PL207115B1 - Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 2-(6-podstawiony-1,3-dioksan-4-ylo)octowego - Google Patents
Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 2-(6-podstawiony-1,3-dioksan-4-ylo)octowegoInfo
- Publication number
- PL207115B1 PL207115B1 PL359332A PL35933201A PL207115B1 PL 207115 B1 PL207115 B1 PL 207115B1 PL 359332 A PL359332 A PL 359332A PL 35933201 A PL35933201 A PL 35933201A PL 207115 B1 PL207115 B1 PL 207115B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- substituted
- acetic acid
- compound
- group
- Prior art date
Links
- -1 2-(6-substituted-1,3-dioxane-4-yl)acetic acid Chemical class 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 19
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 4
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- XYICPZVNNCLGCU-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(hydroxymethyl)-1,3-dioxan-4-yl]acetic acid Chemical compound OCC1CC(CC(O)=O)OCO1 XYICPZVNNCLGCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 7
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 3
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- KLWVUDQIPZIXER-UHNVWZDZSA-N (4r,6s)-6-(chloromethyl)-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound O[C@@H]1C[C@@H](CCl)OC(=O)C1 KLWVUDQIPZIXER-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 2
- JNLQVKPNAKFITM-RQJHMYQMSA-N 2-[(4r,6s)-6-(chloromethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetic acid Chemical compound CC1(C)O[C@H](CCl)C[C@H](CC(O)=O)O1 JNLQVKPNAKFITM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222175 Diutina rugosa Species 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- 241000159512 Geotrichum Species 0.000 description 2
- 241000223198 Humicola Species 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 2
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001661345 Moesziomyces antarcticus Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000235402 Rhizomucor Species 0.000 description 2
- 241000235403 Rhizomucor miehei Species 0.000 description 2
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 description 2
- 240000005384 Rhizopus oryzae Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 2
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- XBKKDRGMLPLDEI-SFYZADRCSA-N methyl 2-[(4r,6s)-6-(chloromethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetate Chemical compound COC(=O)C[C@H]1C[C@@H](CCl)OC(C)(C)O1 XBKKDRGMLPLDEI-SFYZADRCSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- FGQLGYBGTRHODR-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxypropane Chemical compound CCOC(C)(C)OCC FGQLGYBGTRHODR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSGHEPDRMHVUCQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyprop-1-ene Chemical compound CCOC(C)=C FSGHEPDRMHVUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588986 Alcaligenes Species 0.000 description 1
- 241000588813 Alcaligenes faecalis Species 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000194108 Bacillus licheniformis Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241001453380 Burkholderia Species 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588881 Chromobacterium Species 0.000 description 1
- 241000146387 Chromobacterium viscosum Species 0.000 description 1
- 241001468249 Geobacillus thermocatenulatus Species 0.000 description 1
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 1
- 241000498617 Mucor javanicus Species 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001507683 Penicillium aurantiogriseum Species 0.000 description 1
- 240000000064 Penicillium roqueforti Species 0.000 description 1
- 235000002233 Penicillium roqueforti Nutrition 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 description 1
- 241000589538 Pseudomonas fragi Species 0.000 description 1
- 241000589774 Pseudomonas sp. Species 0.000 description 1
- 241000303962 Rhizopus delemar Species 0.000 description 1
- 241000588264 Rhizopus javanicus Species 0.000 description 1
- 241000235545 Rhizopus niveus Species 0.000 description 1
- 235000013752 Rhizopus oryzae Nutrition 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000787 Subtilisin Proteins 0.000 description 1
- 241000223258 Thermomyces lanuginosus Species 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 241000235015 Yarrowia lipolytica Species 0.000 description 1
- 241000179532 [Candida] cylindracea Species 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940005347 alcaligenes faecalis Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- KHSSPZJNBPLHRP-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C(Cl)(Cl)Cl KHSSPZJNBPLHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- XDCOHWHEGQRJBW-HHQFNNIRSA-M sodium 2-[(4R,6S)-6-(chloromethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetate Chemical compound [Na+].CC1(C)O[C@H](CCl)C[C@H](CC([O-])=O)O1 XDCOHWHEGQRJBW-HHQFNNIRSA-M 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKSOPLXZQNSWAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl bromide Chemical compound CC(C)(C)Br RKSOPLXZQNSWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCZDHTKJGDCTAE-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC MCZDHTKJGDCTAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych kwasu 2-(6-podstawiony-1,3-dioksan-4-ylo)octowego.
Dokładniej przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych kwasu 2-(6-podstawiony-1,3-dioksan-4-ylo)octowego o wzorze 1
w którym X oznacza grupę opuszczającą wybraną spoś ród halogenu, tosylanu, mesylanu, grupy acyloksy, aryloksy-, korzystnie benzyloksy- lub nitro-podstawionej grupy benzenosulfonylowej, a R1, R2 i R3 każ dy niezależ nie oznacza grupę alkilow ą o 1 - 3 atomach wę gla, ze związku o wzorze 2
w którym X ma wyżej podane znaczenie, z zastosowaniem środka acetalizującego, w obecności kwasowego katalizatora i ewentualnie również rozpuszczalnika organicznego.
Korzystnie X oznacza Cl.
Korzystnie R1, R2 i R3 są jednakowe i oznaczają CH3.
Korzystnie otrzymaną pochodną kwasu 2-(6-podstawiony-1,3-dioksan-4-ylo)octowego hydrolizuje się następnie w obecności zasady i wody, z wytworzeniem odpowiedniej soli o wzorze 3:
X, ,¾ \ /
X o
w którym X, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, a Y oznacza atom metalu alkalicznego bądź metalu ziem alkalicznych lub ewentualnie tetralkilo-podstawioną grupę amoniową.
Korzystnie Y oznacza Na, Ca lub grupę tetraalkiloamoniową.
Korzystnie otrzymaną sól przekształca się następnie w kwas octowy o wzorze 3, w którym Y oznacza atom wodoru.
