KR20070092333A - 1-[(벤조이미다졸-1-일)퀴놀린-8-일]피페리딘-4-일아민유도체의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 수화물 또는 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
여기서, R1, R2, R3 및 R4는 명세서에서 정의한 바와 같다. 화학식 I의 화합물은 포유동물에서 이상 세포 성장, 예컨대 암의 치료에 유용하다.
이상 세포 성장, 암, 벤조이미다졸 유도체, 금속 알콕시드
Description
본 발명은 포유동물에서 이상 세포 성장, 예컨대 암의 치료에 유용한 벤조이미다졸 유도체의 신규 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 언급한 벤조이미다졸 유도체로 전환될 수 있는 중간체의 신규 제조 방법에 관한 것이다.
벤조이미다졸 유도체, 상기 벤조이미다졸 유도체의 제조에 유용한 중간체 및 상기 벤조이미다졸 유도체 및 중간체의 제조 방법은 2001년 6월 7일에 공개된 국제 특허 공보 WO 01/40217, 및 2002년 8월 28일 및 2002년 10월 28일에 각각 출원된 미국 가출원 번호 제60/406,524호 및 제60/417,047호에 개시되어 있다.
본 발명은 포유동물에서 이상 세포 성장, 예컨대 암의 치료에 유용한 벤조이미다졸 유도체의 신규 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 수화물 또는 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
여기서, R1, R2, R3 및 R4는 하기 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 포유동물에서 이상 세포 성장, 예컨대 암의 치료에 유용하다.
<발명의 요약>
본 발명은 화학식 Ⅱ의 화합물을 물의 존재하에 금속 알콕시드, 바람직하게 는 알칼리 금속 알콕시드와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 수화물 또는 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
<화학식 II>
상기 식에서,
각 R1, R2, 및 R3은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 할로, 시아노, CF3, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -O(C1-C6)알킬, -O(C3-C6)시클로알킬, 및 -NR12R13으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 -(CR5R6)mH이거나, 또는 O, S 및 N으로부터 각각 선택된 하나 이상의 헤 테로원자를 함유하는 -(CR7R8)n(4 내지 10 원)-방향족 또는 비방향족 헤테로시클릭이고, 여기서 m은 1 내지 5 범위의 정수이고, n은 0 내지 5 범위의 정수이고, 상기 4 내지 10 원 헤테로시클릭은 방향족의 경우에 1 내지 3개의 R9 치환체로 임의로 치환되고, 상기 4 내지 10 원 헤테로시클릭은 비방향족의 경우에 임의의 위치에서 1 내지 3개의 R10 치환체로 임의로 치환되고 헤테로원자에 인접하거나 직접 부착되지 않은 임의의 위치에서 1 내지 3개의 R11 치환체로 임의로 치환되고;
각 R5, R6, R7, 및 R8은 H 및 (C1-C6)알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 펜틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R9는 H, (C1-C6)알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 펜틸, (C3-C6)시클로알킬, 할로, 시아노, CF3, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -O(C1-C6)알킬, -O(C3-C6)시클로알킬, 및 -NR14R15로부터 독립적으로 선택되고;
각 R10은 H, (C1-C6)알킬, 및 (C3-C6)시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각 R11은 할로, 시아노, CF3, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -O(C1-C6)알킬, -O(C3-C6)시클로알킬, 및 -NR16R17로부터 독립적으로 선택되고;
각 R12, R13, R14, R15, R16 및 R17은 H, (C1-C6)알킬, 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
상기 각 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, -O(C1-C6)알킬 및 -O(C3-C6)시클로알킬 치환체는 이들이 존재하는 경우에는 임의로 할로, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬]2-아미노, 퍼할로(C1-C6)알킬, 퍼할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 히드록시, 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있고;
BOC는 t-부톡시카르보닐이다.
물은 약 1 당량 (즉, 화학식 Ⅱ의 화합물에 대해 1 당량)의 양으로 존재하는 것이 바람직하다. 알칼리 금속 알콕시드는 바람직하게는 알칼리 금속 (C1-C6)알콕시드이다. 알칼리 금속은 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨이, (C1-C6)알콕시드는 바람직하게는 t-부톡시드이다.
