CZ2003163A3

CZ2003163A3 - Způsob přípravy derivátů 2-(6-substituovaných-1,3-dioxan-4-yl)octové kyseliny

Info

Publication number: CZ2003163A3
Application number: CZ2003163A
Authority: CZ
Inventors: Jacob Hermanus Mattheus Hero Kooistra; Hubertus Josephus Marie Zeegers; Daniel Mink; Joannes Maria Cornelis Antonius Mulders
Original assignee: Dsm N. V.
Priority date: 2000-07-19
Filing date: 2001-07-12
Publication date: 2003-05-14
Also published as: EP1700854A1; CN1680363A; CN1443183A; US7989643B2; KR20080078925A; NL1015744C2; CN100378091C; ZA200300478B; HUP0303166A2; CA2415963C; AU7583001A; CN101081842B; HUP0303166A3; NO20030025L; ES2272506T3; AU2001275830B2; US20110251406A1; CN101081842A; NO328935B1; MXPA03000498A

Description

Vynález se týká způsobu přípravy derivátů 2-(6-substituované-l,3-dioxan-4-yl)octové kyseliny obecného vzorce 1:

ve kterém:

X znamená odštěpitelnou skupinu, a , R₂ a navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž se vychází ze sloučeniny obecného vzorce 2:

ve kterém X má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a kromě toho se při tomto postupu používá acetalizační činidlo a postup se provádí v přítomnosti acidického katalyzátoru.

·· «·· ·· · ·

Předmětný vynález se rovněž týká nových sloučenin obecného vzorce 1 a rovněž tak solí a kyselin obecného vzorce 3, které je možno získat z těchto sloučenin:

ve kterém a R₂ mají stejný význam jako bylo uvedeno výše, a Y znamená alkalický kov nebo kov alkalické zeminy nebo substituovanou nebo nesubstituovanou amonnou skupinu nebo znamená atom vodíku.

Podstata vynálezu

Podle předmětného vynálezu bylo zcela neočekávaně zjištěno, že deriváty 2-(6-substituované-1,3-dioxan-4-yl)-octové kyseliny je možno získat selektivním způsobem a s vysokým výtěžkem z odpovídající sloučeniny obecného vzorce 2, přičemž rovněž bylo zjištěno, že je možno připravit tyto produkty, které jsou relativně málo stabilní, za mírných podmínek. Tento postup je o to více zajímavější, že poskytuje jednoduchou metodu probíhající přes odpovídající sůl, odpovídající t-butylester, a 2-hydroxymethyl-substituovanou sloučeninu, které představují meziprodukty pro přípravu HMG-CoA reduktázových inhibitorů. Případně probíhá konverze (v závislosti na zvolených reakčních podmínkách) přes přechodnou sůl nebo ester, přičemž kruh sloučeniny obecného vzorce 2 je otevřen.

Další výhoda postupu podle předmětného vynálezu • · · · • · « · · · · • · · · · · · · * · j ,* _e ; ; ; „ ζ i ·, ·« · · · ··«« ···· · · ··· · · 4· spočívá v tom, že výchozí sloučeniny obecného vzorce 2 a produkty obecného vzorce 3 jsou krystalické sloučeniny. Tato skutečnost je výhodná z toho důvodu, že získané produkty mají vysokou čistotu (jak chemickou tak stereochemickou). To je důležité zejména z hlediska uvažované farmaceutické aplikace. Z hlediska tohoto uvažovaného využití je zejména důležitý derivát (4R,6S)-2-(6-substituované-l,3-dioxan-4-yl)octové kyseliny. Tuto sloučeninu je možno připravit z odpovídající 6-substituované-2,4,6-trideoxy-D-erythrohexózy. Předmětný vynález se tedy rovněž týká výchozích sloučenin obecného vzorce 1, zejména sloučenin, ve kterých X znamená Cl, a částic těchto sloučenin. Konkrétně je možno uvést, že více než 90% hmotnostních těchto částic má poměr délka/průměr v rozmezí od 1 : 1,5 do 1 : 6, ve výhodném provedení v rozmezí od 1 : 2 do 1 : 4,4 a délku těchto částic v rozmezí od 0,05 do 2 milimetrů, zejména v rozmezí od 0,1 do 1 milimetru. Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží tyto částice. Sloučenina vzorce II je ve formě čistých krystalických částic s ostrým bodem tání 73 až 74 °C. Produkty obecného vzorce 3, odvozené od derivátu (4R,6S)-2-(6-substituované-l,3-dioxan-4-yl)octové kyseliny obecného vzorce 1, je možno připravit s enantiomerním přebytkem (e.e.) větším než 95%, zejména větším než 99,5%, a s diastereomerním přebytkem (d.e.) vyšším než 90%, zejména vyšším než 99,5%.