Korzystnie pochodną kwasu (4R,6S)-2-(6-podstawiony-1,3-dioksan-4-ylo)octowego o wzorze 3 wytwarza się z nadmiarem enancjomerycznym i nadmiarem diastereomerycznym w obu przypadkach wyższym niż 99%.
Korzystnie otrzymaną sól lub kwas przekształca się dodatkowo w odpowiadający im ester o wzorze 1a:
’ V / \ (j '0 o Ϊ i H x,v „X. X, X .- .
''χ,Α A,,·-'' 'A.A Άπ ρ i 1-3) w którym R3 oznacza t-butyl.
PL 207 115 B1
Zgłaszający nieoczekiwanie stwierdził, że pochodne kwasu 2-(6-podstawiony-1,3-dioksan-4-ylo)octowego można wytwarzać selektywnie i z dużą wydajnością z odpowiedniego związku o wzorze 2, przy czym możliwe jest wytwarzanie takich produktów, które w łagodnych warunkach są stosunkowo mało trwałe. Jest to tym bardziej interesujące, że zapewnia prosty sposób syntezy, poprzez odpowiednią sól, do odpowiedniego estru t-butylowego, i 2-hydroksymetylo-podstawionego związku jako produktów pośrednich do wytwarzania inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Ewentualnie konwersja przebiega (w zależności od wybranych warunków reakcji) poprzez pośrednią sól lub ester z otwartym pierścieniem w związku o wzorze (2).
Dodatkową zaletą sposobu według wynalazku jest to, że zarówno wyjściowe związki o wzorze (2) jak i produkty o wzorze 3 są związkami krystalicznymi. Pozwala to korzystnie wytwarzać związki o dużej czystości (chemicznej i stereochemicznej). Jest to szczególnie waż ne ze względu na zamierzone zastosowanie farmaceutyczne. Z uwagi na zamierzone zastosowanie szczególnie ważne są pochodne kwasu (4R,6S)-2-(6-podstawiony-1,3-dioksan-4-ylo)octowego. Można je wytwarzać z odpowiedniej 6-podstawionej-2,4,6-tridezoksy-D-erytroheksozy.
Ponad 90% wagowych cząstek związków wyjściowych o wzorze 1, a zwłaszcza tych, w których X oznacza Cl ma stosunek d ł ugość/ś rednica w granicach 1 : 1,5 do 1 : 6, korzystnie 1 : 2 do 1 : 4,4, przy czym długość cząstek wynosi 0,05 do 2 mm, zwłaszcza 0,1 do 1 mm. Związek o wzorze 2 daje czyste krystaliczne cząstki o ostrej temperaturze topnienia 73 -74°C. Produkty o wzorze 3, pochodzące od pochodnych kwasu (4R,6S)-2-(6-podstawiony-1,3-dioksan-4-ylo)octowego o wzorze 1 można wytwarzać według wynalazku z enancjomerycznym nadmiarem (e.e.) wynoszącym ponad 95%, zwłaszcza ponad 99,5%, i z diastereomerycznym nadmiarem (d.e.) wynoszącym ponad 90%, zwłaszcza ponad 99,5%.
Przykładowymi grupami odchodzącymi X, które można stosować w sposobie według wynalazku są grupy chlorowcowe, zwłaszcza Cl, Br lub J; grupy tosylanowe; grupy mesylanowe, grupy acyloksy, zwłaszcza acetoksy i benzyloksy; aryloksy-, zwłaszcza benzyloksy-, lub nitro-podstawiona grupa benzenosulfonyIowa.
Przykładowymi środkami acetalizującymi, które można stosować w sposobie według wynalazku, są związki dialkoksypropanu z grupami alkoksylowymi zawierającymi każda korzystnie 1-3 atomów węgla, na przykład 2,2-dimetoksypropan lub 2,2-dietoksypropan; alkoksypropenu z grupą alkoksylową zawierającą korzystnie 1-3 atomów węgla, na przykład 2-metoksypropen lub 2-etoksypropen. Najkorzystniejszy jest 2,2-dimetoksypropan. Można go ewentualnie tworzyć in situ z acetonu i metanolu, korzystnie z usuwaniem wody.
Stosowanymi kwasowymi katalizatorami mogą być katalizatory kwasowe znane w reakcjach acetalizacji, korzystnie mocne kwasy nie-nukleotydowe, na przykład kwasy sulfonowe, zwłaszcza kwas p-toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy lub kwas kamforosulfonowy; kwasy nieorganiczne z anionem nie-nukleofilowym, na przykł ad kwas siarkowy, kwas fosforowy; kwaś ne wymieniacze jonowe, na przykład Dowex, lub stałe kwasy, na przykład tak zwane heteropolikwasy.
Acetalizację można prowadzić bez stosowania odrębnego rozpuszczalnika; jeśli jest to potrzebne, reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku organicznym. Przykładowymi odpowiednimi rozpuszczalnikami organicznymi są ketony, zwłaszcza aceton, węglowodory, zwłaszcza węglowodory aromatyczne, na przykład toluen, chlorowcowane węglowodory, na przykład chlorek metylenu.
Temperatura w której prowadzi się reakcję acetalizacji wynosi korzystnie od -20°C do 60°C, zwłaszcza od 0°C do 30°C. Reakcję acetylowania korzystnie prowadzi się w atmosferze obojętnej.
Stosunek molowy środka acetalizującego do związku wyjściowego o wzorze (2) korzystnie wynosi od 1 : 1 do 20 : 1, zwłaszcza od 3 : 1 do 5 : 1. Gdy stosuje się rozpuszczalnik organiczny, stosunek molowy wynosi zwłaszcza od 1 : 1 do 2 : 1.
Stosunek molowy kwasowego katalizatora do związku wyjściowego o wzorze (2) wynosi korzystnie od 1 : 1 do 0,001 : 1, zwłaszcza od 0,01 : 1 do 0,05 : 1.