상기 반응은 용매, 예컨대 에테르의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다. 에테르는 바람직하게는 환형 에테르이지만, 비환형 에테르도 또한 사용될 수 있다. 적합한 에테르의 예는 디옥산, 디메톡시메탄, 디에톡시메탄, 테트라히드로푸란 및 2-메틸 테트라히드로푸란, 또는 이의 둘 이상의 혼합물을 포함한다. 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란 또는 이의 혼합물이 특히 바람직하다. 바람직하게 는, 상기 반응은 약 50 ℃ 내지 약 110 ℃의 온도, 및 더 바람직한 실시양태에서는, 약 60 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 한 실시양태에서 4 내지 10 원 헤테로시클릭은 4 내지 8 원 헤테로시클릭이고, 다른 실시양태에서는 4 내지 6 원 헤테로시클릭이고, 다른 실시양태에서는 6-원 헤테로시클릭이고, 다른 실시양태에서는 5-원 헤테로시클릭이고, 다른 실시양태에서는 4-원 헤테로시클릭인 방법을 나타낸다. 본 발명의 다른 실시양태에서는 m이 1 내지 5의 정수, 다른 실시양태에서는 1, 다른 실시양태에서는 2인 방법을 나타낸다. 본 발명의 다른 실시양태에서는 n이 0 내지 5의 정수, 다른 실시양태에서는 1, 및 다른 실시양태에서는 2인 방법을 나타낸다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 4 내지 10 원 헤테로시클릭이 방향족인 경우, 1개의 R9 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태는 4 내지 10 원 헤테로시클릭기가 방향족 헤테로시클릭기인 방법을 나타낸다. 상기 방향족 헤테로시클릭기의 적합한 예는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 인돌릴 및 벤조푸라닐을 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태는 4 내지 10 원 헤테로시클릭기가 비방향족 헤테로시클릭기인 방법을 나타낸다. 적합한 비방향족 헤테로시클릭기의 예는 테트라히드로티오피라닐, 티오모르폴리노, 디옥사닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디 닐, 옥세타닐, 호모피페리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 아자비시클로[2.2.2]헥사닐, 3H-인돌릴, 및 4H-피라닐을 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태는 0, S 및 N으로부터 각각 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 10 원 방향족 헤테로시클릭기가 0, S 및 N으로부터 각각 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며, 단 상기 4 내지 10 원 방향족 헤테로시클릭은 2개의 인접한 0 또는 S 원자를 함유하지 않는 방법을 나타낸다. 바람직한 실시양태에서, 4 내지 10 원 헤테로시클릭기는 1 내지 2개의 O 원자, 다른 실시양태에서는 1개의 O 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 4 내지 10 원 헤테로시클릭기는 1 내지 2개의 N 원자, 바람직한 실시양태에서는 1개의 N 원자를 함유한다.
본 발명의 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물이
1-{2-[5-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
(±)-1-{2-[5-(테트라히드로-푸란-3-일옥시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
(+)-1-{2-[5-(테트라히드로-푸란-3-일옥시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
(-)-1-{2-[5-(테트라히드로-푸란-3-일옥시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
1-{2-[5-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민;
1-{2-[5-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민; 및
상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 수화물 및 용매화물
로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법을 나타낸다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물이 1-{2-[5-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민의 벤젠술포네이트염인 방법을 나타낸다.
본 발명은 화학식 Ⅶ의 화합물을 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 염기 및 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐 (O) 또는 팔라듐 (Ⅱ) 촉매의 존재하에 화학식 Ⅷ의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 Ⅵ의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 Ⅵ>
<화학식 Ⅶ>
<화학식 Ⅷ>
여기서, Bn은 벤질이고; R1, R2, R3, 및 R4는 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같다.
팔라듐 촉매는 바람직하게는 트리스(디벤질리덴 아세톤)디팔라듐 (O) 또는 팔라듐 아세테이트이며, 후자가 가장 바람직하다. 적합한 염기의 예는 인산칼륨, 소듐 t-부톡시드 및 탄산세슘을 포함한다. 본 발명의 특히 바람직한 한 실시양태는 팔라듐 촉매가 팔라듐 아세테이트이고, 염기가 탄산세슘인 방법을 나타낸다. 상기 반응은 방향족 용매, 예컨대 톨루엔, 에테르, 예컨대 디옥산, 디메톡시에탄, 또는 테트라히드로푸란, 또는 극성 질소-함유 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF)의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다. 또한 용매 혼합물이 사용될 수 있다. 상기 반응은 약 90 ℃ 내지 약 120 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태는 화학식 Ⅷ의 화합물에서 R1 및 R2가 둘 다 수소이고, 화학식 Ⅶ의 화합물이 하기 화학식 ⅦA의 화합물인 방법을 나타낸다.
<화학식 ⅦA>
화학식 Ⅵ의 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조에 대한 중간체로서 유용하다.
달리 나타내지 않을 경우, 본원에 사용된 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 포함한다. 바람직한 할로기는 플루오로 및 클로로이다.
