NO328935B1 - Fremgangsmate ved fremstillingen av 2-(6-substituerte-1,3-dioksan-4-yl)eddiksyrederivater - Google Patents

Fremgangsmate ved fremstillingen av 2-(6-substituerte-1,3-dioksan-4-yl)eddiksyrederivater Download PDF

Info

Publication number
NO328935B1
NO328935B1 NO20030025A NO20030025A NO328935B1 NO 328935 B1 NO328935 B1 NO 328935B1 NO 20030025 A NO20030025 A NO 20030025A NO 20030025 A NO20030025 A NO 20030025A NO 328935 B1 NO328935 B1 NO 328935B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
group
compound
substituted
acetic acid
Prior art date
Application number
NO20030025A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20030025D0 (no
NO20030025L (no
Inventor
Jacob Hermanus Mattheus Hero Kooistra
Hubertus Josephus Marie Zeegers
Daniel Mink
Joannes Maria Cornelis Antonius Mulders
Original Assignee
Astrazeneca Uk Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Uk Ltd filed Critical Astrazeneca Uk Ltd
Publication of NO20030025D0 publication Critical patent/NO20030025D0/no
Publication of NO20030025L publication Critical patent/NO20030025L/no
Publication of NO328935B1 publication Critical patent/NO328935B1/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/041,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/061,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10TTECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte ved fremstillingen av et 2-(6-substituert-l,3-dioksan-4-yl)eddiksyrederivat med formel 1
hvor X står for en utgående gruppe og Ri, R2 og R3 hver uavhengig står for en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, startende fra en forbindelse med formel 2 hvor X er som definert over, hvor anvendelse gjøres av et passende acetaliseringsmiddel, i nærvær av en syrekatalysator. Oppfinnelsen vedrører også de nye forbindelser med formel 1 og 2, samt salter og syrer med formel 3 som kan erholdes derfra
hvor Ri og R2 har de ovennevnte betydninger og hvor Y står for et alkali(jord)metall eller en substituert eller usubstituert ammoniumgruppe.
Søker har overraskende funnet at 2-(6-substituert-l,3-dioksan-4-yl)eddiksyrederivatet av formel (C) kan erholdes selektivt og i et høyt utbytte fra den tilsvarende forbindelse med formel (2), hvor det er mulig å fremstille disse produkter, som er relativt lite stabile, under milde betin-gelser. Dette er desto mer interessant siden dette gir en enkel rute via det tilsvarende salt, den tilsvarende t-butylester og den 2-hydroksymetylsubstituerte forbindelse som intermediater i fremstillingen av HMG-CoA-reduktaseinhibi-torer. Eventuelt går konversjonen (avhengig av de valgte reaksjonsbetingelser) via et mellomliggende salt eller ester, med ringen i forbindelsen i henhold til formel (2) som åpnes.
En ytterligere fordel ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at både startforbindelsene med formel (2) og produktene med formel (3) er funnet å være krystallinske forbindelser. Dette er fordelaktig for å erholde produkter med en (kjemisk eller stereokjemisk) høy renhet. Dette er viktig spesielt i lys av den tiltenkte farmasøytiske anvendelse. For den tiltenkte anvendelse er spesielt (4R,6S)-2-(6-substituert-l,3-dioksan-4-yl)eddiksyrederivatet viktig. Det kan fremstilles fra den tilsvarende 6-substituerte-2,4,6-trideoksy-D-erytroheksose. Oppfinnelsen vedrører derfor også startforbindelsene med formel 1, spesielt hvor X = Cl. Partikler av slike forbindelser kan ha mer enn 90 vekt% med et lengde/diameterforhold mellom 1:1,5 og 1:6, fortrinnsvis mellom 1:2 og 1:4,4 og en partikkellengde mellom 0,05 og 2 mm, spesielt mellom 0,1 og 1 mm. Forbindelsen med formel II gir klare krystallinske partikler med et skarpt smeltepunkt på 73-74 °C. Produktene med formel 3 avledet fra (4R,6S)-2-(6-substituert-l,3-dioksan-4-yl)ed-diksyrederivatet med formel 1 kan i henhold til oppfinnelsen fremstilles med et enantiomert overskudd (e.e.) på mer enn 95%, spesielt mer enn 99,5%, og med et diastereomert overskudd (d.e.) på mer enn 90%, spesielt mer enn 99,5%. Eksempler på passende utgående grupper X som kan anvendes i fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er halogener, spesielt Cl, Br eller I; tosylatgrupper; mesylatgrupper; acyloksygrupper, spesielt acetoksy- og benzyloksygrupper; en aryloksy-, spesielt benzyloksy-, eller en nitrosubstituert benzensulfonylgruppe. Av praktiske grunner velges fortrinnsvis Cl som utgående gruppe.
Gruppene Ri, R2 og R3 står hver separat for en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, fortrinnsvis metyl eller etyl. I praksis er Ri=R2=R3=metyl mest foretrukket.
Eksempler på egnede acetaliseringsmidler som kan anvendes i fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er dialkoksypro-panforbindelser, hvor alkoksygruppene hver fortrinnsvis har 1-3 karonatomer, for eksempel 2,2-dimetoksypropan eller 2,2-dietoksypropan; alkoksypropen, hvor alkoskygruppen fortrinnsvis har 1-3 karbonatomer, for eksempel 2-metoksypro-pen eller 2-etoksypropen. Mest foretrukket er 2,2-dimetoksypropan. Denne kan eventuelt dannes in situ fra aceton og metanol, fortrinnsvis med fjerning av vann.
