JPH0413692A

JPH0413692A - ステロイド誘導体及びその製造方法

Info

Publication number: JPH0413692A
Application number: JP11546490A
Authority: JP
Inventors: Yoshinori Ando; 由典安藤; Soichi Sakane; 坂根　壮一; Sunao Nakagawa; 直中川; Manzo Shiono; 万蔵塩野
Original assignee: Kuraray Co Ltd
Current assignee: Kuraray Co Ltd
Priority date: 1990-04-30
Filing date: 1990-04-30
Publication date: 1992-01-17
Anticipated expiration: 2013-11-18
Also published as: JP2826168B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野コ本発明は一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１及びＲ２は請求項１記載の定義勇とおりで
ある。］で示されるステロイド誘導体を得、該一般式（ＩＩ）で
示されるステロイド誘導体と一般式［式中、Ｒ３、Ｘ及
びＺは請求項１記載の定義のとおりである。］で示されるスルホンを塩基性物質の存在下に反応［式中
ＩＲ’及びＲ２はそれぞれ水素原子、アシル基、低級ア
ルコキシカルボニル基、三置換シリル基又は置換基を有
していてもよいアルコキシメチル基を表し、Ｒ３は水素
原子又はメチル基を表し、Ｘは水素原子又は−〇Ｙ基を
表し、ここで、Ｙは水素原子、アシル基、三置換シリル
基又は置換基を有していてもよいアルコキシメチル基を
表し、Ｚはアリールスルホニル基を表す、］で示されるステロイド誘導体及びその製造方法に関する
。

本発明により提供される一般式（Ｉ）で示されるステロ
イド誘導体は、慢性腎不全、副甲状腺機能低下症、骨軟
化症、骨粗鬆症などのカルシウム代謝の欠陥症の治療に
有効であることが知られているｌα−ヒドロキシビタミ
ンＤ２、ｌα、２５ジヒドロキシビタミンＤ２，２４−
エビ−１α。

２５−ジヒドロキシビタミンＤ２及びこれらの化合物の
誘導体の合成中間体として有用である。

［従来の技術］従来、１α、２５〜ジヒドロキシビタミンＤ２又はその
２４位エピマーの合成中間体として一般［式中、Ｒ４及
びＲ６は、Ｒ４がメチル基の時にＲ６は水素原子であり
、Ｒ４が水素原子の時にＲ５はメチル基であり、Ｐｈは
フェニル基を表し、ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基を
表す、］で示されるジエン部分を保護したステロイド誘導体が知
られており、それらの製造方法として、（２２Ｅ）−５
，７，２２−エルゴスタトリエン−１α、３β、２５−
トリオール又はその２４位のエピマーを出発原料とする
製造方法が知られている（特開平２−３６１６Ｅ３号公
報参照）。

［発明が解決しようとする課題］一般式（Ｉｏ）で示されるステロイド誘導体はジエン部
分が保護されており、このステロイド誘導体を製造する
に要する工程数は多く、また該ステロイド誘導体を種々
の生理活性を有する化合物に誘導する際には脱保護の工
程が必要となる。

本発明の１つの目的は、容易に入手可能な原料を用いて
、ジエンの保護及びその脱保護の工程を経由することな
く種々の生理活性を有するステロイド誘導体を製造する
ことができる方法を与える合成中間体として有用な新規
な化合物を提供することにある。

本発明の他の１つの目的は、その新規な化合物を容易に
製造する方法を提供することにある。

［課題を解決するための手段］本発明によれば、上記の目的は ■前記一般式（Ｉ）で示されるステロイド誘導体、 ■−一般式ＩＩ）［式中　Ｒ１及−びＲ２は前記定義のとおりである。］
で示されるステロイド誘導体と一般式（ｒＶ）［式中、
Ｒ”　　Ｘ及び２は前記定義のとおりである。］で示されるスルホンを塩基性物質の存在下に反応させる
ことを特徴とする一般式（１）で示されるステロイド誘
導体の製造方法、及び ■−一般式Ｉ［ｌ）［式中、Ｒ”及びＲ”はそれぞれアシル基、低級アルコ
キシカルボニル基、三置換シリル基又は置換基を有して
いてもよいアルコキシメチル基を表す、］で示されるステロイド誘導体をジメチルスルホキシド中
でアミンの存在下にオギザリルクロリドを用いて酸化す
ることにより一般式（ＩＩ）で示されるステロイド誘導
体を得、該一般式（ＩＩ）で示されるステロイド誘導体
と一般式（ＩＶ）で示されるスルホンを塩基性物質の存
在下に反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）で示さ
れるステロイド誘導体の製造方法を提供することにより達成される。

