KR100865016B1

KR100865016B1 - 2-(6-치환-1,3-디옥산-4-일)아세트산 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR100865016B1
Application number: KR1020027017684A
Authority: KR
Inventors: 쿠이스트라자콥헤르마누스마테우스헤로; 제게르스후베르투스조세푸스마리에; 민크다니엘; 물데르스조안네스마리아코르넬리스안토니우스
Original assignee: 아스트라제네카 유케이 리미티드
Priority date: 2000-07-19
Filing date: 2001-07-12
Publication date: 2008-10-23
Also published as: IS2386B; DE60123444D1; CZ302718B6; EP1700854B1; NO328935B1; IL153980A0; IS8690A; CY1105881T1; EP1317440B1; UA77944C2; HUP0303166A3; PL359332A1; SK352003A3; KR20070121063A; US7642363B2; US20110251406A1; EP1317440A1; JP2012111757A; CN100378091C; NO20030025D0

Abstract

본 발명은 산 촉매의 존재하에서 아세탈화제의 도움으로 4-히드록시-6-X-치환-메틸-테트라히드로피란-2-온 화합물(상기에서, X는 이탈기를 나타낸다)에서 화학식 1(상기 화학식에서 X는 이탈기를 나타내고, R₁, R₂ 및 R₃ 각각은 독립적으로 1-3개 탄소 원자의 알킬기를 나타낸다)의 2-(6-치환-1,3-디옥산-4-일)아세트산 유도체의 제조에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상기로부터 제조될 수 있는 염과 산 뿐만 아니라 화학식 1의 신규한 화합물(화학식 1에서 OR₃기가 OY기로 대체되고, 상기 화학식에서 X, R₁ 및 R₂는 상기 정의된 바와 같고 Y는 알칼리 (토)금속 또는 치환 또는 비치환 암모늄기를 나타내거나 또는 수소를 나타낸다) 및 화학식 2의 신규한 화합물에 관한 것이다.

언급된 생성물은 2-(6-히드록시메틸-1,3-디옥산-4-일)아세트산의 t-부틸 에스테르로 변환 후, 스타틴의 제조에서 중간 생성물로 중요하다.

Description

2-(6-치환-1,3-디옥산-4-일)아세트산 유도체의 제조방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-(6-SUBSTITUTED-1,3-DIOXANE-4-YL)ACETIC ACID DERIVATIVES}

본 발명은 하기 화학식 2의 화합물로 개시하여, 산 촉매의 존재시 적당한 아세탈화제를 사용하여 하기 화학식 1의 2-(6-치환-1,3-디옥산-4-일)아세트산 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

(상기 화학식에서, X는 이탈기를 나타내고, R₁, R₂ 및 R₃는 각각 독립적으로 1-3개 탄소 원자의 알킬기를 나타냄)

(상기 화학식에서, X는 상기와 같이 정의함)

본 발명은 또한 그것으로부터 얻어질 수 있는 화학식 3의 산 및 염 뿐만 아니라 화학식 1의 신규한 화합물에 관한 것이다.

(상기 화학식에서, R₁ 및 R₂는 상기에서 언급된 의미를 갖고, Y는 알칼리 (토)금속, 또는 치환 또는 비-치환 암모늄 기를 나타내거나 또는 수소를 나타낸다.)

출원인은 놀랍게도 화학식 2의 대응하는 화합물에서 높은 수율로 2-(6-치환-1,3-디옥산-4-일)-아세트산 유도체가 선택적으로 얻어지고, 상기 생성물의 제조가 가능하고, 이는 마일드 조건하에서 상대적으로 거의 안정하지 않다는 것을 알았다. 이는 HMG-CoA 환원효소 억제제의 제조에서 중간체로서 대응하는 염, 대응하는 t-부틸 에스테르 및 2-히드록시메틸-치환 화합물을 통해 간단한 경로를 제공하기 때문에 이 모든 것이 더 흥미롭다. 선택적으로 변환은 중간 염 또는 에스테르를 통해 (선택된 반응 조건에 의존) 진행되고, 화학식 2에 따른 화합물에서 고리가 열린다.

