50℃にて26時間乾燥し、フルバスタチン・ナトリウム3.35gr(82.2%)が得られた。
粗製FLV-ジオール-tertブチルエステル(BM-9-BBMによる還元方法に言及されるように調製)(5.77gr,Syn:anti-98.6/0.88)を、還元温度に加熱することによりIPA(60ml)に溶解した。30分後清浄な溶液を室温に冷却しそして一昼夜攪拌した。次にその溶液を濃縮(約17mlのIPAを蒸発乾燥した)し室温にて一昼夜攪拌した。生成物を窒素気流下にて真空ろ過により単離し、IPA(30ml)にて洗浄し、さらに真空オブン(oven)で40℃にて乾燥し、FLV-ジオール-tertブチルエステルが得られた。最初の結晶化により、Syn:anti-98.9/0.61である。
粗製FLV-ジオール-tertブチルエステル(4.0g)を、アセトン(18.5ml)中で還流温度にて溶解する。45分後清浄な溶液を室温に冷却し、塊状の(massive)沈殿物が得られた。懸濁液をアセトン(10ml)にて希釈し、そしてその生成物を、窒素気流下にて真空ろ過により単離し、アセトン(4X10ml)にて洗浄し、そしてさらに真空オーブン(oven)で50℃にて24時間乾燥し、FLV-ジオール-tertブチルエステル(1.7g,42%)が得られた。最初の結晶化により、Syn : anti-98.8/0.27; 第二の結晶化:Syn:anti-99.6/0.04である。
FDE-tBu(3gr)(Syn:anti-98.6/0.88)を酢酸イソブチル(48ml)中、還流温度にて溶解する。その溶液を室温に冷却しそして1昼夜攪拌する。生成物を真空ろ過により単離し、酢酸イソブチルにて洗浄し、そして真空オーブン(oven)で50℃にて24時間乾燥し、FDE-tertブチル(1.92gr、64%収率)が得られた。最初の結晶化によりSyn:anti-99.6/0.2である。
FDE-tBu(3gr)(Syn:anti-98.6/0.88)をIPA(15ml)中、還流温度にて溶解し、そしてMTBE (30ml)を加える。その溶液を室温に冷却し、そして1昼夜攪拌する。生成物を真空ろ過により単離し、MTBE:IPA1:1 v:v(20ml)にて洗浄し、そして真空オブン(oven)で40degにて24時間乾燥し、FDE-tertブチル(1.5gr、51%収率)が得られた。Syn:anti-99.6/0.2である。
Claims (32)
- 下記一般式:
を有するスタチン・ジオールエステルの製造方法において、
a)下記一般式:
を有するスタチンのケトエステルと溶媒とを一緒にして溶液を形成する工程;
b)約−50℃〜約−80℃の温度に溶液を冷却する工程;
c)前記溶液とB-メトキシ-9-BBNとを一緒にして反応混合物を得、そしてこの反応混合物を少なくとも約30分間保持する工程;
d)水素化イオン源と前記反応混合物とを一緒にし、そして少なくともさらに2時間反応混合物を保持する工程;
e)前記反応混合物を反応停止(quenching )する工程;及び
f)スタチン・ジオールエステルを回収する工程;
を含む方法。 - 前記溶媒が、C1〜C4のアルコール、双極性非プロトン性溶媒、環状もしくは非環状のC2〜C8のエーテル、又はこれらの混合物から成る群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記溶媒がメタノールとテトラヒドロフランの混合物である、請求項2に記載の方法。
- 前記溶媒を約−70℃〜約−80℃に冷却する請求項1に記載の方法。
- 前記温度が約−70℃である請求項4に記載の方法。
- 前記水素化イオン源が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、および水素化ホウ素リチウムから成る群から選択される請求項1記載方法。
- 前記水素化イオン源が、水素化ホウ素ナトリウムである請求項6に記載方法。
- 前記反応停止剤(quenching agent)が、過酸化水素、NaCO3・1.5H2OおよびNaBO3・H2Oから成る群から選択される請求項1に記載の方法。
- 前記反応停止剤が、過酸化水素である請求項8に記載の方法。
- Rが、ロバスタチン(lovastatin)、シンバスタチン(simvastatin)、プラバスタチン(pravastatin)、フルバスタチン(fluvastatin)、セリバスタチン(cerivastatin)、アトルバスタチン(atorvastatin)、ロスバスタチン(rosuvastatin)およびピタバスタチン(pitavastatin)から成る群から選択されるスタチンを提供できる有機遊離基である請求項1に記載の方法。
- Rが、フルバスタチンを提供できる有機遊離基である、請求項10に記載の方法。