Som syrekatalysator kan det gjøres anvendelse av syrekata-lysatorene kjent for acetaliseringsreaksjoner, fortrinnsvis ikke-nukleofile sterke syrer, for eksempel sulfonsyrer, spesielt p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre av kamfersul-fonsyre; uorganiske syrer med et ikke-nukleofilt anion, for eksempel svovelsyre, fosforsyre; sure ionebyttere, for eksempel DOWEX; eller faste syrer, for eksempel de såkalte heteropolysyrer.
Acetaliseringen kan utføres uten å anvende et separat løsningsmiddel; om ønsket kan reaksjonen også utføres i et organisk løsningsmiddel. Eksempler på egnede organiske løsningsmidler er ketoner, spesielt aceton, hydrokarboner, spesielt aromatiske hydrokarboner, for eksempel toluen, klorerte hydrokarboner, for eksempel metylenklorid. Temperaturen ved hvilken acetaliseringsreaksjonen utføres ligger fortrinnsvis mellom -20 °C og 60 °C, spesielt mellom 0 °C og 30 °C. Acetaliseringsreaksjonen utføres fortrinnsvis under en inert atmosfære.
Det molare forhold av acetaliseringsmiddel til startforbindelse med formel (2) ligger fortrinnsvis mellom 1:1 og 20:1, spesielt mellom 3:1 og 5:1. Ved anvendelse av et organisk løsningsmiddel er det molare forhold spesielt mellom 1:1 og 2:1.
Det molare forhold av syrekatalysator til startforbindelse med formel (2) ligger fortrinnsvis mellom 1:1 og 0,001:1, spesielt mellom 0,01:1 og 0,05:1.
Det resulterende 2-(6-substituerte-l,3-dioksan-4-yl)eddik-syrederivat kan deretter hydrolyseres i nærvær av en base og vann for å danne det tilsvarende salt med formel 3
hvor Y står for et alkalimetall, et alkalijordmetall eller en substituert eller usubstituert ammoniumgruppe, fortrinnsvis Na, Ca eller en tetraalkylammoniumforbindelse.
Hydrolysen av forbindelsen med formel (3) utføres fortrinnsvis med minst 1 baseekvivalent, spesielt 1-1,5 base-ekvivalenter, relativt til forbindelsen med formel (3). Prinsipielt kan et større overskudd anvendes, men i praksis gir dette vanligvis ingen fordeler.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur mellom
-20 °C og 60 °C, spesielt mellom 0 °C og 30 °C.
Hydrolysen kan for eksempel utføres i vann, et organisk løsningsmiddel, for eksempel en alkohol, spesielt metanol eller etanol, et aromatisk hydrokarbon, for eksempel toluen, eller et keton, spesielt aceton eller metylisobu-tylketon (MIBK), eller en blanding av et organisk løs-ningsmiddel og vann, eventuelt katalysert av en faseover-føringskatalysator (PTC) eller tilsetning av et koløsnings-middel.
Hydrolysen kan også utføres enzymatisk, den ønskede dia-stereomer hydrolyseres eventuelt selektivt.
Eksempler på enzymer som passende kan anvendes i fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er enzymer med lipase-eller esteraseaktivitet, for eksempel enzymer fra Pseudomonas, spesielt Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas fragi; Burkholderia, for eksempel Burkholderia cepacia; Chromobacterium, spesielt Chromobacterium viscosum; Bacillus, spesielt Bacillus thermocatenulatus, Bacillus licheniformis; Alcaligenes, spesielt Alcaligenes faecalis; Aspergillus, spesielt Aspergillus niger, Candida, spesielt Candida antarctica, Candida rugosa, Candida lipolytica, Candida cylindracea; Geotrichum, spesielt Geotrichum candidum; Humicola, spesielt Humicola lanuginosa; Penicillium, spesielt Penicillium cyclopium, Penicillium roquefortii, Penicillium camembertii; Rhizomucor, spesielt Rhizomucor javanicus, Rhizomucor miehei; Mucor, spesielt Mucor javanicus; Rhizopus, spesielt Rhizopus oryzae, Rhizopus arhizus, Rhizopus delemar, Rhizopus niveus, Rhizopus japonicus, Rhizopus javanicus; lipase fra svinepankreas, hvetekimli-pase, lipase fra bovin pankreas, griseleveresterase. Fortrinnsvis gjøres det bruk av et enzym fra Pseudomonas cepacia, Pseudomonas sp., Burkholderia cepacia, svinepankreas, Rhizomucor miehei, Humicola lanuginosa, Candida rugosa eller Candida antarctica eller subtilisin. Hvis et enantio-selektivt enzym anvendes, realiseres enda mer enantiomer anrikning i løpet av hydrolysen. Slike enzymer kan erholdes ved å anvende vanlig kjente teknologier. Mange enzymer fremstilles i en teknisk skala og er kommersielt tilgjenge-lige .
De erholdte forbindelser er nye. Oppfinnelsen vedrører derfor også disse produkter med formel 3
hvor X står for et halogen, spesielt Cl, Br eller I, en to-sylat- eller mesylatgruppe, en acyloksygruppe med 3-10 karbonatomer, eller en nitrosubstituert benzensulfonylgruppe, et alkali(jord)metall, eller en substituert eller usubstituert ammoniumgruppe.
