JPH0349902B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0349902B2 JPH0349902B2 JP2001623A JP162390A JPH0349902B2 JP H0349902 B2 JPH0349902 B2 JP H0349902B2 JP 2001623 A JP2001623 A JP 2001623A JP 162390 A JP162390 A JP 162390A JP H0349902 B2 JPH0349902 B2 JP H0349902B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- lactone
- hydroxy
- mixture
- hydrogen
- vitamin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- -1 methylbenzoyl Chemical group 0.000 description 31
- 230000008569 process Effects 0.000 description 31
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 22
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 22
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 22
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 22
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 7
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 7
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 5
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 5
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 5
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 5
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 5
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 5
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 5
- JWUBBDSIWDLEOM-NQZHSCJISA-N 25-hydroxy-3 epi cholecalciferol Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@H](O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-NQZHSCJISA-N 0.000 description 4
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 4
- IJNDMZIDDKVXHR-MYEQSZOMSA-N 25-Hydroxyvitamin D3-26,23-lactone Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C/1C(CC[C@@H](O)C\1)=C)C)[C@@H]1C[C@@](C)(O)C(=O)O1 IJNDMZIDDKVXHR-MYEQSZOMSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 3
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 3
- XXDIJWSZFWZBRM-WSKGJZFTSA-N (3z,5e,9e,11z,17e,19e)-8,14,16-trihydroxy-24-methyl-1-oxacyclotetracosa-3,5,9,11,17,19-hexaen-2-one Chemical compound CC1CCC\C=C\C=C\C(O)CC(O)C\C=C/C=C/C(O)C\C=C\C=C/C(=O)O1 XXDIJWSZFWZBRM-WSKGJZFTSA-N 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 2
- MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC(C)(O)C#N MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- VMRJRAGKPXMWOZ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexylpropan-2-imine Chemical compound CC(C)=NC1CCCCC1 VMRJRAGKPXMWOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000005708 tetrahydropyranylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FCKJYANJHNLEEP-XRWYNYHCSA-N (24R)-24,25-dihydroxycalciol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CC[C@@H](O)C(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C FCKJYANJHNLEEP-XRWYNYHCSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRNVEDCUBISUTC-OWRPZGOZSA-N 24,24-difluoro-25-hydroxyvitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CCC([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCC(F)(F)C(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@H](O)CCC1=C LRNVEDCUBISUTC-OWRPZGOZSA-N 0.000 description 1
- JWUBBDSIWDLEOM-UHFFFAOYSA-N 25-Hydroxycholecalciferol Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003872 25-hydroxy-cholecalciferol Substances 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVEGCGQXRCOAFN-UHFFFAOYSA-N C(C(C)C)[AlH]CC(C)C.[Li] Chemical compound C(C(C)C)[AlH]CC(C)C.[Li] JVEGCGQXRCOAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021318 Calcifediol Nutrition 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URJQOOISAKEBKW-UHFFFAOYSA-N Emorfazone Chemical group C1=NN(C)C(=O)C(OCC)=C1N1CCOCC1 URJQOOISAKEBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001557 animal structure Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000007883 cyanide addition reaction Methods 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- UJNFXBCDXIUUHX-UHFFFAOYSA-N ditert-butylalumane Chemical compound CC(C)(C)[AlH]C(C)(C)C UJNFXBCDXIUUHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010243 emorfazone Drugs 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 125000006331 halo benzoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001145 hydrido group Chemical class *[H] 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-2-ylazanide Chemical compound [Li+].CC(C)[NH-] NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OVFMRFMJVFDSAA-UHFFFAOYSA-N propyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCCC OVFMRFMJVFDSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000007100 recyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は生物学的に活性なビタミンＤ誘導体の
調製に有用な化合物に関する。 さらに詳細には、本発明は25−ヒドロキシビタ
ミンD3−26，23−ラクトンの調製に有用な新規
化合物に関するものである。 動物又は人体中のビタミンＤの生物学的な作用
はビタミンのヒドロキシル化形への物質代謝によ
ることは今や十分立証されたことである。多くの
代謝物質が確認されておおり、例えば25−ヒドロ
キシビタミンD3、24，25−ジヒドロキシビタミ
ンD3、１，25−ジヒドロキシビタミンD3などが
ある。そして今やこれらの代謝物質の１種又は２
種以上が、ビタミンＤと共同して生物学的な活性
作用すなわち、動物又は人体中におけるカルシウ
ム又はリンホメオスタシスの制御に対してレスポ
シブルな化合物であることは一般に受け入れられ
ている。 （従来の技術及び発明が解決しようとする問題
点） 生物学的な効能によつてビタミンＤ代謝物質は
大きな治療上の関心を集めており、その調製と有
効性と用途は幅広い記録に示されている。例えば
米国特許第3880894号（１，25−ジヒドロキシエ
ルゴカルシフエロール）、同第3879548号（酪農家
畜の授乳熱の1α−ヒドロキシコレカルシフエロ
ールによる治療法）、同第3715374号（24，25−ジ
ヒドロキシコレカルシフエロール）、同第3697559
号（１，25−ジヒドロキシコレカルシフエロー
ル）などがある。また、これらの化合物の種々の
構造上の類似体が、種々の臨床的な応用におい
て、天然の代謝物質の代替物質として科学的かつ
商業的な興味を集めている。例えば、米国特許第
4201881号（24，24−ジフルオロ−1α−25−ジヒ
ドロキシコレカルシフエロール）、同第4196133号
（24，24−ジフルオロ−25−ヒドロキシコレカル
シフエロール）、及び同第3786062号（22−デヒド
ロ−25−ヒドロキシコレカルシフエロール）があ
る。 さらに最近、変わつたラクトン単位をステロイ
ド側鎖に有することを特徴とする新規なビタミン
D3代謝物質が見い出された（Wichmannら、
Biochemistry 18，4775〜4780，1979）。この化
合物は25−ヒドロキシビタミンD3−26，23−ラ
クトンであり、下記に示す構造で表わされる。 25−ヒドロキシビタミンD3−ラクトンはビタ
ミンＤ様活性を示し、動物器官中のカルシウム及
リン酸塩レベルの制御に重要な役割を演じると信
じられている。 本発明の目的は25−ヒドロキシビタミンD3−
26，23−ラクトンの調製に有用な化合物を提供す
ることにある。 （問題点を解決するための手段） 25−ヒドロキシビタミンD3−26，23−ラクト
ンの調製に有用な化合物が開発された。 すなわち、本発明は １ 次式を有する化合物 （式中Ｘは、次のものから選ばれ、 【式】又は【式】 それらすべての異性体形において R1，R2及びR3は水素、アシル、アルキルシリ
ル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選ば
れ、 R4は水素又はアルキルである。） を提供するものであり、好ましくは 前記Ｘが であり、それらの全ての異性体形において、それ
ぞれのR1及びR2は同じでも異なつていてもよく、
水素、アシル、アルキルリシル及びテトラヒドロ
ピラニルからなる群から選ばれる前記化合物、 前記Ｘが であり、R1、R2及びR3が水素、R4が水素又はア
ルキル基である前記化合物 である。 この明細書中で、「アシル」なる語は、炭素原
子が１から約５の脂肪族アシル基例えばアセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、ペントイル及びそ