달리 나타내지 않을 경우, 본원에 사용된 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지형 잔기를 갖는 포화된 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 시클릭 잔기를 포함하는 상기 알킬기는 3개 이상의 탄소 원자를 함유해야 하는 것으로 이해된다.
달리 나타내지 않을 경우, 본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 시클릭 (모노- 또는 멀티-시클릭을 포함) 잔기를 갖는 포화된 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다.
달리 나타내지 않을 경우, 본원에 사용된 용어 "알케닐"은, 앞서 정의한 바와 같이, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬기를 포함한다.
달리 나타내지 않을 경우, 본원에 사용된 용어 "알키닐"은 상기 정의한 바와 같이, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬기를 포함한다.
달리 나타내지 않을 경우, 본원에 사용된 용어 "알콕시"는 알킬이 상기 정의한 바와 같이, -O-알킬기를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 비-공유 분자 내 힘으로 결합된 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 포함한다. 바람직한 용매는 휘발성, 비-독성, 및(또는) 인간에게 국소 투여용으로 허용되는 것이다.
본원에 사용된 용어 "수화물"은 비-공유 분자 내 힘으로 결합된 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 물을 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 나타낸다.
달리 나타내지 않을 경우, 본원에 사용된 용어 "4 내지 10 원 헤테로시클릭"은 O, S 및 N으로부터 각각 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 및 비방향족 헤테로시클릭기를 포함하며, 여기서 각 헤테로시클릭기는 이의 고리계에서 4 내지 10개의 원자를 갖는다. 비방향족 헤테로시클릭기는 이의 고리계 내에서 단지 4개의 원자를 갖는 기를 포함하나, 방향족 헤테로시클릭기는 이의 고리계 내에서 5개 이상의 원자를 가져야 한다. 헤테로시클릭기는 벤조-융합된 고리계 및 하나 이상의 옥소 잔기로 치환된 고리계를 포함한다. 4 원 헤테로시클릭기의 예는 아제티디닐 (아제티딘으로부터 유도됨)이다. 5 원 헤테로시클릭기의 예는 티아졸릴이고, 10 원 헤테로시클릭기의 예는 퀴놀리닐이다. 비방향족 헤테로시클릭기의 예는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이다. 방향족 헤테로시클릭기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테 트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 및 푸로피리디닐이다. 스피로 잔기는 또한 1-옥사-6-아자-스피로[2.5]옥트-6-일을 포함하는 이 정의의 범주 내에 포함된다. 앞서 열거된 기로부터 유도된 상기 기는, 가능할 경우 C-부착되거나 N-부착될 수 있다. 예를 들어, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일 (N-부착) 또는 피롤-3-일 (C-부착) 일 수 있다. 또한, 이미다졸로부터 유도된 기는 이미다졸-1-일 (N-부착) 또는 이미다졸-3-일 (C-부착) 일 수 있다. 2개의 고리 탄소 원자가 옥소 (=O) 잔기로 치환된 헤테로시클릭기의 예는 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이다.
달리 나타내지 않을 경우, 본원에 사용된 구 "제약상 허용되는 염(들)"은 화학식 I의 화합물 내에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 천연에서 염기성인 화학식 I의 화합물은 다양한 무기 및 유기산과 함께 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 염기성 화합물의 제약상 허용되는 산 부가 염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 비-독성 산 부가 염, 즉 약리학상 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예컨대 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이 드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에틸숙시네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드라브아민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오도드, 및 발레레이트 염을 형성할 수 있다. 본 발명의 단일 화합물은 하나 이상의 산성 또는 염기성 잔기를 포함할 수 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 단일 화합물 내에 모노, 디 또는 트리-염을 포함할 수 있다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물의 "전구약물"은 생체 내에서 화학식 I의 필요 화합물로 쉽게 전환할 수 있는 화학식 I의 화합물의 관능성 유도체이다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상의 절차는, 예를 들어 문헌 ["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
전구약물은 활성 약물의 방출을 위해 체내에서 전환을 필요로 하고, 모 약물 분자 상에서 개선된 전달 특성을 갖는 생물학적 활성 물질 ("모 약물" 또는 "모 분자")의 약리학상 불활성 유도체일 수 있다. 생체 내 전환은, 예를 들어 일부 대사 과정, 예컨대 카르복실산, 인산 또는 술페이트 에스테르의 화학적 또는 효소적 가수분해, 또는 감수성 관능기의 환원 또는 산화의 결과일 수 있다.
