CZ302718B6 - Zpusob prípravy derivátu 2-(6-substituované-1,3-dioxan-4-yl)octové kyseliny - Google Patents
Zpusob prípravy derivátu 2-(6-substituované-1,3-dioxan-4-yl)octové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302718B6 CZ302718B6 CZ20030163A CZ2003163A CZ302718B6 CZ 302718 B6 CZ302718 B6 CZ 302718B6 CZ 20030163 A CZ20030163 A CZ 20030163A CZ 2003163 A CZ2003163 A CZ 2003163A CZ 302718 B6 CZ302718 B6 CZ 302718B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- substituted
- acetic acid
- dioxan
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
Postup prípravy derivátu 2-(6-substituované-1,3-dioxan-4-yl)octové kyseliny obecného vzorce 1, ve kterém: X znamená odštepitelnou skupinu a R.sub.1.n., R.sub.2.n. a R.sub.3.n.navzájem na sobe nezávisle každý jednotlive znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, pri kterém se jako výchozí slouceniny použije slouceniny obecného vzorce 2, ve kterém X má stejný význam, a dále se použije acetalizacního cinidla v prítomnosti acidického katalyzátoru. Získaný derivát 2-(6-substituované-1,3-dioxan-4-yl)octové kyseliny se prípadne následne hydrolyzuje v prítomnosti bazické látky a vody za vzniku odpovídající soli, prípadne na další produkty. Postup zahrnuje prípadne následne provedenou konverzy takto získaného t-butylesteru na statin.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy derivátů 2-(6-substituované-l,3—dioxan—4—yl)octové kyseliny obecného vzorce 1
ve kterém: X znamená odštěpitelnou skupinu, a Rb R2 a R3 navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž se vychází ze sloučeniny obecného vzorce 2:
Γ4, ve kterém X má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a kromě toho se při tomto postupu používá acetalizační činidlo a postup se provádí v přítomnosti acidického katalyzátoru.
Dosavadní stav techniky
Postup přípravy 1,3-dioxanových derivátů, které jsou vhodné jako meziprodukty pro přípravu inhibitorů HMG-Co reduktázy je popisován například v patentu Spojených států amerických
5 278313av publikované mezinárodní patentové přihlášce WO 00/08011. Pri provádění postupů uvedených v těchto dokumentech se používá stereospecifických 3,5-dihydroxyhexanoátových derivátů jako prekurzoru, přičemž tato sloučenina se za účelem vytvoření dioxanového kruhu podrobí acetalizaci. Ovšem tyto prekurzory jsou obtížně pripravitelné v čisté formě. Podle předmětného vynálezu byla nalezena alternativní cesta k přípravě těchto sloučenin, při které se použí30 vá určitých nových meziproduktů a při které je možno se tudíž vyhnout použití výše uvedených prekurzoru.
Podstata vynálezu
Předmětný vynález se týká způsobu přípravy derivátu 2 (6 substituované-1,3—dioxan-4 yl)octové kyseliny obecného vzorce 1:
ve kterém:
X znamená odštěpitelnou skupinu, a R], R2 a R3 navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamená alkylovou skupinu obsahující až 3 atomy uhlíku,
C7. 302718 B6 jehož podstata spočívá v tom, že se jako výchozí sloučeniny použije sloučeniny obecného vzorce ->
-.Μ ve kterém:
X má stejný význam jako bylo uvedeno shora;
a dále se použije acetalizačního činidla v přítomnosti acídického katalyzátoru.
Ve výhodném provedení tohoto postupu v uvedených sloučeninách X znamená chlor. Podle dalšího výhodného provedení ve sloučenině obecného vzorce 1 R| = R2 ~ R.i = CÍR.
Podle dalšího výhodného provedení se takto získaný derivát 2-( 6-substituované-1,3-dioxan—4yl)octové kyseliny následně hydrolyzuje v přítomnosti bazické látky a vody za vzniku odpovídající soli obecného vzorce 3:
ve kterém:
X. Rt a R2 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora;
a Y znamená alkalický kov, kov alkalické zeminy nebo substituovanou nebo nesubstituovanou amonnou skupinu.
Ve výhodném provedení tohoto postupu ve sloučenině obecného vzorce 3 Y znamená Na, Ca 30 nebo tetraalkylamonnou sloučeninu. Podle dalšího výhodného provedení tento postup dále zahrnuje následné převedení takto získané soli obecného vzorce 3 na kyselinu octovou obecného vzorce 3A:
ve kterém X, R] a R2 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Výhodný je tento výše uvedený postup, při kterém se derivát (4R,6S>-2-(6-substituované“l,3dioxan-4~-y|)octové kyseliny obecného vzorce (3) nebo (3 A) připraví s enantíomerním a dia40 stereomerním přebytkem, který je v každém z těchto případů vyšší než 99 %.
Podle dalšího výhodného provedení tento postup zahrnuje následně provedenou konverzi takto získané soli nebo kyseliny na odpovídající ester obecného vzorce la:
OR, (1a), ve kterém;
Rt, R2 a X mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a R3a ~ t-butylová skupina.
Ve výhodném provedení tento postup dále zahrnuje následně provedenou konverzi získaného io esteru obecného vzorce (la), ve kterém R3a znamená t-butylovou skupinu, na t-butylester 2-(6hydroxymethyl-1,3—dioxan-4-yl)octové kyseliny.
Podle dalšího výhodného provedení tento postup dále zahrnuje následně provedenou konverzi takto získaného t-butylesteru na statin.
Dalším aspektem předmětného vynálezu jsou deriváty 2 (6-substituované-l .3-dioxan-4-yl)octové kyseliny obecného vzorce 1:
ve kterém X znamená halogen, acy loxy skup i nu, tosylátovou skupinu, mesylátovou skupinu, benzen sul fony lovou skupinu substituovanou aryloxyskupinou nebo benzensulfonylovou skupinu substituovanou nitroskupinou; a Rj, R2 a R3 každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu obsahující I až 3 atomy uhlíku. Výhodná je sloučenina obecného vzorce (1), ve které Rj, R2 a R3 všechny znamenají skupinu CH3.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je sloučenina obecného vzorce (3):
ve kterém R] a R2 každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; X znamená odštěpitelnou skupinu: Y znamená alkalický kov; kov alkalické zeminy nebo substituovanou nebo nesubstituovanou amonnou skupinu. Výhodná je sloučenina obecného vzorce 3, ve které X znamená halogen, acyloxyskupinu, tosylátovou skupi35 nu, mesylátovou skupinu, benzensulfonylovou skupinu substituovanou aryloxyskupinou nebo benzensulfonylovou skupinu substituovanou nitroskupinou. Dále je výhodná sloučenina obecného vzorce 3, ve které Y znamená Na, Ca nebo tetraalkylamonnou sloučeninu.