れらの異性体形など、又は芳香族アシル基例えば
ベンゾイルもしくは置換ベンゾイル、例えばメチ
ルベンゾイル、ニトロベンゾイルあるいはハロベ
ンゾイルなど、を意味する。用語「アルキル」は
炭素原子数１から約５の炭化水素基、例えばメチ
ル、エチル、プロピルなど、又はそれらの対応の
異性体形を指称する。 プロセス図式１に描いたように、本発明に係る
方法は５，７−ジエンエステル（）を出発物質
として用いる。そしてこの化合物においてR1は
水素、又はアシル基、アルキルシリルもしくはテ
トラヒドロピラニルのようなヒドロキシ保護基で
あり、R1は水素又は炭素１〜５のアルキル基で
ある。この５，７−ジエンエステルは、既知の24
−ノル−５−コレニツクアシド又はそのエステル
から周知の方法を用い７，８−二重結合を導入す
ることにより容易に得ることができる。 プロセス図式１に示される方法によれば、化合
物の23−酸又はエステル基は水素化物による還
元により構造で表わされる対応のアルデヒドを
生成する。この還元は適当な溶媒（例えば、エー
テル、THF、ベンゼンなど）中で温和な温度又
は低温で、反応がアルデヒド段階で停止するので
好ましい試薬として用いられるジ−ｔ−ブチルア
ルミニウムハイドライドのように立体的に嵩高の
アルミニウムハイドライの存下で行われる。も
し、化合物のヒドロキシ保護基R1がアシル基
ならば、そのような基は、もちろん水素化物還元
段階で除去されR1がＨであるアルデヒドを生
成するであろう。再保護は必要ではないが、もし
望むなら周知の手段により（例えば、アシル化、
アルキルシリル化、テトラヒドロピラル化）によ
つて達することができ、それによりR1がアシル、
アルキルシリル又はTHPのアルデヒドを得る。
別法として、また、特に化合物中の保護基R1
が水素化試薬に対して安定な基（例えばテトラヒ
ドロピラニル（THP）又はアルキルシリル基）
の場合、のアルデヒドへの転換は２段階法と
して行う。 すなわち、第１に酸又はエステル基をアルコー
ルに還元し、次いで23−アルコールを再びアルデ
ヒドに酸化することにより行うことができる。こ
のような方法はこの技術分野では周知である。 生じたアルデヒド（ここでR1は水素又はヒ
ドロキシ保護基である）は、アセトン又は合成的
に均等なアセトン試薬、例えばアセトンシクロヘ
キシルイミンのような誘導体イミンで、触媒及び
適当な溶剤（例えばアセトン、エーテルなど）の
存在下でアルドール縮合反応に付される（プロセ
ス図式１ステツプ２）。アセトンを試薬とすると
きは、塩基性試薬、例えば水酸化カリウム溶液又
は類似の塩基が好ましい。有機性塩基、例えば、
NaOCH3又はカリウム−ｔ−ブトキシド、リチ
ウムイソプロピルアミドなどを用いることができ
る。このアルドール縮合反応の生成物は、プロセ
ス図式１中に構造として表わされるヒドロキシ
ケトンであり、式中R1は水素又は先に特定した
ようなヒドロキシ保護基である。このヒドロシ−
ケトン生成物は、次の構造式に示すようにＣ−23
−ヒドロキシ配列の異なる２種の立体異性体の混
合物である。 【式】 【式】 この混合物は周知の異性体分離法のいずれによ
つても分離することができ、例えば晶析又は好ま
しくは、クロマトグラフイーを、薄層板もしくは
効率的なカラム例えば高性能液体クロマトグラフ
イ（HPLC）上で行うことにより分離でき、２種
のＣ−23−ヒドロキシ−エピマーは別々に、この
プロセスの段階に付される。 また、代わりに、ヒドロキシ−ケトン生成物
（）は直接、プロセスの次の段階（プロセス図
式１のステツプ３）である側鎖にラクトン形成を
もたらす工程に付してもよい。変換は、塩基（例
えば水酸化物）及びアルコール又はアルコール／
水混液のような適当な溶媒の存在下でヒドロキシ
−ケトンをシアン化物（例えばKCN）で処理
し、炭素25の中間体シアノヒドリンを得、それを
単離せずに、直接、これらの条件下においてヒド
ロキシ−アシドに転換し、次いで酸（例えば
HCl）でラクトン化してプロセス図式１における
構造式で表わされる目的のラクトン生成物を形
成させる。ラクトン形成に付されたヒドロキシ−
ケトン中に存在するＣ−３−ヒドロキシ保護基
は、通常この塩基及び酸処理を含むラクトン化プ
ロセスの間に除去されるであろう。この得られた
ラクトン生成物は構造は構造においてR1＝Ｈ、
R2＝Ｈであるものによつて表わされるであろう。
ヒドロキシ基の再保護は必要ではないが、しか
し、もし望むなら、アシル化、アルキルシリル化
などのようないずれの公知の方法によつても達成
することができ、構造においてR1もしくはR2
又は両者がアシル、アルキルシリルなどのよう
な、ヒドロキシ保護基であるラクトン誘導体を得
ることができる。 シアノヒドリン形成は、適当な触媒例えば
KOH，NaOCH3、カリウム−ｔ−ブトキシドな
どの存在下にヒドロキシケトンをアセトンシア
ノヒドリンで処理することを含むようなシアノヒ
ドリン交換反応によつてもまた達成することがで
きる。シアノヒドリンの形成は他の不整中心をＣ
−25位において生成するので、ヒドロキシケトン
（Ｃ−23ヒドロキシ立体異性体を表わす。前記
の通り）から調製されたラクトンは、次の構造
式によつて表わされるようにＣ−23及びＣ−25に
おいて立体配置の異なる４種の立体異性体の混合
物からなる。 【式】 【式】 【式】 【式】 ラクトンの立体異性体の混合物は、この段階
では、好ましくは高性能液体クロマトグラフイー
（HPLC）によつて分離され、４種の異性体を得
る。それらはHPLCからの純粋な形での溶出の順
に、Ａ、Ｂ、ＣそしてＤとして示され
る。それぞれのラクトン異性体は、次いで紫外線
照射による光分解（プロセス図式１のステツプ
４）を適当な溶剤（例えばエーテル、アルコー
ル、ベンゼン、又はエーテルと他の溶剤例えばベ
ンゼンとの混合物）の中で行うことにより一般構
造（ここでR1＝R2＝Ｈ又はヒドロキシ保護基）
で表わされる、対応のプレビタミンＤラクトン誘
導体を得る。 引き続いて、一般構造で描かれるプレビタミ
ンラクトン異性体の、一般構造（ここでR1＝
R2＝Ｈ又はR1及びR2の一方もしくは両者がヒド
ロキシ保護基を示す）で表わされる対応のビタミ
ンラクトンへの異性化（プロセス図式１のステツ
プ５）は、プレビタミン中間体を穏やかな温度
（例えば50〜80℃）で、適当な溶剤例えば低分子
量アルコール、ベンゼン又はトルエンで加熱する
ことにより達せられる。この２段階の照射／熱異
性体工程はラクトン異性体Ａから対応のビタミ
ンラクトンＡを、異性体Ｂから対応のビタミ
ンラクトンＢを、異性体Ｃから対応のビタミ
ンラクトンＣをそして異性体Ｄから対応のビ
タミンラクトンＤをそれぞれ純粋な形で与え
る。もしビタミンラクトンがＣ〜３及び／又は
Ｃ−25にヒドロキシ保護基を含んでいるなら、そ
れらの基は酸又は塩基加水分解（この分野で周知
の如く、存在する保護基に応じて）され、対応の
フリーのヒドロキシ−ラクトン生成物である
R1＝R2＝Ｈであるものを得る。 天然の25−ヒドロキシビタミンD3−26，23−
ラクトンとの直接比較によれば、合成の異性体
Ｃ（ここでR1＝R2＝Ｈ）が、天然生成物と同じも
のであることが明らかである。 一方、ステロイドラクトン中間体は、その４
種の立体異性体の混合物として化学線照射によつ
て光分解を上述のようにして受けさせ、対応の一
般構造のプレビタミンＤ−ラクトン立体異性体
の混合物を生じるようにしてもよい。この混合物
は次に、上述のようにして熱異性化を受け、４種
の考えられるラクトン異性体の混合物として一般
構造で表わされる25−ヒドロキシビタミンD3
−26，23−ラクトンを生じる。これらの立体異性
体は、今や分離でき（好ましくはHPLCで）、カ
ラムからの溶出の順に、Ａ、Ｂ、Ｃ及び
Ｄのラクトン立体異性体をそれぞれ純粋な形で生
じるが、異性体Ｃは天然品に対応するものであ
る。 もし所望なら、合成方法は、上述のアルドール
縮合から生じたヒドロキシ−ケトンの２種のＣ
−23−ヒドロキシ立体異性体を、晶析又は好まし
くはクロマトグラフイーで最初に分離することに
より、２種のＣ−23−立体異性体を純粋形（ここ
では都合上Ａ及びＢと示される）で得、次い
で、それぞれの異性を別々に上記方法の後続のス
テツプ（つまり、ラクトン形成、光分解及び熱異
性体、ステツプ３，４及び５）に付し、構造
の、目的のビタミンラクトン生成物を得るように
して行つてもよい。このような方法によれば、ラ
クトン化反応（ステツプ３）に付されるヒドロキ
シ−ケトン異性体Ａは、ラクトン立体異性体
ＢとＤの混合物を生じ、そしてそれらは分離で
きるが、好ましくはHPLCで分離され、そして
別々に上述の光分解及び熱異性化（ステツプ４及
び５）によつて、それぞれ、ビタミンラクトン生
成物ＢとＤに転換させられる。同様に、ヒド
ロキシ−ケトン異性体Ｂ（ステツプ３）のラク
トン化の後、ラクトン異性体ＡとＣのの混合
物が得られるが、それは分別後、光分解と異性化
（ステツプ４と５）によりビタミンラクトンＡ
とＣに転換する。そしてＣは上述の如く、天
然品に対応するのである。 もし望むなら、プロセス図式１に示されたステ
ロイド−ラクトン中間体はプロセス図式２に描
かれる、別法であるが化学的類似の一連の手順に
よつて得ることができる。 このプロセスは構造（ここでR1とR1はプロ
セス図式１の化合物で規定した置換基を示す）
で表わされる、公知の24−ノル−５−コレン−23
−オイツクアシド又はそのエステルを出発物質と
して用いる。エステルはステツプ１においてア
ルデヒド（ここでR1は水素又はヒドロキシ保
護基）に、先に論じたプロセス（つまりプロセス
図式１のステツプ１）と全く類似のプロセスで還
元され、アルデヒドはアセトン又はアセトン均
等物によつてアルドール縮合に付され、炭素23に
おける２種のヒドロキシ立体異性体の混合物とし
てヒドロキシ−ケトンを生じる。ヒドロキシケ
トン（ここでR1は水素又はヒドロキシ保護基
である）をシアン化物で処理し、続いてプロセス
１のステツプ３について説明したと類似の条件を
用いて加水分解を行うと、４種の考えられる（Ｃ
−23とＣ−25）立体異性体の混合物としてのラク
トン中間体（ここでR1＝R2＝Ｈ）を生じる。
この生成物は、次いで上述の、対応５，７−ジエ
ンラクトンに、よく行われている方法によつ
て、例えばＣ−３ヒドロキシ基を標準的な条件を
用いてアシル化して保護し、アリル位を臭素化
し、そして脱臭化水素を行い、温和な塩基による
加水分解でＣ−アシル基を取り除くことによつ
て、転換される。この生成物（化合物）の４種
の立体異性体は、今や分離することができ、前述
のようにHPLC上での溶出の順で、異性体Ａ、
Ｂ、ＣとＤを生じる。もちろん、ヒドロキ
シ−ケトンの２種のＣ−23−ヒドロキシ立体異
性体を分別して（好ましくはHPLCで）おのおの
のエピマーを別々に前述の方式と全く類似の方式
でプロセスの次のステツプ（プロセス図式２のス
テツプ３，４及び５）に付し、同様のラクトン
の４種の立体異性体を得ることは可能である。同
様に、４種のラクトンステレオ異性体の分離は化
合物（プロセス図式２）の段階で行うことがで
き、それぞれの異性体Ａ、Ｂ、ＣとＤは
次いで別々に、標準的なアリル位の臭素化／脱臭
化水素方法によつて対応の５，７−ジエンＡ、
Ｂ、Ｃ及びＤにそれぞれ転換させられる。 25−ヒドロキシビタミンD3−26−23−ラクト
ンの治療上の適用において構造（ここでR1＝
R2＝Ｈ）で表わされるフリーヒドロキシ−ラク
トンが通常、投薬に際して好ましい形であるが、
ある種の適用において望ましい形の様々のラクト
ンの誘導体が容易に調製できることに留意すべ
きである。このように穏やかな低温での、アシル
無水試薬と塩基触媒を用いたアシル化は（R1
＝アシル、R2＝Ｈ）のＣ−３−Ｏ−アシル誘導
体を提供するが、一方昇温下（50〜70℃）でのア
シル化は３，25−ジ−Ｏ−アシル生成物（、
R1＝R2＝アシル）を生じる。例えば、（R1＝
R2＝Ｈ）の無水酢酸とピリジンによる20℃、１
〜２時間の処理は、対応の３−アセテート誘導体
を与えるが、同じ試薬を60℃で用いる時、３，５
−ジアセテートが容易に形成される。同様にの
アルキルシリル誘導体又はテトラヒドロピラニル
誘導体はよく確立された手順によつて、調製でき
そしてＣ−３とＣ−25ヒドロキシ基の異なる反応
性の故に、３−モノ又は３，25−ジ−保護誘導体
が容易に得られる。３−モノアシル化生成物は、
Ｃ−25−ヒドロキシ基において、さらに、例えば
異なるアシル基によるアシル化又はアルキルシリ
ル化（トリメチルクロロシランもしくは同様の試
薬又はｔ−ブチル−ジメチルクロロシランなど）
又はテトラヒドロピラニル化などのこの分野に周
知の方法を行い誘導体を作ることができる。 また、化合物の３，25−ジ−保護誘導体にお
いて、Ｃ−３保護基は塩基又は酸加水分解（存在
する保護基による）により選択的に除いて、３−
ヒドロキシ−25−保護誘導体（化合物、ここで
R1＝Ｈ、R2＝ヒドロキシ保護基）を発生させこ
とができ、そのような化合物中の３−ヒドロキシ
基は、次いでＣ−25に存在する基とは異なる基に
よつて選択的に誘導体化させることもできる。 別法であり、そして好都合な方法として、ビタ
ミンラクトンのステロイド前駆体中のフリーの
ヒドロキシ基が保護され、このヒドロキシ保護誘
導体は上記で詳述したステツプにより、ビタミン
ラクトン（ここでR1もしくはR2又は両者がヒ
ドロキシ保護基を表わす）に転換させることがで
きる。このように、５，７−ジエンラクトン
（プロセス図式１においてR1＝R2＝Ｈ）又は△５
−ラクトン（プロセス図式２におけるR1＝R2
＝Ｈ）の一方又は両方のヒドロキシ保護基がアシ
ル化、アルキルシリル化、テトラヒドロピラニル
化など全く、先に説明した方法と類似の方法によ
つて誘導体とされ、対応のモノー又はジーヒドロ
キシ保護誘導体（ここでヒドロキシ保護基R1及
びR2は同じでも異つていてもよい）を生ずる。
これら誘導体は、次にプロセスの最終ステツプ