Otrzymaną pochodną kwasu 2-(6-podstawiony-1,3-dioksan-4-ylo)octowego można następnie hydrolizować w obecności zasady i wody do postaci odpowiadającej związkowi o wzorze 3.
Hydrolizę związku o wzorze (3) korzystnie prowadzi się co najmniej 1 równoważnikiem zasady, zwłaszcza 1 - 1,5 równoważników zasady, w stosunku do związku o wzorze (3). W zasadzie można stosować większy nadmiar, ale w praktyce nie daje to zwykle żadnych korzyści.
Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze od -20°C do 60°C, zwłaszcza od 0°C do 30°C.
Hydrolizę można prowadzić na przykład w wodzie, w organicznym rozpuszczalniku, na przykład w alkoholu, zwłaszcza w metanolu lub etanolu, w aromatycznym węglowodorze, na przykład w tolu4
PL 207 115 B1 enie, lub w ketonie, zwłaszcza w acetonie lub w ketonie metylowoizobutylowym (MIBK), lub w mieszaninie organicznego rozpuszczalnika i wody, ewentualnie katalizowanej katalizatorem przenoszenia fazy (PTC) lub dodatkiem współrozpuszczalnika.
Hydrolizę można także prowadzić enzymatycznie, przy czym ewentualnie hydrolizuje się selektywnie pożądany diastereoizomer.
Przykładowymi enzymami, które można odpowiednio stosować w sposobie według wynalazku są enzymy o aktywności lipazy lub esterazy, na przykład enzymy z Pseudomonas, zwłaszcza Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas fragi; Burkholderia, na przykład Burkholderia cepacia; Chromobacterium, zwłaszcza Chromobacterium viscosum; Bacillus, zwłaszcza Bacillus thermocatenulatus, Bacillus licheniformis; Alcaligenes, zwłaszcza Alcaligenes faecalis; Aspergillus, zwłaszcza aspergillus niger; Candida, zwłaszcza Candida antarctica, Candida rugosa, Candida lipolytica, Candida cylindracea; Geotrichum, zwłaszcza Geotrichum candidium; Humicola, zwłaszcza Humicola lanuginosa; Penicillium, zwłaszcza Penicillium cyclopium, Penicillium roquefortii, Penicillium cammembertii; Rhizomucor, zwłaszcza Rhizomucor javanicus, Rhizomucor miehei; Mucor, zwłaszcza Mucor javanicus; Rhizopus, zwłaszcza Rhizopus oryzae, Rhizopus arhizus, Rhizopus delemar, Rhizopus niveus, Rhizopus japonicus, Rhizopus javanicus; świńska lipaza trzustkowa, lipaza z kiełków pszenicy, bydlęca lipaza trzustkowa, świńska esteraza wątrobowa. Korzystnie stosuje się enzym z Pseudomonas cepacia, Pseudomonas sp., Burkholderia cepacia, świńską lipazę trzustkową, z Rhizomucor miehei, Humicola languinosa, Candida rugosa lub Candida antarctica lub subtilizyny. Gdy stosuje się enzym enancjoselektywny, podczas hydrolizy uzyskuje się nawet dalsze wzbogacenie w enancjomer. Wiele enzymów wytwarza się na skalę techniczną i są one dostępne w handlu.
W sposobie wedł ug wynalazku związek o wzorze (3) moż na np. estryfikować , tworzą c odpowiedni ester t-butylowy, stosując następujące sposoby, ogólnie opisane w literaturze:
- reakcję z izobutenem i mocnym kwasem, na przykł ad kwasem p-toluenosulfonowym (pTS), kwasem siarkowym lub mocnym kwasowym wymieniaczem jonowym (opis patentowy St. Zj. Am. nr 3325466);
- reakcję przebiegają c ą poprzez chlorek kwasowy i stosując t-butanol, pod dział aniem zasady, na przykład trietyloaminy (Et3N), dimetyloaminopirydyny (DAMP). Chlorek kwasowy można wytwarzać za pomocą na przykład SOCl2, POCl3 (COCl)2 i katalizować reakcję na przykład za pomocą dimetyloformamidu (DMF) (J. Org. Chem. 35, 2429 (1970));
- reakcję przebiegają c ą poprzez chlorek kwasowy i z uż yciem t-butanolanu litu (Org. Synth. 51 96 (1971));
- transestryfikację octanem t-butylu pod działaniem mocnego kwasu (Z. Chem. 12(7) 264 (1972));
- reakcję soli z bromkiem t-butylu, korzystnie w DMF, dimetyloacetamidzie (DMAA), 1-metylo-2-pirolidynonie (NMP) i z użyciem katalizatora przenoszenia fazy (PTC) (Tetr. Let. 34 (46) 7409 (1993));
- reakcję kwasu z t-butanolem, 1,3-dicykloheksylokarbodiimidem (DCC) i DMAP (Synth. Comm. 9, 542 (1979));
- reakcję kwasu z trichloroacetamidanianem t-butylu (Tetr. Let. 39, 1557, (1998));
- reakcję soli z karboksylodiimidazolem (CDI) i t-butanolem;
- reakcję kwasu z chlorkiem piwaloilu i t-butanolem pod wpł ywem DMAP lub N-metylomorfoliny (NMM) (Bull. Chem. Soc. Japan 52 (7) 1989 (1979));
- reakcję soli z diwę glanem di-t-butylu, DMAP i t-butanolem (Synthesis 1063 (1994));
- reakcję kwasu z chlorkiem kwasu cyjanurowego i pirydyną lub trietyloaminą (Org Process R&D3, 172 (1999); Heterocycles 31 11, 2055 (1990)).