유리 아미노, 아미도, 히드록시 또는 카르복실기를 갖는 본 발명의 방법에서 언급된 화합물은 전구약물로 전환될 수 있다. 아미노산 잔기, 또는 둘 이상 (예를 들어, 2, 3, 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄가 아미드 또는 에스테르를 통해 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 히드록시 또는 카르복실산 기에 공유결합된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 비제한적으로, 일반적으로 3개의 문자 기호로 구성되는, 20개의 천연 발생 아미노산을 포함하고, 또한 4-히드록시프롤린, 히드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰을 포함한다. 전구약물의 추가 유형이 또한 포함된다. 예를 들어, 유리 카르복실기는 아미드 또는 알릴 에스테르로서 유도체화될 수 있다. 유리 히드록시기는, 문헌 [Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115]에 약술된 바와 같이, 비제한적으로 헤미숙시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트, 및 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐을 비롯한 기를 사용하여 유도체화될 수 있다. 히드록시 및 아미노기의 카르바메이트 전구약물도 또한 포함되며, 마찬가지로 히드록시기의 카르보네이트 전구약물, 히드록시기의 술포네이트 에스테르 및 술페이트 에스테르도 포함된다. 또한, 아실기가 비제한적으로 에테르, 아민 및 카르복실산 관능기를 비롯한 기로 임의로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나 아실기가 상기 기재된 바와 같은 아미노산 에스테르인 (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서의 히드록시기의 유도체화가 포함된다. 이러한 유형의 전구약물은 문헌 [J. Med. Chem. 1996, 39, 10]에 기재되어 있다. 유리 아민은 또한 아미드, 술폰아미드 또는 포스 폰아미드로서 유도체화될 수 있다. 모든 이러한 전구약물 잔기는 비제한적으로 에테르, 아민 및 카르복실산 관능기를 비롯한 기를 혼입할 수 있다.
본 발명의 방법 중에 언급된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 따라서 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 둘 다로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 이의 혼합물은 상기 화합물의 범주 내에 포함되는 것으로 이해된다. 화학식 I의 특정 화합물은 비대칭 중심을 가지므로 다른 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체이성질체, 및 이의 혼합물은 화학식 I의 화합물의 범주 내로 고려된다. 화학식 I의 화합물은 라세미체, 하나 이상의 거울상이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체이성질체 형태, 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 모든 이러한 호변이성질체 및 이의 혼합물의 사용에 관한 언급을 포함한다.
용어 "Me"는 메틸을 의미하고, "Et"는 에틸을 의미하고, "Ac"는 아세틸을 의미한다.
달리 나타내지 않을 경우, 본원에 사용된 용어 "DMF"는 디메틸포름아미드를 의미한다.
달리 나타내지 않을 경우, 본원에 사용된 용어 "NMP"는 N-메틸피롤리디논 (1-메틸-2-피롤리디논으로서도 알려짐)을 의미한다.
달리 나타내지 않을 경우, 본원에 사용된 두문자어 "DIPHOS"는 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄을 나타낸다.
달리 나타내지 않을 경우, 본원에 사용된 용어 "BINAP" (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸에 대한 약어)는 하기의 화학식을 나타낸다:
본 발명의 방법 중에 언급된 화합물은 동위원소-표지된 화합물을 포함하는데, 이는 본원에 언급된 화합물과 동일하나, 하나 이상의 원자가 천연에서 일반적으로 발견되는 원자량 또는 질량가와 상이한 원자량 또는 질량가를 갖는 원자로 대체된 것이다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 상기 언급된 동위원소 및(또는) 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명에 언급된 화합물, 이의 전구약물 및 상기 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용되는 염은 이러한 화합물의 범주 내에 있다. 본 발명에 언급된 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 혼입된 화합물은 약물 및(또는) 기질 조직 분산 분석에 유용하다. 삼중수소화된, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 제조 및 검출가능성의 편이에서 특히 바람직하다. 또한, 보다 무거운 동위원소 예컨대 중수소, 즉 2H로 치환하 면 보다 큰 대사 안정성으로 발생된 특정 치료적 이점, 예를 들어 증가된 생체 내 반-감기 또는 감소된 투여 요구량을 얻을 수 있고, 따라서 일부 환경에서 바람직할 수 있다. 방사성 표지된 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로 하기의 반응식 및(또는) 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행하고, 시판되는 방사성 표지 시약을 비-방사성 표지 시약으로 치환하여 제조될 수 있다.
본 특허 명세서에 언급된 각 특허, 특허 출원, 공개된 국제 특허, 및 과학 공보는 전문이 참고문헌으로 혼입되어 있다.