- 上記ケトエステルが、α-ケトエステルである請求項1に記載の方法。
- 下記一般式:
を有するスタチン・ジオールエステルからスタチンかたはその医薬として許容される塩を製造する方法において、
a)下記一般式:
を有するスタチンのケトエステルと溶媒とを一緒にして溶液を形成する工程;
b)約−50℃〜約−80℃の温度に溶液を冷却する工程;
c)前記溶液とB-メトキシ-9-BBNとを一緒にして反応混合物を得、そしてこの反応混合物を少なくとも約30分間保持する工程;
d)水素化イオン源と前記反応混合物とを一緒にし、そして少なくともさらに2時間反応混合物を保持する工程;
e)前記反応混合物を反応停止(quenching )する工程;及び
f)スタチン・ジオールエステルを回収する工程;
を含む方法。 - 医薬として許容される塩が、カルシウム塩又はナトリウム塩である請求項13に記載の方法。
- 下記一般式:
を有するスタチン・ケトエステルから、スタチンを製造する方法において、
a)前記スタチンのケトエステルと溶媒とを一緒にして溶液を生成する工程;
b)約−50℃〜約−80℃の温度に溶液を冷却する工程;
c)前記溶液とB-メトキシ-9-BBNとを一緒にして反応混合物を得て、そしてその反応混合物を少なくとも約30分間保持する工程;
d)水素イオン源を前記反応混合物と一緒にし、そして当該反応混合物を少なくともさらに2時間保持してジオールエステルを得る工程;
e)前記反応混合物を反応停止(quenching )する工程;
f)前記ジオールエステルを、NaOH又はCa(OH)2、および溶媒又は溶媒と水との混合液と一緒にする工程;及び
g)スタチンの遊離酸、又はそのラクトン又は医薬として許容される塩を回収する工程;
を含んで成る方法。 - フルバスタチン・ジオールエステルのantiに対するsynの比率を増大するための方法において、
a)少なくとも約30℃の温度において、溶媒中でフルバスタチン・ジオールエステルを溶解する工程;
b)前記溶液を冷却する工程;及び
c)結晶化したジオールエステルを回収する工程;
を含んで成る方法。 - 前記溶媒が、C3〜C7のケトン、C1〜C4のアルコール、酢酸エチル以外のC1〜C7のエステル、MTBE以外のC1〜C8のエーテル、およびこれらの混合液から成る群から選択される、請求項16に記載の方法。
- 前記溶媒が、MTBEとC1〜C4のアルコールとの混合液である、請求項17に記載の方法。
- 前記溶媒が、MTBEとIPAとの混合液である請求項18記載の方法。
- 前記溶媒が、アセトン、エタノール、イソプロピルアルコール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、酢酸イソブチル、およびこれらの混合物から成る群から選択される、請求項17に記載の方法。
- 前記溶媒が、アセトン、イソプロピルアルコール、酢酸イソブチルおよびそれら混合物から成る群から選択される、請求項20に記載の方法。
- 温度がほぼ還流温度である請求項16に記載の方法。
- 請求項16の生成物をフルバスタチン遊離酸、そのラクトン又は医薬として許容される塩に変換することを含む、フルバスタチン・ジオールエステルの製造方法。
- 前記anti異性体のレベルがHPLCにより約0.2以下の領域%である、請求項16〜23のいずれか1項に記載の方法。
- フルバスタチンのantiに対するsynの比率を増大する方法において、
a)少なくとも約30℃の温度において、フルバスタチン・ジオールエステルをC3〜C7のケトンに溶解する工程;
b)C5〜C12の飽和炭化水素と前記溶液とを一緒にする工程;
c)前記ケトン/炭化水素の混合液を冷却する工程;及び
d)結晶化したジオールエステルを回収する工程;
含んで成る方法。 - 前記C3〜C7のケトンが、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、およびこれらの混合液から成る群から選択される、請求項25に記載の方法。
- 前記C5〜C12の飽和炭化水素が、ヘプタン又はヘキサンである請求項25に記載の方法。
- 前記温度がほぼ還流温度である請求項25に記載の方法。
- 前記冷却温度が約10℃〜約25℃である請求項25に記載の方法。
- 前記結晶化したジオールエステルを、フルバスタチン遊離酸、そのラクトン又は医薬として許容される塩に変換することを更に含む請求項25に記載の方法。
- 前記anti異性体のレベルが、HPLCにより約0.2%以下の面性%である、請求項25〜30のいずれか1項に記載の方法。
- 前記anti異性体のレベルが、HPLCにより約0.04%以下の面積%である、請求項31に記載の方法。
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