WO2011022928A1 - 喹啉类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及该化合物的用途 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a quinoline compound for use as a c-Met inhibitor, and a pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutically acceptable solvate thereof, a process for the preparation thereof, a pharmaceutical composition comprising the same, and the like Diseases associated with abnormal cell proliferation, morphological changes, and hyperkinesia associated with the prevention or treatment of hepatocyte growth factor receptor (HGFR) in vivo, and diseases associated with angiogenesis or cancer metastasis.
- HGFR hepatocyte growth factor receptor
- Hepatocyte growth factor also known as scatter factor (SF)
- SF scatter factor
- Met an endogenous ligand for the tyrosine kinase receptor family c-Met.
- Met overexpression and up-regulation of HGF/SF are closely related to the metastasis and recurrence of these tumors.
- Met is very likely to be an important indicator for diagnosing tumor metastasis and evaluating prognostic response.
- Further molecular studies have shown that HGF/SF can induce tyrosine phosphorylation of ⁇ -catenin, disrupting adhesion between tumor cells and promoting cell movement.
- HGF/SF also induces the expression of urokinase and its receptors, thereby activating the phosphorylation pathway of the protein and causing degradation of the extracellular matrix. Protease degrades the extracellular matrix, destroys cell adhesion, and increases cell motility is the key to tumor cell invasion.
- Met's GOF point mutation is closely related to the development of renal cancer.
- c-Met is a protein encoded by the proto-oncogene Met, which is a 50KD ⁇ chain and a 140KD ⁇ chain which are formed by a 170KD glycosylation precursor protein into a glycosylation modification and mature cleavage. Heterodimer transmembrane receptor. c-Met has high expression in most cancers and some sarcomas and is closely related to prognosis, such as lung cancer, breast cancer, colon cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, gastric cancer, liver cancer, ovarian cancer, kidney cancer, glial Tumor, melanoma, etc.
- c-Met induces cell proliferation, invasion, migration, inhibition of apoptosis, and promotes angiogenesis by interacting with its ligand HGF/SF or by other pathways to activate tyrosine kinases in the intracellular segment, during tumor development. Play an important role.
- c-Met interacts with other tumor-associated molecules on the cell surface, such as the integrin family, death-related receptors, and other receptor tyrosine kinases, thereby allowing cross-linking activation to amplify tumor-associated effects, greatly facilitating The occurrence and development of tumors, in which c-Met played a pivotal role By inhibiting it, it can inhibit the effects of multiple tumor targets.
- blocking HGF-c-Met signal transduction is one of the strategies for anti-tumor therapy.
- Selective blockade This pathway not only inhibits tumor growth, but also inhibits tumor metastasis.
- c-Met inhibitors especially small molecule inhibitors, are mostly in clinical research, they have not yet entered the market, and antibody drugs are often expensive, providing a broad space for the development of such drugs. Therefore, c-Met kinase is a promising target for anti-tumor drug research. Although there are currently many inhibitors for this signaling pathway, the structure is still very limited.
- An object of the present invention is to provide a quinoline derivative compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, which has a structure represented by the following formula I, which is a A c-Met-like inhibitor has a good inhibitory effect on c-Met.
- Another object of the present invention is to provide a process for producing a compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable solvate.
- the compound of the formula (I) of the present invention inhibits cell abnormalities associated with hepatocyte growth factor receptor (HGFR) mediated by an organism
- HGFR hepatocyte growth factor receptor
- Proliferation, morphological changes, and hyperkinesia play a role in inhibiting tumor cell growth.
- These compounds also have the effect of inhibiting angiogenesis or inhibiting metastasis of cancer cells.
- HGFR hepatocytes in vivo Growth factor receptor
- a further object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition
- a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable solvate or a mixture thereof as an active ingredient.
- HGFR hepatocyte growth factor receptor
- Another object of the present invention is to provide a method for treating diseases associated with abnormal cell proliferation, morphological changes, and hyperkinesia of hepatocyte growth factor receptor (HGFR) in vivo, and diseases associated with angiogenesis or cancer metastasis
- the method comprises administering to a patient a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate or a mixture thereof as an active ingredient.
- Ri is a mono- or di-substituted aliphatic alkylamino group, an aromatic amino group or a cyclic amino group, wherein: the mono- or di-substituted aliphatic alkylamino group is preferably a ⁇ C 8 mono- or di-substituted alkylamino group, Restrictively include: methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, n-propylamino, isopropylamino, di-n-propylamino, diisopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, tert-butylamino , di-n-butylamino, diisobutylamino, di-tert-butylamino, cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclopentylamino and cyclohexylamino;
- the aromatic amino group includes, without limitation, a substituted or unsubstituted anilino group, wherein the substituted anilino group includes, without limitation: 2, 3 or 4-methylanilino, 2, 3 or 4-methoxyaniline Base, 2, 3 or 4-nitroanilino, 2, 3 or 4-ethoxyanilino, 3 or 4-tert-butylanilino, 2, 3 or 4-chloroanilinyl, 2, 3 or 4 -bromoanilino, 2, 3 or 4-fluoroanilino, 2, 3 or 4-trifluoromethylanilino, 2, 3 or 4-hydroxyanilino, 2, 3 or 4-cyanoanilin;
- the cyclic amino group is preferably a substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cyclic amino group, and includes, without limitation, a 1-aziridine group, a 1-nitro(hetero)cyclobutane group, a 1-pyrrole group.
- a 1-piperidinyl group, a morpholin-4-yl group, and a 4-substituted piperazin-1-yl group wherein the 4-substituted piperazine-1-yl group includes, without limitation: 4-methyl Piperazine, 4-ethylpiperazine-1-yl, 4-propylpiperazine-1-yl, 4-phenylpiperazin-1-yl, 4-(4,-methoxyphenyl) - piperazine-1-yl, 4-(4,-methylphenyl)-piperazine-1-yl, 4-(4,-chlorophenyl)-piperazin-1-yl, 4-(4, -nitrophenyl)-piperazine small group, 4-(3,-nitrophenyl)-piperazine-1-yl, 4-acetyl-piperazine-1-yl, 4-trifluoroacetyl-piperazine Small group, 4-tert-butoxycarbonyl-piperazine-1-yl, 4-anthraceneoxycarbony
- the substituted aryl group includes, without limitation, a substituted phenyl group, an aromatic heterocyclic group, and a benzoheterocyclic substituent; specifically, without limitation, including: 2, 3 or 4-methylphenyl, 2, 3 or 4-methoxyphenyl, 2, 3 or 4-chlorophenyl, 2, 3 or 4-fluorophenyl, 2, 3 or 4-ethoxyphenyl, 2, 3 or 4-tert-butylbenzene Base, 2, 3 or 4-bromophenyl, 2, 3 or 4-nitrophenyl, 2, 3 or 4-trifluoromethylphenyl, 2, 3 or 4-carbamoylphenyl, 2 3 or 4-hydroxyphenyl, 2, 3 or 4-cyanophenyl, furan-2 or 3-yl, 2, 3 or 4-methylfuran-2-yl, 2, 4 or 5-methylfuran -3, thiophene-2 or 3, 2, 3 or 4-methylthiophen-2-yl, 2, 4 or 5-methylthiophen-3-yl, 1H-pyrrole-2
- the amino group may be an aliphatic alkylamino group or an aromatic amino group, wherein
- the aliphatic alkylamino group includes, without limitation, methylamino, dimethylamino, ethylamino, and Ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, di-n-propylamino, diisopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, tert-butylamino, di-n-butylamino, diisobutylamino, di-tert-butylamino, ring a propanylamino group, a cyclobutaneamino group, a cyclopentylamine group, and a cyclohexylamine group;
- the aromatic amino group includes, but is not limited to, a substituted or unsubstituted benzylamino group
- the substituted benzylamino group includes, without limitation: 2, 3 or 4-methylbenzylamino, 2, 3 or 4-methoxybenzylamino, 2, 3 or 4-chlorobenzylamino, 2, 3 or 4-bromobenzylamino, 2, 3 or 4-ethoxybenzylamino, 2, 3 or 4- Tert-Butylbenzylamino, 2, 3 or 4-fluorobenzylamino, 2, 3 or 4-nitrobenzylamino, 2, 3 or 4-trifluoromethylbenzylamino, 2, 3 or 4- Carbamoylbenzylamino, 2, 3 or 4-hydroxybenzylamino, 2, 3 or 4-cyanobenzylamino, etc.; substituted or unsubstituted phenylethylamino, said substituted phenylethylamino is not limiting
- the ground includes: 2, 3 or 4-methylphen
- the sulfonylamino group may be an aliphatic alkylsulfonylamino group or an aromatic sulfonylamino group, wherein: the aliphatic mercaptosulfonylamino group is preferably an alkylsulfonylamino group, and includes, without limitation, a methanesulfonyl group.
- the aromatic sulfonylamino group includes, without limitation, a substituted or unsubstituted benzenesulfonylamino group
- the substituted benzenesulfonylamino group includes, without limitation, 2, 3 or 4-methylbenzenesulfonylamino group, 2, 3 or 4-methoxybenzenesulfonylamino, 2, 3 or 4-chlorobenzenesulfonylamino, 2, 3 or 4-fluorobenzenesulfonylamino, 2, 3 or 4-bromobenzenesulfonylamino, 2, 3 or 4-ethoxybenzenesulfonylamino, 2, 3 or 4-nitrobenzenesulfonylamino, 2, 3 or 4-trifluoromethylbenzenesulfonylamino, 2, 3 or 4-carbamyl Acylbenzenesulfonylamino, 2, 3 or 4-hydroxybenzenesulfonylamino
- the sulfonyloxy group may be an aliphatic alkylsulfonyloxy group or an aromatic sulfonyloxy group, wherein the aliphatic alkylsulfonyloxy group is preferably an alkylsulfonyloxy group, which is not limited.
- the ground includes methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, n-propylsulfonyloxy, isopropylsulfonyloxy, n-butylsulfonyloxy, isobutyl Sulfonyloxy, tert-butylsulfonyloxy, cyclopropanesulfonyloxy, cyclobutylsulfonyloxy, cyclopentanesulfonyloxy, cyclohexanylsulfonyloxy;
- the aromatic sulfonyloxy group includes, without limitation, a substituted and unsubstituted benzenesulfonyloxy group, and the substituted benzenesulfonyloxy group includes, without limitation: 2, 3 or 4-methylbenzenesulfonate.
- the acylamino group may be an aliphatic decyl amide or an aromatic amide group, wherein
- the aliphatic alkylamido group is preferably C ⁇ Cs-decyl amido, and includes, without limitation, formylamino, acetylamino, n-propionylamino, isopropylamido, n-butyrylamino, isobutyrylamino, Tert-butyrylamino, cyclopropionamido, cyclobutyrylamino, cyclopentanoylamino, cyclohexanoylamino;
- the aromatic amide group includes, without limitation: 1-(2,3 or 4-fluorophenyl)-2-one-1,2-dihydropyridine- 3 -yl-carboxamide; substituted or unsubstituted
- the benzoylamino group, the substituted benzoylamino group includes, but not limited to: 2, 3 or 4-methylbenzoylamino, 2, 3 or 4-methoxybenzoylamino, 2, 3 Or 4-ethoxybenzoylamino, 2, 3 or 4-chlorobenzoylamino, 2, 3 or 4-bromobenzoylamino, 2, 3 or 4-fluorobenzoylamino, 2, 3 Or 4-nitrobenzoylamino, 2, 3 or 4-trifluoromethylbenzoylamide Base, 2, 3 or 4-carbamoylbenzoylamino, 2, 3 or 4-hydroxybenzoylamino, 2, 3 or 4-cyanobenzoylamino; substituted or unsubstituted phenylacetamido The substituted
- the ureido group may be an aliphatic alkyl ureido group or an aromatic ureido group, wherein
- the aliphatic alkylureido group is preferably a C ⁇ Cs-mercaptoureyl group, and includes, without limitation, a methylurea group, an ethylurea group, a n-propylurea group, a isopropylurea group, a n-butylurea group, an isobutylurea group, a tert-butylurea group. , cyclopropanyl urea, cyclobutyl ureido, cyclopentyl urea, cyclohexyl ureido;
- the aromatic urea group includes, without limitation, a substituted or unsubstituted phenylureido group
- the substituted phenylureido group includes, without limitation: 2, 3 or 4-methylphenylureido groups, 2, 3 Or 4-methoxyphenylurea, 2, 3 or 4-ethoxyphenylurea, 2, 3 or 4-chlorophenylurea, 2, 3 or 4-bromophenylurea, 2, 3 or 4 - fluorophenylurea, 2, 3 or 4-nitrophenylurea, 2, 3 or 4-trifluoromethylphenylurea, 2, 3 or 4-carbamoylphenylurea, 2, 3 or 4 a hydroxyphenylureido group, 2, 3 or 4-cyanophenylureido group or the like; a substituted or unsubstituted benzoheterocyclic urea group, including without limitation: benzo[c][l,2,5] Oxadioxaline
- the aliphatic mercaptothiourea group is preferably a C ⁇ Cs alkylthiourea group, and includes, without limitation, a methylthiourea group, an ethylthiourea group, a n-propylthiourea group, a isopropylthiourea group, a n-butyl group.
