CN101993416B - 喹啉类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及该化合物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类用作c-Met抑制剂的由下面通式(I)表示的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物,其制备方法,包含该化合物的药物组合物,以及这些化合物在制备用于预防或治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体(HGFR)相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病,以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物,尤其是用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一类用作c-Met抑制剂的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物,其制备方法、包含该化合物的药物组合物,以及这些化合物在在制备用于预防或治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体(HGFR)的相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进等相关的疾病,以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物,尤其是用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的用途。
背景技术
肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)又称分散因子(scatter factor,SF),是酪氨酸激酶受体家族c-Met的内源性配体。原癌基因Met与HGF/SF在乳腺癌、结肠癌、胃癌、前列腺癌等多种肿瘤中共表达。Met的过表达、HGF/SF的上调与这些肿瘤的转移和复发密切相关,已有的研究表明,Met极有可能成为诊断肿瘤转移和评价预后反应的重要指标。进一步分子机理研究表明,HGF/SF能够诱导β-连环蛋白(β-catenin)的酪氨酸磷酸化,破化肿瘤细胞间的粘附,从而促进细胞运动。HGF/SF还可以诱导尿激酶及其受体的表达,从而激活蛋白磷信号途径,引起胞外基质的降解。蛋白酶降解胞外基质,破坏细胞粘附,提高细胞运动性是肿瘤细胞侵袭的关键。另外,Met的GOF点突变与肾癌的发生发展密切相关。
c-Met是由原癌基因Met编码的蛋白,是由170KD的糖基化前体蛋白进一步糖基化修饰成熟裂解产生的50KD的α链和140KD的β链通过二硫键连接而成的异二聚体跨膜受体。c-Met在绝大部分的癌及部分肉瘤中具有高表达且和预后紧密相关,如肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、肾癌、神经胶质瘤、黑色素瘤等。c-Met通过与其配体HGF/SF相互作用或者通过其他途径激活胞内段的酪氨酸激酶,诱导细胞增殖、侵袭、迁移,抑制细胞凋亡,促进血管生成,在肿瘤的发生发展过程中发挥重要的作用。
不同于其他激酶,c-Met可以与细胞表面其他肿瘤相关分子相互作用,例如整合素家族、死亡相关受体、其他受体酪氨酸激酶等,从而交联激活放大肿瘤 相关效应,极大地促进了肿瘤的发生发展和转移,其中c-Met起到了枢纽的作用,抑制它就可以抑制多个肿瘤靶点发挥的效应。
尤其是值得注意的是,EGFR-TKIs获得性耐药正是由于Met基因激活ERBB3信号传导通路而引起的。同时进行的体外试验显示,当阻断c-Met信号后,易瑞沙可以恢复疗效。因此c-Met抑制剂与EGFR抑制剂的联合用药,能够延缓EGFR-TKIs获得性耐药的产生,延长其临床使用寿命。其具有重要的临床意义。
目前,阻断HGF-c-Met的信号转导是抗肿瘤治疗的策略之一。选择性阻断该通路不仅能够抑制肿瘤生长,还能够抑制肿瘤的转移。目前主要通过3种策略进行针对HGF-c-Met信号通路的靶向c-Met抑制剂研究:HGF与c-Met的生物拮抗剂、抑制PTK催化活性的小分子抑制剂以及针对HGF与c-Met的特异性抗体。其中绝大部分处于临床前研究,少数进入临床研究的尚处于1、2期阶段。
由于c-Met抑制剂类,尤其是小分子抑制剂类抗肿瘤药物多处于临床研究,尚未进入市场,而抗体药物往往比较昂贵,给该类药物的研发提供了广阔的空间。因此,c-Met激酶是一个富有前景的抗肿瘤药物研究的靶标。尽管目前针对这一信号通路发展的抑制剂较多,但结构还十分有限。本专利针对文献报道的一些小分子抑制剂结构设计了一类新型3、5-二取代和3、5、7-三取代的喹啉类衍生物,发现它们具有较好的c-Met抑制活性。
发明内容
本发明的一个目的是提供一类喹啉类衍生物化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物,所述化合物具有如下述通式I所示的结构,其为一类c-Met抑制剂,对c-Met具有较好的抑制作用。
本发明的另一个目的是提供上述通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物的制备方法。
本发明通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物通过抑制与介导生物体内的肝细胞生长因子受体(HGFR)相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进等发挥抑制肿瘤细胞生长的作用。这些化合物还有抑制血管新生或抑制癌细胞转移的作用。
因此,本发明的再一个目的是提供通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物在制备用于预防或治疗与生物体内的肝细 胞生长因子受体(HGFR)的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的应用,尤其是在制备用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的应用。
本发明的又一目的是提供包含通式(I)表示的化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物或者其混合物作为活性成分的药物组合物。
本发明的又一目的是提供上述药物组合物在用于预防或治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体(HGFR)的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病,以及与血管新生或癌转移相关的疾病中的应用,尤其是在用于治疗或预防肿瘤生长与转移中的应用。
本发明的另一个目的是提供一种治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体(HGFR)的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病以及与血管新生或癌转移相关的疾病的方法,所述方法包括向患者给药治疗有效量的包含通式(I)表示的化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物或者其混合物作为活性成分的药物组合物。
本发明所述的喹啉类衍生物类化合物的结构如下述通式I所示:
其中:
R1为单或双取代的脂肪族烷基氨基、芳香族氨基或环状氨基,其中:
所述单或双取代的脂肪族烷基氨基优选为C1~C8单或双取代的烷基氨基,非限制性地包括:甲氨基、二甲氨基、乙基氨基、二乙基氨基、正丙氨基、异丙氨基、二正丙氨基、二异丙氨基、正丁氨基、异丁氨基、叔丁氨基、二正丁氨基、二异丁氨基、二叔丁氨基、环丙烷氨基、环丁烷氨基、环戊烷氨基和环己烷氨基;
所述芳香族氨基非限制性地包括取代或未取代的苯胺基,其中取代的苯胺基非限制性地包括:2、3或4-甲基苯胺基,2、3或4-甲氧基苯胺基,2、3或4-硝基苯胺基,2、3或4-乙氧基苯胺基,3或4-叔丁基苯胺基,2、3或4-氯苯胺基,2、3或4-溴苯胺基,2、3或4-氟苯胺基,2、3或4-三氟甲基苯胺基,2、3或4-羟基苯胺基,2、3或4-氰基苯胺基等;
所述环状氨基优选为取代或未取代的C3~C6环状氨基,非限制性地包括:1- 氮丙啶基、1-氮(杂)环丁烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶烷基、吗啉-4-基以及4-取代的哌嗪-1-基,其中,所述4-取代的哌嗪-1-基非限制性地包括:4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-丙基哌嗪-1-基、4-苯基哌嗪-1-基、4-(4’-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基、4-(4’-甲基苯基)-哌嗪-1-基、4-(4’-氯苯基)-哌嗪-1-基、4-(4’-硝基苯基)-哌嗪-1-基、4-(3’-硝基苯基)-哌嗪-1-基、4-乙酰-哌嗪-1-基、4-三氟乙酰-哌嗪-1-基、4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基、4-卞氧羰基-哌嗪-1-基;
R2为芳基、氨基、磺酰氨基、磺酰氧基、酰胺基、脲基、硫脲基、烷氧基、取代或未取代的苯氧基、酰氧基,其中:
所述芳基非限制性地包括:取代或未取代的苯基、芳香杂环基和苯并杂环取代基;具体非限制性地包括:苯基、2、3或4-甲基苯基,2、3或4-甲氧基苯基,2、3或4-氯苯基,2、3或4-氟苯基,2、3或4-乙氧基苯基,2、3或4-叔丁基苯基,2、3或4-溴苯基,2、3或4-硝基苯基,2、3或4-三氟甲基苯基,2、3或4-氨甲酰基苯基,2、3或4-羟基苯基,2、3或4-氰基苯基,呋喃-2或3-基,2、3或4-甲基呋喃-2-基,2、4或5-甲基呋喃-3基、噻吩-2或3基,2、3或4-甲基噻吩-2-基,2、4或5-甲基噻吩-3-基、1H-吡咯-2或3基、吡啶-2、3或4-基、苯并[c][1,2,5]恶二唑啉-4或5-基,1H-吲哚-2、3、4、5、6或7-基,1,3-二氢-苯并[d]咪唑-2-酮-4或5-基,1H-吲哚-2-酮-4、5、6或7-基和1-甲基吲哚-2-酮-4、5、6或7-基等;
所述氨基可以为脂肪族烷基氨基或芳香族氨基,其中,
所述脂肪族烷基氨基非限制性地包括:甲氨基、二甲胺基、乙基氨基、二乙基氨基、正丙氨基、异丙氨基、二正丙氨基、二异丙氨基、正丁氨基、异丁氨基、叔丁氨基、二正丁氨基、二异丁氨基、二叔丁氨基、环丙烷氨基、环丁烷氨基、环戊烷胺基和环己烷胺基;