<발명의 상세한 설명>
화학식 I의 화합물의 제조를 위해 참조할 수 있는 일반적인 합성법은 미국 특허 제5,990,146호 (1999년 11월 23일에 특허등록)(워너-램버트사 (Warner-Lambert Co.)) 및 PCT 공개 출원 번호 WO 99/16755 (1999년 4월 8일에 공개)(머크사 (Merck & Co.)) 및 WO 01/40217 (2001년 7월 7일에 공개)(화이자사 (Pfizer, Inc.))에 제공되어 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 하기의 반응식 및 논의에 따라 제조될 수 있다. 달리 나타내지 않을 경우, 하기의 반응식 및 논의에서 R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1을 참조하면, 화학식 I의 화합물은 2-클로로-8-벤질옥시퀴놀린 (Ⅷ)과 적절한 2-아미노-니트로벤젠 (Ⅶ)을 반응시켜 퀴놀린 (Ⅵ)을 수득하는 팔라듐 아민화로 시작하여 제조될 수 있다. 촉매성 수소화를 통한 니트로기의 환원 및 벤질기의 제거, 이어서 포름아미드 아세테이트의 첨가는 벤조이미다졸 (Ⅴ)을 제공하고, 이를 이어서 상응하는 트리플레이트 (Ⅳ)로 전환시킬 수 있다. 아민 (Ⅲ)을 사용한 제2 팔라듐 촉매된 아민화는 피페리디닐 퀴놀린(Ⅱ)을 제공하고, 이어서 t-부틸옥시카르보닐기의 제거로 (Ⅰ)을 수득한다.
이론에 얽매이기를 원하지는 않으나, 염기성 (알칼리) 조건 하에 화학식 Ⅱ의 화합물로부터 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조에 대해 현재 청구된 방법은 화학식 Ⅱ 의 (NH 양자의) 탈양자화, 이어서 t-부톡시기의 제거로 생성된 이소시아네이트 중간체 (Ⅸ)를 통해 진행되는 것으로 생각된다. 이소시아네이트 (IX)의 가수분해는 카르밤산 (X)을 생성하는데, 이는 탈카르복실화로 화학식 I을 생성하는 것으로 생각된다. 이러한 메카니즘을 하기 반응식 2에 기술하였다. 반응물로서의 물의 존재는 이 메카니즘으로 설명될 수 있다.
팔라듐 아세테이트 및 DIPHOS (1,2-비스(디페닐포스피노)에탄)의 존재하에 화학식 Ⅷ의 화합물과 화학식 Ⅶ의 화합물을 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 생성하는 것은 팔라듐 아세테이트, BINAP 및 PhB(OH)2를 사용하는 동일한 반응과 비교하여 특별하고 예기치 않게 유리하다. DIPHOS의 존재하의 반응은 생성물의 보다 높은 (예를 들어, 15-25% 높은) 수율을 발생시키고, 특히 대규모 (예를 들어, 100 g 및 그 이상)의 합성에서 반응을 완료하는데 더 적은 시간을 소요한다. 이 방법은 약물의 제조에 사용하는 활성 성분의 생산에서 유의한 상업적 이점을 갖는다.
반응식 1에 사용된 출발 물질은 시판되거나 당업자에게 널리 공지된 방법으로 쉽게 제조된다.
반응식에 논의되거나 예시된 각 반응에서, 압력은 달리 나타내지 않을 경우 중요하지 않다. 약 0.5 기압 내지 약 5 기압의 압력이 일반적으로 허용되고, 주변 압력, 즉, 약 1 기압이 편의상 바람직하다.
또한 하기에 제공된 실시예 및 제조예는 본 발명의 화합물, 이 화합물의 제조 방법, 및 본 발명의 방법을 예시하고 설명한다. 본 발명의 범주는 하기의 실시예 및 제조예의 범주에 어떠한 방식으로도 제한되지 않는 것으로 이해된다. 달리 명시하지 않을 경우, 하기의 실시예에서 단일 키랄 중심을 갖는 분자는 라세미 혼합물로서 존재한다. 달리 명시하지 않을 경우, 둘 이상의 키랄 중심을 갖는 분자는 부분입체이성질체의 라세미 혼합물로서 존재한다. 단일 거울상이성질체/부분입체이성질체는 당업자에게 공지된 방법으로 수득될 수 있다.
