SK287755B6 - Spôsob prípravy derivátov 2-(6-substituovaných-1,3-dioxán-4- yl)octovej kyseliny - Google Patents

Spôsob prípravy derivátov 2-(6-substituovaných-1,3-dioxán-4- yl)octovej kyseliny Download PDF

Info

Publication number
SK287755B6
SK287755B6 SK35-2003A SK352003A SK287755B6 SK 287755 B6 SK287755 B6 SK 287755B6 SK 352003 A SK352003 A SK 352003A SK 287755 B6 SK287755 B6 SK 287755B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
formula
acetic acid
substituted
tert
Prior art date
Application number
SK35-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK352003A3 (en
Inventor
Jacob Hermanus Mattheus Hero Kooistra
Hubertus Josephus Marie Zeegers
Daniel Mink
Joannes Maria Cornelis Antonius Mulders
Original Assignee
Astrazeneca Uk Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Uk Ltd filed Critical Astrazeneca Uk Ltd
Publication of SK352003A3 publication Critical patent/SK352003A3/sk
Publication of SK287755B6 publication Critical patent/SK287755B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

Vynález sa týka spôsobu prípravy derivátov 2-(6-substituovanej-1,3-dioxán-4-yl)octovej kyseliny všeobecného vzorca (1), v ktorom: X znamená odštiepiteľnú skupinu a R1, R2 a R3 navzájom od seba nezávisle každý jednotlivo znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, pri ktorom sa ako východisková zlúčenina všeobecného vzorca (2), v ktorom má X rovnaký význam, ako je uvedené skôr, s použitím acetalizačného činidla v prítomnosti acidického katalyzátora. Získaný derivát 2-(6-substituovanej-1,3-dioxán-4-yl)octovej kyseliny sa prípadne hydrolyzuje v prítomnosti bázickej látky a vody za vzniku zodpovedajúcej soli. Tento postup prípadne ďalej zahŕňa konverziu terc-butylesteru na statín.