上記の各一般式におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ”、Ｒ２１Ｙ及
びＺを以下に詳しく説明する。Ｒ’、Ｒ”Ｒ目及びＲ”
のそれぞれが表すアシル基としては、アセチル基、プロ
ピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基
、イソバレリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、モノ
クロルアセチル基、トリフルオロアセチル基等が挙げら
れ、低級アルコキシカルボニル基としては、メトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカ
ルボニル基等が挙げられ、三置換シリル基としては、ト
リメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロ
ピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチ
ルジフェニルシリル基等が挙げられ、また置換基を有し
ていてもよいアルコキシメチル基としては、メトキシメ
チル基、メトキシエトキシメチル基、１−（エトキシ）
エチル基、１−（メトキシ）イソプロピル基、テトラヒ
ドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられ
る。Ｙが表すアシル基としては、アセチル基、プロピオ
ニル基、ブチリル基、モノクロルアセチル基等が挙げら
れ、三置換シリル基としては、トリメチルシリル基、ト
リエチルシリル基等が挙げられ、また置換基を有してい
てもよいアルコキシメチル基としては、メトキシメチル
基、メトキシエトキシメチル基、１−（エトキシ）エチ
ル基、ｌ−（メトキシ）イソプロピル基、テトラヒドロ
フラニル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。

Ｚが表すアリールスルホニル基としては、ベンゼンスル
ホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ｐ−ブロモベン
ゼンスルホニル基等が挙げられる。

上記一般式（１）、（ＩＩ）又は（Ｉｎ）で示されるそ
れぞれのステロイド誘導体を以後下記のように称するこ
とがある。

一般式　　　　　　略　　　　称（Ｉ）ステロイド誘導体（１）（ＩＩ）アルデヒド（Ｉｔ）（ＩＩＩ）アルコール（Ｉ［Ｉ）アルコール（Ｉ［ｌ）からアルデヒド（Ｉｔ）への変換
は、アルコール（ＤＩ）にジメチルスルホキシド中で、
アミンの存在下にオギザリルクロリドを作用させて該ア
ルコール（Ｉｎ）を酸化することによす行われる。ジメ
チルスルホキシドの使用量は、アルコール（ｍ）１モル
に対して通常約５〜５０モルである。また、オギザリル
クロリドの使用量は、アルコール（■）１モルに対して
通常約２〜３０モルである。使用されるアミンとしては
、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、４−ジメチルアミノピリジン等の三級アミンが
好ましく、その使用量はアルコール（１）１モルに対し
て通常約５〜１００モルである。この反応は溶媒中で行
うのが好ましく、溶媒としては、例えばクロロホルム、
塩化メチレン等が用いられる。上記のアミンを溶媒とし
て用いることも可能である。溶媒の使用量はアルコール
（ＩＩＩ）に対して通常約５〜２００倍重量である。

反応は、通常−１０℃〜３０℃の範囲内の温度で行われ
る。この反応において、アルコール（Ｉ［Ｉ）の水酸基
の保護基が三置換シリル基等である場合には、反応の条
件によっては一般式（ＩＩ）においてＲ１及び／又はＲ
２が水素原子であるアルデヒドが得られる。

このようにして得られたアルデヒド（ＩＩ）の反応混合
物からの単離・精製は、通常の有機化合物の単離・精製
において用いられている方法と同様にして行われる。例
えば、反応混合物を水にあけ、酢酸エチル等の有機溶媒
で抽出し、抽出液を水及び食塩水で順次洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥後、濃縮する。得られる粗生成物を必
要に応じて再結晶、クロマトグラフィーなどにより精製
し、アルデヒド（ＩＩ）を得る。