본 발명에 따른 방법의 추가된 이점은 화학식 2의 개시 화합물과 화학식 3의 생성물 둘 다 결정성 화합물로 밝혀져있다는 것이다. 이는 (화학적으로 및 입체화학적으로) 고순도의 생성물을 얻는데 이롭다. 이는 특히 예정된 의약 출원을 생각하면 중요하다. 예정된 출원에 대해 특히 (4R,6S)-2-(6-치환-1,3-디옥산-4-일)아세트산 유도체가 중요하다. 대응하는 6-치환-2,4,6-트리데옥시-D-에리트로헥소스에서 제조될 수 있다. 그러므로 본 발명은 또한 특히 X=Cl인 화학식 1의 개시 화합물 및 상기 화합물의 입자에 관한 것이다. 특히 입자의 90 wt.%이상은 1:1.5와 1:6 사이, 바람직하게는 1:2와 1:4.4 사이의 길이/직경 비를 갖고 입자의 길이는 0.05와 2㎜ 사이, 특히 0.1과 1㎜ 사이다. 본 발명은 또한 상기 입자에 관한 것이다. 화학식 2의 화합물은 73-74℃의 뚜렷한 녹는점의 투명한 결정성 입자를 제공한다. 화학식 1의 (4R,6S)-2-(6-치환-1,3-디옥산-4-일)아세트산 유도체에서 유도된 화학식 3의 생성물은 95 %이상의 거울상 이성질 과다(e.e.), 특히 99.5%이상 및 90%이상의 부분입체 이성질 과다(d.e.), 특히 99.5%이상에서 제조된 본 발명을 따를 수 있다.

본 발명에 따른 방법에 적용될 수 있는 적당한 이탈기 X의 예는 할로겐, 특히 Cl, Br 또는 I; 토실레이트기; 메실레이트기; 아실옥시기; 특히 아세톡시 및 벤조일옥시기; 아릴옥시-, 특히 벤질옥시-, 또는 니트로-치환 벤젠 설포닐기이다. 실제적 이유로 Cl은 이탈기로 선택되는 것이 바람직하다.

기 R₁, R₂ 및 R₃은 각각 분리하여 1-3개 탄소 원자의 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타낸다. 실제로 R₁=R₂=R₃=메틸이 가장 바람직하다.

본 발명에 따른 방법에 적용될 수 있는 적당한 아세탈화제의 예는 바람직하게 각각 1-3개 탄소 원자를 갖는 알콕시기의 디알콕시프로판 화합물, 예를 들면 2,2-디메톡시프로판 또는 2,2-디에톡시프로판; 바람직하게 1-3개 탄소 원자를 갖는 알콕시기의 알콕시프로펜, 예를 들면 2-메톡시프로펜 또는 2-에톡시프로펜이다. 가장 바람직한 것은 2,2-디메톡시프로판이다. 이는 선택적으로 아세톤과 메탄올에서 그 자리에서 형성될 수 있고, 물이 제거되는 것이 바람직하다.

산 촉매로 아세탈화 반응용으로 공지된 산 촉매가 사용될 수 있고, 바람직하게 비-친핵성 강산, 예를 들면 술폰산, 특히 p-톨루엔 술폰산, 장뇌(camphor) 술폰산의 메탄 술폰산; 비-친핵성 음이온의 무기산, 예를 들면 황산, 인산; 산 이온 교환제, 예를 들면 DOWEX; 또는 고체 산, 예를 들면 소위 헤테로다중산이다.

아세탈화는 요구된 반응이 유기 용매에서 또한 실시될 수 있다면, 분리 용매를 사용하지 않고 실시될 수 있다. 적당한 유기 용매의 예는 케톤, 특히 아세톤, 탄화수소, 특히 방향족 탄화수소, 예를 들면 톨루엔, 염소처리된 탄화수소, 예를 들면 메틸렌 클로리드이다.

아세탈화 반응이 실시되는 온도는 바람직하게 -20℃와 60℃ 사이에 놓이고, 특히 0℃와 30℃ 사이이다. 아세탈화 반응은 비활성 대기하에서 실시되는 것이 바람직하다.

아세탈화제와 화학식 2의 개시 화합물의 몰비는 1:1과 20:1 사이, 특히 3:1과 5:1 사이에 놓이는 것이 바람직하다. 유기 용매를 사용하여 몰비는 특히 1:1과 2:1 사이이다.