Description

Vynález sa týka spôsobu prípravy 2-(6-substituovanej-l,3-dioxán-4-yl) octovej kyseliny všeobecného vzorca (1):
v ktorom:
X znamená odštiepiteľnú skupín, a
Ri, R2 a R3 navzájom od seba nezávisle každý jednotlivo znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, pričom sa vychádza zo zlúčeniny všeobecného vzorca (2):
v ktorom má X rovnaký význam, ako bolo uvedené a okrem toho sa pri tomto postupe používa acetalizačné činidlo a postup sa uskutočňuje za prítomnosti acidického katalyzátora.
Doterajší stav techniky
Spôsob prípravy 1,3-dioxánových derivátov, ktoré sú vhodné ako medziprodukty na prípravu inhibítorov HMG-Co reduktázy, je opisovaný napríklad v patente US 5 278 313 a v publikovanej medzinárodnej patentovej prihláške WO 0008011. Pri vykonávaní postupov uvedených v týchto dokumentoch sa používajú stereošpecifické 3,5-dihydroxyhexanoátové deriváty ako prekurzory, pričom táto zlúčenina sa kvôli vytvoreniu dioxánového kruhu podrobí acetalizácii. Ale tieto prekurzory sú ťažko pripraviteľné v čistej forme. Podľa predmetného vynálezu sa našla alternatívna cesta na prípravu týchto zlúčenín, pri ktorej sa používajú nové medziprodukty a pri ktorej je možné sa teda vyhnúť použitiu uvedených prekurzorov.
Podstata vynálezu
Predmetný vynález sa týka spôsobu prípravy derivátov 2-(6-substituovanej-l,3-dioxán-4-yl)octovej kyseliny všeobecného vzorca (1):
v ktorom:
X znamená odštiepiteľnú skupinu a
Rb R2 a R3 navzájom od seba nezávisle každý jednotlivo znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa vychádza zo zlúčeniny všeobecného vzorca (2):
v ktorom má X rovnaký význam ako bolo uvedené, a postup prebieha s použitím acetalizačného činidla a za prítomnosti acidického katalyzátora.
Vo výhodnom uskutočnení tohto spôsobu v uvedených zlúčeninách X znamená Cl. Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia v zlúčenine všeobecného vzorca (1) Rj = R2 = R3 = CH3.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia sa takto získaný derivát 2-(6-substituovanej-l,3-dioxán-4-yl)octovej kyseliny v nasledujúcej fáze hydrolyzuje za prítomnosti bázickej látky a vody za vzniku zodpovedajúcej soli všeobecného vzorca (3):
v ktorom:
X, Ri a R2 majú rovnaký význam ako bolo uvedené a
Y znamená alkalický kov, kov alkalickej zeminy alebo substituovanú, alebo nesubstituovanú amónnu skupinu.
Vo výhodnom uskutočnení tohto spôsobu v zlúčenine všeobecného vzorca (3) Y znamená Na, Ca alebo tetraalkylamónnu zlúčeninu.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia tento postup ďalej zahŕňa následné prevedenie takto získanej soli na kyselinu octovú všeobecného vzorca (3), v ktorom Y = H.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia sa derivát (4R,6S)-2-(6-substituovanej-l,3-dioxán-4-yl)octovej kyseliny všeobecného vzorca (3) pripraví s enantiomérnym a diastereomémym nadbytkom, ktoré sú oba vyššie ako 99 %.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia postup ďalej zahŕňa následnú konverziu takto získanej soli na zodpovedajúci ester všeobecného vzorca (la):
v ktorom R3 znamená ŕerc-butylovú skupinu.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia postup ďalej zahŕňa následnú konverziu výsledného esteru všeobecného vzorca (la), v ktorom R3 znamená ŕerc-butylovú skupinu, na Zerc-butylester 2-(6-hydroxymetyl-1,3-dioxán-4-yl)octovej kyseliny.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia tento postup ďalej zahŕňa konverziu takto získaného terc-butylesteru na statín.
Ďalším aspektom predmetného vynálezu sú deriváty 2-(6-substituovanej-l,3-dioxán-4-yl)octovej kyseliny všeobecného vzorca (1):
v ktorom X znamená halogén, acyloxyskupinu, tosylátovú skupinu, mesylátovú skupinu, benzénsulfonylovú skupinu substituovanú aryloxyskupinou alebo benzénsulfonylovú skupinu substituovanú nitroskupinou; a Rb R2 a R3 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle jednotlivo znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka. Vo výhodnom uskutočnení v tejto zlúčenine všeobecného vzorca (1) znamenajú Rb R2 a R3 všetky skupinu CH3
Ďalším aspektom predmetného vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (3):
atómy uhlíka; X znamená odštiepiteľnú skupinu; Y znamená alkalický kov alebo kov alkalickej zeminy alebo substituovanú, alebo nesubstituovanú amónnu skupinu. Výhodná je zlúčenina všeobecného vzorca (3), v ktorej X znamená halogén, acyloxyskupinu, tosylátovú skupinu, mesylátovú skupinu, benzénsulfonylovú skupinu substituovanú aryloxyskupinou alebo benzénsulfonylovú skupinu substituovanú nitroskupinou. Ďalej je výhodná zlúčenina všeobecného vzorca (3), v ktorej Y znamená Na, Ca alebo tetraalkylamónnu zlúčeninu.
Okrem toho sú výhodné zlúčeniny uvedených všeobecných vzorcov (1) a (3), v ktorých X znamená chlór. Ďalším aspektom predmetného vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (2):
v ktorom X znamená bróm, tosylátovú skupinu, mesylátovú skupinu, acyloxyskupinu, benzénsulfonylovú skupinu substituovanú aryloxyskupinou alebo benzénsulfonylovú skupinu substituovanú nitroskupinou; pričom ďalej je táto zlúčenina v (4R, 6S) forme.
Podľa predmetného vynálezu bolo celkom neočakávane zistené, že deriváty 2-(6-substituovanej-l,3-dioxán-4-yl)octovej kyseliny je možné získať selektívnym spôsobom a s vysokým výťažkom zo zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (2), pričom sa taktiež zistilo, že je možné pripraviť tieto produkty, ktoré sú relatívne málo stabilné, za miernych podmienok. Tento postup je o to viac zaujímavejší, že poskytuje jednoduchú metódu prebiehajúcu cez zodpovedajúcu soľ, zodpovedajúci íerc-butylester, a 2-hydroxymetylsubstituovanú zlúčeninu, ktoré predstavujú medziprodukty pri príprave HMG-CoA reduktázových inhibítorov. Prípadne prebieha konverzia (v závislosti od zvolených reakčných podmienok) cez prechodnú soľ alebo ester, pričom kruh zlúčeniny všeobecného vzorca (2) je otvorený.
Ďalšia výhoda postupu podľa predloženého vynálezu spočíva v tom, že východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (2) a produkty všeobecného vzorca (3) sú kryštalické zlúčeniny. Táto skutočnosť je výhodná z toho dôvodu, že získané produkty majú vysokú čistotu (tak chemickú ako aj stereochemickú). To je dôležité najmä z hľadiska uvažovanej farmaceutickej aplikácie. Z hľadiska tohto uvažovaného využitia je dôležitý najmä derivát (4R,6S)-2-(6-substituovanej-l,3-dioxán-4-yl)octovej kyseliny. Túto zlúčeninu je možné pripraviť zo zodpovedajúcej 6-substituovanej-2,4,6-trideoxy-D-erytrohexózy. Predmetný vynález sa teda rovnako týka východiskových zlúčenín všeobecného vzorca (1), najmä zlúčenín, v ktorých X znamená Cl a častíc týchto zlúčenín. Konkrétne je možné uviesť, že viac ako 90 % hmotnostných týchto častíc má pomer dĺžka/priemer v rozmedzí od 1 : 1,5 do 1 : 6, vo výhodnom uskutočnení v rozmedzí od 1 : 2 do 1 : 4,4 a dĺžku týchto častíc v rozmedzí od 0,05 do 2 milimetrov, najmä v rozmedzí od 0,1 do 1 milimetra. Tieto častice patria taktiež do rozsahu predmetného vynálezu. Zlúčenina vzorca (II) je vo forme čistých kryštalických častíc s ostrou teplotou topenia 73 až 74 °C. Produkty všeobecného vzorca (3), odvodené od derivátu (4R,6S)-2-(6-substituovanej-l,3-dioxán-4-yl)octovej kyseliny všeobecného vzorca (1), je možné pripraviť s enantiomérnym nadbytkom (e.e) väčším ako 95 %, najmä väčším ako 99,5 %, a s diastereomémym nadbytkom (d.e.) vyšším ako 90 %, najmä vyšším ako 99,5 %.
