JPH05186421A

JPH05186421A - １９−ノル−ビタミンｄ化合物の合成用中間体

Info

Publication number: JPH05186421A
Application number: JP4158910A
Authority: JP
Inventors: Hector F Deluca; エフ．デルーカヘクター; Heinrich K Schnoes; ケー．シユノーズハインリツヒ; Kato L Perlman; エル．ペールマンカトウ
Original assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Current assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Priority date: 1991-05-28
Filing date: 1992-05-27
Publication date: 1993-07-27
Anticipated expiration: 2012-10-27
Also published as: EP0516411B1; US5086191A; DE69208395D1; JP2668759B2; KR0176979B1; KR920021506A; ATE134365T1; ES2083685T3; EP0516411A1; DK0516411T3; DE69208395T2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】新規な中間体であり式（Ｉ）の化合物。〔Ｘ^１及びＸ^２は同一であっても異なってもよく、水素
原子又はヒドロキシ保護基を表わし、Ｒ^１はヒドロキシ
メチル基、ヒドロキシ保護されたヒドロキシメチル基、
カルボキシアルデヒド（-CHO）基及びカルボキシアルキ
ル（-COOアルキル）基から選択される基である〕【効果】この化合物は側鎖単位の導入に有効であり、
従って多数の異なる１９- ノル- ビタミンＤ化合物の製
造に使用しうる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、広い範囲の 1α- ヒド
ロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ化合物の合成に有効に
使用できる新規な中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ホルモ
ン 1α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ³ は、動物のカ
ルシウムホメオスタシス(homeostasis) の調節剤として
高い効果をもつものであることが知られており、しかも
最近では細胞分化においてその活性が確認されている
〔V. Ostrem 、Y . Tanaka、J. Prahl、H.F. DeLuca 及
びN. Ikekawaの論文、Proc. Natl.Acad. Sci.USA.,84,2
610(1987）〕。多数の構造類似体が合成され、試験され
ており、しかもこれらのうちの幾つかは、細胞分化とカ
ルシウム調節において興味ある活性の違い(separation)
を示すことが認められている。この活性の違いは、幾つ
かの癌や骨粗鬆症の治療に有用であり得る〔H. Sai、S.
Takatsuto、N. Ikekawa、I. Tanaka 及びH.F. DeLuca
の論文、Chem. Pharm. Bull.,34,4508(1986)〕。

【０００３】近年、新規な一群のビタミンＤ類縁体が知
見されている。それらは下記の一般式

【化２】で示されるようないわゆる１９−ノル−ビタミンＤ化合
物であり、その特徴はビタミンＤ系に特有のＡ環の環外
メチレン基（炭素１９）が２個の水素原子で置換されて
いることにある。上記の構造式中の基Ｒは、天然のビタ
ミンＤ化合物のいずれかに又はその合成類縁体に存在す
るようなステロイド側鎖を表わす。１９−ノル−ビタミ
ンＤ化合物の具体例は 1α−２５−ジヒドロキシ１９−
ノル−ビタミンＤ³ である。かかる１９−ノル−類縁体
の生物学的試験により、極めて低いカルシウム流動化活
性(mobilizing activity) を伴って悪性細胞の分化を誘
導することにおける高い効果を特徴とする活性の特徴が
明らかにされた。従って、かかる１９−ノル−ビタミン
Ｄ化合物は、悪性腫瘍の治療剤として潜在的に有用であ
る。

【０００４】１９−ノル−ビタミンＤ化合物の合成法
は、Perlman らによって報告されている〔Tetrahedron
Letters,13,1823(1990) 〕。しかしながら、この方法
は、現存するビタミンＤ化合物中のＣ−１９−メチレン
基の除去を必要とし、１９−ノル−類縁体のさらに規模
の大きい合成すなわち多量合成にはあまり適していな
い。

【０００５】

【課題を解決するための手段、作用及び効果】本発明に
よれば、広い範囲の 1α−ヒドロキシ１９−ノル−ビタ
ミンＤ化合物の合成に有効に使用できる新規な中間体が
提供される。本発明の新規中間体の特徴は、次の一般構
造式(I)

