JPH0119398B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は24（Ｒ）又は24（Ｓ）―ヒドロキシコレ
ステロール類の製造法に関する。更に詳しくは、
23位に二重結合を有する22（Ｒ）又は22（Ｓ）―ヒ
ドロキシコレステロール類を、ビス（アセトニト
リル）パラジウム（）ジクロライドにより立体
選択的に転位反応をせしめて、22位に二重結合を
有する24（Ｒ）又は24（Ｓ）―ヒドロキシコレステ
ロール類を製造する方法に関する。本発明の製造
方法によつて得られる24（Ｒ）又は24（Ｓ）―ヒド
ロキシコレステロール類は、医薬品として有用
な、例えば24―ヒドロキシコレカルシエロールを
製造する際の中間体として利用できる。 従来、24―ヒドロキシコレステロール類、例え
ば24―ヒドロキシコレステロール，1α，24―ジ
ヒドロキシコレステロールなどは、3β，24―ジ
ヒドロキシコレスター５，７―ジエンあるいは
1α，3β，24―トリヒドロキシコレスター５，７
―ジエンを経て、医薬品として有用な24―ヒドロ
キシコレカルシフエロールあるいは、1α，24―
ジヒドロキシコレカルシフエロールに導びかれる
ことが知られており、またこの1α，24―ジヒド
ロキシコレカルシフエロールの24位のエピマー、
すなわち1α，24（Ｒ）―ジヒドロキシコレカルシ
フエロールと1α，24（Ｓ）―ジヒドロキシコレカ
ルシフエロールとではその薬理作用に微妙な差異
のあることが知られている（FEBS Letters，
76，177（1977）、Bioechem.Biophys―Res.
Commun.，91，827（1979））。また24―ヒドロキ
シコレカルシフエロールの場合にも、24（Ｒ）―
ヒドロキシコレカルシフエロールと24（Ｓ）―ヒ
ドロキシコレカルシフエロールとではその薬理作
用が異なることが知られている（Biochem.
Biophys.Res.Commun.，62，485（1975））。 従来、かかる24（Ｒ）又は24（Ｓ）―ヒドロキシ
コレカルシフエロール、あるいは1α，24（Ｒ）又
は1α，24（Ｓ）―ジヒドロキシコレカルシフエロ
ールに導びき得る24（Ｒ）又は24（Ｓ）―ヒドロキ
シコレステロール、あるいは1α，24（Ｒ）又は
1α，24（Ｓ）―ジヒドロキシコレステロールのい
ずれか一方のエピマーを得る方法としては、例え
ば、1α，3β，24―トリヒドロキシコレスト―５
―エン又は1α，3β，24―トリヒドロキシコレス
タ―５，７―ジエンのラセミ混合物を、特殊な担
体を用いたクロマトグラフイーに付すことによ
り、それぞれのエピマーに分離して、いずれか一
方のエピマーを得る方法（J.Chem.Soc.，Parkin
Trams1421，1975，Tetrahedron Lett.，2203，
1975）が知られている。他の方法としては、24―
オキソ―△25―コレステロール類を、光学活性な
２，2′―ジヒドロキシ―１，1′―ビナフチルの存
在下で水素化アルミニウムリチウムで還元して24
（Ｒ）又は24（Ｓ）―ヒドロキシ―△25―コレステ
ロール類とし、次いで接触還元して25位の二重結
合を単結合に変換して24（Ｒ）又は24（Ｓ）―ヒド
ロキシコレステロール類を製造する方法が知られ
ている（J.C.S.Chem.Comm.，1981，115.）。 しかしながら、23位に二重結合を有する22（Ｒ）
又は22（Ｓ）―ヒドロキシコレステロール類を用
いて24（Ｒ）又は24（Ｓ）―ヒドロキシコレステロ
ール類を製造する方法に関しては全く知られてい
ない。 しかして、本発明者は、24―ヒドロキシコレカ
ルシフエロールあるいは1α，24―ジヒドロキシ
コレカルシフエロールに導びき得る有用な中間体
である24―ヒドロキシコレステロール，1α，24
―ジヒドロキシコレステロールなどのヒドロキシ
コレステロール類の24位のエピマーのいずれか一
方を製造しうる方法を見い出すべく鋭意研究した
結果、23位に二重結合を有する22（Ｒ）又は22
（Ｓ）―ヒドロキシコレステロール類を、ビス
（アセトニトリル）パラジウム（）ジクロライ
ドとともに反応せしめると〔３，３〕シグマトロ
ビツクタイプの転位反応が進行し、22位に二重結
合を有する24（Ｒ）又は24（Ｓ）―ヒドロキシコレ
ステロール類が得られ、次いで該化合物の22位の
二重結合を接触還元せしめれば、高収率で24（Ｒ）
又は24（Ｓ）―ヒドロキシコレカルシフエロール
類が得られることを見出し本発明に到達したもの
である。 すなわち本発明は、下記式〔〕 〔式中、R1はアシル基、R2は水素原子又はア
シルオキシ基、R3はアシル基を表わす。但し22
位がＲ―配置で23位の二重結合がＺ−配置である
場合を除く。〕 で表わされる22（Ｒ）又は22（Ｓ）―ヒドロキシコ
レステロール類を、ビス（アセトニトリル）パラ
ジウム（）ジクロライドにより転位反応せしめ
ることを特徴とする下記式〔〕 〔式中、R1，R2及びR3は上記定義に同じ。〕 で表わされる24（Ｒ）又は24（Ｓ）―ヒドロキシコ
レステロール類の製造法である。本発明において
得られる上記式［］で表わされる24（Ｒ）又は
24（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール類を次いで接
触還元することにより、下記式〔〕 〔式中、R1，R2及びR3は上記定義に同じ。〕 で表わされる24（Ｒ）又は24（Ｓ）―ヒドロキシコ
レステロール類を製造することができる。 本発明で出発原料として用いられる上記式
〔〕で表わされる22（Ｒ）又は22（Ｓ）―ヒドロ
キシコレステロール類は、例えば3β―テトラヒ
ドロピラニルオキシ―22，23―ビスノルコル―５
―エン―24―アールと３―メチルブチ―１―イニ
ルリチウムと反応せしめ、次いでリンドラー触媒
により水素化するかもしくはリチウムアルミニウ
ムハイドライドで還元することにより得られる。 上記式〔〕において、R1はアシル基、R2は
水素原子又はアシルオキシ基、R3はアシル基を
表わす。ここでアシル基としては、例えばアセチ
ル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、
カプロイル、シクロヘキサノイル、クロロアセチ
ル、ブロモアセチルなどの炭素数１〜６の脂肪族
アシル基あるいはベンゾイル、ｐ―ブロモベンゾ
イル、ｐ―ニトロベンゾイル、エチルベンゾイル
などの芳香族アシル基が挙げられ、特にアセチル
基が好ましい。R2のアシルオキシ基としては、
上記アシル基に対応するアシルオキシ基が好まし
いものとして挙げられる。 上記式〔〕の22（Ｒ）又は22（Ｓ）―ヒドロキ
シコレステロール類のうちで、22位がＲ−配置で
23位の二重結合がＺ−配置である化合物は除かれ
る。 かかる上記式〔〕で表わされる化合物を具体
的に挙げれば次のようなものがある。 (1) （22S，23（24）Ｅ）―コレスト―５，23―
ジエン―3β，22―ジオール3β，22―ジアセテ
ート、 (2) （22S，23（24）Ｚ）―コレスト―５，23―
ジエン―3β，22―ジオール3β，22―ジアセテ
ート、 (3) （22R，23（24）Ｅ）―コレスト―５，23―
ジエン―3β，22―ジオール3β，22―ジアセテ
ート、 (4) （22S，23（24）Ｅ）―コレスト―５，23―
ジエン―1α，3β，22―トリオール1α，3β，22
―トリアセテート、 (5) （22S，23（24）Ｅ）―コレスト―５，23―
ジエン―1α，3β，22―トリオール1α，3β，22
―トリアセテート、 (6) （22R，23（24）Ｅ）―コレスト―５，23―
ジエン―1α，3β，22―トリオール1α，3β，22
―トリアセテート。 本発明では、上記式〔〕で表わされる22（Ｒ）
又は22（Ｓ）―ヒドロキシコレステロール類をビ
ス（アセトニトリル）パラジウム（）ジクロラ
イドにより転位反応せしめる。 該反応は、不活性有機溶媒の存在下に行なうの
が好ましく、かかる不活性有機溶媒としては、例
えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグラ
イムなどの脂肪族エーテル類；ｎ―ヘキサン、ヘ
プタン、シクロヘキサン、デカリン、メチルシク
ロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、
トルエン、キシレン、エチルベンゼンなどの芳香
族炭化水素類が挙げられる。またこれらの混合溶
媒も同様に用いることができる。 ビス（アセトニトリル）パラジウム（）ジク
ロライドの使用量は、原料化合物である22（Ｒ）
又は22（Ｓ）―ヒドロキシコレステロール類１モ
ルに対し0.01〜0.1モル、好ましくは0.03〜0.08モ
ルである。反応時間は、使用する原料化合物、溶
媒の種類、量などにより変化するが通常１時間〜
50時間の範囲である。反応温度は室温で行なうの
が好ましい。また反応はアルゴン等の雰囲気下で
行なうのが好ましい。 目的物の単離精製は、通常の方法により後処理
して、有機溶媒で抽出し、乾燥、濃縮し、カラム
クロマトグラフイー等の手段により精製すること
によつて行なわれる。 かくして、〔３，３〕シグマトロピツクタイプ
の転位反応が起こり、上記式〔〕で表わされる