Ako príklad vhodných odštiepiteľných skupín X, ktoré je možné aplikovať pri uskutočňovaní postupu podľa predmetného vynálezu, je možné uviesť halogény, najmä Cl, Br alebo I, tosylátové skupiny, mesylátové skupiny, acyloxyskupiny, sú to najmä acetoxyskupina a benzoyloxyskupina, ďalej aryloxyskupiny, najmä benzyloxyskupina alebo nitrosubstituovanú benzénsulfonylovú skupinu. Z praktických dôvodov sa ako výhodná odštiepiteľná skupina používa Cl.
Čo sa týka skupín R,, R2 a R3, každá z týchto skupín jednotlivo znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, výhodne znamenajú metylovú skupinu alebo etylovú skupinu. Z praktického hľadiska je najvýhodnejšie, ak Ri = R2 = R3 = metylová skupina.
Ako príklad vhodných acetalizačných činidiel, ktoré je možné použiť pri uskutočňovaní postupu podľa vynálezu, je možné uviesť dialkoxypropánové zlúčeniny, kde alkoxyskupiny predstavujú vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, ako je napríklad 2,2-dimetoxypropánová skupina alebo 2,2-dietoxypropánová skupina, alkoxypropén, kde je alkoxyskupinou vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, ako napríklad 2-metoxypropénová skupina alebo 2-etoxypropénová skupina. Najvýhodnejší je 2,2-dimetoxypropán. Túto zlúčeninu je možné prípadne vytvoriť in situ z acetónu a metanolu, vo výhodnom uskutočnení pri súčasnom odstránení vody.
Ako acidický katalyzátor je možné použiť také acidické katalyzátory, ktoré sú bežne známe a používané pre acetalizačné reakcie, vo výhodnom uskutočnení ide o ne-nukleofilné silné kyseliny, ako sú napríklad sulfónové kyseliny, najmä p-toluénsulfónová kyselina, metánsulfónová kyselina alebo gáforsulfónová kyselina, anorganické kyseliny s ne-nukleofilným aniónom, ako je napríklad kyselina sírová a kyselina fosforečná, látky vymieňajúce kyslý anión, napríklad Dowex alebo pevné kyseliny, ako sú napríklad takzvané heteropolykyseliny.
Túto acetalizáciu je možné uskutočniť bez použitia oddelene pridávaného rozpúšťadla, v prípade potreby je možné túto reakciu taktiež uskutočniť v organickom rozpúšťadle. Ako príklad týchto vhodných organických rozpúšťadiel je možné uviesť ketóny, najmä acetón, uhľovodíky, najmä aromatické uhľovodíky, napríklad toluén a chlórované uhľovodíky ako napríklad metylénchlorid.
Teplota, pri ktorej sa táto acetalizačná reakcia uskutočňuje, sa vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu pohybuje v rozmedzí od -20 °C do 60 °C, najmä v rozmedzí od 0 °C do 30 °C. Túto acetalizačnú reakciu je možné vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu uskutočniť v inertnej atmosfére.
Molámy pomer acetalizačného činidla k východiskovej zlúčenine všeobecného vzorca (2) sa vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu pohybuje v rozmedzí od 1 : 1 do 20 : 1, výhodne najmä v rozmedzí od 3 : 1 do 5 : 1. V prípade použitia organického rozpúšťadla je tento molámy pomer najmä v rozmedzí od 1 : 1 do 2 : 1.
Molámy pomer acidického katalyzátora k východiskovej zlúčenine všeobecného vzorca (2) sa vo výhodnom uskutočnení pohybuje v rozmedzí od 1 : 1 do 0,001 : 1, výhodný je najmä pomer v rozmedzí od 0,01 : 1 do 0,05 : 1.
Výsledný derivát 2-(6-substituovanej-l,3-dioxán-4-yl)octovej kyseliny je možné v nasledujúcej fáze hydrolyzovať za prítomnosti bázickej zlúčeniny a vody za vzniku zodpovedajúcej soli všeobecného vzorca (3):
nu skupinu, vo výhodnom uskutočnení znamená Na, Ca alebo tetraalkylamónnu zlúčeninu. Prípadne je možné po hydrolýze uskutočniť konverziu na kyselinu octovú všeobecného vzorca (3), v ktorej Y znamená atóm vodíka.
Táto hydrolýza zlúčeniny všeobecného vzorca (3) sa vo výhodnom uskutočnení uskutočňuje s použitím prinajmenšom 1 bázického ekvivalentu, najmä s použitím 1 až 1,5-bázického ekvivalentu, vztiahnuté sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (3). V princípe je možné použiť aj väčšie nadbytky, ale v praktickej situácii toto opatrenie zvyčajne neprináša žiadnu výhodu.
Táto reakcia sa vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu uskutočňuje pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od -20 do 60 °C, najmä pri teplote v rozmedzí od 0 °C do 30 °C.
Uvedenú hydrolýzu je možné napríklad uskutočňovať vo vode, v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad alkohol, najmä metanol alebo etanol, v aromatickom uhľovodíku, ako je napríklad toluén alebo ketón, najmä acetón alebo metylizobutylketón (M1BK) alebo s použitím zmesi organického rozpúšťadla a vody, prípadne za prítomnosti katalyzátora, ktorým je katalyzátor pre prenos fáz (PTC) alebo s použitím prídavku ko-rozpúšťadla.
Túto hydrolýzu je možné taktiež uskutočniť enzymatickým spôsobom, pričom požadovaný diastereomér je prípadne hydrolyzovaný selektívne.
Medzi vhodné enzýmy, ktoré je možné použiť pre postup podľa predmetného vynálezu, patria enzýmy s lipázovou alebo esterázovou aktivitou, napríklad pochádzajúce od Pseudomonas najmä Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas fragi; Burkholderia, napríklad Burkholderia cepacia; Chrombacterium, najmä Chrombacterium viscosum; Bacillus, najmä Bacillus thermocatenulatus, Bacillus licheniformis; Alcaligenes, najmä Alcaligenes faecalis; Aspergillus, najmä Aspergillus niger, Candida, najmä Candida antarctica, Candida rugosa, Candida lipolytica, Candida cylindracea; Geotrichum, najmä Geotrichum candidum; Humicola, najmä Humicola lanuginosa; Penicillium, najmä Penicillium cyclopium, Penicillium roquefortii, Penicillium camembertii; Rhizomucor, najmä Rhizomucor javanicus, Rhizomucor miehei; Mucor, najmä Mucor javanicus; Rhizopus, najmä Rhihopus oryzae, Rhizopus arrihus, Rhizopus deiemar, Rhizopus niveus, Rhizopus japonicus, Rhizopus javanicus; lipázy slinivky ošípaných, lipázy pšeničných klíčkov, lipázy hovädzej slinivky a esterázy pečene ošípaných. Vhodné sú najmä enzýmy pochádzajúce od Pseumomonas cepacia, Pseudomonas sp., Burkholderia cepacia, slinivky ošípaných, Rhizomucor miehei, Humicola lanuginosa, Candida rugosa alebo Candida antartica alebo sa použijú vyšľachtené druhy. V prípadoch, keď sa použije enantioselektívny enzým, potom sa počas hydrolýzy získa ďalej obohatený enantiomér. Tieto enzýmy je možné získať pomocou všeobecne bežne známych technologických metód. Väčšina enzýmov sa vyrába v priemyselnom meradle a sú teda bežne komerčne k dispozícii na trhu.