（プロセス図式１のステツプ４及び５であつて存
在するヒドロキシ保護基の性質によつて影響を受
けないものである）に持ち込まれ、構造の、ヒ
ドロキシ保護プレビタミンＤラクトン（R1又は
R2は、水素はヒドロキシ保護基）を生じ、次い
で目的の構造のモノ−又はジ−ヒドロキシ保護
ビタミンＤラクトンを生じる。また、これらのヒ
ドロキシ−誘導体化方法は、一般に個々の立体異
性体別々に誘導体化するのが好ましいけれども、
個々の分離された異性体（例えばＡ、Ｂ、Ｃ、
Ｄ又はＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄなど）と同様に立体異性
体の混合物（例えば化合物、、又はのラ
クトン異性体の混合物）にもまた適用することが
できることは明白であろう。 他の薬学的に有用な、上述のラクトン化合物の
誘導体も調製することができる。これらは、ラク
トン環開環から生ずる対応のヒドロキシ−カルボ
ン酸、つまり次の一般構造XIの化合物 上記式中において1，R2及びR3のそれぞれは水
素であり、そしてR4は水素又は負の荷電（つま
り、カルボキシレートアニオン）である。 これらの化合物は、前記ラクトンの水溶性誘導
体であるので特に興味深いものである。それらが
ラクトンに対し、構造的に密接な関係を有するの
で、固有の生物学的活性を所有するか、生体中で
ラクトンの再環化（つまり、のタイプの化合物
の形成）の故に生物学的活性を表わすことが、生
体中の条件ではラクトンとヒドロキシカルボン酸
（又はヒドロキシカルボキシレート）との間に平
衡が必然的に存在するに違いないので、期待され
るであろう。 一般構造XIのヒドロキシアシドは一般構造の
ラクトンからそのラクトン環の塩基による加水分
解によつてたやすく生産することができる。した
がつて、ラクトンの0.01〜0.1M塩基（例えば
H2O又はH2O／ジオキサン混合物又はH2O／
MeOH混合物中のKOH又はNaOH）中における
25〜50℃の処理により対応の、環の開いたヒドロ
キシ−カルボキシレートを生じ、そしてそれは注
意深く、PH５〜７に酸性化することによつて構造
（ここでR1、R2、R3及びR4は水素である。）
のヒドロキシカルボン酸を与える。構造XIの対応
のヒドロキシエステルのR1、R2及びR3が水素で
ありR4がアルキル基であるものはラクトンをア
ルコール性塩基中で開裂させることにより、類似
の方法で生成させることができる。例えば、ラク
トンをエタノール中のナトリウムエトキシドで処
理すれば、構造XIにおいてR1、R2及びR3が水素
でR4がエチルのエチルエステルを生ずる。他の
エステル、例えば、メチル、プロピル又はブチル
エステルは、適切な、均等なアルコール性塩基を
用いて類似の方法によつて調製できる。 ヒドロキシエステルのさらに上記の付加的誘導
体は、薬学的な調製又は他の用途において要求さ
れるかも知れないが、それらは公知の方法によつ
て都合よく調製できる。例えば、前に説明したよ
うな誘導体化方法（アシル化、アルキルシリル化
など又はこれらの方法の組合せ）を用いて、アシ
ル、アルキルシリル又はテトラヒドロピラニル基
（又はこれらの基の組合せ）をＣ−３，23又は25
ヒドロキシ基上のいずれか又は全部に有するもの
（つまり、一般構造XIにおいてR1、R2及びR3のお
のおのは、水素、アシル、アルキルシリル及びテ
トラヒドロピラニル基から選ばれ、そしてR4は
アルキルである化合物）が容易に調製される。 一般構造XIのヒドロキシ−アシド又はヒドロキ
シ−エステル又は、それらのＯ−保護（アシル
化、アルキルシリル化）誘導体もまた対応のステ
ロイド中間体から調製することができることもま
た留意すべきである。例えば、５，７−ジエン中
間体（プロセス図式１）のラクトン環の塩基加
水分解を、ビタミンラクトンの場合のラクトン
開環に関して上述したと類似の方法を用いて行う
と、次の一般構造のヒドロキシ−アシドを生ず
る。 上記式においてR1、R2、R3及びR4は水素であ
る。この物質の紫外線照射をプロセス図式１にお
ける類似のステツプについて説明したようにして
行うと下記の構造を有する、対応のプレビタ
ミンＤ−ヒドロキシアシドを生ずる。 このプレビタミン化合物は前述のように不活性
溶媒中で加熱することにより異性化でき、ビタミ
ンヒドロキシアシドXI（R1、R2、R3及びR4＝
Ｈ）与える。同様に、５，７−ジエンラクトン
のアルコーリシス（例えばMeOH中のNaO
Me；EtOH中のNaOEt）は構造XIIの対応のエス
テル（ここでR1、R2及びR3＝Ｈであり、R4はア
ルキル基である）を生じ、それからヒドロキシエ
ステルヒドロキシ保護誘導体（例えば構造XIIで表
わされＯ−アシル、Ｏ−アルキルシリル、Ｏ−テ
トラヒドロピラニルであつてそれぞれのR1、R2
及びR3が水素、アシル、アルキルシリル及びテ
トラヒドロピラニルから選ばれたものであり、
R4＝アルキルである）が先に論じた誘導体化法
によつて容易に得られる。ヒドロキシエステル又
はそのＯ−保護誘導体の紫外線照射は、一般構造
のプレビタミンＤ化合物であつて、R1、、R2
及びR3が水素、アシル、アルキルシリル及びテ
トラヒドロピラニルから選ばれ、そして、R4が
アルキルである化合物を生ずる。引き続いて熱異
性化を行うことにより、これらのプレビタミン中
間体は、ヒドロキシエステル又はそれらの対応の
R1、R2及びR3が水素、アシル、アルキルシリル
及びテトラヒドロピラニルから選ばれ、そして、
R4がアルキルである、一般構造のＯ−保護誘
導体を与える。 もし所望なら、ラクトン開環反応を、上述と全
く類似の方法を用いてラクトンステロイド中間体
Ｘ（プロセス図式２）に適用すれば下記の一般構
造で表わされる対応のヒドロキシアシド又は
ヒドロキシエステルを生ずる。 式中R1、R2及びR3は水素であり、R4は水素又
はアルキルである。これらの類似体又はそれらの
Ｏ−保護誘導体の、対応する構造XIのビタミンヒ
ドロキシ−アシド又はエステルへの転換は、一般
構造XIIの化合物への脱水素化を経て、引き続いて
タイプの中間体への光化学的転換、及び構造
XIの最終生成物への熱異性化を行う方法をよく確
立された周知の手順を用いて行うことによりでき
る。 （実施例） 以下実施例に基づき本発明をさらに詳細に説明
する。 参考例 １ 269mgのメチル3β−ヒドロキシ−24−ノルコラ
−５，７−ジエン−23−オエ−ト３−アセテート
（化合物、ここでR1＝アセチルそしてR1＝メチ
ル）の12mlのトルエン溶液中に、−78℃で、リチ
ウムジイソブチルアルミニウムハイドライドの25
％トルエン溶液0.72mlを加えた。30分後、溶液を
４℃に温め、飽和NH4Cl4mlを加え混合液を５分
間かきまぜた。次いで、水（25ml）を加え、反応
混合物をEt20100mlで抽出した。エーテル層を分
離し、1NHCl、飽和NaHCO3及び飽和NaClでそ
れぞれ25ml用いて洗浄した。この粗反応混合物を
１×30cmのシリカゲルカラム上に適用し、化合物
を溶出させるヘキサン中の６％EtOAcで溶出
させ、次いで16％と22％EtOAc／ヘキサンで目
的のアルデヒド生成物すなわち化合物が回収さ
れるまで（127.5mg）溶出させた。この23−アル
デヒド（化合物、R1＝Ｈ）は次のようなスペ
クトル特性を示した。 U.V.吸収、λnax＝282，272，292（肩）；マスス
ペクトル：ｍ／e342.2545（計算値342.2558），100
％、M+；ｍ／e309.65％、M+−H2O−CH3；
ｍ／e283，40％，M+−2CH3−CHO；ｍ／e143，
50％，C11H11 +；NMR：δ9.77，ｓ，1H，Ｃ−
23；5.56，ｍ，1H，Ｃ−６；5.40，ｍ，1H，Ｃ
−７；3.66，ｍ，1H，Ｃ−３；1.05，ｄ，Ｊ＝
6.2，3H，Ｃ−21；0.95，ｓ，3H，Ｃ−19；
0.67，ｓ，3H，Ｃ−18。 参考例 ２ アセトン1.5mlとメタノール中の1.0MKOH30μ
との混合液を調製し、０℃、15分間後、アセト
ン0.5mlに溶かした化合物（R1＝Ｈ）122mg中に
加えた。この反応混合物を０℃で1.5時間かきま
ぜ、次いで水50mlを加え、そしてその混合物を75
mlCH2Cl2で3X抽出した。粗反応混合物を0.79×
30cmのシリカゲルカラム（μPorasil，ウオータ−
アソシエイツ（マツドフオード、マサチユーセツ
ツ）の製品）上でHPLCに付し流速３ml／分で
CH2Cl2中の2.25％イソプロピルアルコールで溶
出させた。この方法は、出発物質（化合物）を
12mlの点で37.5mg溶出させ、その後、目的のヒド
ロキシ−ケトンＣ−23立体異性体（化合物、
R1＝Ｈ）すなわち異性体Ａ（39.5mg）が42mlで
溶出し、異性体Ｂ（37.3mg）が46.5mlで溶出す
る。異性体Ａのスペクトルデータ： U.V.吸収、λnax＝282，272，292（肩）；マスス
ペクトル ｍ／e400.2983（計算値400.2978），100
％、M+；382，22％，M+−H2O；367，30％，
M+−H2O−CH3；342，60％，M+ −C3H6O；
309，28％，M+−C3H6O−CH3−H2O；271，26
％，M+−側鎖；253，12％，M+−側鎖−H2O；
NMR：δ5.56，ｍ，1H，Ｃ−６；5.39，ｍ，1H，
Ｃ−７；4.17，ｍ，1H，Ｃ−23；3.63，ｍ，1H，
Ｃ−３；2.17，ｓ，3H，Ｃ−26；0.99，ｄ，Ｊ＝
6.2，3H，Ｃ−21；0.94，ｓ，3H，Ｃ−19；
0.65，ｓ，3H，Ｃ−18。 異性体Ｂについて：U.V.吸収スペクトル、
λnax＝282，272，292（肩）；マススペクトル：
ｍ／e400.2983（計算値400.2978），100％、M+；
382，19％，M+−H2O；367，25％，M+−H2O
−CH3；342，93％，M+−C3H6O；309，38％，
M+−C3H6O−CH3−H2O；271，28％，M+−側
鎖；253，15％，M+−側鎖−H2O；NMR：
δ5.56，ｍ，1H，Ｃ−６；5.40，ｍ，1H，Ｃ−
７；4.14，ｍ，1H，Ｃ−23；3.64，ｍ，1H，Ｃ
−３；2.19，ｓ，3H，Ｃ−26；1.00，ｄ，Ｊ＝
5.5，3H，Ｃ−21；0.94，ｓ，3H，Ｃ−19；
0.63，ｓ，3H，Ｃ−18。 参考例 ３ EtOH0.8ml中のヒドロキシ−ケトン異性体Ａ
（R1＝Ｈ）の3.4mgの溶液に、50℃でシアン化物の
スラリ−（NaCN340mgとCaCl2・2H2O540mgを乳
鉢中で均質に粉砕し、生じた混合物45mgを水１ml
中でスラリー化して調製した）0.1mlを加え、そ
して５分後及び10分後さらに0.1mlアリコートの
同じスラリーを加えた。１時間後、シアン化物の
スラリー0.15mlを0.5mlのEtOHと一緒に加え、こ
の添加を2.5時間で繰り返した。4.5時間後、水50
mlを加えPHを約1.5に1NHClで調製した。反応混
合物を4X50mlのCH2Cl2で抽出した。粗生成物を
５mlのEtOH中に溶解して45℃で加えられた
1NHCl1mlで１時間処理した。水（25ml）を加
え、生成物を50mlのCH2Cl23部で抽出した。 粗生成物は、Zorbax SILセミープリパラテイ
ブカラム（0.62x25cm）上でHPLCに付され、連
続的に流速３ml／分でヘキサン中の５％イソプロ
パノールで溶出させて、予期される２種のＣ−25
−立体異性体として90mlで溶出するＢ（4.3mg）
と129mlで溶出するＤ（4.0mg）として表示され
るラクトン（R1＝R2＝Ｈ）を与える。 Ｂ（R1＝R2＝Ｈ）のスペクトルデータ： U.V.吸収スペクトルλnax＝282，272，292
（肩）；マススペクトル：ｍ／e428.2935（計算値
428.2927），100％、M+；410，14％，M+；410，
14％，M+−H2O；395，53％，M5−H2O−
CH3；369，22％，M+−C3H7；271，58％，M+
−側鎖；253，28％，M+−側鎖−H2O；143，63
％，C11H11 +；NMR：δ5.57，ｍ，1H，Ｃ−６；
5.40，ｍ，1H，Ｃ−７；4.75，ｍ，1H，Ｃ−
23；3.64，ｍ，1H，Ｃ−３；1.52，ｓ，3H，Ｃ
−27；1.04，ｄ，Ｊ＝5.9，3H，Ｃ−21；0.94，
ｓ，3H，Ｃ−19；0.64，ｓ，3H，Ｃ−18。 Ｄについてのスペクトルデータ：U.V.吸収
スペクトル、λnax＝282，272，292（肩）；マスス
ペクトル：ｍ／e428.2927（計算値428.2927），100
％、M+；410，15％，M+−H2O；395，65％，
M+−H2O−CH3；369，30％，M+−C3H7O；
271，44％，M+−側鎖；253，25％，M+−側鎖−
H2O；143，90％，C11H11 +；NMR：δ5.56，ｍ，
1H，Ｃ−６；5.40，ｍ，1H，Ｃ−７；4.47，ｍ，
1H，Ｃ−23；3.63，ｍ，1H，Ｃ−３；1.50，ｓ，
3H，Ｃ−27；1.03，ｄ，Ｊ＝6.6，3H，Ｃ−21；
0.94，ｓ，3H，Ｃ−19；0.65，ｓ，3H，Ｃ−18。 ヒドロキシ−ケトン立体異性体Ｂ（R1＝Ｈ）
の同じ一連のラクトン化されたものもまた（29mg
のＢから）２種のラクトン立体異性体、つまり
上記のHPLC系において80mlで溶出するＡ（R1
＝R2＝Ｈ）（2.9mg）と107mlで溶出するラクトン
異性体Ｃ（R1＝R2＝Ｈ）（2.4mg）を生じる。 Ａのスペクトルデータ：U.V.吸収スペクト
ルλnax＝282，272，292（肩）；マススペクトル：
ｍ／e428.2931（計算値428.2927），100％、M+；
410，18％，M+−H2O；395，62％，M+−H2O
−CH3；369，33％，M+−C3H7O；271，26％，
M+−側鎖；253，19％，M+−側鎖−H2O；143，
70％，C11H11 +；NMR：δ5.57，ｍ，1H，Ｃ−
６；5.40，ｍ，1H，Ｃ−７；4.72，ｍ，1H，Ｃ
−23；3.65，ｍ，1H，Ｃ−３；1.51，ｓ，3H，
