JPH0372239B2 - - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は生物学的に活性なビタミンＤ誘導体の
調製に有用な化合物に関する。
調製に有用な化合物に関する。
さらに詳細には、本発明は25−ヒドロキシビタ
ミンD3−26，23−ラクトンの調製に有用な新規
化合物に関するものである。
ミンD3−26，23−ラクトンの調製に有用な新規
化合物に関するものである。
動物又は人体中のビタミンＤの生物学的な作用
はビタミンのヒドロキシル化形への物質代謝によ
ることは今や十分立証されたことである。多くの
代謝物質が確認されており、例えば25−ヒドロキ
シビタミンD3，24，25−ジヒドロキシビタミン
D3、１，25−ジヒドロキシビタミンD3などがで
ある。そして今やこれらの代謝物質の１種又は２
種以上が、ビタミンＤと共同して生物学的な活性
作用すなわち、動物又は人体中におけるカルシウ
ム又はリンホメオスタシスの制御に対してレスポ
シブルな化合物であることは一般に受け入れられ
ている。
はビタミンのヒドロキシル化形への物質代謝によ
ることは今や十分立証されたことである。多くの
代謝物質が確認されており、例えば25−ヒドロキ
シビタミンD3，24，25−ジヒドロキシビタミン
D3、１，25−ジヒドロキシビタミンD3などがで
ある。そして今やこれらの代謝物質の１種又は２
種以上が、ビタミンＤと共同して生物学的な活性
作用すなわち、動物又は人体中におけるカルシウ
ム又はリンホメオスタシスの制御に対してレスポ
シブルな化合物であることは一般に受け入れられ
ている。
（従来の技術及び発明が解決しようとする問題
点） 生物学的な効能によつてビタミンＤ代謝物質は
大きな治療上の関心を集めており、その調製と有
効性と用途は幅広い記録に示されている。例えば
米国特許第3880894号（１，25−ジヒドロキシエ
ルゴカルシエロール）、同第3879548号（酪農家畜
の授乳熱の1α−ヒドロキシコレカルシフエロー
ルによる治療法）、同第3715374号（24，25−ジヒ
ドロキシコレカルシフエロール）、同第3697559号
（１，25−ジヒドロキシコレカルシフエロール）
などがある。また、これらの化合物の種々の構造
上の類似体が、種々の臨床的な応用において、天
然の代謝物質の代替物質として科学的かつ商業的
な興味を集めている。例えば、米国特許第
4201881号（24，24−ジフルオロ−1α−25−ジヒ
ドロキシコレカルシフエロール）、同第4196133号
（24，24−ジフルオロ−25−ヒドロキシコレカル
シフエロール）、及び同第3786062号（22−デヒド
ロ−25−ヒドロキシコレカルシフエロール）があ
る。
点） 生物学的な効能によつてビタミンＤ代謝物質は
大きな治療上の関心を集めており、その調製と有
効性と用途は幅広い記録に示されている。例えば
米国特許第3880894号（１，25−ジヒドロキシエ
ルゴカルシエロール）、同第3879548号（酪農家畜
の授乳熱の1α−ヒドロキシコレカルシフエロー
ルによる治療法）、同第3715374号（24，25−ジヒ
ドロキシコレカルシフエロール）、同第3697559号
（１，25−ジヒドロキシコレカルシフエロール）
などがある。また、これらの化合物の種々の構造
上の類似体が、種々の臨床的な応用において、天
然の代謝物質の代替物質として科学的かつ商業的
な興味を集めている。例えば、米国特許第
4201881号（24，24−ジフルオロ−1α−25−ジヒ
ドロキシコレカルシフエロール）、同第4196133号
（24，24−ジフルオロ−25−ヒドロキシコレカル
シフエロール）、及び同第3786062号（22−デヒド
ロ−25−ヒドロキシコレカルシフエロール）があ
る。
さらに最近、変わつたラクトン単位をステロイ
ド側鎖に有することを特徴とする新規なビタミン
D3代謝物質が見い出された（Wichmannら、
Biochemistry18，4775〜4780，1979）。この化合
物は25−ヒドロキシビタミンD3−26，23−ラク
トンであり、下記に示す構造で表わされる。
ド側鎖に有することを特徴とする新規なビタミン
D3代謝物質が見い出された（Wichmannら、
Biochemistry18，4775〜4780，1979）。この化合
物は25−ヒドロキシビタミンD3−26，23−ラク
トンであり、下記に示す構造で表わされる。
25−ヒドロキシビタミンD3−ラクトンはビタ
ミンＤ様活性を示し、動物器官中のカルシウム及
リン酸塩レベルの制御に重要な役割を演じると信
じられている。
ミンＤ様活性を示し、動物器官中のカルシウム及
リン酸塩レベルの制御に重要な役割を演じると信
じられている。
本発明の目的は25−ヒドロキシビタミンD3−
26，23−ラクトンの調製に有用な化合物を提供す
ることにある。
26，23−ラクトンの調製に有用な化合物を提供す
ることにある。
（問題点を解決するための手段）
25−ヒドロキシビタミンD3−26，23−ラクト
ンの調製に有用な化合物開発された。
ンの調製に有用な化合物開発された。
すなわち、本発明は
次式を有する化合物
（式中Ｘは、次のものから選ばれ、
それらすべての異性体において
R1及びR2は水素である。）
を提供するものである。
この明細書中で、「アシル」なる語は、炭素原
子が１から約５の脂肪族アシル基例えばアセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、ペントイル及びそ
れらの異性体形など、又は芳香族アシル基例えば
ベンゾイルもしくは置換ベンゾイル、例えばメチ
ルベンゾイル、ニトロベンゾイルあるいはハロベ
ンゾイルなど、を意味する。用語「アルキル」は
炭素原子数１から約５の炭化水素基、例えばメチ
ル、エチル、プロピルなど、又はそれらの対応の
異性体形を指称する。
子が１から約５の脂肪族アシル基例えばアセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、ペントイル及びそ
れらの異性体形など、又は芳香族アシル基例えば
ベンゾイルもしくは置換ベンゾイル、例えばメチ
ルベンゾイル、ニトロベンゾイルあるいはハロベ
ンゾイルなど、を意味する。用語「アルキル」は
炭素原子数１から約５の炭化水素基、例えばメチ
ル、エチル、プロピルなど、又はそれらの対応の
異性体形を指称する。
プロセス図式１に描いたように、本発明に係る
方法は５，７−ジエンエスステル（）を出発物
質として用いる。そしてこの化合物においてR1
は水素、又はアシル基、アルキルシリルもしくは
テトラヒドロピラニルのようなヒドロキシ保護基
であり、R1は水素又は炭素１〜５のアルキル基
である。この５，７−ジエンエステルは、既知の
24−ノル−５−コレニツクアシド又はそのエステ
ルから周知の方法を用い７，８−二重結合を導入
することにより容易に得ることができる。
方法は５，７−ジエンエスステル（）を出発物
質として用いる。そしてこの化合物においてR1
は水素、又はアシル基、アルキルシリルもしくは
テトラヒドロピラニルのようなヒドロキシ保護基
であり、R1は水素又は炭素１〜５のアルキル基
である。この５，７−ジエンエステルは、既知の
24−ノル−５−コレニツクアシド又はそのエステ
ルから周知の方法を用い７，８−二重結合を導入
することにより容易に得ることができる。
プロセス図式１に示される方法によれば、化合
物の23−酸又はエステル基は水素化物による還
元により製造で表わされる対応のアルデヒドを
生成する。この還元は適当な溶媒（例えば、エー
テル、THF、ベンゼンなど）中で温和な温度又
は低温で、反応がアルデヒド段階で停止するので
好ましい試薬として用いられるジ−ｔ−ブチル−
アルミニウムハイドライドのような立体的に嵩高
のアルミニウムハイドライドの存在下で行われ
る。もし、化合物のヒドロキシ保護基R1がア
シル基ならば、そのような基は、もちろん水素化
物還元段階で除去されR1がＨであるアルデヒド
を生成するであろう。再保護は必要ではない
が、もし望むなら周知の手段により（例えば、ア
シル化、アルキルシリル化、テトラヒドロピラニ
ル化）によつて達することができ、それにより
R1がアシル、アルキルシリル又はTHPのアルデ
ヒドを得る。別法として、また、特に化合物
中の保護基R1が水素化試薬に対して安定な基
（例えばテトラヒドロピラニル（THP）又はアル
キルシリル基）の場合、のアルデヒドへの転
換は２段階法として行う。
物の23−酸又はエステル基は水素化物による還
元により製造で表わされる対応のアルデヒドを
生成する。この還元は適当な溶媒（例えば、エー
テル、THF、ベンゼンなど）中で温和な温度又
は低温で、反応がアルデヒド段階で停止するので
好ましい試薬として用いられるジ−ｔ−ブチル−
アルミニウムハイドライドのような立体的に嵩高
のアルミニウムハイドライドの存在下で行われ
る。もし、化合物のヒドロキシ保護基R1がア
シル基ならば、そのような基は、もちろん水素化
物還元段階で除去されR1がＨであるアルデヒド
を生成するであろう。再保護は必要ではない
が、もし望むなら周知の手段により（例えば、ア
シル化、アルキルシリル化、テトラヒドロピラニ
ル化）によつて達することができ、それにより
R1がアシル、アルキルシリル又はTHPのアルデ
ヒドを得る。別法として、また、特に化合物
中の保護基R1が水素化試薬に対して安定な基
（例えばテトラヒドロピラニル（THP）又はアル
キルシリル基）の場合、のアルデヒドへの転
換は２段階法として行う。
すなわち、第１に酸又はエステル基をアルコー
ルに還元し、次いで23−アルコールを再びアルデ
ヒドに酸化することにより行うことができる。こ
のような方法はこの技術分野では周知である。
ルに還元し、次いで23−アルコールを再びアルデ
ヒドに酸化することにより行うことができる。こ
のような方法はこの技術分野では周知である。
生じたアルデヒド（ここでR1は水素又はヒ
ドロキシ保護基である）は、アセトン又は合成的
に均等なアセトン試薬、例えばアセトンシクロヘ
キシルイミンのような誘導体イミンで、触媒及び
適当な溶剤（例えばアセトン、エーテルなど）の
存在下でアルドール縮合反応に付される（プロセ
ス図式１のステツプ２）。アセトンを試薬とする
ときは、塩基性試薬、例えば水酸化カリウム溶液
又は類似の塩基が好ましい。有機性塩基、例え
ば、NaOCH3又はカリウム−ｔ−ブトキシド、
リチウムイソプロピルアミドなどを用いることが
できる。このアルドール縮合反応の生成物は、プ
ロセス図式１中に構造として表わされるヒドロ
キシケトンであり、式中R1は水素又は先に特定
したようなヒドロキシ保護基である。このヒドロ
シーケトン生成物は、次の構造式に示すようにＣ
−23−ヒドロキシ配列の異なる２種の立体異性体
の混合物である。
ドロキシ保護基である）は、アセトン又は合成的
に均等なアセトン試薬、例えばアセトンシクロヘ
キシルイミンのような誘導体イミンで、触媒及び
適当な溶剤（例えばアセトン、エーテルなど）の
存在下でアルドール縮合反応に付される（プロセ
ス図式１のステツプ２）。アセトンを試薬とする
ときは、塩基性試薬、例えば水酸化カリウム溶液