Det resulterende salt med formel 3 kan deretter konverteres til den tilsvarende t-butylester (formel la med R 3 = t-butyl) på en måte kjent per se.
I fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan forbindelsen med formel (3) for eksempel foresteres for å danne den tilsvarende tert-butylester ved å anvende de følgende meto-der, som generelt er beskrevet i litteraturen: reaksjon med isobuten og sterk syre, for eksempel para-toluensulfonsyre (pTS), svovelsyre eller en sterk sur ione-bytter (US-A-3325466);
reaksjon via syrekloridet og t-butanol, under innflytelsen av en base, for eksempel trietylamin (Et3N) , dimetylaminopyridin (DMAP). Syrekloridet kan fremstilles ved hjelp av for eksempel S0C12, P0C13, (C0C1)2 og katalyseres for eksempel av dimetylformamid (DMF) (J. Org. Chem. 3_5 2429
(1970));
reaksjon via syrekloridet med Li-t-butanolat (Org. Synth.
51 96 (1971)); transforestering med t-butylacetat under innflytelsen av en sterk syre (Z. Chem. 12(7) 264 (1972)); reaksjon av saltet med t-butylbromid, fortrinnsvis i DMF, dimetylacetamid (DMAA), l-metyl-2-pyrrolidinon (NMP) og ved å anvende en faseoverføringskatalysator (PTC) (Tetr. Let. 34 (46) 7409 (1993)); reaksjon av syren med t-butanol, 1,3-dicykloheksylkarbo-diimid (DCC) og DMAP (Synth. Comm. 9, 542 (1979); reaksjon av syren med t-butyl-trikloracetamid (Tetr. Let. 39 1557 (1998));
reaksjon av saltet med karboksyldiimidazol (CDI) og t-butanol;
reaksjon av syren med pivaloylklorid og t-butanol under innflytelsen av DMAP eller N-metyl-morfolin (NMM) (Bull. Chem. Soc. Japan 52 (7) 1989 (1979));
reaksjon av saltet med di-tert-butyldikarbonat, DMAP og t-butanol (Synthesis 1063 (1994));
reaksjon av syren med cyanurklorid og pyridin eller trietylamin (Org Process R&D 3, 172 (1999); Heterocycles 31^ 11, 2055 (1990)).
Den resulterende t-butylester av 2-(6-substituert-l,3-dioksan-4-yl)eddiksyre kan deretter konverteres til 2-(6-hy-droksymetyl-1,3-dioksan-4-yl)eddiksyren, for eksempel som beskrevet i US-A-5594153 eller i EP-A-1024139, i nærvær av et tetraalkylammoniumhalogenid og/eller en karboksylsyre i saltet, via konversjon til en forbindelse med formel la med R3 = t-butyl og X = en acyloksy-, for eksempel en acetoksy-gruppe. Acyloksygruppen kan deretter konverteres via sol-volyse, på en måte forøvrig generelt kjent, til en hydrok-sylgruppe. Solvolysen kan gjennomføres ved å anvende en base (Na2CC>3, K2CO3, eller natriummetanolat i metanol), eventuelt ved samtidig destillasjon av det dannede metyl-acetatet.
t-butylesteren av 2-(6-hydroksymetyl-l,3-dioksan-4-yl)eddiksyre er et ønskelig intermediatprodukt i fremstillingen av forskjellige statiner, for eksempel ZD-4522, som beskrevet i Drugs of the future, (1999), 24(5), 511-513 av M. Watanabe et al., Bioorg. & Med. Chem. (1997), 5(2), 437-444. Oppfinnelsen tilveiebringer derfor en ny, interessant rute til disse mellomliggende produkter og til sluttpro-duktene, spesielt statiner.
Startforbindelsene med formel 2 kan for eksempel oppnås som beskrevet i WO-A-96/31615.
Oppfinnelsen vil bli belyst med referanse til de følgende eksempler, imidlertid uten å bli begrenset av disse.
Eksempel I
Fremstilling av ( 4R, 6S)- 4- hydroksy- 6- klormetyl- tetrahydro-pyran- 2- on ( forbindelse II; dekket av formel 2)
Ved romtemperatur ble 2,1 ml brom tilsatt i løpet av 45 minutter til en blanding av 6,7 g (40 mmol) 6-klor-2,4,6-trideoksy-D-erytro-heksose (forbindelse I; fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i WO-A-96/31615) og 6,7 g natriumbikarbonat i 40 ml metylenklorid og 10 ml vann. CO2-gass unnslapp, mens pH forble på 5. Etter omrøring i en time hadde, i henhold til gassvæskekromatografi (GLC), startmaterialet blitt fullstendig konvertert. Bromoverskuddet ble nøytralisert med fast Na2S2C>3. Etter faseseparasjon ble vannfasen ekstrahert med to ganger 100 ml etylacetat. De kombinerte organiske faser ble tørket over Na2SC>4 og filtrert. Etter rotasjonsinndamping ble 5,5 g gul olje erholdt (82 % utbytte av forbindelsen med formel (2) med X = Cl relativt til forbindelse I).