所述芳香族氨基非限制性地包括包括:取代或未取代的苯甲氨基,所述取代的苯甲氨基非限制性地包括:2、3或4-甲基苯甲氨基,2、3或4-甲氧基苯甲氨基,2、3或4-氯苯甲氨基,2、3或4-溴苯甲氨基,2、3或4-乙氧基苯甲氨基,2、3或4-叔丁基苯甲氨基,2、3或4-氟苯甲氨基,2、3或4-硝基苯甲氨基,2、3或4-三氟甲基苯甲氨基,2、3或4-氨甲酰基苯甲氨基,2、3或4-羟基苯甲氨基,2、3或4-氰基苯甲氨基等;取代或未取代的苯乙氨基,所述取代的苯乙氨基非限制性地包括:2、3或4-甲基苯乙氨基,2、3或4-甲氧基苯乙氨基,2、3或4-氯苯乙氨基,2、3或4-氟苯乙氨基,2、3或4-硝基苯乙氨基,2、3或4-溴苯乙氨基,2、3或4-乙氧基苯乙氨基,2、3或4-叔丁基苯乙氨基,2、 3或4-三氟甲基苯乙氨基,2、3或4-氨甲酰基苯乙氨基,2、3或4-羟基苯乙氨基,2、3或4-氰基苯乙氨基等;取代或未取代的苯丙氨基,所述取代的苯丙氨基非限制性地包括:2、3或4-甲基苯丙氨基,2、3或4-甲氧基苯丙氨基,2、3或4-氯苯丙氨基,2、3或4-氟苯丙氨基,2、3或4-溴苯丙氨基,2、3或4-乙氧基苯丙氨基,2、3或4-硝基苯丙氨基,2、3或4-三氟甲基苯丙氨基、2、3或4-氨甲酰基苯丙氨基,2、3或4-羟基苯丙氨基,2、3或4-氰基苯丙氨基等;取代或未取代的苯并杂环甲氨基,非限制性地包括:苯并[c][1,2,5]噁二唑啉-4或5-基-甲氨基,1H-吲哚-2、3、4、5、6或7-基-甲氨基,1,3-二氢-苯并[d]咪唑-2-酮-4或5-基-甲氨基,1H-吲哚-2-酮-4、5、6或7-基-甲氨基,1-甲基吲哚-2-酮-4、5、6或7-基-甲氨基等;取代或未取代的苯并杂环乙氨基,非限制性地包括:苯并[c][1,2,5]噁二唑啉-4或5-基-乙氨基,1H-吲哚-2、3、4、5、6或7-基-乙氨基,1,3-二氢-苯并[d]咪唑-2-酮-4或5-基-乙氨基,1H-吲哚-2-酮-2、3、4、5、6或7-基-乙氨基,1-甲基吲哚-2-酮-4、5、6或7-基-乙氨基等;取代或未取代的苯并杂环丙氨基,非限制性地包括:苯并[c][1,2,5]噁二唑啉-4或5-基-丙氨基,1H-吲哚-2、3、4、5、6或7-基-丙氨基,1,3-二氢-苯并[d]咪唑-2-酮-4或5-基-丙氨基,1H-吲哚-2-酮-4、5、6或7-基-丙氨基,1-甲基吲哚-2-酮-4、5、6或7-基-丙氨基等;取代或未取代的苯氨基所述取代的苯氨基非限制性地包括:2、3或4-甲基苯氨基,2、3或4-甲氧基苯氨基,2、3或4-氯苯氨基,2、3或4-氟苯氨基,2、3或4-硝基苯氨基,2、3或4-三氟甲基苯氨基,2、3或4-乙氧基苯氨基,2、3或4-溴苯氨基,2、3或4-氨甲酰基苯氨基,2、3或4-羟基苯基,2、3或4-氰基苯基等;取代或未取代的苯并杂环类氨基,非限制性地包括:苯并[c][1,2,5]噁二唑啉-4或5-基-氨基,1H-吲哚-2、3、4、5、6或7-基-氨基,1,3-二氢-苯并[d]咪唑-2-酮-4或5-基-氨基,1H-吲哚-2-酮-4、5、6或7-基-氨基,1-甲基吲哚-2-酮-4、5、6或7-基-氨基等;
所述磺酰氨基可以为脂肪族烷基磺酰氨基或芳香族磺酰氨基,其中:
所述脂肪族烷基磺酰氨基优选为C1~C8烷基磺酰氨基,非限制性地包括甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、正丙磺酰氨基、异丙磺酰氨基、正丁磺酰氨基、异丁磺酰氨基、叔丁磺酰氨基、环丙烷磺酰氨基、环丁烷磺酰氨基、环戊烷磺酰氨基、环己烷磺酰氨基;
所述芳香族磺酰氨基非限制性地包括:取代或未取代的苯磺酰氨基,所述取代的苯磺酰氨基非限制性地包括:2、3或4-甲基苯磺酰氨基,2、3或4-甲氧基苯磺酰氨基,2、3或4-氯苯磺酰氨基,2、3或4-氟苯磺酰氨基,2、3或4- 溴苯磺酰氨基,2、3或4-乙氧基苯磺酰氨基,2、3或4-硝基苯磺酰氨基,2、3或4-三氟甲基苯磺酰氨基,2、3或4-氨甲酰基苯磺酰氨基,2、3或4-羟基苯磺酰氨基和2、3或4-氰基苯磺酰氨基等;取代或未取代的苯甲磺酰氨基,所述取代的苯甲磺酰氨基非限制性地包括:2、3或4-甲基苯甲磺酰氨基,2、3或4-甲氧基苯甲磺酰氨基,2、3或4-乙氧基苯甲磺酰氨基,2、3或4-氯苯甲磺酰氨基,2、3或4-氟苯甲磺酰氨基,2、3或4-溴苯甲磺酰氨基,2、3或4-硝基苯甲磺酰氨基,2、3或4-三氟甲基苯甲磺酰氨基,2、3或4-氨甲酰基苯甲磺酰氨基,2、3或4-羟基苯甲磺酰氨基,2、3或4-氰基苯甲磺酰氨基等;取代或未取代的苯乙磺酰氨基,所述取代的苯乙磺酰氨基非限制性地包括:2、3或4-甲基苯乙磺酰氨基,2、3或4-甲氧基苯乙磺酰氨基,2、3或4-乙氧基苯乙磺酰氨基,2、3或4-氯苯乙磺酰氨基,2、3或4-氟苯乙磺酰氨基,2、3或4-溴苯乙磺酰氨基,2、3或4-硝基苯乙磺酰氨基,2、3或4-三氟甲基苯乙磺酰氨基,2、3或4-氨甲酰基苯乙磺酰氨基,2、3或4-羟基苯乙磺酰氨基,2、3或4-氰基苯乙磺酰氨基等;取代或未取代的苯丙磺酰氨基,所述取代的苯丙磺酰氨基非限制性地包括:2、3或4-甲基苯丙磺酰氨基,2、3或4-甲氧基苯丙磺酰氨基,2、3或4-乙氧基苯丙磺酰氨基,2、3或4-氯苯丙磺酰氨基,2、3或4-氟苯丙磺酰氨基,2、3或4-溴苯丙磺酰氨基,2、3或4-硝基苯丙磺酰氨基,2、3或4-三氟甲基苯丙磺酰氨基,2、3或4-氨甲酰基苯丙磺酰氨基,2、3或4-羟基苯丙磺酰氨基,2、3或4-氰基苯丙磺酰氨基等;
所述磺酰氧基可以为脂肪族烷基磺酰氧基或芳香族磺酰氧基,其中,
所述脂肪族烷基磺酰氧基优选为C1~C8烷基磺酰氧基,非限制性地包括甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、正丙磺酰氧基、异丙磺酰氧基、正丁磺酰氧基、异丁磺酰氧基、叔丁磺酰氧基、环丙烷磺酰氧基、环丁烷磺酰氧基、环戊烷磺酰氧基、环己烷磺酰氧基;
所述芳香族磺酰氧基非限制性地包括:取代和未取代的苯磺酰氧基,所述取代的苯磺酰氧基非限制性地包括:2、3或4-甲基苯磺酰氧基,2、3或4-甲氧基苯磺酰氧基,2、3或4-氯苯磺酰氧基,2、3或4-氟苯磺酰氧基,2、3或4-溴苯磺酰氧基,2、3或4-乙氧基苯磺酰氧基,2、3或4-硝基苯磺酰氧基,2、3或4-三氟甲基苯磺酰氧基,2、3或4-氨甲酰基苯磺酰氧基,2、3或4-羟基苯磺酰氧基和2、3或4-氰基苯磺酰氧基等;取代或未取代的苯甲磺酰氧基,所述取代的苯甲磺酰氧基非限制性地包括:2、3或4-甲基苯甲磺酰氧基,2、3或4-乙氧基苯甲磺酰氧基,2、3或4-氯苯甲磺酰氧基,2、3或4-氟苯甲磺酰氧基, 2、3或4-溴苯甲磺酰氧基,2、3或4-硝基苯甲磺酰氧基,2、3或4-三氟甲基苯甲磺酰氧基,2、3或4-氨甲酰基苯甲磺酰氧基,2、3或4-羟基苯甲磺酰氧基,2、3或4-氰基苯甲磺酰氧基等;取代或未取代的苯乙磺酰氧基,所述取代的苯乙磺酰氧基非限制性地包括:2、3或4-甲基苯乙磺酰氧基,2、3或4-甲氧基苯乙磺酰氧基,2、3或4-乙氧基苯乙磺酰氧基,2、3或4-氯苯乙磺酰氧基,2、3或4-氟苯乙磺酰氧基,2、3或4-溴苯乙磺酰氧基,2、3或4-硝基苯乙磺酰氧基,2、3或4-三氟甲基苯乙磺酰氧基,2、3或4-氨甲酰基苯乙磺酰氧基,2、3或4-羟基苯乙磺酰氧基,2、3或4-氰基苯乙磺酰氧基等;取代或未取代的苯丙磺酰氧基,所述取代的苯丙磺酰氧基非限制性地包括:2、3或4-甲基苯丙磺酰氧基,2、3或4-甲氧基苯丙磺酰氧基,2、3或4-乙氧基苯丙磺酰氧基,2、3或4-氯苯丙磺酰氧基,2、3或4-氟苯丙磺酰氧基,2、3或4-溴苯丙磺酰氧基,2、3或4-硝基苯丙磺酰氧基,2、3或4-三氟甲基苯丙磺酰氧基,2、3或4-氨甲酰基苯丙磺酰氧基,2、3或4-羟基苯丙磺酰氧基,2、3或4-氰基苯丙磺酰氧基等;
所述酰氨基可以为脂肪族烷基酰氨基或芳香族酰氨基,其中,
所述脂肪族烷基酰氨基优选为C1~C8烷基酰氨基,非限制性地包括甲酰氨基、乙酰氨基、正丙酰氨基、异丙酰氨基、正丁酰氨基、异丁酰氨基、叔丁酰氨基、环丙烷酰氨基、环丁烷酰氨基、环戊烷酰氨基、环己烷酰氨基;
所述芳香族酰氨基非限制性地包括:1-(2、3或4-氟苯基)-2-酮-1,2-二氢吡啶-3-基-甲酰胺基;取代或未取代的苯甲酰氨基,所述取代的苯甲酰氨基非限制性地包括:2、3或4-甲基苯甲酰氨基,2、3或4-甲氧基苯甲酰氨基,2、3或4-乙氧基苯甲酰氨基,2、3或4-氯苯甲酰氨基,2、3或4-溴苯甲酰氨基,2、3或4-氟苯甲酰氨基,2、3或4-硝基苯甲酰氨基,2、3或4-三氟甲基苯甲酰氨基,2、3或4-氨甲酰基苯甲酰氨基,2、3或4-羟基苯甲酰氨基,2、3或4-氰基苯甲酰氨基等;取代或未取代的苯乙酰氨基,所述取代的苯乙酰氨基非限制性地包括:2、3或4-甲基苯乙酰氨基,2、3或4-甲氧基苯乙酰氨基,2、3或4-乙氧基苯乙酰氨基,2、3或4-氯苯乙酰氨基,2、3或4-溴苯乙酰氨基,2、3或4-氟苯乙酰氨基,2、3或4-硝基苯乙酰氨基,2、3或4-三氟甲基苯乙酰氨基,2、3或4-氨甲酰基苯乙酰氨基,2、3或4-羟基苯乙酰氨基,2、3或4-氰基苯乙酰氨基等;取代或未取代的苯丙酰氨基,所述取代的苯丙酰氨基非限制性地包括:2、3或4-甲基苯丙酰氨基,2、3或4-甲氧基苯丙酰氨基,2、3或4-乙氧基苯乙酰氨基,2、3或4-溴苯乙酰氨基,2、3或4-氯苯丙酰氨基,2、3 或4-氟苯丙酰氨基,2、3或4-硝基苯丙酰氨基,2、3或4-三氟甲基苯丙酰氨基,2、3或4-氨甲酰基苯丙酰氨基,2、3或4-羟基苯丙酰氨基,2、3或4-氰基苯丙酰氨基等;
所述脲基可以为脂肪族烷基脲基或芳香族脲基,其中,
所述脂肪族烷基脲基优选为C1~C8烷基脲基,非限制性地包括:甲脲基、乙脲基、正丙脲基、异丙脲基、正丁脲基、异丁脲基、叔丁脲基、环丙烷脲基、环丁烷脲基、环戊烷脲基、环己烷脲基;
所述芳香族脲基非限制性地包括:取代的或未取代的苯脲基,所述取代的苯脲基非限制性地包括:2、3或4-甲基苯脲基,2、3或4-甲氧基苯脲基,2、3或4-乙氧基苯脲基,2、3或4-氯苯脲基,2、3或4-溴苯脲基,2、3或4-氟苯脲基,2、3或4-硝基苯脲基,2、3或4-三氟甲基苯脲基,2、3或4-氨甲酰基苯脲基,2、3或4-羟基苯脲基,2、3或4-氰基苯脲基等;取代的或未取代的苯并杂环脲基,非限制性地包括:苯并[c][1,2,5]恶二唑啉-4或5-基-脲基,1H-吲哚-2、3、4、5、6或7-基-脲基,1,3-二氢-苯并[d]咪唑-2-酮-4或5-基-脲基,1H-吲哚-2-酮-4、5、6或7-基-脲基,1-甲基吲哚-2-酮-4、5、6或7-基-脲基等;
所述硫脲基可以为脂肪族烷基硫脲基或芳香族硫脲基,其中,
所述脂肪族烷基硫脲基优选为C1~C8烷基硫脲基,非限制性地包括:甲硫脲基、乙硫脲基、正丙硫脲基、异丙硫脲基、正丁硫脲基、异丁硫脲基、叔丁硫脲基、环丙烷硫脲基、环丁烷硫脲基、环戊烷硫脲基、环己烷硫脲基;
所述芳香族硫脲基非限制性地包括:取代的或未取代的苯硫脲基,所述取代的苯硫脲基非限制性地包括:2、3或4-甲基苯硫脲基,2、3或4-甲氧基苯硫脲基,2、3或4-乙氧基苯硫脲基,2、3或4-氯苯硫脲基,2、3或4-溴苯硫脲基,2、3或4-氟苯硫脲基,2、3或4-硝基苯硫脲基,2、3或4-三氟甲基苯硫脲基,2、3或4-氨甲酰基苯硫脲基,2、3或4-羟基苯硫脲基,2、3或4-氰基苯硫脲基等;取代的或未取代的苯并杂环硫脲基,非限制性地包括:苯并[c][1,2,5]恶二唑啉-4或5-基-硫脲基,1H-吲哚-2、3、4、5、6或7-基-硫脲基,1,3-二氢-苯并[d]咪唑-2-酮-4或5-基-硫脲基,1H-吲哚-2-酮-4、5、6或7-基-硫脲基,1-甲基吲哚-2-酮-4、5、6或7-基-硫脲基等;
所述烷氧基可以为脂肪族烷氧基或芳香族烷氧基,其中,
所述脂肪族烷氧基优选为C1~C8烷氧基,非限制性地包括:甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丙烷氧基、环丁烷氧基、环戊烷氧基、环己烷氧基;
所述芳香族烷氧基非限制性地包括:取代的或未取代的苯甲氧基,所述取代的苯甲氧基非限制性地包括:2、3或4-甲基苯甲氧基,2、3或4-甲氧基苯甲氧基,2、3或4-乙氧基苯甲氧基,2、3或4-氯苯甲氧基,2、3或4-溴苯甲氧基,2、3或4-氟苯甲氧基,2、3或4-硝基苯甲氧基,2、3或4-三氟甲基苯甲氧基,2、3或4-氨甲酰基苯甲氧基,2、3或4-羟基苯甲氧基,2、3或4-氰基苯甲氧基,4-[1-(4-氟苯基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基-甲酰胺基]-2-氟苯甲氧基,4-[5-(4-氟苯基)-4-羰基-1,4-二氢吡啶-3-基-甲酰胺基]-2-氟苯甲氧基,4-(6-苯基-1-氧吡啶-2-基-甲酰胺基)-2-氟苯甲氧基等;取代的或未取代的苯乙氧基,所述取代的苯乙氧基非限制性地包括:2、3或4-甲基苯乙氧基,2、3或4-甲氧基苯乙氧基,2、3或4-乙氧基苯乙氧基,2、3或4-氯苯乙氧基,2、3或4-氟苯乙氧基,2、3或4-溴苯乙氧基,2、3或4-硝基苯乙氧基,2、3或4-氰基苯乙氧基,4-[1-(4-氟苯基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基-甲酰胺基]-2-氟苯乙氧基,2、3或4-三氟甲基苯乙氧基,2、3或4-氨甲酰基苯乙氧基,2、3或4-羟基苯乙氧基,4-[5-(4-氟苯基)-4-羰基-1,4-二氢吡啶-3-基-甲酰胺基]-2-氟苯乙氧基,4-(6-苯基-1-氧吡啶-2基-甲酰胺基)-2-氟苯乙氧基等;取代的或未取代的苯丙氧基,所述取代的苯丙氧基非限制性地包括:2、3或4-甲基苯丙氧基,2、3或4-甲氧基苯丙氧基,2、3或4-乙氧基苯丙氧基,2、3或4-氯苯丙氧基,2、3或4-溴苯丙氧基,2、3或4-氟苯丙氧基,2、3或4-硝基苯丙氧基,2、3或4-三氟甲基苯丙氧基,2、3或4-氰基苯丙氧基,2、3或4-氨甲酰基苯丙氧基,2、3或4-羟基苯丙氧基,4-[1-(4-氟苯基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基-甲酰胺基]-2-氟苯丙氧基,4-[5-(4-氟苯基)-4-羰基-1,4-二氢吡啶-3-基-甲酰胺基]-2-氟苯丙氧基,4-(6-苯基-1-氧吡啶-2-基-甲酰胺基)-2-氟苯丙氧基等;