アルデヒド（ＩＩ）からステロイド誘導体（１）への変
換は、アルデヒド（ＩＩ）と一般式（ＩＶ）で示される
スルホン（以下、これをスルホン（ｒＶ）と称すること
がある）を塩基性物質の存在下に反応させることにより
行われる。スルホン（ＩＶ）の使用量は、アルデヒド（
■）１モルに対して通常約１〜２０モルである。使用さ
れる塩基性物質としては、水素化ナトリウム、水素化カ
リウムなどの金属水素化物；メチルリチウム、ブチルリ
チウム、フェニルリチウムなどの有機金属化合物；リチ
ウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピ
ルアミド、リチウムテトラメチルビベラジド、リチウム
ヘキサメチルジシラジド、ナトリウムへキサメチルジシ
ラジド、カリウムへキサメチルジシラジドなどの金属ア
ミド等が挙げられる。その使用量は、塩基性物質の性質
によっても異なるが、スルホン（■）１モルに対して通
常０．８〜２０モルである０反応は溶媒中で行うのが好
ましく、溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトン、
ヘキサメチルホスホリックトリアミド及びこれらの混合
溶媒などが使用される。溶媒の使用量は、アルデヒド（
ＩＩ）に対して通常約５〜２００倍重量である０反応は
、通常的−１００℃〜５０℃の範囲内の温度で行われる
。

このようにして得られたステロイド誘導体（Ｉ）の反応
混合物からの単離・精製は、通常の有機化合物の単離・
精製において用いられる方法と同様にして行われる０例
えば、反応混合物を水又は塩化アンモニウム水溶液にあ
け、ジエチルエーテル、塩化メチレン、酢酸エチルなど
の有機溶媒で抽出し、抽出液を食塩水で洗浄したのち、
乾燥後、濃縮して粗生成物を得、該粗生成物を、必要に
応じて再結晶、クロマトグラフィーなどにより精製する
ことにより行われる。

アルコール（Ｉ［ｌ）は、例えば横巾らの方法（日本化
学会第５８春季年会講演予稿集Ｉ１．２ＩＬ３４．１１
８４頁、１９８９年参照）に従って調製できる。またス
ルホン（ＩＶ）は、ＨｏＦ、　ＤｅＬｕｃａらの方法［
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、
　Ｏｒｇ、　ＣｈｅＩｌｌ、　）、５３巻、３４５０−
３４５７頁（１９８８年）参照］に従って調製すること
ができる。

ステロイド誘導体（１）は、例えば次の方法により１α
−ヒドロキシビタミンＤ２．１α、２５ジヒドロキシビ
タミンＤ、、２４−エビ−１α。

２５−ジヒドロキシビタミンＤ２等へ誘導される。

＋１）（Ｖ）［上式中、Ｒ１％Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＺは前記定義のと
おりであり、Ｒ１２及びＲ２２はそれぞれ水素原子、ア
シル基、低級アルコキシカルボニル基、三置換シリル基
又は置換基を有していてもよいアルコキシメチル基を表
し、Ｗは水素原子又は水酸基を表す。］ステロイド誘導体（Ｉ）を還元剤の存在下に脱スルホン
させることにより一般式（Ｖ）で示されるプロビタミン
Ｄ２誘導体を得、該プロビタミンＤ２誘導体をその水酸
基の保護基に応じて脱保護反応に付することにより一般
式（Ｖｌ）で示されるプロビタミンＤ２誘導体を得るこ
とができる。

数式（Ｖｌ）で示されるプロビタミン誘導体を公知の方
法に準じて光反応させ、次いでその生成物を熱異性化す
ることにより、一般式（■）で示されるビタミンＤ２￥
Ｓ導体、すなわち、１α−ヒドロキシビタミンＤ２．１
α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２．２４−ヱビー１
α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２等を得ることがで
きる。

［実施例］以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発
明はこれらの実施例により限定されるものではない。