산 촉매와 화학식 2의 개시 화합물의 몰비는 1:1과 0.001:1 사이, 특히 0.01:1과 0.05:1 사이에 놓이는 것이 바람직하다.

수득된 2-(6-치환-1,3-디옥산-4-일)아세트산 유도체는 하기 화학식 3의 대응하는 염을 형성하기 위해 염기와 물의 존재에서 가수분해될 수 있다.

(화학식 3)

(상기 화학식에서, Y는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 또는 치환 또는 비치환 암모늄기, 바람직하게 Na, Ca 또는 테트라알킬-암모늄 화합물을 나타낸다.) 선택적으로 가수분해는 Y=H의 화학식 3에 따른 아세트산에 변환이 이어진다.

화학식 3의 화합물의 가수분해는 화학식 3의 화합물에 비례하여 적어도 1 염기 당량, 특히 1-1.5 염기 당량으로 실시되는 것이 바람직하다. 원칙적으로 더 많은 과량이 사용될 수 있지만, 실제로 이는 이점을 주지 않는다.

반응은 -20℃와 60℃ 사이, 특히 0℃와 30℃ 사이의 온도에서 실시된다.

가수분해는 예를 들면 물, 유기 용매, 예를 들면 알콜, 특히 메탄올 또는 에탄올, 방향족 탄화수소, 예를 들면 톨루엔, 또는 케톤, 특히 아세톤 또는 메틸 이소부틸 케톤(MIBK), 또는 유기 용매 및 물의 혼합물에서 실시될 수 있고, 선택적으로 상 전이 촉매(PTC) 또는 공촉매의 첨가로 촉진된다.

가수분해는 효소로 또한 실시될 수 있고, 요구된 부분입체 이성질체가 선택적으로 가수분해된다.

본 발명에 따른 방법에 적합하게 사용될 수 있는 효소의 예는 리파제 또는 에스테라제 활성의 효소, 예를 들면 슈도모나스(Pseudomonas), 특히 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas Fluorescens), 슈도모나스 프라기(Pseudomonas fragi); 부르크홀데리아(Burkholderia), 예를 들면 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia); 크로모박테리움(Chromobacterium), 특히 크로모박테리움 비스코숨(Chromobacterium viscosum); 바실루스(Bacillus), 특히 바실루스 써모카테눌라투스(Bacillus thermocatenulatus), 바실루스 리케니포르미스(Bacillus licheniformis); 알칼리게네스(Alcaligenes), 특히 알카리게네스 파에칼리스(Alcaligenes faecalis); 아스페르길루스(Aspergillus), 특히 아스페르길루스 니게르(Aspergillus niger), 칸디다(Candida), 특히 칸디다 안타르티카(Candida antarctica), 칸디다 루고사(Candida rugosa), 칸디다 리폴리티카(Candida lipolytica), 칸디다 실린드라세아(Candida cylindracea); 지오트리쿰(Geotrichum), 특히 지오트리쿰 칸디둠(Geotrichum candidum); 후미콜라(Humicola), 특히 후미콜라 라누지노사(Humicola lanuginosa); 페니실리움(Penicillium), 특히 페니실리움 시클로피움(Penicillium cyclopium), 페니실리움 로쿠에포르티이(Penicillium roquefortii), 페니실리움 카멤베르티이(Penicillium camembertii); 리조무코르(Rhizomucor), 특히 리조무코르 자바니쿠스(Rhizomucor javanicus), 리조무코르 미에하이(Rhizomucor miehei); 무코르(Mucor), 특히 무코르 자바니쿠스(Mucor javanicus); 리조푸스(Rhizopus), 특히 리조푸스 오리자에(Rhizopus oryzae), 리조푸스 아르히주스(Rhizopus arhizus), 리조푸스 델레마르(Rhizopus delemar), 리조푸스 니베우스(Rhizopus niveus), 리조푸스 자포니쿠스(Rhizopus japonicus), 리조푸스 자바니쿠스(Rhizopus javanicus); 포르시네 판크레아스 리파제(porcine pancreas lipase), 밀 배종 리파제(wheat germ lipase), 소 판크레아스 리파제(bovine pancreas lipase), 돼지 간 에스테라제(pig liver esterase)의 효소이다. 슈도모나스 세파시아(Pseudomonas cepacia), 슈도모나스 종(Pseudomonas sp.), 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia), 포르시네 판크레아스(porcine pancreas), 리조무코르 미에하이(Rhizomucor miehei), 후미콜라 라누기노사(Humicola lanuginosa), 칸디다 루고사(Candida rugosa) 또는 칸디다 안타르티카(Candida antarctica) 또는 서브틸리신의 효소 사용이 바람직하다. 거울상 이성질 선택성 효소가 사용되면, 훨씬 더 많은 거울상 이성질체가 가수분해 동안 실현된다. 상기 효소는 보통 공지된 기술을 사용하여 얻어질 수 있다. 많은 효소는 기술적 규모로 생성되고 상업적으로 유용하다.