Jako příklad vhodných odštěpítelných skupin X, které je možno aplikovat při provádění postupu podle předmětného vynálezu, je možno uvést halogeny, zejména Cl, Br nebo I, tosylátové skupiny, mesylátové skupiny, acyloxyskupiny, zejména jsou to acetoxyskupina a benzoyloxyskupina, dále aryloxyskupiny, zejména benzyloxyskupina, nebo

nitrosubstituovanou benzensulfonylovou skupinu.

Z praktických důvodů se jako výhodná odštěpitelná skupina používá Cl.

Pokud se týče skupin R^, R2 a Rj, každá z těchto skupin jednotlivě znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, výhodně znamenají methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu. Z praktického hlediska je nejvýhodnější, jestliže R^ = R2 = R3 = methylová skupina.

Jako příklad vhodných acetalizačních činidel, které je možno použít při provádění postupu podle vynálezu, je možno uvést dialkoxypropanové sloučeniny, kde alkoxyskupiny představuj í ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, jako je například 2,2-dimethoxypropanová skupina nebo

2,2-diethoxypropanová skupina, alkoxypropen, kde alkoxyskupinou je ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, jako například 2-methoxypropenová skupina nebo 2-ethoxypropenová skupina. Nejvýhodnější je 2,2-dimethoxypropan. Tuto sloučeninu je možno případně vytvořit in šitu z acetonu a methanolu, ve výhodném provedení za současného odstranění vody.

Jako acidického katalyzátoru je možno použít takových acidických katalyzátorů, které jsou běžně známé a používané pro acetalizační reakce, ve výhodném provedení se jedná o ne-nukleofilní silné kyseliny, jako jsou například sulfonové kyseliny, zejména p-toluensulfonová kyselina, methansulfonová kyselina nebo kafrsulfonová kyselina, anorganické kyseliny s ne-nukleofilním aniontem, jako je například kyselina sírová a kyselina fosforečná, látky • ··»· ·· · · · · ·· · • » · ···· · · · • * ··· ··· • a · · «· ··· · * ·» vyměňující kyselý anion, například Dowex, nebo pevné kyseliny, jako jsou například tak zvané heteropolykyseliny.

Tuto acetalizaci je možno provést bez použití odděleně přidávaného rozpouštědla, v případě potřeby je možno tuto reakci rovněž provést v organickém rozpouštědle. Jako příklad těchto vhodných organických rozpouštědel je možno uvést ketony, zejména aceton, uhlovodíky, zejména aromatické uhlovodíky, například toluen, a chlorované uhlovodíky jako například methylenchlorid.

Teplota, při které se tato acetalizační reakce provádí, se ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu pohybuje v rozmezí od -20 °C do 60 °C, zejména v rozmezí od 0 °C do 30 °C. Tuto acetalizační reakci je možno ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu provést v inertní atmosféře.

Molární poměr acetalizačního činidla k výchozí sloučenině obecného vzorce 2 se ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu pohybuje v rozmezí od 1 : 1 do 20 : 1, zejména výhodně v rozmezí od 3 : 1 do 5 : 1. V případě použití organického rozpouštědla je tento molární poměr zejména v rozmezí od 1 : 1 do 2 : 1.