- the aromatic thiourea group includes, without limitation, a substituted or unsubstituted phenylthiourea group
- the substituted phenylthiourea group includes, without limitation: 2, 3 or 4-methylphenylthiourea group , 2, 3 or 4-methoxyphenylthiourea, 2, 3 or 4-ethoxyphenylthiourea, 2, 3 or 4-chlorophenylthiourea, 2, 3 or 4-bromobenzenesulfonate Urea, 2, 3 or 4-fluorophenylthiourea, 2, 3 or 4-nitrophenylthiourea, 2, 3 or 4-trifluoromethylphenylthiourea, 2, 3 or 4-ammonia Formylphenylthiourea, 2, 3 or 4-hydroxyphenylthiourea, 2, 3 or 4-cyano A phenylthiourea group or the like; a substituted or unsubstituted benzoheterothiourea group, including, but not limited to
- the alkoxy group may be an aliphatic decyloxy group or an aromatic decyloxy group, wherein
- the aliphatic oxime group is preferably .
- Alkoxy including without limitation: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, cyclopropoxy, Cyclobutadienyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy;
- the aromatic decyloxy group includes, without limitation, a substituted or unsubstituted benzyloxy group
- the substituted benzyloxy group includes, without limitation: 2, 3 or 4-methylbenzyloxy , 2, 3 or 4-methoxybenzyloxy, 2, 3 or 4-ethoxybenzyloxy, 2, 3 or 4-chlorobenzyloxy, 2, 3 or 4-bromobenzyl Oxy, 2, 3 or 4-fluorobenzyloxy, 2, 3 or 4-nitrobenzyloxy, 2, 3 or 4-trifluoromethylbenzyloxy, 2, 3 or 4-ammonia Formylbenzyloxy, 2, 3 or 4-hydroxybenzyloxy, 2, 3 or 4-cyanobenzyloxy, 4-[1-(4-fluorophenyl)-2-carbonyl-1 ,2-dihydropyridin-3-yl-carboxamido]-2-fluorobenzyloxy, 4-[5-(4-fluorophenyl)-4-carbonyl-1,4-di
- the phenoxy group includes, without limitation, a substituted or unsubstituted phenoxy group
- the substituted phenoxy group includes, without limitation: 2, 3 or 4-methylphenoxy, 2, 3 or 4-methoxyphenoxy, 2, 3 or 4-ethoxyphenoxy, 2, 3 or 4-bromophenoxy, 2, 3 or 4-chlorophenoxy, 2, 3 or 4 -fluorobenzene Oxy, 2, 3 or 4-nitrophenoxy, 2, 3 or 4-trifluoromethylphenoxy, 2, 3 or 4-carbamoylphenoxy, 2, 3 or 4-hydroxybenzene Oxy, 2, 3 or 4-cyanophenoxy, 4-[1-(4-fluorophenyl)-2-carbonyl-1,2-dihydropyridin-3-yl-carboxamide]-2 -fluorophenoxy, 4-[5-(4-fluorophenyl)-4-carbonyl-1,4-dihydropyridin-3-yl-carboxamido]-2-fluorophenoxy, 4-( 6-
- the acyloxy group may be an aliphatic decanoyloxy group or an aromatic acyloxy group, wherein
- the aliphatic mercapto acyloxy group is preferably a C ⁇ Cs alkyl acyloxy group, and includes, without limitation, a formyloxy group, an acetoxy group, a n-propionyloxy group, an isopropionyloxy group, an n-butyryl group.
- the aromatic acyloxy group includes, without limitation, a substituted or unsubstituted benzoyloxy group
- the substituted benzoyloxy group includes, without limitation: 2, 3 or 4-methylbenza Acyloxy, 2, 3 or 4-methoxybenzoyloxy, 2, 3 or 4-ethoxybenzoyloxy, 2, 3 or 4-bromobenzoyloxy, 2, 3 Or 4-chlorobenzoyloxy, 2, 3 or 4-fluorobenzoyloxy, 2, 3 or 4-nitrobenzoyloxy, 2, 3 or 4-trifluoromethylbenzoyl Oxy, 2, 3 or 4-carbamoyl benzoyloxy, 2, 3 or 4-hydroxybenzoyloxy, 2, 3 or 4-cyanobenzoyloxy; substituted or not a substituted phenylacetoxy group, which includes, without limitation, 2, 3 or 4-methylphenylacetoxy, 2, 3 or 4-methoxyphenylacetoxy, 2 3 or 4-ethoxyphenylacetoxy, 2, 3 or 4-chlorophen
- the pharmaceutically acceptable salts of the compound represented by the formula (I) include, but are not limited to, inorganic acid salts such as hydrochlorides, hydrobromides, nitrates, sulfates, phosphates, and the like; , such as formate, acetate, propionate, benzoate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, citrate, etc.; alkyl sulfonate, such as methyl Sulfonate, ethyl sulfonate, etc.; aryl sulfonate, such as besylate, p-toluenesulfonate, and the like.
- the pharmaceutically acceptable solvate of the compound represented by the above formula I includes, without limitation, a solvate of a compound represented by the formula I with water, ethanol, isopropanol, diethyl ether, acetone or the like.
- the compound of the formula (I) is a class of quinoline compounds represented by one of the following formulas
- R 4 may be an aliphatic alkyl group, an aromatic alkyl group or an aromatic group, wherein
- the aliphatic fluorenyl group is preferably a ⁇ C 8 fluorenyl group, and includes, without limitation, a methyl group, an ethyl group, a n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a t-butyl group, a cyclopropyl group, Cyclobutane, cyclopentyl, cyclohexyl;
- the aromatic fluorenyl group includes, without limitation, a substituted or unsubstituted benzyl group
- the substituted benzyl group includes, without limitation: 2, 3 or 4-methylbenzyl, 2, 3 Or 4-methoxybenzyl, 2, 3 or 4-ethoxybenzyl, 2, 3 or 4-chlorobenzyl, 2, 3 or 4-bromobenzyl, 2, 3 or 4 -fluorobenzyl, 2, 3 or 4-nitrobenzyl, 2, 3 or 4-trifluoromethylbenzyl, 2, 3 or 4-carbamoylbenzyl, 2, 3 or 4 -hydroxybenzyl, 2, 3 or 4-cyanobenzyl, 4-[1-(4-fluorophenyl)-2-carbonyl-1,2-dihydropyridin-3-yl-carboxamide ]-2-fluorobenzyl, 4-[5-(4-fluorophenyl)-4-carbonyl-1,4-dihydropyridin-3-yl-carboxamid
- R 5 may be an aliphatic fluorenyl group, an aromatic fluorenyl group or an aryl group, wherein the aliphatic alkyl group includes, without limitation: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso Butyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutane, cyclopentyl and cyclohexyl;
- the aromatic fluorenyl group includes, without limitation, a substituted or unsubstituted benzyl group
- the substituted benzyl group includes, without limitation: 2, 3 or 4-methylbenzyl, 2, 3 or 4-methoxybenzyl, 2, 3 or 4-ethoxybenzyl, 2, 3 or 4-chlorobenzyl, 2, 3 or 4-bromobenzyl, 2, 3 or 4- Tert-Butylbenzyl, 2, 3 or 4-fluorobenzyl, 2, 3 or 4-nitrobenzyl, 2, 3 or 4-trifluoromethylbenzyl, 2, 3 or 4- Formylbenzyl, 2, 3 or 4-hydroxybenzyl, 2, 3 or 4-cyanobenzyl, etc.; substituted or unsubstituted phenethyl, said substituted phenethyl, without limitation These include: 2, 3 or 4-methylphenethyl, 2, 3 or 4-methoxyphenethyl, 2, 3 or 4-chlorophenethyl, 2, 3 or 4-fluorophene
- the aryl group includes, without limitation, a substituted or unsubstituted phenyl group
- the substituted phenyl group includes, without limitation: 2, 3 or 4-methylphenyl, 2, 3 or 4-methoxy Phenyl, 2, 3 or 4-ethoxyphenyl, 2, 3 or 4-chlorophenyl, 2, 3 or 4-fluorophenyl, 2, 3 or 4-bromophenyl, 2, 3 or 4 -nitrophenyl, 2, 3 or 4-trifluoromethylphenyl, 2, 3 or 4-formylphenyl, 2, 3 or 4-hydroxyphenyl, 2, 3 or 4-cyanophenyl
- a substituted or unsubstituted benzoheterocyclyl group including, but not limited to, benzo[c][l,2,5]oxadiazoline-4 or 5-yl, 1H-indole-2, 3 , 4, 5, 6 or 7-based, 1,3-dihydro-benzo[d]imidazol-2-one-4 or 5-y
- R 6 and R 12 may each independently be an aliphatic fluorenyl group, an aromatic fluorenyl group or an aromatic group, wherein: the aliphatic fluorenyl group is preferably a ⁇ 8 fluorenyl group, and includes, without limitation, a methyl group, an ethyl group, or a propyl group. , isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropenyl, cyclobutyl decyl, cyclopentyl, cyclohexyl
- the aromatic alkyl group includes, without limitation, benzyl, 2, 3 or 4-methylbenzyl, 2, 3 or 4-methoxybenzyl, 2, 3 or 4-ethoxy Benzyl, 2, 3 or 4-chlorobenzyl, 2, 3 or 4-bromobenzyl, 2, 3 or 4-fluorobenzyl, 2, 3 or 4-nitrobenzyl, 2 , 3 or 4-trifluoromethylbenzyl, 2, 3 or 4-carbamoylbenzyl, 2, 3 or 4-hydroxybenzyl, 2, 3 or 4-cyanobenzyl, substituted Or an unsubstituted phenethyl group, the substituted phenethyl group including, but not limited to: 2, 3 or 4-methylphenethyl, 2, 3 or 4-methoxyphenethyl, 2, 3 or 4-ethoxyphenethyl, 2, 3 or 4-chlorophenethyl, 2, 3 or 4-fluorophenethyl, 2, 3 or 4-bromophenethyl, 2, 3 or 4-nitro
- the aryl group includes, without limitation, a substituted or unsubstituted phenyl group
- the substituted phenyl group includes, without limitation: 2, 3 or 4-methylphenyl, 2, 3 or 4-methoxy Phenyl, 2, 3 or 4-ethoxyphenyl, 2, 3 or 4-chlorophenyl, 2, 3 or 4-fluorophenyl, 2, 3 or 4-bromophenyl, 2, 3 or 4 -nitrobenzene Base, 2, 3 or 4-trifluoromethylphenyl, 2, 3 or 4-carbamoylphenyl, 2, 3 or 4-hydroxyphenyl and
- ⁇ And! ⁇ may each independently be an aliphatic fluorenyl group, an aromatic alkyl group or an aromatic group, wherein the aliphatic fluorenyl group is preferably a d-C 8 fluorenyl group, including, without limitation, a methyl group, an ethyl group, a n-propyl group, Isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropenyl, cyclobutane, cyclopentyl, cyclohexyl;
- the aromatic alkyl group includes, without limitation, a substituted or unsubstituted benzyl group
- the substituted benzyl group includes, without limitation: 2, 3 or 4-methylbenzyl, 2, 3 or 4-methoxybenzyl, 2, 3 or 4-ethoxybenzyl, 2, 3 or 4-chlorobenzyl, 2, 3 or 4-bromobenzyl, 2, 3 or 4- Fluorobenzyl, 2, 3 or 4-nitrobenzyl, 2, 3 or 4-trifluoromethylbenzyl, 2, 3 or 4-carbamoylbenzyl, 2, 3 or 4- Hydroxybenzyl, 2, 3 or 4-cyanobenzyl, etc.; substituted or unsubstituted phenethyl, the substituted phenethyl includes, but not limited to: 2, 3 or 4-methylphenyl Base, 2, 3 or 4-methoxyphenethyl, 2, 3 or 4-ethoxyphenethyl, 2, 3 or 4-chlorophenethyl, 2, 3 or 4-bromophen
- the aryl group includes, without limitation, 1-(2,3 or 4-fluorophenyl)-2-one-1,2-dihydropyridin-3-yl, substituted or unsubstituted phenyl, Substituted phenyl includes, but is not limited to: 2, 3 or 4-methylphenyl, 2, 3 or 4-methoxyphenyl, 2, 3 or 4-ethoxyphenyl, 2, 3 or 4 -Bromophenyl, 2, 3 or 4-chlorophenyl, 2, 3 or 4-fluorophenyl, 2, 3 or 4-nitrophenyl, 2, 3 or 4-trifluoromethylphenyl, 2 , 3 or 4-carbamoylphenyl, 2, 3 or 4-hydroxyphenyl, 2, 3 or 4-cyanophenyl;
- the aliphatic alkyl group is preferably -C 8 fluorenyl, including, but not limited to: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, cyclopropyl fluorenyl , cyclobutyl fluorenyl, cyclopentanyl, cyclohexyl;
- the aryl group includes, without limitation, a substituted or unsubstituted phenyl group
- the substituted phenyl group includes, without limitation: 2, 3 or 4-methylphenyl, 2, 3 or 4-methoxy Phenyl, 2, 3 or 4-ethoxyphenyl, 2, 3 or 4-chlorophenyl, 2, 3 or 4-bromophenyl, 2, 3 or 4-fluorophenyl, 2, 3 or 4-nitrophenyl, 2, 3 or 4-trifluoromethylphenyl, 2, 3 or 4-carbamoylphenyl, 2, 3 or 4-hydroxyphenyl, 2, 3 or 4-cyano Phenyl or the like; substituted or unsubstituted benzoheterocyclyl, including but not limited to: benzo[c][l,2,5]oxadiazoline-4 or 5-yl, 1H-indole- 2, 3, 4, 5, 6 or 7-based, 1,3-dihydro-benzo[d]imidazol-2-one-4 or 5-yl
- R 1 ( ) may be a substituted phenyl, an aromatic heterocyclic or a benzoheterocyclic substituent, including without limitation: 2, 3 or 4-methylphenyl, 2, 3 or 4-tert-butylphenyl, 2, 3 or 4-methoxyphenyl, 2, 3 or 4-ethoxyphenyl, 2, 3 Or 4-chlorophenyl, 2, 3 or 4-fluorophenyl, 2, 3 or 4-bromophenyl, 2, 3 or 4-nitrophenyl, 2, 3 or 4-trifluoromethylphenyl , 2, 3 or 4-carbamoylphenyl, 2, 3 or 4-hydroxyphenyl, 2, 3 or 4-cyanophenyl, furan-2 or 3-yl, 2, 3 or 4-methyl Furan-2-yl, 2, 4 or 5-methylfuran-3-yl, thiophene-2 or 3-yl, 2, 3 or 4-methylthiophen-2-yl, 2, 4 or 5-methyl Thiophen-3-yl, 1H-pyrrole-2 or 3-yl,
- the compound of the formula (I) is a compound selected from the group consisting of:
- Another object of the present invention is to provide a process for producing a quinoline compound represented by the formula (I), wherein the formula is prepared by a reaction route as shown in the following Reaction Scheme 1 ( I) the quinoline compound represented,
- compound 2 is synthesized by conventional Skraup and Doebner-Miller quinoline synthesis method, and bromination is carried out to obtain compound 3, which is coupled with the corresponding substituted ammonia compound (- ⁇ ) by conventional CN.
