JP2012111757A - 2−(6−置換−1,3−ジオキサン−4−イル)酢酸誘導体およびその製造中間体 - Google Patents
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Abstract
Description
塩基、例えばトリエチルアミン(Et3N)、ジメチルアミノピリジン(DMAP)の影響下での酸塩化物およびt−ブタノールとの反応。酸塩化物は、例えばSOCl2、POCl3、(COCl)2の助けによって製造され、そして例えばジメチルホルムアミド(DMF)によって触媒され得る(J. Org. Chem. 35, 2429 (1970));
酸塩化物およびLi−t−ブタノレートによる反応(Org. Synth. 51, 96 (1971));
強酸の影響下でのt−ブチルアセテートによるエステル交換(Z. Chem. 12(7), 264 (1972));
好ましくはDMF、ジメチルアセタミド(DMAA)、1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)中で相転移触媒(PTC)を使用する、塩とt−ブチルブロミドとの反応(Tetr. Let. 34(46), 7409 (1993));
酸とt−ブタノール、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)およびDMAPとの反応(Synth. Comm. 9, 542 (1979));
酸とt−ブチルトリクロロアセトアミデートとの反応(Tetr. Let. 39, 1557 (1998));
酸とカルボキシルジイミダゾール(CDI)およびt−ブタノールとの反応;
DMAPまたはN−メチルモルホリン(NMM)の影響下での酸と塩化ピバロイルおよびt−ブタノールとの反応(Bull. Chem. Soc. Japan, 52(7), 1989 (1979));
塩とジ−t−ブチルジカーボネート、DMAPおよびt−ブタノールとの反応(Synthesis, 1063 (1994));
酸と塩化シアヌルおよびピリジンまたはトリエチルアミンとの反応(Org Process R&D, 3, 172 (1999);Heterocycles, 31 11, 2055 (1990))。
(4R,6S)−4−ヒドロキシ−6−クロロメチル−テトラヒドロピラン−2−オン(化合物II:式(2)によってカバーされる)の製造
室温で、2.1mlの臭素を、40mlの塩化メチレンおよび10mlの水中の6.7g(40ナノモル)の6−クロロ−2,4,6−トリデオキシ−D−エリスロヘキソース(化合物I;国際特許出願公開A−96/31615号に記載されている方法に従って製造された)および6.7gの重炭酸ナトリウムの混合物に45分で添加した。CO2ガスが逃散し、一方、pHは5のままであった。1時間撹拌した後、気液クロマトグラフィー(GLC)によれば、出発物質は完全に転化された。臭素過剰量は、固体のNa2S2O3によって中和された。相分離の後、水相を100mlの酢酸エチルで2回抽出した。有機相を一緒にして、Na2SO4上で乾燥させ、そして濾過した。ロータリー蒸発の後、5.5gの黄色油状物が得られた(化合物Iに対して、X=Clを有する式(2)の化合物の82%収率)。
1HNMR(200MHz、CDCl3):δ1.8〜2.1(m,2H);2.6〜2.7(m,2H);3.5〜3.8(m,2H(CH2Cl));4.4(m,1H);4.9(m,1H)
(4R,6S)−4−ヒドロキシ−6−クロロメチル−テトラヒドロピラン−2−オン(化合物II:式(2)によってカバーされる)の製造
390mlの水中の75g(450ミリモル)の化合物Iの溶液に、15〜25℃で3時間、114g(715ミリモル)の臭素を添加した。反応混合物のpHを、炭酸ナトリウム(総量88g)を同時に添加することにより、5〜6に維持した。臭素の過剰量を、重亜硫酸ナトリウムで中和した。生成物を、酢酸エチルを使用して水相から抽出した(向流抽出)。
生成物を酢酸エチル/ヘプタン(125g/62g)から結晶化した。0℃に冷却した後、結晶を濾過し、50mlのヘプタン/酢酸エチル(w:w=9:1)で洗浄し、乾燥して、49.2g(化合物Iに対して67%)の化合物IIを無色針状晶として得た(融点73〜74℃)