22位にトランス―二重結合を有する24（Ｒ）又は
24（Ｓ）―ヒドロキシコレステロール類が得られ
る。この化合物は24（Ｒ）又は24（Ｓ）―ヒドロキ
シコレカルシフエロール、1α，24（Ｒ）又は1α，
24（Ｓ）―ジヒドロキシコレカルシフエロールな
どの活性型ビタミンD3の合成中間体となり得る
ものである。 本発明では、上記式〔〕の24（Ｒ）又は24
（Ｓ）―ヒドロキシコレステロール類をそれ自体
公知の接触還元反応をせしめることによつて上記
式〔〕で表わされる24（Ｒ）又は24（Ｓ）―ヒド
ロキシコレステロール類が得られる。 接触還元をするに際しては、前述した不活性有
機溶媒中にて行なうのが好ましく、特にメタノー
ル、エタノール等のアルコール類；ベンゼン、シ
クロヘキサン等の炭化水素類；ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類が好ましく用いられる。所望によつてはこれ
らを２種以上混合して用いてもよい。 用いる触媒は、この種の接触還元反応に一般的
に使用されるものであればさしつかえないが、特
に好ましいものとしては、パラジウム触媒、白金
触媒等をあげることができる。特に５％―パラジ
ウム−炭素が好ましい。触媒の使用量は、例えば
原料１ｇに対し50mg〜10ｇ、好ましくは50mg〜１
ｇである。 反応は通常温和な条件下で容易に進行し、室
温、１気圧の条件で十分である。反応時間は使用
する触媒の量、原料化合物の濃度、その他の反応
条件等により異なるが、等モルの水素が吸収され
た時点で終了し、上記式〔〕の24（Ｒ）又は22
（Ｓ）―ヒドロキシコレステロール類が得られる。
目的物の単離精製は、反応混合物より触媒を別
し、有機層を減圧下濃縮して、カラムクロマトグ
ラフイー、薄層クロマトグラフイーなどの手段に
よつて精製される。 かくして本発明によれば、22（Ｒ）又は22（Ｓ）
―ヒドロキシコレステロール類より極めて高収率
で上記式〔〕の24（Ｒ）又は24（Ｓ）―ヒドロキ
シコレステロール類、例えば （22（23）Ｅ，24R）―コレスト―５，22―ジ
エン―3β，24―ジオール3β，24―ジアセテー
ト、 （22（23）Ｅ，24S）―コレスト―５，22―ジ
エン―3β，24―ジオール3β，24―ジアセテー
ト、 （22（23）Ｅ，24R）―コレスト―５，22―ジ
エン―1α，3β，24―トリオール1α，3β，24―
トリアセテート、 （22（23）Ｅ，24S）―コレスト―５，22―ジ
エン―1α，3β，24―トリオール1α，3β，24―
トリアセテート などが、また上記式〔〕の24（Ｒ）又は24（Ｓ）
―ヒドロキシコレステロール類、例えば 24（Ｒ）―コレスト―５―エン―3β，24―ジオ
ール3β，24―ジアセテート、 24（Ｒ）―コレスト―５―エン―3β，24―ジオ
ール3β，24―ジベンゾエート、 24（Ｓ）―コレスト―５―エン―3β，24―ジオ
ール3β，24―ジアセテト、 24（Ｓ）―コレスト―５―エン―3β，24―ジオ
ール3β，24―ジベンゾエート、 24（Ｒ）―コレスト―５―エン―1α，3β，24―
トリオール1α，3β，24―トリベンゾエート、 24（Ｒ）―コレスト―５―エン―1α，3β，24―
トリオール1α，3β，24―トリアセテート、 24（Ｓ）―コレスト―５―エン―1α，3β，24―
トリオール1α，3β，24―トリベンゾエート、 24（Ｓ）―コレスト―５―エン―1α，3β，24―
トリオール1α，3β，24―トリアセテート などが得られる。 以下本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 参考例 １ ｎ―BuLi（87ml、139.2mmole）を、アルゴン
雰囲気下−78℃で、テトラヒドロフラン（THF，
９ml）に加えた。この溶液に３―メチル―１―ブ
チン（19.4ml）を加えた。次いで、室温で30分間
撹拌した後、−78℃に冷却した。この溶液に3β―
テトラヒドロピラニルオキシ―22，23―ビスノル
コル―５―エン―24―アール(1)（14.9ｇ，
35.99mmole）を含むテトラヒドロフラン90mlを
加え、−78℃で1.5時間撹拌した。通常の方法によ
り後処理し、酢酸エチルで抽出することにより、
17.3ｇの粗生成物を得た。メタノールで再結晶す
ることにより5.6ｇ（収率：32％）の結晶（化合
物(2)22R）を得た。次いで母液を更にメタノール
で再結晶することにより4.3ｇ（収率：25％）の
結晶（化合物(3)22S）を得た。 22R体： 融点（mp）；154〜155℃（MeOH） 〔α〕D；−21.2゜（Ｃ＝1.59，CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.70（3H，ｓ，Ｃ−18）、 1.02（3H，ｓ，Ｃ−19）、 1.18（6H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz，Ｃ−26，27）、 3.36〜3.72（2H，ｍ，Ｃ−３，THP）、 3.76〜4.06（1H，ｍ，THP）、 4.36〜4.54（1H，ｍ，Ｃ−22）、 4.66〜4.80（1H，ｍ，THP）、 5.28〜5.42（1H，ｍ，Ｃ−６） 22S体： 融点（mp）；129〜130℃（MeOH） 〔α〕D；−46.6゜（Ｃ＝0.84，CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.71（3H，ｓ，Ｃ−18）、 1.01（3H，ｓ，Ｃ−19）、 1.04（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz，Ｃ−21）、 1.16（6H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz，Ｃ−26，27）、 3.36〜3.72（2H，ｍ，Ｃ−３，THP）、 3.76〜4.04（1H，ｍ，THP）、 4.32〜4.48（1H，ｍ，Ｃ−22）、 4.64〜4.80（1H，ｍ，THP）、 5.24〜5.44（1H，ｍ，Ｃ−６） 化合物(2)（482mg、1mmole）とリチウムアル
ミニウムハイドライド（380mg、10）をテトラヒ
ドロフラン（10ml）に加えて、１時間還流した。
通常の方法により後処理し、エーテルで抽出した
後、20ｇのシリカゲル、展開溶媒としてベンゼ
ン：酢酸エチル（50：１）を用いて、カラムクロ
マトグラフイーに付し生成物（22S，23（24）Ｅ）
―コレスト―５，23―ジエン―3β，22―ジオー
ル３−テトラヒドロピラニルエーテル(4)307mg
（収率：63％）を得た。 融点（mp）；167〜169℃（MeOH−CHCl3） 〔α〕20 D；−41.0（Ｃ＝1.50，CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.70（3H，ｓ，18−H3）、 0.99（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz，26，27−H3）、 1.02（3H，ｓ，19−H3）、 3.36〜3.72（2H，ｍ，３−ＨとTHP） 3.80〜4.08（1H，ｍ，THP）、 4.22（1H，ｍ，22−Ｈ）、 4.74（1H，ｍ，THP）、 5.36（1H，ｍ，６−Ｈ）、 5.48〜5.78（2H，ｍ，23−Ｈと24−Ｈ） 化合物(3)（964mg、2mmole）とリチウムアル
ミニウムハイドライド（760mg、20mmole）をテ
トラヒドロフラン（20ml）に加えて、１時間還流
した。通常の方法により後処理し、エーテルで抽
出した後、40ｇのシリカゲル、展開溶媒としてベ
ンゼン：酢酸エチル（50：１）を用いて、カラム
クロマトグラフイーに付して生成物（22R，23(4)
Ｅ）―コレスト―５，23―ジエン―3β，22―ジ
オール３―テトラヒドロピラニルエーテル(5)632
mg（収率65％）を得た。 融点（mp）；138〜139.5℃（MeOH） 〔α〕D；−36.6゜（Ｃ＝1.10，CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.71（3H，ｓ，18−H3）、 1.02（3H，ｓ，19−H3）、 1.00（6H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz，26，27−H3）、 3.34〜3.72（2H，ｍ，３−ＨとTHP）、 3.76〜4.02（1H，ｍ，THP）、 4.04〜4.30（1H，ｍ，22−Ｈ）、 4.64〜4.80（1H，ｍ，THP）、 5.24〜5.40（1H，ｍ，６−Ｈ）、 5.36〜5.68（2H，ｍ，22−Ｈと23−Ｈ） 化合物(2)（482mg、1mmole）と、触媒量のリ
ンドラー触媒を含むエーテル（15ml）―エタノー
ル（15ml）の混合溶液を混合し、室温で３時間、
水素雰囲気下で撹拌した。反応後、触媒を過
し、次いで濃縮して生成物（22S，23（24）Ｚ）
―コレスト―５，23―ジエン―3β，22―ジオー
ル3β―テトラヒドロピラニルエーテル(6)483mg