所述苯氧基非限制性地包括:取代的或未取代的苯氧基,所述取代的苯氧基非限制性地包括:2、3或4-甲基苯氧基,2、3或4-甲氧基苯氧基,2、3或4-乙氧基苯氧基,2、3或4-溴基苯氧基,2、3或4-氯苯氧基,2、3或4-氟苯氧基,2、3或4-硝基苯氧基,2、3或4-三氟甲基苯氧基,2、3或4-氨甲酰基苯氧基,2、3或4-羟基苯氧基,2、3或4-氰基苯氧基,4-[1-(4-氟苯基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基-甲酰胺基]-2-氟苯氧基,4-[5-(4-氟苯基)-4-羰基-1,4-二氢吡啶-3-基-甲酰胺基]-2-氟苯氧基,4-(6-苯基-1-氧吡啶-2-基-甲酰胺基)-2-氟苯苯氧基等;
所述酰氧基可以为脂肪族烷基酰氧基或芳香族酰氧基,其中,
所述脂肪族烷基酰氧基优选为C1~C8烷基酰氧基,非限制性地包括:甲酰 氧基、乙酰氧基、正丙酰氧基、异丙酰氧基、正丁酰氧基、异丁酰氧基、叔丁酰氧基、环丙烷酰氧基、环丁烷酰氧基、环戊烷酰氧基、环己烷酰氧基;
所述芳香族酰氧基非限制性地包括:取代的或未取代的苯甲酰氧基,所述取代的苯甲酰氧基非限制性地包括:2、3或4-甲基苯甲酰氧基,2、3或4-甲氧基苯甲酰氧基,2、3或4-乙氧基苯甲酰氧基,2、3或4-溴苯甲酰氧基,2、3或4-氯苯甲酰氧基,2、3或4-氟苯甲酰氧基,2、3或4-硝基苯甲酰氧基,2、3或4-三氟甲基苯甲酰氧基,2、3或4-氨甲酰基苯甲酰氧基,2、3或4-羟基苯甲酰氧基,2、3或4-氰基苯甲酰氧基等;取代的或未取代的苯乙酰氧基,所述取代的苯乙酰氧基非限制性地包括:2、3或4-甲基苯乙酰氧基,2、3或4-甲氧基苯乙酰氧基,2、3或4-乙氧基苯乙酰氧基,2、3或4-氯苯乙酰氧基,2、3或4-氟苯乙酰氧基,2、3或4-溴苯乙酰氧基,2、3或4-硝基苯乙酰氧基,2、3或4-三氟甲基苯乙酰氧基,2、3或4-氨甲酰基苯乙酰氧基,2、3或4-羟基苯乙酰氧基,2、3或4-氰基苯乙酰氧基等;取代的或未取代的苯丙酰氧基,所述取代的苯丙酰氧基非限制性地包括:2、3或4-甲基苯丙酰氧基,2、3或4-乙氧基苯丙酰氧基,2、3或4-甲氧基苯丙酰氧基,2、3或4-氯苯丙酰氧基,2、3或4-溴苯丙酰氧基,2、3或4-氟苯丙酰氧基,2、3或4-硝基苯丙酰氧基,2、3或4-三氟甲基苯丙酰氧基,2、3或4-氨甲酰基苯丙酰氧基,2、3或4-羟基苯丙氧酰基,2、3或4-氰基苯丙酰氧基等;
R3可以为氢、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基等;
但通式I中不包括化合物:3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(3-硝基苯甲氧基)喹啉。
所述通式(I)表示的化合物的药学上可接受的盐非限制性地包括:无机酸盐,如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等;有机酸盐,如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等;烷基磺酸盐,如甲基磺酸盐、乙基磺酸盐等;芳基磺酸盐,如苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
所述通式I表示的化合物的药学上可接受的溶剂合物非限制性地包括通式I表示的化合物与水、乙醇、异丙醇、乙醚、丙酮等的溶剂合物。
优选地,所述通式(I)的化合物为一类由以下通式之一表示的喹啉类化合物,
其中:
R1和R3与通式(I)中的限定相同;
R4可以为脂肪族烷基、芳香族烷基或芳香基,其中,
所述脂肪族烷基优选为C1~C8烷基,非限制性地包括:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基;
所述芳香族烷基非限制性地包括:取代的或未取代的苯甲基,所述取代的苯甲基非限制性地包括:2、3或4-甲基苯甲基,2、3或4-甲氧基苯甲基,2、3或4-乙氧基苯甲基,2、3或4-氯苯甲基,2、3或4-溴苯甲基,2、3或4-氟苯甲基,2、3或4-硝基苯甲基,2、3或4-三氟甲基苯甲基,2、3或4-氨甲酰基苯甲基,2、3或4-羟基苯甲基,2、3或4-氰基苯甲基,4-[1-(4-氟苯基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基-甲酰胺基]-2-氟苯甲基,4-[5-(4-氟苯基)-4-羰基-1,4-二氢吡啶-3-基-甲酰胺基]-2-氟苯甲基,4-(6-苯基-1-吡啶-2-基-甲酰胺基)-2-氟苯甲基等;取代的或未取代的苯乙基,所述取代的苯乙基非限制性地包括:2、3或4-甲基苯乙基,2、3或4-甲氧基苯乙基,2、3或4-乙氧基苯乙基,2、3或4-氯苯乙基,2、3或4-氟苯乙基,2、3或4-溴苯乙基,2、3或4-硝基苯乙基,2、3或4-氰基苯乙基,4-[1-(4-氟苯基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3基-甲酰胺基]-2-氟苯乙基,2、3或4-三氟甲基苯乙基,2、3或4-氨甲酰基苯乙基,2、3或4-羟基苯乙基,4-[5-(4-氟苯基)-4-羰基-1,4-二氢吡啶-3基-甲酰胺基]-2-氟苯乙基,4-(6-苯基-1-吡啶-2基-甲酰胺基)-2-氟苯乙基等;取代的或未取代的苯丙基,所述取代的苯丙基非限制性地包括:2、3或4-甲基苯丙基,2、3或4-甲氧基苯丙基,2、3或4-乙氧基苯丙基,2、3或4-氯苯丙基,2、3或4-溴苯丙基,2、3或4-氟苯 丙基,2、3或4-硝基苯丙基,2、3或4-三氟甲基苯丙基,2、3或4-氰基苯丙基,2、3或4-氨甲酰基苯丙基,2、3或4-羟基苯丙基,4-[1-(4-氟苯基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基-甲酰胺基]-2-氟苯丙基,4-[5-(4-氟苯基)-4-羰基-1,4-二氢吡啶-3-基-甲酰胺基]-2-氟苯丙基,4-(6-苯基-1-吡啶-2-基-甲酰胺基)-2-氟苯丙基等;
所述芳香基非限制性地包括:取代的或未取代的苯基,所述取代的苯基非限制性地包括:2、3或4-甲基苯基,2、3或4-甲氧基苯基,2、3或4-乙氧基苯基,2、3或4-溴苯基,2、3或4-氯苯基,2、3或4-氟苯基,2、3或4-硝基苯基,2、3或4-三氟甲基苯基,2、3或4-氨甲酰基苯基,2、3或4-羟基苯基,2、3或4-氰基苯基,4-[1-(4-氟苯基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基-甲酰胺基]-2-氟苯基,4-[5-(4-氟苯基)-4-羰基-1,4-二氢吡啶-3-基-甲酰胺基]-2-氟苯基,4-(6-苯基-1-吡啶-2-基-甲酰胺基)-2-氟苯基等;
R5可以为脂肪族烷基、芳香族烷基或芳香基,其中,所述脂肪族烷基非限制性地包括:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基和环己烷基;
所述芳香族烷基非限制性地包括:取代或未取代的苯甲基,所述取代的苯甲基非限制性地包括:2、3或4-甲基苯甲基,2、3或4-甲氧基苯甲基,2、3或4-乙氧基苯甲基,2、3或4-氯苯甲基,2、3或4-溴苯甲基,2、3或4-叔丁基苯甲基,2、3或4-氟苯甲基,2、3或4-硝基苯甲基,2、3或4-三氟甲基苯甲基,2、3或4-甲酰基苯甲基,2、3或4-羟基苯甲基,2、3或4-氰基苯甲基等;取代或未取代的苯乙基,所述取代的苯乙基非限制性地包括:2、3或4-甲基苯乙基,2、3或4-甲氧基苯乙基,2、3或4-氯苯乙基,2、3或4-氟苯乙基,2、3或4-硝基苯乙基,2、3或4-溴苯乙基,2、3或4-乙氧基苯乙基,2、3或4-叔丁基苯乙基,2、3或4-三氟甲基苯乙基,2、3或4-甲酰基苯乙基,2、3或4-羟基苯乙基,2、3或4-氰基苯乙基等;取代或未取代的苯丙基,所述取代的苯丙基非限制性地包括:2、3或4-甲基苯丙基,2、3或4-甲氧基苯丙基,2、3或4-乙氧基苯丙基,2、3或4-氯苯丙基,2、3或4-氟苯丙基,2、3或4-溴苯丙基,2、3或4-硝基苯丙基,2、3或4-三氟甲基苯丙基、2、3或4-氨甲酰基苯丙基,2、3或4-羟基苯丙基,2、3或4-氰基苯丙基等;取代或未取代的苯并杂环甲基,非限制性地包括:苯并[c][1,2,5]噁二唑啉-4或5-基-甲基,1H-吲哚-2、3、4、5、6或7-基-甲基,1,3-二氢-苯并[d]咪唑-2-酮-4或5-基-甲基,1H-吲哚-2-酮-4、5、6或7-基-甲基,1-甲基吲哚-2-酮-4、5、6或7-基-甲基等;取代或未取代的苯并杂环乙基,非限制性地包括:苯并[c][1,2,5]噁二唑啉-4或5- 基-乙基,1H-吲哚-2、3、4、5、6或7-基-乙基,1,3-二氢-苯并[d]咪唑-2-酮-4或5-基-乙基,1H-吲哚-2-酮-2、3、4、5、6或7-基-乙基,1-甲基吲哚-2-酮-4、5、6或7-基-乙基等;
所述芳香基非限制性地包括:取代或未取代的苯基,所述取代的苯基非限制性地包括:2、3或4-甲基苯基,2、3或4-甲氧基苯基,2、3或4-乙氧基苯基,2、3或4-氯苯基,2、3或4-氟苯基,2、3或4-溴苯基,2、3或4-硝基苯基,2、3或4-三氟甲基苯基,2、3或4-甲酰基苯基,2、3或4-羟基苯基,2、3或4-氰基苯基等;取代或未取代的苯并杂环基,非限制性地包括:苯并[c][1,2,5]噁二唑啉-4或5-基,1H-吲哚-2、3、4、5、6或7-基,1,3-二氢-苯并[d]咪唑-2-酮-4或5-基,1H-吲哚-2-酮-4、5、6或7-基,1-甲基吲哚-2-酮-4、5、6或7-基等;
R6和R12可以各自独立为脂肪族烷基、芳香族烷基或芳香基,其中:
所述脂肪族烷基优选为C1~C8烷基,非限制性地包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基;
所述芳香族烷基非限制性地包括:苯甲基,2、3或4-甲基苯甲基,2、3或4-甲氧基苯甲基,2、3或4-乙氧基苯甲基,2、3或4-氯苯甲基,2、3或4-溴苯甲基,2、3或4-氟苯甲基,2、3或4-硝基苯甲基,2、3或4-三氟甲基苯甲基,2、3或4-氨甲酰基苯甲基,2、3或4-羟基苯甲基,2、3或4-氰基苯甲基,取代或未取代的苯乙基,所述取代的苯乙基非限制性地包括:2、3或4-甲基苯乙基,2、3或4-甲氧基苯乙基,2、3或4-乙氧基苯乙基,2、3或4-氯苯乙基,2、3或4-氟苯乙基,2、3或4-溴苯乙基,2、3或4-硝基苯乙基,2、3或4-三氟甲基苯乙基,2、3或4-氨甲酰基苯乙基,2、3或4-羟基苯乙基,2、3或4-氰基苯乙基等;取代或未取代的苯丙基,所述取代的苯丙基非限制性地包括:2、3或4-甲基苯丙基,2、3或4-甲氧基苯丙基,2、3或4-氯苯丙基,2、3或4-氟苯丙基,2、3或4-溴苯丙基,2、3或4-乙氧基苯丙基,2、3或4-硝基苯丙基,2、3或4-三氟甲基苯丙基,2、3或4-氨甲酰基苯丙基,2、3或4-羟基苯丙基,2、3或4-氰基苯丙基等;
所述芳香基非限制性地包括:取代或未取代的苯基,所述取代的苯基非限制性地包括:2、3或4-甲基苯基,2、3或4-甲氧基苯基,2、3或4-乙氧基苯基,2、3或4-氯苯基,2、3或4-氟苯基,2、3或4-溴苯基,2、3或4-硝基苯基,2、3或4-三氟甲基苯基,2、3或4-氨甲酰基苯基,2、3或4-羟基苯基和 2、3或4-氰基苯基等;