【化３】〔式中、Ｘ¹ 及びＸ² は同一であってもよいし又は異な
っていてもよく、水素原子又はヒドロキシ保護基を表わ
し、Ｒ¹ はヒドロキシメチル(-CH₂OH)基、カルボキシア
ルデヒド基(-CHO)及びカルボキシエステル（-COOアルキ
ル) 基からなる群から選択される基である〕にある。こ
の型の中間体は、側鎖単位の導入に有用であり、従って
種々様々な１９−ノル−ビタミンＤ化合物の合成に重要
な同調(synthons)を果たす。

【０００６】本明細書の記載において使用される“ヒド
ロキシ保護基”という用語は、次後の反応中にヒドロキ
シ官能基の保護に通常的に使用される任意の基、例えば
アシル基又はアルキルシリル基例えばトリメチルシリル
基、トリエチルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基
及び類縁のアルキルシリル基もしくはアリールシリル
基、あるいはアルコキシアルキル基例えばメトキシメチ
ル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、
テトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基を
いう。

【０００７】“保護されたヒドロキシ基”とは、上記の
ヒドロキシ保護基のうちの１種によって誘導されたヒド
ロキシ官能基である。“アルキル基”とは、その全ての
異性体のうちで炭素数１〜10の直鎖又は分岐鎖の炭化水
素基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基等を表
わし、また“ヒドロキシアルキル基”、“フルオロアル
キル基”及び“重水素化アルキル基”という用語は、１
個又はそれ以上のヒドロキシ基、弗素原子又は重水素基
でそれぞれ置換されたアルキル基をいう。

【０００８】“アシル基”とは、その全ての異性体のう
ちで炭素数１〜６のアルカノイル基であるかあるいはア
ルカノイル基例えばベンゾイル基、又はハロ−、ニトロ
−もしくはアルキル−置換ベンゾイル基、あるいはアル
キル−O-CO−型のアルコキシカルボニル基例えばメトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキ
シカルボニル基等、あるいはジカルボキシルアシル基例
えばオキサリル基、マロニル基、サクシノイル基、グル
タロイル基又はアジポイル基をいう。“アリール基”と
いう用語は、フェニル基、又はアルキル−、ニトロ−も
しくはハロ−置換フェニル基を意味する。アルコキシ基
という用語は、基アルキル−O-を意味する。

【０００９】上記の構造式(I) で表わされる化合物の製
造法について下記に説明する。この方法は、次の構造式
(II)

【化４】〔式中、Ｒ² はヒドロキシ保護されたヒドロキシメチル
基、保護されたカルボキシアルデヒド基例えばカルボキ
シアルデヒド・ジエチル−もしくはエチレンアセタール
基又はカルボキシアルキル基である〕を有する二環式ケ
トンと、次式

【化５】〔式中、Ｘ¹ 及びＸ² はヒドロキシ保護基を表わす〕で
表わされるホスフィンオキシド誘導体とを縮合反応させ
ることからなる。

【００１０】必要とする出発原料である二環式ケトン
は、公知のものであるか又は公知の方法〔例えば、Bagg
ioliniらの論文、J. Org. Chem.,51,3098(1986); Sardi
naらの論文、J. Org. Chem.,51,1264(1986); Kocienski
らの論文、J. Chem. Soc. Perkin Trans.1,834(1978)参
照〕により製造できる。

【００１１】必要とする前記ホスフィンオキシド単位
は、反応工程式Ｉに記載し且つ実施例１に記載のように
して製造する。

【００１２】反応工程式Ｉに示すように、環Ａ単位の合
成用出発原料は商業的に入手し得る(1R,3R,4R,5R)(-)キ
ナ酸であり、本明細書中の反応工程式Ｉにおいて化合物
(1)として示されるものであり、それは所望の１９−ノ
ル−ビタミンＤ化合物用の1-ヒドロキシ基及び３−ヒド
ロキシ基の正確な立体化学配置をすでに含んでいる。