<X>H NMR (200 MHz, CDC13) : 5 1,8-2,1 (m, 2H) ; 2,6-2,7 (m,
2H) ; 3,5-3,8 (m, 2H (CH2C1) ) ; 4,4 (m, 1H) ; 4,9 (m, 1H) .
Eksempel II
Fremstilling av ( 4R, 6S)- 4- hydroksy- 6- klormetyl- tetrahydro-pyran- 2- on ( forbindelse II; dekket av formel 2)
Til en løsning av 75 g (450 mmol) av forbindelse I i 390 ml vann ble 114 g (715 mmol) brom tilsatt ved 15-25 °C over 3 timer. pH i reaksjonsblandingen ble holdt ved 5-6 via den samtidige tilsetning av natriumkarbonat (88 g total meng-de) . Bromoverskuddet ble nøytralisert med natriumbisulfitt. Produktet ble ekstrahert fra vannfasen med etylacetat (mot-strømsekstraksjon).
Produktet ble krystallisert fra etylacetat/heptan (125 g/ 62 g). Etter avkjøling til 0 °C ble krystallene filtrert, vasket med 50 ml heptan/etylacetat (vekt:vekt =9:1) og tørket, hvilket ga 49,2 g (67 % relativt til forbindelse I) av forbindelse II som fargeløse nåler (smp. 73-74 °C) .
Eksempel III
Fremstilling av ( 4R- cis)- 6-( klormetyl)- 2, 2- dimetyl- l, 3- dioksan- 4- yl- eddiksyre- metylester ( forbindelse III; dekket ved formel 1)
5,5 g av forbindelse II som erholdt i eksempel I ble tilsatt til 20 ml kommersiell dimetoksypropan og 100 mg p-toluensulfonsyremonohydrat ved romtemperatur. Etter omrøring i en time ved romtemperatur viste GLC-analyse at fullstendig konversjon hadde funnet sted og en klar løsning hadde blitt dannet. Etter tilsetning av 500 mg NaHCC>3 fant omrøring sted i 30 minutter ved romtemperatur. Etter fil-trering og rotasjonsinndamping ble 7,1 g av forbindelse III erholdt som en lysegul olje (91 % relativt til forbindelse
II) •
<1>H NMR (200 MHz, CDC13) : 1,25 (dt, 1H) ; 1,40 (s, 3H) ; 1,47 (s, 3H); 1,79 (dt, 1H); 2,42 (dd, 1H); 2,58 (dd, 1H); 3,40 (dd, 1H); 3,52 (dd, 1H); 3,70 (s, 3H); 4,1 (m, 1H); 4, 35 (m, 1H) .
Eksempel IV
Fremstilling av ( 4R- cis)- 6-( klormetyl)- 2, 2- dimetyl- l, 3 — dioksan- 4- yl- eddiksyre- metylester ( forbindelse III; dekket ved formel 1)
Til en løsning av 49,2 g (300 mmol) av forbindelse II i 100 ml toluen ble 47 g (450 mmol) dimetoksypropan og 850 mg p-toluensulfonsyremonohydrat (4,5 mmol) tilsatt. Etter omrøring i en time ved romtemperatur viste GLC-analyse fullstendig konversjon av forbindelse II. Toluenfasen ble vasket med 50 ml av en 0,2 N NaOH-løsning i vann. Etter inndamping ble 67 g av forbindelse III erholdt som en lysegul olje (94 % relativt til forbindelse II).
Eksempel V
( 4R- cis)-( 6- klormetyl)- 2, 2- dimetyl- l, 3- dioksan- 4- yl- eddiksyre, natriumsalt ( forbindelse IV; dekket ved formel 3) 55 g (233 mmol) av forbindelse III ble tilsatt til 200 ml vann. Ved romtemperatur ble 20 g av en 50 % NaOH-løsning i vann tilsatt dråpevis over 2 timer ved pH = 12. Hydrolysen ble overvåket ved å anvende GLC. Etter 20 g forble pH kon-stant. Konsentrert saltsyre ble anvendt for å senke pH til 10. Vannfasen ble vasket med 100 ml etylacetat og dampet inn ved å anvende en rotasjonsinndamper. Den dannede olje ble tørket ved å strippe med absolutt etanol og toluen. Det faste stoff ble omrørt i 200 ml aceton, filtrert og vasket med kald aceton. Utbytte etter vakuumtørking: 45,6 g = 80 % Na-salt relativt til forbindelse III.
<1>H NMR (200 MHz, CDC13/CD30D) : 5 1,21 (dt, 1H) ; 1,36 (s, 3H); 1,49 (s, 3H); 1,79 (dt, 1H); 2,25 (dd, 1H); 2,45 (dd, 1H); 3,46 (m, 2H); 4,11 (m, 1H); 4,36 (m, 1H).
Eksempel VI
( 4R- cis)-( 6- klormetyl)- 2, 2- dimetyl- l, 3- dioksan- 4- yl- eddiksyre, natriumsalt ( forbindelse IV; dekket ved formel 3)
Startene fra 49,2 g av forbindelse I ble en løsning av forbindelse III i toluen fremstilt som beskrevet i eksempel IV. 5 g metanol og 25 ml vann ble tilsatt. Ved romtemperatur ble 25 g av en 50 % løsning av NaOH i vann tilsatt dråpevis over 1 time. Etter omrøring i 4 timer ved romtemperatur indikerte GLC-analyse fullstendig hydrolyse. Base-overskuddet ble nøytralisert til pH 8,5-9,5 med 33 % HC1-løsning i vann. Vannfasen ble separert og tørket via azeo-trop destillasjon ved å anvende 470 ml toluen, hvilket ga 65 g av forbindelse IV som en 16 vekt/vekt% suspensjon i toluen med KF < 0,1 %.