HPLC 크로마토그래피가 하기의 제조예 및 실시예에 언급될 경우, 달리 나타내지 않을 경우, 사용된 일반적 조건은 다음과 같다. 사용된 컬럼은 거리 150 mm 및 내부 직경 4.6 mm의 ZORBAX RXC18 컬럼 (휴렛 패커드사 (Hewlett Packard) 제조)이다. 샘플은 휴렛 패커드-1100 시스템 상에서 유출하였다. 100 % 암모늄 아세테이트/아세트산 완충액 (0.2 M)에서 100 % 아세토니트릴로 10 분에 걸쳐 유출시키는 구배 용매법을 사용하였다. 이어서, 상기 시스템을 100 % 아세토니트릴로 1.5 분 동안, 이어서 100 % 완충액으로 3 분 동안의 세척 주기로 처리하였다. 이 기간 동안 유속은 3 mL/분으로 일정하다.
본 발명은 하기의 실시예로 예시된다. 그러나, 본 발명은 하기의 실시예의 구체적인 상세한 기술에 제한되지는 않음을 이해할 것이다.
<실시예>
실시예 1
4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-2-니트로-페닐아민의 제조
화합물, 3-메틸-3-옥세탄메탄올 (4.68 g, 45.8 mmol, 1.05 당량), 아세토니트릴 (25 mL, 5 부피), 및 트리에틸아민 (6.7 mL, 48 mmol, 1.1 당량)을 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 충전한 다음, 5 내지 15 ℃로 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (3.4 mL, 43.6 mmol, 1.0 당량)를 45 ℃ 미만의 온도로 유지시키며 충전하였다. 혼합물을 15 내지 20 ℃에서 2 내지 6 시간 동안 교반한 다음, 0 내지 5 ℃로 냉각시켰다. 고형물을 셀라이트 패드를 통해 여과한 다음, 플라스크 및 필터 케이크를 아세토니트릴 10 mL로 1회 세척하였다. 그 후, 4-아미노-3-니트로페놀 (6.73 g, 43.6 mmol, 1 당량) 및 탄산세슘 (18.5 g, 56.7 mmol, 1.3 당량)을 여액에 충전하고, 혼합물을 45 내지 60 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후에, 에틸 아세테이트 (30 mL, 6 부피)를 플라스크에 충전시켰다. 혼합물을 35 내지 40 ℃에서 15 내지 60 분 동안 교반한 다음, 35 내지 40 ℃에서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 플라스크 및 필터 케이크를 에틸 아세테이트 6 부피로 2회 세정하였다. 그 후, 여액을 0.5 N 수산화나트륨 용액 25 부피, 이어서 포화된 염화나트륨 용액 25 부피로 세척하였다. 생성된 용액을 적은 부피로 농축시키고, 이소프로판올 (25 mL, 5 부피)을 첨가하였다. 고형물을 20 내지 25 ℃에서 10 시간 이상 동안 과립화시킨 다음, 수집하고 진공하에 40 ℃에서 약간의 질소 방출로 건조시켜, 붉은 오렌지색의 솜털같은 고형물 7.7 g을 수득하였다 (74% 수율).
실시예 2
(8-벤질옥시-퀴놀린-2-일)-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-2-니트로-페닐]-아민의 제조
화합물, 8-벤질옥시-퀴놀린-2-올 (5 g, 18.5 mmol, 1.0 당량), 4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-2-니트로-페닐아민 (5.3 g, 22.2 mmol, 1.2 당량), 탄산세슘 (8.46 g, 26 mmol, 1.4 당량), DIPHOS (1,2-비스(디페닐포스피노)에탄; 443 mg, 111 μmol, 0.06 당량) 및 톨루엔 (75 mL, 15 부피)을 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 충전시켰다. 반응물을 탈산소화시켰다. 팔라듐 아세테이트 (83 mg, 37 μmol, 0.02 당량)를 첨가하고, 반응물을 다시 탈산소화시켰다. 반응물을 100 ℃에서 24 내지 30 시간 동안 가열하였다. 반응 완료시, 반응물을 55 ℃로 냉각시키고 디클로로에탄 ("DCE"; 75 mL, 15 부피)을 충전시켰다. 슬러리를 셀라이트 패드를 통해 여과한 다음, 플라스크 및 필터를 추가 DCE (50 mL, 10 부피)로 1회 세정하였다. 유기물을 적은 부피로 농축시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL, 10 부피)를 첨가하였다. 반응물을 환류로 가열하고, 20 내지 25 ℃로 냉각시켰다. 고형물을 10 내지 20 시간 동안 과립화시키고, 여과하고, 40 ℃에서 진공하에 약간의 질소 방출로 건조시켜 (8-벤질옥시-퀴놀린-2-일)-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-2-니트로-페닐]-아민 6.72 g을 오렌지색 고형물로서 수득하였다 (77% 수율). ~5% DIPHOS 비스-옥시드를 갖는 상기 물질은 NMR로 순도 약 95%로 판명되었다.