R7和R11可以各自独立为脂肪族烷基、芳香族烷基或芳香基,其中,
所述脂肪族烷基优选为C1~C8烷基,非限制性地包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基;
所述芳香族烷基非限制性地包括:取代或未取代的苯甲基,所述取代的苯甲基非限制性地包括:2、3或4-甲基苯甲基,2、3或4-甲氧基苯甲基,2、3或4-乙氧基苯甲基,2、3或4-氯苯甲基,2、3或4-溴苯甲基,2、3或4-氟苯甲基,2、3或4-硝基苯甲基,2、3或4-三氟甲基苯甲基,2、3或4-氨甲酰基苯甲基,2、3或4-羟基苯甲基,2、3或4-氰基苯甲基等;取代或未取代的苯乙基,所述取代的苯乙基非限制性地包括:2、3或4-甲基苯乙基,2、3或4-甲氧基苯乙基,2、3或4-乙氧基苯乙基,2、3或4-氯苯乙基,2、3或4-溴苯乙基,2、3或4-氟苯乙基,2、3或4-硝基苯乙基,2、3或4-三氟甲基苯乙基,2、3或4-氨甲酰基苯乙基,2、3或4-羟基苯乙基,2、3或4-氰基苯乙基等;
所述芳香基非限制性地包括:1-(2、3或4-氟苯基)-2-酮-1,2-二氢吡啶-3-基,取代或未取代的苯基,所述取代的苯基非限制性地包括:2、3或4-甲基苯基,2、3或4-甲氧基苯基,2、3或4-乙氧基苯基,2、3或4-溴苯基,2、3或4-氯苯基,2、3或4-氟苯基,2、3或4-硝基苯基,2、3或4-三氟甲基苯基,2、3或4-氨甲酰基苯基,2、3或4-羟基苯基,2、3或4-氰基苯基等;
R8和R9可以各自独立为脂肪族烷基或芳香基,其中,
所述脂肪族烷基优选为C1~C8烷基,非限制性地包括:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基;
所述芳香基非限制性地包括:取代的或未取代的苯基,所述取代的苯基非限制性地包括:2、3或4-甲基苯基,2、3或4-甲氧基苯基,2、3或4-乙氧基苯基,2、3或4-氯苯基,2、3或4-溴苯基,2、3或4-氟苯基,2、3或4-硝基苯基,2、3或4-三氟甲基苯基,2、3或4-氨甲酰基苯基,2、3或4-羟基苯基,2、3或4-氰基苯基等;取代的或未取代的苯并杂环基,非限制性地包括:苯并[c][1,2,5]恶二唑啉-4或5-基,1H-吲哚-2、3、4、5、6或7-基,1,3-二氢-苯并[d]咪唑-2-酮-4或5-基,1H-吲哚-2-酮-4、5、6或7-基,1-甲基吲哚-2-酮-4、5、6或7-基等;
R10可以为苯基或取代的苯基、芳香杂环基或苯并杂环取代基,非限制性地 包括:2、3或4-甲基苯基,2、3或4-叔丁基苯基,2、3或4-甲氧基苯基,2、3或4-乙氧基苯基,2、3或4-氯苯基,2、3或4-氟苯基,2、3或4-溴苯基,2、3或4-硝基苯基,2、3或4-三氟甲基苯基,2、3或4-氨甲酰基苯基,2、3或4-羟基苯基,2、3或4-氰基苯基,呋喃-2或3-基,2、3或4-甲基呋喃-2-基,2、4或5-甲基呋喃-3-基、噻吩-2或3-基,2、3或4-甲基噻吩-2-基,2、4或5-甲基噻吩-3-基、1H-吡咯-2或3-基、吡啶-2、3或4基、苯并[c][1,2,5]恶二唑啉-4或5-基,1H-吲哚-2、3、4、5、6或7-基,1,3-二氢-苯并[d]咪唑-2-酮-4或5-基,1H-吲哚-2-酮-4、5、6或7-基和1-甲基吲哚-2-酮-4、5、6或7-基等;
但通式IA中不包括化合物:3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(3-硝基苯甲氧基)喹啉。
在本发明的优选实施方案中,所述通式(I)的化合物为选自下列化合物中的一种化合物:
本发明的另一个目的是提供通式(I)表示的喹啉类化合物的制备方法,其中,通过如下面反应式1所示的反应途径制备通式(I)所表示的喹啉类化合物,
【反应式1】
其中,R1、R3和R4~R12与上文中的限定相同,
该方法包含如下步骤:
(1)从化合物1和丙三醇出发,经常规Skraup和Doebner-Miller喹啉合成方法合成化合物2,经溴化反应得到化合物3,与相应的取代氨化合物(R1-H)经常规C-N偶联反应得到化合物4,最后经常规还原反应生成中间体II;
(2)将中间体II经常规重氮化反应后水解得到中间体III,再和与目标产物相应的溴化物(R4-Br)经相应的常规反应生成通式(IA)所示的醚类目标化合物;或者
将中间体II和与目标产物相应的醛(R5-CHO)反应生成西佛碱中间体,再经相应的常规还原反应生成通式(IB)所示的胺类目标化合物;或者
将中间体II和与目标产物相应的取代磺酰氯(R6-SO2Cl)经相应的常规反应生成如通式(IC)所示的磺酰胺类目标化合物;或者
将中间体II和与目标产物相对应的羧酸化合物(R7-COOH)经相应的常规反应生成如通式(ID)所示的酰胺类目标化合物;或者
将中间体II和与目标产物相对应的异氰酸酯(R8-NCO)经相应的常规反应生成如通式(IE)所示的脲基类目标化合物;或者
将中间体II和与目标产物相对应的异硫氰酸酯(R9-NCS)经相应的常规反应生成如通式(IF)所示的硫脲基类目标化合物;或者
将中间体II顺序经重氮化反应和碘代反应生成中间体IV后,再与目标产物相对应的硼酸化合物(R10-B(OH)2)经相应的常规反应生成如通式(IG)所示的化合物;或者
将中间体III和与目标产物相对应的羧酸类化合物(R11-COOH)经相应的常规反应生成如通式(IH)所示的酯类目标化合物;或者
将中间体III和与目标产物相对应的磺酰氯(R12-SO2Cl)在碱存在的条件下经相应的常规反应生成如通式(IJ)所示的磺酸酯类目标化合物。
下面详细描述本发明的通式(I)所表示的化合物的制备方法。
(1)如下面通式(II)所示的中间体II的制备:
其中:
R1和R3与通式(I)中的限定相同。
[0101] 参考与文献(Steven M.Bromidge,Kerry Griffith,Tom D.Heightman,AndrewJennings,Frank D.King,Stephen F.Moss,*Helen Newman,Graham Riley,CarolRoutledge,Halina T.Serafinowska and David R.Thomas.Novel(4-Piperazin-1-ylquinolin-6-yl)Arylsulfonamides with High Affinity and Selectivityfor the 5-HT6 Receptor.Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001)2843-2846)中所描述的相似方法按照反应式2所示的反应途径制备通式(II)的中间体II,该文献在此以其全部内容并入本文作为参考。
【反应式2】
首先,参考文献(Trifluoromethylquinoline derivatives,Belcher,R.;Stacey,M.;Sykes,A.;Tatlow,J.C,Journal of the Chemical Society(1954),3846-51.)中描述的方法利用Skraup和Doebner-Miller喹啉合成方法使化合物1(1-氨基-3硝基-5-取代苯)与丙三醇在酸(如浓硫酸)和氧化剂(如五氧化二砷)的存在下于130~180℃反应4~8小时,以构建化合物2,5-硝基喹啉或5-硝基-7-取代喹啉。
然后,将喹啉化合物2在NBS(N-溴代丁二酰亚胺)及自由基引发剂,如:偶氮二异丁腈、过氧化二酰、过硫酸盐、烷基过氧化物、烷基过氧化氢物、过氧化酯等作用下,将喹啉的3位溴化得到溴化物3。所述溴化反应条件对本领域技术人员而言均是常规选择。
将溴化物3在金属钯催化剂、磷配体和碱存在条件下与与目标产物相应的取代氨(R1-H)进行C-N偶联反应形成3位氨基取代化合物4。所述C-N偶联反应条件对本领域技术人员而言均是常规选择。所述金属钯催化剂为可为醋酸钯、二(二亚苄基丙酮)钯、氯化钯、二(苯腈)氯化钯、二(乙腈)氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二(亚苄基丙酮)钯、三氟乙酸钯、乙酰丙酮钯、溴化钯等,所述磷配体可为1,1′-联萘-2,2′-双二苯膦(BINAP)、三苯基膦(PPh3)、三甲苯磷 酸(Tri-o-tolylphosphine)、双(二苯基膦基)二茂铁(DPPF)、双(2-二苯基膦)苯醚(DPEphos)、三(2-呋喃)磷化氢(Tri-2-furylphosphine)、2-(二叔丁基膦)联苯(JohnPhos)、2-二环己基磷-2′-甲基联苯(MePhos)、2-二环己基磷-2′,6′-二异丙氧基-1,1′-联苯(RuPhos)、2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-联苯(S-Phos)等,所述碱为本领域技术人员所公知的,例如可为CsCO3、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、吡啶、哌啶、三乙胺、二乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、二异丙基丙胺、二甲胺、三甲胺、N-甲基吗啉等。
最后再在酸的存在下用还原剂将化合物5位上的硝基还原为氨基,形成该路线主要中间体II。反应条件对本领域技术人员而言均是常规选择。所述酸可以为例如NH4Cl、HCl、AcOH等。所述还原剂为本领域技术人员所公知的,例如Fe、Zn、Sn等。
(2)通式(IA)所示化合物的制备:
首先参考相似文献(C.Scott Hartley,Erin L.Elliott,and Jeffrey S.Moore.Covalent Assembly of Molecular Ladders.J.AM.CHEM.SOC.2007,129,4512-4513)中描述的方法制备中间体III:
其中:
R1和R3与通式(I)中的限定相同。
如下面的反应式3所示在酸性溶液,如:醋酸、硫酸、盐酸、三氟化硼乙醚溶液等存在下将中间体II与重氮化试剂,如NaNO2、亚硝酸异戊酯、亚硝基硫酸、亚硝基钉络合物等反应将氨基重氮化,随后将重氮盐水解生成通式(III)所示的中间体III。上述反应条件对本领域技术人员而言均是常规选择。
【反应式3】
然后如下面的反应式4所示,将中间体III在碱作用下和与目标产物相应的溴化物(R4-Br)反应生成通式(IA)所示的醚类目标化合物,其中反应条件对本 领域技术人员而言均是常规选择。所述碱非限制性地包括:CsCO3、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、吡啶、哌啶、三乙胺、二乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、二异丙基丙胺、二甲胺、三甲胺、N-甲基吗啉等。
反应式4
(3)通式(IB)所示化合物的制备:
如下面的反应式5所示,首先将中间体II和与目标产物相应的醛(R5-CHO)反应生成西佛碱中间体,然后再用还原剂将西佛碱还原,生成通式(IB)所示的胺类目标化合物,其中,所述溶剂、还原剂以及反应条件对本领域技术人员而言均是常规选择。所述还原剂非限制性地包括:NaBH4、NaCNBH3、KBH4、NaBH(OAc)3、Raney-Ni、Pd/C、Zn/CH3COOH等。
【反应式5】
(4)通式(IC)所示化合物的制备:
如下面的反应式6所示将中间体II与与目标产物相应的取代磺酰氯(R6-SO2Cl)在碱作用下反应生成如通式(IC)所示的磺酰胺类目标化合物,其中反应条件为本领域中技术人员的常规选择。所述碱非限制性地包括:吡啶、哌啶、三乙胺、二乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、二异丙基丙胺、二甲胺、三甲胺、N-甲基吗啉等。
【反应式6】
(5)通式(ID)所示化合物的制备:
如下面的反应式7所示将中间体II和与目标产物相对应的羧酸化合物(R7-COOH)在缩合剂和碱作用下反应生成如通式(ID)所示的酰胺类目标化合物,其中反应条件为本领域技术人员的常规选择。所述缩合剂非限制性地包括:1-羟基苯并三唑(HOBT)、O-苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAT)、苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮(DEPBT)、O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、TATU、O-[(乙氧基羰基)氰基甲胺]-N,N,N′,N′-四甲基硫脲四氟硼酸盐(TOTU)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)等,所述碱为本领域技术人员公知的碱,非限制性地包括:二异丙基乙胺、二异丙胺、二异丙基丙胺、二甲胺、三甲胺、吡啶、哌啶、三乙胺、二乙胺、N-甲基吗啉等。
【反应式7】
(6)通式(IE)所示化合物的制备:
如下面的反应式8所示将中间体II和与目标产物相对应的异氰酸酯(R8-NCO)在常规条件下反应生成如通式(IE)所示的脲基类目标化合物。
【反应式8】
(7)通式(IF)所示化合物的制备:
如下面的反应式9所示将中间体II与与目标产物相对应的异硫氰酸酯(R9-NCS)在常规条件下反应生成如通式(IF)所示的硫脲基类目标化合物。
【反应式9】
(8)通式(IG)所示化合物的制备:
首先参考相似文献(Kristof T.J.Loones,Bert U.W.Maes*and Roger A.Dommisse.Synthesis of pyrido-[2’,1’:2,3]-imidazo-[4,5-b]-quinoline andpyrido-[1’,2’:1,2]-imidazo-[4,5-b]-quinoline and their benzoand aza analogs viatandem catalysis.Tetrahedron 63(2007)8954-8961)中描述的方法制备如通式(IV)所示的中间体IV,即3-取代-5-碘喹啉或3,7-二取代-5-碘喹啉:
其中:
R1和R3与通式(I)中的限定相同。
如下面的反应式10所示在酸性溶液,如:醋酸、硫酸、盐酸、三氟化硼乙醚溶液等存在下将中间体II与重氮化试剂,如亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯、亚硝基硫酸、亚硝基钉络合物等反应将氨基重氮化,后与碘代物,如碘化钾、碘化钠等作用将5位氨基碘代生成中间体IV。上述反应条件对本领域技术人员而言均是常规选择。
【反应式10】
然后如下面的反应式11所示在催化剂和碱的存在下将中间体IV和与目标产物相对应的硼酸化合物(R10-B(OH)2)反应生成如通式(IG)所示的化合物。所 述催化剂、碱以及其他反应条件为本领域技术人员的常规选择。所述催化剂非限制性地包括:双(乙腈)氯化钯(II)、1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯等,所述碱为本领域技术人员公知的碱,非限制性地包括:Cs2CO3、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、K3PO4等。
【反应式11】
(9)通式(IH)所示化合物的制备:
如下面的反应式12所示将中间体III在缩合剂和碱存在条件下与羧酸类化合物(R11-COOH)反应生成如通式(IH)所示的酯类目标化合物。反应条件及试剂为本领域中技术人员的常规选择。所述缩合剂非限制性地包括:1-羟基苯并三唑(HOBT)、O-苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAT)、苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮(DEPBT)、O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、TATU、O-[(乙氧基羰基)氰基甲胺]-N,N,N′,N′-四甲基硫脲四氟硼酸盐(TOTU)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)等。所述碱为本领域中技术人员公知的,非限制性地包括:二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、二异丙胺、二异丙基丙胺、二甲胺、三甲胺、吡啶、哌啶、三乙胺、二乙胺、N,N-二甲基-4-氨基吡啶等。
【反应式12】
(10)通式(IJ)所示化合物的制备:
如下面的反应式13所示将中间体III与与反应产物相对应的磺酰氯(R12-SO2Cl)在碱存在的条件下反应生成如通式(IJ)所示的磺酸酯类目标化合物, 其中反应条件及试剂为本领域技术人员的常规选择。所述碱非限制性地包括:吡啶、哌啶、三乙胺、二乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、二异丙基丙胺、二甲胺、三甲胺、N-甲基吗啉等。
【反应式13】
本发明也包含在本文中公布的任何一种新的中间体。
在本说明书中,除非另有说明,用相同符号表示的取代基具有相同的限定。
附图说明
图1是解释代表性化合物对c-met自然高表达细胞株A549中c-met活化的影响的图示。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。这些实施例仅是出于解释说明的目的,而不限制本发明的范围和实质。
制备实施例
1H-NMR用Varian MercuryAMX300型仪测定;3-硝基5-氨基三氟甲苯、5-硝基喹啉、3-氟苄溴、3-硝基苯磺酰氯由上海韶远化学可以有限公司生产。间硝基苯硼酸、2-噻吩苯硼酸、2-呋喃苯硼酸、3-氟苯硼酸、3-硝基苯硼酸、2-萘苯硼酸购、间氰基苄溴、碳酸铯、双二苯基磷酰联萘、3-硝基苯异氰酸酯、3-硝基苯异硫氰酸酯购于Alfa Asar试剂公司,三(二亚苄基丙酮)二钯购于Aldrich试剂公司,其余试剂由中国医药试剂有限公司生产。所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏,所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得;除说明外,所有反应均是在氮气保护下进行并TLC跟踪,后处理时均经饱和氯化钠水溶液洗涤和无水硫酸钠干燥过程;产品的纯化除说明外均使用硅胶(200~300目)柱色谱法;其中硅胶(200~300目)由青岛海洋化工厂生产,GF-254薄层硅胶板由烟台江友硅胶开发有限公司生产。
制备实施例1中间体[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-三氟甲基-5-羟基喹啉]的制备
7-三氟甲基-5-硝基喹啉的制备:将3-硝基5-氨基三氟甲苯(7.5g)、甘油(12.3g)、五氧化二砷(6.8g)加入到反应瓶中,搅拌至混合均匀后,缓慢加入浓硫酸(8g),先于130℃下反应一小时,后升温至180℃反应四小时。发应完毕后,反应液冷却至室温,后用4mol/L的氢氧化钠溶液调成碱性,过滤出固体,将固体融入乙醇,利用活性炭脱色,蒸去溶剂,快速柱层析得7-三氟甲基-5-硝基喹啉(1.7g,15%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ9.14(dd,1H,J1=1.5Hz,J2=4.2Hz),9.03(d,1H,J=9.0Hz),8.71(s,1H),8.54(d,1H,J=1.5Hz),7.77(dd,1H,J1=9.0Hz,J2=4.2Hz).
7-三氟甲基-5-硝基-3-溴喹啉的制备:将7-三氟甲基-5-硝基喹啉(968mg,4mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(2136mg,12mmol)溶解在醋酸(20mL)中,于110℃下反应4小时,旋去部分溶剂,将浓缩液倾倒入冰水中,析出固体,烘干,得7-三氟甲基-5-硝基-3-溴喹啉(1152mg,90%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ9.30(d,1H,J=2.1Hz),9.14(d,1H,J=2.1Hz),8.71(s,1H),8.62(s,1H).
3-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-三氟甲基-5-硝基喹啉的制备:将7-三氟甲基-5-硝基-3-溴喹啉(960mg,3mmol)、碳酸铯(1369mg,4.2mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(96mg,0.105mmol)、双二苯基磷酰联萘(298mg,0.48mmol)加入到反应瓶中,置换空气三次,在氮气保护下,将N-甲基哌嗪(360mg,3.6mmol)、甲苯加入到上述反应瓶中,加热至回流,反应8小时。过滤出固体,旋去溶剂,快速柱层析得3-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-三氟甲基-5-硝基喹啉(734mg,72%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.92(d,lH,J=3.0Hz),8.47(d,2H,J=6.0Hz),8.12(d,2H,J=2.7Hz),3.52(t,4H,J1=4.8Hz,J2=5.4Hz),2.63(t,4H,J1=5.4Hz,J2=4.8Hz),2.38(s,3H).
3-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-三氟甲基-5-胺基喹啉的制备:将3-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-三氟甲基-5-硝基喹啉(680mg,2mmmol)溶于乙醇与水的混合液中,加入 还原铁粉(336mg,6mmol)以及氯化铵(424mg,8mmol),加热至回流,反应4小时,利用硅藻土过滤出固体,旋去溶剂得3-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-三氟甲基-5-胺基喹啉(558mg,90%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.82(d,1H,J=2.7Hz),7.74(s,1H),7.20(d,1H,J=2.7Hz),6.89(s,1H),4.20(s,2H),3.36(t,4H,J1=4.8Hz,J2=5.4Hz),2.63(t,4H,J1=5.4Hz,J2=4.8Hz),2.38(s,3H).
3-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-三氟甲基-5-羟基喹啉的制备:将3-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-三氟甲基-5-胺基喹啉(310mg,1mmol)溶于醋酸、水、浓硫酸的混合液中(5mL,醋酸/水/浓硫酸=8∶1∶1)、冷却至0-5℃,同时配制亚硝酸钠的水溶液(3M,2ml),同样冷却至0-5℃,将冷却的亚硝酸钠水溶液缓慢的加入到上述胺的酸性溶液中,将温度控制在0-5℃反应30分钟,后将反应液加入到沸腾的10%的硫酸溶液中,反应5分钟,利用二氯甲烷萃取,有机相水洗,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,旋去溶剂,快速柱层析得3-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-三氟甲基-5-羟基喹啉(140mg,45%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.68(d,1H,J=9.0Hz),7.66(m,2H),6.89(d,1H,J=6.3Hz),3.31(s,4H),2.59(s,4H),2.38(s,3H).