Molární poměr acidického katalyzátoru k výchozí sloučenině obecného vzorce 2 se ve výhodném provedení pohybuje v rozmezí od 1 : 1 do 0,001 : 1, zejména je výhodný poměr v rozmezí od 0,01 : 1 do 0,05 : 1.

Výsledný derivát 2-(6-substítuované-l,3-dioxan-4-yl)octové kyseliny je možno v následující fázi hydrolyzovat v přítomnosti bazické sloučeniny a vody za vzniku • · · · • · · · · ·

odpovídající soli obecného vzorce 3:

ve které Y znamená alkalický kov, kov alkalické zeminy nebo substituovanou nebo nesubstituovanou amonnou skupinu, ve výhodném provedení znamená Na, Ca nebo tetraalkylamonnou sloučeninu. Případně je možno po hydrolýze provést konverzi na kyselinu octovou obecného vzorce 3, ve které Y znamená atom vodíku.

Tato hydrolýza sloučeniny obecného vzorce 3 se ve výhodném provedení provádí za použití přinejmenším 1 bazického ekvivalentu, zejména za použití 1 až 1,5 bazického ekvivalentu, vztaženo na sloučeninu obecného vzorce 3.

V principu je možno použít i větších přebytků, ovšem v praktické situaci toto opatření obvykle nepřináší žádnou výhodu.

Tato reakce se ve výhodném provedení podle vynálezu provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od -20 do 60 °C, zejména při teplotě v rozmezí od 0 °C do 30 °C.

Uvedenou hydrolýzu je možno například provádět ve vodě, v organickém rozpouštědle, jako je například alkohol, zejména methanol nebo ethanol, v aromatickém uhlovodíku, jako je například toluen nebo keton, zejména aceton nebo methylisobutylketon (MIBK) nebo za použití směsi organického rozpouštědla a vody, případně v přítomnosti katalyzátoru, ta « · · · kterým je katalyzátor pro přenos fází (PTC), nebo za použití přídavku ko-rozpouštědla.

Tuto hydrolýzu je možno rovněž provádět enzymatickým způsobem, přičemž požadovaný diastereomer je případně hydrolyzován selektivně.

Mezi vhodné enzymy, které je možno použít pro postup podle předmětného vynálezu, patří enzymy s lipázovou nebo esterázovou aktivitou, například pocházející od Pseudomonas zejména Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas fragi; Burkholderia, například Burkholderia cepacia;

Chrombacterium, zejména Chrombacterium víscosum; Bacillus, zejména Bacillus thermocatenulatus, Bacillus licheniformis; Alcaligenes, zejména Alcaligenes faecalis; Aspergillus, zejména Aspergillus niger, Candida, zejména Candida antarctica, Candida rugosa, Candida lipolytica, Candida cylindracea; Ceotrichum, zejména Geotrichum candidum; Humicola, zejména Humicola lanuginosa; Penicillium, zejména Penicillium cyclopium, Penicillium roquefortii, Penicillium camembertii; Rhizomucor, zejména Rhizomucor javanicus, Rhizomucor míehei; Mucor, zejména Mucor javanicus; Rhizopus, zejména Rhizopus oryzae, Rhizopus arrhizus, Rhizopus delemar, Rhizopus niveus, Rhizopus japonicus, Rhizopus javanicus; lipázy slinivky vepře, lipázy pšeničných klíčků, lipázy hovězí slinivky a esterázy jater vepře. Zejména jsou vhodné enzymy pocházející od Pseudomonas cepacia,

Pseudomonas sp., Burkholderia cepacia, slinivky vepře, Rhizomucor miehei, Humicola lanuginosa, Candida rugosa nebo Candida antartica nebo se použijí vyšlechtěné druhy.