Takto získané soli (kyseliny) všeobecného vzorca (3):
v ktorom:
X znamená halogén, najmä Cl, Br alebo I, ďalej tosylátovú skupinu alebo mesylátovú skupinu, acyloxyskupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka alebo nitrosubstituovanú benzénsulfonylovú skupinu, a
Y znamená atóm vodíka, alkalický kov alebo kov alkalickej zeminy, alebo substituovanú, alebo nesubstituovanú amónnu skupinu, predstavujú nové zlúčeniny.
Takto získanú výslednú soľ všeobecného vzorca (3) je možné v nasledujúcej fáze konvertovať na zodpovedajúci ŕerc-butylester všeobecného vzorca (l)a:
Pri uskutočňovaní postupu podľa predmetného vynálezu je možné zlúčeninu všeobecného vzorca (3) napríklad esterifikovať za vzniku zodpovedajúceho terc-butylesteru, pričom sa použijú bežne známe metódy z doterajšieho stavu techniky, ktoré sú všeobecne opísané v literatúre:
- reakcia izobuténu a silnej kyseliny, napríklad paratoluénsulfónovej kyseliny (pTS), kyseliny sírovej alebo silne acidického iónomeniča (pozri patent Spojených štátov amerických č. 3325466);
- reakcia prebiehajúca cez chlorid kyseliny a ŕerc-butanol a za prítomnosti bázickej látky, napríklad trietylamínu (Et3N), dimetylaminopyridínu (DMAP). Tento chlorid kyseliny je možné pripraviť pomocou napríklad SOC12, POC13, (COC1)2 a reakcia je katalyzovaná napríklad dimetylformamidom (DMF) (pozri. J. Org. Chem. 35, 2429 (1970));
- reakcia prebiehajúca cez chlorid kyseliny pomocou Li-ŕerc-butanolátu (pozri. Org. Synth. 51 96 (1971))·,
- transesterifikácia s použitím ŕerc-butylacetátu a za prítomnosti silnej kyseliny (pozri. Z. Chem. 12(7) 264 (1972));
- reakcia soli s ŕerc-butylbromidom, vo výhodnom uskutočnení v DMF, dimetylacetamidom (DMAA), 1metyl-2-pyrolidinónom (NMP a s použitím katalyzátora na prenos fáz (PTC) (pozri. Tetr. Let. 34(46 7409 (1993));
- reakcia kyseliny s ŕerc-butanolom, 1,3-dicyklohexyl-karbodiimidom (DCC) a DMAP (pozri. Synth. Comm. 9, 542 (1979));
- reakcia kyseliny s ŕerc-butyltrichlóracetamidátom(pozri. Tetr. Let. 39, 1557 (1998));
- reakcia soli s karboxyldiimidazolom (CD) a ŕerc-butanolom;
- reakcia kyseliny s pivaloylchloridom a ŕerc-butanolom za prítomnosti DMAP alebo N-metylmorfolínu (NMM) (pozri. Bull. Chem. Soc. Japan 52 (7) 1989 (1979));
- reakcia soli s di-terc-butyldikarbonátom (DMAP) a ŕerc-butanolom (Synthesis 1063 (1994));
- reakcia kyseliny s kyanurchloridom a pyridínom alebo trietylamínom (pozri. Org. Process R&D 3, 172 (1999); Heteroxycles 31, 11 2055 (1990)).
Výsledný ŕerc-butylester 2-(6-substituovanej-l,3-dioxán-4-yl)octovej kyseliny je potom možné v nasledujúcej fáze previesť na 2-(6-substituovanú-l,3-dioxán-4-yl)octovú kyselinu, napríklad postupom opísaným v patente Spojených štátov amerických č. US-A-5594153 alebo v EP-A-1024139, uskutočňovaným za prítomnosti tetraalkylamóniumhalogenidu a/alebo karboxylovej kyseliny vo forme soli, pričom tento postup prebieha cez konverziu na zlúčeninu všeobecného vzorca (la), (v ktorom R3 = Zerc-butylová skupina a X = = acyloxyskupina, napríklad acetoxyskupina). Táto acyloxyskupina môže byť potom v nasledujúcej fáze prevedená prostredníctvom solvolýzy postupom všeobecne známym na hydroxylovú skupinu. Túto solvolýzu je možné uskutočniť s použitím bázickej zlúčeniny (uhličitan sodný Na2CO3, K2CO3 alebo metanolát sodný v metanole), prípadne je možné súčasne destiláciou odstrániť vzniknutý metylacetát.
Takto získaný íerc-butylester 2-(6-substituovanej-l,3-dioxán-4-yl)octovej kyseliny je želaným medziproduktom na prípravu rôznych statínov, ako napríklad ZD-4522, pozri podrobnosti v publikácii Drugs of the future, (1999), 24 (5), 511-513, M. Watanabe a kol., Bioorg. & Med. Chem. (1997), 5 (2), 437-444. Postup podľa predmetného vynálezu takto poskytuje nový zaujímavý spôsob získavania týchto medziproduktov a konečných produktov, najmä statínov.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (2) je možné napríklad získať postupom opísaným v publikovanej medzinárodnej patentovej prihláške WO-A-96/31615.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Postup podľa predmetného vynálezu bude v ďalšom podrobnejšie vysvetlený pomocou konkrétnych príkladov uskutočnenia, ktoré sú však iba ilustratívne a nijako neobmedzujú rozsah tohto vynálezu.
Príklad 1
Postup prípravy (4R,6S)-4-hydroxy-6-chlórmetyltetrahydropyrán-2-ónu (zlúčenina II, spadajúca do rozsahu zlúčeniny všeobecného vzorca (2)).
Podľa tohto postupu bolo pri teplote miestnosti 2,1 ml brómu pridaných počas intervalu 45 minút do zmesi obsahujúcej 6,7 g (40 mmol) 6-chlór-2,4,6-trideoxy-D-erytro-hexózy (zlúčenina I, pripravená postupom opísaným v publikovanej medzinárodnej patentovej prihláške WO-A-96/31615) a 6,7 g hydrogenuhličitanu sodného v 40 ml metylénchloridu a 10 ml vody. Pri tejto reakcii sa uvoľňoval oxid uhličitý, pričom hodnota pH ostávala na 5. Po premiešaní tejto reakčnej zmesi, ktoré bolo uskutočňované počas 1 hodiny, bolo plynovou chromatografickou metódou (GLC) zistené, že východisková látka bola úplne skonvertovaná. Nadbytok brómu bol extrahovaný dvakrát 100 ml etylacetátu. Spojené organické fázy boli usušené síranom sodným a tento podiel bol prefiltrovaný. Po odstredivom vyparovaní sa získalo 5,5 g žltého oleja (výťažok 82 % zlúčeniny vzorca (2), v ktorej X znamená Cl, vztiahnuté sa na zlúčeninu I).
'H NMR (200 MHz, CDC13): δ ,8 - 2,1 (m, 2H), 2,6 - 2,7 (m, 2H), 3,5 - 3,8 (m, 2H (CH2C1)), 4,4 (m, 1H), 4,9 (m, 1H).
Príklad 2
Postup prípravy (4R,6S)-4-hydroxy-6-chlórmetyltetrahydropyrán-2-ónu (zlúčenina II, spadajúca do rozsahu zlúčeniny všeobecného vzorca (2)).
Podľa tohto príkladu bolo k roztoku obsahujúcemu 75 g (450 mmol) zlúčeniny I v 390 ml vody pridaných 114 g (715 mmol) brómu, čo bolo uskutočnené pri teplote 15 až 25 °C v intervale 3 hodín. Hodnota pH tejto reakčnej zmesi bola udržovaná na 5 až 6 súčasným pridávaním uhličitanu sodného (celkové množstvo 88 g). Nadbytok brómu bol neutralizovaný hydrogénsiričitanom sodným. Získaný produkt bol extrahovaný z vodnej fázy etylacetátom (protiprúdová extrakcia).
Získaný produkt sa kryštalizoval zo zmesi etylacetát/heptán (125 g / 62 g). Po ochladení na teplotu 0 °C boli získané kryštály odfiltrované, premyté 50 ml zmesi heptán/etylacetát (hmotnostný pomer 9:1) a usušené, pričom týmto spôsobom bolo vyrobených 49,2 g (67 % vzhľadom na zlúčeninu I) zlúčeniny II vo forme bezfarebných ihličiek (teplota topenia 73 - 74 °C).