Ｃ−27；1.05，ｄ，Ｊ＝6.1，3H，Ｃ−21；0.95，
ｓ，3H，Ｃ−19；0.63，ｓ，3H，Ｃ−18。 Ｃのペクトルデータ：U.V.吸収スペクトル、
λnax＝282，272，292（肩）；マススペクトル：
ｍ／e428.2917（計算値428.2927），100％、M+；
410，16％，M+−H2O；395，68％，M+−H2O
−CH3；369，37％，M5−C3H7O；271，16％，
M+−側鎖；253，16％，M+−側鎖−H2O；143，
70％，C11H11 +；NMR：δ5.57，ｍ，1H，Ｃ−
６；5.40，ｍ，1H，Ｃ−７；4.44，ｍ，1H，Ｃ
−23；3.64，ｍ，1H，Ｃ−３；1.49，ｓ，3H，
Ｃ−27；1.04，ｄ，Ｊ＝6.7，3H，Ｃ−21；0.94，
ｓ，3H，Ｃ−19；0.63，ｓ，3H，Ｃ−18。 実施例 １ 参考例３で得られたラクトン異性体Ａ、
Ｂ、Ｃ及びＤそれぞれ１mgを、ジエチルエー
テル中の20％ベンゼン150ml中で、石英浸漬筒と
コレツクスフイルター付きハノービア608A36ラ
ンプを用いて別々に光分解した。15分間照射後、
それぞれの反応混合物は、Zorbax−SILセミ−
プリパラテイブカラム0.62x25cm上でメチレンク
ロリド中の2.25％２−プロパノールを溶剤とす
る、HPLCに付した。ラクトン異性体Ａから目
的のプレビタミンラクトンＡ（R1＝R2＝Ｈ）が
34.5mlで、溶出し、異性体Ｂからプレビタミン
ラクトンＢが34mlで溶出し、異性体VCからプ
レビタミンラクトンＣが33mlで溶出して得ら
れ、ラクトン異性体Ｄから対応のプレビタミン
ラクトンＤが33mlで溶出して得られた。 参考例 ４ プレビタミンラクトンＡ、Ｂ、Ｃ及び
Ｄは、それぞれ直ちに１mlのEtOH中で70℃で２
時間、目的の構造のビタミンラクトンに異性化
された。それぞれの反応混合物をZorbax SILセ
ミ−プリパラテイブカラム（0.62x25cm）上で溶
離剤として６％２−プロパノールのヘキサン溶液
を用いて行うHPLCに付した。ビタミンラクトン
Ａ（R1＝R2＝Ｈ）（500μｇ）が29.5mlで採集さ
れ、ビタミンラクトン異性体Ｂ（500μｇ）が
31.5mlで採集され、ビタミンラクトン異性体Ｃ
（500μｇ）が39.75mlで採集され、そして異性体
Ｄ（500μｇ）が45.0mlで採集された。 スペクトルデータ：Ａ；マススペクトル：
ｍ／e428.2923（計算値428.2927），24％、M+；
410，３％，M+−H2O；395，11％，M+−H2O
−CH3；271，２％，M+−側鎖；253，９％，M+
−側鎖−H2O；136，100％，Ａ環＋C6＋C7 +；
118，82％，Ａ環＋C6＋C7 +−H2O；NMR：
δ6.28，ｄ，Ｊ＝11.8，1H，Ｃ−６；6.03，ｄ，
Ｊ＝11.0，1H，Ｃ−７；5.05，ｍ（シヤープ），
1H，Ｃ−19（Ｚ）；4.72，ｍ，1H，Ｃ−23；3.96，
ｍ，1H，Ｃ−３；1.51，ｓ，3H，Ｃ−27；1.03，
ｄ，Ｊ＝5.5，3H，Ｃ−21；0.56，ｓ，3H，Ｃ−
18；フーリエ赤外分光スペクトル（FT−IR）：
1780cm-1（ラクトンＣ＝０）；UV：λnax＝265nm，
λnio＝228nm。 Ｂ；マススペクトル：ｍ／e428.2927（計算値
428.2927），27％、M+；410，２％，M+−H2O；
395，11％，M+−H2O−CH3；271，２％，M+−
側鎖；253，７％，M+−側鎖−H2O；136，100
％，Ａ環＋C6＋C7 +；118，92％，Ａ環＋C6＋C7 +
−H2O；NMR：δ6.28，ｄ，Ｊ＝11.7，1H，Ｃ
−６；6.03，ｄ，Ｊ＝11.1，1H，Ｃ−７；5.05，
ｍ（シヤープ），1H，Ｃ−19(E)；4.82，ｍ（シヤー
プ）1H，Ｃ−19（Ｚ）；4.75，ｍ，1H，Ｃ−23；
3.96，ｍ，1H，Ｃ−３；1.52，ｓ，3H，Ｃ−
27；1.03，ｄ，Ｊ＝5.6，3H，Ｃ−21；0.56，ｓ，
3H，Ｃ−18；FT−IR：1781cm-1（ラクトンＣ＝
０）；UV：λnax＝265nm，λnio＝228nm。 Ｃ；マススペクトル：ｍ／e428.2919（計算値
428.2927），26％、M+；410，２％，M+−H2O；
395，９％，M+−H2O−CH3；271，１％，M+−
側鎖；253，８％，M+−側鎖−H2O；136，100
％，Ａ環＋C6＋C7 +；118，83％，Ａ環＋C6＋C7 +
−H2O；NMR：δ6.28，ｄ，Ｊ＝11.8，1H，Ｃ
−６；6.03，ｄ，Ｊ＝10.7，1H，Ｃ−７；5.05，
ｍ（シヤープ），1H，Ｃ−19(E)；4.82，ｍ（シヤー
プ）1H，Ｃ−19（Ｚ）；4.44，ｍ，1H，Ｃ−23；
3.96，ｍ，1H，Ｃ−３；1.49，ｓ，3H，Ｃ−
27；1.03，ｄ，Ｊ＝5.2，3H，Ｃ−21；0.56，ｓ，
3H，Ｃ−18；FT−IR：1784cm-1（ラクトンＣ＝
０）；UV：λnax＝265nm，λnio＝228nm。 Ｄ；マススペクトル：ｍ／e428.2927（計算値
428.2927），26％、M+；410，１％，M+−H2O；
395，11％，M+−H2O−CH3；271，２％，M+−
側鎖；253，７％，M+−側鎖−H2O；136，100
％，Ａ環＋C6＋C7 +；118，86％，Ａ環＋C6＋C7 +
−H2O；NMR：δ6.28，ｄ，Ｊ＝11.8，1H，Ｃ
−６；6.03，ｄ，Ｊ＝11.0，1H，Ｃ−７；5.05，
ｍ（シヤープ），1H，Ｃ−19(E)；4.82，ｍ（シヤー
プ）Ｃ−19（Ｚ）；4.47，ｍ，1H，Ｃ−23；3.96，
ｍ，1H，Ｃ−３；1.50，ｓ，3H，Ｃ−27；1.03，
ｄ，Ｊ＝5.5，3H，Ｃ−21；0.56，ｓ，3H，Ｃ−
18；FT−IR：1784cm-1（ラクトンＣ＝０）；
UV：λnax＝265nm，λnio＝285nm。 参考例 ５ メチル24−ノル−５−コレン−23−オエート
（0.7ｇ）と、ジヒドロピラン２ml及びオキシ塩化
リン0.2mlとを15mlのCH2Cl2中で室温で40分間反
応させた。50mlのEt2Oを加え、その混合物を
2x25mlの飽和NaHCC3及び1x25mlの飽和NaClで
抽出した。Et2O相を蒸発させて、粗テトラヒド
ロピラニル誘導体（プロセス図式２の化合物
で、R1＝テトラヒドロピラニル（THP）であ
り、R1＝Me）を生じた。 15mlのEt2O中の0.3ｇのLAHを含むスラリー
に、５mlのEt2Oに溶かした粗を−78℃で加え
た。最終の添加後30分後、その反応系を０℃まで
温め、10％NaOH水溶液を、ゆつくりとかきま
ぜながら、全凝集物質が白色になるまで加えた。
その混合物を100mlのEt2O対3x50mlの水で抽出
し、MgSO4で乾燥し、粗23−アルコールを生じ
るように濃縮した。 CH2Cl230ml中12モルの過剰ピリジンを含む溶
液に、氷上で６モルの過剰Cr2O3を添加した。そ
の混合物を30間かきまぜ、その間に上記で得られ
た20mlCH2Cl2中の23−アルコールが加えられた。
15分間で、反応液は3x25mlのNaHCO3で抽出さ
れ、MgSO4で乾燥され、５％EtOAc／ヘキサン
で溶出する2x36cmシリカゲルカラムに適用して、
プロセス図式２のR1＝THPである構造で表わ
される23−アルデヒド0.63ｇを回収した。から
の収率78.6％。 マススペクトル：ｍ／e428.0.5％，M+；326，
80％，M+−HOTHP；298，22％，M+−
HOTHP−CO：85，100％，C5H9O+。 参考例 ６ ｎ−ブチルリチウム（0.672ミリモル）を５ml
のEt2O中の0.672ミリモルのジイソプロピルアミ
ンに−78℃でゆつくりと、加えた。添加20分後、
0.672ミリモルのアセトンシクロヘキシルイミン
を添加し、さらに15分後、250mgのアルデヒド
（R1＝THP）を10mlのEt2O溶液としてゆつくり
と添加した。30分後、反応系を０℃に温め水10ml
を加え、そして混合物を10分間かきまぜた。さら
に30mlの水を追加して加え、混合物を30mlのジエ
チルエーテルで３回抽出した。エーテル相を
MgSO4で乾燥し、４枚の20x20cmx750μmのシリ
カTLCプレートに適用して、25％EtOAc／ヘキ
サンで溶出させ、ヒドロキシケトン（からの
収率21％）を、考えられるＣ−23−ヒドロキシ立
体異性体として与えた。 マススペクトル：ｍ／e486.0.5％，M+；384，
35％，M+−HOTHP；366，21％，M+−
HOTHP−H2O：326，68％，M+−HOTHP−
C3H6O；85，100％，C5H9O+。 参考例 ７ 37mgの（R1＝THP）の１mlのEtOH溶液に
アセトンシアノヒドリン0.250mlを添加した。混
合物を室温で12時間反応させ、その間にH2O：
EtOH＝１：１の混液４ml中のKOH0.32ｇを添加
した。温度を50℃に１時間上げ、十分な量の
6NHClをゆつくりと加えて、PHを約1.0とした。
そのようにして生じた混合物を室温で30分間かき
まぜ、次いで30mlの水を加え、30mlのCH2Cl2で
３回抽出した。CH2Cl2相を蒸発させて、基本的
な精製を行つたところ、４種の考えられるＣ−23
及びＣ−25の立体異性体の混合物に相当するラク
トンＸ（R1＝Ｈ）18.6mgを生じた（からの収率
57％）； マススペクトル：ｍ／e430，88％，M+；412，
100％，M+−H2O；397，47％，M5−H2O−
CH3；345，30％；319，45％，213，93。この４
種のラクトン立体異性体はシリカゲル（セミープ
リパラテイブZorbax−SILカラム0.62x25cm）上
で4.5％２−プロパノールのヘキサン溶液を溶離
剤として用いるHPLCクロマトグラフイーにより
分別できた。ラクトンＸは確立された方法によつ
て７−デヒドロラクトンに転換させられる。か
くして上記で得られたＸを、ピリジン、無水酢酸
でアセチル化すると対応のアセテートを生じ、そ
れは、アリル位の臭素化に付され（周知条件下
で、ジブロモジメチルヒダントイン）次いでトリ
メチルホスフアイト又はコリジンで脱臭化水素化
されて５，７−ジエンラクトン（R1＝アセチ
ル）をＣ−23及びＣ−25エピマーの混合物として
得る。この４つのエピマーは参考例３で説明した
ようにして分別されそれぞれの立体異性体、つま
り、Ａ、Ｂ、ＣとＤを純粋な形で得る。 前記の明細書から明白なように、構造式 【式】【式】及び 【式】 が、明細書中で、又は特許請求の範囲に表われる
ときは、それは、その異性体全てを指示するもの
である。
調製に有用な化合物に関する。 さらに詳細には、本発明は25−ヒドロキシビタ
ミンD3−26，23−ラクトンの調製に有用な新規
化合物に関するものである。 動物又は人体中のビタミンＤの生物学的な作用
はビタミンのヒドロキシル化形への物質代謝によ
ることは今や十分立証されたことである。多くの
代謝物質が確認されておおり、例えば25−ヒドロ
キシビタミンD3、24，25−ジヒドロキシビタミ
ンD3、１，25−ジヒドロキシビタミンD3などが
ある。そして今やこれらの代謝物質の１種又は２
種以上が、ビタミンＤと共同して生物学的な活性
作用すなわち、動物又は人体中におけるカルシウ
ム又はリンホメオスタシスの制御に対してレスポ
シブルな化合物であることは一般に受け入れられ
ている。 （従来の技術及び発明が解決しようとする問題
点） 生物学的な効能によつてビタミンＤ代謝物質は
大きな治療上の関心を集めており、その調製と有
効性と用途は幅広い記録に示されている。例えば
米国特許第3880894号（１，25−ジヒドロキシエ
ルゴカルシフエロール）、同第3879548号（酪農家
畜の授乳熱の1α−ヒドロキシコレカルシフエロ
ールによる治療法）、同第3715374号（24，25−ジ
ヒドロキシコレカルシフエロール）、同第3697559
号（１，25−ジヒドロキシコレカルシフエロー
ル）などがある。また、これらの化合物の種々の
構造上の類似体が、種々の臨床的な応用におい
て、天然の代謝物質の代替物質として科学的かつ
商業的な興味を集めている。例えば、米国特許第
4201881号（24，24−ジフルオロ−1α−25−ジヒ
ドロキシコレカルシフエロール）、同第4196133号
（24，24−ジフルオロ−25−ヒドロキシコレカル
シフエロール）、及び同第3786062号（22−デヒド
ロ−25−ヒドロキシコレカルシフエロール）があ
る。 さらに最近、変わつたラクトン単位をステロイ
ド側鎖に有することを特徴とする新規なビタミン
D3代謝物質が見い出された（Wichmannら、
Biochemistry 18，4775〜4780，1979）。この化
合物は25−ヒドロキシビタミンD3−26，23−ラ
クトンであり、下記に示す構造で表わされる。 25−ヒドロキシビタミンD3−ラクトンはビタ
ミンＤ様活性を示し、動物器官中のカルシウム及
リン酸塩レベルの制御に重要な役割を演じると信
じられている。 本発明の目的は25−ヒドロキシビタミンD3−
26，23−ラクトンの調製に有用な化合物を提供す
ることにある。 （問題点を解決するための手段） 25−ヒドロキシビタミンD3−26，23−ラクト
ンの調製に有用な化合物が開発された。 すなわち、本発明は １ 次式を有する化合物 （式中Ｘは、次のものから選ばれ、 【式】又は【式】 それらすべての異性体形において R1，R2及びR3は水素、アシル、アルキルシリ
ル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選ば
れ、 R4は水素又はアルキルである。） を提供するものであり、好ましくは 前記Ｘが であり、それらの全ての異性体形において、それ
ぞれのR1及びR2は同じでも異なつていてもよく、
水素、アシル、アルキルリシル及びテトラヒドロ
ピラニルからなる群から選ばれる前記化合物、 前記Ｘが であり、R1、R2及びR3が水素、R4が水素又はア
ルキル基である前記化合物 である。 この明細書中で、「アシル」なる語は、炭素原