制备实施例2 化合物IA-1的制备:
将化合物3-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-三氟甲基-5-羟基喹啉(16.0mg,0.05mmol)溶解于THF(1ml)中,冰浴下加入Cs2CO3(25.0mg,0.078mmol),搅拌10min后,氮气保护下往反应液中加入间硝基苄溴(11.6mg,0.054mmol),将温度缓慢升至室温,搅拌两小时,浓缩后柱层析分离纯化得目标化合物IA-1(20.0mg,0.045mmol),收率为90%。
IA-1:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.87(d,1H,J=2.7Hz),8.47(s,1H),8.25(d,1H,J=9.3Hz),7.93(s,1H),7.81(d,1H,J=7.5Hz),7.73(d,1H,J=2.4Hz),7.63(t,1H,J1=7.8Hz,J2=8.1Hz),6.98(s,1H),5.37(s,2H),3.41(t,4H,J1=4.8Hz,J2=5.1Hz),2.64(t,4H,J1=5.1Hz,J2=4.8Hz),2.38(s,3H)。
制备实施例3 化合物IA-2的制备:
中间体3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-羟基喹啉的制备:
除了使用5-硝基喹啉代替7-三氟甲基-5-硝基喹啉以外,利用与在制备实施例1中合成3-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-三氟甲基-5-羟基喹啉相同的步骤,合成出3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-羟基喹啉。
化合物IA-2的制备:
将化合物3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-羟基喹啉(30.0mg,0.123mmol)溶解于THF(1ml)中,冰浴下加入Cs2CO3(60.3mg,0.185mmol),搅拌10min后,氮气保护下往反应液中加入间氟苄溴(25.5mg,0.136mmol),将温度缓慢升至室温,搅拌两小时,浓缩后柱层析分离纯化得目标化合物IA-2(37.9mg,0.108mmol),收率为87.6%。
IA-2:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.79(d,1H,J=3.0Hz),7.79(d,1H,J=3.0Hz),7.61(d,1H,J=8.7Hz),7.40~7.33(m,2H),7.25~7.19(m,2H),7.03(t,1H,J1=9.9Hz,J2=6.0Hz),6.83(d,1H,J=7.8Hz),5.23(s,2H),3.35~3.32(m,4H),2.65~2.62(m,4H),2.37(s,3H)。
制备实施例4化合物IA-3的制备:
将化合物3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-羟基喹啉(30.0mg,0.123mmol)溶解于THF(1ml)中,冰浴下加入Cs2CO3(60.3mg,0.185mmol),搅拌10min后,氮气保护下往反应液中加入间氰基苄溴(26.7mg,0.136mmol),将温度缓慢升至室温, 搅拌两小时,浓缩后柱层析分离纯化得目标化合物IA-3(38.8mg,0.108mmol),收率为88.1%。
IA-3:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.79(d,1H,J=2.7Hz),7.78~7.61(m,5H),7.52(t,1H,J1=8.1Hz,J2=8.4Hz),6.81(d,1H,J=7.5Hz),5.27(s,2H),3.35~3.32(m,4H),2.65~2.62(m,4H),2.37(s,3H)。
制备实施例5 化合物IA-4的制备:
将化合物3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-羟基喹啉(46.0mg,0.148mmol)溶解于THF(1ml)中,冰浴下加入Cs2CO3(72.4mg,0.222mmol),搅拌10min后,氮气保护下往反应液中加入苄溴(27.7mg,0.136mmol),将温度缓慢升至室温,搅拌两小时,浓缩后柱层析分离纯化得目标化合物IA-4(32.1mg,0.126mmol),收率为85.4%。
IA-4:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.79(d,1H,J=2.7Hz),7.82(d,1H,J=2.7Hz),7.60(d,1H,J=8.4Hz),7.50(d,1H,J=8.1Hz),7.44~7.35(m,4H),6.87(d,1H,J=7.8Hz),5.25(s,2H),3.35~3.31(m,4H),2.65~2.62(m,4H),2.38(s,3H)。
制备实施例6 化合物IB-1的制备:
将化合物3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-氨基喹啉(80.0mg,0.33mmol),间硝基苯甲醛(55.0mg,0.36mmol)溶解在3ml乙醇中,在氮气保护下加热至回流,反应24h后,浓缩反应液直接柱层析分离纯化得亚胺中间体(100.0mg,0.27mmol)。将此亚胺中间体及NaBH4(51.0mg,1.34mmol)溶解在4ml乙醇中,室温搅拌1h,加 入1ml丙酮淬灭反应,再用水(10ml)及二氯甲烷(10ml×3)萃取,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后浓缩后柱层析分离纯化得目标化合物IB-1(83.0mg,0.22mmol),产率:66.9%
IB-1:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.75(d,1H,J=2.7Hz),8.24(s,1H),8.09(d,1H,J=8.4Hz),7.73(d,1H,J=7.5Hz),7.50~7.39(m,3H,),7.27(t,1H,J1=7.8Hz,J2=8.4Hz),6.46(d,1H,J=7.5Hz),4.97(s,1H),4.59(s,2H),3.28(s,4H),2.60(s,4H),2.35(s,3H)。
制备实施例7化合物IB-2的制备:
3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-氨基喹啉的制备:
除了使用5-硝基喹啉代替7-三氟甲基-5-硝基喹啉和用N-乙酰基哌嗪代替N-甲基哌嗪以外,利用与在制备实施例1中合成3-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-三氟甲基-5-胺基喹啉相同的步骤,合成3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-氨基喹啉。
化合物IB-2的制备:
将化合物3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-氨基喹啉(60.0mg,0.22mmol),间硝基苯甲醛(37.0mg,0.24mmol)溶解在3ml乙醇中,在氮气保护下加热至回流,反应24h后,浓缩反应液直接柱层析分离纯化得亚胺中间体(80.0mg,0.20mmol)。将此亚胺中间体及NaBH4(38.1mg,1.0mmol)溶解在3ml乙醇中,室温搅拌1h,加入1ml丙酮淬灭反应,再用水(10ml)及二氯甲烷(10ml×3)萃取,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后浓缩后柱层析分离纯化得目标化合物 IB-2(56.7mg,0.14mmol),产率:58.9%
IB-2:1H-NMR(300MHz,CDCl3 CD3OD):δ8.67(d,1H,J=2.4Hz),8.28(s,1H),8.10(d,1H,J=7.8Hz),7.87(d,1H,J=7.2Hz),7.79(d,1H,J=7.8Hz),7.62(s,1H),7.53(t,1H,J1=7.8Hz,J2=7.8Hz),7.28(s,1H),6.40(q,1H),4.64(s,2H),3.82(t,2H,J1=4.8Hz,J2=5.1Hz),3.76(t,2H,J1=4.8Hz,J2=5.1Hz),3.38(t,2H,J1=4.8Hz,J2=5.1Hz),3.32(t,2H),2.18(s,3H)。
制备实施例8化合物IB-3的制备
将化合物3-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-三氟甲基-5-胺基喹啉(60.0mg,0.20mmol),间硝基苯甲醛(32.0mg,0.21mmol)溶解在3ml乙醇中,在氮气保护下加热至回流,反应24h后,浓缩反应液直接柱层析分离纯化得亚胺中间体(70.0mg,0.16mmol)。将此亚胺中间体及NaBH4(18.1mg,0.47mmol)溶解在3ml乙醇中,室温搅拌1h,加入1ml丙酮淬灭反应,再用水(10ml)及二氯甲烷(10ml×3)萃取,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后浓缩后柱层析分离纯化得目标化合物IB-3(60.3mg,0.14mmol),产率:70%.
IB-3:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.79(d,1H,J=2.4Hz),8.21(s,1H),8.07(d,1H,J=8.1Hz),7.73(d,1H,J=7.2Hz),7.66(s,1H),7.48(t,1H,J1=7.8Hz,J2=7.8Hz),7.32(s,1H),6.59(s,1H),5.07(t,1H,J=5.4Hz),4.59(d,2H,J=5.4Hz),3.32(t,4H,J1=4.2Hz,J2=5.1Hz),2.57(t,4H,J1=4.5Hz,J2=4.8Hz),2.33(s,3H).
制备实施例9化合物IB-4的制备
将化合物3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-7-三氟甲基-5-胺基喹啉(100.0mg,0.30mmol),间硝基苯甲醛(50.0mg,0.33mmol)溶解在5ml乙醇中,在氮气保护下加热至回流,反应24h后,浓缩反应液直接柱层析分离纯化得亚胺中间体(110.0mg,0.23mmol)。将此亚胺中间体及NaBH4(26.6mg,0.70mmol)溶解在5ml乙醇中,室温搅拌1h,加入1ml丙酮淬灭反应,再用水(15ml)及二氯甲烷(15ml×3)萃取,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后浓缩后柱层析分离纯化得目标化合物IB-4(70.9mg,0.15mmol),产率:50%.
IB-4:1H-NMR(300MHz,DMSO):δ8.91(s,1H),8.26(s,1H),8.07(s,1H),7.88(s,2H),7.60-7.37(m,2H),6.43(s,1H),4.68(s,2H),3.64(s,4H),3.39(s,4H),2.05(s,3H).
制备实施例10化合物IB-5的制备
将化合物3-(4-乙基哌嗪-1-基)-7-三氟甲基-5-胺基喹啉(64.0mg,0.20mmol),间硝基苯甲醛(33.2mg,0.22mmol)溶解在3ml乙醇中,在氮气保护下加热至回流,反应24h后,浓缩反应液直接柱层析分离纯化得亚胺中间体(82.0mg,0.18mmol)。将此亚胺中间体及NaBH4(20.4mg,0.53mmol)溶解在3ml乙醇中,室温搅拌1h,加入1ml丙酮淬灭反应,再用水(10ml)及二氯甲烷(10ml×3)萃取,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后浓缩后柱层析分离纯化得目标化合物IB-5(38mg,0.083mmol),产率:41%.
IB-5:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.83(s,1H),8.27(s,1H),8.14(d,1H,J=7.2Hz),7.76(d,1H,J=7.8Hz),7.70(s,1H),7.53(t,1H,J1=7.8Hz,J2=8.1Hz),7.27(s,1H),6.61(s,1H),4.85(t,1H,J=5.4Hz),4.63(d,2H,J=5.4Hz),3.37(t,4H,J1=4.2Hz,J2=5.1Hz),2.65(t,4H,J1=4.5Hz,J2=4.8Hz),2.48(q,2H,J=7.2Hz),1.13(t,3H,J=7.2Hz)
制备实施例11化合物IB-6的制备
将化合物3-(4-乙基哌嗪-1-基)-7-三氟甲基-5-胺基喹啉(100.0mg,0.31mmol),间氰基苯甲醛(44.5mg,0.34mmol)溶解在5ml乙醇中,在氮气保护下加热至回流,反应24h后,浓缩反应液直接柱层析分离纯化得亚胺中间体(114.4mg,0.26mmol)。将此亚胺中间体及NaBH4(29.8mg,0.78mmol)溶解在5ml乙醇中,室温搅拌1h,加入1ml丙酮淬灭反应,再用水(15ml)及二氯甲烷(15ml×3)萃取,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后浓缩后柱层析分离纯化得目标化合物IB-6(68mg,0.15mmol),产率:50%.
IB-6:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.80(d,1H,J=1.8Hz),7.66-7.63(m,3H),7.53(d,1H,J=6.0Hz),7.44(t,1H,J1=5.7Hz,J2=6.0Hz),7.29(s,1H),6.56(s,1H),5.01(t,1H,J=3.9Hz),4.53(d,2H,J=3.9Hz),3.34(t,4H,J1=3.3Hz,J2=3.6Hz),2.62(t,4H,J1=3.3,Hz,J2=3.6Hz),2.48(q,2H,J=5.4Hz),1.13(t,3H,J=5.4Hz).
制备实施例12化合物IB-7的制备
将化合物3-(4-乙基哌嗪-1-基)-7-三氟甲基-5-胺基喹啉(100.0mg,0.31mmol),间羟基苯甲醛(41.5mg,0.34mmol)溶解在5ml乙醇中,在氮气保护下加热至回流,反应24h后,浓缩反应液直接柱层析分离纯化得亚胺中间体(120.0mg,0.28mmol)。将此亚胺中间体及NaBH4(32.0mg,0.84mmol)溶解在5ml乙醇中,室温搅拌1h,加入1ml丙酮淬灭反应,再用水(15ml)及二氯甲烷(15ml×3) 萃取,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后浓缩后柱层析分离纯化得目标化合物IB-7(73.3mg,0.155mmol),产率:55%.
IB-7:1H-NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):δ8.63(s,1H),7.48(s,1H),7.38(s,1H),7.11(t,1H,J=7.8Hz),6.83(s,2H),6.68(d,1H,J=9.0Hz),6.58(s,1H),4.34(s,2H),3.25(t,4H,J1=4.5Hz,J2=4.8Hz),2.65(t,4H,J1=4.5Hz,J2=4.8Hz),2.43(q,2H,J=6.9Hz),1.13(t,3H,J=6.9Hz).
制备实施例13化合物IB-8的制备
将化合物3-(4-乙基哌嗪-1-基)-7-三氟甲基-5-胺基喹啉(90.0mg,0.28mmol),对氟苯甲醛(38.2mg,0.31mmol)溶解在4ml乙醇中,在氮气保护下加热至回流,反应24h后,浓缩反应液直接柱层析分离纯化得亚胺中间体(103.0mg,0.24mmol)。将此亚胺中间体及NaBH4(27.3mg,0.72mmol)溶解在4ml乙醇中,室温搅拌1h,加入1ml丙酮淬灭反应,再用水(12ml)及二氯甲烷(12ml×3)萃取,合并有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后浓缩后柱层析分离纯化得目标化合物IB-8(72.6mg,0.155mmol),产率:60%.
IB-8:1H-NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):δ8.78(s,1H),7.67(s,1H),7.38(m,2H),7.22(s,1H),7.03(m,2H),6.69(s,1H),4.72(t,1H,J=4.5Hz),4.44(d,2H,J=4.5Hz),3.31(s,4H),2.61(s,4H),2.46(q,2H,J=6.9Hz),1.13(t,3H,J=6.9Hz).