【００１３】触媒量の酸（例えばp-トルエンスルホン
酸）の存在下でメタノールを用いてエステル化し、次い
でジメチルホルムアミド中でtert−ブチルジメチルシリ
ルクロリドとトリエチルアミンとで処理すると、保護さ
れたメチルエステル(2) が得られる。同様の条件下で、
さらに炭素数の多いアルカノール（例えばエタノール、
プロパノール等）を用いてエステル化すると、さらに炭
素数の多い対応するエステルが生成することが認められ
るべきであり、また同様に別のヒドロキシ保護基（例え
ば、別のアルキルシリル基もしくはアリールシリル基、
又はアルコキシアルキル基）がこの工程において公知の
方法により導入できることが認められるべきである。か
かる別のエステル(2) 又はヒドロキシ保護された誘導体
(2）は、同様に反応工程式Ｉに従って次後の転化反応に
使用できる。

【００１４】上記エステル(2) を水素化ジイソブチルア
ルミニウムを用いて還元すると、トリオール(3) が得ら
れ、次いで過沃素酸ナトリウムで酸化するとシクロヘキ
サノン誘導体(4) が得られる。該シクロヘキサノン誘導
体(4) の４−ヒドロキシ基をアルキルシリル基で保護す
ると化合物(5) が得られる。次いで、（トリメチルシリ
ル）酢酸エチルを用いて無水テトラヒドロフラン中で塩
基の存在下にPeterson反応を行うと、不飽和エステル
(6) が得られる。この反応には、別の（トリメチルシリ
ル）酢酸アルキルエステル（例えば、メチルエステル、
プロピルエステル、ブチルエステル等）を使用して不飽
和エステル(6) 類縁のアルキルエステル（例えば、対応
するメチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステ
ル等）を得ることができる。

【００１５】上記不飽和エステル(6) の4-トリメチルシ
リルオキシ基をテトラヒドロフラン中で希酢酸を用いて
部分脱保護すると、化合物(7) が得られる。化合物(7)
の4-ヒドロキシ基の脱酸素は、ラジカル解裂(fragmenta
tion) 法〔D.H.R. Barton とS.W.McCombieの論文、J. C
hem. Soc. Perkin Trans.1,1574(1975);D.H.R. Barton
とW.B. Motherwell の論文、 Pure & Appl. Chem.,53,1
5(1981) 〕により達成される。従って、エステル(7)
を、有機溶媒中で1,1-チオカルボニル−ジイミダゾール
で処理することにより対応するチオイミダゾール(8) に
転化させ、次いでラジカル開始剤(AIBN)の存在下で水素
化トリブチル錫を用いてラジカル脱酸素化すると、保護
されたシクロヘキシリデンエステル(9) が得られる。

【００１６】シクロヘキシリデンエステル(9) を、水素
化ジイソブチルアルミニウムを用いてアリルアルコール
(10)に還元し、次いでそれを、 N−クロロコハク酸イミ
ドとジメチルスルフィドから調製した錯体〔E.J. Core
y、C.U. Kim、M. Takeda の論文、Tetrahedron Letter
s,4339(1972)〕と反応させることによりアリルクロリド
(11)に転化させ、最後にリチウムジフェニルホスフィド
で処理し次いで過酸化水素を用いて酸化することによ
り、所望のホスフィンオキシド(12)に転換した。

【００１７】二環式ケトンとホスフィンオキシド(12)と
の縮合反応の具体的態様を、反応工程式IIに示し、さら
に実施例２に記載する。反応工程式IIに示すように、こ
の反応は、カルバニオンを発生させるように強塩基を用
いてホスフィンオキシド(12)を処理し、次いでこれを二
環式ケトン(13)と反応させて、所望の１９−ノル- 中間
体(14)を製造することからなる。

【００１８】化合物(14)の第１級アルコール基を、公知
の条件〔Kutnerらの論文、J. Org.Chem.,53,3450(1988)
〕に従って酸化することにより、対応する22- アルデ
ヒド中間体、すなわち前記の式(I) においてＲ¹ がカル
ボキシアルデヒド(-CHO)基である化合物(I) が得られ
る。別法として、この化合物は上記の条件下でホスフィ
ンオキシド(12)と、前記の式(II)においてＲ² が保護さ
れたカルボキシアルデヒド官能基である二環式ケトン(I
I)とを縮合させることによっても製造できる。