Príklad 3
Postup prípravy metylesteru (4R-cis)-6-(chlórmetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-yloctovej kyseliny (zlúčenina
III).
Podľa tohto postupu bolo použitých 5,5 g zlúčeniny II, získanej postupom podľa príkladu 1, pričom tento podiel sa pridal pri teplote miestnosti do 20 ml bežného dimetoxypropánu a 100 mg monohydrátu p-toluénsulfónovej kyseliny. Po premiešaní tejto zmesi, ktoré bolo uskutočňované počas 1 hodiny pri teplote miestnosti, bolo analýzou uskutočnenou metódou GLC zistené, že nastala úplná konverzia, pričom sa získal číry roztok. Po pridaní 500 mg hydrogenuhličitanu sodného bola reakčná zmes premiešavaná počas 30 minút pri teplote miestnosti. Po odfiltrovaní a vyparení na rotačnej odparke sa získalo 7,1 g zlúčeniny III vo forme svetložltého oleja (výťažok 91 % vzhľadom na zlúčeninu II).
'H NMR (200 MHz, CDC13): δ 1,25 (dt, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,79 (dt, 1H), 2,42 (dd, 1H), 2,58 (dd, 1H), 3,40 (dd, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,1 (m, 1H), 4,35 (m, 1H).
Príklad 4
Postup prípravy metylesteru (4R-cis)-6-(chlórmetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-yloctovej kyseliny (zlúčenina
III) .
Podľa tohto postupu bolo k roztoku obsahujúcemu 49,2 g (300 mmol) zlúčeniny II v 100 ml toluénu pridaných 47 g (450 mmol) dimetoxypropánu a 850 mg monohydrátu p-toluénsulfónovej kyseliny (4,5 mmol). Po premiešaní, ktoré bolo uskutočňované počas 1 hodiny pri teplote miestnosti, bolo GLC analýzou zistené, že došlo k úplnej konverzii zlúčeniny II.
Toluénová fáza bola premytá 50 ml 0,2 N roztoku hydroxidu sodného vo vode. Po vyparení sa získalo 67 g zlúčeniny III vo forme svetložltého oleja (výťažok 94 % vzhľadom na zlúčeninu II).
Príklad 5
Postup prípravy sodnej soli (4R-cis)-6-(chlórmetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-yloctovej kyseliny (zlúčenina
IV) .
Podľa tohto postupu bolo 55 g (233 mmol) zlúčeniny III pridaných do 200 ml vody. Potom bolo pri teplote miestnosti v intervale 2 hodín a pri hodnote pH = 12 pridávaných po kvapkách 20 g 50 % roztoku hydroxidu sodného vo vode. Táto hydrolýza bola monitorovaná s použitím metódy GLC. Po prídavku týchto 20 g ostala hodnota pH konštantná. K zníženiu pH na hodnotu 10 sa použila koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Vodná fáza bola potom premytá 100 ml etylacetátu a tento podiel sa vyparil použitím rotačnej odparky. Získaný olej bol usušený stripovaním s absolútnym etanolom a toluénom. Pevná látka bola premiešavaná s 200 ml acetónu, na čo bola odfiltrovaná a premytá chladným acetónom. Výťažok po vákuovom sušení bol 45,6 g, čo je 80 % sodnej soli vzhľadom na zlúčeninu III.
'H NMR (200 MHz, CDC13/CD3OD): δ 1,21 (dt, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,79 (dt, 1H), 2,25 (dd, 1H), 2,45 (dd, 1H), 3,46 (m, 2H), 4,11 (m, 1H), 4,36 (m, 1H).
Príklad 6
Postup prípravy sodnej soli (4R-cis)-6-(chlórmetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-yloctovej kyseliny (zlúčenina IV).
Podľa tohto postupu bolo použitých 49,2 g zlúčeniny I, pričom roztok zlúčeniny III v toluéne bol pripravený rovnakým spôsobom ako v príklade 4.
Pridaných bolo 5 g metanolu a 25 ml vody. Pri teplote miestnosti bolo pridaných 25 g 50 % roztoku hydroxidu sodného vo vode, pričom tento prídavok bol uskutočňovaný po kvapkách v intervale 1 hodiny.
Po premiešaní, ktoré bolo uskutočňované počas 4 hodín pri teplote miestnosti, bolo GLC analýzou zistené, že došlo k úplnej hydrolýze.
Nadbytok bázickej látky bol neutralizovaný na hodnotu pH v rozmedzí 8,5 až 9,5 pomocou 33 % roztoku kyseliny chlorovodíkovej vo vode. Vodná fáza bola oddelená a usušená azeotropickou destiláciou, pričom bolo použitých 470 ml toluénu, a týmto spôsobom bolo pripravených 65 g zlúčeniny IV vo forme 16 % suspenzie (hmotnostný podiel) v toluéne s KF <0,1 %.
Túto suspenziu je možné použiť pre syntézu zlúčeniny V.
Príklad 7
Postup prípravy metylesteru (4R-cis)-6-(chlórmetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-yloctovej kyseliny (zlúčenina
V).
Podľa tohto postupu bolo použitých 45,5 g sodnej soli zlúčeniny IV (186 mmol), pričom tento podiel bol pridaný do roztoku obsahujúceho 159 g di-terc-butyldiuhličitanu v 1 400 ml suchého terc-butanolu. Po pridaní 6,8 g dimetylaminopyridínu bolo uskutočnené miešanie tejto reakčnej zmesi počas 16 hodín pri teplote 40 °C. Táto reakčná zmes bola potom naliata do 1 500 ml etylacetátu a 1 000 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Vodná fáza bola spätne extrahovaná 1 500 ml etylacetátu. Organické fázy boli spojené a tento spojený podiel bol premytý 600 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva bola potom usušená síranom sodným, prefiltrovaná a odparená s použitím vákua, pričom týmto spôsobom bolo pripravených 51,9 g žltého oleja (výťažok 100 % vzhľadom na zlúčeninu IV).
*H NMR (200 MHz, CDC13): δ 1,15 - 1,33 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,77 (dt, 1H), 2,33 (dd, 1H), 2,46 (dd, 1H), 3,40 (dd, 1H), 3,49 (dd, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,28 (m, 1H).
Príklad 8
Postup prípravy ŕerc-butylesteru (4R-cis)-6-[(acetoxy)-metyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-yloctovej kyseliny (zlúčenina VI).
Pri uskutočňovaní tohto postupu bolo použitých 33 g zlúčeniny V získanej postupom podľa príkladu 7, pričom použitý postup bol rovnaký ako postup opísaný v patente Spojených štátov amerických č. 5457227.
Počas intervalu 16 hodín bolo pri teplote 100 °C získaných 29 g zlúčeniny VI (použitých bolo 40 g tetra-n-butylamóniumacetátu a postup prebiehal v 200 ml DMF) vo forme pevnej látky po kryštalizácii so 75 ml heptánu.
'H NMR (200 MHz, CDC13): δ 1,1 - 1,3 (dt, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,47 (s, 3H), 1,57 (dt, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,32 (dd, 1H), 2,46 (dd, 1H), 4,0 - 4,2 (m, 3H), 4,0 (m, 1H).
Príklad 9
Postup prípravy Zerc-butylesteru (4R-cis)-6-(hydroxymetyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-yl-octovej kyseliny (zlúčenina VII).
Pri uskutočňovaní tohto postupu bolo použitých 29 g zlúčeniny VI získanej postupom podľa príkladu V, pričom tento postup bol uskutočnený rovnakým spôsobom, ako postup v patente Spojených štátov amerických č. US-A-5457227 (použitých bolo 6,9 g uhličitanu draselného v 300 ml metanolu), a týmto spôsobom bolo pripravených 25,0 g zlúčeniny VII vo forme svetložltého oleja s e.e. = 100 %, d.e. = 99,9 % (zistené metódou GLC).
‘H NMR (200 MHz, CDC13):
Spektrum zodpovedalo literárnym údajom {pozri. Synthesis 1014, 1995).