又は類似の塩基が好ましい。有機性塩基、例え
ば、NaOCH3又はカリウム−ｔ−ブトキシド、
リチウムイソプロピルアミドなどを用いることが
できる。このアルドール縮合反応の生成物は、プ
ロセス図式１中に構造として表わされるヒドロ
キシケトンであり、式中R1は水素又は先に特定
したようなヒドロキシ保護基である。このヒドロ
シーケトン生成物は、次の構造式に示すようにＣ
−23−ヒドロキシ配列の異なる２種の立体異性体
の混合物である。
この混合物は周知の異性体分離法のいずれによ
つても分離することができ、例えば晶析又は好ま
しくは、クロマトグラフイーを、薄層板もしくは
効率的なカラム例えば高性能液体クロマトグラフ
イ（HPLC）上で行うことにより分離でき、２種
のＣ−23−ヒドロキシ−エピマーは別々に、この
プロセスの次の段階に付される。
つても分離することができ、例えば晶析又は好ま
しくは、クロマトグラフイーを、薄層板もしくは
効率的なカラム例えば高性能液体クロマトグラフ
イ（HPLC）上で行うことにより分離でき、２種
のＣ−23−ヒドロキシ−エピマーは別々に、この
プロセスの次の段階に付される。
また、代わりに、ヒドロキシ−ケトン生成物
（）は直接、プロセスの次の段階（プロセス図
式１のステツプ３）である側鎖にラクトン形成を
もたらす工程に付してもよい。変換は、塩基（例
えば水酸化物）及びアルコール又はアルコール／
水混液のような適当な溶剤の存在下でヒドロキシ
ーケトンをシアン化物（例えばKCN）で処理
し、炭素25の中間体シアノヒドリンを得、それを
単離せずに、直接、これらの条件下においてヒド
ロキシ−アシドに転換し、次いで酸（例えば
HCl）でラクトン化してプロセス図式１における
構造式で表わされる目的のラクトン生成物を形
成させる。ラクトン形成に付されたヒドロキシ−
ケトン中に存在するＣ−３−ヒドロキシ保護基
は、通常この塩基及び酸処理を含むラクトン化プ
ロセスの間に除去されるであろう。この得られた
ラクトン生成物は普通は構造においてR1＝Ｈ、
R2＝Ｈであるものによつて表わされるであろう。
ヒドロキシ基の再保護は必要ではないが、しか
し、もし望むなら、アシル化、アルキルシリル化
どのようないずれの公知の方法によつても達成す
ることができ、構造においてR1もしくはR2又
は両者がアシル、アルキルシリルなどのような、
ヒドロキシ保護基であるラクトン誘導体を得るこ
とができる。
（）は直接、プロセスの次の段階（プロセス図
式１のステツプ３）である側鎖にラクトン形成を
もたらす工程に付してもよい。変換は、塩基（例
えば水酸化物）及びアルコール又はアルコール／
水混液のような適当な溶剤の存在下でヒドロキシ
ーケトンをシアン化物（例えばKCN）で処理
し、炭素25の中間体シアノヒドリンを得、それを
単離せずに、直接、これらの条件下においてヒド
ロキシ−アシドに転換し、次いで酸（例えば
HCl）でラクトン化してプロセス図式１における
構造式で表わされる目的のラクトン生成物を形
成させる。ラクトン形成に付されたヒドロキシ−
ケトン中に存在するＣ−３−ヒドロキシ保護基
は、通常この塩基及び酸処理を含むラクトン化プ
ロセスの間に除去されるであろう。この得られた
ラクトン生成物は普通は構造においてR1＝Ｈ、
R2＝Ｈであるものによつて表わされるであろう。
ヒドロキシ基の再保護は必要ではないが、しか
し、もし望むなら、アシル化、アルキルシリル化
どのようないずれの公知の方法によつても達成す
ることができ、構造においてR1もしくはR2又
は両者がアシル、アルキルシリルなどのような、
ヒドロキシ保護基であるラクトン誘導体を得るこ
とができる。
シアノヒドリン形成は、適当な触媒例えば
KOH，NaOCH3、カリウム−ｔ−ブトキシドな
どの存在下にヒドロキシケトンをアセトンシア
ノヒドリンでで処理することを含むようなシアノ
ヒドリン交換反応によつてもまた達成することが
できる。シアノヒドリンの形成は他の不整中心を
Ｃ−25位において生成するので、ヒドロキシケト
ン（Ｃ−23ヒドロキシ立体異性体を表わす。前
記の通り）から調製されたラクトンは、次の構
造式によつて表わされるようにＣ−23及びＣ−25
において立体配置の異なる４種の立体異性体の混
合物からなる。
KOH，NaOCH3、カリウム−ｔ−ブトキシドな
どの存在下にヒドロキシケトンをアセトンシア
ノヒドリンでで処理することを含むようなシアノ
ヒドリン交換反応によつてもまた達成することが
できる。シアノヒドリンの形成は他の不整中心を
Ｃ−25位において生成するので、ヒドロキシケト
ン（Ｃ−23ヒドロキシ立体異性体を表わす。前
記の通り）から調製されたラクトンは、次の構
造式によつて表わされるようにＣ−23及びＣ−25
において立体配置の異なる４種の立体異性体の混
合物からなる。
ラクトンの立体異性体の混合物は、この段階
では、好ましくは高性能液体クロマトグラフイー
（HPLC）によつて分離され、４種の異性体を得
る。それらはHPLCからの純粋な形での溶出の順
に、Ａ、Ｂ、ＣそしてＤとして示され
る。それぞれのラクトン異性体は、次いで紫外線
照射による光分解（プロセス図式１のステツプ
４）を適当な溶剤（例えばエーテル、アルコー
ル、ベンゼン、又はエーテルと他の溶剤例えばベ
ンゼンとの混合物）の中で行うことにより一般構
造（ここでR1＝R2＝Ｈ又はヒドロキシ保護基）
で表わされる、対応のプレビタミンＤラクトン誘
導体を得る。
では、好ましくは高性能液体クロマトグラフイー
（HPLC）によつて分離され、４種の異性体を得
る。それらはHPLCからの純粋な形での溶出の順
に、Ａ、Ｂ、ＣそしてＤとして示され
る。それぞれのラクトン異性体は、次いで紫外線
照射による光分解（プロセス図式１のステツプ
４）を適当な溶剤（例えばエーテル、アルコー
ル、ベンゼン、又はエーテルと他の溶剤例えばベ
ンゼンとの混合物）の中で行うことにより一般構
造（ここでR1＝R2＝Ｈ又はヒドロキシ保護基）
で表わされる、対応のプレビタミンＤラクトン誘
導体を得る。
引き続いて、一般構造で描かれるプレビタミ
ンラクトン異性体の、一般構造（ここでR1＝
R2＝Ｈ又はR1及びR2の一方もしくは両者がヒド
ロキシ保護基を示す）で表わされる対応のビタミ
ンラクトンへの異性化（プロセス図式１のステツ
プ５）は、プレビタミン中間体を穏やかな温度
（例えば50〜80℃）で、適当な溶剤例えば低分子
量アルコール、ベンゼン又はトルエンで加熱する
ことにより達せられる。この２段階の照射／熱異
性化工程はラクトン異性体Ａから対応のビタミ
ンラクトＡを、異性体Ｂから対応のビタミン
ラクトンＢを、異性体Ｃから対応のビタミン
ラクトンＣをそして異性体Ｄから対応のビタ
ミンラクトンＤをそれぞれ純粋な形で与える。
もしビタミンラクトンがＣ−３及び／又はＣ−
25にヒドロキシ保護基を含んでいるなら、それら
の基は酸又は塩基加水分解（この分野で周知の如
く、存在する保護基に応じて）され、対応のフリ
ーのヒドロキシ−ラクトン生成物であるR1＝
R2＝Ｈであるものを得る。
ンラクトン異性体の、一般構造（ここでR1＝
R2＝Ｈ又はR1及びR2の一方もしくは両者がヒド
ロキシ保護基を示す）で表わされる対応のビタミ
ンラクトンへの異性化（プロセス図式１のステツ
プ５）は、プレビタミン中間体を穏やかな温度
（例えば50〜80℃）で、適当な溶剤例えば低分子
量アルコール、ベンゼン又はトルエンで加熱する
ことにより達せられる。この２段階の照射／熱異
性化工程はラクトン異性体Ａから対応のビタミ
ンラクトＡを、異性体Ｂから対応のビタミン
ラクトンＢを、異性体Ｃから対応のビタミン
ラクトンＣをそして異性体Ｄから対応のビタ
ミンラクトンＤをそれぞれ純粋な形で与える。
もしビタミンラクトンがＣ−３及び／又はＣ−
25にヒドロキシ保護基を含んでいるなら、それら
の基は酸又は塩基加水分解（この分野で周知の如
く、存在する保護基に応じて）され、対応のフリ
ーのヒドロキシ−ラクトン生成物であるR1＝
R2＝Ｈであるものを得る。
天然の25−ヒドロキシビタミンD3−26，23−
ラクトンとの直接比較によれば、合成の異性体
Ｃ（ここでR1＝R2＝Ｈ）が、天然生成物と同じも
のであることが明かである。
ラクトンとの直接比較によれば、合成の異性体
Ｃ（ここでR1＝R2＝Ｈ）が、天然生成物と同じも
のであることが明かである。
一方、ステロイドラクトン中間体は、その４
種の立体異性体形の混合物として化学線照射によ
つて光分解を上述のようにして受けさせ、対応の
一般構造のプレビタミンＤ−ラクトン立体異性
体の混合物を生じるようにしてもよい。この混合
物は次に、上述のようにして熱異性化を受け、４
種の考えられるラクトン異性体の混合物として一
般構造で表わされる25−ヒドロキシビタミン
D3−26，23−ラクトンを生じる。これらの立体
異性体は、今や分離でき（好ましくはHPLCで）、
カラムからの溶出の順に、Ａ、Ｂ、Ｃ及び
Ｄのラクトン立体異性体をそれぞれ純粋な形で
生じるが、異性体Ｃは天然品に対応するもので
ある。
種の立体異性体形の混合物として化学線照射によ
つて光分解を上述のようにして受けさせ、対応の
一般構造のプレビタミンＤ−ラクトン立体異性
体の混合物を生じるようにしてもよい。この混合
物は次に、上述のようにして熱異性化を受け、４
種の考えられるラクトン異性体の混合物として一
般構造で表わされる25−ヒドロキシビタミン
D3−26，23−ラクトンを生じる。これらの立体
異性体は、今や分離でき（好ましくはHPLCで）、
カラムからの溶出の順に、Ａ、Ｂ、Ｃ及び
Ｄのラクトン立体異性体をそれぞれ純粋な形で
生じるが、異性体Ｃは天然品に対応するもので
ある。
もし所望なら、合成方法は、上述のアルドール
縮合から生じたヒドロキシーケトンの２種のＣ
−23−ヒドロキシ立体異性体を、晶析又は好まし
くはクロマトグラフイーで最初に分離することに
より、２種のＣ−23−立体異性体を純粋形（ここ
では都合上Ａ及びＢと示される）で得、次い
で、それぞれの異性を別々に上記方法の後続のス
テツプ（つまり、ラクトン形成、光分解及び熱異
性化、ステツプ３、４及び５）に付し、構造
の、目的のビタミンラクトン生成物を得るように
して行つてもよい。このような方法によれば、ラ
クトン化反応（ステツプ３）に付されるヒドロキ
シ−ケトン異性体Ａは、ラクトン立体異性体
ＢとＤの混合物を生じ、そしてそれらは分離で
きるが、好ましくはHPLCで分離され、そして
別々に上述の光分解及び熱異性化（ステツプ４及
び５）によつて、それぞれ、ビタミンラクトン生
成物ＢとＤに転換させられる。同様に、ヒド
ロキシーケトン異性体Ｂ（ステツプ３）のラク
トン化の後、ラクトン異性体ＡとＣの混合物
が得られるが、それは分別後、光分解と異性化
（ステツプ４と５）によりビタミンラクトンＡ
とＣに転換する。そしてＣは上述の如く、天
然品に対するのである。
縮合から生じたヒドロキシーケトンの２種のＣ
−23−ヒドロキシ立体異性体を、晶析又は好まし
くはクロマトグラフイーで最初に分離することに
より、２種のＣ−23−立体異性体を純粋形（ここ
では都合上Ａ及びＢと示される）で得、次い
で、それぞれの異性を別々に上記方法の後続のス
テツプ（つまり、ラクトン形成、光分解及び熱異