【００１９】次いで、アルデヒド保護基を慣用の条件下
で除去すると、前記の式(I) においてＲ¹ がCHO である
１９−ノル−化合物(I) が得られる。同様に、対応する
１９−ノル−ビタミンＤ２２−エステル〔例えば、Ｒ¹
が-COOMeである化合物(I) 〕は、ホスフィンオキシド(1
2)と前記の式(II)においてＲ² が-COOMeである二環式ケ
トン(II)とを全く同様に縮合反応させることによって製
造する。上記の各生成物のいずれにおいても、所望なら
ば、ヒドロキシ保護基（Ｘ¹ 及びＸ² ）を慣用の条件下
で除去して、対応する１，３−ヒドロキシ化合物を製造
できる。

【００２０】前記の２２−ヒドロキシメチル化合物、２
２−カルボキシアルデヒド化合物又はカルボキシエステ
ル化合物は、例えばDeLucaらの出願による米国特許第4,
847,012 号明細書；Andrews らの論文、J. Org. Chem.,
51,4819(1986); Kutner らの論文、J. Org. Chem.,53,3
450(1988) に記載の方法に従って、広範な側鎖の導入用
中間体として使用して、種々様々な側鎖修飾における所
望の 1α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ化合物
類を提供できる。かかる用途の例は、 1α, ２５−ヒド
ロキシ１９−ノル−ビタミンＤ³ を製造するための、ヒ
ドロキシ保護された３−ヒドロキシ−３−メチルブチル
マグネシウムブロミドと化合物(14)のトシレート誘導体
（Ｘ³ ＝SO₂ PhMe）とのグリニャールカップリング、又
は脱スルホニル化後にヒドロキシ保護された形態の 1α
- ヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ₂ を製造するた
めの対応する２２−アルデヒド誘導体(14)と２，３−ジ
メチルブチルフェニルスルホンとのグリニャールカップ
リングである。

【００２１】

【実施例】本発明を以下の実施例により詳しく説明す
る。本実施例において、具体的合成化合物を示すアラビ
ア数字〔例えば、(1) 、(2) 、(3) 等）は、反応工程式
Ｉ及びII中でそのようにアラビア数字を用いて番号を付
した化合物を示す。

【００２２】実施例１ (a)(1R,3R,4R,5R)３，５−ビス(tert-ブチルジメチルシ
リルオキシ) −１，４−ジヒドロキシシクロヘキサン-
カルボン酸メチル(2) キナ酸(1)(12.74g、66.3ミリモル) をメタノールに溶解
した溶液に、p-トルエンスルホン酸（0.5g）を加えた。
この溶液を24時間攪拌した。固体 NaHCO₃ (1.0g)を加
え、その15分後に反応溶液を濾過し次いで濃縮して、収
率92％でメチルエステル12.61g(62.16ミリモル）を得
た。

【００２３】(1R,3R,4R,5R)(-)キナ酸(1) のメチルエス
テル(3.68g、17.85 ミリモル) とトリエチルアミン(6.2
ml、44.62 ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド44ml
に溶解した溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリ
ド(6.73g、44.62 ミリモル）を０℃で攪拌しながら加え
た。４時間後に、得られた溶液を室温まで加温しさらに
14時間攪拌を続けた。得られた反応溶液を水に注加し、
エーテルで抽出した。有機層を一緒にし、食塩水で抽出
し、無水MgSO4 で乾燥し、濾過し次いで濃縮した。得ら
れた残留物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカ
ゲル上をヘキサンに酢酸エチルを５〜10％溶解した混合
液で溶出することにより精製して、白色固体として化合
物(2)4.6g （収率60％）を得た。融点82〜82.5℃（ヘキ
サンから再結晶した結晶）。¹ H NMR(CDCl₃ 、500MHz):δ4.53(bs,1H),4.36(bs,1H),
4.11(ddd,1H),3.76(s,3H),3.42(dd,1H),2.31(bs,1H),2.
18(bd,1H),2.05(ddd,2H),1.82(dd,1H),0.91(s,9H),0.89
(s,9H),0.15(s,3H),0.14(s,3H),0.11(s,3H),0.09(s,3
H)； MS m/e（相対強度）：377(70),227(91)