V případech, kdy se použije enantioselektivní enzym, potom se během hydrolýzy získá dále obohacený enantiomer. Tyto enzymy je možno získat pomocí obecně běžně známých « ···· ·« · · · ···· • b · ··«· · · · * * 9 * · · · » » «*·· ·« »·· «· ·· technologických metod. Většina enzymů se vyrábí v průmyslovém měřítku a jsou tudíž běžně komerčně k dispozici na trhu.

Takto získané soli (kyseliny) jsou nové. Vynález se tedy rovněž týká těchto produktů obecného vzorce 3:

ve kterém:

X znamená halogen, zejména Cl, Br nebo I, dále tosylátovou skupinu nebo mesylátovou skupinu, acyloxyskupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, nebo nitro-substituovanou benzensulfonylovou skupinu, a

Y znamená atom vodíku, alkalický kov nebo kov alkalické zeminy, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou amonnou skupinu.

Takto získanou výslednou sůl obecného vzorce 3 je možno v následující fázi konvertovat na odpovídající t-butylester obecného vzorce la :

(ve kterém znamená t-butylovou skupinu), všeobecně známým

způsobem.

Při provádění postupu podle předmětného vynálezu je možno sloučeninu obecného vzorce 3 například esterifikovat za vzniku odpovídajícího terc-butylesteru, přičemž se použije běžně známých metod z dosavadního stavu techniky, které jsou obecně popsány v literatuře:

- reakce isobutenu a silné kyseliny, například paratoluensulfonové kyseliny (pTS), kyseliny sírové nebo silně acidického iontoměniče (viz patent Spojených států amerických č. 3325466);

- reakce probíhající přes chlorid kyseliny a t-butanol a v přítomnosti bazické látky, například triethylaminu (Et^N), dimethylaminopyridinu (DMAP). Tento chlorid kyseliny je možno připravit za pomoci například SOCI2, POCI3, (COC1)2 a reakce je katalyzována například dimethylformamidem (DMF) (viz. J. Org. Chem. 35, 2429 (1970));

- reakce probíhající přes chlorid kyseliny za pomoci Li-t-butanolátu (viz Org. Synth. 51 96 (1971))·,

- transesterifikace za použití t-butylacetátu a v přítomnosti silné kyseliny (viz. Z. Chem. 12(7) 264 (1972));

- reakce soli s t-butylbromidem, ve výhodném provedení v DMF, dimethylacetamidem (DMAA), l-methyl-2-pyrrolidinonem (NMP a za použití katalyzátoru pro přenos fázi (PTC) (viz Tetr. Let. 34(46 7409 (1993))·,

- reakce kyseliny s t-butanolem, 1,3-dicyklohexyl-karbodiimidem (DCC) a DMAP (viz. Synth. Comm. 9, 542 (1979));

- reakce kyseliny s t-butyltrichloracetamidátem (viz. Tetr. Let. 39, 1557 (1998));

- reakce soli s karboxyldiimidazolem (CD) a t-butanolem;

- reakce kyseliny s pivaloylchloridem a t-butanolem v přítomnosti DMAP nebo N-methylmorfolinu (NMM) (viz. Bull. Chem. Soc. Japan 52 (7) 1989 (1979))·,

- reakce soli s di-terc-butyldikarbonátem (DMAP) a t-butanolem (Synthesis 1063 (1994))·,

- reakce kyseliny s kyanurchloridem a pyridinem nebo triethylaminem (viz. Org Process R&D 3, 172 (1999); Heterocycles 31, 11, 2055 (1990)).