- the reaction gives compound 4, and finally the intermediate II is formed by a conventional reduction reaction;
- the intermediate II and the substituted sulfonyl chloride (R 6 -S0 2 C1) corresponding to the target product are subjected to a corresponding conventional reaction to form a sulfonamide-like target compound represented by the general formula (IC);
- the intermediate II and the isocyanate (R 8 -NCO ) corresponding to the target product are subjected to a corresponding conventional reaction to form a urea-based target compound represented by the formula (IE);
- the boronic acid compound (R 1Q -B(OH) 2 ) corresponding to the target product is subjected to a corresponding conventional reaction to form a general formula (IG).
- IG general formula
- the intermediate III and the carboxylic acid compound (Ru-COOH) corresponding to the target product are subjected to a corresponding conventional reaction to form an ester target compound represented by the formula (IH);
- the intermediate III and the sulfonyl chloride (R 12 -S0 2 C1) corresponding to the target product are subjected to a corresponding conventional reaction in the presence of a base to give a sulfonate-like target compound represented by the formula (IJ).
- the quinoline compound 2 is in NBS (N-bromosuccinimide) and a radical initiator such as azobisisobutyronitrile, diacyl peroxide, persulfate, decyl peroxide,
- NBS N-bromosuccinimide
- a radical initiator such as azobisisobutyronitrile, diacyl peroxide, persulfate, decyl peroxide
- the bromide 3 is obtained by bromination of the 3-position of quinoline by the action of an alkyl hydrogen peroxide or a peroxyester.
- the bromination reaction conditions are conventional choices to those skilled in the art.
- the bromide 3 is subjected to CN coupling reaction with a substituted ammonia (RH) corresponding to the target product in the presence of a metal palladium catalyst, a phosphorus ligand and a base to form a 3-substituted amino substituted compound 4.
- RH substituted ammonia
- the CN coupling reaction conditions are routine choices to those skilled in the art.
- the metal palladium catalyst may be palladium acetate, bis(dibenzylideneacetone)palladium, palladium chloride, bis(benzonitrile)palladium chloride, bis(acetonitrile)palladium chloride, tris(dibenzylideneacetone).
- the phosphorus ligand may be 1,1'-binaphthyl-2,2'-bisdiphenylphosphine (BINAP), triphenylphosphine (PPh 3 ), tri-o-tolylphosphine, bis(diphenylphosphino)ferrocene (DPPF), bis(2-diphenylphosphino)phenyl ether (DPEphos), Tri-2-forylphosphine, 2-(di-tert-butylphosphine)biphenyl (JohnPhos), 2-dicyclohexylphosphino-2'-methylbiphenyl (MePhos), 2-dicyclohexylphos-2',6'-diisopropyl Group - the U-'- bipheny
- the nitro group at the 5-position of the compound is reduced to an amino group with a reducing agent in the presence of an acid to form the main intermediate II of the scheme.
- the reaction conditions are conventional choices to those skilled in the art.
- the acid may be, for example, N3 ⁇ 4C1, HCl, AcOH or the like.
- the reducing agent is well known to those skilled in the art, such as Fe, Zn, Sn, and the like.
- the intermediate II and the diazotizing reagent such as NaN0 2 , isoamyl nitrite, sub-in the presence of an acidic solution such as acetic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, boron trifluoride diethyl ether or the like, as shown in the following Reaction Scheme 3
- an acidic solution such as acetic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, boron trifluoride diethyl ether or the like
- the nitrosulfuric acid, the nitroso-nail complex, and the like are subjected to diazotization of the amino group, followed by hydrolysis of the diazonium salt to form the intermediate III represented by the general formula (III).
- the above reaction conditions are conventional choices to those skilled in the art.
- the intermediate III is reacted with a bromide (R 4 -Br) corresponding to the target product under a base to form an ether compound of the formula (IA), wherein the reaction conditions are as shown.
- the base includes, without limitation, CsCO 3 , Na 2 C0 3 , NaHCO 3 , K 2 C0 3 , pyridine, piperidine, triethylamine, diethylamine, diisopropylamine, diisopropylethylamine, Isopropyl propylamine, dimethylamine, trimethylamine, N-methylmorpholine and the like.
- the intermediate II and the aldehyde corresponding to the target product (R 5 -CHO > are reacted to form a Schiff base intermediate, and then the reducing agent is used to reduce the Schiff base to form a formula ( The amine target compound shown in IB), wherein the solvent, the reducing agent, and the reaction conditions are conventionally selected by those skilled in the art.
- the reducing agent includes, without limitation, NaBH 4 , NaCNBH 3 , KB 3 ⁇ 4, NaBH(OAc) 3 , aney-Ni, Pd/C, Zn7CH 3 COOH, and the like.
- the intermediate II is reacted with a substituted sulfonyl chloride (R 6 -SO 2 Cl) corresponding to the target product under a base to form a sulfonamide-like target compound represented by the formula (IC), as shown in the following Reaction Scheme 6.
- the reaction conditions therein are conventional choices for those skilled in the art.
- the base includes, but is not limited to, pyridine, piperidine, triethylamine, diethylamine, diisopropylamine, diisopropylethylamine, diisopropylpropylamine, dimethylamine, trimethylamine, N-methyl. Morpholine and the like.
- reaction formula 6 (5) Preparation of a compound represented by the formula (ID): The intermediate II and the carboxylic acid compound (R 7 -COOH) corresponding to the target product are reacted under the action of a condensing agent and a base to form an amide target compound represented by the general formula (ID), as shown in the following Reaction Scheme 7. , wherein the reaction conditions are conventional choices by those skilled in the art.
- the condensing agent includes, without limitation, 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), 0-benzotriazole-oxime, oxime, ⁇ ', ⁇ '-tetramethylurea tetrafluoroborate (TBTU) ), 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (EDC), hydrazine, ⁇ '-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), benzotriazole hexafluorophosphate-1 -yl-oxytripyrrolidinylphosphoryl (PyBOP), 1-hydroxy-7-azobenzotriazole (HOAT), benzotriazole-oxime, hydrazine, ⁇ ', ⁇ '-tetramethyl Urea hexafluorophosphate (HBTU), 3-(diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazin-4-one (DEPBT), 0-(7-nitrobenzotriazine) Oxazole
- the intermediate II is reacted with hydrazine isothiocyanate i (R 9 -NCS) corresponding to the target product under the usual conditions as shown in the following Reaction Scheme 9 to form a thiourea group as shown by the formula (IF).
- Target compound hydrazine isothiocyanate i (R 9 -NCS) corresponding to the target product under the usual conditions as shown in the following Reaction Scheme 9 to form a thiourea group as shown by the formula (IF).
- the intermediate II and the diazotizing agent such as sodium nitrite, isoamyl nitrite, in the presence of an acidic solution such as acetic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, boron trifluoride diethyl ether or the like, as shown in the following Reaction Scheme 10,
- an acidic solution such as acetic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, boron trifluoride diethyl ether or the like, as shown in the following Reaction Scheme 10,
- the nitrososulfuric acid, the nitroso-nail complex, and the like diazotize the amino group, and then react with an iodo compound such as potassium iodide or sodium iodide to form the intermediate amino group at the 5-position.
- the above reaction conditions are conventional choices to those skilled in the art.
- intermediate IV and a boronic acid compound corresponding to the target product (RKTBODHW are reacted to form a compound represented by the general formula (IG) in the presence of a catalyst and a base as shown in the following Reaction Scheme 11.
- the catalyst, the base, and Other reaction conditions are conventional choices for those skilled in the art.
- the catalyst includes, without limitation, bis(acetonitrile)palladium chloride (11), ruthenium, osmium-bis(diphenylphosphino)ferrocene palladium dichloride.
- (11), tetrakis(triphenylphosphine)palladium or the like the base being a base well known to those skilled in the art, including without limitation: Cs 2 C0 3 , Na 2 C0 3 , NaHCO K 2 CO 3 , K 3 P0 4 and the like.
- the intermediate III is reacted with a carboxylic acid compound (R u -COOH) in the presence of a condensing agent and a base to form an ester target compound represented by the formula (IH), as shown in the following Reaction Scheme 12.
- Reaction conditions and reagents are routine choices for those skilled in the art.
- the condensing agent includes, without limitation, 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), 0-benzotriazole-oxime, oxime, ⁇ ', ⁇ '-tetramethylurea tetrafluoroborate (TBTU) ), 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (EDC), hydrazine, ⁇ '-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), benzotriazole hexafluorophosphate-1 -yl-oxytripyrrolidinylphosphoryl (PyBOP), 1-hydroxy-7-azobenzotriazole (HOAT), benzotriazole-oxime, hydrazine, ⁇ ', ⁇ '-tetramethyl Urea hexafluorophosphate (HBTU), 3-(diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazin-4-one (DEPBT), 0-(7-nitrobenzotriazine) Oxazole
- the base is well known to those skilled in the art and includes, without limitation, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylamine, diisopropylpropylamine, dimethylamine, trimethylamine, pyridine , piperidine, triethylamine, diethylamine, hydrazine, hydrazine-dimethyl-4-aminopyridine, and the like.
- the intermediate III is reacted with a sulfonyl chloride (R 12 -S0 2 C1) corresponding to the reaction product in the presence of a base to form a sulfonate of the formula (IJ) as shown in the following Reaction Scheme 13
- the target compound wherein the reaction conditions and reagents are conventional choices for those skilled in the art.
- the base includes, but is not limited to, pyridine, piperidine, triethylamine, diethylamine, diisopropylamine, diisopropylethylamine, diisopropylpropylamine, dimethylamine, trimethylamine, N-methyl. Morpholine and the like.
- the invention also encompasses any of the novel intermediates disclosed herein.
- Figure 1 is a graphical representation of the effect of representative compounds on c-met activation in c-met naturally overexpressing cell line A549.
- M-nitrophenylboronic acid, 2-thienylbenzeneboronic acid, 2-furanylboronic acid, 3-fluorophenylboronic acid, 3-nitrophenylboronic acid, 2-naphthylbenzeneboronic acid, m-cyanobenzyl bromide, cesium carbonate, bisbiphenyl Phosphoryl phthalimide, 3-nitrophenyl isocyanate, 3-nitrophenyl isothiocyanate were purchased from Alfa Asar reagent company, tris(dibenzylideneacetone:) dipalladium was purchased from Aldrich Reagent, and the remaining reagents were China Pharmaceutical Reagent Co., Ltd. produces. All solvents were re-distilled before use.
- 3-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-trifluoromethyl-5-aminoquinoline 3-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-III Fluoromethyl-5-nitroquinoline (680 mg, 2 mmmol) was dissolved in a mixture of ethanol and water, and reduced iron powder (336 mg, 6 mmol) and ammonium chloride (424 mg, 8 mmol) were added and heated. After refluxing for 4 hours, the solid was filtered through Celite, and the solvent was evaporated to give 3-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-trifluoromethyl-5-amine.
- reaction solution was added to a boiling 10% sulfuric acid solution for 5 minutes, extracted with dichloromethane, washed with organic phase, washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
- the imine intermediate and NaBH 4 (38.1 mg, 1.0 mmol) were dissolved in 3 ml of ethanol, stirred at room temperature for 1 h, added with 1 ml of acetone to quench the reaction, and then extracted with water (10 ml) and dichloromethane (10 ml x 3), combined organic The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated.
- the imine intermediate and NaBH 4 (26.6 mg, 0.70 mmol) were dissolved in 5 ml of ethanol, stirred at room temperature for 1 h, then added with 1 ml of acetone to quench the reaction, and then extracted with water (15 ml) and dichloromethane (15 mlx3), combined organic The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated.
- the imine intermediate and NaB3 ⁇ 4 (20.4 mg, 0.53 mmol) were dissolved in 3 ml of ethanol, stirred at room temperature for 1 h, and then added with 1 ml of acetone to quench the reaction, and then extracted with water (10 ml) and dichloromethane (10 ml x 3), and the organic phase was combined. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium sulfate, dried over anhydrous sodium sulfate.