【００２４】(b)(1R,3R,4R,5R)[ ３，５−ビス(tert −
ブチルジメチルシリルオキシ) −１，４ジヒドロキシ]
−１−ヒドロキシメチル- シクロヘキサン(3) エステル(2) (3.26g、7.5 ミリモル) をエーテル(45ml)
に溶解した溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム
（45ml、45.0ミリモル、ヘキサンに溶解した1.0モル溶
液）を−78℃で加えた。20分後に、混合溶液を−23℃ま
で加温し、２時間攪拌した。この溶液をエーテルで希釈
し、 2N 酒石酸カリウムナトリウムを徐々に加えた。得
られた混合溶液を室温まで加温し、14分間攪拌した。エ
ーテル層を分液し、水層をエーテルで抽出した。得られ
たエーテル層を一緒にし、食塩水で抽出し、無水MgSO₄
で乾燥し、濾過し次いで濃縮した。得られた物質をさら
にカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上を25％
酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによって精製し
て、収率83％で化合物(3) (2.52g、6.20ミリモル) を得
た。融点108 〜 109℃（ヘキサンから再結晶した結
晶）。¹ H NMR(CDCl₃ 、500MHz):δ4.52(bs,1H),4.12(ddd,1H),
3.40(dd,1H)(dd,2H),2.28(d,1H),2.11(dd,1H),2.00(dd
d,2H),1.52(dd,1H),1.33(dd,1H),0.91(s,9H),2.00(ddd,
2H),1.52(dd,1H),1.33(dd,1H),0.91(s,3H),0.11(s,3H) MS m/e（相対強度）：349(8),331(13),230(12),199(10
0)

【００２５】(c)(3R,4R,5R)[3,5-ビス(tert-ブチルジメ
チルシリルオキシ)-4-ヒドロキシ]-1- シクロヘキサノン
(4) トリオール(3)(1.91g 、4.7 ミリモル) をメタノール(1
24ml) に溶解した溶液に、過沃素酸ナトリウムの飽和水
溶液(28.5ml)を０℃で加えた。混合溶液を１時間攪拌
し、次いで水に注加し、エーテルで抽出した。得られた
エーテル層を一緒にし、食塩水で抽出し、無水MgSO₄ で
乾燥し、濾過し次いで濃縮して化合物(4)1.72g(4.59 ミ
リモル) を得た（収率98％）。さらに精製する必要はな
かった。融点98〜 100℃（ヘキサンから再結晶した結
晶）。¹ H NMR(CDCl₃ 、500MHz):δ4.28(m,2H),3.80(bs,1H),2.
77(dd,1H,J=14.3,3.4Hz),2.59(dd,1H,J=13.1,10.7Hz),
2.45(dd,1H,J=14.1,5.2Hz),2.25(bd,1H,J=15.9Hz),0.90
(s,9H),0.85(s,9H),0.08(s,34H),0.08(s,3H),0.06(s,6
H) MS m/e（相対強度）：317(62),231(16),185(76),143(10
0)

【００２６】(d) (3R,4R,5R)[ ３，５−ビス(tert −ブ
チルジメチルシリルオキシ) −４−トリメチルシリルオ
キシ］−１−シクロヘキサノン(5) ケトアルコール(4) (1.56g、4.167 ミリモル）を塩化メ
チレン(38ml)に溶解した溶液に、N-（トリメチルシリ
ル）イミダゾール（2.52ml、26.67 ミリモル）を加え
た。混合溶液を20時間攪拌した。水(1ml) を加え、混合
溶液を30分間攪拌した。食塩水と塩化メチレンを加え
た。前記食塩水を塩化メチレンで抽出した。得られた塩
化メチレン層を一緒にし、これを無水MgSO₄ で乾燥し、
濾過し次いで濃縮した。得られた残留物を、さらにカラ
ムクロマトグラフィーによりシリカゲル上を10％酢酸エ
チル／ヘキサンで溶出することにより精製して、収率95
％で化合物(5)(1.76g 、3.95ミリモル) を得た。¹ H NMR(CDCl₃ 、500MHz):δ4.25(m,1H),4.13(m,1H),4.0
4(m,1H),2.74(ddd,2H),2.38(dd,1H),2.19(dd,1H),0.90
(s,9H),0.86(s,9H),0.16(s,9H),0.07(bs,12H)MS m/e
（相対強度）：431(5),389(100),299(45),257(28)