実施例１ジメチルスルホキシド２４．５ｍｌを塩化メチレン５０
０　ｍ　ｌに加え、ドライアイス−アセトン浴中で冷却
しながら攪拌した。得られた溶液に塩化メチレン７０　
ｍ　ｌにオギザリルクロリド１４．７ｍｌを溶かして得
られた溶液を滴下し、１０分間攪拌した。１α、３β−
ビス（メトキシカルボニルオキシ）−２０−メチルプレ
グナ−５，７−ジエン−２１−オール１１．３ｇを塩化
メチレン２００　ｍ　ｌに溶かして上記で調製した溶液
に滴下し、３０分間攪拌したのち、得られた混合液にト
リエチルアミン９８　ｍ　ｌを加えて５分間攪拌した０
反応混合液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
たのち、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、下記の物性を有する１
α、３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）プレグナ
−５，７−ジエン−２０−カルブアルデヒドを１０．１
β得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ）ＣＤＣｌ　、ｌ
、ＴＭＳ、　　δ：０．６２（ｓ、３Ｈ）、　　０．９７（ｓ、３Ｈ）。

１、０８（ｄ、　Ｊ＝６．９１１ｚ、　３！（）。

３．７１（ｓ、３Ｂ）、　　３．７３（ｓ、３Ｈ）。

４．６８〜５．０５（＋ｎ、　２１（）、　　５．２４
〜５．４２（ｍ、　ＩＨ）。

５．５４〜５．７３（ａ、ｌ１ｌ）、　　９．５０（１
Ｂ）（３Ｓ）−２，３−ジメチル−４−（フェニルスル
ホニル）−２−（テトラヒドロフラン−２−イルオキシ
）ブタン７２０ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍ１に溶
解し、窒素雰囲気下、ドライアイス−アセトン洛中で冷
却しながら攪拌した。得られた溶液にｎ−ブチルリチウ
ムのヘキサン溶液（１、５３ｍ　ｏ　ｌ　／　１　）を
１．５ｍ’ｌ加え、そのまま２０分間攪拌した０次いで
、ｌα、３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）プレ
グナ−５゜７−ジエン−２０−カルブアルデヒド１．Ｏ
ｇをテトラヒドロフラン６　ｍ　ｌに溶かして得られた
溶液を加え、冷却したまま１．５時間攪拌した０反応混
合液に氷冷した塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥したのち、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、下記の物性を有
する（２４Ｓ）１α、３β−ビス（メトキシカルボニル
オキシ）２４−メチル−２３−（フェニルスルホニル）
−２５−（テトラヒドロフラン−２−イルオキシ）コレ
スタ−５，７−ジエン−２２−オールを８８０　ｍ　ｇ
得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ）ＣＤＣｌ　ｓ
、　　ＴＭＳ、　　δ　：０．５７〜０．６３（６Ｈ）
、　　０．９９（ｓ、３Ｂ）。

１．２５〜１．５８（９Ｈ）、　　２．６８〜３．１０
（１８）。

３．７７（ｓ、６Ｈ）、　　３．７９〜４．２３（３［
（）。

４゜８１〜４．９１（２Ｈ）、　　５．３５〜５．３８
（ｍ、ＩＨ）。

５．４８−５．５５（ｍ、１ｆ（）、　　５．６６〜５
．７２（＋Ｉｌ、ＩＨ）。

７．４９〜７．５８（３Ｈ）、　　７．８１〜７．９０
（ｍ、２Ｈ）実施例２（２Ｒ）−２，３−ジメチル−１−ｐ−トルエンスルホ
ニルブタン５５０　ｍ　ｇをテトラヒドロフラン１０ｍ
１に溶解し、窒素雰囲気下、ドライアイス−アセトン浴
中で冷却しながら攪拌した。得られた溶液にｎ−ブチル
リチウムのヘキサン溶液（１、５３ｍ　ｏ　ｌ　／　ｌ
　）を１．５ｍｌ加え、そのまま３０分間攪拌した。次
いで、１α、３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）
プレグナ−５゜７−ノニン−２０−カルブアルデヒド１
．０ｇをテトラヒドロフラン５　ｍ　ｌに溶かして得ら
れた溶液を加え、冷却したまま１．５時間攪拌した。反
応混合液に氷冷した塩化アンモニウム水溶液を加え、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥したのち、濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムグロマトグラフイーにより精製し、下記の物性
を有する（２４Ｒ）−１α、３β−ビス（メトキシカル
ボニルオキシ）２４−メチル−２３−トルエンスルホニ
ルコレスタ−５，７−ジエン−２２−オールを７８５ｍ
ｇ得た。