（収率：99.8％）を得た。 融点（mp）；156〜158℃（MeOH） 〔α〕D；−46.9゜（Ｃ＝0.468，CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.68（3H，ｓ，18−H3）、 1.01（3H，ｓ，19−H3）、 0.97（6H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz，26，27−H3）、 0.95（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz，21−H3）、 3.34〜3.70（2H，ｍ，３−ＨとTHP）、 3.78〜4.06（1H，ｍ，THP）、 4.54（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz，22−Ｈ）、 5.10〜5.30（3H，ｍ，６−Ｈ，23−Ｈ及び24
−Ｈ） （22S，23（24）Ｚ）―コレスト―５，23―ジ
エン―3β，22―ジオール3β―テトラヒドロピラ
ニルエーテル(6)（130mg、0.269mmole）と2N−
HCl（３滴）をメタノール（５ml）―テトラヒド
ロフラン（２ml）の混合溶液に加えて、１時間室
温で撹拌した。通常の方法により後処理して、エ
ーテルで抽出し生成物を得た。この生成物を、無
水酢酸（１ml）とピリジン（２ml）とともに室温
で一晩反応させた。次いで通常の方法により後処
理して、酢酸エチルで抽出し、シリカゲル20ｇ、
展開溶媒としてベンゼン：酢酸エチル（100：１）
を用いてカラムクロマトグラフイーに付し生成物
（22S，23（24）Ｚ）―コレスト―５，23―ジエン
―3β，22―ジオール3β，22―ジアセテート(7)118
mg（収率：92％）を得た。 融点（mp）；135〜137℃（MeOH） 〔α〕D；−74.6゜（Ｃ＝1.25，CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.69（3H，ｓ，18−H3）、 1.03（3H，ｓ，19−H3）、 2.04（6H，ｓ，アセチル基）、 4.58（1H，ｍ，３−Ｈ）、 5.12〜5.42（3H，ｍ，６−Ｈ，23−Ｈ，24−
Ｈ）、 5.65（1H，ｍ，22−Ｈ） IR（CHCl3）； 1730cm-1（ｓ）、1380cm-1（ｍ）、1260cm-1（ｓ） （22S，23（24）Ｅ）―コレスト―５，23―ジ
エン―3β，22―ジオール3β―テトラヒドロピラ
ニルエーテル(4)（128mg、0.264mmole）と2N−
HCl（３滴）をメタノール（５ml）―テトラヒド
ロフラン（５ml）の混合溶媒に加えて、室温で１
時間撹拌した。通常の方法により後処理して、エ
ーテルで抽出し生成物を得た。この生成物を、無
水酢酸（１ml）とピリジン（２ml）とともに室温
で一晩反応せしめた。通常の方法により後処理し
て、酢酸エチルで抽出し得られる生成物を、シリ
カゲル10ｇ、展開溶媒としてベンゼン：酢酸エチ
ル（100：１）を用いてカラムクロマトグラフイ
ーに付し、生成物（22S，23（24）Ｅ）―コレス
ト―５，23―ジエン―3β，22―ジオール3β，22
―ジアセテート(8)120mg（収率：96％）を得た。 融点（mp）；170〜171℃（MeOH） 〔α〕20 D；−47.9゜（Ｃ＝1.00，CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.69（3H，ｓ，18−H3）、 0.98（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz，26，27−H3）、 1.02（3H，ｓ，19−H3）、 2.03（3H，ｓ，アセチル基）、 2.07（3H，ｓ，アセチル基）、 4.58（1H，ｍ，３−Ｈ）、 5.15〜5.70（4H，ｍ，６−Ｈ，22−Ｈ及び24
−Ｈ） IR（CHCl3）； 1725cm-1（ｓ）、1368cm-1（ｍ）、1255cm-1
（ｓ）、1037cm-1（ｍ）、1021cm-1（ｍ）、972cm
-1（ｍ） （22R，23（24）Ｅ）―コレスト―５，23―ジ
エン3β，22―ジオール3β―テトラヒドロピラニ
ルエーテル(5)（102mg、0.210mmole）と2N−
HCl（３滴）をメタノール（５ml）―テトラヒド
ロフラン（１ml）の混合溶媒に加えて、室温で１
時間撹拌した。通常の方法により後処理して、エ
ーテルで抽出し生成物を得た。この生成物を無水
酢酸（１ml）とピリジン（２ml）とともに室温で
一晩反応せしめた。通常の方法により後処理して
酢酸エチルで抽出し得られる生成物を、シリカゲ
ル10ｇ、展開溶媒としてベンゼンを用いてカラム
クロマトグラフイーに付し、生成物（22R，23
（24）Ｅ）―コレスト―５，23―ジエン―3β，22
―ジオール3β，22―ジアセテート(9)95mg（収
率：95％）を得た。 融点（mp）；141〜143℃（MeOH） 〔α〕20 D；−36.4゜（Ｃ＝1.13，CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.70（3H，ｓ，18−H3）、 0.99（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz，26，27−H3）、 1.03（1H，ｍ，19−H3）、 2.03（6H，ｓ，アセチル基）、 4.56（1H，ｍ，３−Ｈ）、 5.14〜5.84（4H，ｍ，６−Ｈ，22−Ｈ，23−
Ｈ及び24−Ｈ） IR（CHCl3）； 1732cm-1（ｓ）、1488cm-1（ｍ）、1382cm-1
（ｍ）、1373cm-1（ｍ）、1261cm-1（ｓ）、1240cm
-1（ｍ） 実施例 １ （22S，23（24）Ｚ）―コレスト―５，23―ジ
エン―3β，22―ジオール3β，22―ジアセテート
(7)（90mg、0.189mmole）とビス（アセトニトリ
ル）パラジウム（）ジクロライド〔PdCl2
（CH3CN）2〕（0.05当量）を含むテトラヒドロフ
ラン（７ml）とを混合し、アルゴン雰囲気下で室
温で15時間撹拌した。反応後通常の方法により後
処理し、酢酸エチルで抽出し得られる粗生成物
を、シリカゲル30ｇ、展開溶媒としてベンゼン：
酢酸エチル（100：１）を用いてカラムクロマト
グラフイーに付し生成物（22（23）Ｅ，24S）―
コレスト―５，23―ジエン―3β，22―ジオール
3β，22―ジアセテート(10)83mg（収率：92％）を
得た。 融点（mp）；86〜88℃（MeOH） 〔α〕D；−29.4゜（Ｃ＝1.07，CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.68（3H，ｓ，18−H3）、 0.88（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz，26，27−H3）、 1.01（3H，ｓ，19−H3）、 1.03（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，21−H3）、 2.02（6H，ｓ，アセチル基）、 4.56（1H，ｍ，３−Ｈ）、 4.88（1H，ｍ，24−Ｈ）、 5.20〜5.62（3H，ｍ，６−Ｈ，22−Ｈ及び23
−Ｈ） IR（CHCl3）； 1722cm-1（ｓ）、1375cm-（ｍ）、1255cm-1（ｓ）、
1030cm-1（ｍ）、1020cm-1（ｍ）、975cm-1（ｍ） 実施例 ２ （22S，23（24）Ｅ）―コレスト―５，23―ジ
エン―3β，22―ジオール3β，22―ジアセテート
(8)（90mg、0.189mmole）を用い、４時間反応さ
せる以外は実施例１と同様の反応を行ない、生成
物（22（23）Ｅ，24R）―コレスト―５，22―ジ
エン―3β，24―ジオール3β，24―ジアセテート
(11)77.5mg（収率：86％）を得た。 融点（mp）；146〜147℃（MeOH） 〔α〕D；−73.1゜（Ｃ＝1.01，CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.70（3H，ｓ，18−H3）、 0.88（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz，26，27−H3）、 1.02（3H，ｓ，19−H3）、 1.03（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，21−H3）、 2.04（6H，ｓ，アセチル基）、 4.56（1H，ｍ，３−Ｈ）、 4.92（1H，ｍ，24−Ｈ）、 5.10〜5.63（3H，ｍ，６−Ｈ，22−Ｈと23−
Ｈ） IR（CHCl3）； 1727cm-1（ｓ）、1378cm-1（ｍ）、1255cm-1
（ｓ）、1038cm-1（ｍ）、1030cm-1（ｍ）、978cm
-1（ｍ） 実施例 ３ （22R，23（24）Ｅ）―コレスト―５，23―ジ
エン―3β，22―ジオール3β，22―ジアセテート
(9)（80mg、0.168mmole）を用いて、35時間反応
させる以外は実施例１と同様の反応を行ない、生
成物（22（23）Ｅ，24S）―コレスト―５，22―
ジエン―3β，24―ジオール3β，24―ジアセテー