子が１から約５の脂肪族アシル基例えばアセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、ペントイル及びそ
れらの異性体形など、又は芳香族アシル基例えば
ベンゾイルもしくは置換ベンゾイル、例えばメチ
ルベンゾイル、ニトロベンゾイルあるいはハロベ
ンゾイルなど、を意味する。用語「アルキル」は
炭素原子数１から約５の炭化水素基、例えばメチ
ル、エチル、プロピルなど、又はそれらの対応の
異性体形を指称する。 プロセス図式１に描いたように、本発明に係る
方法は５，７−ジエンエステル（）を出発物質
として用いる。そしてこの化合物においてR1は
水素、又はアシル基、アルキルシリルもしくはテ
トラヒドロピラニルのようなヒドロキシ保護基で
あり、R1は水素又は炭素１〜５のアルキル基で
ある。この５，７−ジエンエステルは、既知の24
−ノル−５−コレニツクアシド又はそのエステル
から周知の方法を用い７，８−二重結合を導入す
ることにより容易に得ることができる。 プロセス図式１に示される方法によれば、化合
物の23−酸又はエステル基は水素化物による還
元により構造で表わされる対応のアルデヒドを
生成する。この還元は適当な溶媒（例えば、エー
テル、THF、ベンゼンなど）中で温和な温度又
は低温で、反応がアルデヒド段階で停止するので
好ましい試薬として用いられるジ−ｔ−ブチルア
ルミニウムハイドライドのように立体的に嵩高の
アルミニウムハイドライの存下で行われる。も
し、化合物のヒドロキシ保護基R1がアシル基
ならば、そのような基は、もちろん水素化物還元
段階で除去されR1がＨであるアルデヒドを生
成するであろう。再保護は必要ではないが、もし
望むなら周知の手段により（例えば、アシル化、
アルキルシリル化、テトラヒドロピラル化）によ
つて達することができ、それによりR1がアシル、
アルキルシリル又はTHPのアルデヒドを得る。
別法として、また、特に化合物中の保護基R1
が水素化試薬に対して安定な基（例えばテトラヒ
ドロピラニル（THP）又はアルキルシリル基）
の場合、のアルデヒドへの転換は２段階法と
して行う。 すなわち、第１に酸又はエステル基をアルコー
ルに還元し、次いで23−アルコールを再びアルデ
ヒドに酸化することにより行うことができる。こ
のような方法はこの技術分野では周知である。 生じたアルデヒド（ここでR1は水素又はヒ
ドロキシ保護基である）は、アセトン又は合成的
に均等なアセトン試薬、例えばアセトンシクロヘ
キシルイミンのような誘導体イミンで、触媒及び
適当な溶剤（例えばアセトン、エーテルなど）の
存在下でアルドール縮合反応に付される（プロセ
ス図式１ステツプ２）。アセトンを試薬とすると
きは、塩基性試薬、例えば水酸化カリウム溶液又
は類似の塩基が好ましい。有機性塩基、例えば、
NaOCH3又はカリウム−ｔ−ブトキシド、リチ
ウムイソプロピルアミドなどを用いることができ
る。このアルドール縮合反応の生成物は、プロセ
ス図式１中に構造として表わされるヒドロキシ
ケトンであり、式中R1は水素又は先に特定した
ようなヒドロキシ保護基である。このヒドロシ−
ケトン生成物は、次の構造式に示すようにＣ−23
−ヒドロキシ配列の異なる２種の立体異性体の混
合物である。 【式】 【式】 この混合物は周知の異性体分離法のいずれによ
つても分離することができ、例えば晶析又は好ま
しくは、クロマトグラフイーを、薄層板もしくは
効率的なカラム例えば高性能液体クロマトグラフ
イ（HPLC）上で行うことにより分離でき、２種
のＣ−23−ヒドロキシ−エピマーは別々に、この
プロセスの段階に付される。 また、代わりに、ヒドロキシ−ケトン生成物
（）は直接、プロセスの次の段階（プロセス図
式１のステツプ３）である側鎖にラクトン形成を
もたらす工程に付してもよい。変換は、塩基（例
えば水酸化物）及びアルコール又はアルコール／
水混液のような適当な溶媒の存在下でヒドロキシ
−ケトンをシアン化物（例えばKCN）で処理
し、炭素25の中間体シアノヒドリンを得、それを
単離せずに、直接、これらの条件下においてヒド
ロキシ−アシドに転換し、次いで酸（例えば
HCl）でラクトン化してプロセス図式１における
構造式で表わされる目的のラクトン生成物を形
成させる。ラクトン形成に付されたヒドロキシ−
ケトン中に存在するＣ−３−ヒドロキシ保護基
は、通常この塩基及び酸処理を含むラクトン化プ
ロセスの間に除去されるであろう。この得られた
ラクトン生成物は構造は構造においてR1＝Ｈ、
R2＝Ｈであるものによつて表わされるであろう。
ヒドロキシ基の再保護は必要ではないが、しか
し、もし望むなら、アシル化、アルキルシリル化
などのようないずれの公知の方法によつても達成
することができ、構造においてR1もしくはR2
又は両者がアシル、アルキルシリルなどのよう
な、ヒドロキシ保護基であるラクトン誘導体を得
ることができる。 シアノヒドリン形成は、適当な触媒例えば
KOH，NaOCH3、カリウム−ｔ−ブトキシドな
どの存在下にヒドロキシケトンをアセトンシア
ノヒドリンで処理することを含むようなシアノヒ
ドリン交換反応によつてもまた達成することがで
きる。シアノヒドリンの形成は他の不整中心をＣ
−25位において生成するので、ヒドロキシケトン
（Ｃ−23ヒドロキシ立体異性体を表わす。前記
の通り）から調製されたラクトンは、次の構造
式によつて表わされるようにＣ−23及びＣ−25に
おいて立体配置の異なる４種の立体異性体の混合
物からなる。 【式】 【式】 【式】 【式】 ラクトンの立体異性体の混合物は、この段階
では、好ましくは高性能液体クロマトグラフイー
（HPLC）によつて分離され、４種の異性体を得
る。それらはHPLCからの純粋な形での溶出の順
に、Ａ、Ｂ、ＣそしてＤとして示され
る。それぞれのラクトン異性体は、次いで紫外線
照射による光分解（プロセス図式１のステツプ
４）を適当な溶剤（例えばエーテル、アルコー
ル、ベンゼン、又はエーテルと他の溶剤例えばベ
ンゼンとの混合物）の中で行うことにより一般構
造（ここでR1＝R2＝Ｈ又はヒドロキシ保護基）
で表わされる、対応のプレビタミンＤラクトン誘
導体を得る。 引き続いて、一般構造で描かれるプレビタミ
ンラクトン異性体の、一般構造（ここでR1＝
R2＝Ｈ又はR1及びR2の一方もしくは両者がヒド
ロキシ保護基を示す）で表わされる対応のビタミ
ンラクトンへの異性化（プロセス図式１のステツ
プ５）は、プレビタミン中間体を穏やかな温度
（例えば50〜80℃）で、適当な溶剤例えば低分子
量アルコール、ベンゼン又はトルエンで加熱する
ことにより達せられる。この２段階の照射／熱異
性体工程はラクトン異性体Ａから対応のビタミ
ンラクトンＡを、異性体Ｂから対応のビタミ
ンラクトンＢを、異性体Ｃから対応のビタミ
ンラクトンＣをそして異性体Ｄから対応のビ
タミンラクトンＤをそれぞれ純粋な形で与え
る。もしビタミンラクトンがＣ〜３及び／又は
Ｃ−25にヒドロキシ保護基を含んでいるなら、そ
れらの基は酸又は塩基加水分解（この分野で周知
の如く、存在する保護基に応じて）され、対応の
フリーのヒドロキシ−ラクトン生成物である
R1＝R2＝Ｈであるものを得る。 天然の25−ヒドロキシビタミンD3−26，23−
ラクトンとの直接比較によれば、合成の異性体
Ｃ（ここでR1＝R2＝Ｈ）が、天然生成物と同じも
のであることが明らかである。 一方、ステロイドラクトン中間体は、その４
種の立体異性体の混合物として化学線照射によつ
て光分解を上述のようにして受けさせ、対応の一
般構造のプレビタミンＤ−ラクトン立体異性体
の混合物を生じるようにしてもよい。この混合物
は次に、上述のようにして熱異性化を受け、４種
の考えられるラクトン異性体の混合物として一般
構造で表わされる25−ヒドロキシビタミンD3
−26，23−ラクトンを生じる。これらの立体異性
体は、今や分離でき（好ましくはHPLCで）、カ
ラムからの溶出の順に、Ａ、Ｂ、Ｃ及び
Ｄのラクトン立体異性体をそれぞれ純粋な形で生
じるが、異性体Ｃは天然品に対応するものであ
る。 もし所望なら、合成方法は、上述のアルドール
縮合から生じたヒドロキシ−ケトンの２種のＣ
−23−ヒドロキシ立体異性体を、晶析又は好まし
くはクロマトグラフイーで最初に分離することに
より、２種のＣ−23−立体異性体を純粋形（ここ
では都合上Ａ及びＢと示される）で得、次い
で、それぞれの異性を別々に上記方法の後続のス
テツプ（つまり、ラクトン形成、光分解及び熱異
性体、ステツプ３，４及び５）に付し、構造
の、目的のビタミンラクトン生成物を得るように
して行つてもよい。このような方法によれば、ラ
クトン化反応（ステツプ３）に付されるヒドロキ
シ−ケトン異性体Ａは、ラクトン立体異性体
ＢとＤの混合物を生じ、そしてそれらは分離で
きるが、好ましくはHPLCで分離され、そして
別々に上述の光分解及び熱異性化（ステツプ４及
び５）によつて、それぞれ、ビタミンラクトン生
成物ＢとＤに転換させられる。同様に、ヒド
ロキシ−ケトン異性体Ｂ（ステツプ３）のラク
トン化の後、ラクトン異性体ＡとＣのの混合
物が得られるが、それは分別後、光分解と異性化
（ステツプ４と５）によりビタミンラクトンＡ
とＣに転換する。そしてＣは上述の如く、天
然品に対応するのである。 もし望むなら、プロセス図式１に示されたステ
ロイド−ラクトン中間体はプロセス図式２に描
かれる、別法であるが化学的類似の一連の手順に
よつて得ることができる。 このプロセスは構造（ここでR1とR1はプロ
セス図式１の化合物で規定した置換基を示す）
で表わされる、公知の24−ノル−５−コレン−23
−オイツクアシド又はそのエステルを出発物質と
して用いる。エステルはステツプ１においてア
ルデヒド（ここでR1は水素又はヒドロキシ保
護基）に、先に論じたプロセス（つまりプロセス
図式１のステツプ１）と全く類似のプロセスで還
元され、アルデヒドはアセトン又はアセトン均
等物によつてアルドール縮合に付され、炭素23に
おける２種のヒドロキシ立体異性体の混合物とし
てヒドロキシ−ケトンを生じる。ヒドロキシケ
トン（ここでR1は水素又はヒドロキシ保護基
である）をシアン化物で処理し、続いてプロセス
１のステツプ３について説明したと類似の条件を
用いて加水分解を行うと、４種の考えられる（Ｃ
−23とＣ−25）立体異性体の混合物としてのラク
トン中間体（ここでR1＝R2＝Ｈ）を生じる。
この生成物は、次いで上述の、対応５，７−ジエ
ンラクトンに、よく行われている方法によつ
て、例えばＣ−３ヒドロキシ基を標準的な条件を
用いてアシル化して保護し、アリル位を臭素化
し、そして脱臭化水素を行い、温和な塩基による
加水分解でＣ−アシル基を取り除くことによつ
て、転換される。この生成物（化合物）の４種
の立体異性体は、今や分離することができ、前述
のようにHPLC上での溶出の順で、異性体Ａ、
Ｂ、ＣとＤを生じる。もちろん、ヒドロキ
シ−ケトンの２種のＣ−23−ヒドロキシ立体異
性体を分別して（好ましくはHPLCで）おのおの
のエピマーを別々に前述の方式と全く類似の方式
でプロセスの次のステツプ（プロセス図式２のス
テツプ３，４及び５）に付し、同様のラクトン
の４種の立体異性体を得ることは可能である。同
様に、４種のラクトンステレオ異性体の分離は化
合物（プロセス図式２）の段階で行うことがで
き、それぞれの異性体Ａ、Ｂ、ＣとＤは
次いで別々に、標準的なアリル位の臭素化／脱臭
化水素方法によつて対応の５，７−ジエンＡ、
Ｂ、Ｃ及びＤにそれぞれ転換させられる。 25−ヒドロキシビタミンD3−26−23−ラクト
ンの治療上の適用において構造（ここでR1＝
R2＝Ｈ）で表わされるフリーヒドロキシ−ラク
トンが通常、投薬に際して好ましい形であるが、
ある種の適用において望ましい形の様々のラクト
ンの誘導体が容易に調製できることに留意すべ
きである。このように穏やかな低温での、アシル
無水試薬と塩基触媒を用いたアシル化は（R1
＝アシル、R2＝Ｈ）のＣ−３−Ｏ−アシル誘導
体を提供するが、一方昇温下（50〜70℃）でのア
シル化は３，25−ジ−Ｏ−アシル生成物（、
R1＝R2＝アシル）を生じる。例えば、（R1＝
R2＝Ｈ）の無水酢酸とピリジンによる20℃、１
〜２時間の処理は、対応の３−アセテート誘導体
を与えるが、同じ試薬を60℃で用いる時、３，５
−ジアセテートが容易に形成される。同様にの
アルキルシリル誘導体又はテトラヒドロピラニル
誘導体はよく確立された手順によつて、調製でき
そしてＣ−３とＣ−25ヒドロキシ基の異なる反応
性の故に、３−モノ又は３，25−ジ−保護誘導体
が容易に得られる。３−モノアシル化生成物は、
Ｃ−25−ヒドロキシ基において、さらに、例えば
異なるアシル基によるアシル化又はアルキルシリ
ル化（トリメチルクロロシランもしくは同様の試
薬又はｔ−ブチル−ジメチルクロロシランなど）
又はテトラヒドロピラニル化などのこの分野に周
知の方法を行い誘導体を作ることができる。 また、化合物の３，25−ジ−保護誘導体にお
いて、Ｃ−３保護基は塩基又は酸加水分解（存在
する保護基による）により選択的に除いて、３−
ヒドロキシ−25−保護誘導体（化合物、ここで
R1＝Ｈ、R2＝ヒドロキシ保護基）を発生させこ
とができ、そのような化合物中の３−ヒドロキシ
基は、次いでＣ−25に存在する基とは異なる基に
よつて選択的に誘導体化させることもできる。 別法であり、そして好都合な方法として、ビタ
ミンラクトンのステロイド前駆体中のフリーの
ヒドロキシ基が保護され、このヒドロキシ保護誘
導体は上記で詳述したステツプにより、ビタミン
ラクトン（ここでR1もしくはR2又は両者がヒ
ドロキシ保護基を表わす）に転換させることがで
きる。このように、５，７−ジエンラクトン
（プロセス図式１においてR1＝R2＝Ｈ）又は△５
−ラクトン（プロセス図式２におけるR1＝R2
＝Ｈ）の一方又は両方のヒドロキシ保護基がアシ
ル化、アルキルシリル化、テトラヒドロピラニル
化など全く、先に説明した方法と類似の方法によ
つて誘導体とされ、対応のモノー又はジーヒドロ