ＩＨ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ）ＣＤＣ１３，
ＴＭＳ、　　δ：０．６１〜０．６７（６［（）、　　０．９８（ｓ、３
Ｈ）。

１．０５〜１．５７（９１（）、　　２．４３（ｓ、３
Ｈ）。

２．７０〜３．１１（ＩＨ）、　　３．８１（ｓ、６）
１）。

３．８０〜４．１５（ｍ、１８）、　　４．７９〜４．
９０（２Ｈ）。

５．４８〜５．５３（＋、ＩＨ）、　　５．６４〜５．
６８（ｍ、　１８）。

７．３７〜７．４９（ｍ、　２Ｂ）、　　？。８２〜７
．９３（ｍ、　２Ｈ）実施例３ジメチルスルホキシド２０．３ｒｎｌを塩化メチレン５
００　ｍ　ｌに加え、ドライアイス−アセトン浴中で冷
却しながら攪拌した。得られた溶液に塩化メチレン７０
　ｍ　ｌにオギザリルクロリド１２．１ｍ４を溶かして
得られた溶液を滴下し、１０分間攪拌した。１α、３β
−ビス、（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−２
０−メチルプレグナ−５，７−ジエン−２１−オール１
０．５ｇを塩化メチレン２００　ｍ　ｌに溶かして上記
で調製した溶液に滴下し、３０分間攪拌したのち、得ら
れた混合液にトリエチルアミン７９．６ｍｌを加えて５
分間攪拌した０反応混合液を氷冷した重曹水にあけ、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下に濃縮した
。残渣をシリカゲルカラムグロマトグラフィーにより精
製し、下記の物性を有するｌα、３β−ビス（テトラヒ
ドロビラン−２イルオキシ）プレグナ−５，７−ノニン
−２０−カルブアルデヒドを１０．７ｇ得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ）ＣＤＣｌ　ｓ
、ＴＭＳ、　　δ：０．６１（ｓ、３４１）、　　０．９７（ｓ、３Ｈ）。

１．０５（ｄ、３）１）。

３．２５〜４．２２（６Ｂ）、　　４．６８〜５．３７
（２Ｈ）。

５．２７〜５゜４５（ｍ、　ｌ１ｌ）。

５．５５〜５．７３（ｍ、　ｌ１ｌ）。

９゜５２（ＩＨ）（３Ｒ）−２，３−ジメチル−４−（フェニルスルホニ
ル）−２−（テトラヒドロフラン−２−イルオキシ）ブ
タン９７０　ｍ　ｇをテトラヒドロフラン１５　ｍ　ｌ
に溶解し、窒素雰囲気下、ドライアイス−アセトン浴中
で冷却しながら攪拌した。得られた溶液にｎ−ブチルリ
チウムのヘキサン溶液（１、５３ｍ　ｏ　ｌ　／　１　
）を２．０ｍｌ加え、そのまま２０分間攪拌した０次い
で、１α、３β−ビス（テトラヒドロビラン−２−イル
オキシ）プレグナ−５，７−ノニン−２０−カルブアル
デヒド１．５ｇをテトラヒドロフラン８　ｍ　ｌに溶か
して得られた溶液を加え、冷却したまま２時間攪拌した
０反応混合液に氷冷した塩化アンモニウム水溶液を加え
、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥したのち、濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、下記の
物性を有する（２４Ｒ）−１α、３β−ビス（テトラヒ
ドロビラン−２−イルオキシ）−２４−メチル−２３−
フェニルスルホニル−２５−（テトラヒドロフラン−２
−イルオキシ）コレスタ−５，７−ジエン−２２−オー
ルを９２６　ｍ　ｇ得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ）ＣＤＣ１３，
ＴＭＳ、　　δ：０．６０〜０．６４（６Ｈ）、　　１．００（ｓ、３Ｂ
）。