(4R-シス)−6−(クロロメチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4−イル酢酸メチルエステル(化合物III)の製造
実施例Iで得られた化合物IIの5.5gを20mlの市販のジメトキシプロパンおよび100mgのp−トルエンスルホン酸1水和物に室温で添加した。室温で1時間撹拌した後、GLC分析により、完全な転化が生じかつ透明な溶液が生じたことが示された。500mgのNaHCO3を添加した後、室温で30分間撹拌を行った。濾過およびロータリー蒸発の後、7.1gの化合物IIIが淡黄色油状物として得られた(化合物IIに対して91%)。
1HNMR(200MHz、CDCl3):δ1.25(dt,1H);1.40(s,3H);1.47(s,3H);1.79(dt,1H);2.42(dd,1H);2.58(dd,1H);3.40(dd,1H);3.52(dd,1H);3.70(s,3H);4.1(m,1H);4.35(m,1H)
(4R-シス)−6−(クロロメチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4−イル酢酸メチルエステル(化合物III)の製造
100mlのトルエン中の49.2g(300ミリモル)の化合物IIの溶液に、47g(450ミリモル)のジメトキシプロパンおよび850mgのp−トルエンスルホン酸1水和物(4.5ミリモル)を添加した。室温で1時間撹拌した後、GLC分析により、化合物IIの完全な転化が示された。トルエン相を水中の0.2N NaOH溶液50mlで洗浄した。蒸発後、67gの化合物IIIが、淡黄色油状物として得られた(化合物IIに対して94%)。
(4R-シス)−6−(クロロメチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4−イル酢酸、ナトリウム塩(化合物IV)
55g(233ミリモル)の化合物IIIを200mlの水に添加した。室温で、水中の50%NaOH溶液20gをpH=12で2時間で滴下した。加水分解をGLCを使用してモニターした。20g後、pHは一定のままであった。濃塩酸を使用してpHを10に下げた。水相を100mlの酢酸エチルで洗浄し、ロータリー蒸発を使用して蒸発させた。生成した油状物を、無水エタノールおよびトルエンを用いてストリッピングすることにより乾燥した。固体を200mlのアセトン中に撹拌し、濾過し、冷アセトンで洗浄した。減圧乾燥後の収量は、45.6g=化合物IIIに対して80%のNa塩であった。
1HNMR(200MHz、CDCl3/CD3OD):δ1.21(dt,1H);1.36(s,3H);1.49(s,3H);1.79(dt,1H);2.25(dd,1H);2.45(dd,1H);3.46(m,2H);4.11(m,1H);4.36(m,1H)
(4R-シス)−6−(クロロメチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4−イル酢酸、ナトリウム塩(化合物IV)
49.2gの化合物Iから出発して、トルエン中の化合物IIIの溶液を実施例IVに記載したように製造した。5gのメタノールおよび25mlの水を添加した。室温で、水中のNaOHの50%水溶液25gを1時間で滴下した。室温で4時間撹拌した後、GLC分析によって完全な加水分解が示された。
塩基の過剰量が、水中の33%HCl溶液を使用してpH8.5〜9.5に中和された。470mlのトルエンを使用して共沸蒸留によって水相が分離され、そして乾燥されて、65gの化合物IVが、KF<0.1%を有するトルエン中の16重量%懸濁物として得られた。その懸濁物は、化合物Vの合成に使用され得る。
(4R-シス)−6−(クロロメチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4−イル酢酸、t−ブチルエステル(化合物V)