Kromě toho jsou výhodné sloučeniny výše uvedených obecných vzorců 1 a 3, ve kterých X zna40 mená chlor.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je sloučenina obecného vzorce 2:
CH ve kterém:
X znamená brom, tosylátovou skupinu, mesylátovou skupinu, acyloxyskupinu, benzensulfonylovou skupinu substituovanou aryloxyskupinou nebo benzensulfonylovou skupinu substituovanou nitroskupinou; přičemž je tato sloučenina v (4R,6S) formě.
Podle předmětného vynálezu bylo zcela neočekávaně zjištěno, že deriváty 2-(6-substituované“ l,3-dioxan-4-yl)-octové kyseliny je možno získat selektivním způsobem a s vysokým výtěžkem zodpovídající sloučeniny obecného vzorce (2), přičemž rovněž bylo zjištěno, že je možno připravit tyto produkty, které jsou relativně málo stabilní, za mírných podmínek. Tento postup je o to více zajímavější, že poskytuje jednoduchou metodu probíhající přes odpovídající sůl, odpovídající t-butylester, a 2-hydroxymethyl-substituovanou sloučeninu, které představují meziprodukty pro přípravu HMG-CoA reduktázových inhibitorů. Případně probíhá konverze (v závislosti na zvolených reakčních podmínkách) přes přechodnou sůl nebo ester, přičemž kruh sloučeniny obecného vzorce 2 je otevřen.
Další výhoda postupu podle předmětného vynálezu spočívá v tom, že výchozí sloučeniny obecného vzorce 2 a produkty obecného vzorce 3 jsou krystalické sloučeniny. Tato skutečnost je výhodná z toho důvodu, že získané produkty mají vysokou čistotu (jak chemickou tak stereochemickou). To je důležité zejména z hlediska uvažované farmaceutické aplikace. Z hlediska tohoto uvažovaného využití je zejména důležitý derivát (4R,6S)-2-( ó-substituovanč-I,3 dioxan—4yl)octové kyseliny. Tuto sloučeninu je možno připravit zodpovídající 6-substituované-2,4,6trideoxy-D-erythrohexózy. Předmětný vynález se tedy rovněž týká výchozích sloučenin obecného vzorce I, zejména sloučenin, ve kterých X znamená Cl, a částic těchto sloučenin. Konkrétně je možno uvést, že více než 90 % hmotnostních těchto částic má poměr délka/průměr v rozmezí od 1 : 1,5 do 1 : 6, ve výhodném provedení v rozmezí od 1 : 2 do 1 : 4,4 a délku těchto částic v rozmezí od 0,05 do 2 milimetrů, zejména v rozmezí od 0,1 do 1 milimetru. Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží tyto částice. Sloučenina obecného vzorce II je ve formě čistých krystalických částic s ostrým bodem tání 73 °C až 74 °C. Produkty obecného vzorce 3, odvozené od derivátu (4R,6S)-2-(6-substituované-1,3-dioxan-4-yl)octové kyseliny obecného vzorce 1, je možno připravit s enantiomemím přebytkem (e.e.) větším než 95 %, zejména větším než 99,5 %, a s diastereomerním přebytkem (d.e.) vyšším než 90 %, zejména vyšším než 99,5 %.
Jako příklad vhodných odštěpíte!ných skupin X, které je možno aplikovat při provádění postupu podle předmětného vynálezu, je možno uvést halogeny, zejména Cl, Br nebo I, tosylátové skupiny, mesylátové skupiny, acyloxyskupiny, zejména jsou to acetoxyskupina a benzoy loxy skupi na, dále aryloxyskupiny, zejména benzyloxyskupina, nebo nitrosubstituovanou benzensulfonylovou skupinu. Z praktických důvodů se jako výhodná odštěpitelná skupina používá Cl.
Pokud se týče skupin Rf, R2 a R3, každá z těchto skupin jednotlivě znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, výhodně znamenají methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu. Z praktického hlediska je nejvýhodnější, jestliže R] - R2 - R3 = methylová skupina.
Jako příklad vhodných acetalizačních činidel, které je možno použít při provádění postupu podle vynálezu, je možno uvést dialkoxypropanové sloučeniny, kde alkoxyskupiny představují ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu alkoxyskupinu obsahující l až 3 atomy uhlíku, jako je například 2,2-dimethoxypropanová skupina nebo 2,2-diethoxypropanová skupina, alkoxypropenové sloučeniny, kde alkoxyskupinou je ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, jako například 2-methoxypropenová skupina nebo 2-eth oxy pro pěnová skupina. Nej výhodnější je 2,2-dimethoxypropan. Tuto slouče-4CZ 302718 B6 ninu je možno případně vytvořit in šitu z acetonu a methanolu, ve výhodném provedení za současného odstranění vody.
Jako acidického katalyzátoru je možno použít takových acidických katalyzátorů, které jsou běžně známé a používané pro acetalizační reakce, ve výhodném provedení se jedná o ne-nukleofilní silné kyseliny, jako jsou například sulfonové kyseliny, zejména p-toluensulfonová kyselina, methansulfonová kyselina nebo kafrsulfonová kyselina, anorganické kyseliny s ne-nukíeofilním aniontem, jako je například kyselina sírová a kyselina fosforečná, látky vyměňující kyselý anion, například Dowex, nebo pevné kyseliny, jako jsou například tak zvané heteropolykyseliny.
Tuto acetalizaci je možno provést bez použití odděleně přidávaného rozpouštědla, v případě potřeby je možno tuto reakci rovněž provést v organickém rozpouštědle. Jako příklad těchto vhodných organických rozpouštědel je možno uvést ketony, zejména aceton, uhlovodíky, zejména aromatické uhlovodíky, například toluen, a chlorované uhlovodíky jako například methylenchlorid.
Teplota, při které se tato acetal izační reakce provádí, se ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu pohybuje v rozmezí od -20 °C do 60 °C, zejména v rozmezí od 0 °C do 30 °C. Tuto acetal izační reakci je možno ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu provést v inertní atmosféře.
Molární poměr acetal i začni ho činidla k výchozí sloučenině obecného vzorce 2 se ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu pohybuje v rozmezí od I : 1 do 20 : 1, zejména výhodně v rozmezí od 3 : 1 do 5 : 1, V případě použití organického rozpouštědla je tento molámí poměr zejména v rozmezí od 1 : 1 do 2 : 1.