１．１９〜１．５７（９Ｂ）、　　２．７１〜３．０８
（ＩＨ）。

３．２７〜４．２０（９Ｈ）、　　４．６７〜５゜３５
（３Ｈ）。

５．４４〜５．３５（ｍ、１Ｂ）、　　５．６５〜５．
６８（ｍ、ＩＨ）。

７．４１〜７．５６（３）１）、　　７．７８〜７．９
０（ｍ、２Ｈ）実施例４ジメチルスルホキシド２．５ｍｌを塩化メチレン５０　
ｍ　ｌに加え、ドライアイス−アセトン洛中で冷却しな
がら攪拌した。得られた溶液に塩化メチレン５　ｍ　ｌ
にオギザリルグロリド１．５ｍｌを溶かして得られた溶
液を滴下し、１０分間攪拌した。１α、３β−ビス（ト
リメチルシリルオキシ）２０−メチルプレグナ−５，７
−ジエン−２１−オール１．２ｇを塩化メチレン２０　
ｍ　ｌに溶かして上記で調製した溶液に滴下し、３０分
間攪拌したのち、得られた混合液にトリエチルアミン１
０ｍ１を加えて５分間攪拌した０反応混合液を水にあけ
、酢酸エチルで抽出した。抽出液を重曹水、水、食塩水
で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧
下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、下記の物性を有する１α、３β−ジ
ヒドロキシプレグナ−５，７−ジエン−２０−カルブア
ルデヒドを６８５　ｍ　ｇ得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ）ＣＤＣｌｓ、
ＴＭＳ、　　δ：０．６０（ｓ、３Ｈ）、　　０．９２（ｓ、３８）。

１、０５（ｄ、　Ｊ＝６．７Ｈｚ、　３Ｈ）。

３．５５〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、　　５．２４〜５．
４７（ａ、１８）。

５．５５〜５．７７（ｍ、０１）、　　９．５２＜ＩＨ
）（３Ｓ）−２−アセトキシ−２，３−ジメチル＝４−
（フェニルスルホニル）ブタン６６０ｍｇをテトラヒド
ロフラン１０　ｍ　ｌに溶解し、窒素雰囲気下、ドライ
アイス−アセトン浴中で冷却しながら攪拌した。得られ
た溶液にｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１、５３
ｍ　ｏ　ｌ　／　１　）を２．７ｍｌ加え、そのまま２
０分間攪拌した。次いで、ｌα、３β−ジヒドロキシプ
レグナ−５，７−ジエン−２０−カルブアルデヒド６８
５　ｍ　ｇをテトラヒドロフラン５　ｍ　ｌ　＆：溶か
して得られた溶液を加え、冷却したまま２時間攪拌した
０反応混合液に氷冷した塩化アンモニウム水溶液を加え
、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥したのち、濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、下記の
物性を有する（２４Ｓ）−２５−アセトキシ−２４−メ
チル−２３−（フェニルスルホニル）コレスタ−５，７
−ジニンー１α、３β。

２２−トリオールを５６３ｍｇ得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ）ＣＤＣ１ｓ、
　　ＴＭＳ、　　δ　：０．５８〜０．６３（６ｆ（）、　　　１．０３（ｓ、
３ｆ（）。

１．２２〜１．６０（９Ｂ）、　　　２．０１（ｓ、３
Ｈ）。

２．６５〜３．１０（Ｈｌ）、　　　３．６５〜４．２
１（３Ｈ）。

５．５０〜５．５６（ｍ、ＩＨ）、　　　５．６５〜５
．７０（ｍ、１１（）。

７、４９〜７．５９（３）１）、　　　７．８０〜７．
８９（ｍ、　２ｆ（）実施例５ジメチル２ルホキシド２．３ｍｌを塩化メチレン５０　
ｍ　ｌに加え、ドライアイス−アセトン浴中で冷却しな
がら攪拌した。得られた溶液に塩化メチレン５　ｍ　ｌ
にオギザリルクロリド１．４ｍｌを溶かして得られた溶
液を滴下し、１０分間攪拌した。１α、３β−ジアセト
キシ−２０−メチルプレグナ−５，７−ジエン−２１−
オール１．０ｇを塩化メチレン２０　ｍ　ｌに溶かして
上記で調製した溶液に滴下し、３０分間攪拌したのち、
得られた混合液にトリエチルアミン９．３ｍｌを加えて
５分間攪拌した０反応混合液を水にあけ、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥したのち、減圧下に濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、下記
の物性を有する１α。