Claims (10)

1. Spôsob prípravy derivátov 2-(6-substituovanej-l,3-dioxán-4-yl)octovej kyseliny všeobecného vzorca (1):
v ktorom:
X znamená odštiepiteľnú skupinu a
Ri, R2 a R3 navzájom od seba nezávisle každý jednotlivo znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, vyznačujúci sa tým, že sa vychádza zo zlúčeniny všeobecného vzorca (2):
v ktorom má X rovnaký význam ako bolo uvedené a postup prebieha s použitím acetalizačného činidla a za prítomnosti acidického katalyzátora.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že X znamená Cl.
3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, žeRi = R2 = R3 = CH3.
4. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že takto získaný derivát 2-(6-substituovanej-l,3-dioxán-4-yl)octovej kyseliny sa v nasledujúcej fáze hydrolyzuje za prítomnosti bázickej látky a vody za vzniku zodpovedajúcej soli všeobecného vzorca (3):
v ktorom:
X, Ri a R2 majú rovnaký význam ako bolo uvedené v nároku 1 a
Y znamená alkalický kov, kov alkalickej zeminy alebo substituovanú, alebo nesubstituovanú amónnu skupinu.
5 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že Y znamená Na, Ca alebo tetraalkylamónnu zlúčeninu.
6. Spôsob podľa nároku 4 alebo 5, vyznačujúci sa tým, že postup ďalej zahŕňa následnú konverziu získanej soli na kyselinu octovú všeobecného vzorca (3), v ktorom Y = H.
7. Spôsob podľa niektorého z nárokov 4 až 6, vyznačujúci sa tým, že derivát (4R,6S)-210 -(6-substituovanej-l,3-dioxán-4-yl)octovej kyseliny všeobecného vzorca (3) sa pripraví s enantiomérnym a diastereomémym nadbytkom, ktoré sú oba vyššie ako 99 %.
8. Spôsob podľa niektorého z nárokov 4 až 7, vyznačujúci sa tým, že tento postup ďalej zahŕňa následnú konverziu takto získanej soli na zodpovedajúci ester všeobecného vzorca (la):
15 v ktorom R3 znamená ŕerc-butylovú skupinu.
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že tento postup ďalej zahŕňa následnú konverziu výsledného esteru všeobecného vzorca (la), v ktorom R3 znamená Zerc-butylovú skupinu, na terc-butylester 2-(6-hydroxymetyl-l,3-dioxán-4-yl)octovej kyseliny.
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že tento postup ďalej zahŕňa konverziu 20 takto získaného íerc-butylesteru na statín.
SK35-2003A 2000-07-19 2001-07-12 Spôsob prípravy derivátov 2-(6-substituovaných-1,3-dioxán-4- yl)octovej kyseliny SK287755B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL1015744A NL1015744C2 (nl) 2000-07-19 2000-07-19 Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
PCT/NL2001/000535 WO2002006266A1 (en) 2000-07-19 2001-07-12 Process for the preparation of 2-(6-substituted-1,3-dioxane-4-yl)acetic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK352003A3 SK352003A3 (en) 2003-05-02
SK287755B6 true SK287755B6 (sk) 2011-08-04