Molámí poměr acidického katalyzátoru k výchozí sloučenině obecného vzorce 2 se ve výhodném provedení pohybuje v rozmezí od 1 : 1 do 0,001 : 1, zejména je výhodný poměr v rozmezí od 0,01 : 1 do 0,05 : 1.
Výsledný derivát 2-(6-substituovane-1,3-dioxan-4-yl)octové kyseliny je možno v následující fázi hydro lyžovat v přítomnosti bazické sloučeniny a vody za vzniku odpovídající soli obecného vzorce 3:
x.
ve které Y znamená alkalický kov, kov alkalické zeminy nebo substituovanou nebo nesubstituovanou amonnou skupinu, ve výhodném provedení znamená Na, Ca nebo tetraaikylamonnou sloučeninu. Případně je možno po hydrolýze provést konverzi na kyselinu octovou obecného vzorce 3, ve které Y znamená atom vodíku.
Tato hydrolýza sloučeniny obecného vzorce 3 se ve výhodném provedení provádí za použití přinejmenším 1 bazického ekvivalentu, zejména za použití 1 až 1,5 bazického ekvivalentu, vztaženo na sloučeninu obecného vzorce 3. V principu je možno použít i větších přebytků, ovšem v praktické situaci toto opatření obvykle nepřináší žádnou výhodu.
Tato reakce se ve výhodném provedení podle vynálezu provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od -20 do 60 °C, zejména při teplotě v rozmezí od 0 °C do 30 °C.
Uvedenou hydrolýzuje možno například provádět ve vodě, v organickém rozpouštědle, jako je například alkohol, zejména methanol nebo ethanol, v aromatickém uhlovodíku, jakoje například toluen nebo keton, zejména aceton nebo methyl i sobu tyl keton (MIBK) nebo za použiti směsi organického rozpouštědla a vody, případně v přítomnosti katalyzátoru, kterým je katalyzátor pro přenos fází (PTC), nebo za použití přídavku ko-rozpouštědla.
I uto hydrolýzu je možno rovněž provádět enzymatickým způsobem, přičemž požadovaný dia5 stereomer je případně hydrolyzován selektivně.
Mezi vhodné enzymy, které je možno použít pro postup podle předmětného vynálezu, patří enzymy s lipázovou nebo esterázovou aktivitou, například pocházející od Pseudomonas zejména Pseudomonas fluorescencs, Pseudomonas fragi; Burkholderia, například Burkholderia cepacia; io Chrombacterium, zejména Chrombacterium viscosum; Bacillus, zejména Bacillus thermocatemrfatus, Bacillus licheniformis; Alcaligenes, zejména Alcaligenes faecalis; Aspergillus, zejména
Aspergillus niger, Candida, zejména Candida antarctica, Candida rugosa, Candida lipolytica, Candida cylindracea; Geotrichum zejména Geotrichum candidum; Humicola, zejména Humicola lanuginosa; Penicillium, zejména Penicillium cyclopium, Pěnicillium roquefortii, Penicillium camembertii; Rhizomucor, zejména Rhizomucor javanicus, Rhizomucor miehei; Mucor, zejména Mucor javanicus; Rhizopus, zejména Rhizopus oryzae, Rhizopus arrhizus, Rhi zopus delemar, Rhizopus nivěus, Rhizopus japonicus, Rhizopus javanicus; lipázy slinivky vepře, lipázy pšeničných klíčků, lipázy hovězí slinivky a esterázy jater vepře. Zejména jsou vhodné enzymy pocházející od Pseudomonas capacia, Pseudomonas sp., Burkholderia cepacia, slinivky vepře, Rhizo20 mucor miehei, Humicola lanuginosa, Candida rugosa nebo Candida antariica nebo se použijí vyšlechtěné druhy. V případech, kdy se použije enantíoselektivní enzym, se během hydrolýzy získá dále obohacený enantíomer. Tyto enzymy je možno získat pomocí obecně běžně známých technologických metod. Většina enzymu se vyrábí v průmyslovém měřítku a jsou tudíž běžně komerčně k dispozici na trhu.
Takto získané soli (kyseliny) obecného vzorce 3:
ve kterém X znamená halogen, zejména Cl, Br nebo I, dále tosylátovou skupinu nebo mesylátovou skupinu, acy loxy skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, nebo benzensulfony lovou skupinu substituovanou nitroskupinou, a Y znamená atom vodíku, alkalický kov nebo kov alkalické zeminy, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou amonnou skupinu; představují nové sloučeniny.
Takto získanou výslednou sůl obecného vzorce (3) je možno v následující fázi konvertovat na odpovídající t-butylester obecného vzorce la:
(ve kterém R<, znamená t-butylovou skupinu), všeobecně známým způsobem.
Při provádění postupu podle předmětného vynálezu je možno sloučeninu obecného vzorce 3 například esterifi kovat za vzniku odpovídajícího terc-butyl esteru, přičemž se použije běžně známých metod z dosavadního stavu techniky, které jsou obecně popsány v literatuře:
- reakce isobutenu a silné kyseliny, například paratoluensulfonové kyseliny (pTS), kyseliny sírové nebo silně acidického iontoměniče (viz patent Spojených států amerických 3 325 466);
- reakce probíhající přes chlorid kyseliny a t-butanol a v přítomnosti bazické látky, například triethylaminu (EtsN), dimethylaminopyridinu (DMAP). Tento chlorid kyseliny je možno při-6CZ 302718 B6 pravit za pomoci například SOC12, POC13, (COC1)2 a reakce je katalyzována například dimethyl formám i dem (DMF) (viz. J. Org. Chem. 35, 2429 (1970));
- reakce probíhající přes chlorid kyseliny za pomoc Li-t-butanolátu (viz Org. Synth. 51 96 (1971)):
- transesterifikace za použití t-butylacetátu a v přítomnosti silné kyseliny (viz. Z. Chem. 12(7)
264 (1972));
- reakce soli s t-butylbromidem, ve výhodném provedení v DMF, dimethylacetamidem (DMAA), l-methyl-2-pyrrolidinonem (NMP a za použití katalyzátoru pro přenos fází (PTC) (viz Tetr. Let. 34 (46 7409 (1993));
i« - reakce kyseliny s t-butanolem, 1,3-dicyklohexylkarbodiimidem (DCC) a DMAP) (viz. Synth. Comm. 9, 542 (1979));
- reakce kyseliny s t-butyltrichloracetamidátem (viz. Tetr. Let. 39, 1557 (1998));
- reakce soli s karboxyIdiimidazoíem (CD) a t-butanolem;
- reakce kyseliny s pivaloylchloridem a t-butanolem v přítomnosti DMAP nebo N-methyi15 morfolinu (NMM) (viz. Bull. Chem. Soc. Japan 52 (7) 1989 (1979));
- reakce soli s di-terc-butyldikarbonátem (DMAP) a t-butanolem (Synthesis 1063 (1994));
- reakce kyseliny s kyanurchloridem a pyridinem nebo triethy laminem (viz. Org. Process R&D 3, 172 (1999); Heterocycles 31, 11, 2055 (1990)),
Výsledný t-butylester 2-(6—substituované-1,3-dioxan—4-vl)octové kyseliny je možno potom v následující fázi převést na 2-(6-substituovanou-1,3 -dioxan—I—yl)octovou kyselinu, například postupem popsaným v patentu Spojených států amerických US-A-5 594 153 nebo v EP-A1 024 139, prováděným v přítomnosti tetraalkylamoniumhalogenidu a/nebo karboxylové kyseliny vc formě soli, přičemž tento postup probíhá přes konverzi na sloučeninu obecného vzorce la (ve kterém R3a = t-butylová skupina a X = acyloxyskupina, například acetoxyskupina). Tato acyloxyskupina muže být potom v následující fázi převedena prostřednictvím solvolýzy postupem všeobecně známým na hydroxylovou skupinu. Tuto solvolýzu je možno provést za použití bazické sloučeniny (uhličitan sodný Na2CO3, K2CO3 nebo methanolát sodný v methanolu), případně je možno současně destilaci odstranit vzniklý methylacetát.