性化、ステツプ３、４及び５）に付し、構造
の、目的のビタミンラクトン生成物を得るように
して行つてもよい。このような方法によれば、ラ
クトン化反応（ステツプ３）に付されるヒドロキ
シ−ケトン異性体Ａは、ラクトン立体異性体
ＢとＤの混合物を生じ、そしてそれらは分離で
きるが、好ましくはHPLCで分離され、そして
別々に上述の光分解及び熱異性化（ステツプ４及
び５）によつて、それぞれ、ビタミンラクトン生
成物ＢとＤに転換させられる。同様に、ヒド
ロキシーケトン異性体Ｂ（ステツプ３）のラク
トン化の後、ラクトン異性体ＡとＣの混合物
が得られるが、それは分別後、光分解と異性化
（ステツプ４と５）によりビタミンラクトンＡ
とＣに転換する。そしてＣは上述の如く、天
然品に対するのである。
もし望むなら、プロセス図式１に示されたステ
ロイド−ラクトン中間体はプロセス図式２に描
かれる、別法であるが化学的類似の一連の手順に
よつて得ることができる。
ロイド−ラクトン中間体はプロセス図式２に描
かれる、別法であるが化学的類似の一連の手順に
よつて得ることができる。
このプロセスは構造（ここでR1とR1はプロ
セス図式１の化合物で規定した置換基を示す）
で表わされる、公知の24−ノル−５−コレン−23
−オイツクアシド又はそのエステルを出発物質と
して用いる。エステルはステツプ１においてア
ルデヒド（ここでR1は水素又はヒドロキシ保
護基）に、先に論じたプロセス（つまりプロセス
図式１のステツプ１）と全く類似のプロセスで還
元され、アルデヒドはアセトン又はアセトン均
等物によつてアルドール縮合に付され、炭素23に
おける２種のヒドロキシ立体異性体の混合物とし
てヒドロキシ−ケトンを生じる。ヒドロキシケ
トン（ここでR1は水素又はヒドロキシ保護基
である）をシアン化物で処理し、続いてプロセス
１のステツプ３について説明したと類似の条件を
用いて加水分解を行うと、４種の考えられる（Ｃ
−23とＣ−25）立体異性形の混合物としてのラク
トン中間体（ここでR1＝R2＝Ｈ）を生じる。
この生成物は、次いで上述の、対応の５，７−ジ
エンラクトンに、よく行われている方法によつ
て、例えばＣ−３ヒドロキシ基を標準的な条件を
用いてアシル化して保護し、アリル位を臭素化
し、そして脱臭化水素を行い、温和な塩基による
加水分解でＣ−アシル基を取り除くことによつ
て、転換される。この生成物（化合物）の４種
の立体異性体は、今や分離することができ、前述
のようにHPLC上での溶出の順で、異性体Ａ、
Ｂ、ＣとＤを生じる。もちろん、ヒドロキ
シ−ケトンの２種のＣ−23−ヒドロキシ立体異
性体を分別して（好ましくはHPLCで）おのおの
のエピマーを別々に前述の方式と全く類似の方式
でプロセスの次のステツプ（プロセス図式２のス
テツプ３、４及び５）に付し、同様のラクトン
の４種の立体異性体を得ることは可能である。同
様に、４種のラクトンステレオ異性体の分離は化
合物（プロセス図式２）の段階で行うことがで
き、それぞれの異性体Ａ、Ｂ、ＣとＤは
次いで別々に、標準的なアリル位の臭素化／脱臭
化水素方法によつて対応の５，７−ジエンＡ、
Ｂ、Ｃ及びＤにそれぞれ転換させられる。
セス図式１の化合物で規定した置換基を示す）
で表わされる、公知の24−ノル−５−コレン−23
−オイツクアシド又はそのエステルを出発物質と
して用いる。エステルはステツプ１においてア
ルデヒド（ここでR1は水素又はヒドロキシ保
護基）に、先に論じたプロセス（つまりプロセス
図式１のステツプ１）と全く類似のプロセスで還
元され、アルデヒドはアセトン又はアセトン均
等物によつてアルドール縮合に付され、炭素23に
おける２種のヒドロキシ立体異性体の混合物とし
てヒドロキシ−ケトンを生じる。ヒドロキシケ
トン（ここでR1は水素又はヒドロキシ保護基
である）をシアン化物で処理し、続いてプロセス
１のステツプ３について説明したと類似の条件を
用いて加水分解を行うと、４種の考えられる（Ｃ
−23とＣ−25）立体異性形の混合物としてのラク
トン中間体（ここでR1＝R2＝Ｈ）を生じる。
この生成物は、次いで上述の、対応の５，７−ジ
エンラクトンに、よく行われている方法によつ
て、例えばＣ−３ヒドロキシ基を標準的な条件を
用いてアシル化して保護し、アリル位を臭素化
し、そして脱臭化水素を行い、温和な塩基による
加水分解でＣ−アシル基を取り除くことによつ
て、転換される。この生成物（化合物）の４種
の立体異性体は、今や分離することができ、前述
のようにHPLC上での溶出の順で、異性体Ａ、
Ｂ、ＣとＤを生じる。もちろん、ヒドロキ
シ−ケトンの２種のＣ−23−ヒドロキシ立体異
性体を分別して（好ましくはHPLCで）おのおの
のエピマーを別々に前述の方式と全く類似の方式
でプロセスの次のステツプ（プロセス図式２のス
テツプ３、４及び５）に付し、同様のラクトン
の４種の立体異性体を得ることは可能である。同
様に、４種のラクトンステレオ異性体の分離は化
合物（プロセス図式２）の段階で行うことがで
き、それぞれの異性体Ａ、Ｂ、ＣとＤは
次いで別々に、標準的なアリル位の臭素化／脱臭
化水素方法によつて対応の５，７−ジエンＡ、
Ｂ、Ｃ及びＤにそれぞれ転換させられる。
25−ヒドロキシビタミンD3−26−23−ラクト
ンの治療上の適用において構造（ここでR1＝
R2＝Ｈ）で表わされるフリーヒドロキシ−ラク
トンが通常、投薬に際して好ましい形であるが、
ある種の適用において望ましい形の様々のラクト
ンの誘導体が容易に調製できることに留意すべ
きである。このように穏やかな低温での、アシル
無水試薬と塩基触媒を用いたアシル化は（R1
＝アシル、R2＝Ｈ）のＣ−３−０−アシル誘導
体を提供するが、一方昇温下（50〜70℃）でのア
シル化は３，25−ジ−Ｏ−アシル生成物（，
R1＝R2＝アシル）を生じる。例えば、（R1＝
R2＝Ｈ）の無水酢酸とピリジンによる20℃、１
〜２時間の処理は、対応の３−アセテート誘導体
を与えるが、同じ試薬を60℃で用いる時、３，25
−ジアセテートが容易に形成される。同様にの
アルキルシリル誘導体又はテトラヒドロピラニル
誘導体はよく確立された手順によつて、調製でき
そしてＣ−３とＣ−25ヒドロキシ基の異なる反応
性の故に、３−モノ又は３，25−ジ−保護誘導体
が容易に得られる。３−モノアシル化生成物は、
Ｃ−25−ヒドロキシ基において、さらに、例えば
異なるアシル基によるアシル化又はアルキルシリ
ル化（トリメチルクロロシラもしくは同様の試薬
又はｔ−ブチル−ジメチルクロロシランなど）又
はテトラヒドロピラニル化などのこの分野に周知
の方法を行い誘導体を作ることができる。
ンの治療上の適用において構造（ここでR1＝
R2＝Ｈ）で表わされるフリーヒドロキシ−ラク
トンが通常、投薬に際して好ましい形であるが、
ある種の適用において望ましい形の様々のラクト
ンの誘導体が容易に調製できることに留意すべ
きである。このように穏やかな低温での、アシル
無水試薬と塩基触媒を用いたアシル化は（R1
＝アシル、R2＝Ｈ）のＣ−３−０−アシル誘導
体を提供するが、一方昇温下（50〜70℃）でのア
シル化は３，25−ジ−Ｏ−アシル生成物（，
R1＝R2＝アシル）を生じる。例えば、（R1＝
R2＝Ｈ）の無水酢酸とピリジンによる20℃、１
〜２時間の処理は、対応の３−アセテート誘導体
を与えるが、同じ試薬を60℃で用いる時、３，25
−ジアセテートが容易に形成される。同様にの
アルキルシリル誘導体又はテトラヒドロピラニル
誘導体はよく確立された手順によつて、調製でき
そしてＣ−３とＣ−25ヒドロキシ基の異なる反応
性の故に、３−モノ又は３，25−ジ−保護誘導体
が容易に得られる。３−モノアシル化生成物は、
Ｃ−25−ヒドロキシ基において、さらに、例えば
異なるアシル基によるアシル化又はアルキルシリ
ル化（トリメチルクロロシラもしくは同様の試薬
又はｔ−ブチル−ジメチルクロロシランなど）又
はテトラヒドロピラニル化などのこの分野に周知
の方法を行い誘導体を作ることができる。
また、化合物の３，25−ジ−保護誘導体にお
いて、Ｃ−３保護基は塩基又は酸加水分解（存在
する保護基による）により選択的に除いて、３−
ヒドロキシ−25−保護誘導体（化合物、ここで
R1＝Ｈ、R2＝ヒドロキシ保護基）を発生させる
ことができ、そのような化合物中の３−ヒドロキ
シ基は、次いでＣ−25に存在する基とは異なる基
によつて選択的に誘導体化させることもできる。
いて、Ｃ−３保護基は塩基又は酸加水分解（存在
する保護基による）により選択的に除いて、３−
ヒドロキシ−25−保護誘導体（化合物、ここで
R1＝Ｈ、R2＝ヒドロキシ保護基）を発生させる
ことができ、そのような化合物中の３−ヒドロキ
シ基は、次いでＣ−25に存在する基とは異なる基
によつて選択的に誘導体化させることもできる。
別法であり、そして好都合な方法として、ビタ
ミンラクトンのステロイド前駆体中のフリーの
ヒドロキシ基が保護され、このヒドロキシ保護誘
導体は上記で詳述したステツプにより、ビタミン
ラクト（ここでR1もしくはR2又は両者がヒド
ロキシ保護基を表わす）に転換させることができ
る。このように、５，７−ジエンラクトン（プ
ロセス図式１においてR1＝R2＝Ｈ）又は△５−
ラクトンＸ（プロセス図式２におけるR1＝R2＝
Ｈ）の一方又は両方のヒドロキシ保護基がアシル
化、アルキルシリル化、テトラヒドロピラニル化
など全く、先に説明した方法と類似の方法によつ
て誘導体とされ、対応のモノー又はジーヒドロキ
シ保護誘導体（ここでヒドロキシ保護基R1及び
R2は同じでも異つていてもよい）を生ずる。こ
れら誘導体は、次にプロセスの最終ステツプ（プ
ロセス図式１のステツプ４及び５であつて存在す
るヒドロキシ保護基の性質によつて影響を受けな
いものである）に持ち込まれ、構造の、ヒドロ
キシ保護プレビタミンＤラクトン（R1又はR2は、
水素又はヒドロキシ保護基）を生じ、次いで目的
の構造のモノ−又はジ−ヒドロキシ保護ビタミ
ンＤラクトンを生じる。また、これらのヒドロキ
シ−誘導体化方法は、一般に個々の立体異性体
別々に誘導体化するのが好ましいけれども、個々
の分離された異性体（例えばＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又
はＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄなど）と同様に立体異性体の
混合物（例えば化合物、、又はＸのラクト
ン異性体の混合物）にもまた適用することができ
ることは明白であろう。
ミンラクトンのステロイド前駆体中のフリーの
ヒドロキシ基が保護され、このヒドロキシ保護誘
導体は上記で詳述したステツプにより、ビタミン
ラクト（ここでR1もしくはR2又は両者がヒド
ロキシ保護基を表わす）に転換させることができ
る。このように、５，７−ジエンラクトン（プ
ロセス図式１においてR1＝R2＝Ｈ）又は△５−
ラクトンＸ（プロセス図式２におけるR1＝R2＝
Ｈ）の一方又は両方のヒドロキシ保護基がアシル
化、アルキルシリル化、テトラヒドロピラニル化
など全く、先に説明した方法と類似の方法によつ
て誘導体とされ、対応のモノー又はジーヒドロキ
シ保護誘導体（ここでヒドロキシ保護基R1及び