制备实施例14化合物IC-1的制备:
将3-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-三氟甲基-5-氨基喹啉(31mg,0.1mmol)和吡啶(25μl)溶解在2ml干燥的二氯甲烷中,在氮气保护下缓慢加入间硝基苯磺酰氯(24.3mg,0.11mmol),室温搅拌过夜后将反应液倾倒在10ml水中,用二氯甲烷(10ml×3)萃取,有机相用2M盐酸溶液洗涤,再经饱和食盐水洗,然后经无水硫酸钠干燥,浓缩后柱层析分离纯化得目标化合物IC-1(39mg,0.08mmol),产率:80%。
IC-1:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.62(d,1H,J=2.7Hz),8.46(s,1H),8.23(d,1H,J=8.1Hz),7.93(s,1H),7.83(d,1H,J=7.2Hz),7.49(t,1H,J1=7.8Hz,J2=8.1Hz),7.41(d,1H,J=2.4Hz),7.15(s,1H),3.20(m,4H),3.52(m,4H),2.26(s,3H)。
制备实施例15化合物IC-2的制备:
将3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-氨基喹啉(30mg,0.11mmol)和吡啶(27μl)溶解在2ml干燥的二氯甲烷中,在氮气保护下缓慢加入间硝基苯磺酰氯(27mg,0.12mmol),室温搅拌过夜后将反应液倾倒在10ml水中,用二氯甲烷(10ml×3)萃取,有机相用2M盐酸溶液洗涤,再经饱和食盐水洗,然后经无水硫酸钠干燥,浓缩后柱层析分离纯化得目标化合物IC-2(42.6mg,0.094mmol),产率:85%。
IC-2:1H-NMR(300MHz,CDCl3 CD3OD):δ8.53(s,1H),8.46(s,1H), 8.20(d,1H,J=8.1Hz),7.77(d,1H,J=7.5Hz),7.69(d,1H,J=8.1Hz),7.51(s,1H),7.45(t,1H,J1=8.4Hz,J2=7.8Hz),7.21(t,1H,J1=7.5Hz,J2=8.7Hz),6.96(d,1H,J=7.8Hz),3.71(s,1H),3.64(s,2H),3.55(s,2H),3.14~3.06(m,4H),2.03(s,3H)。
制备实施例16化合物IC-3的制备:
将3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-氨基喹啉(30mg,0.124mmol)和吡啶(31μl)溶解在2ml干燥的二氯甲烷中,在氮气保护下缓慢加入间硝基苯磺酰氯(30.1mg,0.136mmol),室温搅拌过夜后将反应液倾倒在10ml水中,用二氯甲烷(10ml×3)萃取,有机相用2M盐酸溶液洗涤,再经饱和食盐水洗,然后经无水硫酸钠干燥,浓缩后柱层析分离纯化得目标化合物IC-3(27.0mg,0.063mmol),产率:51.1%。
IC-3:1H-NMR(300MHz,DMSO):δ8.76(d,1H,J=2.1Hz),8.43(s,1H),8.39(d,1H,J=8.1Hz),8.94(d,1H,J=7.8Hz),7.73~7.68(m,2H),7.42~7.37(m,2H),7.29(d,1H,J=7.2Hz),3.15~3.13(m,4H),2.54~2.51(m,4H),2.29(s,3H)。
制备实施例17化合物ID-1的制备:
在氮气保护下,将间硝基苯甲酸(22.8mg,0.136mmol),3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-氨基喹啉(30mg,0.124mmol)和TBTU(52mg,0.161mmol)溶解在4ml混合溶剂(DMF∶CH3CN=1∶1)中,冰浴条件下缓慢滴加DIPEA(57.6mg,0.446mmol),加毕将温度升至室温。反应4h后,往反应液中加入10ml水,再用氯仿(10ml×3)萃取,有机相先用水洗,再用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后,浓缩后柱层析分离纯化得目标化合物ID-1(27mg,0.069mmol),产率:51%。
ID-1:1H-NMR(300MHz,CDCl3,CD3OD):δ8.82(s,1H),8.62(s,1H),8.31(m,3H),7.78(d,1H,J=8.4Hz),7.63(t,1H,J1=7.8Hz,J2=7.8Hz),7.54(s,1H),7.42(t,1H,J1=8.1Hz,J2=8.1Hz),7.37(s,1H),3.20(s,4H),2.55(s,4H),2.28(s,3H)。
制备实施例18化合物ID-2的制备:
在氮气保护下,将1-(4-氟苯基)-2-酮-3-甲酸-1,2-二氢吡啶(31.8mg,0.136mmol),3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-氨基喹啉(30mg,0.124mmol)和TBTU(52mg,0.161mmol)溶解在4ml混合溶剂(DMF∶CH3CN=1∶1)中,冰浴条件下缓慢滴加DIPEA(57.6mg,0.446mmol),加毕将温度升至室温。反应4h后,往反应液中加入10ml水,再用氯仿(10ml×3)萃取,有机相先用水洗,再用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后,浓缩后柱层析分离纯化得目标化合物ID-2(42mg,0.092mmol),产率:74%。
ID-2:1H-NMR(300MHz,CDCl3,CD3OD):δ12.04(s,1H),8.35~8.30(m,2H),7.84(d,1H,J=6.3Hz),7.38~7.30(m,3H),7.14~7.04(m,3H),7.69~7.83(m,2H),6.27(t,1H,J1=6.3Hz,J2=6.6Hz),2.93(s,4H),2.18(s,4H),1.96(s,3H)。
制备实施例19化合物IE-1的制备:
将3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-氨基喹啉(30mg,0.11mmol)溶解在干燥的二氯 甲烷中,氮气保护下加入1-异氰酸酯-3-硝基苯(20mg,0.12mmol),室温搅拌12h后将反应液浓缩,柱层析分离纯化得目标化合物IE-1(40mg,0.092mmol),产率:83.6%。
IE-1:1H-NMR(300MHz,CDCl3 CD3OD):δ8.51(d,1H,J=2.7Hz),8.21(t,1H,J1=1.8Hz,J2=2.1Hz),7.65~7.54(m,4H),7.38~7.22(m,3H),3.83(s,1H),3.60(t,2H,J1=5.1Hz,J2=5.1Hz),3.53(t,2H,J1=4.5Hz,J2=5.4Hz),3.17(t,2H,J1=5.1Hz,J2=5.1Hz),3.53(t,2H,J1=4.5Hz,J2=5.4Hz),1.95(s,3H)。
制备实施例20化合物IE-2的制备:
将3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-氨基喹啉(30mg,0.124mmol)溶解在干燥的二氯甲烷中,氮气保护下加入1-异氰酸酯-3-硝基苯(21mg,0.13mmol),室温搅拌12h后将反应液浓缩,柱层析分离纯化得目标化合物IE-2(41.5mg,0.102mmol),产率:82.4%。
IE-2:1H-NMR(300MHz,CDCl3 CD3OD):δ8.63(d,1H,J=2.1Hz),8.25(t,1H,J1=2.4Hz,J2=2.1Hz),7.87(d,1H,J=7.5Hz),7.79~7.75(m,2H),7.67(d,1H,J=7.5Hz),7.45~7.26(m,3H),3.25~3.22(m,4H),2.62~2.59(m,4H),2.33(s,3H)。
制备实施例21化合物IF-1的制备:
将3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-氨基喹啉-(30mg,0.11mmol)溶解在干燥的二氯甲烷中,氮气保护下加入1-异硫氰酸酯-3-硝基苯(22mg,0.12mmol),室温搅拌12h后将反应液浓缩,柱层析分离纯化得目标化合物IF-1(42mg,0.093mmol),产率:84.8%。
IF-1:1H-NMR(300MHz,CDCl3,DMSO):δ10.2(s,1H),10.1(s,1H),8.93(s,1H),8.53(s,1H),7.97~7.94(m,2H),7.85(t,1H,J1=6.6Hz,J2=4.2Hz),7.60(t,1H,J1=7.8Hz,J2=8.4Hz),7.54(s,1H),7.53(s,1H),7.46(s,1H),3.68~3.65(m,4H),3.33~3.28(m,4H),2.07(s,3H)。
制备实施例22化合物IF-2的制备:
将3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-氨基喹啉(30mg,0.124mmol)溶解在干燥的二氯甲烷中,氮气保护下加入1-异硫氰酸酯-3-硝基苯(23.4mg,0.13mmol),室温搅拌12h后将反应液浓缩,柱层析分离纯化得目标化合物IF-2(42.2mg,0.10mmol),产率:81.5%。
IF-2:1H-NMR(300MHz,CDCl3 CD3OD):δ8.65(d,1H,J=2.7Hz),8.28(s,1H),7.91(d,1H,J=7.2Hz),7.82(t,1H,J1=8.4Hz,J2=8.1Hz),7.51~7.37(m,4H),3.30~3.27(m,4H),2.60~2.57(m,4H),2.31(s,3H)。
制备实施例23化合物IG-1的制备:
3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-碘喹啉的制备:
将3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-氨基喹啉(500mg)溶于丙酮(3ml)中,然后冷却至零下8℃,同时配制氟硼酸(1.2ml)的丙酮(1ml)溶液以及亚硝酸异戊酯(1mL)的丙酮(1ml)溶液,同样冷却到零下8℃,然后以此将冷却好的氟硼酸溶液、亚硝酸异戊酯溶液缓慢的加入到3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-氨基喹啉的丙酮溶液中,缓慢升至室温,1小时候,加入碘化钾的水溶液,室温搅拌4小时,反应完毕,加入10ml水,5ml2mol/L的氢氧化钠水溶液,用二氯甲烷萃取,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,旋去溶剂,快速柱层析的3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-碘喹啉(400mg,70%)
化合物IG-1的制备:
将3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-碘喹啉(40mg,0.113mmol),PdCl2(dppf)(16.6mg,0.023mmol)和3-羟基苯硼酸(23.5mg,0.17mmol)溶解在THF(4ml)中,氮气保护下加入K3PO4(108mg,0.51mmol)的水(1.5ml)溶液,室温搅拌半小时后往反应液加入10ml水,再用氯仿(10ml×3)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,浓缩后柱层析分离纯化得目标化合物IG-1(31.1mg,0.098mmol),产率:86.4%
IG-1:1H-NMR(300MHz,CDCl3 CD3OD):δ8.63(d,1H,J=2.4Hz),7.86(d,1H,J=8.1Hz),7.51~7.44(m,2H),7.35(d,1H,J=6.9Hz),7.28~7.23(m,1H),6.88~6.83(m,3H),3.16~3.14(m,4H),2.56~2.54(m,4H),2.28(s,3H)。
制备实施例24化合物IG-2的制备:
将3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-碘喹啉(40mg,0.113mmol),PdCl2(dppf)(16.6mg,0.023mmol)和呋喃-2-基-硼酸(19.0mg,0.17mmol)溶解在THF(4ml)中,氮气保护下加入K3PO4(108mg,0.51mmol)的水(1.5ml)溶液,室温搅拌半小时后往反应液加入10ml水,再用氯仿(10ml×3)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,浓缩后柱层 析分离纯化得目标化合物IG-2(27.8mg,0.095mmol),产率:83.8%
IG-2:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.81(d,1H,J=2.7Hz),7.98~7.94(m,2H),7.70(d,1H,J=8.1Hz),7.61(s,1H),7.51(t,1H,J1=7.8Hz,J2=8.1Hz),6.67(d,1H,J=3.3Hz),6.58(s,1H),3.33(t,1H,J1=5.1Hz,J2=4.8Hz),2.63(t,1H,J1=4.8Hz,J2=5.1Hz),2.37(s,3H)。
制备实施例25化合物IG-3的制备:
将3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-碘喹啉(40mg,0.113mmol),PdCl2(dppf)(16.6mg,0.023mmol)和噻吩-2-基-硼酸(21.8mg,0.17mmol)溶解在THF(4ml)中,氮气保护下加入K3PO4(108mg,0.51mmol)的水(1.5ml)溶液,室温搅拌半小时后往反应液加入10ml水,再用氯仿(10ml×3)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,浓缩后柱层析分离纯化得目标化合物IG-3(30.5mg,0.099mmol),产率:87.2%
IG-3:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.80(d,1H,J=2.7Hz),7.99(d,1H,J=8.4Hz),8.77(d,1H,J=2.4Hz),7.55~7.44(m,3H),7.22~7.17(m,2H),3.30~3.27(m,4H),2.61~2.58(m,4H),2.35(s,3H)。
制备实施例26化合物IG-4的制备:
将3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-碘喹啉(40mg,0.113mmol),PdCl2(dppf)(16.6mg,0.023mmol)和萘-1-基-硼酸(29.2mg,0.17mmol)溶解在THF(4ml)中,氮气保护下加入K3PO4(108mg,0.51mmol)的水(1.5ml)溶液,室温搅拌半小时后往反应液加入10ml水,再用氯仿(10ml×3)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,浓缩后柱层析分离纯化得目标化合物IG-4(32.6mg,0.0924mmol),产率:81.8%