Takto získaný t-butylester 2—(6—substituované-1,3 dioxan—4—yl)octové kyseliny je žádoucím meziproduktem pro přípravu různých statinům, jako je například ZD-4522, viz podrobnosti v publikaci Drugs of the future (1999), 24(5), 511-513, M. Watanabe a kol., Bioorg. & Med. Chem. (1997), 5(2), 437-444. Postup podle předmětného vynálezu takto poskytuje nový zajíma35 vý způsob získávání těchto meziproduktů a konečných produktů, zejména statinů.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce (2) je možno například získat postupem popsaným v publikované mezinárodní patentové přihlášce WO-A-96/31615.
Příklady provedení vynálezu
Postup podle předmětného vynálezu bude v dalším podrobněji vysvětlen s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynále45 zu.
Příklad 1
Postup přípravy (4R.6S)-4-hydroxy-6-chlormethyltetrahydropyran-2-onu (sloučenina II, spadající do rozsahu sloučeniny obecného vzorce (2)).
-7CZ 302718 B6
Podle tohoto postupu bylo při teplotě místnosti 2,1 mililitru bromu přidáno během intervalu 45 minut do směsi obsahující 6,7 gramu (40 mmol ů) 6-chlor-2,4,6-trideoxy-D-erythrohexózy (sloučenina I, připravená postupem popsaným v publikované mezinárodní patentové přihlášce WO-A-96/31615) a 6,7 gramu hydrogenuhličitanu sodného ve 40 mililitrech methylenchloridu a
10 mililitrech vody. Při léto reakci se uvolňoval oxid uhličitý, přičemž hodnota pH zůstávala na
5. Po promíchání této reakční směsi, které bylo prováděno po dobu jedné hodiny, bylo plynovou chromatografickou metodou (GLC) zjištěno, že výchozí látka byla plně zkonvertována. Přebytek bromu byl extrahován dvakrát 100 mililitry ethylacetátu. Spojené organické fáze byly usušeny síranem sodným a tento podíl byl zfiltrován. Po odstředivém odpařování bylo získáno 5,5 gramu io žlutého oleje (výtěžek 82 % sloučeniny vzorce (2), ve které X znamená Cl, vztaženo na sloučeninu I).
'HNMR (200 MHz, CDCl·):
Ó 1.8 2,1 (m,2H), 2,6-2,7 (m, 2H),
3,5 - 3,8 (m, 2H (CH2CI)), 4,4 (m, 1 H), 4,9 (m, I H).
Příklad 2
Postup přípravy (4R,6S)-4-hydroxy-6-chlormethyltetrahydropyran-2-onu (sloučenina 11, spa20 dající do rozsahu sloučeniny obecného vzorce (2)).
Podle tohoto příkladu bylo k roztoku obsahujícímu 75 gramů (450 mmol) sloučeniny I ve 390 mililitrech vody přidáno 114 gramů (715 mmol) bromu, což bylo prováděno při teplotě 15 až 25 °C v intervalu 3 hodin. Hodnota pH této reakční směsi byla udržována na 5 až 6 současným přidáváním uhličitanu sodného (celkové množství 88 gramů). Přebytek bromu byl neutralizován hydrogensiřičitanem sodným. Získaný produkt byl extrahován z vodné fáze ethylacetátem (protiproudá extrakce).
Získaný produkt byl krystalován ze směsi ethylacetát/heptan (125 gramů/62 gramů). Po ochlazení w na teplotu 0 °C byly získány krystaly odfiltrovány, promyty 50 mililitry směsi heptan/ethy lacetát (hmotnostní poměr 9 : 1) a usušeny, přičemž tímto způsobem bylo vyrobeno 49,2 gramu (67 % vzhledem ke sloučenině I) sloučeniny II ve formě bezbarvých jehliček (teplota tání 73 až 74 °C).
Příklad 3
Postup přípravy methylesteru (4R-cis)-6-(chlormethy1)-2,2-dimethyl-l, 3-d i oxan-4-yl octové kyseliny (sloučenina III).
Podle tohoto postupu bylo použito 5,5 gramu sloučeniny II, získané postupem podle příkladu 1, přičemž tento podíl byl přidán při teplotě místnosti do 20 mililitrů běžného dimethoxy propanu a 100 miligramů monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny. Po promíchání této směsi, které bylo prováděno po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, bylo analýzou provedenou metodou GLC zjištěno, že nastala úplná konverze, přičemž byl získán čirý roztok. Po přídavku 500 miligramů hydrogenuhličitanu sodného byla reakční směs promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Po odfiltrování a odpaření na rotačním odpařováku bylo získáno 7,1 gramu sloučeniny III ve formě světle žlutého oleje (výtěžek 91 % vzhledem ke sloučenině II).
'HNMR (200 MHz, CDCl·,); δ 1,25 (dt, IH), 1,40 (s,3H), 1,47 (s,3H),
1,79 (dt, IH), 2,42 (dd, lH),2,58(dd, IH),
3,40 (dd, 1 H), 3,52 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H),
4.1 (m, lH),4,35(m, IH).
-8CZ 302718 B6
Příklad 4
Postup přípravy methylesteru (4R-cis)-ó-(chlormethyl}~2,2-dimethy l-l,3-dioxan-4~yioctové kyseliny (sloučenina lil).