Výsledný t-butylester 2-(6-substituované-l,3-dioxan-4-yl)octové kyseliny je možno potom v následující fázi převést na 2-(6-substituovanou-1,3-dioxan-4-yl)octovou kyselinu, například postupem popsaným v patentu Spojených států amerických č. US-A-5594153 nebo v EP-A-1024139, prováděným v přítomnosti tetraalkylamoniumhalogenidu a/nebo karboxylové kyseliny ve formě soli, přičemž tento postup probíhá přes konverzi na sloučeninu obecného vzorce la (ve kterém = t-butylová skupina a X = acyloxyskupina, například acetoxyskupina). Tato acyloxyskupina může být potom v následující fázi převedena prostřednictvím solvolýzy postupem všeobecně známým na hydroxylovou skupinu. Tuto solvolýzu je možno provést za použití bazické sloučeniny (uhličitan sodný Na2COj, K^CO^ nebo methanolát sodný v methanolu), případně je možno současně destilací odstranit vzniklý methylacetát.

Takto získaný t-butylester 2-(6-substituované-1,3-dioxan-4-yl)octové kyseliny je žádoucím meziproduktem pro přípravu různých statinů, jako je například ZD-4522, viz podrobnosti v publikaci Drugs of the future, (1999), 24(5), 511-513, M. Watanabe a kol., Bioorg. & Med. Chem. (1997), 5(2), 437-444. Postup podle předmětného vynálezu takto poskytuje nový zajímavý způsob získávání těchto meziproduktů a konečných produktů, zejména statinů.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce 2 je možno například získat postupem popsaným v publikované mezinárodní patentové přihlášce VO-A-96/31615.

Příklady provedení vynálezu

Postup podle předmětného vynálezu bude v dalším podrobněji vysvětlen s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.

Příklad 1

Postup přípravy (4R,6S)-4-hydroxy-6-chlormethyl-tetrahydro-pyran-2-onu (sloučenina II, spadající do rozsahu sloučeniny obecného vzorce 2).

Podle tohoto postupu bylo při teplotě místnosti 2,1 mililitru bromu přidáno během intervalu 45 minut do směsi obsahující 6,7 gramu (40 mmolů) 6-chlor-2,4,6-trideoxy-D-erythro-hexózy (sloučenina I, připravená postupem popsaným v publikované mezinárodní patentové přihlášce V0-A-96/31615) a 6,7 gramu hydrogenuhličitanu sodného ve 40 mililitrech methylenchloridu a 10 mililitrech vody. Při této reakci se uvolňoval oxid uhličitý, přičemž hodnota pH zůstávala na 5. Po promíchání této reakční směsi, které bylo prováděno po dobu jedné hodiny, bylo plynovou chromatografickou metodou (GLC) zjištěno, že výchozí látka byla plně zkonvertována. Přebytek bromu byl extrahován dvakrát 100 mililitry ethylacetátu. Spojené organické fáze byly usušeny síranem sodným a tento podíl byl zfiltrován. po odstředivém odpařování bylo získáno 5,5 gramu žlutého oleje

(výtěžek 82% sloučeniny vzorce 2, ve které X znamená Cl, vztaženo na sloučeninu I).

¹H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 1,8 - 2,1 (m, 2H), 2,6 - 2,7 (m, 2H),

3,5 - 3,8 (m, 2H (CH₂C1)), 4,4 (m, 1H), 4,9 (m, 1H).

Příklad 2

Podle tohoto příkladu bylo k roztoku obsahujícímu 75 gramů (450 mmolů) sloučeniny I ve 390 mililitrech vody přidáno 114 gramů (715 mmolů) bromu, což bylo prováděno při teplotě 15 až 25 °C v intervalu 3 hodin. Hodnota pH této reakční směsi byla udržována na 5 až 6 současným přidáváním uhličitanu sodného (celkové množství 88 gramů). Přebytek bromu byl neutralizován hydrogensiřičitanem sodným. Získaný produkt byl extrahován z vodné fáze ethylacetátem (protiproudá extrakce).

Získaný produkt byl krystalován ze směsi ethylacetát/heptan (125 gramů/62 gramů). Po ochlazení na teplotu 0 °C byly získané krystaly odfiltrovány, promyty 50 mililitry směsi heptan/ethylacetát (hmotnostní poměr 9 : 1) a usušeny, přičemž tímto způsobem bylo vyrobeno 49,2 gramu (67% vzhledem ke sloučenině I) sloučeniny II ve formě bezbarvých jehliček (teplota tání 73-74 °C).