IG-4:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.83(d,1H,J=2.7Hz),8.06~7.88(m,5H),7.62~7.47(m,6H),3.21~3.18(m,4H),2.56~2.53(m,4H),2.32(s,3H)。
制备实施例27化合物IG-5的制备:
将3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-碘喹啉(40mg,0.113mmol),PdCl2(dppf)(16.6mg,0.023mmol)和3-硝基苯硼酸(28.4mg,0.17mmol)溶解在THF(4ml)中,氮气保护下加入K3PO4(108mg,0.51mmol)的水(1.5ml)溶液,室温搅拌半小时后往反应液加入10ml水,再用氯仿(10ml×3)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,浓缩后柱层析分离纯化得目标化合物IG-5(32.3mg,0.093mmol),产率:82.1%
IG-5:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.82(d,1H,J=3.0Hz),8.35(d,1H,J=2.1Hz),8.28(d,1H,J=8.7Hz),8.04(d,1H,J=8.7Hz),7.80(d,1H,J=7.8Hz),7.67(t,1H,J1=8.4Hz,J2=7.5Hz),7.54(t,1H,J1=7.5Hz,J2=8.1Hz),7.24(d,1H,J=2.4Hz),3.23~3.20(m,4H),2.58~2.55(m,4H,2.33(s,3H)。
制备实施例28化合物IG-6的制备:
将3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-碘喹啉(40mg,0.113mmol),PdCl2(dppf)(16.6mg,0.023mmol)和4-氟苯硼酸(20.7mg,0.17mmol)溶解在THF(4ml)中,氮气保护下加入K3PO4(108mg,0.51mmol)的水(1.5ml)溶液,室温搅拌半小时后往反应液加入10ml水,再用氯仿(10ml×3)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,浓缩后柱层析分离纯化得目标化合物IG-6(30.6mg,0.095mmol),产率:84.3%
IG-6:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.80(d,1H,J=2.4Hz),8.01(d,1H,J=8.7Hz),7.53(t,1H,J1=7.8,J2=7.5),7.45~7.35(m,4H),7.22~7.3516(m,2H),3.24~3.21(m,4H),2.61~2.58(m,4H),2.35(s,3H)。
制备实施例29化合物IH-1的制备:
在氮气保护下,将间硝基苯甲酸(18.9mg,0.113mmol),3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-羟基喹啉(25mg,0.103mmol)和HOBT(25.7mg,0.134mmol)溶解在二氯甲烷(4ml)中,冰浴条件下缓慢滴加DIPEA(47.9mg,0.371mmol),加毕将温度升至室温。反应4h后,往反应液中加入10ml水,再用氯仿(10ml×3)萃取,有机相先用水洗,再用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后,浓缩后柱层析分离纯化得目标化合物IH-1(33.6mg,0.086mmol),产率:83.1%。
IH-1:1H-NMR(300MHz,CDCl3 CD3OD):δ9.15(s,1H),8.83(s,1H),8.62~8.53(m,2H),7.96(d,1H,J=8.1Hz),7.79(t,1H,J1=6.9Hz,J2=8.4Hz),7.52(t,1H,J1=7.5Hz,J2=4.8Hz),7.40(d,1H,J=7.2Hz),3.32~3.28(m,4H),2.61~2.58(m,4H),2.34(s,3H)。
制备实施例30化合物IH-2的制备:
在氮气保护下,将1-(4-氟苯基)-2-酮-3-甲酸-1,2-二氢吡啶(25mg,0.103mmol),3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-羟基喹啉(26.4mg,0.113mmol)和TBTU(43.1mg,0.134mmol)溶解在4ml二氯甲烷中,冰浴条件下缓慢滴加DIPEA(47.9mg,0.371mmol),加毕将温度升至室温。反应4h后,往反应液中 加入12ml水,再用氯仿(12ml×3)萃取,有机相先用水洗,再用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后,浓缩后柱层析分离纯化得目标化合物IH-2(39.2mg,0.085mmol),产率:83.3%。
IH-2:1H-NMR(300MHz,CDCl3,CD3OD):δ8.78(d,1H,J=2.7Hz),8.39(dd,1H,J1=7.2Hz,J2=2.4Hz),7.93(d,1H,J=2.7Hz),7.89(d,1H,J=6.6Hz),7.67(dd,1H,J1=6.6Hz,J2=2.4Hz),7.51~7.41(m,4H),7.24~7.19(m,2H),6.44(t,1H,J1=7.2Hz,J2=6.9Hz),3.35~3.32(m,4H),2.58~2.55(m,4H),2.35(s,3H)。
制备实施例31化合物IJ-1的制备:
将3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-羟基喹啉(20mg,0.082mmol)和三乙胺(50μl)溶解在2ml干燥的二氯甲烷中,在氮气保护下缓慢加入间硝基苯磺酰氯(20mg,0.091mmol),室温搅拌过夜后将反应液倾倒在10ml水中,二氯甲烷(10ml×3)萃取,有机相用2M盐酸溶液洗涤,再经饱和食盐水洗,然后经无水硫酸钠干燥,浓缩后柱层析分离纯化得目标化合物IJ-1(23.1mg,0.054mmol),产率:81.1%。
IJ-2:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.73(d,1H,J=3.0Hz),8.45(d,1H,J=8.1Hz),8.11(d,1H,J=8.1Hz),7.88(d,1H,J=8.1Hz),7.68(t,1H,J1=8.1Hz,J2=8.1Hz),7.36(t,1H,J1=7.8Hz,J2=8.4Hz),7.20~7.18(m,2H),3.26~3.23(m,4H),2.60~2.56(m,4H),2.35(s,3H)。
实验实施例c-Met激酶抑制活性分析:
试验实施例一:分子水平受体酪氨酸激酶c-Met抑制实验
1、受体酪氨酸激酶c-Met分子水平酶活抑制初步评价实验
(1)酶反应底物Poly(Glu,Tyr)4∶1用无钾离子的PBS(10mM磷酸钠缓冲液,150mM NaCl,pH7.2-7.4)稀释成20μg/ml,125μl/孔包被酶标板,置37℃反应12-16小时。弃去孔中液体。
(2)洗板,用200μl/孔的T-PBS(含0.1%Tween-20的无钾离子的PBS)洗板三次,每次5分钟。
(3)于37℃烘箱中干燥酶标板1-2小时。
(4)每孔先加入用反应缓冲液稀释的ATP溶液80μL,然后加入各化合物(10μM)和一定浓度的溶剂溶液(阴性对照孔)10μL,最后加入用反应缓冲液稀释的酶液10μL以启动反应,置37℃摇床反应1小时。(反应缓冲液的终浓度为(HEPES(pH7.4)50mM,MgCL2 50mM,MnCL2 0.5mM,Na3VO4 0.2mM,DTT 1mM),ATP的终浓度为4μM,酶量为1μl/孔)。T-PBS洗板三次。
(5)加入抗体PY99100μl/孔(抗体用含BSA 5mg/ml的T-PBS稀释,浓度为0.4μg/ml),37℃摇床反应0.5小时。T-PBS洗板三次。
(6)加入辣根过氧化物酶标记羊抗鼠的IgG l00μl/孔(抗体用含BSA 5mg/ml的T-PBS稀释,浓度为0.5μg/ml),37℃摇床反应0.5小时。T-PBS洗板三次。
(7)加入2mg/ml的OPD显色液100μl/孔(用含有0.03%H2O2的0.1M柠檬酸一柠檬酸钠缓冲液(pH=5.4)稀释),25℃避光反应1-10分钟。(OPD溶解时需用超声,显色液需现配现用)。
(8)加入2M H2SO450μl/孔中止反应,用可调波长式微孔板酶标仪VERSAmax读数,波长为490nm。
(9)样品的抑制率通过下列公式求得:
结果列入表1中。
2、受体酪氨酸激酶c-Met酶活抑制IC50评价实验
将上述筛选得到的明确具有c-Met酶活抑制作用的化合物(化合物(10-5M) 对酪氨酸激酶的抑制率>50%)配成梯度浓度,进行IC50评价。用四参数法计算各化合物分子水平抑制蛋白酪氨酸激酶的IC50值,结果列入表1中。
表1:化合物对激酶抑制能力
化合物 | 抑制率 | IC50(μM) | 化合物 | 抑制率 | IC50(μM) |
IA-1 | 89.0%10μM | 0.0044 | 1D-1 | 14.0%10μM | - |
1A-2 | 25.8%10μM | - | 1D-2 | 51.2%10μM | 2.56 |
1A-3 | 42.3%10μM | - | 1E-1 | 39.1%10μM | - |
1A-4 | 5.3%10μM | - | 1E-2 | 25.2%10μM | - |
1B-1 | 84.3%10μM | 0.054 | 1F-1 | 13.9%10μM | - |
1B-2 | 82.9%10μM | 0.11 | 1F-2 | 12.4%10μM | - |
1B-3 | 86.1%10μM | 0.001 | 1G-1 | 30.7%10μM | - |
1B-4 | 88.3%10μM | 0.001 | 1G-2 | 44.6%10μM | - |
1B-5 | 88.1%10μM | 0.001 | 1G-3 | 42.5%10μM | - |
1B-6 | 87.7%10μM | 0.0056 | 1G-4 | 37.0%10μM | - |
1B-7 | 71.5%10μM | 0.23 | 1G-5 | 40.0%10μM | - |
1B-8 | 49.4%10μM | - | 1G-6 | 29.9%10μM | - |
1C-1 | 84.3%10μM | 0.099 | 1H-1 | 12.6%10μM | - |
1C-2 | 66.8%10μM | 2.50 | 1H-2 | 7.3%10μM | - |
1C-3 | 68.6%10μM | 3.44 | 1J-1 | 75.2%10μM | 0.89 |
*以上值均为6个平行实验的平均值。
由表1中的结果可知,所有化合物在10微摩尔(uM)浓度下对激酶均有一定抑制作用(%)。尤其是化合物IA-1、IB-3、IB-4、IB-5、IB-6和IC-1的IC50值均在10nM以下,而IB-3、IB-4和IB-5的IC50值更是达到了1nM,显示出本发明的化合物具有极佳的药物活性。
药理实验例二:细胞水平受体酪氨酸激酶c-Met酶活抑制试验
免疫印迹杂交(Western Blot)检测化合物对HGF诱导的人肺癌A549细胞及人胃癌MKN45细胞中c-Met磷酸化的影响
将处于对数生长期的A549细胞或MKN45细胞接种于6孔板中。待细胞长至半满后,将培养基换为无血清培养基,饥饿细胞18-24小时。然后加入分子 水平评价得到的明确具有c-Met酶活抑制作用的各化合物(10μM)作用6小时后,加入20ng/ml HGF(均购自R&D Systems,Minneapolis,MN)刺激15分钟。收集细胞。先用冷的PBS(含1mM钒酸钠)洗一次;然后加入85-100℃的1×SDS凝胶加样缓冲液(50mM Tris-HCl(pH6.8),100mM DTT,2%SDS,10%甘油,1mM钒酸钠,0.1%溴酚蓝)裂解细胞。细胞裂解物在沸水浴中加热10分钟后,于4℃12000rpm离心10分钟。
取上清液进行SDS-PAGE电泳(Mini-PROTEAN 3 Cell,Bio-Rad,Hercules,CA,USA),电泳结束后,用半干电转移系统将蛋白转移至硝酸纤维素膜(Amersham Life Sciences,Arlington Heights,IL,USA),将硝酸纤维素膜置于封闭液(5%脱脂奶粉稀释于含1mM钒酸钠的TBS)中室温封闭2小时,然后将膜置于抗磷酸化形式受体酪氨酸激酶c-Met的抗体溶液中4℃过夜。用含1mM钒酸钠的TBS洗涤三次,每次15min。将膜置于二抗溶液中室温反应1-2小时;同上洗膜3次后,用ECL(Picece,Rockford,IL)试剂发色,压片,显影。
将上述硝酸纤维素膜用Chemicon(Temecula,CA,USA)公司的ReblotTM溶液剥离除去已结合上的抗体后,重新封闭(5%脱脂奶粉稀释于TBS),用相应的非磷酸化形式的受体酪氨酸激酶c-Met的抗体及二抗依上述步骤重新检测。生物活性测试结果见图1。
图1显示了部分代表性化合物对自然高表达细胞株A549中c-met活化的影响。从中可以看出,该系列化合物与c-Met自然高表达细胞株A549细胞作用6h后,化合物1A-1、1B-1对细胞水平的c-Met磷酸化有明显的抑制作用。
Claims (8)
2.根据权利要求1所述的喹啉类化合物,其中所述药学上可接受的盐为由通式(I)表示的喹啉类化合物的盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲基磺酸盐、乙基磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
5.根据权利要求1所述的由通式(I)表示的喹啉类化合物的制备方法,其中,通过如下面反应式1所示的反应途径制备通式(I)所表示的喹啉类化合物,
【反应式1】
其中,R1、R3、R4和R5与权利要求3中的限定相同,该方法包含如下步骤:
(1)从化合物1和丙三醇出发,经常规Skraup和Doebner-Miller喹啉合成方法合成化合物2,经溴化反应得到化合物3,与相应的取代氨化合物(R1-H)经常规C-N偶联反应得到化合物4,最后经常规还原反应生成中间体II;
(2)将中间体II经常规重氮化反应后水解得到中间体III,所得中间体III再分别与目标产物相应的溴化物(R4-Br)经相应的常规反应分别生成通式(IA)所示的醚类目标化合物;或者
将中间体II和与目标产物相应的醛(R5-CHO)反应生成西佛碱中间体,再经相应的常规还原反应生成通式(IB)所示的胺类目标化合物。
6.根据权利要求1~4中的任一项所述的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体(HGFR)的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的应用。
7.根据权利要求1~4中的任一项所述的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的应用。
8.一种药物组合物,其包含有效量的根据权利要求1~4中的任一项所述的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐或者其混合物作为活性成分以及药用辅料。
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