R2は同じでも異つていてもよい）を生ずる。こ
れら誘導体は、次にプロセスの最終ステツプ（プ
ロセス図式１のステツプ４及び５であつて存在す
るヒドロキシ保護基の性質によつて影響を受けな
いものである）に持ち込まれ、構造の、ヒドロ
キシ保護プレビタミンＤラクトン（R1又はR2は、
水素又はヒドロキシ保護基）を生じ、次いで目的
の構造のモノ−又はジ−ヒドロキシ保護ビタミ
ンＤラクトンを生じる。また、これらのヒドロキ
シ−誘導体化方法は、一般に個々の立体異性体
別々に誘導体化するのが好ましいけれども、個々
の分離された異性体（例えばＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又
はＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄなど）と同様に立体異性体の
混合物（例えば化合物、、又はＸのラクト
ン異性体の混合物）にもまた適用することができ
ることは明白であろう。
他の薬学的に有用な、上述のラクトン化合物の
誘導体も調製することができる。これらは、ラク
トン環開環から生ずる対応のヒドロキシ−カルボ
ン酸、つまり次の一般構造XIの化合物 上記式中においてR1、R2及びR3のそれぞれは
水素であり、そしてR4は水素又は負の荷電（つ
まり、カルボキシレートアニオン）である。
誘導体も調製することができる。これらは、ラク
トン環開環から生ずる対応のヒドロキシ−カルボ
ン酸、つまり次の一般構造XIの化合物 上記式中においてR1、R2及びR3のそれぞれは
水素であり、そしてR4は水素又は負の荷電（つ
まり、カルボキシレートアニオン）である。
これらの化合物は、前記ラクトンの水溶性誘導
体であるので特に興味深いものである。それらが
ラクトンに対し、構造的に密接な関係を有するの
で、固有の生物学的活性を所有するか、生体中で
ラクトンの再環化（つまり、のタイプの化合物
の形成）の故に生物学的活性を表わすことが、生
体中の条件ではラクトンとヒドロキシカルボン酸
（又はヒドロキシカルボキシレート）との間に平
衡が必然的に存在するに違いないので、期待され
るであろう。
体であるので特に興味深いものである。それらが
ラクトンに対し、構造的に密接な関係を有するの
で、固有の生物学的活性を所有するか、生体中で
ラクトンの再環化（つまり、のタイプの化合物
の形成）の故に生物学的活性を表わすことが、生
体中の条件ではラクトンとヒドロキシカルボン酸
（又はヒドロキシカルボキシレート）との間に平
衡が必然的に存在するに違いないので、期待され
るであろう。
一般構造XIのヒドロキシアシドは一般構造の
ラクトンからそのラクトン環の塩基による加水分
解によつてたやすく生産することができる。した
がつて、ラクトンの0.01〜0.1M塩基（例えば
H2O又はH2O／ジオキサン混合物又はH2O／
MeOH混合物中のKOH又はNaOH）中における
25〜50℃の処理により対応の、環の開いたヒドロ
キシ−カルボキシレートを生じ、そしてそれは注
意深く、PH５〜７に酸性化することによつて構造
（ここでR1、R2、R3及びR4は水素である。）
のヒドロキシカルボン酸を与える。構造XIの対応
のヒドロキシエステルのR1、R2及びR3が水素で
ありR4がアルキル基であるものはラクトンをア
ルコール性塩基中で開裂させることにより、類似
の方法で生成させることができる。例えば、ラク
トンをエタノール中のナトリウムエトキシドで処
理すれば、構造XIにおいてR1、R2及びR3が水素
でR4がエチルのエチルエステルを生じる。他の
エステル、例えば、メチル、プロピル又はブチル
エステルは、適切な、均等なアルコール性塩基を
用いて類似の方法によつて調製できる。
ラクトンからそのラクトン環の塩基による加水分
解によつてたやすく生産することができる。した
がつて、ラクトンの0.01〜0.1M塩基（例えば
H2O又はH2O／ジオキサン混合物又はH2O／
MeOH混合物中のKOH又はNaOH）中における
25〜50℃の処理により対応の、環の開いたヒドロ
キシ−カルボキシレートを生じ、そしてそれは注
意深く、PH５〜７に酸性化することによつて構造
（ここでR1、R2、R3及びR4は水素である。）
のヒドロキシカルボン酸を与える。構造XIの対応
のヒドロキシエステルのR1、R2及びR3が水素で
ありR4がアルキル基であるものはラクトンをア
ルコール性塩基中で開裂させることにより、類似
の方法で生成させることができる。例えば、ラク
トンをエタノール中のナトリウムエトキシドで処
理すれば、構造XIにおいてR1、R2及びR3が水素
でR4がエチルのエチルエステルを生じる。他の
エステル、例えば、メチル、プロピル又はブチル
エステルは、適切な、均等なアルコール性塩基を
用いて類似の方法によつて調製できる。
ヒドロキシエステルのさらに上記の付加的誘導
体は、薬学的な調製又は他の用途において要求さ
れるかも知れないが、それらは公知の方法によつ
て都合よく調製できる。例えば、前に説明したよ
うな誘導体化方法（アシル化、アルキルシリル化
など又はこれらの方法の組合せ）を用いて、アシ
ル、アルキルシリル又はテトラヒドロピラニル基
（又はこれらの基の組合せ）をＣ−３，23又は25
ヒドロキシ基上のいずれか又は全部に有するもの
（つまり、一般構造XIにおいてR1、R2及びR3のお
のおのは、水素、アシル、アルキルシリル及びテ
トラヒドロピラニル基から選ばれ、そしてR4は
アルキルである化合物）が容易に調製される。
体は、薬学的な調製又は他の用途において要求さ
れるかも知れないが、それらは公知の方法によつ
て都合よく調製できる。例えば、前に説明したよ
うな誘導体化方法（アシル化、アルキルシリル化
など又はこれらの方法の組合せ）を用いて、アシ
ル、アルキルシリル又はテトラヒドロピラニル基
（又はこれらの基の組合せ）をＣ−３，23又は25
ヒドロキシ基上のいずれか又は全部に有するもの
（つまり、一般構造XIにおいてR1、R2及びR3のお
のおのは、水素、アシル、アルキルシリル及びテ
トラヒドロピラニル基から選ばれ、そしてR4は
アルキルである化合物）が容易に調製される。
一般構造XIのヒドロキシ−アシド又はヒドロキ
シ−エステル又は、それらのＯ−保護（アシル
化、アルキルシリル化）誘導体もまた対応のステ
ロイド中間体から調製することができることもま
た留意すべきである。例えば、５，７−ジエン中
間体（プロセス図式１）のラクトン環の塩基加
水分解を、ビタミンラクトンの場合のラクトン
開環に関して上述したと類似の方法を用いて行う
と、次の一般構造のヒドロキシ−アシドを生ず
る。
シ−エステル又は、それらのＯ−保護（アシル
化、アルキルシリル化）誘導体もまた対応のステ
ロイド中間体から調製することができることもま
た留意すべきである。例えば、５，７−ジエン中
間体（プロセス図式１）のラクトン環の塩基加
水分解を、ビタミンラクトンの場合のラクトン
開環に関して上述したと類似の方法を用いて行う
と、次の一般構造のヒドロキシ−アシドを生ず
る。
上記式においてR1、R2、R3及びR4は水素であ
る。この物質の紫外線照射をプロセス図式１にお
ける類似のステツプについて説明したようにして
行うと下記の構造を有する、対応のプレビタミ
ンＤ−ヒドロキシアシドを生ずる。
る。この物質の紫外線照射をプロセス図式１にお
ける類似のステツプについて説明したようにして
行うと下記の構造を有する、対応のプレビタミ
ンＤ−ヒドロキシアシドを生ずる。
このプレビタミン化合物は前述のように不活性
溶媒中で加熱することにより異性化でき、ビタミ
ンヒドロキシアシドXI（R1、R2、R3及びR4＝
Ｈ）与える。同様に、５，７−ジエンラクトン
のアルコーリシス（例えばMeOH中のNaOMe；
EtOH中のNaOEt）は構造XIIの対応のエステル
（ここでR1、R2及びR3＝Ｈであり、R4はアルキ
ル基である）を生じ、それからヒドロキシエステ
ルヒドロキシ保護誘導体（例えば構造XIIで表わさ
れＯ−アシル、Ｏ−アルキルシリル、Ｏ−テトラ
ヒドロピラニルであつてそれぞれのR1、R2及び
R3が水素、アシル、アルキルシリル及びテトラ
ヒドロピラニルから選ばれたものであり、R4＝
アルキルである）が先に論じた誘導体化法によつ
て容易に得られる。ヒドロキシエステル又はその
Ｏ−保護誘導体の紫外線照射は、一般構造の
プレビタミンＤ化合物であつて、R1、R2及びR3
が水素、アシル、アルキルシリル及びテトラヒド
ロピラニルから選ばれ、そして、R4がアルキル
である化合物を生ずる。引き続いて熱異性化を行
うことにより、これらのプレビタミン中間体は、
ヒドロキシエステル又はそれらの対応のR1、R2
及びR3が水素、アシル、アルキルシリル及びテ
トラヒドロピラニルから選ばれ、そして、R4が
アルキルである、一般構造のＯ−保護誘導体を
与える。
溶媒中で加熱することにより異性化でき、ビタミ
ンヒドロキシアシドXI（R1、R2、R3及びR4＝
Ｈ）与える。同様に、５，７−ジエンラクトン
のアルコーリシス（例えばMeOH中のNaOMe；
EtOH中のNaOEt）は構造XIIの対応のエステル
（ここでR1、R2及びR3＝Ｈであり、R4はアルキ
ル基である）を生じ、それからヒドロキシエステ
ルヒドロキシ保護誘導体（例えば構造XIIで表わさ
れＯ−アシル、Ｏ−アルキルシリル、Ｏ−テトラ
ヒドロピラニルであつてそれぞれのR1、R2及び
R3が水素、アシル、アルキルシリル及びテトラ
ヒドロピラニルから選ばれたものであり、R4＝
アルキルである）が先に論じた誘導体化法によつ
て容易に得られる。ヒドロキシエステル又はその
Ｏ−保護誘導体の紫外線照射は、一般構造の
プレビタミンＤ化合物であつて、R1、R2及びR3
が水素、アシル、アルキルシリル及びテトラヒド
ロピラニルから選ばれ、そして、R4がアルキル
である化合物を生ずる。引き続いて熱異性化を行
うことにより、これらのプレビタミン中間体は、
ヒドロキシエステル又はそれらの対応のR1、R2
及びR3が水素、アシル、アルキルシリル及びテ
トラヒドロピラニルから選ばれ、そして、R4が
アルキルである、一般構造のＯ−保護誘導体を
与える。
もし所望なら、ラクトン開環反応を、上述と全
く類似の方法を用いラクトンステロイド中間体
（プロセス図式２）に適用すれば下記の一般構造
で表わされる対応のヒドロキシアシド又はヒ
ドロキシエステルを生ずる。
く類似の方法を用いラクトンステロイド中間体
（プロセス図式２）に適用すれば下記の一般構造
で表わされる対応のヒドロキシアシド又はヒ
ドロキシエステルを生ずる。
式中R1、R2及びR3は水素であり、R4は水素又
はアルキルである。これらの類似体又はそれらの
Ｏ−保護誘導体の、対応する構造XIのビタミンヒ
ドロキシ−アシド又はエステルへの転換は、一般
構造XIIの化合物への脱水素化を経て、引き続いて
タイプの中間体への光化学的転換、及び構造
XIの最終生成物への熱異性化を行う方法をよく確
立された周知の手順を用いて行うことによりでき
る。
はアルキルである。これらの類似体又はそれらの
Ｏ−保護誘導体の、対応する構造XIのビタミンヒ
ドロキシ−アシド又はエステルへの転換は、一般
構造XIIの化合物への脱水素化を経て、引き続いて