３β−ジアセトキシプレグナ−５，７−ジエン−２０−
カルブアルデヒドを８３１ｍｇ得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ）ＣＤ　ＣＩ　
’ｓ、　Ｔ　Ｍ　Ｓ　、　　δ：０．６０（ｓ、３Ｈ）
、　　０．９８（ｓ、３Ｈ）。

１．０５（ｄ、３）１）、　　１．９９（ｓ、３Ｈ）。

２、０４（ｓ、　３）］）。

４．６２〜５．１５（ｍ、２８）、　　５．２０〜５．
３９（ｍ、１ｆ（）。

５．４９〜５゜５７（ｍ、　ＩＨ）、　　９．３８（Ｉ
Ｂ）２−メチル−４−（フェニルスルホニル）−２（テ
トラヒドロビラン−２−イルオキシ）ブタン６４０　ｍ
　ｇをテトラヒドロフラン１０　ｍ　ｌに溶解し、窒素
雰囲気下、ドライアイス−アセトン浴中で冷却しながら
攪拌した。得られた溶液にｎ−ブチルリチウムのヘキサ
ン溶液（１，５３ｍｏｌ／１）を１．４ｍｌ加え、その
まま２０分間攪拌した１次いで、１α、３β−ジアセト
キシプレグナ５．７−ジエン−２０−カルブアルデヒド
８３１ｍｇをテトラヒドロフラン５　ｍ　ｌに溶かして
得られた溶液を加え、冷却したまま１．５時間攪拌した
。反応混合液に氷冷した塩化アンモニウム水溶液を加え
、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥したのち、濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、下記の
物性を有する１α、３β−ジアセトキシ−２３−（フェ
ニルスルホニル）−２５−（テトラヒドロビラン−２イ
ルオキシ）コレスタ−５，７−ジエン−２２＝オールを
７０３ｍｇ得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ）ＣＤ　Ｃｌ　
ａ、　ＴＭ　Ｓ　、　δ：０．６２（ｓ、３Ｈ）、　　
１．００（ｓ、３Ｆ（）。

１．１９〜１．５７（９Ｈ）、　　２．００（ｓ、３）
１）。

２．０４（ｓ、３８）、　　２．７１〜３．１２（ＩＨ
）。

３．７５〜４．２２（３Ｈ）、　　４．６１〜５．１０
（ｍ、　２８）。

５．３５〜５．４０（ｍ、１Ｂ）。

５．４６〜５．５２（ｍ、ＩＨ）、　　５．６５〜５．
７０（ｍ、ＩＨ）。

７．５１〜７．５９（３Ｂ）、　　７．７９〜？、、８
９（ｍ、２）１）参考例１（２４Ｓ）−１α、３β−ビス（メトキシカルボニルオ
キシ）−２４−メチル−２３−（フェニルスルホニル）
−２５−（テトラヒドロフラン−２−イルオキシ）コレ
スタ−５，７〜ジエン−２２−オール３００　ｍ　ｇを
テトラヒドロフラン４０ｍ１に溶解し、得られた溶液に
リン酸水素二ナトリウムの飽和メタノール溶液４０　ｍ
　ｌ及びリン酸水素二ナトリウム６ｇを加え、室温で３
０分間攪拌した６反応混合液を氷冷し、５％ナトリウム
アマルガム５ｇを加えて、冷却したまま２４時間攪拌し
た０反応混合液にヘキサンを加えてデカンテーションを
行い（５回）、溶液を集めて食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥したのち、濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製し、（２４Ｒ，２
２Ｅ）−１αメトキシカルボニルオキシ−２５−（テト
ラヒドロフラン−２−イルオキシ）エルゴスタ−５゜７
．２２−トリエン−３β−オールを７０．２ｍｇ得た。

参考例２＜２４Ｒ，，２２Ｅ）−１α−メトキシカルボニルオキ
シ−２５−（テトラヒドロフラン−２−イルオキシ）エ
ルゴスタ−５，７，２２−トリエン−３β−オール１７
３．５ｍｇをメタノール１０ｍ１に溶解し、得られた溶
液にピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネート６　ｍ　
ｇを加え、室温で３０分間攪拌した０反応混合液を１ｉ
ｌＦ水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し
、次いで食塩水で洗浄したのち、硫酸ナトリウム上で乾
燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーを用いて精製し、（２４Ｒ，２２Ｅ）１α−メト
キシカルボニルオキシエルゴスタ５．７．２２−トリエ
ン−３β、２５−ジオールを１４４．２ｍｇ得た。