45.5gのIV、ナトリウム塩(186ミリモル)を、1400mlの乾燥t−ブタノール中の159gのジ−t−ブチルジカーボネートの溶液に添加した。6.8gのジメチルアミノピリジンを添加した後、40℃で16時間撹拌を行った。反応混合物を1500mlの酢酸エチルおよび1000mlの飽和塩化アンモニウムに注入した。水相を1500mlの酢酸エチルで再抽出した。有機相を一緒にして600mlの飽和NaCl溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧蒸発させると、51.9gの黄色油状物が得られた(化合物IVに対して、100%)。
1HNMR(200MHz、CDCl3):δ1.15〜1.33(m,1H);1.40(s,3H);1.45(s,3H);1.47(s,9H);1.77(dt,1H);2.33(dd,1H);2.46(dd,1H);3.40(dd,1H);3.49(dd,1H);4.08(m,1H);4.28(m,1H)
(4R-シス)−6−[(アセトキシ)メチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4−イル酢酸、t−ブチルエステル(化合物VI)
実施例VIIにしたがって得られた化合物Vの33gから出発して、29gの化合物VIが、米国特許第5457227号に従って(40gのテトラ−n−ブチルアンモニウムアセテートを使用し、200mlのDMF中)、100℃で16時間で、75mlのヘプタンからの結晶化後に固体として得られた。
1HNMR(200MHz、CDCl3):δ1.1〜1.3(dt,1H);1.39(s,3H);1.45(s,9H);1.47(s,3H);1.57(dt,1H);2.08(s,3H);2.08(s,3H);2.32(dd,1H);2.46(dd,1H);4.0〜4.2(m,3H);4.3(m,1H)
(4R-シス)−6−[ヒドロキシメチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4−イル酢酸、t−ブチルエステル(化合物VII)
実施例VIIIに従う化合物VIの29gから出発して、25.0gの化合物VIIが、米国特許第5457227号に従って(300mlのメタノール中の6.9gの炭酸カリウムが使用される)、e.e.=100%、d.e.=99.9%を有する淡黄色油状物として得られた。
1HNMR(200MHz、CDCl3):スペクトルは、文献(Synthesis 1014, 1995)と一致した。
Claims (15)
- XがClを表す、請求項1記載の方法。
- R1=R2=R3=CH3である、請求項1または2記載の方法。
- YがNa、Caまたはテトラアルキルアンモニウム化合物を表す、請求項4記載の方法。
- 得られた塩が次いで、Y=Hを有する式(3)に従う酢酸へ転化されることをさらに含む、請求項4または5記載の方法。
- 式(3)の(4R,6S)−2−(6−置換−1,3−ジオキサン−4−イル)酢酸誘導体が、共に99%より高いエナンチオマー過剰およびジアステレオマー過剰を有して製造される、請求項4〜6のいずれか1項記載の方法。
- R3がt−ブチルを表すところの式(1a)の得られたエステルが次いで2−(6−ヒドロキシメチル−1,3−ジオキサン−4−イル)酢酸のt−ブチルエステルに転化されることをさらに含む、請求項8記載の方法。
- 得られたt−ブチルエステルが次いでスタチンに転化されることをさらに含む、請求項9記載の方法。
- Xが上記で定義した通りである、式(2)に従う化合物。
- 長さ/直系比が1:1.5〜1:6、好ましくは1:2〜1:4であり、かつ粒子長さが0.05〜2mm、好ましくは0.1〜1mmである、請求項11記載の化合物の粒子。
- 式1または3[ここで、Xは脱離基を表し;R1、R2およびR3は、各々独立して、1〜3個の炭素原子を有するアルキル基を表し;およびYは、アルカリ(土類)金属または置換されたもしくは置換されていないアンモニウム基を表す]の2−(6−置換−1,3−ジオキサン−4−イル)酢酸誘導体。
- R1、R2およびあるならばR3がCH3であり、YがNa、Caまたはテトラアルキルアンモニウム化合物である、請求項13記載の2−(6−置換−1,3−ジオキサン−4−イル)酢酸誘導体。
- XがClを表す、請求項11〜14のいずれか1項記載の化合物。
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