キシ保護誘導体（ここでヒドロキシ保護基R1及
びR2は同じでも異つていてもよい）を生ずる。
これら誘導体は、次にプロセスの最終ステツプ
（プロセス図式１のステツプ４及び５であつて存
在するヒドロキシ保護基の性質によつて影響を受
けないものである）に持ち込まれ、構造の、ヒ
ドロキシ保護プレビタミンＤラクトン（R1又は
R2は、水素はヒドロキシ保護基）を生じ、次い
で目的の構造のモノ−又はジ−ヒドロキシ保護
ビタミンＤラクトンを生じる。また、これらのヒ
ドロキシ−誘導体化方法は、一般に個々の立体異
性体別々に誘導体化するのが好ましいけれども、
個々の分離された異性体（例えばＡ、Ｂ、Ｃ、
Ｄ又はＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄなど）と同様に立体異性
体の混合物（例えば化合物、、又はのラ
クトン異性体の混合物）にもまた適用することが
できることは明白であろう。 他の薬学的に有用な、上述のラクトン化合物の
誘導体も調製することができる。これらは、ラク
トン環開環から生ずる対応のヒドロキシ−カルボ
ン酸、つまり次の一般構造XIの化合物 上記式中において1，R2及びR3のそれぞれは水
素であり、そしてR4は水素又は負の荷電（つま
り、カルボキシレートアニオン）である。 これらの化合物は、前記ラクトンの水溶性誘導
体であるので特に興味深いものである。それらが
ラクトンに対し、構造的に密接な関係を有するの
で、固有の生物学的活性を所有するか、生体中で
ラクトンの再環化（つまり、のタイプの化合物
の形成）の故に生物学的活性を表わすことが、生
体中の条件ではラクトンとヒドロキシカルボン酸
（又はヒドロキシカルボキシレート）との間に平
衡が必然的に存在するに違いないので、期待され
るであろう。 一般構造XIのヒドロキシアシドは一般構造の
ラクトンからそのラクトン環の塩基による加水分
解によつてたやすく生産することができる。した
がつて、ラクトンの0.01〜0.1M塩基（例えば
H2O又はH2O／ジオキサン混合物又はH2O／
MeOH混合物中のKOH又はNaOH）中における
25〜50℃の処理により対応の、環の開いたヒドロ
キシ−カルボキシレートを生じ、そしてそれは注
意深く、PH５〜７に酸性化することによつて構造
（ここでR1、R2、R3及びR4は水素である。）
のヒドロキシカルボン酸を与える。構造XIの対応
のヒドロキシエステルのR1、R2及びR3が水素で
ありR4がアルキル基であるものはラクトンをア
ルコール性塩基中で開裂させることにより、類似
の方法で生成させることができる。例えば、ラク
トンをエタノール中のナトリウムエトキシドで処
理すれば、構造XIにおいてR1、R2及びR3が水素
でR4がエチルのエチルエステルを生ずる。他の
エステル、例えば、メチル、プロピル又はブチル
エステルは、適切な、均等なアルコール性塩基を
用いて類似の方法によつて調製できる。 ヒドロキシエステルのさらに上記の付加的誘導
体は、薬学的な調製又は他の用途において要求さ
れるかも知れないが、それらは公知の方法によつ
て都合よく調製できる。例えば、前に説明したよ
うな誘導体化方法（アシル化、アルキルシリル化
など又はこれらの方法の組合せ）を用いて、アシ
ル、アルキルシリル又はテトラヒドロピラニル基
（又はこれらの基の組合せ）をＣ−３，23又は25
ヒドロキシ基上のいずれか又は全部に有するもの
（つまり、一般構造XIにおいてR1、R2及びR3のお
のおのは、水素、アシル、アルキルシリル及びテ
トラヒドロピラニル基から選ばれ、そしてR4は
アルキルである化合物）が容易に調製される。 一般構造XIのヒドロキシ−アシド又はヒドロキ
シ−エステル又は、それらのＯ−保護（アシル
化、アルキルシリル化）誘導体もまた対応のステ
ロイド中間体から調製することができることもま
た留意すべきである。例えば、５，７−ジエン中
間体（プロセス図式１）のラクトン環の塩基加
水分解を、ビタミンラクトンの場合のラクトン
開環に関して上述したと類似の方法を用いて行う
と、次の一般構造のヒドロキシ−アシドを生ず
る。 上記式においてR1、R2、R3及びR4は水素であ
る。この物質の紫外線照射をプロセス図式１にお
ける類似のステツプについて説明したようにして
行うと下記の構造を有する、対応のプレビタ
ミンＤ−ヒドロキシアシドを生ずる。 このプレビタミン化合物は前述のように不活性
溶媒中で加熱することにより異性化でき、ビタミ
ンヒドロキシアシドXI（R1、R2、R3及びR4＝
Ｈ）与える。同様に、５，７−ジエンラクトン
のアルコーリシス（例えばMeOH中のNaO
Me；EtOH中のNaOEt）は構造XIIの対応のエス
テル（ここでR1、R2及びR3＝Ｈであり、R4はア
ルキル基である）を生じ、それからヒドロキシエ
ステルヒドロキシ保護誘導体（例えば構造XIIで表
わされＯ−アシル、Ｏ−アルキルシリル、Ｏ−テ
トラヒドロピラニルであつてそれぞれのR1、R2
及びR3が水素、アシル、アルキルシリル及びテ
トラヒドロピラニルから選ばれたものであり、
R4＝アルキルである）が先に論じた誘導体化法
によつて容易に得られる。ヒドロキシエステル又
はそのＯ−保護誘導体の紫外線照射は、一般構造
のプレビタミンＤ化合物であつて、R1、、R2
及びR3が水素、アシル、アルキルシリル及びテ
トラヒドロピラニルから選ばれ、そして、R4が
アルキルである化合物を生ずる。引き続いて熱異
性化を行うことにより、これらのプレビタミン中
間体は、ヒドロキシエステル又はそれらの対応の
R1、R2及びR3が水素、アシル、アルキルシリル
及びテトラヒドロピラニルから選ばれ、そして、
R4がアルキルである、一般構造のＯ−保護誘
導体を与える。 もし所望なら、ラクトン開環反応を、上述と全
く類似の方法を用いてラクトンステロイド中間体
Ｘ（プロセス図式２）に適用すれば下記の一般構
造で表わされる対応のヒドロキシアシド又は
ヒドロキシエステルを生ずる。 式中R1、R2及びR3は水素であり、R4は水素又
はアルキルである。これらの類似体又はそれらの
Ｏ−保護誘導体の、対応する構造XIのビタミンヒ
ドロキシ−アシド又はエステルへの転換は、一般
構造XIIの化合物への脱水素化を経て、引き続いて
タイプの中間体への光化学的転換、及び構造
XIの最終生成物への熱異性化を行う方法をよく確
立された周知の手順を用いて行うことによりでき
る。 （実施例） 以下実施例に基づき本発明をさらに詳細に説明
する。 参考例 １ 269mgのメチル3β−ヒドロキシ−24−ノルコラ
−５，７−ジエン−23−オエ−ト３−アセテート
（化合物、ここでR1＝アセチルそしてR1＝メチ
ル）の12mlのトルエン溶液中に、−78℃で、リチ
ウムジイソブチルアルミニウムハイドライドの25
％トルエン溶液0.72mlを加えた。30分後、溶液を
４℃に温め、飽和NH4Cl4mlを加え混合液を５分
間かきまぜた。次いで、水（25ml）を加え、反応
混合物をEt20100mlで抽出した。エーテル層を分
離し、1NHCl、飽和NaHCO3及び飽和NaClでそ
れぞれ25ml用いて洗浄した。この粗反応混合物を
１×30cmのシリカゲルカラム上に適用し、化合物
を溶出させるヘキサン中の６％EtOAcで溶出
させ、次いで16％と22％EtOAc／ヘキサンで目
的のアルデヒド生成物すなわち化合物が回収さ
れるまで（127.5mg）溶出させた。この23−アル
デヒド（化合物、R1＝Ｈ）は次のようなスペ
クトル特性を示した。 U.V.吸収、λnax＝282，272，292（肩）；マスス
ペクトル：ｍ／e342.2545（計算値342.2558），100
％、M+；ｍ／e309.65％、M+−H2O−CH3；
ｍ／e283，40％，M+−2CH3−CHO；ｍ／e143，
50％，C11H11 +；NMR：δ9.77，ｓ，1H，Ｃ−
23；5.56，ｍ，1H，Ｃ−６；5.40，ｍ，1H，Ｃ
−７；3.66，ｍ，1H，Ｃ−３；1.05，ｄ，Ｊ＝
6.2，3H，Ｃ−21；0.95，ｓ，3H，Ｃ−19；
0.67，ｓ，3H，Ｃ−18。 参考例 ２ アセトン1.5mlとメタノール中の1.0MKOH30μ
との混合液を調製し、０℃、15分間後、アセト
ン0.5mlに溶かした化合物（R1＝Ｈ）122mg中に
加えた。この反応混合物を０℃で1.5時間かきま
ぜ、次いで水50mlを加え、そしてその混合物を75
mlCH2Cl2で3X抽出した。粗反応混合物を0.79×
30cmのシリカゲルカラム（μPorasil，ウオータ−
アソシエイツ（マツドフオード、マサチユーセツ
ツ）の製品）上でHPLCに付し流速３ml／分で
CH2Cl2中の2.25％イソプロピルアルコールで溶
出させた。この方法は、出発物質（化合物）を
12mlの点で37.5mg溶出させ、その後、目的のヒド
ロキシ−ケトンＣ−23立体異性体（化合物、
R1＝Ｈ）すなわち異性体Ａ（39.5mg）が42mlで
溶出し、異性体Ｂ（37.3mg）が46.5mlで溶出す
る。異性体Ａのスペクトルデータ： U.V.吸収、λnax＝282，272，292（肩）；マスス
ペクトル ｍ／e400.2983（計算値400.2978），100
％、M+；382，22％，M+−H2O；367，30％，
M+−H2O−CH3；342，60％，M+ −C3H6O；
309，28％，M+−C3H6O−CH3−H2O；271，26
％，M+−側鎖；253，12％，M+−側鎖−H2O；
NMR：δ5.56，ｍ，1H，Ｃ−６；5.39，ｍ，1H，
Ｃ−７；4.17，ｍ，1H，Ｃ−23；3.63，ｍ，1H，
Ｃ−３；2.17，ｓ，3H，Ｃ−26；0.99，ｄ，Ｊ＝
6.2，3H，Ｃ−21；0.94，ｓ，3H，Ｃ−19；
0.65，ｓ，3H，Ｃ−18。 異性体Ｂについて：U.V.吸収スペクトル、
λnax＝282，272，292（肩）；マススペクトル：
ｍ／e400.2983（計算値400.2978），100％、M+；
382，19％，M+−H2O；367，25％，M+−H2O
−CH3；342，93％，M+−C3H6O；309，38％，
M+−C3H6O−CH3−H2O；271，28％，M+−側
鎖；253，15％，M+−側鎖−H2O；NMR：
δ5.56，ｍ，1H，Ｃ−６；5.40，ｍ，1H，Ｃ−
７；4.14，ｍ，1H，Ｃ−23；3.64，ｍ，1H，Ｃ
−３；2.19，ｓ，3H，Ｃ−26；1.00，ｄ，Ｊ＝
5.5，3H，Ｃ−21；0.94，ｓ，3H，Ｃ−19；
0.63，ｓ，3H，Ｃ−18。 参考例 ３ EtOH0.8ml中のヒドロキシ−ケトン異性体Ａ
（R1＝Ｈ）の3.4mgの溶液に、50℃でシアン化物の
スラリ−（NaCN340mgとCaCl2・2H2O540mgを乳
鉢中で均質に粉砕し、生じた混合物45mgを水１ml
中でスラリー化して調製した）0.1mlを加え、そ
して５分後及び10分後さらに0.1mlアリコートの
同じスラリーを加えた。１時間後、シアン化物の
スラリー0.15mlを0.5mlのEtOHと一緒に加え、こ
の添加を2.5時間で繰り返した。4.5時間後、水50
mlを加えPHを約1.5に1NHClで調製した。反応混
合物を4X50mlのCH2Cl2で抽出した。粗生成物を
５mlのEtOH中に溶解して45℃で加えられた
1NHCl1mlで１時間処理した。水（25ml）を加
え、生成物を50mlのCH2Cl23部で抽出した。 粗生成物は、Zorbax SILセミープリパラテイ
ブカラム（0.62x25cm）上でHPLCに付され、連
続的に流速３ml／分でヘキサン中の５％イソプロ
パノールで溶出させて、予期される２種のＣ−25
−立体異性体として90mlで溶出するＢ（4.3mg）
と129mlで溶出するＤ（4.0mg）として表示され
るラクトン（R1＝R2＝Ｈ）を与える。 Ｂ（R1＝R2＝Ｈ）のスペクトルデータ： U.V.吸収スペクトルλnax＝282，272，292
（肩）；マススペクトル：ｍ／e428.2935（計算値
428.2927），100％、M+；410，14％，M+；410，
14％，M+−H2O；395，53％，M5−H2O−
CH3；369，22％，M+−C3H7；271，58％，M+
−側鎖；253，28％，M+−側鎖−H2O；143，63
％，C11H11 +；NMR：δ5.57，ｍ，1H，Ｃ−６；
5.40，ｍ，1H，Ｃ−７；4.75，ｍ，1H，Ｃ−
23；3.64，ｍ，1H，Ｃ−３；1.52，ｓ，3H，Ｃ
−27；1.04，ｄ，Ｊ＝5.9，3H，Ｃ−21；0.94，
ｓ，3H，Ｃ−19；0.64，ｓ，3H，Ｃ−18。 Ｄについてのスペクトルデータ：U.V.吸収
スペクトル、λnax＝282，272，292（肩）；マスス
ペクトル：ｍ／e428.2927（計算値428.2927），100
％、M+；410，15％，M+−H2O；395，65％，
M+−H2O−CH3；369，30％，M+−C3H7O；
271，44％，M+−側鎖；253，25％，M+−側鎖−
H2O；143，90％，C11H11 +；NMR：δ5.56，ｍ，
1H，Ｃ−６；5.40，ｍ，1H，Ｃ−７；4.47，ｍ，
1H，Ｃ−23；3.63，ｍ，1H，Ｃ−３；1.50，ｓ，
3H，Ｃ−27；1.03，ｄ，Ｊ＝6.6，3H，Ｃ−21；
0.94，ｓ，3H，Ｃ−19；0.65，ｓ，3H，Ｃ−18。 ヒドロキシ−ケトン立体異性体Ｂ（R1＝Ｈ）
の同じ一連のラクトン化されたものもまた（29mg
のＢから）２種のラクトン立体異性体、つまり
上記のHPLC系において80mlで溶出するＡ（R1
＝R2＝Ｈ）（2.9mg）と107mlで溶出するラクトン
異性体Ｃ（R1＝R2＝Ｈ）（2.4mg）を生じる。 Ａのスペクトルデータ：U.V.吸収スペクト
ルλnax＝282，272，292（肩）；マススペクトル：
ｍ／e428.2931（計算値428.2927），100％、M+；
410，18％，M+−H2O；395，62％，M+−H2O
−CH3；369，33％，M+−C3H7O；271，26％，
M+−側鎖；253，19％，M+−側鎖−H2O；143，
70％，C11H11 +；NMR：δ5.57，ｍ，1H，Ｃ−