- the imine intermediate and NaBH 4 (29.8 mg, 0.78 mmol) were dissolved in 5 ml of ethanol, stirred at room temperature for 1 h, then added with 1 ml of acetone to quench the reaction, and then extracted with water (15 ml) and dichloromethane (15 ml x 3 ) The extract was washed with saturated aqueous sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated.
- the reaction mixture was concentrated and purified by column chromatography to obtain the imine intermediate (120.0 mg, 0.28 mmol) o the imine intermediate and NaBH 4 ( 32.0mg, 0.84mmol) was dissolved in 5ml of ethanol, stirred at room temperature for 1h, and then added with 1ml of acetone to quench the reaction, and then extracted with water (15ml) and dichloromethane (15mlx3), the organic phase was washed with saturated brine, anhydrous sodium sulfate After drying, concentration and purification by column chromatography gave the title compound IB-7 (73.3 mg, 0.155 mmol), yield: 55 %.
- the imine intermediate and NaBH 4 (27.3 mg, 0.72 mmol) were dissolved in 4 ml of ethanol, stirred at room temperature for 1 h, then added with 1 ml of acetone to quench the reaction, and then extracted with water (12 ml) and dichloromethane (12 ml x 3), and organic The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated.
- Preparation Example 15 Preparation of Compound IC-2:
- Preparation Example 24 Preparation of Compound IG-2:
- Preparation Example 25 Preparation of Compound IG-3:
- Preparation Example 26 Preparation of Compound IG-4:
- the enzyme reaction substrate Poly(Glu, Tyr) 4:1 was diluted with potassium-free PBS (10 mM sodium phosphate buffer, 150 mM NaCl, pH 7.2-7.4) to 2 ( ⁇ g/ml, 125 ⁇ l/well).
- the substrate was coated with an enzyme and reacted at 37 ° C for 12-16 hours. The liquid in the well was discarded.
- A549 cells or MKN45 cells in logarithmic growth phase were seeded in 6-well plates. After the cells are half full, the medium is changed to serum-free medium and the cells are starved for 18-24 hours. Then, each compound ( ⁇ ) which was confirmed to have c-Met activity inhibition at the molecular level was added for 6 hours, and then 20 ng ml of HGF (all purchased from R&D Systems, Minneapolis, MN) was added for 15 minutes. Collect cells.
- the supernatant was taken for SDS-PAGE electrophoresis (Mini-PROTEAN 3 Cell, Bio-Rad, Hercules, CA, USA), and after electrophoresis, the protein was transferred to a nitrocellulose membrane using a semi-dry electrotransfer system (Amersham Life Sciences, Arlington Heights, IL, USA), the nitrocellulose membrane was placed in a blocking solution (5% skimmed milk powder diluted in TBS containing 1 mM sodium vanadate) for 2 hours at room temperature, and then the membrane was placed in an anti-phosphorylated form of receptor cheese. The antibody solution of the kinase c-Met was incubated overnight at 4 °C.
- Figure 1 shows the effect of some representative compounds on c-met activation in naturally high expression cell line A549. It can be seen that the compounds 1A-1 and 1B-1 have a significant inhibitory effect on c-Met phosphorylation at the cellular level after 6 hours of treatment with c-Met naturally high expression cell line A549 cells.
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Abstract
本发明涉及一类用作c-Met抑制剂的由下面通式(I)表示的二、或三取代的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物,其制备方法,包含该化合物的药物组合物,以及这些化合物在制备用于预防或治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体(HGFR)相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病,以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物,尤其是用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的用途。
Description
喹啉类化合物、 其制备方法、 包含该化合物的药物组合物
及该化合物的用途
技术领域
本发明涉及一类用作 c-Met抑制剂的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐 或药学上可接受的溶剂合物, 其制备方法、 包含该化合物的药物组合物, 以及 这些化合物在在制备用于预防或治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体 (HGFR) 的相关的细胞异常增殖、 形态变化以及运动功能亢进等相关的疾病, 以及与血 管新生或癌转移相关的疾病的药物, 尤其是用于治疗或预防肿瘤生长与转移的 药物中的用途。 背景技术
肝细胞生长因子 (hepatocyte growth factor, HGF)又称分散因子 (scatter factor, SF), 是酪氨酸激酶受体家族 c-Met的内源性配体。 原癌基因 Met与 HGF/SF在 乳腺癌、结肠癌、 胃癌、前列腺癌等多种肿瘤中共表达。 Met的过表达、 HGF/SF 的上调与这些肿瘤的转移和复发密切相关, 已有的研究表明, Met极有可能成 为诊断肿瘤转移和评价预后反应的重要指标。 进一歩分子机理研究表明, HGF/SF能够诱导 β-连环蛋白 (β-catenin)的酪氨酸磷酸化, 破化肿瘤细胞间的 粘附, 从而促进细胞运动。 HGF/SF还可以诱导尿激酶及其受体的表达, 从而激 活蛋白磷信号途径, 引起胞外基质的降解。 蛋白酶降解胞外基质, 破坏细胞粘 附, 提高细胞运动性是肿瘤细胞侵袭的关键。 另外, Met的 GOF点突变与肾癌 的发生发展密切相关。
c-Met是由原癌基因 Met编码的蛋白, 是由 170KD的糖基化前体蛋白进一 歩糖基化修饰成熟裂解产生的 50KD的 α链和 140KD的 β链通过二硫键连接而 成的异二聚体跨膜受体。 c-Met在绝大部分的癌及部分肉瘤中具有高表达且和预 后紧密相关, 如肺癌、 乳腺癌、 结肠癌、 前列腺癌、 胰癌、 胃癌、 肝癌、 卵巢 癌、 肾癌、神经胶质瘤、 黑色素瘤等。 c-Met通过与其配体 HGF/SF相互作用或 者通过其他途径激活胞内段的酪氨酸激酶, 诱导细胞增殖、 侵袭、 迁移, 抑制 细胞凋亡, 促进血管生成, 在肿瘤的发生发展过程中发挥重要的作用。
不同于其他激酶, c-Met可以与细胞表面其他肿瘤相关分子相互作用,例如 整合素家族、 死亡相关受体、 其他受体酪氨酸激酶等, 从而交联激活放大肿瘤 相关效应, 极大地促进了肿瘤的发生发展和转移, 其中 c-Met起到了枢纽的作
用, 抑制它就可以抑制多个肿瘤靶点发挥的效应。
尤其是值得注意的是, EGFR-TKIs 获得性耐药正是由于 Met 基因激活 ERBB3信号传导通路而引起的。 同时进行的体外试验显示, 当阻断 c-Met信号 后, 易瑞沙可以恢复疗效。 因此 c-Met抑制剂与 EGFR抑制剂的联合用药, 能 够延缓 EGFR-TKIs获得性耐药的产生, 延长其临床使用寿命。 其具有重要的临 床意义。
目前, 阻断 HGF-c-Met的信号转导是抗肿瘤治疗的策略之一。 选择性阻断 该通路不仅能够抑制肿瘤生长, 还能够抑制肿瘤的转移。 目前主要通过 3种策 略进行针对 HGF-c-Met信号通路的靶向 c-Met抑制剂研究: HGF与 c-Met的生 物拮抗剂、 抑制 PTK催化活性的小分子抑制剂以及针对 HGF与 c-Met的特异 性抗体。 其中绝大部分处于临床前研究, 少数进入临床研究的尚处于 1、 2期阶 段。
由于 c-Met抑制剂类, 尤其是小分子抑制剂类抗肿瘤药物多处于临床研究, 尚未进入市场, 而抗体药物往往比较昂贵, 给该类药物的研发提供了广阔的空 间。 因此, c-Met激酶是一个富有前景的抗肿瘤药物研究的靶标。 尽管目前针对 这一信号通路发展的抑制剂较多, 但结构还十分有限。