Podle tohoto postupu bylo k roztoku obsahujícímu 49,2 gramu (300 mmol) sloučeniny 11 ve 100 mililitrech toluenu přidáno 47 gramů (450 mmol) dimethoxypropanu a 850 miligramů monohydrátu p~toluensulfonové kyseliny (4,5 mmol). Po promíchání, které bylo prováděno po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, bylo GLC analýzou zjištěno, že došlo k úplné konverzi sloučeni niny II.
Toluenová fáze byla promyta 50 mililitry 0,2N roztoku hydroxidu sodného ve vodě. Po odpaření bylo získáno 67 gramů sloučeniny III ve formě světle žlutého oleje (výtěžek 94 % vzhledem ke sloučenině 11).
Příklad 5
Postup přípravy sodné soli (4R-cis)-{6-chlormethyl)-2,2-dimethyl-1 ,3-dioxan-4-yloctové zo kyseliny (sloučenina IV).
Podle tohoto postupu bylo 55 gramů (233 mmol) sloučeniny III přidáno do 200 mililitrů vody. Potom bylo při teplotě místnosti v intervalu 2 hodin a při hodnotě pH = 12 přidáváno po kapkách 20 gramů 50% roztoku hydroxidu sodného ve vodě. Tato hydrolýza byla monitorována za použití metody GLC. Po přídavku těchto 20 gramů zůstala hodnota pH konstantní. Ke snížení pH na hodnotu 10 bylo použito koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze byla potom promyta 100 mililitry ethylacetátu a tento podíl byl odpařen za použití rotačního odpařováku. Získaný olej byl usušen stripováním s absolutním ethanolem a toluenem. Pevná látka byla promíchávána se 200 mililitry acetonu, načež byla odfiltrována a promyta chladným acetonem. Výtěžek po vakuovém sušení byl 45,6 gramu, což je 80 % sodné soli vzhledem ke sloučenině III.
'H NMR (200 MHz, CDC13/CD3OD): δ 1,21 (dt, IH), 1,36 (s,3H), 1,49 (s,3H),
1,79 (dt, IH), 2,25 (dd, IH), 2,45 (dd, IH),
3,46 (m, 2H), 4,11 (m, IH), 4,36 (m, IH).
Příklad 6
Postup přípravy sodné soli (4R—cis)—(6—chlormethyl)-2,2-dimethy 1-1,3-dioxan—4-yl octové kyseliny (sloučenina IV).
Podle tohoto postupu bylo použito 49,2 gramu sloučeniny I, přičemž roztok sloučeniny III v toluenu byl připraven stejným způsobem jako v příkladu 4.
Přidáno bylo 5 gramů methanolu a 25 mililitrů vody. Při teplotě místnosti bylo přidáno 25 gramů 50% roztoku hydroxidu sodného ve vodě, přičemž tento přídavek byl prováděn po kapkách v intervalu 1 hodiny.
Po promíchání, které bylo prováděno po dobu 4 hodin při teplotě místnosti, bylo GLC analýzou zjištěno, že došlo k úplné hydrolýze.
Přebytek bazické látky byl neutralizován na hodnotu pH v rozmezí 8,5 až 9,5 za pomoci 33% roztoku kyseliny chlorovodíkové ve vodě. Vodná fáze byla oddělena a usušena azeotropíckou
-9 CZ 302718 B6 destilací, přičemž bylo použito 470 mililitrů toluenu, a tímto způsobem bylo připraveno 65 gramů sloučeniny IV ve formě 16% suspenze (hmotnostní podíl) v toluenu s KT < 0.1%.
Tuto suspenzi je možno použít pro syntézu sloučeniny V.
Příklad 7
Postup přípravy terc-butylesteru (4R-cis)—(6-ehlormethyl)-2,2-dimethyl— 1.3 -dioxan-4-yloctoII) vé kyseliny (sloučenina V).
Podle tohoto postupu bylo použito 45,5 gramu sodné soli sloučeniny IV (186 mmol), přičemž tento podíl byl přidán do roztoku obsahujícímu 159 gramů di-terc-butyldiuhličitanu vc 1400 mililitrech suchého terc-butanolu. Po přídavku 6,8 gramu dimethylaminopyridinu bylo pro15 vádeno míchání této reakční směsi po dobu 16 hodin při teplotě 40 °C. Tato reakční směs byla potom nalita do 1500 mililitrů ethylacetátu a 1000 mililitrů nasyceného roztoku chloridu amonného. Vodná fáze byla opětně extrahována 1500 mililitry ethylacetátu. Organické fáze byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt 600 mililitry nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva byla potom usušena síranem sodným, zfiltrována a odpařena za použití vakua, přičemž
2o tímto způsobem bylo připraveno 51,9 gramu žlutého oleje (výtěžek 100 % vzhledem ke sloučenině IV).
'HNMR (200 MHz, CDCh):
δ 1,15 - 1,33 (rn, 1 H), l,40(s,3H), 1,45 (s, 3H),
1,47 (s,9H), 1,77 (dt, IH), 2,33 (dd, IH),
2' 2,46 (dd, 1 H), 3,40 (dd, 1H), 3,49 (dd, 1H),
4,08 (m, IH), 4,28 (m, IH).
Příklad 8
Postup přípravy terc-butylesteru (4R cis) ó [(acetoxy)rriethyl]-2.2-dimethyl-l,3 dioxan -4-yloctové kyseliny (sloučenina VI).
Při provádění tohoto postupu bylo použito 33 gramů sloučeniny V získané postupem podle pří35 kladu 7, přičemž použitý postup byl stejný jako postup popsaný v patentu Spojených státu amerických 5 457 227. Během intervalu 16 hodin bylo při teplotě 100 °C získáno 29 gramů sloučeniny VI (použito bylo 40 gramů tetra-n—butylamonium—acetátu a postup probíhal ve 200 mililitrech DMF) ve formě pevné látky po krystalizací ze 75 mililitrů heptanu.
'HNMR (200 MHz, CDCh):
δ 1,1 - 1,3 (dt, 1 Η), 1,39 (s, 3H), 1,45 (s, 9H),
1,47 (s,3H), 1,57 (dt, 1H), 2,08 (s, 3H),
2,32 (dd, 1H), 2,46 (dd, 1H), 4,0 - 4,2 (m, 3 H),
4,0 (m, IH).
Příklad 9
Postup přípravy terc-butylesteru (41<-cis> 6 -(hydroxymetliyl) 2.2 dimethyl -1.3 dioxan—4yloctové kyseliny (sloučenina VII).