실시예 3
2-[5-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-올의 제조
화합물 (8-벤질옥시-퀴놀린-2-일)-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-2-니트로-페닐]-아민 (5 g, 10.6 mmol, 1.0 당량), 에탄올 (50 mL, 10 부피), 트리에틸아민 (7.8 mL, 56.2 mmol, 5.3 당량), 및 탄소상 수산화팔라듐 (500 mg, 0.1 중량 당량)을 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 충전시켰다. 상기 용액을 탈산소화시킨 다음, 50 ℃로 가열하였다. 반응물이 50 ℃에 이르면, 포름산 (2.2 mL, 56.2 mmol, 5.3 당량)을 천천히 충전시켜 임의의 발열 또는 탈기를 통제하였다. 이어서 반응물을 55 ℃에서 15 내지 25 시간 동안 가열하였다. 니트로기 환원 및 벤질기 제거를 APCI MS로 확인한 후에, 반응물을 40 ℃로 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 플라스크 및 필터 케이크를 에탄올 (2.5 부피)로 1회 세척하였다. 이어서, 여액을 포름아미딘 아세테이트 (2.3 g, 22.3 mmol, 2.1 당량)를 함유하는 다른 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 충전시키고, 반응물을 환류하에 약 8 시간 동안 가열하였다. 반응 완료시, 반응물을 20 내지 25 ℃로 냉각시키고 10 내지 20 시간 동안 입자화하였다. 고형물을 여과하여 단리하고, 진공하에 40 ℃에서 약간의 질소 방출로 건조시켜 2-[5-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-올 3.14 g을 황색 고형물로서 수득하였다 (82% 수율).
실시예 4
트리플루오로-메탄술폰산 2-[5-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴 놀린-8-일 에스테르의 제조
N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 (PhN(Tf)2, 2.72 g, 7.6 mmol, 1.1 당량), 2-[5-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-올 (2.5 g, 6.9 mmol, 1.0 당량), DMF (7.5 mL, 3 부피), 및 이어서 트리에틸아민 (1.9 mL, 13.8 mmol, 2.0 당량)을 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 충전시켰다. 슬러리를 20 내지 30 ℃에서 20 내지 30 시간 동안 교반하였다. 교반 기간 후에, 반응물을 여과하고 DMF (2.5 mL, 1 부피), 이어서 이소프로필 에테르 (5 mL, 2 부피)로 세척하고, 진공 하에 40 ℃에서 약간의 질소 방출로 건조시켜, 트리플루오로-메탄술폰산 2-[5-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일 에스테르 2.9 g을 회백색 고형물로서 수득하였다 (85% 수율).
실시예 5
(1-{2-[5-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘- 4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
BINAP (379 mg, 608 μmol, 0.06 당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (186 mg, 203 μmol, 0.02 당량) 및 톨루엔 (35 mL, 7 부피)을 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 용액을 탈산소화시키고, 20 내지 25 ℃에서 ~30 분 동안 교반하였다. 그 후, 트리플루오로-메탄술폰산 2-[5-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일 에스테르 (5 g, 10.1 mmol, 1 당량), 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (4.06 g, 20.3 mmol, 2.0 당량), 및 탄산세슘 (4.62 g, 14.2 mmol, 1.3 당량)를 충전시켰다. 반응물을 다시 탈산소화시킨 다음, 85 ℃로 24 내지 32 시간 동안 가열하였다. 반응 완료시, 반응물을 30 ℃로 냉각시키고, 디클로로에탄 (5 부피) 및 셀라이트 (0.5 중량 당량)를 첨가하였다. 슬러리를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 디클로로에탄 (5 부피)으로 세정하였다. 이어서, 모액을 적은 부피로 농축시키고, 에틸 아세테이트 (75 mL, 15 부피)로 충전시켰다. 저점성 슬러리를 20 내지 25 ℃에서 8 내지 15 시간 동안 과립화시킨 다음, 여과하였다. 모액을 수집하고, 2.5% NaH2PO4 용액 (3 x 9 부피)으로 세정하였다. 유기물을 다시 적은 부피로 농축시키고, 아세토니트릴 (25 mL, 5 부피)로 충전시켰다. 슬러리를 10 내지 20 시간 동안 과립화시킨 다음, 고형물을 여과하고, 진공하에 40 ℃에서 약간의 질소 방출로 건조시켜, (1-{2-[5-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 4.33 g을 황색 고형물로서 수득하였다 (79% 수율).