Otrzymany ester t-butylowy kwasu 2-(6-podstawiony-1,3-dioksan-4-ylo)octowego można następnie przekształcać w kwas 2-(6-hydroksymetylo-1,3-dioksan-4-ylo)octowy, na przykład jak opisano w opisie patentowym St. Zj. Am. nr 5594153 lub w europejskim opisie patentowym nr 1024139, w obecnoś ci halogenku tetraalkiloamoniowego i/lub kwas karboksylowy w sól, przez konwersję w związek o wzorze 1a, w którym R3 znaczą t-butyl a X oznacza grupę acyloksy, na przykład grupę acetoksy. Grupę acyloksy można następnie przekształcić przez solwolizę, w sposób skądinąd znany, w grupę hydroksylową. Solwolizę można prowadzić stosując zasadę (Na2CO3, K2CO3, lub metanolan sodowy w metanolu), ewentualnie oddestylowując jednocześnie powstający octan metylu.
Ester t-butylowy kwasu 2-(6-hydroksymetylo-1,3-dioksan-4-ylo)octowego jest pożądanym produktem pośrednim do wytwarzania różnych statyn, na przykład ZD-4522, jak opisano w publikacji
M. Watanabe i in., Drugs of the future, (1999) 24,(5), 511 - 513, Bioorg. & Med. Chem. (1997), 5(2),
PL 207 115 B1
437 - 444. Wynalazek zapewnia więc nowy, interesujący sposób dochodzenia do tych produktów pośrednich i produktów końcowych, zwłaszcza statyn.
Związki wyjściowe o wzorze 2 można otrzymywać na przykład sposobem opisanym w międzynarodowej publikacji WO-A-96/31615.
Wynalazek wyjaśniono bliżej w następujących przykładach.
P r z y k ł a d I. Wytwarzanie (4R,6S)-4-hydroksy-6-chlorometylotetrahydropiran-2-onu (związek II, objęty wzorem 2).
Do mieszaniny 6,7 g (40 mmoli) 6-chloro-2,4,6-tridezoksy-D-erytroheksozy (związek I, wytwarzany sposobem opisanym w międzynarodowej publikacji WO-A-96/31615) i 6,7 g wodorowęglanu sodowego w 40 ml chlorku metylenu i 10 ml wody dodano w temperaturze pokojowej w ciągu 45 minut 2,1 ml bromu. Wydzielał się gazowy CO2, podczas gdy wartość pH pozostawała na poziomie 5. Po mieszaniu w ciągu 1 godziny materiał wyjściowy uległ całkowitej konwersji, na co wskazały wyniki chromatografii gazowo-cieczowej (GLC). Nadmiar bromu zobojętniono stałym Na2S2O3. Po rozdzieleniu faz fazę wodną ekstrahowano 2 razy 100 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne suszono nad Na2SO4 i przesączono. Po odparowaniu na wyparce obrotowej otrzymano 5,5 g żółtego oleju (wydajność 82% związku o wzorze (2) z X = Cl w stosunku do związku I).
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1,8 - 2,1 (m, 2H); 2,6 - 2,7 (m, 2H); 3,5 - 3,8 (m, 2H (CH2Cl)); 4,4 (m, 1H); 4,9 (m, 1H).
P r z y k ł a d II. Wytwarzanie (4R,6S)-4-hydroksy-6-chlorometylotetrahydropiran-2-onu (zwią zek II, objęty wzorem 2).
Do roztworu 75 g (450 mmoli) związku I w 390 ml wody dodano w ciągu 3 godzin w temperaturze 15 - 25°C 114 g (715 mmoli) bromu. Utrzymywano wartość pH mieszaniny reakcyjnej 5 - 6 przez jednoczesne dodawanie węglanu sodowego (łączna ilość 88 g). Nadmiar bromu zobojętniono wodorosiarczynem sodowym. Produkt ekstrahowano z fazy wodnej octanem etylu (ekstrakcja w przeciwprądzie).
Produkt krystalizowano z mieszaniny octan etylu/heptan (125 g/62 g). Po ochłodzeniu do temperatury 0°C odsączono kryształy, przemyto je 50 ml mieszaniny heptan/octan etylu (w : w = 9 : 1) i suszono, otrzymując 49,2 g (wydajność 67% w przeliczeniu na związek I) związku II w postaci bezbarwnych igieł (temperatura topnienia 73 - 74°C)
P r z y k ł a d III. Wytwarzanie estru metylowego kwasu (4R-cis)-(6-chlorometylo-2,2-dimetylo-1,3-dioksan-4-ylo)octowego; związek III).
Do 20 ml handlowego dimetoksypropanu i 100 mg monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego dodano w temperaturze pokojowej 5,5 g związku II, otrzymanego w przykładzie I. Po mieszaniu w cią gu 1 godziny w temperaturze pokojowej analiza GLC wykazał a, ż e nastą piła całkowita konwersja i powstał klarowny roztwór. Po dodaniu 500 mg NaHCO3 kontynuowano mieszanie w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut. Po przesączeniu i odparowaniu na wyparce obrotowej otrzymano 7,1 g związku III w postaci jasnożółtego oleju (wydajność 91% w stosunku do związku II).
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1,25 (dt, 1H); 1,40 (s, 3H); 1,47 (s, 3H); 1,79 (dt, 1H); 2,42 (dd, 1H); 2,58 (dd, 1H); 3,40(dd, 1H); 3,52 (dd, 1H); 3,70 (s, 3H); 4,1 (m, 1H); 4,35 (m, 1H).
P r z y k ł a d IV. Wytwarzanie estru metylowego kwasu (4R-cis)-(6-chlorometylo-2,2-dimetylo-1,3-dioksan-4-ylo)octowego (związek III).
Do roztworu 49,2 g (300 mmoli) związku II w 100 ml toluenu dodano 47 g (450 mmoli) dimetoksypropanu i 850 mg monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego (4,5 mmola).
Po mieszaniu w ciągu 1 godzin w temperaturze pokojowej, analiza GLC wykazała, że nastąpiła całkowita konwersja związku II.
Fazę toluenową przemyto 50 ml 0,2n roztworem NaOH w wodzie. Po odparowaniu otrzymano 67 g związku III w postaci jasnożółtego oleju (wydajność 91% w stosunku do związku II).