2009年 Porter等通过高通量筛选发现了一类多取代的喹喔啉和喹啉衍生物, 具有明显的 C-Met激酶抑制活性(Porter, J.; Lumb, S.; Lecomte, R; Reuberson, J. et al: Bioorg Med Chem Lett 2009, 19, 397-400)。 然而在合成 3, 5-二取代的喹啉时却遇 到了困难, 尤其是反应原料难以获得, 取代基的引入收率极低, 因此他们在合成 了唯一的一个如式 IA-5所示的衍生物之后, 再没有做进一步结构衍生。
我们在前期的天然产物合成中发现, 这类化合物的合成可以通过改变取代基引 入的先后顺序和反应条件的优化方便地得到, 因此可以方便的进行类似物库的合 成, 通过活性筛选, 发现新合成的化合物具有较好的 C-Met激酶抑制活性, 部分 化合物明显强于化合物 IA-5。 同时这一改进的合成方法还成功地用于三取代的喹 啉的合成, 这些化合物表现出异乎寻常的酶抑制活性, 部分化合物的半数抑制常 数达到 1纳摩尔一下, 这为我们寻找多取代喹啉类 C-Met抑制剂抗肿瘤药物开辟
了新的领域。 基于此, 本专利设计了一类新型 3、 5-二取代和 3、 5、 7-三取代的 喹啉类衍生物, 发现它们具有较好的 c-Met抑制活性。 发明内容
本发明的一个目的是提供一类喹啉类衍生物化合物或其药学上可接受的盐 或药学上可接受的溶剂合物, 所述化合物具有如下述通式 I所示的结构, 其为 一类 c-Met抑制剂, 对 c-Met具有较好的抑制作用。
本发明的另一个目的是提供上述通式(I)所示的化合物或其药学上可接受 的盐或药学上可接受的溶剂合物的制备方法。
本发明通式(I)所示的化合物、 其药学上可接受的盐或其药学上可接受的 溶剂合物通过抑制与介导生物体内的肝细胞生长因子受体 (HGFR)相关的细胞 异常增殖、 形态变化以及运动功能亢进等发挥抑制肿瘤细胞生长的作用。 这些 化合物还有抑制血管新生或抑制癌细胞转移的作用。
因此, 本发明的再一个目的是提供通式 (I)所示的化合物、 其药学上可接 受的盐或其药学上可接受的溶剂合物在制备用于预防或治疗与生物体内的肝细 胞生长因子受体 (HGFR)的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾 病以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的应用, 尤其是在制备用于治 疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的应用。
本发明的又一目的是提供包含通式 (I)表示的化合物、 其药学上可接受的盐 或药学上可接受的溶剂合物或者其混合物作为活性成分的药物组合物。
本发明的又一目的是提供上述药物组合物在用于预防或治疗与生物体内的 肝细胞生长因子受体 (HGFR)的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关 的疾病, 以及与血管新生或癌转移相关的疾病中的应用, 尤其是在用于治疗或 预防肿瘤生长与转移中的应用。
本发明的另一个目的是提供一种治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体 (HGFR)的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病以及与血管新 生或癌转移相关的疾病的方法, 所述方法包括向患者给药治疗有效量的包含通 式 (I)表示的化合物、 其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物或者其混 合物作为活性成分的药物组合物。
Ri为单或双取代的脂肪族烷基氨基、 芳香族氨基或环状氨基, 其中: 所述单或双取代的脂肪族烷基氨基优选为 ~C8单或双取代的烷基氨基, 非限制性地包括: 甲氨基、 二甲氨基、 乙基氨基、 二乙基氨基、 正丙氨基、 异 丙氨基、 二正丙氨基、 二异丙氨基、 正丁氨基、 异丁氨基、 叔丁氨基、 二正丁 氨基、 二异丁氨基、 二叔丁氨基、 环丙垸氨基、 环丁垸氨基、 环戊烷氨基和环 己垸氨基;
所述芳香族氨基非限制性地包括取代或未取代的苯胺基, 其中取代的苯胺 基非限制性地包括: 2、 3或 4-甲基苯胺基, 2、 3或 4-甲氧基苯胺基, 2、 3或 4-硝基苯胺基, 2、 3或 4-乙氧基苯胺基, 3或 4-叔丁基苯胺基, 2、 3或 4-氯苯 胺基, 2、 3或 4-溴苯胺基, 2、 3或 4-氟苯胺基, 2、 3或 4-三氟甲基苯胺基, 2、 3或 4-羟基苯胺基, 2、 3或 4-氰基苯胺基等;
所述环状氨基优选为取代或未取代的 C3~C6环状氨基, 非限制性地包括: 1-氮丙啶基、 1-氮 (杂) 环丁烷基、 1 -吡咯垸基、 1-哌啶烷基、 吗啉 -4-基以及 4-取代的哌嗪 -1-基, 其中, 所述 4-取代的哌嗪 - 1-基非限制性地包括: 4-甲基哌 嗪小基、 4-乙基哌嗪 -1 -基、 4-丙基哌嗪 - 1-基、 4-苯基哌嗪 -1-基、 4-(4,-甲氧基苯 基) -哌嗪 -1 -基、 4-(4,-甲基苯基) -哌嗪 - 1-基、 4-(4,-氯苯基) -哌嗪 -1-基、 4-(4,-硝基 苯基) -哌嗪小基、 4-(3,-硝基苯基) -哌嗪 - 1-基、 4-乙酰 -哌嗪 - 1-基、 4-三氟乙酰- 哌嗪小基、 4-叔丁氧羰基 -哌嗪 -1 -基、 4-卞氧羰基 -哌嗪 -1-基;
为取代芳基、 氨基、 磺酰氨基、 磺酰氧基、 酰胺基、 脲基、 硫脲基、 烷 氧基、 取代或未取代的苯氧基、 酰氧基, 其中:
所述取代芳基非限制性地包括: 取代的苯基、 芳香杂环基和苯并杂环取代 基; 具体非限制性地包括: 2、 3或 4-甲基苯基, 2、 3或 4-甲氧基苯基, 2、 3 或 4-氯苯基, 2、 3或 4-氟苯基, 2、 3或 4-乙氧基苯基, 2、 3或 4-叔丁基苯基, 2、 3或 4-溴苯基, 2、 3或 4-硝基苯基, 2、 3或 4-三氟甲基苯基, 2、 3或 4-氨 甲酰基苯基, 2、 3或 4-羟基苯基, 2、 3或 4-氰基苯基, 呋喃 -2或 3-基, 2、 3 或 4-甲基呋喃 -2-基, 2、 4或 5-甲基呋喃 -3基、 噻吩 -2或 3基, 2、 3或 4-甲基 噻吩 -2-基, 2、 4或 5-甲基噻吩 -3-基、 1H-吡咯 -2或 3基、 吡啶 -2、 3或 4-基、 苯并 [c] [l, 2 , 5]恶二唑啉 -4或 5-基, 1H-吲哚 -2、 3、 4、 5、 6或 7-基, 1,3-二 氢 -苯并 [d]咪唑 -2-酮 -4或 5-基, 1H-吲哚 -2-酮 -4、 5、 6或 7-基和 1-甲基吲哚 -2- 酮 -4、 5、 6或 7-基等;
所述氨基可以为脂肪族烷基氨基或芳香族氨基, 其中,
所述脂肪族烷基氨基非限制性地包括: 甲氨基、 二甲胺基、 乙基氨基、 二
乙基氨基、 正丙氨基、 异丙氨基、 二正丙氨基、 二异丙氨基、 正丁氨基、 异丁 氨基、 叔丁氨基、 二正丁氨基、 二异丁氨基、 二叔丁氨基、 环丙烷氨基、 环丁 烷氨基、 环戊烷胺基和环己垸胺基;
所述芳香族氨基非限制性地包括包括: 取代或未取代的苯甲氨基, 所述取 代的苯甲氨基非限制性地包括: 2、 3或 4-甲基苯甲氨基, 2、 3或 4-甲氧基苯甲 氨基, 2、 3或 4-氯苯甲氨基, 2、 3或 4-溴苯甲氨基, 2、 3或 4-乙氧基苯甲氨 基, 2、 3或 4-叔丁基苯甲氨基, 2、 3或 4-氟苯甲氨基, 2、 3或 4-硝基苯甲氨 基, 2、 3或 4-三氟甲基苯甲氨基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯甲氨基, 2、 3或 4-羟 基苯甲氨基, 2、 3或 4-氰基苯甲氨基等; 取代或未取代的苯乙氨基, 所述取代 的苯乙氨基非限制性地包括: 2、 3或 4-甲基苯乙氨基, 2、 3或 4-甲氧基苯乙氨 基, 2、 3或 4-氯苯乙氨基, 2、 3或 4-氟苯乙氨基, 2、 3或 4-硝基苯乙氨基, 2、 3或 4-溴苯乙氨基, 2、 3或 4-乙氧基苯乙氨基, 2、 3或 4-叔丁基苯乙氨基, 2、 3或 4-三氟甲基苯乙氨基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯乙氨基, 2、 3或 4-羟基苯乙氨 基, 2、 3或 4-氰基苯乙氨基等; 取代或未取代的苯丙氨基, 所述取代的苯丙氨 基非限制性地包括: 2、 3或 4-甲基苯丙氨基, 2、 3或 4-甲氧基苯丙氨基, 2、 3 或 4-氯苯丙氨基, 2、 3或 4-氟苯丙氨基, 2、 3或 4-溴苯丙氨基, 2、 3或 4-乙 氧基苯丙氨基, 2、 3或 4-硝基苯丙氨基, 2、 3或 4-三氟甲基苯丙氨基、 2、 3 或 4-氨甲酰基苯丙氨基, 2、 3或 4-羟基苯丙氨基, 2、 3或 4-氰基苯丙氨基等; 取代或未取代的苯并杂环甲氨基, 非限制性地包括: 苯并 [c][l,2,5]噁二唑啉 -4 或 5-基-甲氨基, 1H-吲哚 -2、 3、 4、 5、 6或 7-基-甲氨基, 1,3-二氢 -苯并 [d]咪唑 -2-酮 -4或 5-基-甲氨基, 1H-吲哚 -2-酮 -4、 5、 6或 7-基-甲氨基, 1-甲基吲哚 -2- 酮 -4、 5、 6或 7-基 -甲氨基等; 取代或未取代的苯并杂环乙氨基, 非限制性地包 括: 苯并 [c][l,2,5]噁二唑啉 -4或 5-基-乙氨基, 1H-吲哚 -2、 3、 4、 5、 6或 7-基- 乙氨基, 1,3-二氢 -苯并 [d]咪唑 -2-酮 -4或 5-基-乙氨基, 1H-吲哚 -2-酮 -2、 3、 4、 5、 6或 7-基-乙氨基, 1-甲基吲哚 -2-酮 -4、 5、 6或 7-基 -乙氨基等; 取代或未取 代的苯并杂环丙氨基, 非限制性地包括: 苯并 [c][l,2,5]噁二唑啉 -4或 5-基 -丙氨 基, 1H-吲哚 -2、 3、 4、 5、 6或 7-基-丙氨基, 1,3-二氢 -苯并 [d]咪唑 -2-酮 -4或 5- 基-丙氨基, 1H-吲哚 -2-酮 -4、 5、 6 或 7-基-丙氨基, 1-甲基吲哚 -2-酮 -4、 5、 6 或 7-基 -丙氨基等; 取代或未取代的苯氨基所述取代的苯氨基非限制性地包括: 2、 3或 4-甲基苯氨基, 2、 3或 4-甲氧基苯氨基, 2、 3或 4-氯苯氨基, 2、 3或 4-氟苯氨基, 2、 3或 4-硝基苯氨基, 2、 3或 4-三氟甲基苯氨基, 2、 3或 4-乙 氧基苯氨基, 2、 3或 4-溴苯氨基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯氨基, 2、 3或 4-羟基 苯基, 2、 3或 4-氰基苯基等; 取代或未取代的苯并杂环类氨基, 非限制性地包
括: 苯并 [c][l,2,5]噁二唑啉 -4或 5-基-氨基, 1H-吲哚 -2、 3、 4、 5、 6或 7-基-氨 基, 1,3-二氢 -苯并 [d]咪唑 -2-酮 -4或 5-基-氨基, 1H-吲哚 -2-酮 -4、 5、 6或 7-基- 氨基, 1-甲基吲哚 -2-酮 -4、 5、 6或 7-基-氨基等;
所述磺酰氨基可以为脂肪族烷基磺酰氨基或芳香族磺酰氨基, 其中: 所述脂肪族垸基磺酰氨基优选为 〜^烷基磺酰氨基, 非限制性地包括甲 磺酰氨基、 乙磺酰氨基、 正丙磺酰氨基、 异丙磺酰氨基、 正丁磺酰氨基、 异丁 磺酰氨基、 叔丁磺酰氨基、 环丙烷磺酰氨基、 环丁烷磺酰氨基、 环戊烷磺酰氨 基、 环己烷磺酰氨基;