Suspensjonen kan anvendes for syntesen av forbindelse V.
Eksempel VII
( 4R- cis)-( 6- klormetyl)- 2, 2- dimetyl- l, 3- dioksan- 4- yl- eddiksyre, t- butylester ( forbindelse V; dekket ved formel la)
45,5 g IV, natriumsalt (186 mmol) ble tilsatt til en løsning av 159 g ditert-butyldikarbonat i 1400 ml tørr tert-butanol. Etter tilsetning av 6,8 g dimetylaminopyridin fant omrøring sted i 16 timer ved 40 °C. Reaksjonsblandingen ble helt ut i 1500 ml etylacetat og 1.000 ml mettet ammoniumklorid. Vannfasen ble ekstrahert igjen med 1.500 ml etylacetat. De kombinerte organiske faser ble vasket med 600 ml mettet NaCl-løsning. Den organiske fase ble tørket over Na2SC>4, filtrert og deretter dampet inn under vakuum, hvilket ga 51,9 g gul olje (100 % relativt til forbindelse
IV) .
<X>H NMR (200 MHz, CDC13) : 1,15-1,33 (m, 1H) ; 1,40 (s, 3H) ; 1.45 (s, 3H); 1,47 (s, 9H); 1,77 (dt, 1H); 2,33 (dd, 1H); 2.46 (dd, 1H); 3,40 (dd, 1H); 3,49 (dd, 1H); 4,08 (m, 1H); 4,28 (m, 1H).
Eksempel VIII
( 4R- cis)- 6-[( acetoksy) metyl]- 2, 2- dimetyl- l, 3- dioksan- 4- yl-eddiksyre, t- butylester ( forbindelse VI; dekket ved formel la)
Startende fra 33 g av forbindelse V erholdt i henhold til eksempel VII ble på 16 timer 29 g av forbindelse VI erholdt ved 100 °C i henhold til US-A-5457227 (ved å anvende 40 g tetra-n-butylammoniumacetat og i 200 ml DMF), som et fast stoff etter krystallisasjon fra 75 ml heptan.
<X>H NMR (200 MHz, CDCI3) : 5 1,1-1,3 (dt, 1H) ; 1,39 (s, 3H) ; 1,45 (s, 9H); 1,47 (s, 3H); 1,57 (dt, 1H); 2,08 (s, 3H); 2,32 (dd, 1H); 2,46 (dd, 1H); 4,0-4,2 (m, 3H); 4,3 (m, 1H).
Eksempel IX
( 4R- cis)- 6-[ hydroksymetyl]- 2, 2- dimetyl- l, 3- dioksan- 4- yl-eddiksyre, t- butylester ( forbindelse VII)
Startende fra 29 g av forbindelse VI i henhold til eksempel V ble 25,0 g av forbindelse VII erholdt som en lysegul olje med e.e. = 100 %, d.e. = 99,9 % (ifølge GLC) i henhold til US-A-5457227 (det ble anvendt 6,9 g kaliumkarbonat i 300 ml metanol).
<X>H NMR (200 MHz, CDCI3) :
spektrumet var helt på linje med litteraturen (Synthesis 1014, 1995).

Claims (16)

1. Fremgangsmåte ved fremstillingen av et 2-(6-substituert-l, 3-dioksan-4-yl) eddiksyrederivat med formel 1 hvor X står for en utgående gruppe, og Ri, R2 og R3 hver uavhengig representerer en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer startende fra en forbindelse med formel 2 hvor X er som definert over, som anvender et acetaliseringsmiddel, i nærvær av en syrekatalysator.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor X er klor.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller krav 2, hvor Ri=R2=R3=CH3.
4. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 3, hvor det erholdte 2-(6-substituerte-l,3-dioksan-4-yl)eddiksyre-derivatet deretter hydrolyseres i nærvær av en base og vann for å danne det tilsvarende salt med formel 3 hvor X, Ri og R2 er som definert over og Y står for et alkalimetall, et alkalijordmetall eller en substituert eller usubstituert ammoniumgruppe.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4 hvor Y står for Na, Ca eller en tetraalkylammoniumforbindelse.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 4 eller 5, hvor fremgangsmåten ytterligere omfatter det erholdte salt deretter konverteres til eddiksyren ifølge formel 3, med Y = H.
7. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 4-6, hvori det (4R,6S)-2-(6-substituerte-l,3-dioksan-4-yl)eddiksyre-derivat med formel 3 fremstilles med et enantiomert og et diastereomert overskudd som begge er høyere enn 99 %.
8. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 4 - 7, hvor fremgangsmåten ytterligere omfatter den etter-følgende konversjon av det erholdte salt eller den erholdte syre til den tilsvarende ester med formel la, hvor R3 = t-butyl
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, hvor fremgangsmåten ytterligere omfatter den etterfølgende konversjon av den resulterende ester med formel la, hvor R3 står for t-butyl, til t-butylesteren av 2-(6-hydroksymetyl-l,3-dioksan-4-yl)-eddiksyre.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, hvor fremgangsmåten vi-dere omfatter den etterfølgende konversjon av den erholdte t-butylester til et statin.