실시예 6
1-{2-[5-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘- 4-일아민의 제조
화합물, (1-{2-[5-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린- 8-일}-피페리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2 g, 3.68 mmol, 1 당량), 소듐 t-부톡시드 (1.77 g, 18.4 mmol, 5 당량), 2-메틸테트라히드로푸란 (30 mL, 15 부피), 및 물 (66 mL, 1 당량)을 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 환류로 가열하고, 24 내지 30 시간 동안 환류시켰다. 반응 완료시, 혼합물을 20 내지 30 ℃로 냉각시켰다. 반응물을 20% 시트르산 용액 (10 부피)으로 켄칭하고, 20 내지 30 ℃에서 30 내지 60 분 동안 교반하였다. 이 동안 시트레이트 염이 용액에 침전되었다. 50% 수산화나트륨 용액 (~1 중량 당량)으로 충전시켜 반응 혼합물을 염기성화시켰다 (pH 10-12). 층을 30 내지 40 ℃에서 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트 (10 부피)로 세척한 다음, 합한 유기물을 적은 부피로 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (14 mL, 7 부피)로 충전시키고 슬러리를 10 내지 20 시간 동안 과립화시켰다. 고형물을 여과하여 1-{2-[5-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민 (1.4 g, 86% 수율)을 단리하였다.
실시예 7
1-{2-[5-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘- 4-일아민 벤젠술포네이트의 제조
화합물, 1-{2-[5-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8- 일}-피페리딘-4-일아민 (2.44 g, 5.5 mmol, 1 당량) 및 에탄올 (24 mL, 10 부피)을 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 용액을 환류로 가열하여 출발 물질을 용해시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 에탄올 (5 mL, 2 부피) 중 벤젠술폰산 (918 mg, 5.2 mmol, 0.95 당량) 용액으로 충전하고, 반응물을 약 30 분 동안 환류로 가열하였다. 반응물을 20 내지 30 ℃로 냉각시키고, 16 내지 32 시간 동안 과립화하였다. 이어서, 상기 물질을 여과하고, 진공 하에 약간의 질소 방출로 건조시켜, 1-{2-[5-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-벤조이미다졸-1-일]-퀴놀린-8-일}-피페리딘-4-일아민 벤젠술포네이트 (2.8 g, 85% 수율)를 회백색 고형물로서 수득하였다.
Claims (3)
- 화학식 Ⅶ의 화합물을 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에 화학식 Ⅷ의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 Ⅵ의 화합물의 제조 방법.<화학식 Ⅵ>
<화학식 Ⅶ>
<화학식 Ⅷ>
상기 식에서,Bn은 벤질이고;각 R1, R2, 및 R3은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 할로, 시아노, CF3, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -O(C1-C6)알킬, -O(C3-C6)시클로알킬, 및 -NR12R13으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;R4는 -(CR5R6)mH이거나, 또는 -(CR7R8)n(4 내지 10 원)-방향족 또는 비방향족 헤테로시클릭이고, 여기서 m은 1 내지 5 범위의 정수이고, n은 0 내지 5 범위의 정수이고, 상기 4 내지 10 원 헤테로시클릭은 방향족의 경우에 1 내지 3개의 R9 치환체로 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있고, 상기 4 내지 10 원 헤테로시클릭은 비방향족의 경우에 어느 위치에서든 1 내지 3개의 R10 치환체로 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있고 헤테로원자에 인접하거나 직접 부착되지 않은 어느 위치에서든 1 내지 3개의 R11 치환체로 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있고;각 R5, R6, R7, 및 R8은 H 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;각 R9는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 할로, 시아노, CF3, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -O(C1-C6)알킬, -O(C3-C6)시클로알킬, 및 -NR14R15로부터 독립적으로 선택되고;각 R10은 H, (C1-C6)알킬, 및 (C3-C6)시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;각 R11은 할로, 시아노, CF3, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -O(C1-C6)알킬, -O(C3-C6)시클로알킬, 및 -NR16R17로부터 독립적으로 선택되고;R12, R13, R14, R15, R16 및 R17은 H, (C1-C6)알킬, 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;상기 각 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, -O(C1-C6)알킬 및 -O(C3-C6)시클로알킬 치환체는 어디에 존재하든지 할로, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬]2-아미노, 퍼할로(C1-C6)알킬, 퍼할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 히드록시, 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있다. - 제1항에 있어서, R1 및 R2가 둘 다 수소이고, 화학식 Ⅶ의 화합물이 화학식 ⅦA의 화합물인 방법.<화학식 ⅦA>
- 제2항에 있어서, 상기 반응이 방향족 용매, 에테르 또는 이의 혼합물의 존재하에 수행되는 방법.
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