Při provádění tohoto postupu bylo použito 29 gramů sloučeniny VI získané postupem podle příkladu V, přičemž tento postup byl prováděn stejným způsobem jako postup v patentu spojených
- 10CZ 302718 B6 států amerických US A 5 457 227 (použito bylo 6,9 gramů uhličitanu draselného ve 300 mililitrech methanolu), a tímto způsobem bylo připraveno 25,0 gramů sloučeniny VII ve formě světle žlutého oleje s e.e. = 100 %, d.e. = 99,9 % (zjištěno metodou GLC), 'HNMR (200 MHz, CDCIj):
Spektrum odpovídalo literárním údajům (viz Synthesis 1014, 1995).
Claims (10)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Způsob přípravy derivátu 2-(6-substituované-l,3-dioxan-4-yl)octové kyseliny obecného vzorce 1 _/ o!!ve kterém:20 X znamená odštěpitelnou skupinu, a R|, R2 a R3 navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamená alkylovou skupinu obsahující t až 3 atomy uhlíku,25 vyznačující se tím, že jako výchozí sloučeniny se použije sloučeniny obecného vzorce 2Ci,CH30 ve kterém:X má stejný význam jako bylo uvedeno shora;a dále se použije acetal izačního činidla v přítomnosti acidického katalyzátoru.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, žeX znamená chlor.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že R| = R2 ~ R3 ~ CH3.40
- 4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že získaný derivát2-{6-substituovane-1.3-dioxan~4 -yl)octové kyseliny se následně hydrolyzuje v přítomnosti bazické látky a vody za vzniku odpovídající soli obecného vzorce 3 ve kterém:-11C7. 302718 B6X, R| a Rt mají stejný význam jako v nároku 1;a Y znamená alkalický kov, kov alkalické zeminy nebo substituovanou nebo nesubstituovanou
- 5 amonnou skupinu.5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, žeY znamená Na, Ca nebo tetraalkylamonnou sloučeninu.κι
- 6. Způsob podle nároku 4 nebo 5, v y z n a č uj í c í se t í m , že tento postup dále zahrnuje následné převedení takto získané soli obecného vzorce 3 na kyselinu octovou obecného vzorce 3A (3A) ve kterém X, Rt a R2 mají stejný význam jako v nároku 1.
- 7. Způsob podle některého z nároků 4 až 6, vyznačující se tím, že se derivát (4R,6S)-2-(6-substituované-I,3-dioxan-4-yl)octové kyseliny obecného vzorce 3 nebo 3A pří2o praví s enantiomerním a diastereomerním přebytkem, který je v každém z těchto případů vyšší než 99 %.
- 8. Způsob podle některého z nároků 4 až 7, vyznačující se tím, že tento postup zahrnuje následně provedenou konverzi takto získané soli nebo kyseliny na odpovídající ester25 obecného vzorce la ve kterém:Ri, R2 a X mají stejný význam jako v nároku 1; a R3a je t-butylová skupina.55
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že tento postup dále zahrnuje následně provedenou konverzi získaného esteru obecného vzorce la, ve které R;1 znamená t-butylovou skupinu, na t-buty lester 2-(6-hy droxy methy 1-1,3-dioxan-4-yi)-octové kyseliny.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že tento postup dále zahrnuje násm ledně provedenou konverzi takto získaného t-butylesteru na statin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1015744A NL1015744C2 (nl) | 2000-07-19 | 2000-07-19 | Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003163A3 CZ2003163A3 (cs) | 2003-05-14 |
| CZ302718B6 true CZ302718B6 (cs) | 2011-09-21 |
Family
ID=19771761
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20030163A CZ302718B6 (cs) | 2000-07-19 | 2001-07-12 | Zpusob prípravy derivátu 2-(6-substituované-1,3-dioxan-4-yl)octové kyseliny |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6870059B2 (cs) |
| EP (2) | EP1700854B1 (cs) |
| JP (2) | JP5006499B2 (cs) |
| KR (3) | KR20080078925A (cs) |
| CN (3) | CN101081842B (cs) |
| AT (1) | ATE340790T1 (cs) |
| AU (2) | AU7583001A (cs) |
| BR (1) | BR0112535A (cs) |
| CA (1) | CA2415963C (cs) |
| CY (1) | CY1105881T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ302718B6 (cs) |
| DE (1) | DE60123444T2 (cs) |
| DK (1) | DK1317440T3 (cs) |
| EE (1) | EE200300024A (cs) |
| ES (2) | ES2272506T3 (cs) |
| HK (1) | HK1097260A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0303166A3 (cs) |
| IL (3) | IL153980A0 (cs) |
| IS (2) | IS2386B (cs) |
| MX (1) | MXPA03000498A (cs) |
| NL (1) | NL1015744C2 (cs) |
| NO (1) | NO328935B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ523703A (cs) |
| PL (1) | PL207115B1 (cs) |
| PT (1) | PT1317440E (cs) |
| RU (1) | RU2266903C2 (cs) |
| SK (2) | SK287755B6 (cs) |
| UA (1) | UA77944C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002006266A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200300478B (cs) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0011120D0 (en) * | 2000-05-09 | 2000-06-28 | Avecia Ltd | Process |
| NL1015744C2 (nl) * | 2000-07-19 | 2002-01-22 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten. |
| AU2002318041B2 (en) | 2001-07-13 | 2008-01-03 | Astrazeneca Uk Limited | Preparation of aminopyrimidine compounds |
| EP1323717A1 (en) | 2001-12-27 | 2003-07-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives |
| EP1375493A1 (en) * | 2002-06-17 | 2004-01-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester |
| GB0218781D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| EP1625223A4 (en) * | 2002-09-20 | 2009-11-11 | Verenium Corp | CHEMOENZYMATIC PROCEDURES FOR SYNTHESIS OF STATINES AND STATIN INTERCONNECTIONS |
| US9740817B1 (en) | 2002-10-18 | 2017-08-22 | Dennis Sunga Fernandez | Apparatus for biological sensing and alerting of pharmaco-genomic mutation |
| EP1578731B1 (en) | 2002-12-16 | 2009-11-11 | AstraZeneca UK Limited | Process for the preparation of pyrimidine compounds |
| SI1620423T1 (sl) * | 2003-05-02 | 2008-06-30 | Dsm Ip Assets Bv | Postopek za pripravo (4-hidroksi-6-okso-tetrahidro-piran-2-il)-aceetonitrila in njihovih derivatov |
| GB0312896D0 (en) | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| US8346482B2 (en) * | 2003-08-22 | 2013-01-01 | Fernandez Dennis S | Integrated biosensor and simulation system for diagnosis and therapy |
| UY28501A1 (es) * | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| GB0321827D0 (en) * | 2003-09-18 | 2003-10-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0324791D0 (en) * | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| DE10352659B4 (de) * | 2003-11-11 | 2007-09-13 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Statinen und Tetrahydropyranonderivate zur Verwendung in dem Verfahren |