수득된 염 (산)은 새로운 것이다. 그러므로 발명은 또한 하기 화학식 3으로 표시되는 이러한 생성물에 관한 것이다.

(화학식 3)

(상기 화학식에서, X는 할로겐, 특히 Cl, Br 또는 I, 토실레이트 또는 메실레이트기, 3-10개 탄소 원자의 아실옥시기 또는 니트로-치환 벤젠 설포닐기를 나타내고, Y는 H, 알칼리(토)금속, 또는 치환 또는 비치환 암모늄기를 나타냄)

화학식 3의 수득된 염은 그후 알려진 그 자체로 대응하는 t-부틸 에스테르(R₃=t-부틸의 화학식 1a)로 변환될 수 있다.

본 발명에 따른 방법에서 화학식 3의 화합물은 예를 들면 일반적으로 문헌에 기술된 하기 방법을 사용하여 대응하는 tert. 부틸 에스테르를 형성하기 위해 에스테르화될 수 있다:

이소부텐 및 강산, 예를 들면 파라톨루엔 설폰산(pTS), 설푸르산 또는 강한 산성 이온 교환기의 반응(US-A-3325466);

염기, 예를 들면 트리에틸아민(Et₃N), 디메틸아미노 피리딘(DMAP)의 영향하에서, 산 클로리드 및 t-부탄올을 통한 반응. 산 클로리드는 예를 들면 SOCl₂, POCl₃, (COCl)₂의 도움으로 제조될 수 있고 예를 들면 디메틸 포름아미드에 의해 촉진될 수 있다(DMF)(J. Org. Chem. 35 2429 (1970));

산 클로리드와 Li-t-부탄올레이트를 통한 반응(Org. Synth. 51 96 (1971));

강산의 영향하에 t-부틸 아세테이트와 트랜스에스테르화(Z.Chem. 12(7) 264 (1972));

t-부틸 아세테이트, 바람직하게 DMF, 디메틸 아세트아미드(DMAA), 1-메틸-2-피롤리디논(NMP)과 상 전이 촉매(PTC)를 사용하여 염의 반응(Tetr. Let. 34(46) 7409 (1993));

산과 t-부탄올, 1,3-디시클로헥실 카르보디이미드(DCC) 및 DMAP의 반응(Synth. Comm. 9, 542 (1979));

산과 t-부틸-트리클로로 아세타미데이트의 반응(Tetr. Let. 39, 1557 (1998));
염과 카르복실 디이미다졸(CDI) 및 t- 부탄올의 반응;

DMAP 또는 N-메틸-모르폴린(NMM)의 영향하에서 산과 피발로일 클로리드 및 t-부탄올의 반응(Bull. Chem. Soc. Japan 52 (7) 1989 (1979));

염과 디-tert. 부틸 디카르보네이트, DMAP 및 t-부탄올의 반응(Synthesis 1063(1994));

산과 시아누 클로리드 및 피리딘 또는 트리에틸아민의 반응(Org Process R&D 3, 172(1999); Heterocycles 31 11, 2055(1990)).