タイプの中間体への光化学的転換、及び構造
XIの最終生成物への熱異性化を行う方法をよく確
立された周知の手順を用いて行うことによりでき
る。
（実施例）
以下実施例に基づき本発明をさらに詳細に説明
する。
する。
参考例 １
269mgのメチル3β−ヒドロキシ−24−ノルコラ
−５，７−ジエン−23−オエート３−アセテート
（化合物、ここでR1＝アセチルそしてR1＝メチ
ル）の12mlトルエン溶液中に、−78℃で、リチウ
ムジイソブチルアルミニウムハイドライドの25％
トルエン溶液0.72mlを加えた。30分後、溶液を４
℃に温め、飽和NH4Cl4mlを加え混合液を５分間
かきまぜた。次いで、水（25ml）を加え、反応混
合液をEt20100mlで抽出した。エーテル層を分離
し、1NHCl、飽和NaHCO3及び飽和NaClでそれ
ぞれ25ml用いて洗浄した。この粗反応混合物を１
×30cmのシリカゲルカラム上に適用し、化合物
を溶出させるヘキサン中の６％EtOAcで溶出さ
せ、次いで16％と22％EtOAc／ヘキサンで目的
でアルデヒド生成物すなわち化合物が回収され
るまで（127.5mg）溶出させた。この23−アルデ
ヒド（化合物、R1＝Ｈ）は次のようなスペク
トル特性を示した。
−５，７−ジエン−23−オエート３−アセテート
（化合物、ここでR1＝アセチルそしてR1＝メチ
ル）の12mlトルエン溶液中に、−78℃で、リチウ
ムジイソブチルアルミニウムハイドライドの25％
トルエン溶液0.72mlを加えた。30分後、溶液を４
℃に温め、飽和NH4Cl4mlを加え混合液を５分間
かきまぜた。次いで、水（25ml）を加え、反応混
合液をEt20100mlで抽出した。エーテル層を分離
し、1NHCl、飽和NaHCO3及び飽和NaClでそれ
ぞれ25ml用いて洗浄した。この粗反応混合物を１
×30cmのシリカゲルカラム上に適用し、化合物
を溶出させるヘキサン中の６％EtOAcで溶出さ
せ、次いで16％と22％EtOAc／ヘキサンで目的
でアルデヒド生成物すなわち化合物が回収され
るまで（127.5mg）溶出させた。この23−アルデ
ヒド（化合物、R1＝Ｈ）は次のようなスペク
トル特性を示した。
U.V.吸収，λnax＝282，272，292（肩）；マスス
ペクトル：ｍ／e342.2545（計算値342.2558），100
％，M+；ｍ／e309，65％，M+−H2O−CH3；
ｍ／e283，40％，M+−2CH3−CHO；ｍ／e143，
50％，C11H11 +；NMR；δ9.77，ｓ，1H，Ｃ−
23；5.56，ｍ，1H，Ｃ−６；5.40，ｍ，1H，Ｃ
−７；3.66，ｍ，1H，Ｃ−３；1.05，ｄ，Ｊ＝
6.2，3H，Ｃ−21；0.95，ｓ，3H，Ｃ−19；
0.67，ｓ，3H，Ｃ−18. 実施例 １ アセトン1.5mlとメタノール中の1.0MKOH30μ
との混合液を調製し、０℃、15分間後、アセト
ン0.5mlに溶かした化合物（R1＝Ｈ）122mg中に
加えた。この反応混合物を０℃で1.5時間かきま
ぜ、次いで水50mlを加え、そしてその混合物を75
mlCH2Cl2で3X抽出した。粗反応混合物を
0.79x30cmのシリカゲルラム（μPorasi1，ウオー
ターアソシエイツ（マツドフオード、マサチユー
セツツ）の製品）上でHPLCに付し流速３ml／分
でCH2Cl2中の2.25％イソプロピルアルコールで
溶出させた。この方法は、出発物質（化合物）
を12mlの点で37.5mg溶出させ、その後、目的のヒ
ドロキシ−ケトンＣ−23−立体異性体（化合物
、R1＝Ｈ）すなわち異性体Ａ（23R−ヒドロ
キシ−ケトン（R1＝Ｈ）（39.5mg）が42mlで溶出
し、異性体Ｂ（23S−ヒドロキシ−ケトン（R1
＝Ｈ）（37.3mg）が46.5mlで溶出する。異性体
Ａのスペクトルデータ：U.V.吸収，λnax＝282，
272，292（肩）；マススペクトルｍ／e400.2983（計
算値400.2978），100％，M+；382，22％，M+−
H2O；367，30％，M+−H2O−CH3；342，60％，
M+−C3H6O；309，28％，M+−C3H6O−CH3−
H2O；271，26％，M+一側鎖；253，12％，M+
一側鎖−H2O；NMR：δ5.56，ｍ，1H，Ｃ−
６；5.39，ｍ，1H，Ｃ−７；4.17，ｍ，1H，Ｃ
−23；3.63，ｍ，1H，Ｃ−３；2.17，ｓ，3H，
Ｃ−26；0.99，ｄ，Ｊ＝6.2，3H，Ｃ−21；0.94，
ｓ，3H，Ｃ−19；0.65，ｓ，3H，Ｃ−18. 異性体Ｂについて：U.V.吸収スペクトル
λnax＝282，272，292（肩）；マススペクトル：
ｍ／e400.2983（計算値400.2978），100％，M+；
382，19％，M+−H2O；367，25％，M+−H2O
−CH3；342，93％，M+−C3H6O；309，38％，
M+−C3H6O−CH3−H2O；271，28％，M+一側
鎖；253，15％，M+一側鎖−H2O；NMR：
δ5.56，ｍ，1H，Ｃ−６；5.40，ｍ，1H，Ｃ−
７；4.14，ｍ，1H，Ｃ−23；3.64，ｍ，1H，Ｃ
−３；2.19，ｓ，3H，Ｃ−26；1.00，ｄ，Ｊ＝
5.5，3H，Ｃ−21；0.94，ｓ，3H，Ｃ−19；
0.63，ｓ，3H，Ｃ−18. 実施例 ２ EtOH0.8ml中のヒドロキシ−ケトン異性体Ａ
（R1＝Ｈ）の3.4mgの溶液に、50℃でシアン化物の
スラリー（NaCN340mgとCaCl2・2H2O540mgを
乳鉢中で均質に粉砕し、生じた混合物45mgを水１
ml中でスラリー化して調製した）0.1mlを加え、
そして５分後及び10分後さらに0.1mlアリコート
の同じスラリーを加えた。１時間後、シアン化物
のスラリー0.15mlを0.5mlのEtOHと一緒に加え、
この添加を2.5時間で繰り返した。4.5時間後、水
50mlを加えPHを約1.5に1NHClで調整した。反応
混合物を4X50mlのCH2Cl2で抽出した。粗生成物
を５mlのEtOH中に溶解して45℃で加えられた
1NHCl1mlで１時間処理した。水（25ml）を加
え、生成物を50mlのCH2Cl23部で抽出した。
ペクトル：ｍ／e342.2545（計算値342.2558），100
％，M+；ｍ／e309，65％，M+−H2O−CH3；
ｍ／e283，40％，M+−2CH3−CHO；ｍ／e143，
50％，C11H11 +；NMR；δ9.77，ｓ，1H，Ｃ−
23；5.56，ｍ，1H，Ｃ−６；5.40，ｍ，1H，Ｃ
−７；3.66，ｍ，1H，Ｃ−３；1.05，ｄ，Ｊ＝
6.2，3H，Ｃ−21；0.95，ｓ，3H，Ｃ−19；
0.67，ｓ，3H，Ｃ−18. 実施例 １ アセトン1.5mlとメタノール中の1.0MKOH30μ
との混合液を調製し、０℃、15分間後、アセト
ン0.5mlに溶かした化合物（R1＝Ｈ）122mg中に
加えた。この反応混合物を０℃で1.5時間かきま
ぜ、次いで水50mlを加え、そしてその混合物を75
mlCH2Cl2で3X抽出した。粗反応混合物を
0.79x30cmのシリカゲルラム（μPorasi1，ウオー
ターアソシエイツ（マツドフオード、マサチユー
セツツ）の製品）上でHPLCに付し流速３ml／分
でCH2Cl2中の2.25％イソプロピルアルコールで
溶出させた。この方法は、出発物質（化合物）
を12mlの点で37.5mg溶出させ、その後、目的のヒ
ドロキシ−ケトンＣ−23−立体異性体（化合物
、R1＝Ｈ）すなわち異性体Ａ（23R−ヒドロ
キシ−ケトン（R1＝Ｈ）（39.5mg）が42mlで溶出
し、異性体Ｂ（23S−ヒドロキシ−ケトン（R1
＝Ｈ）（37.3mg）が46.5mlで溶出する。異性体
Ａのスペクトルデータ：U.V.吸収，λnax＝282，
272，292（肩）；マススペクトルｍ／e400.2983（計
算値400.2978），100％，M+；382，22％，M+−
H2O；367，30％，M+−H2O−CH3；342，60％，
M+−C3H6O；309，28％，M+−C3H6O−CH3−
H2O；271，26％，M+一側鎖；253，12％，M+
一側鎖−H2O；NMR：δ5.56，ｍ，1H，Ｃ−
６；5.39，ｍ，1H，Ｃ−７；4.17，ｍ，1H，Ｃ
−23；3.63，ｍ，1H，Ｃ−３；2.17，ｓ，3H，
Ｃ−26；0.99，ｄ，Ｊ＝6.2，3H，Ｃ−21；0.94，
ｓ，3H，Ｃ−19；0.65，ｓ，3H，Ｃ−18. 異性体Ｂについて：U.V.吸収スペクトル
λnax＝282，272，292（肩）；マススペクトル：
ｍ／e400.2983（計算値400.2978），100％，M+；
382，19％，M+−H2O；367，25％，M+−H2O
−CH3；342，93％，M+−C3H6O；309，38％，
M+−C3H6O−CH3−H2O；271，28％，M+一側
鎖；253，15％，M+一側鎖−H2O；NMR：
δ5.56，ｍ，1H，Ｃ−６；5.40，ｍ，1H，Ｃ−
７；4.14，ｍ，1H，Ｃ−23；3.64，ｍ，1H，Ｃ
−３；2.19，ｓ，3H，Ｃ−26；1.00，ｄ，Ｊ＝
5.5，3H，Ｃ−21；0.94，ｓ，3H，Ｃ−19；
0.63，ｓ，3H，Ｃ−18. 実施例 ２ EtOH0.8ml中のヒドロキシ−ケトン異性体Ａ
（R1＝Ｈ）の3.4mgの溶液に、50℃でシアン化物の
スラリー（NaCN340mgとCaCl2・2H2O540mgを
乳鉢中で均質に粉砕し、生じた混合物45mgを水１
ml中でスラリー化して調製した）0.1mlを加え、
そして５分後及び10分後さらに0.1mlアリコート
の同じスラリーを加えた。１時間後、シアン化物
のスラリー0.15mlを0.5mlのEtOHと一緒に加え、
この添加を2.5時間で繰り返した。4.5時間後、水
50mlを加えPHを約1.5に1NHClで調整した。反応
混合物を4X50mlのCH2Cl2で抽出した。粗生成物
を５mlのEtOH中に溶解して45℃で加えられた
1NHCl1mlで１時間処理した。水（25ml）を加
え、生成物を50mlのCH2Cl23部で抽出した。
粗生成物は、Zorbax SILセミープリパラテイ
ブカラム（0.62x25cm）上でHPLCに付され、連
続的に流速３ml／分でヘキサン中の５％イソプロ
パノールで溶出させて、予期される２種のＣ−25
−立体異性体として90mlで溶出するＢ（23R，
25R−25−ヒドロキシ−26，23−ラクトン（R1＝
R2＝Ｈ）（4.3mg）と129mlで溶出するＤ（23R，
25S−25−ヒドロキシ−26，23−ラクトン（R1＝
R2＝Ｈ）（4.0mg）として表示されるラクトン
（R1＝R2＝Ｈ）を与える。
ブカラム（0.62x25cm）上でHPLCに付され、連
続的に流速３ml／分でヘキサン中の５％イソプロ
パノールで溶出させて、予期される２種のＣ−25
−立体異性体として90mlで溶出するＢ（23R，
25R−25−ヒドロキシ−26，23−ラクトン（R1＝
R2＝Ｈ）（4.3mg）と129mlで溶出するＤ（23R，
25S−25−ヒドロキシ−26，23−ラクトン（R1＝
R2＝Ｈ）（4.0mg）として表示されるラクトン
（R1＝R2＝Ｈ）を与える。
Ｂ（R1＝R2＝Ｈ）のスペクトルデータ：U.V.