| GB0428328D0 (en) | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| GB0514078D0 (en) * | 2005-07-08 | 2005-08-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| US7264743B2 (en) * | 2006-01-23 | 2007-09-04 | Lam Research Corporation | Fin structure formation |
| TW200831469A (en) * | 2006-12-01 | 2008-08-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| ES2398802T3 (es) * | 2009-04-15 | 2013-03-21 | Pharmathen S.A. | Procedimiento mejorado para la preparación de fluvastatina y sales de la misma |
| GB2482525A (en) * | 2010-08-05 | 2012-02-08 | Phoenix Chemicals Ltd | A process for the production of acyloxymethyldioxanylacetic derivatives |
| SI2614057T1 (sl) | 2010-09-09 | 2016-03-31 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Soli estrov 7-amino-3,5-dihidroksi heptanojske kisline |
| WO2012034958A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Esters of hexanoic acids as intermediates for the preparation of atorvastatin |
| SI2665722T1 (sl) | 2011-01-18 | 2016-12-30 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Postopek priprave diol sulfonov |
| SI2665721T1 (sl) | 2011-01-18 | 2015-10-30 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Metiltetrazol sulfidi in sulfoni |
| HUE025730T2 (en) | 2011-01-18 | 2016-04-28 | Dsm Sinochem Pharm Nl Bv | A method for producing statins using a base |
| CN103974946B (zh) * | 2011-12-09 | 2017-09-29 | 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 | 制备他汀前体的方法 |
| MX363563B (es) | 2011-12-09 | 2019-03-27 | Dsm Sinochem Pharm Nl Bv | Proceso para la preparación de un tioprecursor de estatinas. |
| JP6065862B2 (ja) * | 2013-04-10 | 2017-01-25 | 信越化学工業株式会社 | パターン形成方法、レジスト組成物、高分子化合物及び単量体 |
| WO2014203045A1 (en) | 2013-06-20 | 2014-12-24 | Lupin Limited | A novel, green and cost effective process for synthesis of tert-butyl (3r,5s)-6-oxo-3,5-dihydroxy-3,5-o-isopropylidene-hexanoate |
| CN105624127B (zh) * | 2014-10-28 | 2019-07-26 | 上海弈柯莱生物医药科技有限公司 | 一种葡萄糖脱氢酶及其在合成他汀类药物中间体中的应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5443970A (en) * | 1991-09-20 | 1995-08-22 | Zeneca Limited | Pyranones |
| US5591153A (en) * | 1990-08-17 | 1997-01-07 | Mcneil-Ppc, Inc. | Absorbent articles with integral release system and methods of making same |
| WO2000008011A1 (en) * | 1998-08-05 | 2000-02-17 | Kaneka Corporation | Process for the preparation of optically active 2-[6-(hydroxymethyl)-1,3-dioxan-4-yl]acetic acid derivatives |
Family Cites Families (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US544390A (en) * | 1895-08-13 | Chimney-cowl | ||
| GB885516A (en) | 1958-01-16 | 1961-12-28 | Arthur Henry Clarkson | Higher fatty acid esters of dextran |
| US3325466A (en) | 1961-01-11 | 1967-06-13 | American Cyanamid Co | Tertiary butyl group as a carboxyl protecting group in the synthesis of peptides |
| US3992432A (en) | 1967-04-05 | 1976-11-16 | Continental Oil Company | Phase transfer catalysis of heterogeneous reactions by quaternary salts |
| DE3929913A1 (de) * | 1989-09-08 | 1991-04-04 | Hoechst Ag | 4-hydroxytetrahydropyran-2-one sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate sowie vorprodukte |
| GB9005966D0 (en) * | 1990-03-16 | 1990-05-09 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
| JP3097143B2 (ja) | 1991-02-21 | 2000-10-10 | チッソ株式会社 | 生理活性物質合成用光学活性化合物の製造法および光学活性中間体化合物 |
| US5292891A (en) * | 1991-02-21 | 1994-03-08 | Chisso Corporation | Optically active 2,2-dimethyl-1,3-dioxin-4-ones and method for preparing same and method for preparing optically active compound for synthesis of physiologically active substance and optically active intermediate compound |
| WO1993008823A1 (en) * | 1991-11-06 | 1993-05-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds |
| US5278313A (en) | 1992-03-27 | 1994-01-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors |
| US5449793A (en) * | 1993-06-04 | 1995-09-12 | Chisso Corporation | Process for producing an optically active 1,5-disubstituted-2,4-O-isopropylidene-2,4-dihydroxypentane |
| US5795749A (en) | 1995-04-05 | 1998-08-18 | The Scripps Research Institution | Use of 2-deoxyribose-5-phosphate aldolase to prepare 2-deoxyfucose, analogues and derivatives |
| GB9523924D0 (en) | 1995-11-23 | 1996-01-24 | Zeneca Ltd | Production of optically active 2-substituted tetrahydropyran-4-ones |
| FR2741620B1 (fr) * | 1995-11-28 | 1997-12-26 | Oreal | Procede de preparation de composes a groupement beta-hydroxy -delta-lactone analogues de la (+) compactine et de la (+) mevinoline |
| US6278001B1 (en) | 1995-11-28 | 2001-08-21 | L'oréal | Method for preparing (+) compactin and (+) mevinolin analog compounds having a β-hydroxy-δ-lactone grouping |
| US6344569B1 (en) * | 1998-04-30 | 2002-02-05 | Kaneka Corporation | Process for producing 6-cyanomethyl-1,3-dioxane-4-acetic acid derivatives |
| CZ299566B6 (cs) | 1998-12-10 | 2008-09-03 | Kaneka Corporation | Zpusob výroby simvastatinu |
| GB9903472D0 (en) | 1999-02-17 | 1999-04-07 | Zeneca Ltd | Chemical process |
| HU227840B1 (en) | 1999-05-06 | 2012-05-02 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag | Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them |
| USRE39333E1 (en) * | 1999-06-04 | 2006-10-10 | Kaneka Corporation | Process for the preparation of 5-hydroxy-3-oxopentanoic acid derivatives |
| AU2000254249A1 (en) * | 2000-03-28 | 2001-10-08 | Biocon India Limited | Synthesis of (r-(r*,r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1- |
| GB0011120D0 (en) | 2000-05-09 | 2000-06-28 | Avecia Ltd | Process |
| KR20020068496A (ko) * | 2000-06-05 | 2002-08-27 | 카네카 코포레이션 | 광학 활성 2-[6-(히드록시메틸)-1,3-디옥산-4-일]아세트산유도체의 제조 방법 |
| NL1015744C2 (nl) | 2000-07-19 | 2002-01-22 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten. |
| AU2002318041B2 (en) | 2001-07-13 | 2008-01-03 | Astrazeneca Uk Limited | Preparation of aminopyrimidine compounds |
| EP1323717A1 (en) | 2001-12-27 | 2003-07-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives |
| DK1478650T3 (da) | 2002-02-25 | 2010-01-25 | Biocon Ltd | Nye boronatestere |
