CN103965087A - 帕立骨化醇关键中间体的合成工艺 - Google Patents

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邓泽平
陈芳军
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Abstract

本发明公开了一种帕立骨化醇关键中间体(S)-2-((1R，3AS，7AR，E)-4-(2-((3R，5R)-3,5-二羟基环己基)亚乙基)-7a-甲基-八氢-1H-茚-1基)丙醛的制备方法，以[[(3R，5R)-3,5-双[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亚环己基]甲基]二苯氧化膦为原料，经过维悌希反应、氧化、脱TBS得到目标产品。

Description

帕立骨化醇关键中间体的合成工艺
技术领域
本发明涉及一种帕立骨化醇关键中间体的新型合成方法，特别涉及化合物(S)-2-((1R，3AS，7AR，E)-4-(2-((3R，5R)-3,5-二羟基环己基)亚乙基)-7a-甲基-八氢-1H-茚-1基)丙醛合成方法。
技术背景
化合物(S)-2-((1R，3AS，7AR，E)-4-(2-((3R，5R)-3,5-二羟基环己基)亚乙基)-7a-甲基-八氢-1H-茚-1基)丙醛，英文名为(S)-2-((1R,3aS,7aR,E)-4-(2-((3R,5R)-3,5-dihydroxycyclohexylidene)ethylidene)-7a-methyl-octah ydro-1H-inden-1-yl)propanal，结构式为：
帕立骨化醇是一种人工合成的具有生物活性的维生素D类似物，对骨化醇侧链的两个基团进行了修饰，使其能够选择性激活维生素D受体(VDR)。帕立骨化醇选择性上调甲状腺内的钙敏感性受体(CaSR)。因此，帕立骨化醇能够通过抑制甲状腺增殖，减少PTH合成以及分泌而降低PTH水平，从而恢复钙磷稳态。可预防或治疗与慢性肾脏病有关的代谢性骨病。在研究的成人患者中未观察到与年龄或者性别相关的药代动力学差异，也未发现种族间的药代动力学差异。未结合的帕立骨化醇的浓度在肝功能轻度或中度不全的患者体内与健康受试者水平相似。因此在这些患者人群中也无须进行剂量调整。尚无在重度肝功能不全患者中的应用经验。
本中间体的合成对于构建快速简短的制备帕立骨化醇的合成工艺具有重要意义。
发明内容
本发明公开了一种帕立骨化醇关键中间体(S)-2-((1R，3AS，7AR，E)-4-(2-((3R，5R)-3,5-二羟基环己基)亚乙基)-7a-甲基-八氢-1H-茚-1基)丙醛的制备方法，以异戊烯醇 为原料，经过制备维悌希试剂、氧化、开环得到目标产品。合成步骤如下：
(1)以[[(3R，5R)-3,5-双[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亚环己基]甲基]二苯氧化膦为起始原料，经过维悌希反应，得到2，
(2)把2进行氧化反应，得到3，
(3)把3进行脱TBS反应，得到4，
在一优选的实施方式中，所述的合成化合物2所用的碱选自碳酸钾；所述的合成化合物3的氧化反应所用的氧化剂选自二甲基亚砜；所述的脱TBS保护反应所用的试剂选自TBAF。
在一优选的实施方式中，所述的合成化合物2所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的合成化合物3所用的溶剂选自二甲基亚砜；所述的合成化合物4所用的溶剂选自四氢呋喃。
在一优选的实施方式中，所述的合成化合物2的反应温度是溶剂的回流温度；所述的合 成化合物3所用的反应温度是90℃；所述的合成化合物4所用的反应温度是室温。
本发明涉及帕立骨化醇关键中间体(S)-2-((1R，3AS，7AR，E)-4-(2-((3R，5R)-3,5-二羟基环己基)亚乙基)-7a-甲基-八氢-1H-茚-1基)丙醛的合成方法，本合成方法具有工艺简单、适合工业化放大生产。
附图说明
图1是(S)-2-((1R，3AS，7AR，E)-4-(2-((3R，5R)-3,5-二羟基环己基)亚乙基)-7a-甲基-八氢-1H-茚-1基)丙醛的合成路线图。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)化合物2的合成
把30g的[[(3R，5R)-3,5-双[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亚环己基]甲基]二苯氧化膦加入到600ml干燥四氢呋喃中，加入25g无水碳酸钾，再加入28g(S)-2-((1R，3aR，7AR)-7a-甲基-4-氧代-八氢-1H-茚-1-基)丙基4-甲基苯磺酸，加热回流搅拌4小时，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相减压浓缩，剩余物用层析柱分离得到产物46g。
(2)化合物3的合成
把45g化合物2溶于100ml干燥二甲基亚砜中，再加入16g碳酸氢钠，加热至90℃，搅拌过夜，加入水和二氯甲烷，萃取分液，收集有机相减压浓缩，剩余物用层析柱分离得到产物26g。
(3)(S)-2-((1R，3AS，7AR，E)-4-(2-((3R，5R)-3,5-二羟基环己基)亚乙基)-7a-甲基-八氢-1H-茚-1基)丙醛的合成
把25g化合物3溶于400ml四氢呋喃中，加入44g四丁基氟化铵，室温搅拌过夜，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相减压浓缩，剩余物用层析柱分离得到产物11g。

Claims (6)

1.一种制备帕立骨化醇关键中间体(S)-2-((1R，3AS，7AR，E)-4-(2-((3R，5R)-3,5-二羟基环己基)亚乙基)-7a-甲基-八氢-1H-茚-1基)丙醛的工艺方法，其特征是以[[(3R，5R)-3,5-双[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亚环己基]甲基]二苯氧化膦为起始原料，经过维悌希反应、氧化、脱TBS得到(S)-2-((1R，3AS，7AR，E)-4-(2-((3R，5R)-3,5-二羟基环己基)亚乙基)-7a-甲基-八氢-1H-茚-1基)丙醛，合成路线如下。
2.根据权利要求1的方法，其特征为所述的3步反应是，
(1)以[[(3R，5R)-3,5-双[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亚环己基]甲基]二苯氧化膦为起始原料，经过维悌希反应，得到2，
(2)把2进行氧化反应，得到3，
(3)把3进行脱TBS反应，得到4，
3.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的合成化合物2所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶中的一种或几种的混合物；所述的合成化合物3的氧化反应所用的氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、重铬酸吡啶、氯铬酸吡啶、三氧化铬、双氧水、二甲基亚砜中的一种或几种的混合物；所述的脱TBS保护反应所用的试剂选自TBAF、吡啶、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的合成化合物2所用的溶剂选自四氢呋喃、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯中的一种或几种的混合物；所述的合成化合物3所用的溶剂选自乙醚、四氢呋喃、二苯醚、呋喃、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲基亚砜中的一种或几种的混合物；所述的合成化合物4所用的溶剂选自四氢呋喃、乙醚、二苯醚、呋喃、水中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1-2的方法，其特征在于,所述的合成化合物2的亲核取代反应温度是室温-溶剂的回流温度；所述的合成化合物3所用的反应温度是室温-溶剂的回流温度；所述的合成化合物4所用的反应温度是0℃-溶剂的回流温度。
6.根据权利要求1-5的方法，其特征在于,所述的合成化合物2的反应温度是-78℃至室温；所述的合成化合物3所用的反应温度是室温；所述的合成化合物4所用的反应温度是溶剂的回流温度。
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