Family

ID=19771761

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK35-2003A SK287755B6 (sk) 2000-07-19 2001-07-12 Spôsob prípravy derivátov 2-(6-substituovaných-1,3-dioxán-4- yl)octovej kyseliny
SK123-2010A SK287756B6 (sk) 2000-07-19 2001-07-12 Deriváty 2-(6-substituovanej-1,3-dioxán-4-yl)octovej kyseliny, soli týchto derivátov a východiskové produkty použité pri spôsobe výroby týchto derivátov

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK123-2010A SK287756B6 (sk) 2000-07-19 2001-07-12 Deriváty 2-(6-substituovanej-1,3-dioxán-4-yl)octovej kyseliny, soli týchto derivátov a východiskové produkty použité pri spôsobe výroby týchto derivátov

Country Status (30)

Country Link
US (4) US6870059B2 (sk)
EP (2) EP1700854B1 (sk)
JP (2) JP5006499B2 (sk)
KR (3) KR20080078925A (sk)
CN (3) CN101081842B (sk)
AT (1) ATE340790T1 (sk)
AU (2) AU7583001A (sk)
BR (1) BR0112535A (sk)
CA (1) CA2415963C (sk)
CY (1) CY1105881T1 (sk)
CZ (1) CZ302718B6 (sk)
DE (1) DE60123444T2 (sk)
DK (1) DK1317440T3 (sk)
EE (1) EE200300024A (sk)
ES (2) ES2272506T3 (sk)
HK (1) HK1097260A1 (sk)
HU (1) HUP0303166A3 (sk)
IL (3) IL153980A0 (sk)
IS (2) IS2386B (sk)
MX (1) MXPA03000498A (sk)
NL (1) NL1015744C2 (sk)
NO (1) NO328935B1 (sk)
NZ (1) NZ523703A (sk)
PL (1) PL207115B1 (sk)
PT (1) PT1317440E (sk)
RU (1) RU2266903C2 (sk)
SK (2) SK287755B6 (sk)
UA (1) UA77944C2 (sk)
WO (1) WO2002006266A1 (sk)
ZA (1) ZA200300478B (sk)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0011120D0 (en) * 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
NL1015744C2 (nl) * 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
AU2002318041B2 (en) 2001-07-13 2008-01-03 Astrazeneca Uk Limited Preparation of aminopyrimidine compounds
EP1323717A1 (en) 2001-12-27 2003-07-02 Dsm N.V. Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives
EP1375493A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
EP1625223A4 (en) * 2002-09-20 2009-11-11 Verenium Corp CHEMOENZYMATIC PROCEDURES FOR SYNTHESIS OF STATINES AND STATIN INTERCONNECTIONS
US9740817B1 (en) 2002-10-18 2017-08-22 Dennis Sunga Fernandez Apparatus for biological sensing and alerting of pharmaco-genomic mutation
EP1578731B1 (en) 2002-12-16 2009-11-11 AstraZeneca UK Limited Process for the preparation of pyrimidine compounds
SI1620423T1 (sl) * 2003-05-02 2008-06-30 Dsm Ip Assets Bv Postopek za pripravo (4-hidroksi-6-okso-tetrahidro-piran-2-il)-aceetonitrila in njihovih derivatov
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
US8346482B2 (en) * 2003-08-22 2013-01-01 Fernandez Dennis S Integrated biosensor and simulation system for diagnosis and therapy
UY28501A1 (es) * 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0321827D0 (en) * 2003-09-18 2003-10-15 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0324791D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
DE10352659B4 (de) * 2003-11-11 2007-09-13 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung von Statinen und Tetrahydropyranonderivate zur Verwendung in dem Verfahren
GB0428328D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
GB0514078D0 (en) * 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
US7264743B2 (en) * 2006-01-23 2007-09-04 Lam Research Corporation Fin structure formation
TW200831469A (en) * 2006-12-01 2008-08-01 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
ES2398802T3 (es) * 2009-04-15 2013-03-21 Pharmathen S.A. Procedimiento mejorado para la preparación de fluvastatina y sales de la misma
GB2482525A (en) * 2010-08-05 2012-02-08 Phoenix Chemicals Ltd A process for the production of acyloxymethyldioxanylacetic derivatives
SI2614057T1 (sl) 2010-09-09 2016-03-31 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Soli estrov 7-amino-3,5-dihidroksi heptanojske kisline
WO2012034958A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Esters of hexanoic acids as intermediates for the preparation of atorvastatin
SI2665722T1 (sl) 2011-01-18 2016-12-30 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Postopek priprave diol sulfonov
SI2665721T1 (sl) 2011-01-18 2015-10-30 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Metiltetrazol sulfidi in sulfoni
HUE025730T2 (en) 2011-01-18 2016-04-28 Dsm Sinochem Pharm Nl Bv A method for producing statins using a base
CN103974946B (zh) * 2011-12-09 2017-09-29 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 制备他汀前体的方法
MX363563B (es) 2011-12-09 2019-03-27 Dsm Sinochem Pharm Nl Bv Proceso para la preparación de un tioprecursor de estatinas.
JP6065862B2 (ja) * 2013-04-10 2017-01-25 信越化学工業株式会社 パターン形成方法、レジスト組成物、高分子化合物及び単量体
WO2014203045A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 Lupin Limited A novel, green and cost effective process for synthesis of tert-butyl (3r,5s)-6-oxo-3,5-dihydroxy-3,5-o-isopropylidene-hexanoate
CN105624127B (zh) * 2014-10-28 2019-07-26 上海弈柯莱生物医药科技有限公司 一种葡萄糖脱氢酶及其在合成他汀类药物中间体中的应用