ト(12)72mg（収率：90％）を得た。このものは実施
例１で得られたものとその物性値は同じであつ
た。 参考例 ２ △22―24―オキソコレステロール―3β―アセテ
ート（13）（170mg、0.394mmole）と水素化ホウ
素ナトリウム（50mg）をメタノール（５ml）―テ
トラヒドロフラン（３ml）の混合溶媒に溶解し、
室温で0.5時間撹拌した。反応後、通常の方法に
より後処理し、エーテルで抽出し、展開溶媒とし
てベンゼン：酢酸エチル（10：１）を用いて薄層
クロマトグラフイーに付してmore polar（24R）
（14）な化合物（98mg）とless polar（24S）（15）
な化合物（55mg）を得た。 more polar（24R）： 融点（mp）；121〜123℃ 〔α〕D；−78.4゜（Ｃ＝0.80，CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.72（3H，ｓ，18−H3）、 1.04（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，21−H3）、 2.04（3H，ｓ，アセチル基）、 3.72（1H，ｍ，24−Ｈ）、 4.59（1H，ｍ，３−Ｈ）、 5.18〜5.59（3H，ｍ，６−Ｈ，22−Ｈと23−
Ｈ） IR（CHCl3）； 1730cm-1（ｓ）、1470cm-1（ｍ）、1378cm-1
（ｍ）、1258cm-1（ｓ）、1035cm-1（ｍ）、978-1
（ｍ） less polar（24S）： 融点（mp）；126〜128℃ 〔α〕D；−56.3゜（Ｃ＝1.10，CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.72（3H，ｓ，18−H3）、 1.04（3H，ｓ，19−H3）、 1.05（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，21−H3）、 2.04（3H，ｓ，アセチル基）、 3.76（1H，ｍ，24−Ｈ）、 4.60（1H，ｍ，３−Ｈ）、 5.16〜5.64（3H，ｍ，６−Ｈ，22−Ｈ及び23
−Ｈ） IR（CHCl3）； 1732cm-1（ｓ）、1475cm-1（ｍ）、1382cm-1
（ｍ）、1262cm-1（ｓ）、1040cm-1（ｍ）、985cm
-1（ｍ） 上記more polar（24R）な化合物、及びless
polar（24S）な化合物をそれぞれアセチル化して
得られる化合物は、実施例１，２，３で得られる
化合物と、それぞれその物性データが一致した。 実施例 ４ 実施例２で得られる（22（23）Ｅ，24R）―コ
レスト―５，22―ジエン―3β，24―ジオール3β，
24―ジアセテート(11)（56mg、0.118mmole）と５
％KOH−MeOH（１ml）をテトラヒドロフラン
（２ml）に溶解し、室温で５時間反応させた。後
処理して粗生成物を得、これを、ベンゾイルクロ
ライド（0.1ml）とピリジン（２ml）中で、室温
で一晩反応せしめた。通常の方法により後処理
し、酢酸エチルで抽出し、10ｇのシリカゲル、展
開溶媒としてベンゼンを用いてクロマトグラフイ
ーに付し生成物（22（23）Ｅ，24R）―コレスト
―５，22―ジエン―3β，24―ジオール3β，24―
ジベンゾエート（16）（65mg、収率：92％）を得
た。 融点（mp）；175〜176℃（MeOH−CHCl3） 〔α〕30 D；−11.6゜（Ｃ＝1.35，CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.69（3H，ｓ，18−H3）、 0.97（6H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz，26，27−H3）、 1.06（3H，ｓ，19−H3）、 4.86（1H，ｍ，３−Ｈ）、 5.14〜5.80（4H，ｍ，６−Ｈ，22−Ｈ，23−
Ｈ及び24−Ｈ）、 7.30〜7.66（4H，ｍ，ベンゾイル基）、 7.90〜8.20（4H，ｍ，ベンゾイル基）、 IR（CHCl3）； 1713cm-1（ｓ）、1310cm-1（ｓ）、 1280cm-1（ｓ）、1121cm-1（ｓ） (i)で得られる化合物（16）（20mg）と触媒量の
５％Pd−Ｃを含む酢酸エチル（３ml）とを混合
し、室温で３時間水素雰囲気下に反応せしめた。
反応後、触媒を別し、溶媒を留去して生成物
（17）（20mg）を得た。 融点（mp）；139〜141℃（ヘキサン） NMR（CDCl3）δ； 0.67（3H，ｓ，18−H3）、 0.97（6H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz，26，27−H3）、 1.05（3H，ｓ，19−H3）、 4.90（2H，ｍ，３−Ｈ及び24−Ｈ）、 5.40（1H，ｍ，６−Ｈ）、 7.20〜7.64（6H，ｍ，ベンゾイル基）、 7.90〜8.16（4H，ｍ，ベンゾイル基） 得られる化合物を下記条件にてHPLC分析を行
なつたところ、24Rと24Sの比は24R／24S＝96／
４であつた。 条件：Zorbax SIL4.6φmm×15cm 60Kg／cm2，流速：2.0ml／min、 CH2Cl2：HeX（１：５） 実施例 ５ 実施例１で得られる（22（23）Ｅ，24S）―コ
レスト―５，22―ジエン―3β，24―ジオール3β，
24―ジアセテート(10)（60mg、0.126mmole）と、
５％KOH−MeOH（１ml）をテトラヒドロフラ
ン（２ml）に溶解し、室温で４時間反応させた。
通常の方法により後処理して粗生成物を得、これ
を、ベンゾイルクロライド（0.1ml）とピリジン
（２ml）中で、室温で一晩反応せしめた。後処理
後、酢酸エチルで抽出し、10ｇのシリカゲル、展
開溶媒としてベンゼンを用いてクロマトグラフイ
ーに付し生成物（22（23）Ｅ，24S）―コレスト
―５，22―ジエン―3β，24―ジオール3β，24―
ジベンゾエート（18）（68mg、収率：90％）を得
た。 融点（mp）；143〜145℃（MeOH） 〔α〕20 D；−30.7゜（Ｃ＝1.25，CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.70（3H，ｓ，18−H3）、 0.99（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz，26，27−H3）、 1.07（3H，ｓ，19−H3）、 4.86（1H，ｍ，３−Ｈ）、 5.10〜5.84（4H，ｍ，６−Ｈ，22−Ｈ，23−
Ｈ及び24−Ｈ）、 7.30〜7.66（4H，ｍ，ベンゾイル基）、 7.90〜8.20（4H，ｍ，ベンゾイル基） IR（CHCl3）； 1710cm-1（ｓ）、1320cm-1（ｓ）、 1280cm-1（ｓ）、1121cm-1（ｓ） (i)で得られる化合物（18）（20mg）と、触媒量
の５％Pd−Ｃを含む酢酸エチル（３ml）とを混
合し、室温で３時間水素雰囲気下反応せしめた。
反応後、触媒を別し、溶媒を留去して生成物
（19）（20mg）を得た。 融点（mp）；178〜180℃（アセトン） NMR（CDCl3）δ； 0.65（3H，ｓ，18−H3）、 1.05（3H，ｓ，19−H3）、 4.90（2H，ｍ，３−Ｈと24−Ｈ）、 5.41（1H，ｍ，６−Ｈ）、 7.20〜7.64（Ｈ，ｍ，ベンゾイル基）、 7.90〜8.16（4H，ｍ，ベンゾイル基） 得られる化合物を下記条件にてHPLC分析した
ところ、24Sと24Rとの比は24S／24R＝95／５で
あつた。 条件：Zorbax SIL4.6φmm×15cm、 60Kg／cm2，流速：2.0ml／min、 CH2Cl2：Hex（１：５）
ステロール類の製造法に関する。更に詳しくは、
23位に二重結合を有する22（Ｒ）又は22（Ｓ）―ヒ
ドロキシコレステロール類を、ビス（アセトニト
リル）パラジウム（）ジクロライドにより立体
選択的に転位反応をせしめて、22位に二重結合を
有する24（Ｒ）又は24（Ｓ）―ヒドロキシコレステ
ロール類を製造する方法に関する。本発明の製造
方法によつて得られる24（Ｒ）又は24（Ｓ）―ヒド
ロキシコレステロール類は、医薬品として有用
な、例えば24―ヒドロキシコレカルシエロールを
製造する際の中間体として利用できる。 従来、24―ヒドロキシコレステロール類、例え
ば24―ヒドロキシコレステロール，1α，24―ジ
ヒドロキシコレステロールなどは、3β，24―ジ
ヒドロキシコレスター５，７―ジエンあるいは
1α，3β，24―トリヒドロキシコレスター５，７
―ジエンを経て、医薬品として有用な24―ヒドロ
キシコレカルシフエロールあるいは、1α，24―
ジヒドロキシコレカルシフエロールに導びかれる
ことが知られており、またこの1α，24―ジヒド
ロキシコレカルシフエロールの24位のエピマー、
すなわち1α，24（Ｒ）―ジヒドロキシコレカルシ
フエロールと1α，24（Ｓ）―ジヒドロキシコレカ
ルシフエロールとではその薬理作用に微妙な差異
のあることが知られている（FEBS Letters，
76，177（1977）、Bioechem.Biophys―Res.