11. Forbindelse med formel (2), hvor X er brom, en tosylatgruppe, en mesylatgruppe, en acyloksygruppe, en aryloksysubstituert benzensulfonylgruppe eller en nitrosubstituert benzensulfonyl, og hvormed forbindelsen er i (4R,6S)-formen.
12. Forbindelse med formel 1, hvor X representerer halo, acyloksy, en tosylatgruppe, en mesylatgruppe, en aryloksysubstituert benzensulfonylgruppe, eller en nitrosubstituert benzensulfonylgruppe; Ri, R2, og R3 hver seg uavhengig representerer en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer.
13. Forbindelse ifølge krav 12 hvor Ri, R2 og R3 alle er CH3
14. Forbindelse med formel 3 hvor Ri og R2 hver seg uavhengig representerer en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, X representerer en forlatende gruppe, Y representerer et alkalimetall, jordalkalimetall eller en substituert eller ikke-substituert ammoniumgruppe.
15. Forbindelse ifølge krav 14, hvor Y er Na, Ca eller en tetraalkylammoniumgruppe.
16. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 12-14, hvor X er Cl.
NO20030025A 2000-07-19 2003-01-03 Fremgangsmate ved fremstillingen av 2-(6-substituerte-1,3-dioksan-4-yl)eddiksyrederivater NO328935B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL1015744A NL1015744C2 (nl) 2000-07-19 2000-07-19 Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
PCT/NL2001/000535 WO2002006266A1 (en) 2000-07-19 2001-07-12 Process for the preparation of 2-(6-substituted-1,3-dioxane-4-yl)acetic acid derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20030025D0 NO20030025D0 (no) 2003-01-03
NO20030025L NO20030025L (no) 2003-01-03
NO328935B1 true NO328935B1 (no) 2010-06-21

Family

ID=19771761

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20030025A NO328935B1 (no) 2000-07-19 2003-01-03 Fremgangsmate ved fremstillingen av 2-(6-substituerte-1,3-dioksan-4-yl)eddiksyrederivater

Country Status (30)

Country Link
US (4) US6870059B2 (no)
EP (2) EP1700854B1 (no)
JP (2) JP5006499B2 (no)
KR (3) KR100865016B1 (no)
CN (3) CN101081842B (no)
AT (1) ATE340790T1 (no)
AU (2) AU2001275830B2 (no)
BR (1) BR0112535A (no)
CA (1) CA2415963C (no)
CY (1) CY1105881T1 (no)
CZ (1) CZ302718B6 (no)
DE (1) DE60123444T2 (no)
DK (1) DK1317440T3 (no)
EE (1) EE200300024A (no)
ES (2) ES2272506T3 (no)
HK (1) HK1097260A1 (no)
HU (1) HUP0303166A3 (no)
IL (3) IL153980A0 (no)
IS (2) IS2386B (no)
MX (1) MXPA03000498A (no)
NL (1) NL1015744C2 (no)
NO (1) NO328935B1 (no)
NZ (1) NZ523703A (no)
PL (1) PL207115B1 (no)
PT (1) PT1317440E (no)
RU (1) RU2266903C2 (no)
SK (2) SK287755B6 (no)
UA (1) UA77944C2 (no)
WO (1) WO2002006266A1 (no)
ZA (1) ZA200300478B (no)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0011120D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
NL1015744C2 (nl) 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
CN100349877C (zh) 2001-07-13 2007-11-21 阿斯特拉曾尼卡英国有限公司 氨基嘧啶化合物的制备方法
EP1323717A1 (en) * 2001-12-27 2003-07-02 Dsm N.V. Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives
EP1375493A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
US7414119B2 (en) 2002-09-20 2008-08-19 Verenium Corporation Aldolases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
US9740817B1 (en) 2002-10-18 2017-08-22 Dennis Sunga Fernandez Apparatus for biological sensing and alerting of pharmaco-genomic mutation
DE60330050D1 (de) * 2002-12-16 2009-12-24 Astrazeneca Uk Ltd Verfahren zur herstellung von pyrimidinverbindungen
CN101775000B (zh) * 2003-05-02 2014-09-24 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 制备(4-羟基-6-氧-四氢吡喃-2-基)乙腈及其衍生物的方法
GB0312896D0 (en) * 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
US8346482B2 (en) 2003-08-22 2013-01-01 Fernandez Dennis S Integrated biosensor and simulation system for diagnosis and therapy
UY28501A1 (es) 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0321827D0 (en) * 2003-09-18 2003-10-15 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0324791D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
DE10352659B4 (de) * 2003-11-11 2007-09-13 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung von Statinen und Tetrahydropyranonderivate zur Verwendung in dem Verfahren
GB0428328D0 (en) * 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
GB0514078D0 (en) * 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
US7264743B2 (en) * 2006-01-23 2007-09-04 Lam Research Corporation Fin structure formation
TW200831469A (en) * 2006-12-01 2008-08-01 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
PT2419407E (pt) * 2009-04-15 2013-01-28 Pharmathen Sa Processo melhorado para a preparação de fluvastatina e dos seus sais
GB2482525A (en) * 2010-08-05 2012-02-08 Phoenix Chemicals Ltd A process for the production of acyloxymethyldioxanylacetic derivatives
WO2012032035A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Salts of 7-amino-3,5-dihydroxyheptanoic acid esters
MX2013002809A (es) 2010-09-16 2013-04-29 Dsm Sinochem Pharm Nl Bv Esteres de acidos hexanoicos.