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US544390A (en) * 1895-08-13 Chimney-cowl
GB885516A (en) 1958-01-16 1961-12-28 Arthur Henry Clarkson Higher fatty acid esters of dextran
US3325466A (en) 1961-01-11 1967-06-13 American Cyanamid Co Tertiary butyl group as a carboxyl protecting group in the synthesis of peptides
US3992432A (en) 1967-04-05 1976-11-16 Continental Oil Company Phase transfer catalysis of heterogeneous reactions by quaternary salts
DE3929913A1 (de) * 1989-09-08 1991-04-04 Hoechst Ag 4-hydroxytetrahydropyran-2-one sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate sowie vorprodukte
GB9005966D0 (en) * 1990-03-16 1990-05-09 May & Baker Ltd New compositions of matter
CA2048716A1 (en) * 1990-08-17 1992-02-18 William B. Mattingly, Iii Absorbent articles with integral release system and methods of making same
JP3097143B2 (ja) 1991-02-21 2000-10-10 チッソ株式会社 生理活性物質合成用光学活性化合物の製造法および光学活性中間体化合物
US5292891A (en) * 1991-02-21 1994-03-08 Chisso Corporation Optically active 2,2-dimethyl-1,3-dioxin-4-ones and method for preparing same and method for preparing optically active compound for synthesis of physiologically active substance and optically active intermediate compound
EP0604483A1 (en) 1991-09-20 1994-07-06 Zeneca Limited Process for the preparation of enantiomerically pure 4-hydroxytetrahydro-2-pyranone derivatives
WO1993008823A1 (en) * 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
US5278313A (en) 1992-03-27 1994-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors
US5449793A (en) * 1993-06-04 1995-09-12 Chisso Corporation Process for producing an optically active 1,5-disubstituted-2,4-O-isopropylidene-2,4-dihydroxypentane
US5795749A (en) 1995-04-05 1998-08-18 The Scripps Research Institution Use of 2-deoxyribose-5-phosphate aldolase to prepare 2-deoxyfucose, analogues and derivatives
GB9523924D0 (en) 1995-11-23 1996-01-24 Zeneca Ltd Production of optically active 2-substituted tetrahydropyran-4-ones
FR2741620B1 (fr) * 1995-11-28 1997-12-26 Oreal Procede de preparation de composes a groupement beta-hydroxy -delta-lactone analogues de la (+) compactine et de la (+) mevinoline
US6278001B1 (en) 1995-11-28 2001-08-21 L'oréal Method for preparing (+) compactin and (+) mevinolin analog compounds having a β-hydroxy-δ-lactone grouping
US6344569B1 (en) * 1998-04-30 2002-02-05 Kaneka Corporation Process for producing 6-cyanomethyl-1,3-dioxane-4-acetic acid derivatives
WO2000008011A1 (en) * 1998-08-05 2000-02-17 Kaneka Corporation Process for the preparation of optically active 2-[6-(hydroxymethyl)-1,3-dioxan-4-yl]acetic acid derivatives
CZ299566B6 (cs) 1998-12-10 2008-09-03 Kaneka Corporation Zpusob výroby simvastatinu
GB9903472D0 (en) 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Chemical process
HU227840B1 (en) 1999-05-06 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them
USRE39333E1 (en) * 1999-06-04 2006-10-10 Kaneka Corporation Process for the preparation of 5-hydroxy-3-oxopentanoic acid derivatives
AU2000254249A1 (en) * 2000-03-28 2001-10-08 Biocon India Limited Synthesis of (r-(r*,r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-
GB0011120D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
KR20020068496A (ko) * 2000-06-05 2002-08-27 카네카 코포레이션 광학 활성 2-[6-(히드록시메틸)-1,3-디옥산-4-일]아세트산유도체의 제조 방법
NL1015744C2 (nl) 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
AU2002318041B2 (en) 2001-07-13 2008-01-03 Astrazeneca Uk Limited Preparation of aminopyrimidine compounds
EP1323717A1 (en) 2001-12-27 2003-07-02 Dsm N.V. Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives
DK1478650T3 (da) 2002-02-25 2010-01-25 Biocon Ltd Nye boronatestere
KR100511533B1 (ko) 2002-04-09 2005-08-31 임광민 키랄 중간체, 그의 제조방법 및 그를 이용한 HMG-CoA환원저해제의 제조방법
EP1375493A1 (en) 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
EP1578731B1 (en) 2002-12-16 2009-11-11 AstraZeneca UK Limited Process for the preparation of pyrimidine compounds
WO2004103977A2 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Process for the preparation of pyrimidine derivatives
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2004113314A1 (en) 2003-06-23 2004-12-29 Biocon Limited Novel boronate esters
UY28501A1 (es) 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0321827D0 (en) 2003-09-18 2003-10-15 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
KR20090010126A (ko) 2003-12-24 2009-01-28 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 높은 ｓｙｎ형 대 ａｎｔｉ형 비율을 지닌 스타틴의 제조 방법
JP4266879B2 (ja) 2004-05-12 2009-05-20 大阪瓦斯株式会社 ガス化炉及び複合リサイクル装置
US7161004B2 (en) 2004-06-21 2007-01-09 Dr. Reddy's Laboratories Limited Processes to produce intermediates for rosuvastatin
GB0428328D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
GB0514078D0 (en) 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
TW200831469A (en) 2006-12-01 2008-08-01 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process

Also Published As

Publication number Publication date
AU2001275830B2 (en) 2006-07-20
NO20030025L (no) 2003-01-03
DK1317440T3 (da) 2007-01-08
US20110251406A1 (en) 2011-10-13
KR20080078925A (ko) 2008-08-28
ES2387313T3 (es) 2012-09-20
EE200300024A (et) 2004-10-15
SK287756B6 (sk) 2011-08-04
CN101081842A (zh) 2007-12-05
US7642363B2 (en) 2010-01-05
CZ302718B6 (cs) 2011-09-21
IS8690A (is) 2007-11-15
PT1317440E (pt) 2007-01-31
MXPA03000498A (es) 2003-06-24
US6870059B2 (en) 2005-03-22
WO2002006266A1 (en) 2002-01-24
BR0112535A (pt) 2003-07-01
DE60123444T2 (de) 2007-08-23
US20030158426A1 (en) 2003-08-21
CN1443183A (zh) 2003-09-17
ES2272506T3 (es) 2007-05-01
KR20030040224A (ko) 2003-05-22
US20050148785A1 (en) 2005-07-07
EP1317440B1 (en) 2006-09-27
IS6680A (is) 2003-01-15
HUP0303166A2 (hu) 2003-12-29
PL207115B1 (pl) 2010-11-30
CZ2003163A3 (cs) 2003-05-14
NO20030025D0 (no) 2003-01-03
HK1097260A1 (en) 2007-06-22
ZA200300478B (en) 2004-01-26
IS2386B (is) 2008-07-15
NZ523703A (en) 2004-08-27
SK352003A3 (en) 2003-05-02
UA77944C2 (en) 2007-02-15
PL359332A1 (en) 2004-08-23
CN101081842B (zh) 2012-01-04
IL153980A (en) 2006-10-05
NO328935B1 (no) 2010-06-21
EP1317440A1 (en) 2003-06-11
RU2266903C2 (ru) 2005-12-27
JP5006499B2 (ja) 2012-08-22
EP1700854A1 (en) 2006-09-13
IL153980A0 (en) 2003-07-31
CN1680363A (zh) 2005-10-12
US20100136339A1 (en) 2010-06-03
US7989643B2 (en) 2011-08-02
CN100378091C (zh) 2008-04-02
IL177824A0 (en) 2006-12-31
NL1015744C2 (nl) 2002-01-22
KR20070121063A (ko) 2007-12-26
CA2415963A1 (en) 2002-01-24
AU7583001A (en) 2002-01-30
DE60123444D1 (de) 2006-11-09
CY1105881T1 (el) 2011-02-02
ATE340790T1 (de) 2006-10-15
HUP0303166A3 (en) 2005-11-28
JP2004504315A (ja) 2004-02-12
CA2415963C (en) 2008-02-26
KR100865016B1 (ko) 2008-10-23
EP1700854B1 (en) 2012-05-23
JP2012111757A (ja) 2012-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287755B6 (sk) Spôsob prípravy derivátov 2-(6-substituovaných-1,3-dioxán-4- yl)octovej kyseliny
AU2001275830A1 (en) Process for the preparation of 2-(6-substituted-1,3-dioxane-4-yl)acetic acid derivatives
CN101775000B (zh) 制备(4-羟基-6-氧-四氢吡喃-2-基)乙腈及其衍生物的方法
SK143793A3 (en) The enzymatic process for the stereoselective preparation of a heterobicyclic alcohol enantiomer
AU2006203127B2 (en) Process for the preparation of 2-(6-substituted-1,3-dioxane-4-yl) acetic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20120712