６；5.40，ｍ，1H，Ｃ−７；4.72，ｍ，1H，Ｃ
−23；3.65，ｍ，1H，Ｃ−３；1.51，ｓ，3H，
Ｃ−27；1.05，ｄ，Ｊ＝6.1，3H，Ｃ−21；0.95，
ｓ，3H，Ｃ−19；0.63，ｓ，3H，Ｃ−18。 Ｃのペクトルデータ：U.V.吸収スペクトル、
λnax＝282，272，292（肩）；マススペクトル：
ｍ／e428.2917（計算値428.2927），100％、M+；
410，16％，M+−H2O；395，68％，M+−H2O
−CH3；369，37％，M5−C3H7O；271，16％，
M+−側鎖；253，16％，M+−側鎖−H2O；143，
70％，C11H11 +；NMR：δ5.57，ｍ，1H，Ｃ−
６；5.40，ｍ，1H，Ｃ−７；4.44，ｍ，1H，Ｃ
−23；3.64，ｍ，1H，Ｃ−３；1.49，ｓ，3H，
Ｃ−27；1.04，ｄ，Ｊ＝6.7，3H，Ｃ−21；0.94，
ｓ，3H，Ｃ−19；0.63，ｓ，3H，Ｃ−18。 実施例 １ 参考例３で得られたラクトン異性体Ａ、
Ｂ、Ｃ及びＤそれぞれ１mgを、ジエチルエー
テル中の20％ベンゼン150ml中で、石英浸漬筒と
コレツクスフイルター付きハノービア608A36ラ
ンプを用いて別々に光分解した。15分間照射後、
それぞれの反応混合物は、Zorbax−SILセミ−
プリパラテイブカラム0.62x25cm上でメチレンク
ロリド中の2.25％２−プロパノールを溶剤とす
る、HPLCに付した。ラクトン異性体Ａから目
的のプレビタミンラクトンＡ（R1＝R2＝Ｈ）が
34.5mlで、溶出し、異性体Ｂからプレビタミン
ラクトンＢが34mlで溶出し、異性体VCからプ
レビタミンラクトンＣが33mlで溶出して得ら
れ、ラクトン異性体Ｄから対応のプレビタミン
ラクトンＤが33mlで溶出して得られた。 参考例 ４ プレビタミンラクトンＡ、Ｂ、Ｃ及び
Ｄは、それぞれ直ちに１mlのEtOH中で70℃で２
時間、目的の構造のビタミンラクトンに異性化
された。それぞれの反応混合物をZorbax SILセ
ミ−プリパラテイブカラム（0.62x25cm）上で溶
離剤として６％２−プロパノールのヘキサン溶液
を用いて行うHPLCに付した。ビタミンラクトン
Ａ（R1＝R2＝Ｈ）（500μｇ）が29.5mlで採集さ
れ、ビタミンラクトン異性体Ｂ（500μｇ）が
31.5mlで採集され、ビタミンラクトン異性体Ｃ
（500μｇ）が39.75mlで採集され、そして異性体
Ｄ（500μｇ）が45.0mlで採集された。 スペクトルデータ：Ａ；マススペクトル：
ｍ／e428.2923（計算値428.2927），24％、M+；
410，３％，M+−H2O；395，11％，M+−H2O
−CH3；271，２％，M+−側鎖；253，９％，M+
−側鎖−H2O；136，100％，Ａ環＋C6＋C7 +；
118，82％，Ａ環＋C6＋C7 +−H2O；NMR：
δ6.28，ｄ，Ｊ＝11.8，1H，Ｃ−６；6.03，ｄ，
Ｊ＝11.0，1H，Ｃ−７；5.05，ｍ（シヤープ），
1H，Ｃ−19（Ｚ）；4.72，ｍ，1H，Ｃ−23；3.96，
ｍ，1H，Ｃ−３；1.51，ｓ，3H，Ｃ−27；1.03，
ｄ，Ｊ＝5.5，3H，Ｃ−21；0.56，ｓ，3H，Ｃ−
18；フーリエ赤外分光スペクトル（FT−IR）：
1780cm-1（ラクトンＣ＝０）；UV：λnax＝265nm，
λnio＝228nm。 Ｂ；マススペクトル：ｍ／e428.2927（計算値
428.2927），27％、M+；410，２％，M+−H2O；
395，11％，M+−H2O−CH3；271，２％，M+−
側鎖；253，７％，M+−側鎖−H2O；136，100
％，Ａ環＋C6＋C7 +；118，92％，Ａ環＋C6＋C7 +
−H2O；NMR：δ6.28，ｄ，Ｊ＝11.7，1H，Ｃ
−６；6.03，ｄ，Ｊ＝11.1，1H，Ｃ−７；5.05，
ｍ（シヤープ），1H，Ｃ−19(E)；4.82，ｍ（シヤー
プ）1H，Ｃ−19（Ｚ）；4.75，ｍ，1H，Ｃ−23；
3.96，ｍ，1H，Ｃ−３；1.52，ｓ，3H，Ｃ−
27；1.03，ｄ，Ｊ＝5.6，3H，Ｃ−21；0.56，ｓ，
3H，Ｃ−18；FT−IR：1781cm-1（ラクトンＣ＝
０）；UV：λnax＝265nm，λnio＝228nm。 Ｃ；マススペクトル：ｍ／e428.2919（計算値
428.2927），26％、M+；410，２％，M+−H2O；
395，９％，M+−H2O−CH3；271，１％，M+−
側鎖；253，８％，M+−側鎖−H2O；136，100
％，Ａ環＋C6＋C7 +；118，83％，Ａ環＋C6＋C7 +
−H2O；NMR：δ6.28，ｄ，Ｊ＝11.8，1H，Ｃ
−６；6.03，ｄ，Ｊ＝10.7，1H，Ｃ−７；5.05，
ｍ（シヤープ），1H，Ｃ−19(E)；4.82，ｍ（シヤー
プ）1H，Ｃ−19（Ｚ）；4.44，ｍ，1H，Ｃ−23；
3.96，ｍ，1H，Ｃ−３；1.49，ｓ，3H，Ｃ−
27；1.03，ｄ，Ｊ＝5.2，3H，Ｃ−21；0.56，ｓ，
3H，Ｃ−18；FT−IR：1784cm-1（ラクトンＣ＝
０）；UV：λnax＝265nm，λnio＝228nm。 Ｄ；マススペクトル：ｍ／e428.2927（計算値
428.2927），26％、M+；410，１％，M+−H2O；
395，11％，M+−H2O−CH3；271，２％，M+−
側鎖；253，７％，M+−側鎖−H2O；136，100
％，Ａ環＋C6＋C7 +；118，86％，Ａ環＋C6＋C7 +
−H2O；NMR：δ6.28，ｄ，Ｊ＝11.8，1H，Ｃ
−６；6.03，ｄ，Ｊ＝11.0，1H，Ｃ−７；5.05，
ｍ（シヤープ），1H，Ｃ−19(E)；4.82，ｍ（シヤー
プ）Ｃ−19（Ｚ）；4.47，ｍ，1H，Ｃ−23；3.96，
ｍ，1H，Ｃ−３；1.50，ｓ，3H，Ｃ−27；1.03，
ｄ，Ｊ＝5.5，3H，Ｃ−21；0.56，ｓ，3H，Ｃ−
18；FT−IR：1784cm-1（ラクトンＣ＝０）；
UV：λnax＝265nm，λnio＝285nm。 参考例 ５ メチル24−ノル−５−コレン−23−オエート
（0.7ｇ）と、ジヒドロピラン２ml及びオキシ塩化
リン0.2mlとを15mlのCH2Cl2中で室温で40分間反
応させた。50mlのEt2Oを加え、その混合物を
2x25mlの飽和NaHCC3及び1x25mlの飽和NaClで
抽出した。Et2O相を蒸発させて、粗テトラヒド
ロピラニル誘導体（プロセス図式２の化合物
で、R1＝テトラヒドロピラニル（THP）であ
り、R1＝Me）を生じた。 15mlのEt2O中の0.3ｇのLAHを含むスラリー
に、５mlのEt2Oに溶かした粗を−78℃で加え
た。最終の添加後30分後、その反応系を０℃まで
温め、10％NaOH水溶液を、ゆつくりとかきま
ぜながら、全凝集物質が白色になるまで加えた。
その混合物を100mlのEt2O対3x50mlの水で抽出
し、MgSO4で乾燥し、粗23−アルコールを生じ
るように濃縮した。 CH2Cl230ml中12モルの過剰ピリジンを含む溶
液に、氷上で６モルの過剰Cr2O3を添加した。そ
の混合物を30間かきまぜ、その間に上記で得られ
た20mlCH2Cl2中の23−アルコールが加えられた。
15分間で、反応液は3x25mlのNaHCO3で抽出さ
れ、MgSO4で乾燥され、５％EtOAc／ヘキサン
で溶出する2x36cmシリカゲルカラムに適用して、
プロセス図式２のR1＝THPである構造で表わ
される23−アルデヒド0.63ｇを回収した。から
の収率78.6％。 マススペクトル：ｍ／e428.0.5％，M+；326，
80％，M+−HOTHP；298，22％，M+−
HOTHP−CO：85，100％，C5H9O+。 参考例 ６ ｎ−ブチルリチウム（0.672ミリモル）を５ml
のEt2O中の0.672ミリモルのジイソプロピルアミ
ンに−78℃でゆつくりと、加えた。添加20分後、
0.672ミリモルのアセトンシクロヘキシルイミン
を添加し、さらに15分後、250mgのアルデヒド
（R1＝THP）を10mlのEt2O溶液としてゆつくり
と添加した。30分後、反応系を０℃に温め水10ml
を加え、そして混合物を10分間かきまぜた。さら
に30mlの水を追加して加え、混合物を30mlのジエ
チルエーテルで３回抽出した。エーテル相を
MgSO4で乾燥し、４枚の20x20cmx750μmのシリ
カTLCプレートに適用して、25％EtOAc／ヘキ
サンで溶出させ、ヒドロキシケトン（からの
収率21％）を、考えられるＣ−23−ヒドロキシ立
体異性体として与えた。 マススペクトル：ｍ／e486.0.5％，M+；384，
35％，M+−HOTHP；366，21％，M+−
HOTHP−H2O：326，68％，M+−HOTHP−
C3H6O；85，100％，C5H9O+。 参考例 ７ 37mgの（R1＝THP）の１mlのEtOH溶液に
アセトンシアノヒドリン0.250mlを添加した。混
合物を室温で12時間反応させ、その間にH2O：
EtOH＝１：１の混液４ml中のKOH0.32ｇを添加
した。温度を50℃に１時間上げ、十分な量の
6NHClをゆつくりと加えて、PHを約1.0とした。
そのようにして生じた混合物を室温で30分間かき
まぜ、次いで30mlの水を加え、30mlのCH2Cl2で
３回抽出した。CH2Cl2相を蒸発させて、基本的
な精製を行つたところ、４種の考えられるＣ−23
及びＣ−25の立体異性体の混合物に相当するラク
トンＸ（R1＝Ｈ）18.6mgを生じた（からの収率
57％）； マススペクトル：ｍ／e430，88％，M+；412，
100％，M+−H2O；397，47％，M5−H2O−
CH3；345，30％；319，45％，213，93。この４
種のラクトン立体異性体はシリカゲル（セミープ
リパラテイブZorbax−SILカラム0.62x25cm）上
で4.5％２−プロパノールのヘキサン溶液を溶離
剤として用いるHPLCクロマトグラフイーにより
分別できた。ラクトンＸは確立された方法によつ
て７−デヒドロラクトンに転換させられる。か
くして上記で得られたＸを、ピリジン、無水酢酸
でアセチル化すると対応のアセテートを生じ、そ
れは、アリル位の臭素化に付され（周知条件下
で、ジブロモジメチルヒダントイン）次いでトリ
メチルホスフアイト又はコリジンで脱臭化水素化
されて５，７−ジエンラクトン（R1＝アセチ
ル）をＣ−23及びＣ−25エピマーの混合物として
得る。この４つのエピマーは参考例３で説明した
ようにして分別されそれぞれの立体異性体、つま
り、Ａ、Ｂ、ＣとＤを純粋な形で得る。 前記の明細書から明白なように、構造式 【式】【式】及び 【式】 が、明細書中で、又は特許請求の範囲に表われる
ときは、それは、その異性体全てを指示するもの
である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式を有する化合物。 （式中Ｘは、次のものから選ばれ、 【式】又は【式】 それらすべての異性体形において R1，R2及びR3は水素、アシル、アルキルシリ
ル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選ば
れ、 R4は水素又はアルキルである。） ２ 前記Ｘが であり、それらの全ての異性体形において、それ
ぞれのR1及びR2は同じでも異なつていてもよく、
水素、アシル、アルキルリシル及びテトラヒドロ
ピラニルからなる群から選ばれる特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ３ 前記Ｘが であり、R1、R2及びR3が水素、R4が水素又はア
ルキル基である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17494480A | 1980-08-04 | 1980-08-04 | |
| US174,944 | 1980-08-04 | ||
| US228,486 | 1981-01-26 | ||
| US06/228,486 US4336193A (en) | 1980-08-04 | 1981-01-26 | Process for preparing vitamin D-lactones |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56502625A Division JPH0237355B2 (ja) | 1980-08-04 | 1981-07-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02231470A JPH02231470A (ja) | 1990-09-13 |
| JPH0349902B2 true JPH0349902B2 (ja) | 1991-07-31 |
Family
ID=26870699
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56502625A Expired - Lifetime JPH0237355B2 (ja) | 1980-08-04 | 1981-07-16 | |
| JP2001623A Granted JPH02231470A (ja) | 1980-08-04 | 1990-01-10 | ビタミンｄ―ラクトン関連化合物 |
| JP2001622A Granted JPH02237998A (ja) | 1980-08-04 | 1990-01-10 | ビタミンｄ―ラクトン関連化合物 |
| JP2001621A Granted JPH02237997A (ja) | 1980-08-04 | 1990-01-10 | ビタミンｄ―ラクトン関連化合物 |