2-(6-치환-1,3-디옥산-4-일)아세트산의 수득된 t-부틸 에스테르는 예를 들면 US-A-5594153 또는 EP-A-1024139에 기술된 바와 같이 테트라알킬 암모늄 할로게니드 및/또는 염의 카르복실 산의 존재에서, R₃=t-부틸 및 X=아실옥시의 화학식 1a의 화합물, 예를 들면 아세톡시기로의 전환을 통해 이후에 2-(6-히드록시메틸-1,3-디옥산-4-일)아세트산으로 전환될 수 있다. 아실옥시기는 그후 가용매분해를 통해 그렇지 않으면 일반적으로 공지된 방법으로 히드록실기로 전환될 수 있다. 가용매분해는 염기(메탄올 중의 Na₂CO₃, K₂CO₃ 또는 소듐 메탄올레이트)를 사용하여, 선택적으로 형성된 메틸 아세테이트의 동시 증류로 형성될 수 있다.

2-(6-히드록시메틸-1,3-디옥산-4-일)아세트산의 t-부틸 에스테르는 Drugs of the future, (1999), 24(5), 511-513, M. Watanabe 등, Bioorg. & Med. Chem. (1997), 5(2), 437-444에 기술된 바와 같이, 다양한 스타틴의 제조에서 요구되는 중간체 생성물, 예를 들면 ZD-4522이다. 그러므로 본 발명은 상기 중간체 생성물 및 최종 생성물, 특히 스타틴의 신규하고 흥미있는 경로를 제공한다.

화학식 2의 개시 화합물은 예를 들면 WO-A-96/31615에 기술된 바와 같이 얻어질 수 있다.

본 발명은 하기 실시예를 참조로 설명될 것이고, 실시예에 의해 제한되지 않는다.

실시예 1

(4R,6S)-4-히드록시-6-클로로메틸-테트라히드로피란-2-온의 제조(화학식 2에 의해 변환된 화합물2)

실온에서 2.1㎖ 브롬을 45분간 40㎖ 메틸렌 클로리드 및 10㎖ 물에 6.7g(40mmol) 6-클로로-2,4,6-트리데옥시-D-에리트로-헥소스(WO-A-96/31615에 기술된 방법에 따라 제조된 화합물 1) 및 6.7g 중탄산 나트륨의 혼합물에 첨가하였다. CO₂ 기체가 방출되고, pH는 5가 된다. 한시간 동안 교반 후, 기체-액체 크로마토그래피(GLC)에 따라서, 개시 물질을 전체 변환하였다. 과량의 브롬을 고체 Na₂S₂O₃로 중성화했다. 상 분리 후 수 상을 2회 100㎖ 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시켰고 여과하였다. 회전 증발 후 5.5g 황색 오일을 얻었다(화합물 1에 비례하여 X=Cl인 화학식 2의 화합물 82% 수득).

¹H NMR(200㎒, CDCl₃):

δ1.8-2.1(m, 2H); 2.6-2.7(m, 2H); 3.5-3.8(m, 2H (CH₂Cl)); 4.4(m, 1H); 4.9(m, 1H).

실시예 2

(4R,6S)-4-히드록시-6-클로로메틸-테트라히드로피란-2-온(화학식 2에서 변환된 화합물 2)의 제조

390㎖ 물에 75g(450mmol) 화합물 1의 용액에 114g(715mmol)의 브롬을 15-25℃에서 3시간 동안 첨가하였다. 탄산 나트륨(88g 전체량)의 동시 첨가를 통해 반응 혼합물의 pH를 5-6에 유지하였다. 과량의 브롬을 아황산수소나트륨으로 중성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 수 상에서 추출하였다(역류 추출).

생성물을 에틸 아세테이트/헵탄(125g/62g)에서 결정화하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 결정을 여과하고 50㎖의 헵탄/에틸 아세테이트(w:w=9:1)로 세척하고 건조하여, 무색의 침상결정으로 49.2g(화합물 1에 비례하여 67%)의 화합물 2를 얻었다.

실시예 3

(4R-시스)-6-(클로로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일 아세트산 메틸 에스테르(화합물 3)의 제조

실시예 1에서 얻은 화합물 2의 5.5g을 20㎖ 상업적 디메톡시 프로판 및 100㎎ p-톨루엔 설폰산 모노하이드레이트에 실온에서 첨가하였다. 실온에서 한시간동안 교반 후 GLC 분석은 전체 변환이 일어나고 깨끗한 용액이 형성되는 것을 보였다. 500㎎ NaHCO₃의 첨가 후, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 여과 및 회전 증발 후, 7.1g 화합물 3을 옅은 황색 오일로 얻었다(화합물 2에 비례하여 91%).