所述芳香族磺酰氨基非限制性地包括: 取代或未取代的苯磺酰氨基, 所述 取代的苯磺酰氨基非限制性地包括: 2、 3或 4-甲基苯磺酰氨基, 2、 3或 4-甲氧 基苯磺酰氨基, 2、 3或 4-氯苯磺酰氨基, 2、 3或 4-氟苯磺酰氨基, 2、 3或 4- 溴苯磺酰氨基, 2、 3或 4-乙氧基苯磺酰氨基, 2、 3或 4-硝基苯磺酰氨基, 2、 3 或 4-三氟甲基苯磺酰氨基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯磺酰氨基, 2、 3或 4-羟基苯 磺酰氨基和 2、 3或 4-氰基苯磺酰氨基等; 取代或未取代的苯甲磺酰氨基, 所述 取代的苯甲磺酰氨基非限制性地包括: 2、 3 或 4-甲基苯甲磺酰氨基, 2、 3 或 4-甲氧基苯甲磺酰氨基, 2、 3或 4-乙氧基苯甲磺酰氨基, 2、 3或 4-氯苯甲磺酰 氨基, 2、 3或 4-氟苯甲磺酰氨基, 2、 3或 4-溴苯甲磺酰氨基, 2、 3或 4-硝基 苯甲磺酰氨基, 2、 3或 4-三氟甲基苯甲磺酰氨基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯甲磺酰 氨基, 2、 3或 4-羟基苯甲磺酰氨基, 2、 3或 4-氰基苯甲磺酰氨基等; 取代或未 取代的苯乙磺酰氨基, 所述取代的苯乙磺酰氨基非限制性地包括: 2、 3或 4-甲 基苯乙磺酰氨基, 2、 3或 4-甲氧基苯乙磺酰氨基, 2、 3或 4-乙氧基苯乙磺酰氨 基, 2、 3或 4-氯苯乙磺酰氨基, 2、 3或 4-氟苯乙磺酰氨基, 2、 3或 4-溴苯乙 磺酰氨基, 2、 3或 4-硝基苯乙磺酰氨基, 2、 3或 4-三氟甲基苯乙磺酰氨基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯乙磺酰氨基, 2、 3或 4-羟基苯乙磺酰氨基, 2、 3或 4-氰基苯 乙磺酰氨基等; 取代或未取代的苯丙磺酰氨基, 所述取代的苯丙磺酰氨基非限 制性地包括: 2、 3或 4-甲基苯丙磺酰氨基, 2、 3或 4-甲氧基苯丙磺酰氨基, 2、 3或 4-乙氧基苯丙磺酰氨基, 2、 3或 4-氯苯丙磺酰氨基, 2、 3或 4-氟苯丙磺酰 氨基, 2、 3或 4-溴苯丙磺酰氨基, 2、 3或 4-硝基苯丙磺酰氨基, 2、 3或 4-三 氟甲基苯丙磺酰氨基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯丙磺酰氨基, 2、 3或 4-羟基苯丙磺 酰氨基, 2、 3或 4-氰基苯丙磺酰氨基等;
所述磺酰氧基可以为脂肪族烷基磺酰氧基或芳香族磺酰氧基, 其中, 所述脂肪族烷基磺酰氧基优选为 〜^烷基磺酰氧基, 非限制性地包括甲 磺酰氧基、 乙磺酰氧基、 正丙磺酰氧基、 异丙磺酰氧基、 正丁磺酰氧基、 异丁
磺酰氧基、 叔丁磺酰氧基、 环丙烷磺酰氧基、 环丁垸磺酰氧基、 环戊烷磺酰氧 基、 环己垸磺酰氧基;
所述芳香族磺酰氧基非限制性地包括: 取代和未取代的苯磺酰氧基, 所述 取代的苯磺酰氧基非限制性地包括: 2、 3或 4-甲基苯磺酰氧基, 2、 3或 4-甲氧 基苯磺酰氧基, 2、 3或 4-氯苯磺酰氧基, 2、 3或 4-氟苯磺酰氧基, 2、 3或 4- 溴苯磺酰氧基, 2、 3或 4-乙氧基苯磺酰氧基, 2、 3或 4-硝基苯磺酰氧基, 2、 3 或 4-三氟甲基苯磺酰氧基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯磺酰氧基, 2、 3或 4-羟基苯 磺酰氧基和 2、 3或 4-氰基苯磺酰氧基等; 取代或未取代的苯甲磺酰氧基, 所述 取代的苯甲磺酰氧基非限制性地包括: 2、 3 或 4-甲基苯甲磺酰氧基, 2、 3 或 4-乙氧基苯甲磺酰氧基, 2、 3或 4-氯苯甲磺酰氧基, 2、 3或 4-氟苯甲磺酰氧基, 2、 3或 4-溴苯甲磺酰氧基, 2、 3或 4-硝基苯甲磺酰氧基, 2、 3或 4-三氟甲基 苯甲磺酰氧基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯甲磺酰氧基, 2、 3或 4-羟基苯甲磺酰氧基, 2、 3或 4-氰基苯甲磺酰氧基等; 取代或未取代的苯乙磺酰氧基, 所述取代的苯 乙磺酰氧基非限制性地包括: 2、 3或 4-甲基苯乙磺酰氧基, 2、 3或 4-甲氧基苯 乙磺酰氧基, 2、 3或 4-乙氧基苯乙磺酰氧基, 2、 3或 4-氯苯乙磺酰氧基, 2、 3 或 4-氟苯乙磺酰氧基, 2、 3或 4-溴苯乙磺酰氧基, 2、 3或 4-硝基苯乙磺酰氧 基, 2、 3或 4-三氟甲基苯乙磺酰氧基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯乙磺酰氧基, 2、 3 或 4-羟基苯乙磺酰氧基, 2、 3或 4-氰基苯乙磺酰氧基等; 取代或未取代的苯丙 磺酰氧基, 所述取代的苯丙磺酰氧基非限制性地包括: 2、 3或 4-甲基苯丙磺酰 氧基, 2、 3或 4-甲氧基苯丙磺酰氧基, 2、 3或 4-乙氧基苯丙磺酰氧基, 2、 3 或 4-氯苯丙磺酰氧基, 2、 3或 4-氟苯丙磺酰氧基, 2、 3或 4-溴苯丙磺酰氧基, 2、 3或 4-硝基苯丙磺酰氧基, 2、 3或 4-三氟甲基苯丙磺酰氧基, 2、 3或 4-氨 甲酰基苯丙磺酰氧基, 2、 3或 4-羟基苯丙磺酰氧基, 2、 3或 4-氰基苯丙磺酰氧 基等;
所述酰氨基可以为脂肪族垸基酰氨基或芳香族酰氨基, 其中,
所述脂肪族烷基酰氨基优选为 C^Cs垸基酰氨基, 非限制性地包括甲酰氨 基、 乙酰氨基、 正丙酰氨基、 异丙酰氨基、 正丁酰氨基、 异丁酰氨基、 叔丁酰 氨基、 环丙垸酰氨基、 环丁垸酰氨基、 环戊垸酰氨基、 环己垸酰氨基;
所述芳香族酰氨基非限制性地包括: 1-(2、 3或 4-氟苯基 )-2-酮 -1,2-二氢吡 啶 -3-基 -甲酰胺基; 取代或未取代的苯甲酰氨基, 所述取代的苯甲酰氨基非限制 性地包括: 2、 3或 4-甲基苯甲酰氨基, 2、 3或 4-甲氧基苯甲酰氨基, 2、 3或 4-乙氧基苯甲酰氨基, 2、 3或 4-氯苯甲酰氨基, 2、 3或 4-溴苯甲酰氨基, 2、 3 或 4-氟苯甲酰氨基, 2、 3或 4-硝基苯甲酰氨基, 2、 3或 4-三氟甲基苯甲酰氨
基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯甲酰氨基, 2、 3或 4-羟基苯甲酰氨基, 2、 3或 4-氰 基苯甲酰氨基等; 取代或未取代的苯乙酰氨基, 所述取代的苯乙酰氨基非限制 性地包括: 2、 3或 4-甲基苯乙酰氨基, 2、 3或 4-甲氧基苯乙酰氨基, 2、 3或 4-乙氧基苯乙酰氨基, 2、 3或 4-氯苯乙酰氨基, 2、 3或 4-溴苯乙酰氨基, 2、 3 或 4-氟苯乙酰氨基, 2、 3或 4-硝基苯乙酰氨基, 2、 3或 4-三氟甲基苯乙酰氨 基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯乙酰氨基, 2、 3或 4-羟基苯乙酰氨基, 2、 3或 4-氰 基苯乙酰氨基等; 取代或未取代的苯丙酰氨基, 所述取代的苯丙酰氨基非限制 性地包括: 2、 3或 4-甲基苯丙酰氨基, 2、 3或 4-甲氧基苯丙酰氨基, 2、 3或 4-乙氧基苯乙酰氨基, 2、 3或 4-溴苯乙酰氨基, 2、 3或 4-氯苯丙酰氨基, 2、 3 或 4-氟苯丙酰氨基, 2、 3或 4-硝基苯丙酰氨基, 2、 3或 4-三氟甲基苯丙酰氨 基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯丙酰氨基, 2、 3或 4-羟基苯丙酰氨基, 2、 3或 4-氰 基苯丙酰氨基等;
所述脲基可以为脂肪族烷基脲基或芳香族脲基, 其中,
所述脂肪族烷基脲基优选为 C^Cs垸基脲基, 非限制性地包括: 甲脲基、 乙脲基、 正丙脲基、 异丙脲基、 正丁脲基、 异丁脲基、 叔丁脲基、 环丙烷脲基、 环丁垸脲基、 环戊烷脲基、 环己垸脲基;
所述芳香族脲基非限制性地包括: 取代的或未取代的苯脲基, 所述取代的 苯脲基非限制性地包括: 2、 3或 4-甲基苯脲基, 2、 3或 4-甲氧基苯脲基, 2、 3 或 4-乙氧基苯脲基, 2、 3或 4-氯苯脲基, 2、 3或 4-溴苯脲基, 2、 3或 4-氟苯 脲基, 2、 3或 4-硝基苯脲基, 2、 3或 4-三氟甲基苯脲基, 2、 3或 4-氨甲酰基 苯脲基, 2、 3或 4-羟基苯脲基, 2、 3或 4-氰基苯脲基等; 取代的或未取代的苯 并杂环脲基, 非限制性地包括: 苯并 [c][l,2,5]恶二唑啉 -4或 5-基-脲基, 1H 哚 -2、 3、 4、 5、 6或 7-基-脲基, 1,3-二氢 -苯并 [d]咪唑 -2-酮 -4或 5-基-脲基, 1H- 吲哚 -2-酮 -4、 5、 6或 7-基-脲基, 1-甲基吲哚 -2-酮 -4、 5、 6或 7-基-脲基等; 所述硫脲基可以为脂肪族烷基硫脲基或芳香族硫脲基, 其中,
所述脂肪族垸基硫脲基优选为 C^Cs烷基硫脲基, 非限制性地包括: 甲硫 脲基、 乙硫脲基、 正丙硫脲基、 异丙硫脲基、 正丁硫脲基、 异丁硫脲基、 叔丁 硫脲基、 环丙垸硫脲基、 环丁垸硫脲基、 环戊垸硫脲基、 环己垸硫脲基;
所述芳香族硫脲基非限制性地包括: 取代的或未取代的苯硫脲基, 所述取 代的苯硫脲基非限制性地包括: 2、 3或 4-甲基苯硫脲基, 2、 3或 4-甲氧基苯硫 脲基, 2、 3或 4-乙氧基苯硫脲基, 2、 3或 4-氯苯硫脲基, 2、 3或 4-溴苯硫脲 基, 2、 3或 4-氟苯硫脲基, 2、 3或 4-硝基苯硫脲基, 2、 3或 4-三氟甲基苯硫 脲基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯硫脲基, 2、 3或 4-羟基苯硫脲基, 2、 3或 4-氰基
苯硫脲基等;取代的或未取代的苯并杂环硫脲基,非限制性地包括:苯并 [c][l,2,5] 恶二唑啉 -4或 5-基-硫脲基, 1H-吲哚 -2、 3、 4、 5、 6或 7-基-硫脲基, 1,3-二氢- 苯并 [d]咪唑 -2-酮 -4或 5-基-硫脲基, 1H-吲哚 -2-酮 -4、 5、 6或 7-基-硫脲基, 1- 甲基吲哚 -2-酮 -4、 5、 6或 7-基 -硫脲基等;
所述烷氧基可以为脂肪族垸氧基或芳香族垸氧基, 其中,
所述脂肪族垸氧基优选为 。 ^烷氧基, 非限制性地包括: 甲氧基、 乙氧 基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基、 环丙垸氧基、 环 丁垸氧基、 环戊烷氧基、 环己垸氧基;
所述芳香族垸氧基非限制性地包括: 取代的或未取代的苯甲氧基, 所述取 代的苯甲氧基非限制性地包括: 2、 3或 4-甲基苯甲氧基, 2、 3或 4-甲氧基苯甲 氧基, 2、 3或 4-乙氧基苯甲氧基, 2、 3或 4-氯苯甲氧基, 2、 3或 4-溴苯甲氧 基, 2、 3或 4-氟苯甲氧基, 2、 3或 4-硝基苯甲氧基, 2、 3或 4-三氟甲基苯甲 氧基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯甲氧基, 2、 3或 4-羟基苯甲氧基, 2、 3或 4-氰基 苯甲氧基, 4-[1-(4-氟苯基 )-2-羰基 -1,2-二氢吡啶 -3-基-甲酰胺基 ]-2-氟苯甲氧基, 4-[5-(4-氟苯基 )-4-羰基 -1,4-二氢吡啶 -3-基-甲酰胺基 ]-2-氟苯甲氧基, 4-(6-苯基 -1-氧吡啶 -2-基-甲酰胺基 )-2-氟苯甲氧基等; 取代的或未取代的苯乙氧基, 所述 取代的苯乙氧基非限制性地包括: 2、 3或 4-甲基苯乙氧基, 2、 3或 4-甲氧基苯 乙氧基, 2、 3或 4-乙氧基苯乙氧基, 2、 3或 4-氯苯乙氧基, 2、 3或 4-氟苯乙 氧基, 2、 3或 4-溴苯乙氧基, 2、 3或 4-硝基苯乙氧基, 2、 3或 4-氰基苯乙氧 基, 4-[1-(4-氟苯基 )-2-羰基 -1,2-二氢吡啶 -3-基-甲酰胺基 ]-2-氟苯乙氧基, 2、 3 或 4-三氟甲基苯乙氧基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯乙氧基, 2、 3或 4-羟基苯乙氧 基, 4-[5-(4-氟苯基 )-4-羰基 -1,4-二氢吡啶 -3-基-甲酰胺基 ]-2-氟苯乙氧基, 4-(6- 苯基 -1-氧吡啶 -2基-甲酰胺基 )-2-氟苯乙氧基等; 取代的或未取代的苯丙氧基, 所述取代的苯丙氧基非限制性地包括: 2、 3或 4-甲基苯丙氧基, 2、 3或 4-甲氧 基苯丙氧基, 2、 3或 4-乙氧基苯丙氧基, 2、 3或 4-氯苯丙氧基, 2、 3或 4-溴 苯丙氧基, 2、 3或 4-氟苯丙氧基, 2、 3或 4-硝基苯丙氧基, 2、 3或 4-三氟甲 基苯丙氧基, 2、 3或 4-氰基苯丙氧基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯丙氧基, 2、 3或 4-羟基苯丙氧基, 4-[1-(4-氟苯基 )-2-羰基 -1,2-二氢吡啶 -3-基-甲酰胺基 ]-2-氟苯丙 氧基, 4-[5-(4-氟苯基 )-4-羰基 -1,4-二氢吡啶 -3-基-甲酰胺基 ]-2-氟苯丙氧基, 4-(6- 苯基- 1 -氧吡啶 -2-基-甲酰胺基 )-2-氟苯丙氧基等;