Commun.，91，827（1979））。また24―ヒドロキ
シコレカルシフエロールの場合にも、24（Ｒ）―
ヒドロキシコレカルシフエロールと24（Ｓ）―ヒ
ドロキシコレカルシフエロールとではその薬理作
用が異なることが知られている（Biochem.
Biophys.Res.Commun.，62，485（1975））。 従来、かかる24（Ｒ）又は24（Ｓ）―ヒドロキシ
コレカルシフエロール、あるいは1α，24（Ｒ）又
は1α，24（Ｓ）―ジヒドロキシコレカルシフエロ
ールに導びき得る24（Ｒ）又は24（Ｓ）―ヒドロキ
シコレステロール、あるいは1α，24（Ｒ）又は
1α，24（Ｓ）―ジヒドロキシコレステロールのい
ずれか一方のエピマーを得る方法としては、例え
ば、1α，3β，24―トリヒドロキシコレスト―５
―エン又は1α，3β，24―トリヒドロキシコレス
タ―５，７―ジエンのラセミ混合物を、特殊な担
体を用いたクロマトグラフイーに付すことによ
り、それぞれのエピマーに分離して、いずれか一
方のエピマーを得る方法（J.Chem.Soc.，Parkin
Trams1421，1975，Tetrahedron Lett.，2203，
1975）が知られている。他の方法としては、24―
オキソ―△25―コレステロール類を、光学活性な
２，2′―ジヒドロキシ―１，1′―ビナフチルの存
在下で水素化アルミニウムリチウムで還元して24
（Ｒ）又は24（Ｓ）―ヒドロキシ―△25―コレステ
ロール類とし、次いで接触還元して25位の二重結
合を単結合に変換して24（Ｒ）又は24（Ｓ）―ヒド
ロキシコレステロール類を製造する方法が知られ
ている（J.C.S.Chem.Comm.，1981，115.）。 しかしながら、23位に二重結合を有する22（Ｒ）
又は22（Ｓ）―ヒドロキシコレステロール類を用
いて24（Ｒ）又は24（Ｓ）―ヒドロキシコレステロ
ール類を製造する方法に関しては全く知られてい
ない。 しかして、本発明者は、24―ヒドロキシコレカ
ルシフエロールあるいは1α，24―ジヒドロキシ
コレカルシフエロールに導びき得る有用な中間体
である24―ヒドロキシコレステロール，1α，24
―ジヒドロキシコレステロールなどのヒドロキシ
コレステロール類の24位のエピマーのいずれか一
方を製造しうる方法を見い出すべく鋭意研究した
結果、23位に二重結合を有する22（Ｒ）又は22
（Ｓ）―ヒドロキシコレステロール類を、ビス
（アセトニトリル）パラジウム（）ジクロライ
ドとともに反応せしめると〔３，３〕シグマトロ
ビツクタイプの転位反応が進行し、22位に二重結
合を有する24（Ｒ）又は24（Ｓ）―ヒドロキシコレ
ステロール類が得られ、次いで該化合物の22位の
二重結合を接触還元せしめれば、高収率で24（Ｒ）
又は24（Ｓ）―ヒドロキシコレカルシフエロール
類が得られることを見出し本発明に到達したもの
である。 すなわち本発明は、下記式〔〕 〔式中、R1はアシル基、R2は水素原子又はア
シルオキシ基、R3はアシル基を表わす。但し22
位がＲ―配置で23位の二重結合がＺ−配置である
場合を除く。〕 で表わされる22（Ｒ）又は22（Ｓ）―ヒドロキシコ
レステロール類を、ビス（アセトニトリル）パラ
ジウム（）ジクロライドにより転位反応せしめ
ることを特徴とする下記式〔〕 〔式中、R1，R2及びR3は上記定義に同じ。〕 で表わされる24（Ｒ）又は24（Ｓ）―ヒドロキシコ
レステロール類の製造法である。本発明において
得られる上記式［］で表わされる24（Ｒ）又は
24（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール類を次いで接
触還元することにより、下記式〔〕 〔式中、R1，R2及びR3は上記定義に同じ。〕 で表わされる24（Ｒ）又は24（Ｓ）―ヒドロキシコ
レステロール類を製造することができる。 本発明で出発原料として用いられる上記式
〔〕で表わされる22（Ｒ）又は22（Ｓ）―ヒドロ
キシコレステロール類は、例えば3β―テトラヒ
ドロピラニルオキシ―22，23―ビスノルコル―５
―エン―24―アールと３―メチルブチ―１―イニ
ルリチウムと反応せしめ、次いでリンドラー触媒
により水素化するかもしくはリチウムアルミニウ
ムハイドライドで還元することにより得られる。 上記式〔〕において、R1はアシル基、R2は
水素原子又はアシルオキシ基、R3はアシル基を
表わす。ここでアシル基としては、例えばアセチ
ル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、
カプロイル、シクロヘキサノイル、クロロアセチ
ル、ブロモアセチルなどの炭素数１〜６の脂肪族
アシル基あるいはベンゾイル、ｐ―ブロモベンゾ
イル、ｐ―ニトロベンゾイル、エチルベンゾイル
などの芳香族アシル基が挙げられ、特にアセチル
基が好ましい。R2のアシルオキシ基としては、
上記アシル基に対応するアシルオキシ基が好まし
いものとして挙げられる。 上記式〔〕の22（Ｒ）又は22（Ｓ）―ヒドロキ
シコレステロール類のうちで、22位がＲ−配置で
23位の二重結合がＺ−配置である化合物は除かれ
る。 かかる上記式〔〕で表わされる化合物を具体
的に挙げれば次のようなものがある。 (1) （22S，23（24）Ｅ）―コレスト―５，23―
ジエン―3β，22―ジオール3β，22―ジアセテ
ート、 (2) （22S，23（24）Ｚ）―コレスト―５，23―
ジエン―3β，22―ジオール3β，22―ジアセテ
ート、 (3) （22R，23（24）Ｅ）―コレスト―５，23―
ジエン―3β，22―ジオール3β，22―ジアセテ
ート、 (4) （22S，23（24）Ｅ）―コレスト―５，23―
ジエン―1α，3β，22―トリオール1α，3β，22
―トリアセテート、 (5) （22S，23（24）Ｅ）―コレスト―５，23―
ジエン―1α，3β，22―トリオール1α，3β，22
―トリアセテート、 (6) （22R，23（24）Ｅ）―コレスト―５，23―
ジエン―1α，3β，22―トリオール1α，3β，22
―トリアセテート。 本発明では、上記式〔〕で表わされる22（Ｒ）
又は22（Ｓ）―ヒドロキシコレステロール類をビ
ス（アセトニトリル）パラジウム（）ジクロラ
イドにより転位反応せしめる。 該反応は、不活性有機溶媒の存在下に行なうの
が好ましく、かかる不活性有機溶媒としては、例
えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグラ
イムなどの脂肪族エーテル類；ｎ―ヘキサン、ヘ
プタン、シクロヘキサン、デカリン、メチルシク
ロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、
トルエン、キシレン、エチルベンゼンなどの芳香
族炭化水素類が挙げられる。またこれらの混合溶
媒も同様に用いることができる。 ビス（アセトニトリル）パラジウム（）ジク
ロライドの使用量は、原料化合物である22（Ｒ）
又は22（Ｓ）―ヒドロキシコレステロール類１モ
ルに対し0.01〜0.1モル、好ましくは0.03〜0.08モ
ルである。反応時間は、使用する原料化合物、溶
媒の種類、量などにより変化するが通常１時間〜
50時間の範囲である。反応温度は室温で行なうの
が好ましい。また反応はアルゴン等の雰囲気下で
行なうのが好ましい。 目的物の単離精製は、通常の方法により後処理
して、有機溶媒で抽出し、乾燥、濃縮し、カラム
クロマトグラフイー等の手段により精製すること
によつて行なわれる。 かくして、〔３，３〕シグマトロピツクタイプ
の転位反応が起こり、上記式〔〕で表わされる
22位にトランス―二重結合を有する24（Ｒ）又は
24（Ｓ）―ヒドロキシコレステロール類が得られ
る。この化合物は24（Ｒ）又は24（Ｓ）―ヒドロキ
シコレカルシフエロール、1α，24（Ｒ）又は1α，
24（Ｓ）―ジヒドロキシコレカルシフエロールな
どの活性型ビタミンD3の合成中間体となり得る
ものである。 本発明では、上記式〔〕の24（Ｒ）又は24
（Ｓ）―ヒドロキシコレステロール類をそれ自体
公知の接触還元反応をせしめることによつて上記
式〔〕で表わされる24（Ｒ）又は24（Ｓ）―ヒド
ロキシコレステロール類が得られる。 接触還元をするに際しては、前述した不活性有
機溶媒中にて行なうのが好ましく、特にメタノー
ル、エタノール等のアルコール類；ベンゼン、シ
クロヘキサン等の炭化水素類；ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類が好ましく用いられる。所望によつてはこれ
らを２種以上混合して用いてもよい。 用いる触媒は、この種の接触還元反応に一般的
に使用されるものであればさしつかえないが、特
に好ましいものとしては、パラジウム触媒、白金
触媒等をあげることができる。特に５％―パラジ
ウム−炭素が好ましい。触媒の使用量は、例えば
原料１ｇに対し50mg〜10ｇ、好ましくは50mg〜１
ｇである。 反応は通常温和な条件下で容易に進行し、室
温、１気圧の条件で十分である。反応時間は使用
する触媒の量、原料化合物の濃度、その他の反応
条件等により異なるが、等モルの水素が吸収され
た時点で終了し、上記式〔〕の24（Ｒ）又は22
（Ｓ）―ヒドロキシコレステロール類が得られる。