吸収スペクトルλnax＝282，272，282（肩）；マス
スペクトル：ｍ／e428.2935（計算値428.2927），
100％，M+；410，14％，M+−H2O；395，53
％，M+−H2O−CH3；369，22％，M+−
C3H7O；271，58％，M+一側鎖；253，28％，
M+一側鎖−H2O；143，63％，C11H11 +；
NMR：δ5.57，ｍ，1H，Ｃ−６；5.40，ｍ，1H，
Ｃ−７；4.75，ｍ，1H，Ｃ−23；3.64，ｍ，1H，
Ｃ−３；1.52，ｓ，3H，Ｃ−27；1.04，ｄ，Ｊ＝
5.9，3H，Ｃ−21；0.94，ｓ，3H，Ｃ−19；
0.64，ｓ，3H，Ｃ−18. Ｄについてスペクトルデータ：U.V.吸収ス
ペクトルλnax＝282，272，292（肩）；マススペク
トル：ｍ／e428.2927（計算値428.2927），100％，
M+；410，15％，M+−H2O；395，65％，M+−
H2O−CH3；369，30％，M+−C3H7O；271，44
％，M+一側鎖；253，25％，M+一側鎖−H2O；
143，90％，C11H11 +；NMR：δ5.56，ｍ，1H，
Ｃ−６；5.40，ｍ，1H，Ｃ−７；4.47，ｍ，1H，
Ｃ−23；3.63，ｍ，1H，Ｃ−３；1.50，ｓ，3H，
Ｃ−27；1.03，ｄ，Ｊ＝6.6，3H，Ｃ−21；0.94，
ｓ，3H，Ｃ−19；0.65，ｓ，3H，Ｃ−18. ヒドロキシ−ケトン立体異性体Ｂ（R1＝Ｈ）
の同じ一連のラクトン化されたものもまた（29mg
のＢから）２種のラクトン立体異性体、つまり
上記のHPLC系において80mlで溶出するＡ
（23S，25S−25−ヒドロキシ−26，23−ラクトン
（R1＝R2＝Ｈ）（2.9mg）と107mlで溶出するラク
トン異性体Ｄ（23S，25R−25−ヒドロキシ−
26，23−ラクトン（R1＝R2＝Ｈ）（R1＝R2＝Ｈ）
（2.4mg）を生じる。
吸収スペクトルλnax＝282，272，282（肩）；マス
スペクトル：ｍ／e428.2935（計算値428.2927），
100％，M+；410，14％，M+−H2O；395，53
％，M+−H2O−CH3；369，22％，M+−
C3H7O；271，58％，M+一側鎖；253，28％，
M+一側鎖−H2O；143，63％，C11H11 +；
NMR：δ5.57，ｍ，1H，Ｃ−６；5.40，ｍ，1H，
Ｃ−７；4.75，ｍ，1H，Ｃ−23；3.64，ｍ，1H，
Ｃ−３；1.52，ｓ，3H，Ｃ−27；1.04，ｄ，Ｊ＝
5.9，3H，Ｃ−21；0.94，ｓ，3H，Ｃ−19；
0.64，ｓ，3H，Ｃ−18. Ｄについてスペクトルデータ：U.V.吸収ス
ペクトルλnax＝282，272，292（肩）；マススペク
トル：ｍ／e428.2927（計算値428.2927），100％，
M+；410，15％，M+−H2O；395，65％，M+−
H2O−CH3；369，30％，M+−C3H7O；271，44
％，M+一側鎖；253，25％，M+一側鎖−H2O；
143，90％，C11H11 +；NMR：δ5.56，ｍ，1H，
Ｃ−６；5.40，ｍ，1H，Ｃ−７；4.47，ｍ，1H，
Ｃ−23；3.63，ｍ，1H，Ｃ−３；1.50，ｓ，3H，
Ｃ−27；1.03，ｄ，Ｊ＝6.6，3H，Ｃ−21；0.94，
ｓ，3H，Ｃ−19；0.65，ｓ，3H，Ｃ−18. ヒドロキシ−ケトン立体異性体Ｂ（R1＝Ｈ）
の同じ一連のラクトン化されたものもまた（29mg
のＢから）２種のラクトン立体異性体、つまり
上記のHPLC系において80mlで溶出するＡ
（23S，25S−25−ヒドロキシ−26，23−ラクトン
（R1＝R2＝Ｈ）（2.9mg）と107mlで溶出するラク
トン異性体Ｄ（23S，25R−25−ヒドロキシ−
26，23−ラクトン（R1＝R2＝Ｈ）（R1＝R2＝Ｈ）
（2.4mg）を生じる。
Ａのスペクトルデータ：U.V.吸収スペクト
ルλnax＝282，272，292（肩）；マススペクトル：
ｍ／e428.2931（計算値428.2927），100％，M+；
410，18％，M+−H2O；395，62％，M+−H2O
−CH3；369，33％，M+−C3H7O；271，26％，
M+一側鎖；253，19％，M+一側鎖−H2O；143，
70％，C11H11 +；NMR：δ5.57，ｍ，1H，Ｃ−
６；5.40，ｍ，1H，Ｃ−７；4.72，ｍ，1H，Ｃ
−23；3.65，ｍ，1H，Ｃ−３；1.51，ｓ，3H，
Ｃ−27；1.05，ｄ，Ｊ＝6.1，3H，Ｃ−21；0.95，
ｓ，3H，Ｃ−19；0.63，ｓ，3H，Ｃ−18. Ｃのペクトルデータ：U.V.吸収スペクトル
λnax＝282，272，292（肩）；マススペクトル：
ｍ／e428.2917（計算値428.2927），100％，M+；
410，16％，M+−H2O；395，68％，M+−H2O
−CH3；369，37％，M+−C3H7O；271，16％，
M+一側鎖；253，16％，M+一側鎖−H2O；
143；70％，C11H11 +；NMR：δ5.57，ｍ，1H，
Ｃ−６；5.40，ｍ，1H，Ｃ−７；4.44，ｍ，1H，
Ｃ−23；3.64，ｍ，1H，Ｃ−３；1.49，ｓ，3H，
Ｃ−27；1.04，ｄ，Ｊ＝6.7，3H，Ｃ−21；0.94，
ｓ，3H，Ｃ−19；0.63，ｓ，3H，Ｃ−18. 参考例 ２ 実施例２で得られたラクトン異性体Ａ、
Ｂ、Ｃ及びＤそれぞれ１mgを、ジエチルエー
テル中の20％ベンゼン150ml中で、石英浸潰筒と
コレツクスフイルター付きハノービア608A36ラ
ンプを用いて別々に光分解した。15分間照射後、
それぞれの反応混合物は、Zorbax−SILセミー
プリパラテイブカラム0.62×25cm上でメチレンク
ロリド中の2.25％２−プロパノールを溶剤とす
る、HPLCに付した。ラクトン異性体Ａから目
的のプレビタミンラクトンＡ（R1＝R2＝Ｈ）が
34.5mlで、溶出し、異性体Ｂからプレビタミン
ラクトンＢが34mlで溶出し、異性体Ｃからプ
レビタミンラクトンＣが33mlで溶出して得ら
れ、ラクトン異性体Ｄから対応のプレビタミン
ラクトンＤが33mlで溶出して得られた。
ルλnax＝282，272，292（肩）；マススペクトル：
ｍ／e428.2931（計算値428.2927），100％，M+；
410，18％，M+−H2O；395，62％，M+−H2O
−CH3；369，33％，M+−C3H7O；271，26％，
M+一側鎖；253，19％，M+一側鎖−H2O；143，
70％，C11H11 +；NMR：δ5.57，ｍ，1H，Ｃ−
６；5.40，ｍ，1H，Ｃ−７；4.72，ｍ，1H，Ｃ
−23；3.65，ｍ，1H，Ｃ−３；1.51，ｓ，3H，
Ｃ−27；1.05，ｄ，Ｊ＝6.1，3H，Ｃ−21；0.95，
ｓ，3H，Ｃ−19；0.63，ｓ，3H，Ｃ−18. Ｃのペクトルデータ：U.V.吸収スペクトル
λnax＝282，272，292（肩）；マススペクトル：
ｍ／e428.2917（計算値428.2927），100％，M+；
410，16％，M+−H2O；395，68％，M+−H2O
−CH3；369，37％，M+−C3H7O；271，16％，
M+一側鎖；253，16％，M+一側鎖−H2O；
143；70％，C11H11 +；NMR：δ5.57，ｍ，1H，
Ｃ−６；5.40，ｍ，1H，Ｃ−７；4.44，ｍ，1H，
Ｃ−23；3.64，ｍ，1H，Ｃ−３；1.49，ｓ，3H，
Ｃ−27；1.04，ｄ，Ｊ＝6.7，3H，Ｃ−21；0.94，
ｓ，3H，Ｃ−19；0.63，ｓ，3H，Ｃ−18. 参考例 ２ 実施例２で得られたラクトン異性体Ａ、
Ｂ、Ｃ及びＤそれぞれ１mgを、ジエチルエー
テル中の20％ベンゼン150ml中で、石英浸潰筒と
コレツクスフイルター付きハノービア608A36ラ
ンプを用いて別々に光分解した。15分間照射後、
それぞれの反応混合物は、Zorbax−SILセミー
プリパラテイブカラム0.62×25cm上でメチレンク
ロリド中の2.25％２−プロパノールを溶剤とす
る、HPLCに付した。ラクトン異性体Ａから目
的のプレビタミンラクトンＡ（R1＝R2＝Ｈ）が
34.5mlで、溶出し、異性体Ｂからプレビタミン
ラクトンＢが34mlで溶出し、異性体Ｃからプ
レビタミンラクトンＣが33mlで溶出して得ら
れ、ラクトン異性体Ｄから対応のプレビタミン
ラクトンＤが33mlで溶出して得られた。
参考例 ３
プレビタミンラクトンＡ、Ｂ、Ｃ及び
Ｄは、それぞれ直ちに１mlのEtOH中で70℃で２
時間、目的の構造のビタミンラクトンに異性化
された。それぞれの反応混合物をZorbaxSILセ
ミープリパラテイブカラム（0.62x25cm）上で溶
難剤として６％２−プロパノールのヘキサン溶液
を用いて行うHPLCに付した。ビタミンラクトン
Ａ（R1＝R2＝Ｈ）（500μｇ）が29.5mlで採集さ
れ、ビタミンラクトン異性体Ｂ（500μｇ）が
31.5mlで採集され、ビタミンラクトン異性体Ｃ
（500μｇ）が39.75mlで採集され、そして異性体
Ｄ（500μｇ）が45.0mlで採集された。
Ｄは、それぞれ直ちに１mlのEtOH中で70℃で２
時間、目的の構造のビタミンラクトンに異性化
された。それぞれの反応混合物をZorbaxSILセ
ミープリパラテイブカラム（0.62x25cm）上で溶
難剤として６％２−プロパノールのヘキサン溶液
を用いて行うHPLCに付した。ビタミンラクトン
Ａ（R1＝R2＝Ｈ）（500μｇ）が29.5mlで採集さ
れ、ビタミンラクトン異性体Ｂ（500μｇ）が
31.5mlで採集され、ビタミンラクトン異性体Ｃ
（500μｇ）が39.75mlで採集され、そして異性体
Ｄ（500μｇ）が45.0mlで採集された。
スペクトルデータ：Ａ；マススペクトル：
ｍ／e428.2923（計算値428.2927），24％，M+；
410，３％，M+−H2O；395，11％，M+−H2O
−CH3；271，２％，M+一側鎖；253，９％，M+