P r z y k ł a d V. Wytwarzanie soli sodowej kwasu (4R-cis)-(6-chlorometylo-2,2-dimetylo-1,3-dioksan-4-ylo)octowego (związek IV).
Do 200 ml wody dodano 55 g (233 mmole) związku III. W temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin przy pH 12 wkroplono 20 g 50% roztworu NaOH w wodzie. Hydrolizę ś ledzono, stosując GLC. Po dodaniu 20 g wartość pH pozostała stała. Do obniżenia pH do 10 użyto stężonego kwasu solnego. Fazę wodną przemyto 100 ml octanu etylu i odparowano, stosując wyparkę obrotową. Powstały olej suszono przez odpędzanie z absolutnym etanolem i toluenem. Otrzymane ciało stałe mieszano w 200 ml acetonu, odsączono i przemyto zimnym acetonem. Po suszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem wydajność soli sodowej wyniosła 45,6 g, co stanowi 80% w stosunku do związku III.
PL 207 115 B1 1H NMR (200 MHz, CDCl3/CD3OD): δ 1,21 (dt, 1H); 1,36 (s, 3H); 1,49 (s, 3H); 1,79 (dt, 1H); 2,25 (dd, 1H); 2,45 (dd, 1H); 3,46(m, 2H); 4,11 (m, 1H); 4,36 (m, 1H).
P r z y k ł a d VI. Sól sodowa kwasu (4R-cis)-(6-chlorometylo-2,2-dimetylo-1,3-dioksan-4-ylo)octowego (związek IV).
Wychodząc z 49,2 g związku I, sporządzono roztwór związku III w toluenie, jak opisano w przykładzie IV.
Dodano 5 g metanolu i 25 ml wody. W temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny wkroplono 25 g 50% roztworu NaOH w wodzie.
Po mieszaniu w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej, analiza metodą GLC wskazała całkowitą hydrolizę.
Nadmiar zasady zobojętniono do pH 8,5 - 9,5 33% roztworem HCl w wodzie. Fazę wodną oddzielono i suszono przez destylację azeotropową, stosując 470 ml toluenu i otrzymując 65 g związku IV w postaci 16% wagowo zawiesinie w toluenie, z KF<0,1%.
Zawiesinę tę można stosować do syntezy związku V.
P r z y k ł a d VII. Ester t-butylowy kwasu (4R-cis)-(6-chlorometylo-2,2-dimetylo-1,3-dioksan-4-ylo)octowego (związek V).
Do roztworu 159 g diwęglanu di-t-butylu w 1400 ml bezwodnego t-butanolu dodano 45,5 g (186 mmoli) związku IV w postaci soli sodowej. Po dodaniu 6,8 g dimetyloaminopirydyny całość mieszano w ciągu 16 godzin w temperaturze 40°C. Mieszaninę reakcyjną wylano do 1500 ml octanu etylu i 1000 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego. Fazę wodną ekstrahowano ponownie 1500 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto 600 ml nasyconego roztworu NaCl. Warstwę organiczną suszono nad Na2SO4, przesączono i następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 51,9 g żółtego oleju (wydajność 100% w stosunku do związku IV).
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1,15 - 1,33 (m, 1H); 1,40 (s, 3H); 1,45 (s, 3H); 1,47 (s, 9H); 1,77 (dt, 1H); 2,33 (dd, 1H); 2,46 (dd, 1H); 3,40 (dd, 1H); 3,49 (dd, 1H) 4,08 (m, 1H); 4,28 (m, 1H).
P r z y k ł a d VIII. Ester t-butylowy kwasu (4R-cis)-([(6-acetoksy)metylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksan-4-ylo)octowego ( związek VI).
Wychodząc z 33 g związku V, otrzymanego jak w przykładzie VII, postępując zgodnie z opisem patentowym St. Zj. Am. nr 5457227 (stosując 40 g octanu tetra-n-butyloamoniowego i 200 ml DMF) w ciągu 16 godzin w temperaturze 100°C otrzymano 29 g związku VI w postaci ciała stałego po krystalizacji z 75 ml heptanu.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1,1 - 1,3 (dt, 1H); 1,39 (s, 3H); 1,45 (s, 9H); 1,47 (s, 3H); 1,57 (dt, 1H); 2,08 (s, 3H); 2,32 (dd, 1H); 2,46 (dd, 1H); 4,0 - 4,2 (m, 3H), 4,3 (m, 1H).
P r z y k ł a d IX. Ester t-butylowy kwasu (4R-cis)-([(6-hydroksy)metylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksan-4-ylo)octowego ( związek VII).
Wychodząc z 29 g związku VI z przykładu V, postępując zgodnie z opisem patentowym St. Zj. Am. nr 5457227 (stosując 6,9 g węglanu potasowego w 300 ml metanolu), otrzymano 25,0 g związku VII w postaci jasnożółtego oleju o e.e. = 100%, d.e. = 99,9% (według GLC) 1H NMR (200 MHz, CDCl3): widmo zgodne z podanym w Literaturze (Synthesis 1014, 1995).
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 2-(6-podstawiony-1,3-dioksan-4-ylo)octowego o wzorze 1 którym X oznacza grupę opuszczającą wybraną spośród halogenu, tosylanu, mesylanu, grupy acyloksy, aryloksy-, korzystnie benzyloksy- lub nitro-podstawionej grupy benzenosulfonylowej, a R1,PL 207 115 B1R2 i R3 każdy niezależnie oznacza grupę alkilową o 1 - 3 atomach węgla, znamienny tym, że wychodzi się ze związku o wzorze 2 w którym X ma wyż ej podane znaczenie i stosuje się ś rodek acetalizują cy, w obecnoś ci kwasowego katalizatora i ewentualnie również rozpuszczalnika organicznego.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że X oznacza Cl.