目的物の単離精製は、反応混合物より触媒を別
し、有機層を減圧下濃縮して、カラムクロマトグ
ラフイー、薄層クロマトグラフイーなどの手段に
よつて精製される。 かくして本発明によれば、22（Ｒ）又は22（Ｓ）
―ヒドロキシコレステロール類より極めて高収率
で上記式〔〕の24（Ｒ）又は24（Ｓ）―ヒドロキ
シコレステロール類、例えば （22（23）Ｅ，24R）―コレスト―５，22―ジ
エン―3β，24―ジオール3β，24―ジアセテー
ト、 （22（23）Ｅ，24S）―コレスト―５，22―ジ
エン―3β，24―ジオール3β，24―ジアセテー
ト、 （22（23）Ｅ，24R）―コレスト―５，22―ジ
エン―1α，3β，24―トリオール1α，3β，24―
トリアセテート、 （22（23）Ｅ，24S）―コレスト―５，22―ジ
エン―1α，3β，24―トリオール1α，3β，24―
トリアセテート などが、また上記式〔〕の24（Ｒ）又は24（Ｓ）
―ヒドロキシコレステロール類、例えば 24（Ｒ）―コレスト―５―エン―3β，24―ジオ
ール3β，24―ジアセテート、 24（Ｒ）―コレスト―５―エン―3β，24―ジオ
ール3β，24―ジベンゾエート、 24（Ｓ）―コレスト―５―エン―3β，24―ジオ
ール3β，24―ジアセテト、 24（Ｓ）―コレスト―５―エン―3β，24―ジオ
ール3β，24―ジベンゾエート、 24（Ｒ）―コレスト―５―エン―1α，3β，24―
トリオール1α，3β，24―トリベンゾエート、 24（Ｒ）―コレスト―５―エン―1α，3β，24―
トリオール1α，3β，24―トリアセテート、 24（Ｓ）―コレスト―５―エン―1α，3β，24―
トリオール1α，3β，24―トリベンゾエート、 24（Ｓ）―コレスト―５―エン―1α，3β，24―
トリオール1α，3β，24―トリアセテート などが得られる。 以下本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 参考例 １ ｎ―BuLi（87ml、139.2mmole）を、アルゴン
雰囲気下−78℃で、テトラヒドロフラン（THF，
９ml）に加えた。この溶液に３―メチル―１―ブ
チン（19.4ml）を加えた。次いで、室温で30分間
撹拌した後、−78℃に冷却した。この溶液に3β―
テトラヒドロピラニルオキシ―22，23―ビスノル
コル―５―エン―24―アール(1)（14.9ｇ，
35.99mmole）を含むテトラヒドロフラン90mlを
加え、−78℃で1.5時間撹拌した。通常の方法によ
り後処理し、酢酸エチルで抽出することにより、
17.3ｇの粗生成物を得た。メタノールで再結晶す
ることにより5.6ｇ（収率：32％）の結晶（化合
物(2)22R）を得た。次いで母液を更にメタノール
で再結晶することにより4.3ｇ（収率：25％）の
結晶（化合物(3)22S）を得た。 22R体： 融点（mp）；154〜155℃（MeOH） 〔α〕D；−21.2゜（Ｃ＝1.59，CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.70（3H，ｓ，Ｃ−18）、 1.02（3H，ｓ，Ｃ−19）、 1.18（6H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz，Ｃ−26，27）、 3.36〜3.72（2H，ｍ，Ｃ−３，THP）、 3.76〜4.06（1H，ｍ，THP）、 4.36〜4.54（1H，ｍ，Ｃ−22）、 4.66〜4.80（1H，ｍ，THP）、 5.28〜5.42（1H，ｍ，Ｃ−６） 22S体： 融点（mp）；129〜130℃（MeOH） 〔α〕D；−46.6゜（Ｃ＝0.84，CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.71（3H，ｓ，Ｃ−18）、 1.01（3H，ｓ，Ｃ−19）、 1.04（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz，Ｃ−21）、 1.16（6H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz，Ｃ−26，27）、 3.36〜3.72（2H，ｍ，Ｃ−３，THP）、 3.76〜4.04（1H，ｍ，THP）、 4.32〜4.48（1H，ｍ，Ｃ−22）、 4.64〜4.80（1H，ｍ，THP）、 5.24〜5.44（1H，ｍ，Ｃ−６） 化合物(2)（482mg、1mmole）とリチウムアル
ミニウムハイドライド（380mg、10）をテトラヒ
ドロフラン（10ml）に加えて、１時間還流した。
通常の方法により後処理し、エーテルで抽出した
後、20ｇのシリカゲル、展開溶媒としてベンゼ
ン：酢酸エチル（50：１）を用いて、カラムクロ
マトグラフイーに付し生成物（22S，23（24）Ｅ）
―コレスト―５，23―ジエン―3β，22―ジオー
ル３−テトラヒドロピラニルエーテル(4)307mg
（収率：63％）を得た。 融点（mp）；167〜169℃（MeOH−CHCl3） 〔α〕20 D；−41.0（Ｃ＝1.50，CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.70（3H，ｓ，18−H3）、 0.99（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz，26，27−H3）、 1.02（3H，ｓ，19−H3）、 3.36〜3.72（2H，ｍ，３−ＨとTHP） 3.80〜4.08（1H，ｍ，THP）、 4.22（1H，ｍ，22−Ｈ）、 4.74（1H，ｍ，THP）、 5.36（1H，ｍ，６−Ｈ）、 5.48〜5.78（2H，ｍ，23−Ｈと24−Ｈ） 化合物(3)（964mg、2mmole）とリチウムアル
ミニウムハイドライド（760mg、20mmole）をテ
トラヒドロフラン（20ml）に加えて、１時間還流
した。通常の方法により後処理し、エーテルで抽
出した後、40ｇのシリカゲル、展開溶媒としてベ
ンゼン：酢酸エチル（50：１）を用いて、カラム
クロマトグラフイーに付して生成物（22R，23(4)
Ｅ）―コレスト―５，23―ジエン―3β，22―ジ
オール３―テトラヒドロピラニルエーテル(5)632
mg（収率65％）を得た。 融点（mp）；138〜139.5℃（MeOH） 〔α〕D；−36.6゜（Ｃ＝1.10，CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.71（3H，ｓ，18−H3）、 1.02（3H，ｓ，19−H3）、 1.00（6H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz，26，27−H3）、 3.34〜3.72（2H，ｍ，３−ＨとTHP）、 3.76〜4.02（1H，ｍ，THP）、 4.04〜4.30（1H，ｍ，22−Ｈ）、 4.64〜4.80（1H，ｍ，THP）、 5.24〜5.40（1H，ｍ，６−Ｈ）、 5.36〜5.68（2H，ｍ，22−Ｈと23−Ｈ） 化合物(2)（482mg、1mmole）と、触媒量のリ
ンドラー触媒を含むエーテル（15ml）―エタノー
ル（15ml）の混合溶液を混合し、室温で３時間、
水素雰囲気下で撹拌した。反応後、触媒を過
し、次いで濃縮して生成物（22S，23（24）Ｚ）
―コレスト―５，23―ジエン―3β，22―ジオー
ル3β―テトラヒドロピラニルエーテル(6)483mg
（収率：99.8％）を得た。 融点（mp）；156〜158℃（MeOH） 〔α〕D；−46.9゜（Ｃ＝0.468，CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.68（3H，ｓ，18−H3）、 1.01（3H，ｓ，19−H3）、 0.97（6H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz，26，27−H3）、 0.95（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz，21−H3）、 3.34〜3.70（2H，ｍ，３−ＨとTHP）、 3.78〜4.06（1H，ｍ，THP）、 4.54（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz，22−Ｈ）、 5.10〜5.30（3H，ｍ，６−Ｈ，23−Ｈ及び24
−Ｈ） （22S，23（24）Ｚ）―コレスト―５，23―ジ
エン―3β，22―ジオール3β―テトラヒドロピラ
ニルエーテル(6)（130mg、0.269mmole）と2N−
HCl（３滴）をメタノール（５ml）―テトラヒド
ロフラン（２ml）の混合溶液に加えて、１時間室
温で撹拌した。通常の方法により後処理して、エ
ーテルで抽出し生成物を得た。この生成物を、無
水酢酸（１ml）とピリジン（２ml）とともに室温
で一晩反応させた。次いで通常の方法により後処
理して、酢酸エチルで抽出し、シリカゲル20ｇ、
展開溶媒としてベンゼン：酢酸エチル（100：１）
を用いてカラムクロマトグラフイーに付し生成物
（22S，23（24）Ｚ）―コレスト―５，23―ジエン
―3β，22―ジオール3β，22―ジアセテート(7)118
mg（収率：92％）を得た。 融点（mp）；135〜137℃（MeOH） 〔α〕D；−74.6゜（Ｃ＝1.25，CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.69（3H，ｓ，18−H3）、 1.03（3H，ｓ，19−H3）、 2.04（6H，ｓ，アセチル基）、 4.58（1H，ｍ，３−Ｈ）、 5.12〜5.42（3H，ｍ，６−Ｈ，23−Ｈ，24−
Ｈ）、 5.65（1H，ｍ，22−Ｈ） IR（CHCl3）； 1730cm-1（ｓ）、1380cm-1（ｍ）、1260cm-1（ｓ） （22S，23（24）Ｅ）―コレスト―５，23―ジ
エン―3β，22―ジオール3β―テトラヒドロピラ
ニルエーテル(4)（128mg、0.264mmole）と2N−
HCl（３滴）をメタノール（５ml）―テトラヒド
ロフラン（５ml）の混合溶媒に加えて、室温で１
時間撹拌した。通常の方法により後処理して、エ
ーテルで抽出し生成物を得た。この生成物を、無
水酢酸（１ml）とピリジン（２ml）とともに室温
で一晩反応せしめた。通常の方法により後処理し
て、酢酸エチルで抽出し得られる生成物を、シリ
カゲル10ｇ、展開溶媒としてベンゼン：酢酸エチ
ル（100：１）を用いてカラムクロマトグラフイ
ーに付し、生成物（22S，23（24）Ｅ）―コレス
ト―５，23―ジエン―3β，22―ジオール3β，22
―ジアセテート(8)120mg（収率：96％）を得た。 融点（mp）；170〜171℃（MeOH） 〔α〕20 D；−47.9゜（Ｃ＝1.00，CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.69（3H，ｓ，18−H3）、 0.98（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz，26，27−H3）、 1.02（3H，ｓ，19−H3）、 2.03（3H，ｓ，アセチル基）、 2.07（3H，ｓ，アセチル基）、 4.58（1H，ｍ，３−Ｈ）、 5.15〜5.70（4H，ｍ，６−Ｈ，22−Ｈ及び24
−Ｈ） IR（CHCl3）； 1725cm-1（ｓ）、1368cm-1（ｍ）、1255cm-1
（ｓ）、1037cm-1（ｍ）、1021cm-1（ｍ）、972cm
-1（ｍ） （22R，23（24）Ｅ）―コレスト―５，23―ジ
エン3β，22―ジオール3β―テトラヒドロピラニ
ルエーテル(5)（102mg、0.210mmole）と2N−
HCl（３滴）をメタノール（５ml）―テトラヒド
ロフラン（１ml）の混合溶媒に加えて、室温で１
時間撹拌した。通常の方法により後処理して、エ
ーテルで抽出し生成物を得た。この生成物を無水
酢酸（１ml）とピリジン（２ml）とともに室温で
一晩反応せしめた。通常の方法により後処理して
酢酸エチルで抽出し得られる生成物を、シリカゲ
ル10ｇ、展開溶媒としてベンゼンを用いてカラム
クロマトグラフイーに付し、生成物（22R，23
（24）Ｅ）―コレスト―５，23―ジエン―3β，22
―ジオール3β，22―ジアセテート(9)95mg（収
率：95％）を得た。 融点（mp）；141〜143℃（MeOH） 〔α〕20 D；−36.4゜（Ｃ＝1.13，CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.70（3H，ｓ，18−H3）、 0.99（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz，26，27−H3）、 1.03（1H，ｍ，19−H3）、 2.03（6H，ｓ，アセチル基）、 4.56（1H，ｍ，３−Ｈ）、 5.14〜5.84（4H，ｍ，６−Ｈ，22−Ｈ，23−
Ｈ及び24−Ｈ） IR（CHCl3）； 1732cm-1（ｓ）、1488cm-1（ｍ）、1382cm-1
（ｍ）、1373cm-1（ｍ）、1261cm-1（ｓ）、1240cm
-1（ｍ） 実施例 １ （22S，23（24）Ｚ）―コレスト―５，23―ジ
エン―3β，22―ジオール3β，22―ジアセテート
(7)（90mg、0.189mmole）とビス（アセトニトリ
ル）パラジウム（）ジクロライド〔PdCl2
（CH3CN）2〕（0.05当量）を含むテトラヒドロフ
ラン（７ml）とを混合し、アルゴン雰囲気下で室
温で15時間撹拌した。反応後通常の方法により後
処理し、酢酸エチルで抽出し得られる粗生成物
を、シリカゲル30ｇ、展開溶媒としてベンゼン：
酢酸エチル（100：１）を用いてカラムクロマト
グラフイーに付し生成物（22（23）Ｅ，24S）―
コレスト―５，23―ジエン―3β，22―ジオール
3β，22―ジアセテート(10)83mg（収率：92％）を
得た。 融点（mp）；86〜88℃（MeOH） 〔α〕D；−29.4゜（Ｃ＝1.07，CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.68（3H，ｓ，18−H3）、 0.88（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz，26，27−H3）、 1.01（3H，ｓ，19−H3）、 1.03（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，21−H3）、 2.02（6H，ｓ，アセチル基）、 4.56（1H，ｍ，３−Ｈ）、 4.88（1H，ｍ，24−Ｈ）、 5.20〜5.62（3H，ｍ，６−Ｈ，22−Ｈ及び23
−Ｈ） IR（CHCl3）； 1722cm-1（ｓ）、1375cm-（ｍ）、1255cm-1（ｓ）、
1030cm-1（ｍ）、1020cm-1（ｍ）、975cm-1（ｍ） 実施例 ２ （22S，23（24）Ｅ）―コレスト―５，23―ジ
エン―3β，22―ジオール3β，22―ジアセテート
(8)（90mg、0.189mmole）を用い、４時間反応さ
せる以外は実施例１と同様の反応を行ない、生成
物（22（23）Ｅ，24R）―コレスト―５，22―ジ
エン―3β，24―ジオール3β，24―ジアセテート
(11)77.5mg（収率：86％）を得た。 融点（mp）；146〜147℃（MeOH） 〔α〕D；−73.1゜（Ｃ＝1.01，CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.70（3H，ｓ，18−H3）、 0.88（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz，26，27−H3）、 1.02（3H，ｓ，19−H3）、 1.03（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，21−H3）、 2.04（6H，ｓ，アセチル基）、 4.56（1H，ｍ，３−Ｈ）、 4.92（1H，ｍ，24−Ｈ）、 5.10〜5.63（3H，ｍ，６−Ｈ，22−Ｈと23−
Ｈ） IR（CHCl3）； 1727cm-1（ｓ）、1378cm-1（ｍ）、1255cm-1
（ｓ）、1038cm-1（ｍ）、1030cm-1（ｍ）、978cm
-1（ｍ） 実施例 ３ （22R，23（24）Ｅ）―コレスト―５，23―ジ
エン―3β，22―ジオール3β，22―ジアセテート
(9)（80mg、0.168mmole）を用いて、35時間反応
させる以外は実施例１と同様の反応を行ない、生
成物（22（23）Ｅ，24S）―コレスト―５，22―
ジエン―3β，24―ジオール3β，24―ジアセテー
ト(12)72mg（収率：90％）を得た。このものは実施
例１で得られたものとその物性値は同じであつ
た。 参考例 ２ △22―24―オキソコレステロール―3β―アセテ
ート（13）（170mg、0.394mmole）と水素化ホウ
素ナトリウム（50mg）をメタノール（５ml）―テ
トラヒドロフラン（３ml）の混合溶媒に溶解し、
室温で0.5時間撹拌した。反応後、通常の方法に
より後処理し、エーテルで抽出し、展開溶媒とし
てベンゼン：酢酸エチル（10：１）を用いて薄層
クロマトグラフイーに付してmore polar（24R）
（14）な化合物（98mg）とless polar（24S）（15）
な化合物（55mg）を得た。 more polar（24R）： 融点（mp）；121〜123℃ 〔α〕D；−78.4゜（Ｃ＝0.80，CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.72（3H，ｓ，18−H3）、 1.04（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，21−H3）、 2.04（3H，ｓ，アセチル基）、 3.72（1H，ｍ，24−Ｈ）、 4.59（1H，ｍ，３−Ｈ）、 5.18〜5.59（3H，ｍ，６−Ｈ，22−Ｈと23−
Ｈ） IR（CHCl3）； 1730cm-1（ｓ）、1470cm-1（ｍ）、1378cm-1
（ｍ）、1258cm-1（ｓ）、1035cm-1（ｍ）、978-1
（ｍ） less polar（24S）： 融点（mp）；126〜128℃ 〔α〕D；−56.3゜（Ｃ＝1.10，CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.72（3H，ｓ，18−H3）、 1.04（3H，ｓ，19−H3）、 1.05（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，21−H3）、 2.04（3H，ｓ，アセチル基）、 3.76（1H，ｍ，24−Ｈ）、 4.60（1H，ｍ，３−Ｈ）、 5.16〜5.64（3H，ｍ，６−Ｈ，22−Ｈ及び23
−Ｈ） IR（CHCl3）； 1732cm-1（ｓ）、1475cm-1（ｍ）、1382cm-1
（ｍ）、1262cm-1（ｓ）、1040cm-1（ｍ）、985cm
-1（ｍ） 上記more polar（24R）な化合物、及びless
polar（24S）な化合物をそれぞれアセチル化して
得られる化合物は、実施例１，２，３で得られる
化合物と、それぞれその物性データが一致した。 実施例 ４ 実施例２で得られる（22（23）Ｅ，24R）―コ
レスト―５，22―ジエン―3β，24―ジオール3β，
24―ジアセテート(11)（56mg、0.118mmole）と５
％KOH−MeOH（１ml）をテトラヒドロフラン
（２ml）に溶解し、室温で５時間反応させた。後
処理して粗生成物を得、これを、ベンゾイルクロ
ライド（0.1ml）とピリジン（２ml）中で、室温
で一晩反応せしめた。通常の方法により後処理
し、酢酸エチルで抽出し、10ｇのシリカゲル、展
開溶媒としてベンゼンを用いてクロマトグラフイ
ーに付し生成物（22（23）Ｅ，24R）―コレスト
―５，22―ジエン―3β，24―ジオール3β，24―
ジベンゾエート（16）（65mg、収率：92％）を得
た。 融点（mp）；175〜176℃（MeOH−CHCl3） 〔α〕30 D；−11.6゜（Ｃ＝1.35，CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.69（3H，ｓ，18−H3）、 0.97（6H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz，26，27−H3）、 1.06（3H，ｓ，19−H3）、 4.86（1H，ｍ，３−Ｈ）、 5.14〜5.80（4H，ｍ，６−Ｈ，22−Ｈ，23−
Ｈ及び24−Ｈ）、 7.30〜7.66（4H，ｍ，ベンゾイル基）、 7.90〜8.20（4H，ｍ，ベンゾイル基）、 IR（CHCl3）； 1713cm-1（ｓ）、1310cm-1（ｓ）、 1280cm-1（ｓ）、1121cm-1（ｓ） (i)で得られる化合物（16）（20mg）と触媒量の
５％Pd−Ｃを含む酢酸エチル（３ml）とを混合
し、室温で３時間水素雰囲気下に反応せしめた。
反応後、触媒を別し、溶媒を留去して生成物
（17）（20mg）を得た。 融点（mp）；139〜141℃（ヘキサン） NMR（CDCl3）δ； 0.67（3H，ｓ，18−H3）、 0.97（6H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz，26，27−H3）、 1.05（3H，ｓ，19−H3）、 4.90（2H，ｍ，３−Ｈ及び24−Ｈ）、 5.40（1H，ｍ，６−Ｈ）、 7.20〜7.64（6H，ｍ，ベンゾイル基）、 7.90〜8.16（4H，ｍ，ベンゾイル基） 得られる化合物を下記条件にてHPLC分析を行
なつたところ、24Rと24Sの比は24R／24S＝96／
４であつた。 条件：Zorbax SIL4.6φmm×15cm 60Kg／cm2，流速：2.0ml／min、 CH2Cl2：HeX（１：５） 実施例 ５ 実施例１で得られる（22（23）Ｅ，24S）―コ
レスト―５，22―ジエン―3β，24―ジオール3β，
24―ジアセテート(10)（60mg、0.126mmole）と、
５％KOH−MeOH（１ml）をテトラヒドロフラ
ン（２ml）に溶解し、室温で４時間反応させた。
通常の方法により後処理して粗生成物を得、これ
を、ベンゾイルクロライド（0.1ml）とピリジン
（２ml）中で、室温で一晩反応せしめた。後処理
後、酢酸エチルで抽出し、10ｇのシリカゲル、展
開溶媒としてベンゼンを用いてクロマトグラフイ
ーに付し生成物（22（23）Ｅ，24S）―コレスト
―５，22―ジエン―3β，24―ジオール3β，24―
ジベンゾエート（18）（68mg、収率：90％）を得
た。 融点（mp）；143〜145℃（MeOH） 〔α〕20 D；−30.7゜（Ｃ＝1.25，CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.70（3H，ｓ，18−H3）、 0.99（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz，26，27−H3）、 1.07（3H，ｓ，19−H3）、 4.86（1H，ｍ，３−Ｈ）、 5.10〜5.84（4H，ｍ，６−Ｈ，22−Ｈ，23−
Ｈ及び24−Ｈ）、 7.30〜7.66（4H，ｍ，ベンゾイル基）、 7.90〜8.20（4H，ｍ，ベンゾイル基） IR（CHCl3）； 1710cm-1（ｓ）、1320cm-1（ｓ）、 1280cm-1（ｓ）、1121cm-1（ｓ） (i)で得られる化合物（18）（20mg）と、触媒量
の５％Pd−Ｃを含む酢酸エチル（３ml）とを混
合し、室温で３時間水素雰囲気下反応せしめた。
反応後、触媒を別し、溶媒を留去して生成物
（19）（20mg）を得た。 融点（mp）；178〜180℃（アセトン） NMR（CDCl3）δ； 0.65（3H，ｓ，18−H3）、 1.05（3H，ｓ，19−H3）、 4.90（2H，ｍ，３−Ｈと24−Ｈ）、 5.41（1H，ｍ，６−Ｈ）、 7.20〜7.64（Ｈ，ｍ，ベンゾイル基）、 7.90〜8.16（4H，ｍ，ベンゾイル基） 得られる化合物を下記条件にてHPLC分析した
ところ、24Sと24Rとの比は24S／24R＝95／５で
あつた。 条件：Zorbax SIL4.6φmm×15cm、 60Kg／cm2，流速：2.0ml／min、 CH2Cl2：Hex（１：５）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔〕 〔式中、R1はアシル基、R2は水素原子又はア
シルオキシ基、R3はアシル基を表わす。但し22
位がＲ―配置で23位の二重結合がＺ−配置である
場合を除く。〕 で表わされる22（Ｒ）又は22（Ｓ）―ヒドロキシコ
レステロール類をビス（アセトニトリル）パラジ
ウム（）ジクロライドにより転位反応せしめる
ことを特徴とする下記式〔〕 〔式中、R1，R2及びR3は上記定義に同じ。〕 で表わされる24（Ｒ）又は24（Ｓ）―ヒドロキシコ
レステロール類の製造法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57011497A JPS58131998A (ja) | 1982-01-29 | 1982-01-29 | ２４（ｒ）又は２４（ｓ）−ヒドロキシコレステロ−ル類の製造法 |
| JP63233689A JPH01117897A (ja) | 1982-01-29 | 1988-09-20 | ２４（ｒ）又は２４（ｓ）−ヒドロキシコレステロール類の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57011497A JPS58131998A (ja) | 1982-01-29 | 1982-01-29 | ２４（ｒ）又は２４（ｓ）−ヒドロキシコレステロ−ル類の製造法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63233689A Division JPH01117897A (ja) | 1982-01-29 | 1988-09-20 | ２４（ｒ）又は２４（ｓ）−ヒドロキシコレステロール類の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58131998A JPS58131998A (ja) | 1983-08-06 |
| JPH0119398B2 true JPH0119398B2 (ja) | 1989-04-11 |
Family
ID=11779660
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57011497A Granted JPS58131998A (ja) | 1982-01-29 | 1982-01-29 | ２４（ｒ）又は２４（ｓ）−ヒドロキシコレステロ−ル類の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58131998A (ja) |
-
1982
- 1982-01-29 JP JP57011497A patent/JPS58131998A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58131998A (ja) | 1983-08-06 |
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