所述苯氧基非限制性地包括: 取代的或未取代的苯氧基, 所述取代的苯氧 基非限制性地包括: 2、 3或 4-甲基苯氧基, 2、 3或 4-甲氧基苯氧基, 2、 3或 4-乙氧基苯氧基, 2、 3或 4-溴基苯氧基, 2、 3或 4-氯苯氧基, 2、 3或 4-氟苯
氧基, 2、 3或 4-硝基苯氧基, 2、 3或 4-三氟甲基苯氧基, 2、 3或 4-氨甲酰基 苯氧基, 2、 3或 4-羟基苯氧基, 2、 3或 4-氰基苯氧基, 4-[1-(4-氟苯基 )-2-羰基 -1,2-二氢吡啶 -3-基-甲酰胺基 ]-2-氟苯氧基, 4-[5-(4-氟苯基 )-4-羰基 -1,4-二氢吡啶 -3-基-甲酰胺基 ]-2-氟苯氧基, 4-(6-苯基 -1-氧吡啶 -2-基-甲酰胺基 )-2-氟苯苯氧基 等;
所述酰氧基可以为脂肪族垸基酰氧基或芳香族酰氧基, 其中,
所述脂肪族垸基酰氧基优选为 C^Cs烷基酰氧基, 非限制性地包括: 甲酰 氧基、 乙酰氧基、 正丙酰氧基、 异丙酰氧基、 正丁酰氧基、 异丁酰氧基、 叔丁 酰氧基、 环丙垸酰氧基、 环丁烷酰氧基、 环戊垸酰氧基、 环己垸酰氧基;
所述芳香族酰氧基非限制性地包括: 取代的或未取代的苯甲酰氧基, 所述 取代的苯甲酰氧基非限制性地包括: 2、 3或 4-甲基苯甲酰氧基, 2、 3或 4-甲氧 基苯甲酰氧基, 2、 3或 4-乙氧基苯甲酰氧基, 2、 3或 4-溴苯甲酰氧基, 2、 3 或 4-氯苯甲酰氧基, 2、 3或 4-氟苯甲酰氧基, 2、 3或 4-硝基苯甲酰氧基, 2、 3或 4-三氟甲基苯甲酰氧基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯甲酰氧基, 2、 3或 4-羟基苯 甲酰氧基, 2、 3或 4-氰基苯甲酰氧基等; 取代的或未取代的苯乙酰氧基, 所述 取代的苯乙酰氧基非限制性地包括: 2、 3或 4-甲基苯乙酰氧基, 2、 3或 4-甲氧 基苯乙酰氧基, 2、 3或 4-乙氧基苯乙酰氧基, 2、 3或 4-氯苯乙酰氧基, 2、 3 或 4-氟苯乙酰氧基, 2、 3或 4-溴苯乙酰氧基, 2、 3或 4-硝基苯乙酰氧基, 2、 3或 4-三氟甲基苯乙酰氧基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯乙酰氧基, 2、 3或 4-羟基苯 乙酰氧基, 2、 3或 4-氰基苯乙酰氧基等; 取代的或未取代的苯丙酰氧基, 所述 取代的苯丙酰氧基非限制性地包括: 2、 3或 4-甲基苯丙酰氧基, 2、 3或 4-乙氧 基苯丙酰氧基, 2、 3或 4-甲氧基苯丙酰氧基, 2、 3或 4-氯苯丙酰氧基, 2、 3 或 4-溴苯丙酰氧基, 2、 3或 4-氟苯丙酰氧基, 2、 3或 4-硝基苯丙酰氧基, 2、 3或 4-三氟甲基苯丙酰氧基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯丙酰氧基, 2、 3或 4-羟基苯 丙氧酰基, 2、 3或 4-氰基苯丙酰氧基等;
可以为氢、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 三氟甲基等;
但通式 I中不包括如式 IA-5所示的化合物: 3- (4-甲基哌嗪 -1-基) -5- ( 3- 硝基苯甲氧基) 喹啉。
所述通式 (I) 表示的化合物的药学上可接受的盐非限制性地包括: 无机酸 盐, 如盐酸盐、 氢溴酸盐、 硝酸盐、 硫酸盐、 磷酸盐等; 有机酸盐, 如甲酸盐、 乙酸盐、 丙酸盐、 苯甲酸盐、 马来酸盐、 富马酸盐、 琥珀酸盐、 酒石酸盐、 柠 檬酸盐等; 烷基磺酸盐, 如甲基磺酸盐、 乙基磺酸盐等; 芳基磺酸盐, 如苯磺 酸盐、 对甲苯磺酸盐等。
所述通式 I表示的化合物的药学上可接受的溶剂合物非限制性地包括通式 I 表示的化合物与水、 乙醇、 异丙醇、 乙醚、 丙酮等的溶剂合物。
优选地, 所述通式 (I) 的化合物为一类由以下通式之一表示的喹啉类化合
和 与通式 (I) 中的限定相同;
R4可以为脂肪族烷基、 芳香族烷基或芳香基, 其中,
所述脂肪族垸基优选为 〜C8垸基, 非限制性地包括: 甲基、 乙基、 正丙 基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 环丙烷基、 环丁烷基、 环戊烷基、 环 己院基;
所述芳香族垸基非限制性地包括: 取代的或未取代的苯甲基, 所述取代的 苯甲基非限制性地包括: 2、 3或 4-甲基苯甲基, 2、 3或 4-甲氧基苯甲基, 2、 3 或 4-乙氧基苯甲基, 2、 3或 4-氯苯甲基, 2、 3或 4-溴苯甲基, 2、 3或 4-氟苯 甲基, 2、 3或 4-硝基苯甲基, 2、 3或 4-三氟甲基苯甲基, 2、 3或 4-氨甲酰基 苯甲基, 2、 3或 4-羟基苯甲基, 2、 3或 4-氰基苯甲基, 4-[1-(4-氟苯基 )-2-羰基 -1,2-二氢吡啶 -3-基-甲酰胺基 ]-2-氟苯甲基, 4-[5-(4-氟苯基 )-4-羰基 -1,4-二氢吡啶 -3-基-甲酰胺基 ]-2-氟苯甲基, 4-(6-苯基 -1-吡啶 -2-基-甲酰胺基 )-2-氟苯甲基等; 取代的或未取代的苯乙基, 所述取代的苯乙基非限制性地包括: 2、 3或 4-甲基 苯乙基, 2、 3或 4-甲氧基苯乙基, 2、 3或 4-乙氧基苯乙基, 2、 3或 4-氯苯乙 基, 2、 3或 4-氟苯乙基, 2、 3或 4-溴苯乙基, 2、 3或 4-硝基苯乙基, 2、 3或 4-氰基苯乙基, 4-[1-(4-氟苯基 )-2-羰基 -1,2-二氢吡啶 -3基-甲酰胺基 ]-2-氟苯乙基, 2、 3或 4-三氟甲基苯乙基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯乙基, 2、 3或 4-羟基苯乙基, 4-[5-(4-氟苯基 )-4-羰基 -1,4-二氢吡啶 -3 基-甲酰胺基 ]-2-氟苯乙基, 4-(6-苯基 -1-
吡啶 -2 基-甲酰胺基 )-2-氟苯乙基等; 取代的或未取代的苯丙基, 所述取代的苯 丙基非限制性地包括: 2、 3或 4-甲基苯丙基, 2、 3或 4-甲氧基苯丙基, 2、 3 或 4-乙氧基苯丙基, 2、 3或 4-氯苯丙基, 2、 3或 4-溴苯丙基, 2、 3或 4-氟苯 丙基, 2、 3或 4-硝基苯丙基, 2、 3或 4-三氟甲基苯丙基, 2、 3或 4-氰基苯丙 基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯丙基, 2、 3或 4-羟基苯丙基, 4-[1-(4-氟苯基 )-2-羰基 -1,2-二氢吡啶 -3-基-甲酰胺基 ]-2-氟苯丙基, 4-[5-(4-氟苯基 )-4-羰基 -1,4-二氢吡啶 -3-基-甲酰胺基 ]-2-氟苯丙基, 4-(6-苯基 -1 -吡啶 -2-基-甲酰胺基 )-2-氟苯丙基等; 所述芳香基非限制性地包括: 取代的或未取代的苯基, 所述取代的苯基非 限制性地包括: 2、 3或 4-甲基苯基, 2、 3或 4-甲氧基苯基, 2、 3或 4-乙氧基 苯基, 2、 3或 4-溴苯基, 2、 3或 4-氯苯基, 2、 3或 4-氟苯基, 2、 3或 4-硝基 苯基, 2、 3或 4-三氟甲基苯基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯基, 2、 3或 4-羟基苯基, 2、 3或 4-氰基苯基, 4-[1-(4-氟苯基 )-2-羰基 -1,2-二氢吡啶 -3-基-甲酰胺基 ]-2-氟 苯基, 4-[5-(4-氟苯基 )-4-羰基 -1,4-二氢吡啶 -3-基-甲酰胺基 ]-2-氟苯基, 4-(6-苯基 - 1 -吡啶 -2-基-甲酰胺基 )-2-氟苯基等;
R5可以为脂肪族垸基、 芳香族垸基或芳香基, 其中, 所述脂肪族烷基非限 制性地包括: 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 环丙 烷基、 环丁烷基、 环戊垸基和环己垸基;
所述芳香族垸基非限制性地包括: 取代或未取代的苯甲基, 所述取代的苯 甲基非限制性地包括: 2、 3或 4-甲基苯甲基, 2、 3或 4-甲氧基苯甲基, 2、 3 或 4-乙氧基苯甲基, 2、 3或 4-氯苯甲基, 2、 3或 4-溴苯甲基, 2、 3或 4-叔丁 基苯甲基, 2、 3或 4-氟苯甲基, 2、 3或 4-硝基苯甲基, 2、 3或 4-三氟甲基苯 甲基, 2、 3或 4-甲酰基苯甲基, 2、 3或 4-羟基苯甲基, 2、 3或 4-氰基苯甲基 等; 取代或未取代的苯乙基, 所述取代的苯乙基非限制性地包括: 2、 3或 4-甲 基苯乙基, 2、 3或 4-甲氧基苯乙基, 2、 3或 4-氯苯乙基, 2、 3或 4-氟苯乙基, 2、 3或 4-硝基苯乙基, 2、 3或 4-溴苯乙基, 2、 3或 4-乙氧基苯乙基, 2、 3或 4-叔丁基苯乙基, 2、 3 或 4-三氟甲基苯乙基, 2、 3 或 4-甲酰基苯乙基, 2、 3 或 4-羟基苯乙基, 2、 3或 4-氰基苯乙基等; 取代或未取代的苯丙基, 所述取代 的苯丙基非限制性地包括: 2、 3或 4-甲基苯丙基, 2、 3或 4-甲氧基苯丙基, 2、 3或 4-乙氧基苯丙基, 2、 3或 4-氯苯丙基, 2、 3或 4-氟苯丙基, 2、 3或 4-溴 苯丙基, 2、 3或 4-硝基苯丙基, 2、 3或 4-三氟甲基苯丙基、 2、 3或 4-氨甲酰 基苯丙基, 2、 3或 4-羟基苯丙基, 2、 3或 4-氰基苯丙基等; 取代或未取代的苯 并杂环甲基, 非限制性地包括: 苯并 [c][l,2,5]噁二唑啉 -4或 5-基-甲基, 1H-吲 哚 -2、 3、 4、 5、 6或 7-基-甲基, 1,3-二氢 -苯并 [d]咪唑 -2-酮 -4或 5-基-甲基, 1H-
吲哚 -2-酮 -4、 5、 6或 7-基-甲基, 1-甲基吲哚 -2-酮 -4、 5、 6或 7-基-甲基等; 取 代或未取代的苯并杂环乙基, 非限制性地包括: 苯并 [c][l,2,5]噁二唑啉 -4或 5- 基-乙基, 1H-吲哚 -2、 3、 4、 5、 6 或 7-基-乙基, 1,3-二氢 -苯并 [d]咪唑 -2-酮 -4 或 5-基-乙基, 1H-吲哚 -2-酮 -2、 3、 4、 5、 6或 7-基-乙基, 1-甲基吲哚 -2-酮 -4、 5、 6或 7-基-乙基等;
所述芳香基非限制性地包括: 取代或未取代的苯基, 所述取代的苯基非限 制性地包括: 2、 3或 4-甲基苯基, 2、 3或 4-甲氧基苯基, 2、 3或 4-乙氧基苯 基, 2、 3或 4-氯苯基, 2、 3或 4-氟苯基, 2、 3或 4-溴苯基, 2、 3或 4-硝基苯 基, 2、 3或 4-三氟甲基苯基, 2、 3或 4-甲酰基苯基, 2、 3或 4-羟基苯基, 2、 3或 4-氰基苯基等;取代或未取代的苯并杂环基,非限制性地包括:苯并 [c] [l,2,5] 噁二唑啉 -4或 5-基, 1H-吲哚 -2、 3、 4、 5、 6或 7-基, 1,3-二氢 -苯并 [d]咪唑 -2- 酮 -4或 5-基, 1H-吲哚 -2-酮 -4、 5、 6或 7-基, 1-甲基吲哚 -2-酮 -4、 5、 6或 7-基 等.