- 3. Sposób według zastrz. 1, albo 2, znamienny tym, że R1 = R2 = R3 = CH3.
- 4. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 3, znamienny tym, że otrzymaną pochodną kwasu2-(6-podstawiony-1,3-dioksan-4-ylo)octowego hydrolizuje się następnie w obecności zasady i wody, tworząc odpowiednią sól o wzorze 3, w którym X, R1 i R2 mają wyż ej podane znaczenie a Y oznacza atom metalu alkalicznego bą dź metalu ziem alkalicznych lub ewentualnie tetralkilo-podstawioną grupę amoniową.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że Y oznacza Na, Ca lub grupę tetraalkiloamoniową.
- 6. Sposób według zastrz. 4, albo 5, znamienny tym, że dodatkowo otrzymaną sól przekształca się następnie w kwas octowy o wzorze 3, w którym Y oznacza atom wodoru.
- 7. Sposób według zastrz. 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że wytwarza się pochodną kwasu (4R,6S)-2-(6-podstawiony-1,3-dioksan-4-ylo)octowego o wzorze 3 z nadmiarem enancjomerycznym i nadmiarem diastereomerycznym w obu przypadkach wyż szym niż 99%.
- 8. Sposób według zastrz. 4, albo 5, albo 6, albo 7, znamienny tym, że dodatkowo otrzymaną sól lub kwas przekształca się w odpowiadający im ester o wzorze 1a.w którym R3 oznacza t-butyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1015744A NL1015744C2 (nl) | 2000-07-19 | 2000-07-19 | Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten. |
| PCT/NL2001/000535 WO2002006266A1 (en) | 2000-07-19 | 2001-07-12 | Process for the preparation of 2-(6-substituted-1,3-dioxane-4-yl)acetic acid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL359332A1 PL359332A1 (pl) | 2004-08-23 |
| PL207115B1 true PL207115B1 (pl) | 2010-11-30 |
Family
ID=19771761
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL359332A PL207115B1 (pl) | 2000-07-19 | 2001-07-12 | Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 2-(6-podstawiony-1,3-dioksan-4-ylo)octowego |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6870059B2 (pl) |
| EP (2) | EP1317440B1 (pl) |
| JP (2) | JP5006499B2 (pl) |
| KR (3) | KR20080078925A (pl) |
| CN (3) | CN101081842B (pl) |
| AT (1) | ATE340790T1 (pl) |
| AU (2) | AU7583001A (pl) |
| BR (1) | BR0112535A (pl) |
| CA (1) | CA2415963C (pl) |
| CY (1) | CY1105881T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ302718B6 (pl) |
| DE (1) | DE60123444T2 (pl) |
| DK (1) | DK1317440T3 (pl) |
| EE (1) | EE200300024A (pl) |
| ES (2) | ES2387313T3 (pl) |
| HK (1) | HK1097260A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0303166A3 (pl) |
| IL (3) | IL153980A0 (pl) |
| IS (2) | IS2386B (pl) |
| MX (1) | MXPA03000498A (pl) |
| NL (1) | NL1015744C2 (pl) |
| NO (1) | NO328935B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ523703A (pl) |
| PL (1) | PL207115B1 (pl) |
| PT (1) | PT1317440E (pl) |
| RU (1) | RU2266903C2 (pl) |
| SK (2) | SK287755B6 (pl) |
| UA (1) | UA77944C2 (pl) |
| WO (1) | WO2002006266A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200300478B (pl) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0011120D0 (en) | 2000-05-09 | 2000-06-28 | Avecia Ltd | Process |
| NL1015744C2 (nl) * | 2000-07-19 | 2002-01-22 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten. |
| EP1417180B1 (en) | 2001-07-13 | 2006-12-27 | AstraZeneca UK Limited | Preparation of aminopyrimidine compounds |
| EP1323717A1 (en) * | 2001-12-27 | 2003-07-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives |
| EP1375493A1 (en) * | 2002-06-17 | 2004-01-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester |
| GB0218781D0 (en) * | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| EP1625223A4 (en) * | 2002-09-20 | 2009-11-11 | Verenium Corp | CHEMOENZYMATIC PROCEDURES FOR SYNTHESIS OF STATINES AND STATIN INTERCONNECTIONS |
| US9740817B1 (en) | 2002-10-18 | 2017-08-22 | Dennis Sunga Fernandez | Apparatus for biological sensing and alerting of pharmaco-genomic mutation |
| AU2003288443B2 (en) | 2002-12-16 | 2007-10-25 | Astrazeneka Uk Limited | Process for the preparation of pyrimidine compounds |
| DE602004011921T2 (de) * | 2003-05-02 | 2009-02-19 | Dsm Ip Assets B.V. | Verfahren zur herstellung von (4-hydroxy-6-oxo-tetrahydropyran-2-yl) acetonitril und dessen derivaten |
| GB0312896D0 (en) * | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| US8346482B2 (en) | 2003-08-22 | 2013-01-01 | Fernandez Dennis S | Integrated biosensor and simulation system for diagnosis and therapy |
| UY28501A1 (es) * | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| GB0321827D0 (en) * | 2003-09-18 | 2003-10-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0324791D0 (en) * | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| DE10352659B4 (de) * | 2003-11-11 | 2007-09-13 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Statinen und Tetrahydropyranonderivate zur Verwendung in dem Verfahren |
| GB0428328D0 (en) | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| GB0514078D0 (en) * | 2005-07-08 | 2005-08-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| US7264743B2 (en) * | 2006-01-23 | 2007-09-04 | Lam Research Corporation | Fin structure formation |
| TW200831469A (en) * | 2006-12-01 | 2008-08-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| US20120035374A1 (en) * | 2009-04-15 | 2012-02-09 | Pharmathen S.A. | Process for the preparation of fluvastatin and salts thereof |
| GB2482525A (en) * | 2010-08-05 | 2012-02-08 | Phoenix Chemicals Ltd | A process for the production of acyloxymethyldioxanylacetic derivatives |
| WO2012032035A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Salts of 7-amino-3,5-dihydroxyheptanoic acid esters |