参考例３（２４Ｒ，２２Ｅ）−１α−メトキシカルボニルオキシ
エルゴスタ−５，７，２２−トリエン３β、２５−ジオ
ール２７５゜２　ｍ　ｇをテトラヒドロフラン２　ｍ　
ｌ及びメタノール１０　ｍ　ｌに溶解し、得られた溶液
に炭酸カリウム１０　ｍ　ｇを加え、５０℃で２４時間
攪拌した０反応混合物を希塩酸で中和し、エーテル及び
テトラヒドロフランで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄
したのち、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムグロマトグラフイーを用いて精製し
、（２４Ｒ，２２Ｅ）−エルゴスタ−５，７，２２トリ
エン−１α、３β、２５−トリオールを２２２．３ｍｇ
得た。

参考例４（２４Ｒ，２２Ｅ）−エルゴスタ−５，７，２２−トリ
エン−１α、３β、２５−トリオール１００ｍｇをエタ
ノール５００　ｍ　ｌに溶解し、氷水冷し、得られた溶
液に窒素気流下、パイレックスフィルターを用い、高圧
水銀灯で１０分間光照射した。

反応混合液を２時間加熱還流させたのち、減圧下に濃縮
した。残渣をシリカゲル力ラムグロマトグラフィー及び
高速液体グロマトグラフイーを用いて精製し、２４−エ
ビ−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２を１９．５
ｍｇ得た。

［発明の効果］本発明によれば、容易に入手可能な原料を用いて、ジエ
ンの保護及びその脱保護の工程を経由することなく、カ
ルシウム代謝の欠陥症の治療薬として有効なことが知ら
れている１α−ヒドロキシビタミンＤ２．１α、２５−
ジヒドロキシビタミンＤ２．２４−エビ−１α、２５−
ジヒドロキシビタミンＤ２などを製造することができる
方法を与えるステロイド誘導体（Ｉ）が提供される。

また本発明によれば、上記のステロイド誘導体（Ｉ）を
容易に製造することができる方法が提供される。

特許出願人　　株式会社　クラレ代　理　人　　弁理士　ホウ　堅

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中、Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ水素原子、アシル
基、低級アルコキシカルボニル基、三置換シリル基又は
置換基を有していてもよいアルコキシメチル基を表し、
Ｒ＾３は水素原子又はメチル基を表し、Ｘは水素原子又
は−ＯＹ基を表し、ここで、Ｙは水素原子、アシル基、
三置換シリル基又は置換基を有していてもよいアルコキ
シメチル基を表し、Ｚはアリールスルホニル基を表す。］で示されるステロイド誘導体。２、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）［式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は請求項１記載の定義のとお
りである。］で示されるステロイド誘導体と一般式（IV）▲数式、化
学式、表等があります▼（IV）［式中、Ｒ＾３、Ｘ及びＺは請求項１記載の定義のとお
りである。］で示されるスルホンを塩基性物質の存在下に反応させる
ことを特徴とする請求項１記載の一般式（ I ）で示さ
れるステロイド誘導体の製造方法。３、一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）［式中、Ｒ＾１＾１及びＲ＾２＾１はそれぞれアシル基
、低級アルコキシカルボニル基、三置換シリル基又は置
換基を有していてもよいアルコキシメチル基を表す。］で示されるステロイド誘導体をジメチルスルホキシド中
で、アミンの存在下にオキザリルクロリドを用いて酸化
することにより一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）［式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は請求項１記載の定義のとお
りである。］で示されるステロイド誘導体を得、該一般式（II）で示
されるステロイド誘導体と一般式▲数式、化学式、表等
があります▼（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）［式中、Ｒ＾３、Ｘ及びＺは請求項１記載の定義のとお
りである。］で示されるスルホンを塩基性物質の存在下に反応させる
ことを特徴とする請求項１記載の一般式（ I ）で示さ
れるステロイド誘導体の製造方法。