【００２７】(e) (3R,4R,5R)[ ３，５−ビス(tert-ブチ
ルジメチルシリルオキシ) −４−ヒドロキシ］シクロヘ
キシリデンカルボン酸エチル(7) ジイソプロピルアミン（0.43ml、3.106 ミリモル）を無
水テトラヒドロフラン( 2.10ml) に溶解した溶液に、n-
ブチルリチウム（1.83ml、3.106 ミリモル）をヘキサン
に溶解した1.5M溶液を、アルゴン雰囲気下に−78℃で攪
拌しながら加えた。15分後に、混合溶液を０℃に15分間
加熱し、次いで−78℃に冷却し、（トリメチルシリル）
酢酸エチル（0.57ml、3.11ミリモル）を加えた。15分後
に、保護されたケト化合物(5) (0.6934g、1.55ミリモ
ル）を無水テトラヒドロフラン(2.1+1.0ml) に溶解した
溶液を加えた。混合物溶液を−78℃で２時間攪拌した。
水とエーテルを加えた。水をエーテルで抽出し、エーテ
ル層を一緒にし、食塩水で抽出し、無水MgSO₄ で乾燥
し、濾過し次いでエーテルを蒸発させた。得られた残留
物〔保護したエステル(6) 〕をテトラヒドロフラン(5m
l) に溶解し、次いで酢酸(5ml) と水(1ml) を加えた。
この混合溶液を72時間攪拌し次いでエーテルで希釈し
た。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を、二酸化炭素の発生
が認められなくなるまで徐々に加えた。エーテル層を分
液し、重炭酸ナトリウム溶液層をエーテルで抽出した。
得られたエーテル層を一緒にし、食塩水で抽出し、無水
MgSO₄ で乾燥し、濾過し次いで濃縮した。得られた生成
物を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上を
酢酸エチル−ヘキサン混合物で溶出することにより精製
して、収率86％（全２工程を通じての収率）で化合物
(7)(0.544g、1.135 ミリモル) を得た。 MS m/e（相対強度）:429(4),399(6),387(100),341(46)

【００２８】(f) (3R,4R,5R)[ ３，５−ビス(tert −ブ
チルジメチルシリルオキシ) −４−イミダゾリル−チオ
カルボニルオキシ］シクロヘキシリデンカルボン酸エチ
ル(8) ヒドロキシエステル(7)(0.163g、0.37ミリモル）を塩化
メチレン(1.64ml)に溶解した溶液に、1,1-チオカルボニ
ルジイミダゾール（0.131g、0.735 ミリモル）を加え
た。この混合溶液を60時間攪拌した。シリカゲルを加え
次いで混合溶液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲ
ルカラムに加え、酢酸エチルの25％ヘキサン溶液で溶出
して、収率87％で化合物(8)(0.178g、0.32ミリモル) を
得た。

【００２９】(g)(3R,5R) [３，５−ビス(tert −ブチル
ジメチルシリルオキシ)]−シクロヘキシリデンカルボン
酸エチル(9) 脱ガスしたトルエン(106ml) にAIBN(17mg)とチオノイミ
ダゾール(8) (0.59g、1 .06 ミリモル）とを溶解した溶
液に、水素化トリブチル錫（0.72ml、2.66ミリモル）を
加えた。混合溶液を 100℃で２時間攪拌し、次いで濃縮
した。得られた残留物を、さらにカラムクロマトグラフ
ィーによりシリカゲル上をヘキサン次いで酢酸エチルの
３％ヘキサン溶液、25％ヘキサン溶液で順々に溶出する
ことにより精製して、収率71％で化合物(9)0.322g(0.75
ミリモル) を得た。¹ H NMR(CDCl₃ 、500MHz):δ5.70(s,1H),4.13(m,4H),3.0
5(dd,J=6.74,6.16Hz,1H),2.78(dd,J=6.96,2.75Hz,1H),
2.38(dd,J=6.51,3.25Hz,1H),2.!5(dd,J=7.74,6.48Hz,1
H),1.80(m,1H),1.70(m,1H),1.26(t,J=7.29Hz,3H),0.87
(s,9H),0.85(s,9H),0.04(bs,12H) MS m/e（相対強度）:413(14),371(100),213(23)