| SI2616454T1 (sl) | 2010-09-16 | 2015-08-31 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Estri heksanojskih kislin, kot vmesne spojine za pripravo atorvastatina |
| CN103313983B (zh) | 2011-01-18 | 2016-06-29 | 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 | 在碱存在下制备他汀类化合物的方法 |
| US8865900B2 (en) | 2011-01-18 | 2014-10-21 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Methyltetrazole sulfides and sulfones |
| US9150562B2 (en) | 2011-01-18 | 2015-10-06 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Process for the preparation of diol sulfones |
| HUE032936T2 (en) * | 2011-12-09 | 2017-11-28 | Dsm Sinochem Pharm Nl Bv | A method for producing thioprecursors of statins |
| WO2013083718A1 (en) | 2011-12-09 | 2013-06-13 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Process for the preparation of a statin precursor |
| JP6065862B2 (ja) * | 2013-04-10 | 2017-01-25 | 信越化学工業株式会社 | パターン形成方法、レジスト組成物、高分子化合物及び単量体 |
| WO2014203045A1 (en) | 2013-06-20 | 2014-12-24 | Lupin Limited | A novel, green and cost effective process for synthesis of tert-butyl (3r,5s)-6-oxo-3,5-dihydroxy-3,5-o-isopropylidene-hexanoate |
| CN105624127B (zh) * | 2014-10-28 | 2019-07-26 | 上海弈柯莱生物医药科技有限公司 | 一种葡萄糖脱氢酶及其在合成他汀类药物中间体中的应用 |
Family Cites Families (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US544390A (en) * | 1895-08-13 | Chimney-cowl | ||
| GB885516A (en) | 1958-01-16 | 1961-12-28 | Arthur Henry Clarkson | Higher fatty acid esters of dextran |
| US3325466A (en) * | 1961-01-11 | 1967-06-13 | American Cyanamid Co | Tertiary butyl group as a carboxyl protecting group in the synthesis of peptides |
| US3992432A (en) | 1967-04-05 | 1976-11-16 | Continental Oil Company | Phase transfer catalysis of heterogeneous reactions by quaternary salts |
| DE3929913A1 (de) * | 1989-09-08 | 1991-04-04 | Hoechst Ag | 4-hydroxytetrahydropyran-2-one sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate sowie vorprodukte |
| GB9005966D0 (en) | 1990-03-16 | 1990-05-09 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
| CA2048716A1 (en) * | 1990-08-17 | 1992-02-18 | William B. Mattingly, Iii | Absorbent articles with integral release system and methods of making same |
| US5292891A (en) * | 1991-02-21 | 1994-03-08 | Chisso Corporation | Optically active 2,2-dimethyl-1,3-dioxin-4-ones and method for preparing same and method for preparing optically active compound for synthesis of physiologically active substance and optically active intermediate compound |
| JP3097143B2 (ja) * | 1991-02-21 | 2000-10-10 | チッソ株式会社 | 生理活性物質合成用光学活性化合物の製造法および光学活性中間体化合物 |
| CA2118796A1 (en) * | 1991-09-20 | 1993-04-01 | John Crosby | Pyranones |
| WO1993008823A1 (en) * | 1991-11-06 | 1993-05-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds |
| US5278313A (en) * | 1992-03-27 | 1994-01-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors |
| US5449793A (en) * | 1993-06-04 | 1995-09-12 | Chisso Corporation | Process for producing an optically active 1,5-disubstituted-2,4-O-isopropylidene-2,4-dihydroxypentane |
| US5795749A (en) | 1995-04-05 | 1998-08-18 | The Scripps Research Institution | Use of 2-deoxyribose-5-phosphate aldolase to prepare 2-deoxyfucose, analogues and derivatives |
| GB9523924D0 (en) | 1995-11-23 | 1996-01-24 | Zeneca Ltd | Production of optically active 2-substituted tetrahydropyran-4-ones |
| US6278001B1 (en) | 1995-11-28 | 2001-08-21 | L'oréal | Method for preparing (+) compactin and (+) mevinolin analog compounds having a β-hydroxy-δ-lactone grouping |
| FR2741620B1 (fr) * | 1995-11-28 | 1997-12-26 | Oreal | Procede de preparation de composes a groupement beta-hydroxy -delta-lactone analogues de la (+) compactine et de la (+) mevinoline |
| EP1077212B1 (en) | 1998-04-30 | 2003-08-20 | Kaneka Corporation | Process for producing 6-cyanomethyl-1,3-dioxane-4-acetic acid derivatives |
| CA2305564C (en) * | 1998-08-05 | 2008-06-17 | Kaneka Corporation | Process for the preparation of optically active 2-[6-(hydroxymethyl)-1,3-dioxan-4-yl]acetic acid derivatives |
| KR100672269B1 (ko) | 1998-12-10 | 2007-01-23 | 카네카 코포레이션 | 심바스타틴의 제조 방법 |
| GB9903472D0 (en) | 1999-02-17 | 1999-04-07 | Zeneca Ltd | Chemical process |
| HU227840B1 (en) | 1999-05-06 | 2012-05-02 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag | Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them |
| HUP0103788A3 (en) * | 1999-06-04 | 2003-05-28 | Kaneka Corp | Processes for the preparation of 5-hydroxy-3-oxopentanoic acid derivatives |
| AU2000254249A1 (en) * | 2000-03-28 | 2001-10-08 | Biocon India Limited | Synthesis of (r-(r*,r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1- |
| GB0011120D0 (en) | 2000-05-09 | 2000-06-28 | Avecia Ltd | Process |
| AU6269201A (en) * | 2000-06-05 | 2001-12-17 | Kaneka Corporation | Process for preparing optically active 2-(6-(hydroxy-methyl)-1,3-dioxan-4-yl)acetic acid derivatives |
| NL1015744C2 (nl) | 2000-07-19 | 2002-01-22 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten. |
| EP1417180B1 (en) | 2001-07-13 | 2006-12-27 | AstraZeneca UK Limited | Preparation of aminopyrimidine compounds |
| EP1323717A1 (en) | 2001-12-27 | 2003-07-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives |
| DE60233899D1 (de) | 2002-02-25 | 2009-11-12 | Biocon Ltd | Neue boronatester |
| KR100511533B1 (ko) | 2002-04-09 | 2005-08-31 | 임광민 | 키랄 중간체, 그의 제조방법 및 그를 이용한 HMG-CoA환원저해제의 제조방법 |
| EP1375493A1 (en) | 2002-06-17 | 2004-01-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester |
| GB0218781D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| AU2003288443B2 (en) | 2002-12-16 | 2007-10-25 | Astrazeneka Uk Limited | Process for the preparation of pyrimidine compounds |