| JP2001624A Pending JPH02231449A (ja) | 1980-08-04 | 1990-01-10 | ビタミンｄ―ラクトン化合物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56502625A Expired - Lifetime JPH0237355B2 (ja) | 1980-08-04 | 1981-07-16 |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001622A Granted JPH02237998A (ja) | 1980-08-04 | 1990-01-10 | ビタミンｄ―ラクトン関連化合物 |
| JP2001621A Granted JPH02237997A (ja) | 1980-08-04 | 1990-01-10 | ビタミンｄ―ラクトン関連化合物 |
| JP2001624A Pending JPH02231449A (ja) | 1980-08-04 | 1990-01-10 | ビタミンｄ―ラクトン化合物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4336193A (ja) |
| JP (5) | JPH0237355B2 (ja) |
| AU (1) | AU7453581A (ja) |
| DE (3) | DE3153723C2 (ja) |
| GB (2) | GB2092152B (ja) |
| WO (1) | WO1982000465A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3247836A1 (de) * | 1981-12-29 | 1983-07-07 | Teijin Ltd., Osaka | Arzneimittel und verwendung derselben zur steuerung der serumcalciumkonzentration bei warmbluetern |
| US4632784A (en) * | 1983-01-28 | 1986-12-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of 1α,23,25-trihydroxycholecalciferol-26-oic acid 23,26-lactone |
| US4749710A (en) * | 1985-05-01 | 1988-06-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Immunosuppressive agents |
| WO1990009179A1 (en) * | 1989-02-16 | 1990-08-23 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Treatment of tibial dyschondroplasia |
| US5316770A (en) * | 1989-02-16 | 1994-05-31 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Vitamin D derivative feed compositions and methods of use |
| US5366736A (en) * | 1989-02-16 | 1994-11-22 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Vitamin D derivative feed compositions and methods of use |
| SG2014006324A (en) * | 2009-01-27 | 2014-03-28 | Berg Llc | Vitamin d3 and analogs thereof for alleviating side effects associated with chemotherapy |
| CN102655869B (zh) | 2009-08-14 | 2016-08-10 | 博格有限责任公司 | 用于治疗脱发的维生素d3及其类似物 |
| HK1222819A1 (zh) | 2013-05-29 | 2017-07-14 | 博格有限责任公司 | 使用维生素d预防或减轻化疗诱发的脱发 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS46327Y1 (ja) * | 1966-07-26 | 1971-01-08 | ||
| US3547911A (en) * | 1968-12-23 | 1970-12-15 | Syntex Corp | Synthesis of antheridiol and its derivatives |
| US4026882A (en) * | 1976-03-08 | 1977-05-31 | Hoffmann-La Roche Inc. | Syntheses of 3,24R,25- and 3,24S,25-trihydroxy-5,7-cholestadiene 24,25-ketals and alkanoyl derivatives thereof |
| US4183852A (en) * | 1977-07-18 | 1980-01-15 | Kaiser Emil T | Process for preparing 25-hydroxycholesterol |
| US4134904A (en) * | 1977-08-30 | 1979-01-16 | Kaiser Emil T | Synthesis of steroids |
| JPS5822479B2 (ja) * | 1977-09-07 | 1983-05-09 | 帝人株式会社 | １α−ヒドロキシ−２４−オキソ−ビタミンＤ↓３およびその製造法 |
| JPS5584324U (ja) * | 1978-12-06 | 1980-06-10 | ||
| DE3061478D1 (en) * | 1979-05-18 | 1983-02-03 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of cholestene derivatives and intermediates in this preparation |
| JPS61278652A (ja) * | 1985-06-03 | 1986-12-09 | Matsumoto Kikai Kk | タ−ニングロ−ルに於ける歩み止め装置 |
-
1981
- 1981-01-26 US US06/228,486 patent/US4336193A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-07-16 GB GB8200094A patent/GB2092152B/en not_active Expired
- 1981-07-16 DE DE3153723A patent/DE3153723C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1981-07-16 DE DE813152229T patent/DE3152229T1/de active Granted
- 1981-07-16 DE DE3153427A patent/DE3153427C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1981-07-16 WO PCT/US1981/000961 patent/WO1982000465A1/en not_active Ceased
- 1981-07-16 JP JP56502625A patent/JPH0237355B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1981-07-16 AU AU74535/81A patent/AU7453581A/en not_active Abandoned
-
1983
- 1983-12-06 GB GB08332540A patent/GB2142028B/en not_active Expired
-
1990
- 1990-01-10 JP JP2001623A patent/JPH02231470A/ja active Granted
- 1990-01-10 JP JP2001622A patent/JPH02237998A/ja active Granted
- 1990-01-10 JP JP2001621A patent/JPH02237997A/ja active Granted
- 1990-01-10 JP JP2001624A patent/JPH02231449A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0372238B2 (ja) | 1991-11-18 |
| JPS57501179A (ja) | 1982-07-08 |
| DE3153723C2 (ja) | 1991-07-25 |
| JPH0372239B2 (ja) | 1991-11-18 |
| GB8332540D0 (en) | 1984-01-11 |
| JPH02237998A (ja) | 1990-09-20 |
| DE3152229T1 (de) | 1982-08-26 |
| GB2142028A (en) | 1985-01-09 |
| JPH02231470A (ja) | 1990-09-13 |
| JPH0237355B2 (ja) | 1990-08-23 |
| WO1982000465A1 (en) | 1982-02-18 |
| DE3152229C2 (ja) | 1991-05-02 |
| JPH02237997A (ja) | 1990-09-20 |
| JPH02231449A (ja) | 1990-09-13 |
| AU7453581A (en) | 1982-03-02 |
| GB2092152A (en) | 1982-08-11 |
| DE3153427C2 (ja) | 1991-05-08 |
| US4336193A (en) | 1982-06-22 |
| GB2142028B (en) | 1985-09-25 |
| GB2092152B (en) | 1985-02-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5414098A (en) | Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives | |
| JPH0435458B2 (ja) | ||
| US4552698A (en) | 23,23-Difluoro-1α,25-dihydroxy-vitamin D3 | |
| US4554105A (en) | Process for the preparation of 1-hydroxylated vitamin D compounds | |
| US5030772A (en) | Process for preparing vitamin D2 compounds and the corresponding 1 α-hydroxylated derivatives | |
| US3993675A (en) | Process for the preparation of 1α,25-dihydroxycholecalciferol | |
| JPH0349902B2 (ja) | ||
| US4755329A (en) | Process and intermediates for preparing 1α-hydroxyvitamin D compounds | |
| US4367177A (en) | Process for preparing 23,25-dihydroxyvitamin D3 | |
| CA3136913A1 (en) | Improved, cost effective process for synthesis of vitamin d3 and its analogue calcifediol from ergosterol | |
| EP0157781B1 (en) | 1,23-dihydroxyvitamin d compounds | |
| US4500460A (en) | 23,23-Difluoro-25-hydroxy-vitamin D3 and process for preparing same | |
| US4564474A (en) | 23,23-Difluoro-25-hydroxy-vitamin D3 and process for preparing same | |
| JP2818493B2 (ja) | ２５−ヒドロキシビタミンＤ２ 化合物および対応する１α−ヒドロキシル化誘導体の製造方法 | |
| JP3715673B2 (ja) | ビタミンｄ合成中間体の製造方法 | |
| JP3228486B2 (ja) | ヒドロキシケトン誘導体およびその製造方法 | |
| GB2089811A (en) | 23,25-Dihydroxyvitamin D3 | |
| JP2818494B2 (ja) | ビタミンＤ２ 化合物及び対応の１α−ヒドロキシル化誘導体の製造方法 | |
| WO1991012240A1 (en) | Process for preparing vitamin d2 compounds and the corresponding 1 alpha-hydroxylated derivatives | |
| JPS6148499B2 (ja) | ||
| JPH0119398B2 (ja) | ||
| JPH06157498A (ja) | ビタミンｄ誘導体合成のための新規な中間体 |