| KR100511533B1 (ko) | 2002-04-09 | 2005-08-31 | 임광민 | 키랄 중간체, 그의 제조방법 및 그를 이용한 HMG-CoA환원저해제의 제조방법 |
| EP1375493A1 (en) | 2002-06-17 | 2004-01-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester |
| GB0218781D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| EP1578731B1 (en) | 2002-12-16 | 2009-11-11 | AstraZeneca UK Limited | Process for the preparation of pyrimidine compounds |
| WO2004103977A2 (en) | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Process for the preparation of pyrimidine derivatives |
| GB0312896D0 (en) | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| WO2004113314A1 (en) | 2003-06-23 | 2004-12-29 | Biocon Limited | Novel boronate esters |
| UY28501A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| GB0321827D0 (en) | 2003-09-18 | 2003-10-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| KR20090010126A (ko) | 2003-12-24 | 2009-01-28 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 높은 ｓｙｎ형 대 ａｎｔｉ형 비율을 지닌 스타틴의 제조 방법 |
| JP4266879B2 (ja) | 2004-05-12 | 2009-05-20 | 大阪瓦斯株式会社 | ガス化炉及び複合リサイクル装置 |
| US7161004B2 (en) | 2004-06-21 | 2007-01-09 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Processes to produce intermediates for rosuvastatin |
| GB0428328D0 (en) | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| GB0514078D0 (en) | 2005-07-08 | 2005-08-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| TW200831469A (en) | 2006-12-01 | 2008-08-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
-
2000
- 2000-07-19 NL NL1015744A patent/NL1015744C2/nl not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-12 AU AU7583001A patent/AU7583001A/xx active Pending
- 2001-07-12 SK SK35-2003A patent/SK287755B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-07-12 NZ NZ523703A patent/NZ523703A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-12 EE EEP200300024A patent/EE200300024A/xx unknown
- 2001-07-12 CN CN2007101118797A patent/CN101081842B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-12 AU AU2001275830A patent/AU2001275830B2/en not_active Ceased
- 2001-07-12 EP EP06010837A patent/EP1700854B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-12 CZ CZ20030163A patent/CZ302718B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-12 HU HU0303166A patent/HUP0303166A3/hu unknown
- 2001-07-12 RU RU2003104825/04A patent/RU2266903C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-12 WO PCT/NL2001/000535 patent/WO2002006266A1/en active Application Filing
- 2001-07-12 ES ES01953373T patent/ES2272506T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-12 KR KR1020087019878A patent/KR20080078925A/ko active Search and Examination
- 2001-07-12 KR KR1020077027471A patent/KR20070121063A/ko active Search and Examination
- 2001-07-12 KR KR1020027017684A patent/KR100865016B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-07-12 BR BR0112535-4A patent/BR0112535A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-12 AT AT01953373T patent/ATE340790T1/de active
- 2001-07-12 DE DE60123444T patent/DE60123444T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-12 DK DK01953373T patent/DK1317440T3/da active
- 2001-07-12 MX MXPA03000498A patent/MXPA03000498A/es active IP Right Grant
- 2001-07-12 PL PL359332A patent/PL207115B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-07-12 US US10/333,351 patent/US6870059B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-12 JP JP2002512170A patent/JP5006499B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-12 CN CNB2005100657442A patent/CN100378091C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-12 PT PT01953373T patent/PT1317440E/pt unknown
- 2001-07-12 EP EP01953373A patent/EP1317440B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-12 ES ES06010837T patent/ES2387313T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-12 SK SK123-2010A patent/SK287756B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-07-12 CN CN01812999A patent/CN1443183A/zh not_active Withdrawn
- 2001-07-12 IL IL15398001A patent/IL153980A0/xx active IP Right Grant
- 2001-07-12 CA CA002415963A patent/CA2415963C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-07 UA UA2003010456A patent/UA77944C2/uk unknown
-
2003
- 2003-01-03 NO NO20030025A patent/NO328935B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-01-15 IS IS6680A patent/IS2386B/is unknown
- 2003-01-16 IL IL153980A patent/IL153980A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-17 ZA ZA200300478A patent/ZA200300478B/en unknown
-
2005
- 2005-02-07 US US11/053,090 patent/US7642363B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-08-31 IL IL177824A patent/IL177824A0/en not_active IP Right Cessation
- 2006-12-21 CY CY20061101848T patent/CY1105881T1/el unknown
-
2007
- 2007-03-01 HK HK07102328.2A patent/HK1097260A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-11-15 IS IS8690A patent/IS8690A/is unknown
-
2009
- 2009-11-24 US US12/625,156 patent/US7989643B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-06-22 US US13/166,607 patent/US20110251406A1/en not_active Abandoned
- 2011-12-06 JP JP2011267056A patent/JP2012111757A/ja active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5591153A (en) * | 1990-08-17 | 1997-01-07 | Mcneil-Ppc, Inc. | Absorbent articles with integral release system and methods of making same |
| US5443970A (en) * | 1991-09-20 | 1995-08-22 | Zeneca Limited | Pyranones |
| WO2000008011A1 (en) * | 1998-08-05 | 2000-02-17 | Kaneka Corporation | Process for the preparation of optically active 2-[6-(hydroxymethyl)-1,3-dioxan-4-yl]acetic acid derivatives |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ302718B6 (cs) | Zpusob prípravy derivátu 2-(6-substituované-1,3-dioxan-4-yl)octové kyseliny | |
| AU2001275830A1 (en) | Process for the preparation of 2-(6-substituted-1,3-dioxane-4-yl)acetic acid derivatives | |
| JP4440476B2 (ja) | シンバスタチンの製造方法 | |
| EP2094679B1 (en) | Process for preparing 3,5-di-omicron-acyl-2-fluoro-2-c-methyl-d-ribono-gamma-lactone | |
| CN101775000B (zh) | 制备(4-羟基-6-氧-四氢吡喃-2-基)乙腈及其衍生物的方法 | |
| JPH06237790A (ja) | ヘテロ−二環式アルコールエナンチオマーの酵素による立体選択的製造方法 | |
| AU2006203127B2 (en) | Process for the preparation of 2-(6-substituted-1,3-dioxane-4-yl) acetic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120712 |