MX357470B (es) 2011-01-18 2018-07-11 Dsm Sinochem Pharm Nl Bv Procedimiento para la preparación de estatinas en presencia de base.
MX353510B (es) 2011-01-18 2018-01-17 Dsm Sinochem Pharm Nl Bv Sulfuros y sulfonas de metiltetrazol.
PL2665722T3 (pl) 2011-01-18 2017-03-31 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Sposób otrzymywania diolosulfonów
WO2013083719A1 (en) * 2011-12-09 2013-06-13 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Process for the preparation of a thioprecursor for statins
MX359424B (es) 2011-12-09 2018-09-12 Dsm Sinochem Pharm Nl Bv Proceso para la preparación de un precursor de estatina.
JP6065862B2 (ja) * 2013-04-10 2017-01-25 信越化学工業株式会社 パターン形成方法、レジスト組成物、高分子化合物及び単量体
WO2014203045A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 Lupin Limited A novel, green and cost effective process for synthesis of tert-butyl (3r,5s)-6-oxo-3,5-dihydroxy-3,5-o-isopropylidene-hexanoate
CN105624127B (zh) * 2014-10-28 2019-07-26 上海弈柯莱生物医药科技有限公司 一种葡萄糖脱氢酶及其在合成他汀类药物中间体中的应用

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US544390A (en) * 1895-08-13 Chimney-cowl
GB885516A (en) 1958-01-16 1961-12-28 Arthur Henry Clarkson Higher fatty acid esters of dextran
US3325466A (en) 1961-01-11 1967-06-13 American Cyanamid Co Tertiary butyl group as a carboxyl protecting group in the synthesis of peptides
US3992432A (en) 1967-04-05 1976-11-16 Continental Oil Company Phase transfer catalysis of heterogeneous reactions by quaternary salts
DE3929913A1 (de) * 1989-09-08 1991-04-04 Hoechst Ag 4-hydroxytetrahydropyran-2-one sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate sowie vorprodukte
GB9005966D0 (en) * 1990-03-16 1990-05-09 May & Baker Ltd New compositions of matter
CA2048716A1 (en) * 1990-08-17 1992-02-18 William B. Mattingly, Iii Absorbent articles with integral release system and methods of making same
US5292891A (en) * 1991-02-21 1994-03-08 Chisso Corporation Optically active 2,2-dimethyl-1,3-dioxin-4-ones and method for preparing same and method for preparing optically active compound for synthesis of physiologically active substance and optically active intermediate compound
JP3097143B2 (ja) 1991-02-21 2000-10-10 チッソ株式会社 生理活性物質合成用光学活性化合物の製造法および光学活性中間体化合物
JP3333197B2 (ja) 1991-09-20 2002-10-07 アヴェシア リミテッド ピラノン
WO1993008823A1 (en) * 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
US5278313A (en) * 1992-03-27 1994-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors
US5449793A (en) * 1993-06-04 1995-09-12 Chisso Corporation Process for producing an optically active 1,5-disubstituted-2,4-O-isopropylidene-2,4-dihydroxypentane
US5795749A (en) 1995-04-05 1998-08-18 The Scripps Research Institution Use of 2-deoxyribose-5-phosphate aldolase to prepare 2-deoxyfucose, analogues and derivatives
GB9523924D0 (en) 1995-11-23 1996-01-24 Zeneca Ltd Production of optically active 2-substituted tetrahydropyran-4-ones
US6278001B1 (en) 1995-11-28 2001-08-21 L'oréal Method for preparing (+) compactin and (+) mevinolin analog compounds having a β-hydroxy-δ-lactone grouping
FR2741620B1 (fr) * 1995-11-28 1997-12-26 Oreal Procede de preparation de composes a groupement beta-hydroxy -delta-lactone analogues de la (+) compactine et de la (+) mevinoline
DE69910562T2 (de) 1998-04-30 2004-06-17 Kaneka Corp. Verfahren zur herstellung von derivaten der 6-cyanomethyl-1,3-dioxan-4-essigsäure
PT1619191E (pt) * 1998-08-05 2010-12-21 Kaneka Corp Processo de produção de derivados opticamente activos do ácido 2-[6-(hidroximetil)-1,3-dioxan-4-il]acético
EP1533308B1 (en) 1998-12-10 2014-01-15 Kaneka Corporation A process for producing a simvastatin precursor
GB9903472D0 (en) 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Chemical process
HU227840B1 (en) 1999-05-06 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them
USRE39333E1 (en) 1999-06-04 2006-10-10 Kaneka Corporation Process for the preparation of 5-hydroxy-3-oxopentanoic acid derivatives
WO2001072706A1 (en) * 2000-03-28 2001-10-04 Biocon India Limited Synthesis of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
GB0011120D0 (en) * 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
KR20020068496A (ko) * 2000-06-05 2002-08-27 카네카 코포레이션 광학 활성 2-[6-(히드록시메틸)-1,3-디옥산-4-일]아세트산유도체의 제조 방법