| WO2004103977A2 (en) | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Process for the preparation of pyrimidine derivatives |
| GB0312896D0 (en) | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| WO2004113314A1 (en) | 2003-06-23 | 2004-12-29 | Biocon Limited | Novel boronate esters |
| UY28501A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| GB0321827D0 (en) | 2003-09-18 | 2003-10-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| EP1697338A2 (en) | 2003-12-24 | 2006-09-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparation of statins with high syn to anti ratio |
| JP4266879B2 (ja) | 2004-05-12 | 2009-05-20 | 大阪瓦斯株式会社 | ガス化炉及び複合リサイクル装置 |
| US7161004B2 (en) | 2004-06-21 | 2007-01-09 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Processes to produce intermediates for rosuvastatin |
| GB0428328D0 (en) | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| GB0514078D0 (en) | 2005-07-08 | 2005-08-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| TW200831469A (en) | 2006-12-01 | 2008-08-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
-
2000
- 2000-07-19 NL NL1015744A patent/NL1015744C2/nl not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-12 AT AT01953373T patent/ATE340790T1/de active
- 2001-07-12 WO PCT/NL2001/000535 patent/WO2002006266A1/en active Application Filing
- 2001-07-12 CN CN2007101118797A patent/CN101081842B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-12 SK SK35-2003A patent/SK287755B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-07-12 CN CNB2005100657442A patent/CN100378091C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-12 RU RU2003104825/04A patent/RU2266903C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-12 DE DE60123444T patent/DE60123444T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-12 KR KR1020087019878A patent/KR20080078925A/ko active Search and Examination
- 2001-07-12 PL PL359332A patent/PL207115B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-07-12 IL IL15398001A patent/IL153980A0/xx active IP Right Grant
- 2001-07-12 US US10/333,351 patent/US6870059B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-12 CZ CZ20030163A patent/CZ302718B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-12 AU AU7583001A patent/AU7583001A/xx active Pending
- 2001-07-12 KR KR1020027017684A patent/KR100865016B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-07-12 MX MXPA03000498A patent/MXPA03000498A/es active IP Right Grant
- 2001-07-12 ES ES06010837T patent/ES2387313T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-12 ES ES01953373T patent/ES2272506T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-12 HU HU0303166A patent/HUP0303166A3/hu unknown
- 2001-07-12 KR KR1020077027471A patent/KR20070121063A/ko active Search and Examination
- 2001-07-12 NZ NZ523703A patent/NZ523703A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-12 CN CN01812999A patent/CN1443183A/zh not_active Withdrawn
- 2001-07-12 AU AU2001275830A patent/AU2001275830B2/en not_active Ceased
- 2001-07-12 DK DK01953373T patent/DK1317440T3/da active
- 2001-07-12 EP EP01953373A patent/EP1317440B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-12 JP JP2002512170A patent/JP5006499B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-12 SK SK123-2010A patent/SK287756B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-07-12 EP EP06010837A patent/EP1700854B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-12 EE EEP200300024A patent/EE200300024A/xx unknown
- 2001-07-12 BR BR0112535-4A patent/BR0112535A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-12 CA CA002415963A patent/CA2415963C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-12 PT PT01953373T patent/PT1317440E/pt unknown
- 2001-12-07 UA UA2003010456A patent/UA77944C2/uk unknown
-
2003
- 2003-01-03 NO NO20030025A patent/NO328935B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-01-15 IS IS6680A patent/IS2386B/is unknown
- 2003-01-16 IL IL153980A patent/IL153980A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-17 ZA ZA200300478A patent/ZA200300478B/en unknown
-
2005
- 2005-02-07 US US11/053,090 patent/US7642363B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-08-31 IL IL177824A patent/IL177824A0/en not_active IP Right Cessation
- 2006-12-21 CY CY20061101848T patent/CY1105881T1/el unknown
-
2007
- 2007-03-01 HK HK07102328.2A patent/HK1097260A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-11-15 IS IS8690A patent/IS8690A/is unknown
-
2009
- 2009-11-24 US US12/625,156 patent/US7989643B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-06-22 US US13/166,607 patent/US20110251406A1/en not_active Abandoned
- 2011-12-06 JP JP2011267056A patent/JP2012111757A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL207115B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 2-(6-podstawiony-1,3-dioksan-4-ylo)octowego | |
| AU2001275830A1 (en) | Process for the preparation of 2-(6-substituted-1,3-dioxane-4-yl)acetic acid derivatives | |
| EP0605033B1 (en) | Enzymatic process for the stereoselective preparation of a hetero-bicyclic alcohol enantiomer | |
| AU2006203127B2 (en) | Process for the preparation of 2-(6-substituted-1,3-dioxane-4-yl) acetic acid derivatives | |
| HU213569B (en) | Enzymatic process for the stereoselective preparation of a heterobicyclic alcohol enantiomer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120712 |
|
| DISD | Decisions on discontinuance of the proceedings of a derived patent or utility model |
Ref document number: 389680 |