¹H NMR(200㎒, CDCl₃):

δ1.25(dt, 1H); 1.40(s, 3H); 1.47(s, 3H);

1.79(dt, 1H); 2.42(dd, 1H); 2.58(dd, 1H);

3.40(dd, 1H); 3.52(dd, 1H); 3.70(s, 3H);

4.1(m, 1H); 4.35(m, 1H).

실시예 4

100㎖의 톨루엔에 49.2g(300mmol)의 화합물의 용액에 47g(450mmol) 디메톡시 프로판과 850㎎ p-톨루엔 설폰산 모노하이드레이트(4.5mmol)를 첨가하였다.

실온에서 한시간 동안 교반 후, GLC 분석은 화합물 2의 완전한 변환을 보였다.

톨루엔 상을 물에서 50㎖의 0.2N NaOH 용액으로 세척하였다. 증발 후 67g의 화합물 3을 옅은 황색 오일로 얻었다(화합물 2에 비례하여 94%).

실시예 5

(4R-시스)-(6-클로로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일-아세트산, 나트륨염(화합물 4)

55g(233mmol)의 화합물 3을 200㎖ 물에 첨가하였다. 실온에서 물에 20g의 50% NaOH 용액을 pH=12에서 2시간 동안 한방울씩 첨가하였다. GLC를 사용하여 가수분해를 모니터하였다. 20g 후 pH를 유지하였다. 진한 염산을 사용하여 pH를 10이하로 낮췄다. 수 상을 100㎖ 에틸 아세테이트로 세척하고 회전증발을 사용하여 증발시켰다. 형성된 오일을 순수한 에탄올과 톨루엔으로 스트립하여 건조시켰다. 고체를 200㎖ 아세톤에 교반하고, 찬 아세톤으로 여과 및 세척하였다. 진공 건조 후 수득량: 45.6g = 화합물 3에 비례하여 80% Na 염.

¹H NMR(200㎒, CDCl₃/CD₃OD):

δ1.21(dt, 1H); 1.36(s, 3H); 1.49(s, 3H);

1.79(dt, 1H); 2.25(dd, 1H); 2.45(dd, 1H); 3.46

(m, 2H); 4.11(m, 1H); 4.36(m, 1H).

실시예 6

(4R-시스)-(6-클로로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일-아세트산, 나트륨염 (화합물 4)

49.2g 화합물 1에서 시작하여, 톨루엔에 화합물 3의 용액을 실시예 4에서 기술한바와 같이 제조하였다.

5g 메탄올과 25㎖의 물을 첨가하였다. 실온에서 물에서 25g의 50% NaOH 용액을 1시간 동안 한방울씩 첨가하였다.

실온에서 4시간 동안 교반 후, GLC 분석은 완전한 가수분해를 나타냈다.

과량의 염기를 물에서 33% HCl 용액으로 pH 8.5-9.5에 중성화시켰다. 물 상을 분리하여 470㎖의 톨루엔을 사용하여 불변 끓음 증류를 통해 건조시켜 KF<0.1%의 톨루엔에 16w/w% 현탁액으로 65g 화합물 4를 얻었다.

현탁액은 화합물 5의 합성을 위해 사용될 수 있다.

실시예 7

(4R-시스)-(6-클로로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일-아세트산, t-부틸 에스테르(화합물 5)

45.5g 화합물 4, 나트륨 염(186mmol)을 1400㎖ 건조 tert. 부탄올에서 159g ditert. 부틸 중탄산염의 용액에 첨가하였다. 6.8g 디메틸아미노 피리딘의 첨가 후 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1500㎖ 에틸 아세테이트와 1000㎖ 포화 암모늄 클로라이드에 부었다. 물 상을 1500㎖ 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 결합된 유기 상을 600㎖ 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조하였고, 여과 후 진공하에서 증발시켜 51.9g 황색 오일(화합물 4에 비례하여 100%)을 얻었다.

¹H NMR(200㎒, CDCl₃):

δ1.15-1.33(m, 1H); 1.40(s, 3H); 1.45(s, 3H);

1.47(s, 9H); 1.77(dt, 1H); 2.33(dd, 1H); 2.46

(dd, 1H); 3.40(dd, 1H); 3.49(dd, 1H) 4.08(m, 1H); 4.28(m, 1H).