NL1015744C2 (nl) 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
CN100349877C (zh) 2001-07-13 2007-11-21 阿斯特拉曾尼卡英国有限公司 氨基嘧啶化合物的制备方法
EP1323717A1 (en) 2001-12-27 2003-07-02 Dsm N.V. Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives
KR100598079B1 (ko) 2002-02-25 2006-07-07 바이오콘 리미티드 신규의 보로네이트 에스테르
KR100511533B1 (ko) 2002-04-09 2005-08-31 임광민 키랄 중간체, 그의 제조방법 및 그를 이용한 HMG-CoA환원저해제의 제조방법
EP1375493A1 (en) 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
DE60330050D1 (de) 2002-12-16 2009-12-24 Astrazeneca Uk Ltd Verfahren zur herstellung von pyrimidinverbindungen
WO2004103977A2 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Process for the preparation of pyrimidine derivatives
GB0312896D0 (en) * 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2004113314A1 (en) 2003-06-23 2004-12-29 Biocon Limited Novel boronate esters
UY28501A1 (es) 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0321827D0 (en) 2003-09-18 2003-10-15 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0324791D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
KR20060135712A (ko) 2003-12-24 2006-12-29 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 높은 syn형 대 anti형 비율을 지닌 스타틴의 제조방법
JP4266879B2 (ja) 2004-05-12 2009-05-20 大阪瓦斯株式会社 ガス化炉及び複合リサイクル装置
US7161004B2 (en) 2004-06-21 2007-01-09 Dr. Reddy's Laboratories Limited Processes to produce intermediates for rosuvastatin
GB0428328D0 (en) * 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
GB0514078D0 (en) * 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
TW200831469A (en) * 2006-12-01 2008-08-01 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process

Also Published As

Publication number Publication date
PL359332A1 (en) 2004-08-23
KR20070121063A (ko) 2007-12-26
NO20030025D0 (no) 2003-01-03
AU7583001A (en) 2002-01-30
US7989643B2 (en) 2011-08-02
ATE340790T1 (de) 2006-10-15
CN101081842B (zh) 2012-01-04
US6870059B2 (en) 2005-03-22
PT1317440E (pt) 2007-01-31
CA2415963C (en) 2008-02-26
US20030158426A1 (en) 2003-08-21
JP2012111757A (ja) 2012-06-14
UA77944C2 (en) 2007-02-15
DE60123444T2 (de) 2007-08-23
CA2415963A1 (en) 2002-01-24
AU2001275830B2 (en) 2006-07-20
WO2002006266A1 (en) 2002-01-24
BR0112535A (pt) 2003-07-01
US20050148785A1 (en) 2005-07-07
EP1700854A1 (en) 2006-09-13
CZ302718B6 (cs) 2011-09-21
US7642363B2 (en) 2010-01-05
NO20030025L (no) 2003-01-03
KR100865016B1 (ko) 2008-10-23
CY1105881T1 (el) 2011-02-02
CN1443183A (zh) 2003-09-17
NL1015744C2 (nl) 2002-01-22
US20110251406A1 (en) 2011-10-13
RU2266903C2 (ru) 2005-12-27
KR20030040224A (ko) 2003-05-22
MXPA03000498A (es) 2003-06-24
JP5006499B2 (ja) 2012-08-22
CN100378091C (zh) 2008-04-02
EP1700854B1 (en) 2012-05-23
DK1317440T3 (da) 2007-01-08
SK287755B6 (sk) 2011-08-04
PL207115B1 (pl) 2010-11-30
EP1317440A1 (en) 2003-06-11
NZ523703A (en) 2004-08-27
HUP0303166A3 (en) 2005-11-28
IS8690A (is) 2007-11-15
US20100136339A1 (en) 2010-06-03
IS6680A (is) 2003-01-15
DE60123444D1 (de) 2006-11-09
CN101081842A (zh) 2007-12-05
ES2387313T3 (es) 2012-09-20
HK1097260A1 (en) 2007-06-22
IL153980A (en) 2006-10-05
SK352003A3 (en) 2003-05-02
IL177824A0 (en) 2006-12-31
IL153980A0 (en) 2003-07-31
EP1317440B1 (en) 2006-09-27
IS2386B (is) 2008-07-15
ZA200300478B (en) 2004-01-26
ES2272506T3 (es) 2007-05-01
JP2004504315A (ja) 2004-02-12
SK287756B6 (sk) 2011-08-04
CN1680363A (zh) 2005-10-12
KR20080078925A (ko) 2008-08-28
EE200300024A (et) 2004-10-15
CZ2003163A3 (cs) 2003-05-14
HUP0303166A2 (hu) 2003-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO328935B1 (no) Fremgangsmate ved fremstillingen av 2-(6-substituerte-1,3-dioksan-4-yl)eddiksyrederivater
AU2001275830A1 (en) Process for the preparation of 2-(6-substituted-1,3-dioxane-4-yl)acetic acid derivatives
JP4440476B2 (ja) シンバスタチンの製造方法
NZ250478A (en) Enzymatic process for the stereoselective preparation of a heterobicyclic alcohol enantiomer and use as an intermediate to prepare flesinoxan
WO2004096788A1 (en) Process fot the preparation of (4-hydroxy-6-oxo-tetrahydropyran-2-yl) acetonitrile and derivatives thereof
AU2006203127B2 (en) Process for the preparation of 2-(6-substituted-1,3-dioxane-4-yl) acetic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees