JPH0237355B2 - - Google Patents

Description

請求の範囲 １ 3β，25−ジヒドロキシ−26−ノルコレスタ
−５，７−ジエン−25−オンをシアノヒドリン形
成、加水分解及びその後の酸による処理に付して
3β，25−ヒドロキシ−コレスタ−５，７−ジエ
ン−26，23−ラクトンを得、このラクトンを紫外
線照射して25−ヒドロキシ−プレビタミンD₃−
26，23−ラクトンを得、この生成物を加熱により
異性化し目的の25−ヒドロキシビタミンD₃−26，
23−ラクトン生成物を取り出すことを特徴とする
25−ヒドロキシビタミンD₃−26，23−ラクトン
の調製方法。 技術分野 この出願は、1980年８月４日に出願されたNo.
174944号の一部継続出願である。 本発明は、生物学的に活性なビタミンＤ誘導体
の調製に関する。 さらに詳細には、本発明は25−ヒドロキシビタ
ミンD₃−26，23−ラクトンの調製方法に関する
ものである。 動物又は人体中のビタミンＤの生物学的な作用
はビタミンのヒドロキシル化形への物質代謝によ
ることは今や十分立証されたことである。多くの
代謝物質が確認されており、例えば25−ヒドロキ
シビタミンD₃、24，25−ジヒドロキシビタミン
D₃、１，25−ジヒドロキシビタミンD₃などがあ
る。そして今やこれらの代謝物質の１種又は２種
以上が、ビタミンＤと共同して生物学的な活性作
用すなわち、動物又は人体中におけるカルシウム
又はリンホメオスタシスの制御に対してレスポン
シブルな化合物であることは一般に受け入れられ
ている。 背景技術 生物学的な効能によつてビタミンＤ代謝物質は
大きな治療上の関心を集めており、その調製と有
効性と用途は幅広い記録に示されている。例えば
米国特許第3880894号（１，25−ジヒドロキシエ
ルゴカルシフエロール）、同第3879548号（酪農家
蓄の授乳熱の1α−ヒドロキシコレカルシフエロ
ールによる治療法）、同第3715374号（24，25−ジ
ヒドロキシコレカルシフエロール）、同第3697559
号（１，25−ジヒドロキシコレカルシフエロー
ル）などがある。また、これらの化合物の種々の
構造上の類似体が、種々の臨床的な応用におい
て、天然の代謝物質の代替物質として科学的かつ
商業的な興味を集めている。例えば、米国特許第
4201881号（24，24−ジフルオロ−1α，25−ジヒ
ドロキシコレカルシフエロール）、同4196133号
（24，24−ジフルオロ−25−ヒドロキシコレカル
シフエロール）及び同3786062号（22−デヒドロ
−25−ヒドロキシコレカルシフエロール）があ
る。 さらに最近、変わつたラクトン単位をステロイ
ド側鎖に有することを特徴とする新規なビタミン
D₃代謝物質が見い出された（Wichmannら、
Biochemistry 18、4775〜4780、1979）。この化
合物は、25−ヒドロキシビタミンD₃−26，23−
ラクトンであり、下記に示す構造で表わされる。 25−ヒドロキシ−ビタミンD₃−ラクトンはビ
タミンＤ様活性を示し、動物器管中のカルシウム
及びリン酸塩レベルの制御に重要な役割を演じる
と信じられている。 発明の開示 本発明は、25−ヒドロキシビタミンD₃−26，
23−ラクトンを、容易に入手し得るステロイドの
出発物質から調製する方法を提供するものであ
り、これは次の説明中でさらに十分に説明され、
添付の請求の範囲中で請求されるとおりである。
本発明方法において、目的化合物である25−ヒド
ロキシビタミンD₃−26，23−ラクトンは適宜に
開環反応に付しそのラクトン開環誘導体としても
よい。 この説明中及び請求の範囲中で、“アシル”な
る語は、炭素原子が１から約５の脂肪族アシル基
例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、ペン
トイル及びそれらの異性体形など、又は芳香族ア
シル基例えばベンゾイルもしくは置換ベンゾイ
ル、例えばメチルベンゾイル、ニトロベンゾイル
あるいはハロベンゾイルなど、を意味する。用語
“アルキル”は炭素原子数１から約５の炭化水素
基、例えばメチル、エチル、プロピルなど、又は
それらの対応の異性体形を指称する。 発明を実施するのに最良の形態 プロセス図式１に描いたように、本発明方法は
５，７−ジエンエステル（）を出発物質として
用いる。そしてこの化合物においてR₁は水素、
又はアシル基、アルキルシリルもしくはテトラヒ
ドロピラニルのようなヒドロキシ保護基であり、
R¹は水素又は炭素１〜５のアルキル基である。
この５，７−ジエンエステルは、既知の24−ノル
−５−コレニツクアシド又はそのエステルから周
知の方法を用い７，８−二重結合を導入すること
により容易に得ることができる。 プロセス図式１に示される方法によれば、化合
物中の23−酸又はエステル基は水素化物による
還元により構造で表わされる対応のアルデヒド
を生成する。この還元は適当な溶媒（例えば、エ
ーテル、THF、ベンゼンなど）中で温和な温度、
又は低温で、反応がアルデヒド段階で停止するの
で好ましい試薬として用いられるジ−ｔ−ブチル
−アルミニウムハイドライドのような立体的に嵩
高のアルミニウムハイドライドの存在下で行われ
る。もし、化合物のヒドロキシ保護基R₁がア
シル基ならば、そのような基は、もとろん水素化
物還元段階で除去されR₁がＨであるアルデヒド
を生成するであろう。再保護は必要ではない
が、もし望むなら周知の手段により（例えば、ア
シル化、アルキルシリル化、テトラヒドロピラニ
ル化）によつて達することができ、それにより
R₁がアシル、アルキルシリル又はTHPのアルデ
ヒドを得る。別法として、また、特に化合物
中の保護基R₁が水素化試薬に対して安定な基
（例えばテトラヒドロピラニル（THP）又はアル
キルシリル基）の場合、のアルデヒドへの転
換は２段階法として行う。 すなわち、第１に酸又はエステル基をアルコー
ルに還元し、次いで23−アルコールを再びアルデ
ヒドに酸化することにより行うことができる。こ
のような方法はこの技術分野では周知である。 生じたアルデヒド（ここでR₁は水素又はヒ
ドロキシ−保護基である）は、アセトン又は合成
的に均等なアセトン試薬、例えばアセトンシクロ
ヘキシルイミンのような誘導体イミンで、触媒及
び適当な溶剤（例えば、アセトン、エーテルな
ど）の存在下でアルドール縮合反応に付される
（プロセス図式１のステツプ２）。アセトンを試薬
とするときは、塩基性試薬、例えば水酸化カリウ
ム溶液又は類似の塩基が好ましい。有機性塩基、
例えば、NaOCH₃又はカリウム−ｔ−ブトキシ
ド、リチウムイソプロピルアミドなどを用いるこ
とができる。このアルドール縮合反応の生成物
は、プロセス図式１中に構造として表わされる
ヒドロキシケトンであり、式中R₁は水素又は先
に特定したようなヒドロキシ保護基である。この
ヒドロキシ−ケトン生成物は、次の構造式に示す
ようにＣ−23−ヒドロキシ配列の異なる２種の立
体異性体の混合物である。 この混合物は周知の異性体分離法のいずれによ
つても分離することができ、例えば晶析又は好ま
しくは、クロマトグラフイーを、薄層板もしくは
効率的なカラム例えば高性能液体クロマトグラフ
イ（HPLC）上で行うことにより分離でき、２種
のＣ−23−ヒドロキシ エピマーは別々に、この
プロセスの次の段階に付される。 また、代わりに、ヒドロキシ−ケトン生成物
（）は直接、プロセスの次の段階（プロセス図
式１のステツプ３）である側鎖にラクトン形成を
もたらす工程に付してもよい。変換は、塩基（例
えば水酸化物）及びアルコール又はアルコール／
水混液のような適当な溶剤の存剤下でヒドロキシ
−ケトンをシアン化物（例えばKCN）で処理
し、炭素25の中間体シアノヒドリンを得、それを
単離せずに、直接、これらの条件下においてヒド
ロキシ−アシドに転換し、次いで酸（例えば
HCl）でラクトン化してプロセス図式１における
構造式で表わされる目的のラクトン生成物を形
成させる。ラクトン形成に付されたヒドロキシ−
ケトン中に存在するＣ−３−ヒドロキシ保護基
は、通常この塩基及び酸処理を含むラクトン化プ
ロセスの間に除去されるであろう。この得られた
ラクトン生成物は普通は構造においてR₁＝Ｈ、
R₂＝Ｈであるものによつて表わされるであろう。
ヒドロキシ基の再保護は必要ではないが、しか
し、もし望むなら、アシル化、アルキルシリル化
などのいずれの公知の方法によつても達成するこ
とができ、構造においてR₁もしくはR₂又は両
者がアシル、アルキルシリルなどのような、ヒド
ロキシ保護基であるラクトン誘導体を得ることが
できる。 シアノヒドリン形成は、適当な触媒例えば
KOH、NaOCH₃、カリウムｔ−ブトキシドなど
の存在下にヒドロキシケトンをアセトンシアノ
ヒドリンで処理することを含むようなシアノヒド
リン交換反応によつてもまた達成することができ
る。シアノヒドリンの形成は他の不斉中心をＣ−
25位において生成するので、ヒドロキシケトン
（Ｃ−23ヒドロキシ立体異性体を表わす。前記の
通り）から調製されたラクトンは、次の構造式
によつて表わされるようにＣ−23及びＣ−25にお
いて立体配置の異なる４種の立体異性体の混合物
からなる。 ラクトンの立体異性体の混合物は、この段階
では、好ましくは高性能液体クロマトグラフイー
（HPLC）によつて分離され、４種の異性体を得
る。それらはHPLCからの純粋な形での溶出の順
に、Ａ、Ｂ、ＣそしてＤとして示され
る。それぞれのラクトン異性体は、次いで紫外線
照射による光分解（プロセス図式１のステツプ
４）を適当な溶剤（例えばエーテル、アルコー
ル、ベンゼン、又はエーテルと他の溶剤例えばベ
ンゼンとの混合物）中で行うことにより一般構造
（ここでR₁＝R₂＝Ｈ又はヒドロキシ保護基）
で表わされる、対応のプレビタミンＤラクトン誘
導体を得る。 引き続いて、一般構造で描かれるプレビタミ
ンＤラクトン異性体の、一般構造（ここでR₁
＝R₂＝Ｈ又はR₁及びR₂の一方もしくは両者がヒ
ドロキシ保護基を示す）で表わされる対応のビタ
ミンラクトンへの異性化（プロセス図式１のステ
ツプ５）は、プレビタミン中間体を穏やかな温度
（例えば50〜80℃）で、適当な溶剤例えば低分子
量アルコール、ベンゼン又はトルエンで加熱する
ことにより達せられる。この２段階の照射／熱異
性化工程はラクトン異性体Ａから対応のビタミ
ンラクトンＡを、異性体Ｂから対応のビタミ
ンラクトンＢを、異性体Ｃから対応のビタミ
ンラクトンＣをそして異性体Ｄからビタミン
ラクトンＤをそれぞれ純粋な形で与える。もし
ビタミンラクトンがＣ−３及び／又はＣ−25に
ヒドロキシ保護基を含んでいるなら、それらの基
は酸又は塩基加水分解（この分野で周知の如く、
存在する保護基に応じて）され、対応のフリーの
ヒドロキシ−ラクトン生成物であるR₁＝R₂＝
Ｈであるものを得る。 天然の25−ヒドロキシビタミンD₃−26，23−
ラクトンとの直接比較によれば、合成の異性体
Ｃ（ここでR₁＝R₂＝Ｈ）が、天然生成物と同じも
のであることが明らかである。 一方、ステロイドラクトン中間体は、その４
種の立体異性体形の混合物として紫外線照射によ
つて光分解を上述のようにして受けさせ、対応の
一般構造のプレビタミンＤラクトン立体異性体
の混合物を生じるようにしてもよい。この混合物
は次に、上述のようにして熱異性化を受け、４種
の考えられるラクトン異性体の混合物として一般
構造で表わされる25−ヒドロキシビタミンD₃
−26，23−ラクトンを生じる。これらの立体異性
体は、今や分離でき（好ましくはHPLCで）、カ
ラムからの溶出の順に、Ａ、Ｂ、Ｃ及び
Ｄのラクトン立体異性体をそれぞれ純粋な形で生
じるが、異性体Ｃは天然品に対応するものであ
る。 もし所望なら、合成方法は、上述のアルドール
縮合から生じたヒドロキシ−ケトンの２種のＣ
−23−ヒドロキシ立体異性体を、晶析又は好まし
くはクロマトグラフイーで最初に分離することに
より、２種のＣ−23−立体異性体を純粋形（ここ
では都合上Ａ及びＢと示される）で得、次い
で、それぞれの異性体を別々に上記方法の後続の
ステツプ（つまり、ラクトン形成、光分解及び熱
異性化、ステツプ３、４及び５）に付し、構造
の、目的のビタミンラクトン生成物を得るように
して行つてもよい。このような方法によれば、ラ
クトン化反応（ステツプ３）に付されるヒドロキ
シ−ケトン異性体Ａは、ラクトン立体異性体
ＢとＤの混合物を生じ、そしてそれらは分離で
きるが、好ましくHPLCで分離され、そして別々
に上述の光分解及び熱異性化（ステツプ４及び
５）によつて、それぞれ、ビタミンラクトン生成
物ＢとＤに転換させられる。同様に、ヒドロ
キシ−ケトン異性体Ｂ（ステツプ３）のラクト
ン化ののち、ラクトン異性体ＡとＣの混合物
が得られるが、それは分別後、光分解と異性化
（ステツプ４と５）によりビタミンラクトンＡ
とＣに転換する。そしてＣは上述の如く、天
然品に対応するのである。 もし望むなら、プロセス図式１に示されたステ
ロイド−ラクトン中間体はプロセス図式２に描
かれる、別法であるが化学的類似の一連の手順に
よつて得ることができる。 このプロセスは構造（ここでR₁とR¹はプロ
セス図式１の化合物で規定した置換基を示す）
で表わされる、公知の24−ノル−５−コレン−23
−オイツクアシド又はそのエステルを出発物質と
して用いる。エステルはステツプ１においてア
ルデヒド（ここでR₁は水素又はヒドロキシ保
護基）に、先に論じたプロセス（つまりプロセス
図式１のステツプ１）と全く類似のプロセスで還
元され、アルデヒドはアセトン又はアセトン均
等物によつてアルドール縮合に付され、炭素23に
おける２種のヒドロキシ立体異性体の混合物とし
てヒドロキシ−ケトンを生じる。ヒドロキシケ
トン（ここでR₁は水素又はヒドロキシ保護基
である）をシアン化物で処理し、続いてプロセス
図式１のステツプ３について説明したと類似の条
件を用いて加水分解を行うと、４種の考えられる
（Ｃ−23とＣ−25）立体異性形の混合物としての
ラクトン中間体（ここでR₁＝R₂＝Ｈ）を生じ
る。この生成物は、次いで上述の、対応の５，７
−ジエンラクトンに、よく行われている方法に
よつて、例えばＣ−３ヒドロキシ基を標準的な条
件を用いてアシル化して保護し、アリル位を臭素
化し、そして脱臭化水素を行い、温和な塩基によ
る加水分解でＣ−３−アシル基を取り除くことに
よつて、転換される。この生成物（化合物）の
４種の立体異性体は、今や分離することができ、
前述のようにHPLC上での溶出の順で、異性体
Ａ、Ｂ、ＣとＤを生じる。もちろん、ヒド
ロキシ−ケトンの２種のＣ−23−ヒドロキシ立
体異性体を分別して（好ましくはHPLCで）おの
おののエピマーを別々に前述の方式と全く類似の
方式でプロセスの次のステツプ（プロセス図式２
のステツプ３、４及び５）に付し、同様の、ラク
トンの４種の立体異性体を得ることは可能であ
る。同様に、４種のラクトンステレオ異性体の分
離は化合物（プロセス図式２）の段階で行うこ
とができ、それぞれの異性体Ａ、Ｂ、Ｃと
Ｄは次いで別々に、標準的なアリル位の臭素
化／脱臭化水素方法によつて対応の５，７−ジエ
ンＡ、Ｂ、Ｃ及びＤにそれぞれ転換させ
られる。 25−ヒドロキシビタミンD₃26−23−ラクトン
の治療上の適用において構造（ここでR₁＝R₂
＝Ｈ）で表わされるフリ−ヒドロキシ−ラクトン
が通常、投薬に際して好ましい形であるが、ある
種の適用において望ましい形の様々のラクトン
の誘導体が容易に調製できることに留意すべきで
ある。このように穏やかな低温での、アシル無水
試薬と塩基触媒を用いたアシル化は（R₁＝ア
シル、R₂＝Ｈ）のＣ−３−Ｏ−アシル誘導体を
提供するが、一方昇温下（50〜70℃）でのアシル
化は３，25−ジ−Ｏ−アシル生成物（、R₁＝
R₂＝アシル）を生じる。例えば、（R₁＝R₂＝
Ｈ）の無水酢酸とピリジンによる20℃１〜２時間
の処理は、対応の３−アセテート誘導体を与える
が、同じ試薬を60℃で用いる時、３，25−ジアセ
テートが容易に形成される。同様にのアルキル
シリル誘導体又はテトラヒドロピラニル誘導体は
よく確立された手順によつて、調製できそしてＣ
−３とＣ−25ヒドロキシ基の異なる反応性の故
に、３−モノ又は３，25−ジ−保護誘導体が容易
に得られる。３−モノアシル化生成物は、Ｃ−25
−ヒドロキシ基において、さらに、例えば異なる
アシル基によるアシル化又はアルキルシリル化
（トリメチルクロロシランもしくは同様の試薬又
はｔ−ブチル−ジメチルクロロシランなど）又は
テトラヒドロピラニル化などのこの分野に周知の
方法を行い誘導体を作ることができる。 また、化合物の３，25−ジ−保護誘導体にお
いて、Ｃ−３保護基は塩基又は酸加水分解（存在
する保護基による）により選択的に除いて、３−
ヒドロキシ−25−保護誘導体（化合物、そこで
R₁＝Ｈ、R₂＝ヒドロキシ保護基）を発生させる
ことができ、そのような化合物中の３−ヒドロキ
シ基は、次いでＣ−25に存在する基とは異なる基
によつて選択的に誘導体化させることもできる。 別法であり、そして好都合な方法として、ビタ
ミンラクトンのステロイド前駆体中のフリーの
ヒドロキシ基が保護され、このヒドロキシ保護誘
導体は上記で詳述したステツプにより、ビタミン
ラクトン（ここでR₁もしくはR₂又は両者がヒ
ドロキシ保護基を表わす）に転換させることがで
きる。このように、５，７−ジエンラクトン
（プロセス図式１においてR₁＝R₂＝Ｈ）又は△５
−ラクトン（プロセス図式２におけるR₁＝R₂
＝Ｈ）の一方の又は両方のヒドロキシ保護基がア
シル化、アルキルシリル化、テトラヒドロピラニ
ル化など全く、先に説明した方法と類似の方法に
よつて誘導体とされ、対応のモノ−又はジ−ヒド
ロキシ保護誘導体（ここでヒドロキシ保護基R₁
及びR₂は同じでも異つていてもよい）を生ずる。
これら誘導体は、次にプロセスの最終ステツプ
（プロセス図式１のステツプ４及び５であつて存
在するヒドロキシ保護基の性質によつて影響を受
けないものである）に持ち込まれ、構造の、ヒ
ドロキシ保護プレビタミンＤラクトン（R₁又は
R₂は、水素又はヒドロキシ保護基）を生じ、次
いで目的の構造のモノ−又はジ−ヒドロキシ保
護ビタミンＤラクトンを生じる。また、これらの
ヒドロキシ−誘導体化方法は、一般に個々の立体
異性体を別々に誘導体化するのが好ましいけれど
も、個々の分離された異性体（例えばＡ、Ｂ、
Ｃ、Ｄ又はＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄなど）と同様に立体
異性体の混合物（例えば化合物、、又は
のラクトン異性体の混合物）にもまた適用するこ
とができることは明白であろう。 他の薬学的に有用な、上述のラクトン化合物の
誘導体も調製することができる。これらは、ラク
トン環開環から生ずる対応のヒドロキシ−カルボ
ン酸、つまり次の一般構造XIの化合物 上記式中においてR₁、R₂及びR₃のそれぞれは
水素であり、そしてR₄は水素又は負の荷電（つ
まり、カルボキシレートアニオン）である。 これらの化合物は、前記ラクトンの水溶性誘導
体であるので特に興味深いものである。それらが
ラクトンに対し、構造的に密接な関係を有するの
で、固有の生物学的活性を所有するか、生体中で
ラクトンの再環化（つまり、のタイプの化合物
の形成）の故に生物学的活性を表わすことが、生
体中の条件ではラクトンとヒドロキシカルボン酸
（又はヒドロキシカルボキシレート）との間に平
衡が必然的に存在するに違いないので、期待され
るであろう。 一般構造XIのヒドロキシアシドは一般構造の
ラクトンからそのラクトン環の塩基による加水分
解によつてたやすく生産することができる。した
がつて、ラクトンの0.01〜0.1M塩基（例えば
H₂O又はH₂O／ジオキサン混合物又はH₂O／
MeOH混合物中のKOH又はNaOH）中における
25〜50℃の処理により対応の、環の開いたヒドロ
キシ−カルボキシレートを生じ、そしてそれは注
意深く、PH５〜７に酸性化することによつて構造
（ここでR₁、R₂、R₃及びR₄は水素である。）
のヒドロキシカルボン酸を与える。構造XIの対応
のヒドロキシエステルのR₁、R₂及びR₃が水素で
ありR₄がアルキル基であるものはラクトンをア
ルコール性塩基中で開裂させることにより、類似
の方法で生成させることができる。例えば、ラク
トンをエタノール中のナトリウムエトキシドで処
理すれば、構造XIにおいてR₁、R₂及びR₃が水素
でR₄がエチルのエチルエステルを生ずる。他の
エステル、例えばメチル、プロピル又はブチルエ
ステルは、適切な、均等なアルコール性塩基を用
いて類似の方法によつて調製できる。 ヒドロキシエステルのさらに上記の付加的誘導
体は、薬学的な調製又は他の用途において要求さ
れるかも知れないが、それらは公知の方法によつ
て都合よく調製できる。例えば、前に説明したよ
うな誘導体化方法（アシル化、アルキルシリル化
など又はこれらの方法の組合せ）を用いて、アシ
ル、アルキルシリル又はテトラヒドロピラニル基
（又はこれらの基の組合せ）をＣ−３、23又25ヒ
ドロキシ基上のいずれか又は全部に有するもの
（つまり、一般構造XIにおいてR₁、R₂及びR₃のお
のおのは、水素、アシル、アルキルシリル及びテ
トラヒドロピラニル基から選ばれ、そしてR₄は
アルキルである化合物）が容易に調製される。 一般構造XIのヒドロキシ−アシド又はヒドロキ
シ−エステル又は、それらのＯ−保護（アシル
化、アルキルシリル化）誘導体もまた対応のステ
ロイド中間体から調製することができることもま
た留意すべきである。例えば、５，７−ジエン中
間体（プロセス図式１）のラクトン環の塩基加
水分解を、ビタミン−ラクトンの場合のラクト
ン開環に関して上述したと類似の方法を用いて行
うと、次の一般構造のヒドロキシ−アシドを生ず
る。 上記式においてR₁、R₂、R₃及びR₄は水素であ
る。この物質の紫外線照射をプロセス図式１にお
ける類似のステツプについて説明したようにして
行うと下記の構造を有する、対応のプレビタ
ミンＤ−ヒドロキシアシドを生ずる。 このプレビタミン化合物は前述のように不活性
溶剤中で加熱することにより異性化でき、ビタミ
ンヒドロキシアシドXI（R₁、R₂、R₃及びR₄＝
Ｈ）を与える。同様に、５，７−ジエンラクトン
のアルコーリシス（例えばMeOH中の
NaOMe；EtOH中のNaOEt）は構造XIIの対応の
エステル（ここでR₁、R₂及びR₃＝Ｈであり、R₄
はアルキル基である）を生じ、それからヒドロキ
シエステルヒドロキシ保護誘導体（例えば構造XII
で表わされＯ−アシル、Ｏ−アルキルシリル、Ｏ
−テトラヒドロピラニルであつてそれぞれのR₁、
R₂及びR₃が水素、アシル、アルキルシリル及び
テトラヒドロピラニルから選ばれたものであり、
そしてR₄＝アルキルである）が先に論じた誘導
体化法によつて容易に得られる。ヒドロキシエス
テル又はそのＯ−保護誘導体の紫外線照射は、一
般構造のプレビタミンＤ化合物であつて、
R₁、R₂及びR₃が水素、アシル、アルキルシリル
及びテトラヒドロピラニルから選ばれ、そして、
R₄がアルキルである化合物を生ずる。引き続い
て熱異性化を行うことにより、これらのプレビタ
ミン中間体は、ヒドロキシエステル又はそれらの
対応のR₁、R₂及びR₃は水素、アシル、アルキル
シリル及びテトラヒドロピラニルから選ばれ、
R₄がアルキルである、一般構造のＯ−保護誘
導体を与える。 もし所望なら、ラクトン開環反応を、上述と全
く類似の方法を用いてラクトンステロイド中間体
（プロセス図式２）に適用すれば下記の一般構
造で表わされる対応のヒドロキシアシド又は
ヒドロキシエステルを生ずる。 式中R₁、R₂及びR₃は水素であり、R₄は水素又
はアルキルである。これらの類似体又はそれらの
Ｏ−保護誘導体の、対応する構造XIのビタミンヒ
ドロキシ−アシド又はエステルへの転換は、一般
構造XIIの化合物への脱水素化を経て、引き続いて
タイプの中間体への光化学的転換、及び構造
XIの最終生成物への熱異性化を行う方法をよく確
立された周知の手順を用いて行うことによりでき
る。 次に実施例に基づき本発明をさらに詳細に説明
する。以下に例１〜例５で合わせて実施例を示
す。例６〜例８で参考例を示す。 例 １ 269mgのメチル3β−ヒドロキシ−24−ノルコラ
−５，７−ジエン−23−オエート３−アセテート
（化合物、ここでR₁＝アセチルそしてR¹＝メチ
ル）の12mlトルエン溶液中に、−78℃で、リチウ
ムジイソブチルアルミニウムハイドライドの25％
トルエン溶液0.72mlを加えた、30分後、溶液を４
℃に温め、飽和NH₄Cl4mlを加えた混合液を５分
間かきまぜた。次いで、水（25ml）を加え、反応
混合液をEt₂O100mlで抽出した。エーテル層を分
離し、1NHCl、飽和NaHCO₃及び飽和NaClでそ
れぞれ25ml用いて洗浄した。この粗反応混合物を
1x30cmのシリカゲルカラム上に適用し、化合物
を溶出させるヘキサン中の６％EtOAcで溶出
させ、次いで16％と22％EtOAc／ヘキサンで目
的のアルデヒド生成物すなわち化合物が回収さ
れるまで（127.5mg）溶出させた。この23−アル
デヒド（化合物、R₁＝Ｈ）は次のようなスペ
クトル特性を示した。 U.V.吸収、λ_nax＝282、272、292（肩）；マスス
ペクトル：ｍ／e342.2545（計算値342.2558）、100
％、M⁺；ｍ／e309、65％、M⁺−H₂O−CH₃；
ｍ／e283、40％、M⁺−2CH₃−CHO；ｍ／e143、
50％、C₁₁H₁₁ ⁺；NMR：δ9.77、ｓ、1H、Ｃ−
23；5.56、ｍ、1H、Ｃ−６；5.40、ｍ、1H、Ｃ
−７；3.66、ｍ、1H、Ｃ−３；1.05、ｄ、Ｊ＝
6.2、3H、Ｃ−21；0.95、ｓ、3H、Ｃ−19；
0.67、ｓ、3H、Ｃ−18. 例 ２ アセトン1.5mlとメタノール中の1.0M
KOH30μとの混合液を調製し、０℃、15分間
後、アセトン0.5mlに溶かした化合物（R₁＝Ｈ）
122mg中に加えた。この反応混合物を０℃で1.5時
間かきまぜ、次いで水50mlを加え、そしてその混
合物75mlCH₂Cl₂で3X抽出した。粗反応混合物を
0.79×30cmのシリカゲルカラム（μPorasil、ウオ
ーターアソシエイツ（マツドフオード、マサチユ
ーセツツ）の製品）上でHPLCに付し流速３ml／
分でCH₂Cl₂中の2.25％イソプロピルアルコール
で溶出させた。この方法は、出発物質（化合物
）を12mlの点で37.5mg溶出させ、その後、目的
のヒドロキシ−ケトンＣ−23−立体異性体（化合
物、R₁＝Ｈ）すなわち異性体Ａ（39.5mg）が
42mlで溶出し、異性体Ｂ（37.3mg）が46.5mlで
溶出する。異性体Ａのスペクトルデータ： U.V.吸収スペクトルλ_nax＝282、272、292
（肩）、マススペクトルｍ／e400.2983（計算値
400.2978）100％、M⁺；382、22％、M⁺−H₂O；
367、30％、M⁺−H₂O−CH₃；342、60％、M⁺−
C₃H₆O；309、28％、M⁺−C₃H₆O−CH₃−
H₂O；271、26％、M⁺−側鎖；253、12％、M⁺
−側鎖−H₂O；NMR：δ5.56、ｍ、1H、Ｃ−
６；5.39、ｍ、1H、Ｃ−７；4.17、ｍ、1H、Ｃ
−23；3.63、ｍ、1H、Ｃ−３；2.17、ｓ、3H、
Ｃ−26；0.99、ｄ、Ｊ＝6.2、3H、Ｃ−21；0.94、
ｓ、3H、Ｃ−19；0.65、ｓ、3H、Ｃ−18.異性体
Ｂについて：U.V.吸収スペクトルλ_nax＝282、
272、292（肩）；マススペクトル：ｍ／e400.2983
（計算値400.2978）100％、M⁺；382、19％、M⁺
−H₂O；367、25％、M⁺−H₂O−CH₃；342、93
％、M⁺−C₃H₆O；309、38％、M⁺−C₃H₆O−
CH₃−H₂O；271、28％、M⁺−側鎖；253、15％、
M⁺−側鎖−H₂O；NMR：δ、5.56、ｍ、1H、
Ｃ−６；5.40、ｍ、1H、Ｃ−７；4.14、ｍ、1H、
Ｃ−23；3.64、ｍ、1H、Ｃ−３；2.19、ｓ、3H、
Ｃ−26；1.00、ｄ、Ｊ＝5.5、3H、Ｃ−21；0.94、
ｓ、3H、Ｃ−19；0.63、ｓ、3H、Ｃ−18. 例 ３ EtOH0.8ml中のヒドロキシ−ケトン異性体Ａ
（R₁＝Ｈ）の34mgの溶液に、50℃でシアン化物の
スラリー（NaCN340mgとCaCl₂・2H₂O540mgを
乳ばち中で均質に粉砕し、生じた混合物45mgを水
１ml中でスラリー化して調製した）0.1mlを加え、
そして５分及び10分後さらに0.1mlアリコートの
同じスラリーを加えた。１時間後、シアン化物の
スラリー0.15mlをEtOH0.5mlと一緒に加え、この
添加を2.5時間で繰り返した。4.5時間後、水50ml
を加えPHを約1.5に1N HClで調整した。反応混
合物を4X50mlのCH₂Cl₂で抽出した。粗生成物を
５mlのEtOH中に溶解して45℃で加えられた1N
HCl1mlで１時間処理した。水（25ml）を加え、
生成物を50mlのCH₂Cl₂3部で抽出した。 粗生成物は、Zorbax SILセミ−プリパラテイ
ブカラム（0.62×25cm）上でHPLCに付され、連
続的に流速３ml／分でヘキサン中の５％イソプロ
パノールで溶出させて、予期される２種のＣ−25
−立体異性体として90mlで溶出するＢ（4.3mg）
と129mlで溶出するＤ（4.0mg）として表示され
るラクトン（R₁＝Ｈ、R₂＝Ｈ）を与える。
Ｂ（R₁＝R₂＝Ｈ）のスペクトルデータ、U.V.吸収
スペクトルλ_nax＝282、272、292（肩）；マススペ
クトル：ｍ／e428.2935（計算値428.2927）、100
％、M⁺；410、14％、M⁺−H₂O；395、53％、
M⁺−H₂O−CH₃；369、22％、M⁺−C₃H₇O；
271、58％、M⁺−側鎖；253、28％、M⁺−側鎖−
H₂O；143、63％、C₁₁H₁₁ ⁺；NMR：δ5.57、ｍ、
1H、Ｃ−６；5.40、ｍ、1H、Ｃ−７；4.75、ｍ、
1H、Ｃ−23；3.64、ｍ、1H、Ｃ−３；1.52、ｓ、
3H、Ｃ−27；1.04、ｄ、Ｊ＝5.9、3H、Ｃ−21；
0.94、ｓ、3H、Ｃ−19；0.64、ｓ、3H、Ｃ−18. Ｄについてのスペクトルデータ：U.V.吸収
スペクトルλ_nax＝282、272、292（肩）；マススペ
クトル：ｍ／e428.2927（計算値428.2927）、100
％、M⁺；410、15％、M⁺−H₂O；395、65％、
M⁺−H₂O−CH₃；369、30％、M⁺−C₃H₇O；
271、44％、M⁺−側鎖；253、25％、M⁺−側鎖−
H₂O；143、90％、C₁₁H₁₁ ⁺；NMR：δ5.56、ｍ、
1H、Ｃ−６；5.40、ｍ、1H、Ｃ−７；4.47、ｍ、
1H、Ｃ−23；3.63、ｍ、1H、Ｃ−３；1.50、ｓ、
3H、Ｃ−27；1.03、ｄ、Ｊ＝6.6、3H、Ｃ−21；
0.94、ｓ、3H、Ｃ−19；0.65、ｓ、3H、Ｃ−18. ヒドロキシ−ケトン立体異性体Ｂ（R₁＝Ｈ）
の同じ一連のラクトン化に付されたものもまた
（29mgのＢから）２種のラクトン立体異性体、
つまり上記のHPLC系において80mlで溶出する
Ａ（R₁＝R₂＝Ｈ）（2.9ml）と107mlで溶出するラ
クトン異性体Ｃ（R₁＝R₂＝Ｈ）（2.4mg）を生じ
る。 Ａのスペクトルデータ：U.V.吸収スペクト
ル、λ_nax＝282、272、292（肩）；マススペクト
ル：ｍ／e428.2931（計算値428.2927）100％、
M⁺；410、18％、M⁺−H₂O；395、62％、M⁺−
H₂O−CH₃；369、33％、M⁺−C₃H₇O；271、26
％、M⁺−側鎖；253、19％、M⁺−側鎖−H₂O；
143、70％、C₁₁H₁₁ ⁺.NMR：δ5.57、ｍ、1H、Ｃ
−６；5.40、ｍ、1H、Ｃ−７；4.72、ｍ、1H、
Ｃ−23；3.65、ｍ、1H、Ｃ−３；1.51、ｓ、3H、
Ｃ−27；1.05、ｄ、Ｊ＝6.1、3H、Ｃ−21；0.95、
ｓ、3H、Ｃ−19；0.63、ｓ、3H、Ｃ−18. Ｃのスペクトルデータ：U.V.吸収スペクト
ル、λ_nax＝282、272、292（肩）；マススペクト
ル：ｍ／e428.2917（計算値428.2927）100％、
M⁺；410、16％、M⁺−H₂O；395、68％、M⁺−
H₂O−CH₃；369、37％、M⁺−C₃H₇O；271、16
％、M⁺−側鎖；253、16％、M⁺−側鎖−H₂O；
143、70％、C₁₁H₁₁ ⁺.NMR：δ5.57、ｍ、1H、Ｃ
−６；5.40、ｍ、1H、Ｃ−７；4.44、ｍ、1H、
Ｃ−23；3.64、ｍ、1H、Ｃ−３；1.49、ｓ、3H、
Ｃ−27；1.04、ｄ、Ｊ＝6.7、3H、Ｃ−21；0.94、
ｓ、3H、Ｃ−19；0.63、ｓ、3H、Ｃ−18. 例 ４ 例３で得られたラクトン異性体Ａ、Ｂ、
Ｃ及びＤそれぞれ１mgを、ジエチルエーテル中
の20％ベンゼン150ml中で、石英浸漬筒とコレツ
クスフイルター付きハノービア608A36ランプを
用いて別々に光分解した。15分間照射後、それぞ
れの反応混合物は、Zorbax−SILセミ−プリパ
ラテイブカラム0.62×25cm上でメチレンクロリド
中の2.25％２−プロパノールを溶剤とする、
HPLCに付した。ラクトン異性体Ａから目的の
プレビタミンラクトンＡ（R₁＝R₂＝Ｈ）が34.5
mlで、溶出し、異性体Ｂからプレビタミンラク
トンＢが34mlで溶出し、異性体Ｃからプレビ
タミンラクトンＣが33mlで溶出して得られ、ラ
クトン異性体Ｄから対応のプレビタミンラクト
ンＤが33mlで溶出して得られた。 例 ５ プレビタミンラクトンＡ、Ｂ、Ｃ及び
Ｄは、それぞれ直ちに１mlのEtOH中で70℃で２
時間、目的の構造のビタミンラクトンに異性化
された。それぞれの反応混合物をZorbax−SIL
セミ−プリパラテイブカラム（0.62×25cm）上で
溶離剤として６％２−プロパノールのヘキサン溶
液を用いて行うHPLCに付した。ビタミンラクト
ンＡ（R₁＝R₂＝Ｈ）（500μｇ）が29.5mlで採集
され、ビタミンラクトン異性体Ｂ（500μｇ）が
31.5mlで採集され、ビタミンラクトン異性体Ｃ
（500μｇ）が39.75mlで採集され、そして異性体
Ｄ（500μｇ）が45.0mlで採集された。 スペクトルデータ：Ａ；マススペクトル、
ｍ／e428.2923（計算値428.2927）24％、M⁺；
410、３％、M⁺−H₂O；395、11％、M⁺−H₂O
−CH₃；271、２％、M⁺−側鎖；253、９％、M⁺
−側鎖−H₂O；136、100％、Ａ環＋C₆＋C₇ ⁺；
118、82％、Ａ環＋C₆＋C₇ ⁺−H₂O；NMR：
δ6.28、ｄ、Ｊ＝11.8、1H、Ｃ−６；6.03、ｄ、
Ｊ＝11.0、1H、Ｃ−７；5.05、ｍ（シヤープ）、
1H、Ｃ−19(E)；4.82、ｍ（シヤープ）、1H、Ｃ−
19（Ｚ）；4.72、ｍ、1H、Ｃ−23；3.96、ｍ、1H、
Ｃ−３；1.51、ｓ、3H、Ｃ−27；1.03、ｄ、Ｊ＝
5.5、3H、Ｃ−21；0.56、ｓ、3H、Ｃ−18；フー
リエ赤外分光スペクトル（FT−IR）；1780cm^-1
（ラクトンＣ＝Ｏ）；UV：λ_nax＝265nｍ、λ_nio＝
228nｍ． Ｂ；マススペクトル、ｍ／e428.2927（計算値
428.2927）、27％、M⁺；410、２％、M⁺−H₂O；
395、11％、M⁺−H₂O−CH₃；271、２％、M⁺−
側鎖；253、７％、M⁺−側鎖−H₂O；136、100
％、Ａ環＋C₆＋C₇ ⁺；118、92％、Ａ環＋C₆＋C₇ ⁺
−H₂O；NMR：δ6.28、ｄ、Ｊ＝11.7、1H、Ｃ
−６；6.03、ｄ、Ｊ＝11.1、1H、Ｃ−７；5.05、
ｍ（シヤープ）、1H、Ｃ−19(E)；4.82、ｍ（シヤー
プ）、1H、Ｃ−19（Ｚ）；4.75、ｍ、1H、Ｃ−
23；3.96、ｍ、1H、Ｃ−３；1.52、ｓ、3H、Ｃ
−27；1.03、ｄ、Ｊ＝5.6、3H、Ｃ−21；0.56、
ｓ、3H、Ｃ−18；FT−IR：1781cm^-1（ラクトン
Ｃ＝０）；UV：λ_nax＝265nｍ、λ_nio＝228nｍ． Ｃ；マススペクトル、ｍ／e428.2919（計算値
428.2927）、26％、M⁺；410、２％、M⁺−H₂O；
395、９％、M⁺−H₂O−CH₃；271、１％、M⁺−
側鎖；253、８％、M⁺−側鎖−H₂O；136、100
％、Ａ環＋C₆＋C₇ ⁺；118、83％、Ａ環＋C₆＋C₇ ⁺
−H₂O；NMR：δ6.28、ｄ、Ｊ＝11.8、1H、Ｃ
−６；6.03、ｄ、Ｊ＝10.7、1H、Ｃ−７；5.05、
ｍ（シヤープ）、1H、Ｃ−19(E)；4.82、ｍ（シヤー
プ）、1H、Ｃ−19（Ｚ）；4.44、ｍ、1H、Ｃ−
23；3.96、ｍ、1H、Ｃ−３；1.49、ｓ、3H、Ｃ
−27；1.03、ｄ、Ｊ＝5.2、3H、Ｃ−21；0.56、
ｓ、3H、Ｃ−18；FT−IR：1784cm^-1（ラクトン
Ｃ＝Ｏ）；UV：λ_nax＝265nｍ、λ_nio228nｍ． Ｄ：マススペクトル、ｍ／e428.2927（計算値
428.2927）、26％、M⁺；410、１％、M⁺−H₂O；
395、11％、M⁺−H₂O−CH₃；271、２％、M⁺−
側鎖；253、７％、M⁺−側鎖−H₂O；136、100
％、Ａ環＋C₆＋C₇ ⁺；118、86％、Ａ環＋C₆＋C₇ ⁺
−H₂O；NMR：δ6.28、ｄ、Ｊ＝11.8、1H、Ｃ
−６；6.03、ｄ、Ｊ＝11.0、1H、Ｃ−７；5.05、
ｍ（シヤープ）、1H、Ｃ−19(E)；4.82、ｍ（シヤー
プ）、Ｃ−19（Ｚ）；4.47、ｍ、1H、Ｃ−23；3.96、
ｍ、1H、Ｃ−３；1.50、ｓ、3H、Ｃ−27；1.03、
ｄ、Ｊ＝5.5、3H、Ｃ−21、0.56、ｓ、3H、Ｃ−
18；FT−IR：1784cm^-1（ラクトンＣ＝Ｏ）；
UV：λ_nax＝265nｍ、λ_nio＝285nｍ． 例 ６ メチル24−ノル−５−コレン−23−オエート
（0.7ｇ）と、ジヒドロピラン２ml及びオキシ塩化
リン0.2mlとを15mlのCH₂Cl₂中で室温で40分間反
応させた。50mlのEt₂Oを加え、その混合物を２
×25mlの飽和NaHCO₃及び１×25mlの飽和NaCl
で抽出した。Et₂O相を蒸発させて、粗テトラヒ
ドロピラニル誘導体（プロセス図式２の化合物
で、R₁＝テトラヒドロピラニル（THP）であ
り、R¹＝Me）を生じた。 15mlのEt₂O中に0.3ｇのLAHを含むスラリー
に、15mlのEt₂Oに溶かした粗を−78℃で加え
た。最終の添加後30分後、その反応系を０℃にま
で温め、10％NaOH水溶液を、ゆつくりとかき
まぜながら、全凝集物質が白色になるまで加え
た。その混合物を100mlのEt₂O対３×50mlの水で
抽出し、MgSO₄で乾燥し、粗23−アルコールを
生じるように濃縮した。 CH₂Cl₂30ml中に12molの過剰ピリジンを含む
溶液に、氷上で６モルの過剰Cr₂O₃を添加した。
その混合物を30分間かきまぜ、その間に上記で得
られた20mlCH₂Cl₂中の23−アルコールが加えら
れた。15分間で、反応液は３×25mlの50％
NaHCO₃で抽出され、MgSO₄で乾燥され、５％
EtOAc／ヘキサンで溶出する２×36cmシリカカ
ラムに適用して、プロセス図式２のR₁＝THPで
ある構造で表わされる23−アルデヒド0.63ｇを
回収した。からの収率78.6％。 マススペクトル：ｍ／e428、0.5％、M⁺；326、
80％、M⁺−HOTHP；298、22％、M⁺−
HOTHP−CO；85、100％、C₅H₉O⁺. 例 ７ ｎ−ブチルリチウム（0.672ｍmol）を、５ml
のEt₂O中の0.672ｍmolのジイソプロピルアミン
に−78℃でゆつくりと、加えた。添加20分後、
0.672ｍmolのアセトンシクロヘキシルイミンを
添加し、さらに15分後、250mgのアルデヒド
（R₁＝THP）を10mlのEt₂O溶液としてゆつくり
と添加した。30分後、反応系を０℃にあつため水
10mlを加え、そして混合物を10分間かきまぜた。
さらに30mlの水を追加して加え、混合物を30mlの
ジエチルエーテルで３回抽出した。エーテル相を
MgSO₄で乾燥し、４枚の20×20cm×750μｍのシ
リカTLCプレートに適用して、25％EtOAc／ヘ
キサンで溶出させ、ヒドロキシケトン（R₁＝
THP）60mg（からの収率21％）を、考えられ
るＣ−23−ヒドロキシ立体異性体として与えた。 マススペクトル：ｍ／ｅ、486、0.5％、M⁺；
384、35％、M⁺−HOTHP；366、21％、M⁺−
HOTHP−H₂O；326、68％、M⁺−HOTHP−
C₃H₆O；85、100％、C₅H₉O⁺. 例 ８ 37mgの（R₁＝TMP）の１mlのEtOH溶液に
アセトンシアノヒドリン0.250mlを添加した。混
合物を室温で12時間反応させ、その間にH₂O：
EtOH＝１：１の混液４ml中のKOH0.32ｇを添加
した。温度を、50℃に１時間上げ、十分な量の
6N HClをゆつくりと加えて、PHを約1.0とした。
そのようにして生じた混合物を室温で30分間かき
まぜ、次いで30mlの水を加え、30mlのCH₂Cl₂で
３回抽出した。 CH₂Cl₂相を蒸発させて、基本的な精製を行つ
ところ、４種の考えられるＣ−23及びＣ−25の立
体異性体の混合物に相当するラクトン（R₁＝
Ｈ）18.6mgを生じた（からの収率57％）；マス
スペクトル：ｍ／e430、88％、M⁺；412、100％、
M⁺−H₂O；397、47％、M⁺−H₂O−CH₃；345、
30％；319、45％、213、93％。この４種のラクト
ン立体異性体はシリカゲル（セミ−プリパラテイ
ブZorbax−Silカラム0.62×25cm）上で4.5％２−
プロパノールのヘキサン溶液を溶離剤として用い
るHPLCクロマトグラフイーにより分別できた。 ラクトンは確立された方法によつて７−デヒ
ドロラクトンに転換させられる。かくて上記で
得られたを、ピリジン、無水酢酸でアセチル化
すると対応のアセテートを生じ、それは、アリル
位の臭素化に付され（周知条件下で、ジブロモジ
メチルヒダントイン）次いでトリメチルホスフア
イト又はコリジンで脱臭化水素化されて５，７−
ジエンラクトン（R₁＝アセチル）をＣ−23及
びＣ−25エピマーの混合物として得る。この４つ
のエピマーは例３で説明したようにして分別され
それぞれの立体異性体、つまり、Ａ、Ｂ、
ＣとＤを純粋な形で得る。 前記の明細書から明白なように、構造式

【式】

【式】及び

【式】 が、明細書中で、又は添付の請求の範囲に現われ
るときは、それは、その異性体形全てを指示する
ものである。