一側鎖−H2O；136，100％，Ａ環＋C6＋C7 +；
118，82％，Ａ環＋C6＋C7 +−H2O；NMR：
δ6.28，ｄ，Ｊ＝11.8，1H，Ｃ−６；6.03，ｄ，
Ｊ＝11.0，1H，Ｃ−７；5.05，ｍ（シヤープ），
1H，Ｃ−19（Ｚ）；4.72，ｍ，1H，Ｃ−23；3.96，
ｍ，1H，Ｃ−３；1.51，ｓ，3H，Ｃ−27；1.03，
ｄ，Ｊ＝5.5，3H，Ｃ−21；0.56，ｓ，3H，Ｃ−
18；フーリエ赤外分光スペクトル（FT−IR）：
1780cm-1（ラクトンＣ＝０）；UV：λnax＝265nm，
λnio＝228nm. Ｂ；マススペクトル：ｍ／e428.2927（計算値
428.2927），27％，M+；410，２％，M+−H2O；
395，11％，M+−H2O−CH3；271，２％，M+一
側鎖；253，７％，M+一側鎖−H2O；136，100
％，Ａ環＋C6＋C7 +；118，92％，Ａ環＋C6＋C7 +
−H2O；NMR：δ6.28，ｄ，Ｊ＝11.7，1H，Ｃ
−６；6.03，ｄ，Ｊ＝11.1，1H，Ｃ−７；5.05，
ｍ（シヤープ），1H，Ｃ−19（Ｅ）；4.82，ｍ（シヤ
ープ），1H，Ｃ−19（Ｚ）；4.75，ｍ，1H，Ｃ−
23；3.96，ｍ，1H，Ｃ−３；1.52，ｓ，3H，Ｃ
−27；1.03，ｄ，Ｊ＝5.6，3H，Ｃ−21；0.56，
ｓ，3H，Ｃ−18；FT−IR：1781cm-1（ラクトン
Ｃ＝Ｏ）；UV：λnax＝265nm，λnio＝228nm. Ｃ；マススペクトル：ｍ／e428.2919（計算値
428.2927），26％，M+；410，２％，M+−H2O；
395，９％，M+−H2O−CH3；271，１％，M+一
側鎖；253，８％，M+一側鎖−H2O；136，100
％，Ａ環＋C6＋C7 +；118，83％，Ａ環＋C6＋C7 +
−H2O；NMR；δ6.28，ｄ，Ｊ＝11.8，1H，Ｃ
−６；6.03，ｄ，Ｊ＝10.7，1H，Ｃ−７；5.05，
ｍ（シヤープ），1H，Ｃ−19（Ｅ）；4.82，ｍ（シヤ
ープ），1H，Ｃ−19（Ｚ）；4.44，ｍ，1H，Ｃ−
23；3.96，ｍ，1H，Ｃ−３；1.49，ｓ，3H，Ｃ
−27；1.03，ｄ，Ｊ＝5.2，3H，Ｃ−21；0.56，
ｓ，3H，Ｃ−18；FT−IR；1784cm-1（ラクトン
Ｃ＝Ｏ）；UV：λnax＝265nm，λnio＝228nm. Ｄ；マススペクトル：ｍ／e428.2927（計算値
428.2927），26％，M+；410，１％，M+−H2O；
395，11％，M+−H2O−CH3；271，２％，M+一
側鎖；253，７％，M+一側鎖−H2O；136，100
％，Ａ環＋C6＋C7 +；118，86％，Ａ環＋C6＋C7 +
−H2O；NMR：δ6.28，ｄ，Ｊ＝11.8，1H，Ｃ
−６；6.03，ｄ，Ｊ＝11.0，1H，Ｃ−７；5.05，
ｍ（シヤープ），1H，Ｃ−19（Ｅ）；4.82，ｍ（シヤ
ープ），Ｃ−19（Ｚ）；4.47，m.1H，Ｃ−23；
3.96，m.1H，Ｃ−３；1.50，ｓ，3H，Ｃ−27；
1.03，ｄ，Ｊ＝5.5，3H，Ｃ−21；0.56，ｓ，
3H，Ｃ−18；FT−IR：1784cm-1（ラクトンＣ＝
Ｏ）；UV：λnax＝265nm，λnio＝285nm. 参考例 ４ メチル24−ノル−５−コレン−23−オエート
（0.7ｇ）と、ジヒドロピラン２ml及びオキシ塩化
リン0.2mlとを15mlのCH2Cl2中で室温で40分間反
応させた。50mlのEt2Oを加え、その混合物を
2x25mlの飽和NaHCO3及び1x25mlの飽和NaClで
抽出した。Et2O相を蒸発させて、粗テトラヒド
ロピラニル誘導体（プロセス図式２の化合物
で、R1＝テトラヒドロピラニル（THP）であ
り、R1＝Me）を生じた。
ｍ／e428.2923（計算値428.2927），24％，M+；
410，３％，M+−H2O；395，11％，M+−H2O
−CH3；271，２％，M+一側鎖；253，９％，M+
一側鎖−H2O；136，100％，Ａ環＋C6＋C7 +；
118，82％，Ａ環＋C6＋C7 +−H2O；NMR：
δ6.28，ｄ，Ｊ＝11.8，1H，Ｃ−６；6.03，ｄ，
Ｊ＝11.0，1H，Ｃ−７；5.05，ｍ（シヤープ），
1H，Ｃ−19（Ｚ）；4.72，ｍ，1H，Ｃ−23；3.96，
ｍ，1H，Ｃ−３；1.51，ｓ，3H，Ｃ−27；1.03，
ｄ，Ｊ＝5.5，3H，Ｃ−21；0.56，ｓ，3H，Ｃ−
18；フーリエ赤外分光スペクトル（FT−IR）：
1780cm-1（ラクトンＣ＝０）；UV：λnax＝265nm，
λnio＝228nm. Ｂ；マススペクトル：ｍ／e428.2927（計算値
428.2927），27％，M+；410，２％，M+−H2O；
395，11％，M+−H2O−CH3；271，２％，M+一
側鎖；253，７％，M+一側鎖−H2O；136，100
％，Ａ環＋C6＋C7 +；118，92％，Ａ環＋C6＋C7 +
−H2O；NMR：δ6.28，ｄ，Ｊ＝11.7，1H，Ｃ
−６；6.03，ｄ，Ｊ＝11.1，1H，Ｃ−７；5.05，
ｍ（シヤープ），1H，Ｃ−19（Ｅ）；4.82，ｍ（シヤ
ープ），1H，Ｃ−19（Ｚ）；4.75，ｍ，1H，Ｃ−
23；3.96，ｍ，1H，Ｃ−３；1.52，ｓ，3H，Ｃ
−27；1.03，ｄ，Ｊ＝5.6，3H，Ｃ−21；0.56，
ｓ，3H，Ｃ−18；FT−IR：1781cm-1（ラクトン
Ｃ＝Ｏ）；UV：λnax＝265nm，λnio＝228nm. Ｃ；マススペクトル：ｍ／e428.2919（計算値
428.2927），26％，M+；410，２％，M+−H2O；
395，９％，M+−H2O−CH3；271，１％，M+一
側鎖；253，８％，M+一側鎖−H2O；136，100
％，Ａ環＋C6＋C7 +；118，83％，Ａ環＋C6＋C7 +
−H2O；NMR；δ6.28，ｄ，Ｊ＝11.8，1H，Ｃ
−６；6.03，ｄ，Ｊ＝10.7，1H，Ｃ−７；5.05，
ｍ（シヤープ），1H，Ｃ−19（Ｅ）；4.82，ｍ（シヤ
ープ），1H，Ｃ−19（Ｚ）；4.44，ｍ，1H，Ｃ−
23；3.96，ｍ，1H，Ｃ−３；1.49，ｓ，3H，Ｃ
−27；1.03，ｄ，Ｊ＝5.2，3H，Ｃ−21；0.56，
ｓ，3H，Ｃ−18；FT−IR；1784cm-1（ラクトン
Ｃ＝Ｏ）；UV：λnax＝265nm，λnio＝228nm. Ｄ；マススペクトル：ｍ／e428.2927（計算値
428.2927），26％，M+；410，１％，M+−H2O；
395，11％，M+−H2O−CH3；271，２％，M+一
側鎖；253，７％，M+一側鎖−H2O；136，100
％，Ａ環＋C6＋C7 +；118，86％，Ａ環＋C6＋C7 +
−H2O；NMR：δ6.28，ｄ，Ｊ＝11.8，1H，Ｃ
−６；6.03，ｄ，Ｊ＝11.0，1H，Ｃ−７；5.05，
ｍ（シヤープ），1H，Ｃ−19（Ｅ）；4.82，ｍ（シヤ
ープ），Ｃ−19（Ｚ）；4.47，m.1H，Ｃ−23；
3.96，m.1H，Ｃ−３；1.50，ｓ，3H，Ｃ−27；
1.03，ｄ，Ｊ＝5.5，3H，Ｃ−21；0.56，ｓ，
3H，Ｃ−18；FT−IR：1784cm-1（ラクトンＣ＝
Ｏ）；UV：λnax＝265nm，λnio＝285nm. 参考例 ４ メチル24−ノル−５−コレン−23−オエート
（0.7ｇ）と、ジヒドロピラン２ml及びオキシ塩化
リン0.2mlとを15mlのCH2Cl2中で室温で40分間反
応させた。50mlのEt2Oを加え、その混合物を
2x25mlの飽和NaHCO3及び1x25mlの飽和NaClで
抽出した。Et2O相を蒸発させて、粗テトラヒド
ロピラニル誘導体（プロセス図式２の化合物
で、R1＝テトラヒドロピラニル（THP）であ
り、R1＝Me）を生じた。
15mlのEt2O中の0.3ｇのLAHを含むスラリー
に、５mlのEt2Oに溶かした粗を−78℃で加え
た。最終の添加後30分後、その反応系を０℃まで
温め、10％NaOH水溶液を、ゆつくりとかきま
ぜながら、全凝集物質が白色になるまで加えた。
その混合物を100mlのEt2O対3x50mlの水で抽出
し、MgSO4で乾燥し、粗23−アルコールを生じ
るように濃縮した。
に、５mlのEt2Oに溶かした粗を−78℃で加え
た。最終の添加後30分後、その反応系を０℃まで
温め、10％NaOH水溶液を、ゆつくりとかきま
ぜながら、全凝集物質が白色になるまで加えた。
その混合物を100mlのEt2O対3x50mlの水で抽出
し、MgSO4で乾燥し、粗23−アルコールを生じ
るように濃縮した。
CH2Cl230ml中12モルの過剰ピリジンを含む溶
液に、氷上で６モルの過剰Cr2O3を添加した。そ
の混合物を30分間かきまぜ、その間に上記で得ら
れた20mlCH2Cl2中の23−アルコールが加えられ
た。15分間で、反応液は3x25mlのNaHCO3で抽
出され、MgSO4で乾燥され、５％EtOAc／ヘキ
サンで溶出する2x36cmシリカゲルカラムに適用
して、プロセス図式２のR1＝THPである構造
で表わされる23−アルデヒド0.63ｇを回収した。
からの収率78.6％。
液に、氷上で６モルの過剰Cr2O3を添加した。そ
の混合物を30分間かきまぜ、その間に上記で得ら
れた20mlCH2Cl2中の23−アルコールが加えられ
た。15分間で、反応液は3x25mlのNaHCO3で抽
出され、MgSO4で乾燥され、５％EtOAc／ヘキ
サンで溶出する2x36cmシリカゲルカラムに適用
して、プロセス図式２のR1＝THPである構造
で表わされる23−アルデヒド0.63ｇを回収した。
からの収率78.6％。
マススペクトル：ｍ／e428，0.5％，M+；326，
80％，M+−HOTHP；298，22％，M+−
HOTHP−CO；85，100％，C5H9O+. 参考例 ５ ｎ−ブチルリチウム（0.672ミリモル）を５ml
のEt2O中の0.672ミリモルのジイソプロピルアミ
ンに−78℃でゆつくりと、加えた。添加20分後、