【００３０】(h)(3R,5R)[ ３，５−ビス(tert −ブチル
ジメチルシリルオキシ) −シクロヘキシリデン］エタノ
ール(10) エステル(9)96mg(0.22ミリモル）を無水トルエン２mlに
溶解した溶液を、水素化ジイソブチルアルミニウムをト
ルエンに溶解した1.5M溶液 0.62ml(0.92ミリモル）でア
ルゴン雰囲気下に−78℃で処理した。上記溶液の添加後
に、−78℃で１時間攪拌を続けた。次いで、反応混合物
に2N酒石酸カリウムナトリウム溶液を加えることにより
反応を停止させ、有機層を分液し、水層を酢酸エチルで
抽出した。有機層を一緒にし、それを水及び食塩水で順
々に洗浄し、無水MgSO₄ で乾燥し、濾過し次いで溶媒を
蒸発させた。得られた残留物を、溶出液としてヘキサン
次いでヘキサン−酢酸エチル(10:1)を用いて、シリカゲ
ルカラムを通して速濾過することにより精製して、白色
固体としてアルコール(10) 58mg(収率68％）を得た。¹ H NMR(500MHz）：δ0.06(br s,12H),0.87(s,18H),1.80
(m,1H),2.05(dd,1H),2.18(br dd,J=13,11Hz,1H),2.34
(m,1H),4.02(m,2H),4.13(m,2H),5.60(br t,J=7.08,1H) MS m/e（相対強度):237(85),211(83),171(100)

【００３１】(i) (3R,5R)[３，５−ビス(tert −ブチル
ジメチルシリルオキシ) −シクロヘキシリデン］−１−
クロロエタン(11) N-クロロコハク酸イミド 50mg(0.37ミリモル）を無水ジ
クロロメタン２mlに溶解した溶液を、アルゴン雰囲気下
に０℃でジメチルスルフィド30μl(0.41ミリモル）で処
理した。白色沈殿が生成した。混合物をさらに０℃で15
分間攪拌し、次いで−25℃に冷却し、無水ジクロロメタ
ン 0.5mlに溶解したアルコール(10)50mg（0.13ミリモ
ル）で処理した。この混合物をアルゴン雰囲気下に−20
℃で30分間攪拌した。得られた反応混合物を氷の上に注
ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗
浄し、無水MgSO₄ で乾燥し、濾過し次いで溶媒を蒸発さ
せたした。得られた残留物を、シリカゲルカラム中を酢
酸エチルの５％ヘキサン溶液で溶出して通して速濾過す
ることにより精製して、クロロ化合物(11) 52mg(定量
的）を得た。¹ H NMR(CDCl3 、500MHz):δ0.06(s,12H),0.89(s,18H),
1.73(br dd,1H), 2.22(m,1H),2.30(m,1H),2.32(m,1H),
4.04(dd,J=7.3,10.8Hz,2H),4.11(dd,J=2.87,10.46Hz,2
H),5.51(br t,1H) MS m/e（相対強度）:237(93),215(52),189(79),105(10
0)