Příklad 3

Postup přípravy methylesteru (4R-cis)-6-(chlormethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yloctové kyseliny (sloučenina III).

Podle tohoto postupu bylo použito 5,5 gramu sloučeniny II, získané postupem podle příkladu 1, přičemž tento podíl byl přidán při teplotě místnosti do 20 mililitrů běžného dimethoxypropanu a 100 miligramů monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny. Po promíchání této směsi, které bylo prováděno po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, bylo analýzou provedenou metodou GLC zjištěno, že nastala úplná konverze, přičemž byl získán čirý roztok. Po přídavku 500 miligramů hydrogenuhličitanu sodného byla reakční směs promíchávána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Po odfiltrování a odpaření na rotačním odpařováku bylo získáno

7.1 gramu sloučeniny III ve formě světle-žlutého oleje (výtěžek 91% vzhledem ke sloučenině II).

¹H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 1,25 (dt, 1H), 1,40 (s, 3H),

1,79 (dt, 1H), 2,42 (dd, 1H),

3,40 (dd, 1H), 3,52 (dd, 1H),

4.1 (m, 1H), 4,35 (m, 1H).

1,47 (s, 3H), 2,58 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H),

Příklad 4

Podle tohoto postupu bylo k roztoku obsahujícímu 49,2 gramu (300 mmolů) sloučeniny II ve 100 mililitrech toluenu přidáno 47 gramů (450 mmolů) dimethoxypropanu a 850 miligramů monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny (4,5 mmolů). Po promíchání, které bylo prováděno po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, bylo GLC analýzou zjištěno, že došlo k úplné konverzi sloučeniny II.

Toluenová fáze byla promyta 50 mililitry 0,2 N roztoku hydroxidu sodného ve vodě. Po odpaření bylo získáno 67 gramů

sloučeniny III ve formě světle žlutého oleje (výtěžek 94% vzhledem ke sloučenině II).

Příklad 5

Postup přípravy sodné soli (4R-cis)-(6-chlormethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yloctové kyseliny (sloučenina IV).

Podle tohoto postupu bylo 55 gramů (233 mmolů) sloučeniny III přidáno do 200 mililitrů vody. Potom bylo při teplotě místnosti v intervalu 2 hodin a při hodnotě pH = 12 přidáváno po kapkách 20 gramů 50% roztoku hydroxidu sodného ve vodě. Tato hydrolýza byla monitorována za použití metody GLC. Po přídavku těchto 20 gramů zůstala hodnota pH konstantní. Ke snížení pH na hodnotu 10 bylo použito koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze byla potom promyta 100 mililitry ethylacetátu a tento podíl byl odpařen za použití rotačního odpařováku. Získaný olej byl usušen stripováním s absolutním ethanolem a toluenem. Pevná látka byla promíchávána se 200 mililitry acetonu, načež byla odfiltrována a promyta chladným acetonem. Výtěžek po vakuovém sušení byl 45,6 gramu, což je 80% sodné soli vzhledem ke sloučenině III.

% NMR (200 MHz, CDC1₃/CD₃OD): δ 1,21 (dt, 1H), 1,36 (s, 3H)

1,79 (dt, 1H), 2,25 (dd, 1H),

3,46 (m, 2H), 4,11 (m, 1H),

1,49 (s, 3H), 2,45 (dd, 1H), 4,36 (m, 1H).

Příklad 6

Postup přípravy sodné soli (4R-cis)-(6-chlormethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-yloctové kyseliny (sloučenina IV).

Podle tohoto postupu bylo použito 49,2 gramu sloučeniny I, přičemž roztok sloučeniny III v toluenu byl

připraven stejným způsobem jako v příkladu 4.

Přidáno bylo 5 gramů methanolu a 25 mililitrů vody.