실시예 8

(4R-시스)-6-[(아세톡시)메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일-아세트산, t-부틸 에스테르(화합물 6)

실시예 7에 따라서 얻은 33g의 화합물 5에서 시작하여, US-A-5457227(200㎖ DMF에서 40g 테트라-n-부틸 암모늄 아세테이트를 사용)에 따라 100℃에서 16시간 후 29g의 화합물 6을 75㎖ 헵탄으로 결정화 한 후 고체로 얻었다.

¹H NMR(200㎒, CDCl₃):

δ1.1-1.3(dt, 1H); 1.39(s, 3H); 1.45(s, 9H);

1.47(s, 3H); 1.57(dt, 1H); 2.08(s, 3H); 2.32

(dd, 1H); 2.46(dd, 1H); 4.0-4.2(m, 3H); 4.3(m, 1H).

실시예 9

(4R-시스)-6-[히드록시메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일-아세트산, t-부틸 에스테르(화합물 7)

실시예 5에 따른 29g의 화합물 6에서 시작하여, 25.0g 화합물 7을 US-A- 5457227(300㎖ 메탄올에 6.9g 탄산칼륨을 사용)에 따라 e.e=100%, d.e.=99.9%(GLC에 따라)인 옅은 황색 오일로 얻어졌다.

¹H NMR(200㎒, CDCl₃):

스펙트럼은 문헌으로 그때 마다 즉시 처리하였다(Synthesis 1014, 1995).

Claims

2-(6-치환-1,3-디옥산-4-일)아세트산 유도체를 제조하는 방법으로서,

상기 유도체는 하기 화학식 1로 표시되며, 산 촉매의 존재하에 아세틸화제를 사용하여 하기 화학식 2로 표시되는 화합물로 개시하여 제조하는 것을 특징으로 하는 방법:

(화학식 1)

(상기 화학식 1에 있어서,

X는 할로겐, 토실레이트, 메실레이트, 아세톡시, 벤조일옥시, 벤질옥시-치환 벤젠 설포닐 및 니트로-치환 벤젠 설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 이탈기를 나타내고, R₁, R₂ 및 R₃ 각각은 독립적으로 1개 내지 3개의 탄소 원자의 알킬기를 나타냄)

(화학식 2)

(상기 화학식 2에 있어서, X는 상기에서 규정한 바와 같음)
제 1 항에 있어서,

상기 X는 Cl을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

R₁=R₂=R₃=CH₃인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서,

수득된 2-(6-치환-1,3-디옥산-4-일)아세트산 유도체는 이후에 염기와 물의 존재하에서 가수분해되어 하기 화학식 3으로 표시되는 것에 상응하는 염을 형성하는 것을 특징으로 하는 방법:

(화학식 3)

(상기 화학식 3에 있어서,

X, R₁과 R₂는 상기와 같이 규정하고, Y는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 테트라알킬 암모늄 또는 비치환 암모늄기를 나타냄)
제 4 항에 있어서,

Y는 Na, Ca 또는 테트라알킬 암모늄 화합물을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
제 4 항에 있어서,

상기 수득된 염이 이후에 Y=H인 화학식 3으로 표시되는 아세트산으로 변환되는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 4 항에 있어서,

화학식 3으로 표시되는 (4R,6S)-2-(6-치환-1,3-디옥산-4-일)아세트산 유도체는 둘 다 99 % 이상으로 높은 거울상 이성질체 과잉 및 부분입체 이성질체 과잉으로 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 4 항에 있어서,

수득된 염 또는 산이 이후에 하기 화학식 1a로 표시되는 것에 상응하는 에스테르로 변환되는 공정을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:

(화학식 1a)

(상기 화학식 1a에 있어서,

R₃=t-부틸임)
제 8 항에 있어서,

R₃가 t-부틸을 나타내는 화학식 1a의 수득된 에스테르가 2-(6-히드록시메틸-1,3-디옥산-4-일)아세트산의 t-부틸 에스테르로 이후에 변환되는 공정을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 9 항에 있어서,

수득된 t-부틸 에스테르가 스타틴으로 이후에 변환하는 공정을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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