【００３２】(j) (3R,5R)[３，５−ビス(tert −ブチル
ジメチルシリルオキシ) −シクロヘキシリデン］エチル
−ジフェニルホスフィンオキシド(12) 無水テトラヒドロフラン30μl に溶解したジフェニルホ
スフィン10μl(60μモル）にアルゴン雰囲気下で攪拌し
ながら０℃でn-ブチルリチウム(1.5M ヘキサン溶液）40
μl(60μモル）を加えた。生成した橙色溶液を、無水テ
トラヒドロフラン 300+200μl に溶解したアリルクロリ
ド(11) 20mg(50μモル）で０℃で処理した。生成した黄
色溶液を０℃でさらに40分間攪拌し、次いで水を加える
ことにより反応を停止させた。溶媒を減圧留去し、得ら
れた残留物をクロロホルムに溶解した。クロロホルム層
を５％過酸化水素で２回振盪した。クロロホルム層を分
液し、亜硫酸ナトリウム、水、食塩水で順々に洗浄し、
無水MgSO₄ で乾燥し、濾過し次いで溶媒を蒸発させた。
得られた残留物を、2-プロパノールの20％ヘキサン溶液
に溶解し、シリカSepPakを通し、次いでHPLC(Zorbax-Si
l 9.4 ×25cmカラム、溶出液：２−プロパノールの20％
ヘキサン溶液）で精製して、ホスフィンオキシド(12)
5.5mg（収率22％）を得た。 UV(EtOH)：λ_max 258,265,272nm¹ H NMR(CDCl3 ,500MHz): δ0.01(m s,12H),0.85(m s,18
H),1.65(m,2H), 1.91( m,1H),2.00(m,1H),2.22(br d,J=
3.2 Hz,1H),3.05(dt,J=8.5,14.9Hz,1H),3.14(dt,J=8.5,
14.9Hz,1H),3.98(br s,1H),5.28(q,1H),7.46(m,Ar-5H),
7.73(m,Ar-5H)MS m/e（相対強度）:570(M⁺,1),513(10
0),381(46),306(20),202(55),75(20)

【００３３】実施例２１α, ２２−ジヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ化
合物(14) ホスフィンオキシド(12) 20mg(35μモル）を無水テトラ
ヒドロフラン 500μlに溶解し、０℃に冷却し次いでア
ルゴン雰囲気下で攪拌しながらｎ−ブチルリチウム(1.5
モルヘキサン溶液）35μl(50μモル）を加えた。混合物
を−78℃に冷却し、保護されたケトン(13)（Ｘ³ =Ac) 5
mg（50μモル）を無水テトラヒドロフラン 200μl+100
μl に加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下で−78℃
で２時間、次いで０℃で16時間攪拌した。酢酸エチルの
20％ヘキサン溶液を加え、次いで有機層を塩化アルミニ
ウム飽和溶液、10％ NaHCO₃ 溶液、食塩水で順々に洗浄
し、無水MgSO₄ で乾燥し、濾過し次いで溶媒を蒸発させ
た。得られた残留物を酢酸エチルの10％ヘキサン溶液に
溶解し、シリカSepPakを通し、次いでHPLC(Zorbax-Sil
9.4 ×25cmカラム）で酢酸エチルの10％ヘキサン溶液で
溶出して精製して、保護された１９- ノル- ビタミン化
合物(14)（Ｘ³ =Ac)を得た。¹ H NMR(CDCl3 ,500MHz): δ0.10及び0.90（大きな１重
線,tert −ブチル−Ｈ）,0.56 (3H,s,18-CH₃ ),1.25(3
H,d,J=7 Hz,21-CH₃ ),2.06(3H,s,COCH₃ ),3.80及び4.09
(2H,m,22-H₂ ),4.11(1H,m,３α-H),4.22(1H,m, 1β-H),
5.83(1H,d,J=11Hz,7-H),6.16(1H,d,J=11Hz,6-H). ２２−アセトキシ官能基を慣用の条件下で水素化リチウ
ムアルミニウムで処理して解裂させてＸ³ がＨを表わす
化合物(14)を得た。

【００３４】

【化６】

【００３５】

【化７】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ハインリツヒケー．シユノーズアメリカ合衆国 53705 ウイスコンシンマデイソンサミツトアベニユー 1806 (72)発明者カトウエル．ペールマンアメリカ合衆国 53711 ウイスコンシンマデイソンチツペワコート１

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の式【化１】〔式中、Ｘ¹ 及びＸ² は同一であってもよいし又は異な
っていてもよく、水素原子又はヒドロキシ保護基を表わ
し、Ｒ¹ はヒドロキシメチル基、ヒドロキシ保護された
ヒドロキシメチル基、カルボキシアルデヒド(-CHO)基及
びカルボキシアルキル（-COOアルキル) 基からなる群か
ら選択される基である〕で表わされる化合物。