Při teplotě místnosti bylo přidáno 25 gramů 50% roztoku hydroxidu sodného ve vodě, přičemž tento přídavek byl prováděn po kapkách v intervalu 1 hodiny.

Po promíchání, které bylo prováděno po dobu 4 hodin při teplotě místnosti, bylo GLC analýzou zjištěno, že došlo k úplné hydrolýze.

Přebytek bazické látky byl neutralizován na hodnotu pH v rozmezí 8,5 až 9,5 za pomoci 33% roztoku kyseliny chlorovodíkové ve vodě. Vodní fáze byla oddělena a usušena azeotropickou destilací, přičemž bylo použito 470 mililitrů toluenu, a tímto způsobem bylo připraveno 65 gramů sloučeniny IV ve formě 16% suspenze (hmotnostní podíl) v toluenu s KF < 0,1%.

Tuto suspenzi je možno použít pro syntézu sloučeniny V.

Příklad 7

Postup přípravy methylesteru (4R-cis)-(6-chlormethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-yloctové kyseliny (sloučenina V).

Podle tohoto postupu bylo použito 45,5 gramu sodné soli sloučeniny IV (186 mmolů), přičemž tento podíl byl přidán do roztoku obsahujícímu 159 gramů di-terc-butyldiuhličitanu ve 1400 mililitrech suchého terc-butanolu. Po přídavku 6,8 gramu dimethylaminopyridinu bylo prováděno míchání této reakční směsi po dobu 16 hodin při teplotě 40 °C. Tato reakční směs byla potom nalita do • · · ·

- 16 1500 mililitrů ethylacetátu a 1000 mililitrů nasyceného roztoku chloridu amonného. Vodná fáze byla opětně extrahována 1500 mililitry ethylacetátu. Organické fáze byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt 600 mililitry nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva byla potom usušena síranem sodným, zfiltrována a odpařena za použití vakua, přičemž tímto způsobem bylo připraveno 51,9 gramu žlutého oleje (výtěžek 100% vzhledem ke sloučenině IV).

¹H NMR (200 MHz, CDC1₃):

δ 1,15 - 1,33 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,45 (s, 3H),

1,47 (s, 9H), 1,77 (dt, 1H), 2,33 (dd, 1H),

2,46 (dd, 1H), 3,40 (dd, 1H), 3,49 (dd, 1H),

4,08 (m, 1H), 4,28 (m, 1H).

Příklad

Postup přípravy t-butylesteru (4R-cis)-6-[(acetoxy)methyl] -2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yloctové kyseliny (sloučenina ví).

Při provádění tohoto postupu bylo použito 33 gramů sloučeniny V získané postupem podle příkladu 7, přičemž použitý postup byl stejný jako postup popsaný v patentu Spojených států amerických č. 5457227. Během intervalu 16 hodin bylo při teplotě 100 °C získáno 29 gramů sloučeniny VI (použito bylo 40 gramů tetra-n-butylamoniumacetátu a postup probíhal ve 200 mililitrech DMF) ve formě pevné látky po krystalizaci ze 75 mililitrů heptanu.

^ΤΗ NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 1,1 - 1,3 (dt, 1H), 1,39 (s, 3H),

1,47 (s, 3H), 1,57 (dt, 1H),

2,32 (dd, 1H), 2,46 (dd, 1H),

4,0 (m, 1H).

1,45 (s, 9H), 2,08 (s, 3H),

4,0 - 4,2 (m, 3H), • · · ·

Příklad 9

Postup přípravy t-butylesteru (4R-cis)-6-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-yl-octové kyseliny (sloučenina VII) .

Při provádění tohoto postupu bylo použito 29 gramů sloučeniny VI získané postupem podle příkladu V, přičemž tento postup byl prováděn stejným způsobem jako postup v patentu spojených států amerických č. US-A-5457227 (použito bylo 6,9 gramů uhličitanu draselného ve 300 mililitrech methanolu), a tímto způsobem bylo připraveno 25,0 gramů sloučeniny VII ve formě světle žlutého oleje s e.e. = 100%, d.e. = 99,9% (zjištěno metodou GLC).