0.672ミリモルのアセトンシクロヘキシルイミン
を添加し、さらに15分後、250mgのアルデヒド
（R1＝THP）を10mlのEt2O溶液としてゆつくり
と添加した。30分後、反応系を０℃に温め水10ml
を加え、そして混合物を10分間かきまぜた。さら
に30mlの水を追加して加え、混合物を30mlのジエ
チルエーテルで３回抽出した。エーテル相を
MgSO4で乾燥し、４枚の20x20cmx270μmのシリ
カTLCプレートに適用して、25％EtOAc／ヘキ
サンで溶出させ、ヒドロキシケトン（からの
収率21％）を、考えられるＣ−23−ヒドロキシ立
体異性体として与えた。
80％，M+−HOTHP；298，22％，M+−
HOTHP−CO；85，100％，C5H9O+. 参考例 ５ ｎ−ブチルリチウム（0.672ミリモル）を５ml
のEt2O中の0.672ミリモルのジイソプロピルアミ
ンに−78℃でゆつくりと、加えた。添加20分後、
0.672ミリモルのアセトンシクロヘキシルイミン
を添加し、さらに15分後、250mgのアルデヒド
（R1＝THP）を10mlのEt2O溶液としてゆつくり
と添加した。30分後、反応系を０℃に温め水10ml
を加え、そして混合物を10分間かきまぜた。さら
に30mlの水を追加して加え、混合物を30mlのジエ
チルエーテルで３回抽出した。エーテル相を
MgSO4で乾燥し、４枚の20x20cmx270μmのシリ
カTLCプレートに適用して、25％EtOAc／ヘキ
サンで溶出させ、ヒドロキシケトン（からの
収率21％）を、考えられるＣ−23−ヒドロキシ立
体異性体として与えた。
マススペクトル：ｍ／e486，0.5％，M+；384，
35％，M+−HOTHP；366，21％，M+−
HOTHP−H2O；326，68％，M+−HOTHP−
C3H6O；85，100％，C5H9O+. 実施例 ３ 37mgの（R1＝THP）の１mlのEtOH溶液に
アセトンシアノヒドリン0.250mlを添加した。混
合物を室温で12時間反応させ、その間にH2O：
EtOH＝１：１の混液４ml中のKOH0.32ｇを添加
した。温度を50℃に１時間上げ、十分な量の
6NHClをゆつくりと加えて、PHを約1.0とした。
そのようにして生じた混合物を室温で30分間かき
まぜ、次いで30mlの水を加え、30mlのCH2Cl2で
３回抽出した。CH2Cl2相を蒸発させて、基本的
な精製を行つたところ、４種の考えられるＣ−23
及びＣ−25の立体異性体の混合物に相当するラク
トンＸ（R1＝Ｈ）18.6mgを生じた（からの収率
57％）；マススペクトル：ｍ／e430，88％，M+；
412，100％，M+−H2O；397，47％，M+−H2O
−CH3；345，30％；319，45％，213，93％。こ
の４種のラクトン立体異性体はシリカゲル（セミ
ープリパラテイブZorbax−SILカラム0.62x25cm）
上で4.5％２−プロパノールのヘキサン溶液を溶
難剤として用いるHPLCクロマトグラフイーによ
り分別できた。ラクトンＸは確立された方法によ
つて７−デヒドロラクトンに転換させられる。
かくして上記で得られたＸを、ピリジン、無水酢
酸でアセチル化すると対応のアセテートを生じ、
それは、アリル位の臭素化に付され（周知条件下
で、ジブロモジメチルヒダントイン）次いでトリ
メチルホスフアイト又はコリジンで脱臭化水素化
されて５，７−ジエンラクトン（R1＝アセチ
ル）をＣ−23及びＣ−25エピマーの混合物として
得る。この４つのエピマーは実施例２で説明した
ようにして分別されそれぞれの立体異性体、つま
り、Ａ、Ｂ、ＣとＤを純粋な形で得る。
35％，M+−HOTHP；366，21％，M+−
HOTHP−H2O；326，68％，M+−HOTHP−
C3H6O；85，100％，C5H9O+. 実施例 ３ 37mgの（R1＝THP）の１mlのEtOH溶液に
アセトンシアノヒドリン0.250mlを添加した。混
合物を室温で12時間反応させ、その間にH2O：
EtOH＝１：１の混液４ml中のKOH0.32ｇを添加
した。温度を50℃に１時間上げ、十分な量の
6NHClをゆつくりと加えて、PHを約1.0とした。
そのようにして生じた混合物を室温で30分間かき
まぜ、次いで30mlの水を加え、30mlのCH2Cl2で
３回抽出した。CH2Cl2相を蒸発させて、基本的
な精製を行つたところ、４種の考えられるＣ−23
及びＣ−25の立体異性体の混合物に相当するラク
トンＸ（R1＝Ｈ）18.6mgを生じた（からの収率
57％）；マススペクトル：ｍ／e430，88％，M+；
412，100％，M+−H2O；397，47％，M+−H2O
−CH3；345，30％；319，45％，213，93％。こ
の４種のラクトン立体異性体はシリカゲル（セミ
ープリパラテイブZorbax−SILカラム0.62x25cm）
上で4.5％２−プロパノールのヘキサン溶液を溶
難剤として用いるHPLCクロマトグラフイーによ
り分別できた。ラクトンＸは確立された方法によ
つて７−デヒドロラクトンに転換させられる。
かくして上記で得られたＸを、ピリジン、無水酢
酸でアセチル化すると対応のアセテートを生じ、
それは、アリル位の臭素化に付され（周知条件下
で、ジブロモジメチルヒダントイン）次いでトリ
メチルホスフアイト又はコリジンで脱臭化水素化
されて５，７−ジエンラクトン（R1＝アセチ
ル）をＣ−23及びＣ−25エピマーの混合物として
得る。この４つのエピマーは実施例２で説明した
ようにして分別されそれぞれの立体異性体、つま
り、Ａ、Ｂ、ＣとＤを純粋な形で得る。
前記の明細書から明白なように、構造式
及び
が、明細書中で、又は特許請求の範囲に表わされ
るときは、それは、その異性体全てを指示するも
のである。
るときは、それは、その異性体全てを指示するも
のである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式を有する化合物。 （式中Ｘは、次のものから選ばれ、 それらすべての異性体において R1及びR2は水素である。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17494480A | 1980-08-04 | 1980-08-04 | |
| US174,944 | 1980-08-04 | ||
| US228,486 | 1981-01-26 | ||
| US06/228,486 US4336193A (en) | 1980-08-04 | 1981-01-26 | Process for preparing vitamin D-lactones |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56502625A Division JPH0237355B2 (ja) | 1980-08-04 | 1981-07-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02237998A JPH02237998A (ja) | 1990-09-20 |
| JPH0372239B2 true JPH0372239B2 (ja) | 1991-11-18 |
Family
ID=26870699
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56502625A Expired - Lifetime JPH0237355B2 (ja) | 1980-08-04 | 1981-07-16 | |
| JP2001622A Granted JPH02237998A (ja) | 1980-08-04 | 1990-01-10 | ビタミンｄ―ラクトン関連化合物 |
| JP2001624A Pending JPH02231449A (ja) | 1980-08-04 | 1990-01-10 | ビタミンｄ―ラクトン化合物 |
| JP2001623A Granted JPH02231470A (ja) | 1980-08-04 | 1990-01-10 | ビタミンｄ―ラクトン関連化合物 |
| JP2001621A Granted JPH02237997A (ja) | 1980-08-04 | 1990-01-10 | ビタミンｄ―ラクトン関連化合物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56502625A Expired - Lifetime JPH0237355B2 (ja) | 1980-08-04 | 1981-07-16 |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001624A Pending JPH02231449A (ja) | 1980-08-04 | 1990-01-10 | ビタミンｄ―ラクトン化合物 |
| JP2001623A Granted JPH02231470A (ja) | 1980-08-04 | 1990-01-10 | ビタミンｄ―ラクトン関連化合物 |
| JP2001621A Granted JPH02237997A (ja) | 1980-08-04 | 1990-01-10 | ビタミンｄ―ラクトン関連化合物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4336193A (ja) |
| JP (5) | JPH0237355B2 (ja) |
| AU (1) | AU7453581A (ja) |
| DE (3) | DE3153427C2 (ja) |
| GB (2) | GB2092152B (ja) |
| WO (1) | WO1982000465A1 (ja) |
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