¹H NMR (200 MHz, CDC1₃):

Spektrum odpovídalo literárním údajům (viz Synthesis 1014, 1995).

• · • · · ·

- 18 Jiřím ř,,

pil ijotí-1í>h

W ,> : 'i'¹ ' ' v ú¹ >v

PATENTOVÉ

Claims

1. Způsob přípravy derivátů 2-(6-substituované-1,3-dioxan-4-yl)octové kyseliny obecného vzorce 1:

ve kterém:

X znamená odštěpitelnou skupinu, a , R2 a R3 navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se vychází ze sloučeniny obecného vzorce 2:

ve kterém X má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a postup probíhá za použití acetalizačního činidla a v přítomnosti acidického katalyzátoru.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že X znamená Cl.

3. Způsob podle některého z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že = R2 = R3 = CH^.

4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že takto získaný derivát 2-(6-substituované-1,3-dioxan-4-yl)octové kyseliny se v následující fázi hydrolyzuje v přítomnosti bazické látky a vody za vzniku odpovídaj ící soli obecného vzorce 3:

R,_v \

/\ d 'V

1 :

ve kterém :

X, R^ a R2 mají stejný význam jako bylo uvedeno výše, a Y znamená alkalický kov, kov alkalické zeminy nebo substituovanou nebo nesubstituovanou amonnou skupinu.

5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že Y znamená Na, Ca nebo tetraalkylamonnou sloučeninu.

6. Způsob podle některého z nároků 4 nebo 5, vyznačující se tím, že postup dále zahrnuje následnou konverzi získané soli na kyselinu octovou obecného vzorce 3, ve kterém Y = H.

7. Způsob podle některého z nároků 4 až 6, vyznačující se tím, že derivát (4R,6S)-2-(6-substituované-l,3-dioxan-4-yl)octové kyseliny obecného vzorce 3 se připraví s enantiomerním a diastereomerním přebytkem, které jsou oba vyšší než 99%.

• ·

8. Způsob podle některého z nároků 4 až 7, vyznačující se tím, že tento postup dále zahrnuje následnou konverzi takto získané soli na odpovídající ester obecného vzorce la:

ve kterém znamená ΐ-butylovou skupinu.

9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že tento postup dále zahrnuje následnou konverzi výsledného esteru obecného vzorce la, ve kterém znamená t-butylovou skupinu, na t-butylester 2-(6-hydroxymethyl-l,3-dioxan-4-yl)octové kyseliny.

10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že tento postup dále zahrnuje konverzi takto získaného ΐ-butylesteru na statin.

11. Sloučenina obecného vzorce 2, ve kterém X má stejný význam jako bylo uvedeno shora.

12. Částice sloučeniny podle nároku 11, kde poměr délka/průměr se pohybuje v rozmezí od 1 : 1,5 do 1 : 6, výhodně v rozmezí od 1 : 2 do 1 : 4, a délka částice je v rozmezí od 0,05 do 2 milimetrů, výhodně v rozmezí od 0,1 do 1 milimetru.

13. Derivát 2-(6-substituované-l,3-dioxan-4-yl)-octové kyseliny obecného vzorce 1 nebo 3, ve kterém

- 21 X znamená odštěpítelnou skupinu, Rp R2 a R^ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a Y znamená alkalický kov nebo kov alkalické zeminy nebo substituovanou nebo nesubstituovanou amonnou skupinu.

14. Derivát 2-(6-substituované-l,3-dioxan-4-yl)-octové kyseliny podle nároku 13, ve kterém Rp R₂, a jestliže je přítomen R^ znamenají skupinu CH^ a Y znamená Na, Ca nebo tetraalkylamonnou sloučeninu.

15. Sloučenina podle některého z nároků 11 až 14, ve které X znamená Cl.