R6和 R12可以各自独立为脂肪族垸基、 芳香族垸基或芳香基, 其中: 所述脂肪族垸基优选为 ~ 8垸基, 非限制性地包括甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 环丙垸基、 环丁垸基、 环戊烷基、 环己垸 基;
所述芳香族烷基非限制性地包括: 苯甲基, 2、 3 或 4-甲基苯甲基, 2、 3 或 4-甲氧基苯甲基, 2、 3或 4-乙氧基苯甲基, 2、 3或 4-氯苯甲基, 2、 3或 4- 溴苯甲基, 2、 3或 4-氟苯甲基, 2、 3或 4-硝基苯甲基, 2、 3或 4-三氟甲基苯 甲基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯甲基, 2、 3或 4-羟基苯甲基, 2、 3或 4-氰基苯甲 基, 取代或未取代的苯乙基, 所述取代的苯乙基非限制性地包括: 2、 3或 4-甲 基苯乙基, 2、 3或 4-甲氧基苯乙基, 2、 3或 4-乙氧基苯乙基, 2、 3或 4-氯苯 乙基, 2、 3或 4-氟苯乙基, 2、 3或 4-溴苯乙基, 2、 3或 4-硝基苯乙基, 2、 3 或 4-三氟甲基苯乙基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯乙基, 2、 3或 4-羟基苯乙基, 2、 3 或 4-氰基苯乙基等; 取代或未取代的苯丙基, 所述取代的苯丙基非限制性地 包括: 2、 3或 4-甲基苯丙基, 2、 3或 4-甲氧基苯丙基, 2、 3或 4-氯苯丙基, 2、 3或 4-氟苯丙基, 2、 3或 4-溴苯丙基, 2、 3或 4-乙氧基苯丙基, 2、 3或 4-硝 基苯丙基, 2、 3或 4-三氟甲基苯丙基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯丙基, 2、 3或 4- 羟基苯丙基, 2、 3或 4-氰基苯丙基等;
所述芳香基非限制性地包括: 取代或未取代的苯基, 所述取代的苯基非限 制性地包括: 2、 3或 4-甲基苯基, 2、 3或 4-甲氧基苯基, 2、 3或 4-乙氧基苯 基, 2、 3或 4-氯苯基, 2、 3或 4-氟苯基, 2、 3或 4-溴苯基, 2、 3或 4-硝基苯
基, 2、 3或 4-三氟甲基苯基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯基, 2、 3或 4-羟基苯基和
2、 3或 4-氰基苯基等;
!^和!^ 可以各自独立为脂肪族垸基、 芳香族烷基或芳香基, 其中, 所述脂肪族垸基优选为 d~C8垸基, 非限制性地包括甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 环丙垸基、 环丁烷基、 环戊烷基、 环己垸 基;
所述芳香族烷基非限制性地包括: 取代或未取代的苯甲基, 所述取代的苯 甲基非限制性地包括: 2、 3或 4-甲基苯甲基, 2、 3或 4-甲氧基苯甲基, 2、 3 或 4-乙氧基苯甲基, 2、 3或 4-氯苯甲基, 2、 3或 4-溴苯甲基, 2、 3或 4-氟苯 甲基, 2、 3或 4-硝基苯甲基, 2、 3或 4-三氟甲基苯甲基, 2、 3或 4-氨甲酰基 苯甲基, 2、 3或 4-羟基苯甲基, 2、 3或 4-氰基苯甲基等; 取代或未取代的苯乙 基, 所述取代的苯乙基非限制性地包括: 2、 3或 4-甲基苯乙基, 2、 3或 4-甲氧 基苯乙基, 2、 3或 4-乙氧基苯乙基, 2、 3或 4-氯苯乙基, 2、 3或 4-溴苯乙基, 2、 3或 4-氟苯乙基, 2、 3或 4-硝基苯乙基, 2、 3或 4-三氟甲基苯乙基, 2、 3 或 4-氨甲酰基苯乙基, 2、 3或 4-羟基苯乙基, 2、 3或 4-氰基苯乙基等;
所述芳香基非限制性地包括: 1-(2、 3或 4-氟苯基 )-2-酮 -1,2-二氢吡啶 -3-基, 取代或未取代的苯基, 所述取代的苯基非限制性地包括: 2、 3或 4-甲基苯基, 2、 3或 4-甲氧基苯基, 2、 3或 4-乙氧基苯基, 2、 3或 4-溴苯基, 2、 3或 4-氯 苯基, 2、 3或 4-氟苯基, 2、 3或 4-硝基苯基, 2、 3或 4-三氟甲基苯基, 2、 3 或 4-氨甲酰基苯基, 2、 3或 4-羟基苯基, 2、 3或 4-氰基苯基等;
1 8和 可以各自独立为脂肪族烷基或芳香基, 其中,
所述脂肪族烷基优选为 〜C8垸基, 非限制性地包括: 甲基、 乙基、 正丙 基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 环丙垸基、 环丁垸基、 环戊垸基、 环 己烧基;
所述芳香基非限制性地包括: 取代的或未取代的苯基, 所述取代的苯基非 限制性地包括: 2、 3或 4-甲基苯基, 2、 3或 4-甲氧基苯基, 2、 3或 4-乙氧基 苯基, 2、 3或 4-氯苯基, 2、 3或 4-溴苯基, 2、 3或 4-氟苯基, 2、 3或 4-硝基 苯基, 2、 3或 4-三氟甲基苯基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯基, 2、 3或 4-羟基苯基, 2、 3或 4-氰基苯基等; 取代的或未取代的苯并杂环基, 非限制性地包括: 苯并 [c] [ l,2,5]恶二唑啉 -4或 5-基, 1H-吲哚 -2、 3、 4、 5、 6或 7-基, 1,3-二氢 -苯并 [d] 咪唑 -2-酮 -4或 5-基, 1H-吲哚 -2-酮 -4、 5、 6或 7-基, 1-甲基吲哚 -2-酮 -4、 5、 6 或 7-基等;
R1()可以为取代的苯基、 芳香杂环基或苯并杂环取代基, 非限制性地包括:
2、 3或 4-甲基苯基, 2、 3或 4-叔丁基苯基, 2、 3或 4-甲氧基苯基, 2、 3或 4- 乙氧基苯基, 2、 3或 4-氯苯基, 2、 3或 4-氟苯基, 2、 3或 4-溴苯基, 2、 3或 4-硝基苯基, 2、 3或 4-三氟甲基苯基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯基, 2、 3或 4-羟 基苯基, 2、 3或 4-氰基苯基, 呋喃 -2或 3-基, 2、 3或 4-甲基呋喃 -2-基, 2、 4 或 5-甲基呋喃 -3-基、 噻吩 -2或 3-基, 2、 3或 4-甲基噻吩 -2-基, 2、 4或 5-甲基 噻吩 -3-基、 1H-吡咯 -2或 3-基、 吡啶 -2、 3或 4基、 苯并 [c][l, 2, 5]恶二唑啉 -4 或 5-基, 1H-吲哚 -2、 3、 4、 5、 6或 7-基, 1,3-二氢 -苯并 [d]咪唑 -2-酮 -4或 5-基, 1H-吲哚 -2-酮 -4、 5、 6或 7-基和 1-甲基吲哚 -2-酮 -4、 5、 6或 7-基等;
但通式 IA中不包括如式 IA-5所示的化合物: 3- (4-甲基哌嗪 -1-基) -5- ( 3- 硝基苯甲氧基) 喹啉。
在本发明的优选实施方案中, 所述通式 (I) 的化合物为选自下列化合物中 的一种化合物:
IB- IB-2 IB-3 IB-4
IG-6 IH-1 IH-2 IJ- 本发明的另一个目的是提供通式 (I)表示的喹啉类化合物的制备方法,其中 通过如下面反应式 1所示的反应途径制备通式 (I) 所表示的喹啉类化合物,
【反应式 1】
其中, I !、 R3禾口 IL R12与上文中的限定相同,
该方法包含如下歩骤:
( 1 ) 从化合物 1和丙三醇出发, 经常规 Skraup和 Doebner— Miller喹啉合 成方法合成化合物 2,经溴化反应得到化合物 3,与相应的取代氨化合物( -Η) 经常规 C-N偶联反应得到化合物 4, 最后经常规还原反应生成中间体 II;
(2)将中间体 II经常规重氮化反应后水解得到中间体 III, 再和与目标产 物相应的溴化物(R4-Br)经相应的常规反应生成通式 (IA)所示的醚类目标化 合物; 或者
将中间体 II和与目标产物相应的醛(R5-CHO)反应生成西佛碱中间体, 再 经相应的常规还原反应生成通式 (IB) 所示的胺类目标化合物; 或者
将中间体 II和与目标产物相应的取代磺酰氯 (R6-S02C1) 经相应的常规反 应生成如通式 (IC)所示的磺酰胺类目标化合物; 或者
将中间体 II和与目标产物相对应的羧酸化合物 (R7-COOH) 经相应的常规 反应生成如通式 (ID) 所示的酰胺类目标化合物; 或者
将中间体 II和与目标产物相对应的异氰酸酯(R8-NCO )经相应的常规反应 生成如通式 (IE) 所示的脲基类目标化合物; 或者
将中间体 II和与目标产物相对应的异硫氰酸酯(R9-NCS)经相应的常规反 应生成如通式 (IF) 所示的硫脲基类目标化合物; 或者
将中间体 II顺序经重氮化反应和碘代反应生成中间体 IV后,再与目标产物 相对应的硼酸化合物 (R1Q-B(OH)2) 经相应的常规反应生成如通式 (IG) 所示 的化合物; 或者
将中间体 III和与目标产物相对应的羧酸类化合物 (Ru-COOH) 经相应的 常规反应生成如通式 (IH)所示的酯类目标化合物; 或者
将中间体 III和与目标产物相对应的磺酰氯 (R12-S02C1)在碱存在的条件下经 相应的常规反应生成如通式 (IJ)所示的磺酸酯类目标化合物。
下面详细描述本发明的通式 (I)所表示的化合物的制备方法。
其中:
和 与通式 (I) 中的限定相同。
参考文献 (Porter, J.; Lumb, S.; Lecomte, R; Reuberson, J. et al: Novel (4-Piperazin- 1 -ylquinolin-6-yl) Ary Isulfonamide s with High Affinity and Selectivity for the 5-HT6 Receptor. Bioorg Med Chem Lett 2009, 19, 397-400·)中所描述的相以 方法按照反应式 2所示的反应途径制备通式(II) 的中间体 II, 该文献在此以其 全部内容并入本文作为参考。
【反应式 2】
首先, 参考文献 (Belcher, R.; Stacey, Μ·; Sykes, A.; Tatlow, J. C, Trifluoromethy lquino line derivatives, Journal of the Chemical Society (1954), 3846-51. ) 中描述的方法利用 Skraup和 Doebner—Miller喹啉合 成方法使化合物 1 ( 1-氨基 -3 硝基 -5-取代苯) 与丙三醇在酸 (如浓硫酸) 和氧 化剂(如五氧化二砷)的存在下于 130〜180°C反应 4〜8小时, 以构建化合物 2, 5-硝基喹啉或 5-硝基 -7-取代喹啉。
然后, 将喹啉化合物 2在 NBS (N-溴代丁二酰亚胺)及自由基引发剂, 如: 偶氮二异丁腈、 过氧化二酰、 过硫酸盐、 垸基过氧化物、 烷基过氧化氢物、 过氧化酯等作用下, 将喹啉的 3位溴化得到溴化物 3。 所述溴化反应条件对本 领域技术人员而言均是常规选择。
将溴化物 3在金属钯催化剂、 磷配体和碱存在条件下与与目标产物相应的 取代氨 (R H) 进行 C-N偶联反应形成 3位氨基取代化合物 4。 所述 C-N偶联 反应条件对本领域技术人员而言均是常规选择。 所述金属钯催化剂为可为醋酸 钯、 二 (二亚苄基丙酮)钯、 氯化钯、 二 (苯腈)氯化钯、 二 (乙腈)氯化钯、 三 (二亚 苄基丙酮)二钯、 二 (亚苄基丙酮)钯、 三氟乙酸钯、 乙酰丙酮钯、 溴化钯等, 所 述磷配体可为 1,1'-联萘 -2,2'-双二苯膦 (BINAP)、 三苯基膦 (PPh3 )、 三甲苯磷 酸(Tri-o-tolylphosphine)、 双 (二苯基膦基)二茂铁(DPPF)、 双 (2-二苯基膦)苯醚 ( DPEphos ) , 三 (2-呋喃)磷化氢 (Tri-2-forylphosphine )、 2- (二叔丁基膦)联苯 (JohnPhos), 2-二环己基磷 -2'-甲基联苯 (MePhos)、 2-二环己基磷 -2',6'-二异丙
氧基— U '—联苯 (RuPhos), 2-二环己基膦 -2',6'-二甲氧基 -联苯 (S-Phos) 等, 所 述碱为本领域技术人员所公知的,例如可为 CsCO3、 Na2C03、 NaHC03、 K2C03、 吡啶、 哌啶、 三乙胺、 二乙胺、 二异丙胺、 二异丙基乙胺、 二异丙基丙胺、 二 甲胺、 三甲胺、 N-甲基吗啉等。
最后再在酸的存在下用还原剂将化合物 5位上的硝基还原为氨基, 形成该 路线主要中间体 II。 反应条件对本领域技术人员而言均是常规选择。 所述酸可 以为例如 N¾C1、 HC1、 AcOH等。所述还原剂为本领域技术人员所公知的, 例 如 Fe、 Zn、 Sn等。
(2)通式(IA)所示化合物的制备:
首先参考相似文献 (C. Scott Hartley, Erin L. Elliott, and Jeffrey S. Moore. Covalent Assembly of Molecular Ladders. J. AM. CHEM. SOC. 2007, 129, 4512-4513 ) 中描述的方法制备中间体 III:
其中:
和 与通式 (I) 中的限定相同。
如下面的反应式 3所示在酸性溶液, 如: 醋酸、 硫酸、 盐酸、 三氟化硼乙 醚溶液等存在下将中间体 II与重氮化试剂, 如 NaN02、 亚硝酸异戊酯、 亚硝基 硫酸、 亚硝基钉络合物等反应将氨基重氮化, 随后将重氮盐水解生成通式(III) 所示的中间体 III。 上述反应条件对本领域技术人员而言均是常规选择。
【反应式 3】
然后如下面的反应式 4所示,将中间体 III在碱作用下和与目标产物相应的 溴化物 (R4-Br)反应生成通式 (IA)所示的醚类目标化合物, 其中反应条件对本 领域技术人员而言均是常规选择。 所述碱非限制性地包括: CsCO3、 Na2C03、 NaHCO3、 K2C03、 吡啶、 哌啶、 三乙胺、 二乙胺、 二异丙胺、 二异丙基乙胺、 二异丙基丙胺、 二甲胺、 三甲胺、 N-甲基吗啉等。
反应式 4
(3)通式 (IB)所示化合物的制备:
如下面的反应式 5所示, 首先将中间体 II和与目标产物相应的醛 (R5-CHO > 反应生成西佛碱中间体, 然后再用还原剂将西佛碱还原, 生成通式 (IB)所示 的胺类目标化合物, 其中, 所述溶剂、 还原剂以及反应条件对本领域技术人员 而言均是常规选择。 所述还原剂非限制性地包括: NaBH4、 NaCNBH3、 KB¾、 NaBH(OAc)3、 aney-Ni, Pd/C、 Zn7CH3COOH等。
【反应式 5】
(4)通式(IC)所示化合物的制备:
如下面的反应式 6 所示将中间体 II 与与目标产物相应的取代磺酰氯 (R6-SO2Cl)在碱作用下反应生成如通式(IC)所示的磺酰胺类目标化合物, 其中 反应条件为本领域中技术人员的常规选择。 所述碱非限制性地包括: 吡啶、 哌 啶、 三乙胺、 二乙胺、 二异丙胺、 二异丙基乙胺、 二异丙基丙胺、 二甲胺、 三 甲胺、 N-甲基吗啉等。
IC
【反应式 6】 (5)通式(ID)所示化合物的制备:
如下面的反应式 7 所示将中间体 II 和与目标产物相对应的羧酸化合物 (R7-COOH)在缩合剂和碱作用下反应生成如通式 (ID) 所示的酰胺类目标化合 物, 其中反应条件为本领域技术人员的常规选择。 所述缩合剂非限制性地包括: 1-羟基苯并三唑 (HOBT )、 0-苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸酯 (TBTU)、 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、 Ν,Ν'-二环己基碳二亚 胺 (DCC )、 六氟磷酸苯并三唑 -1-基 -氧基三吡咯垸基磷 (PyBOP)、 1-羟基 -7- 偶氮苯并三氮唑(HOAT)、苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、 3- (二乙氧基磷酰氧基 )-1,2,3-苯并三嗪 -4-酮 (DEPBT )、 0-(7-氮苯并三氮 唑) -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (HATU)、 TATU、 0- [(乙氧基羰基)氰基甲 胺] -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基硫脲四氟硼酸盐 (TOTU)、 叠氮磷酸二苯酯 (DPPA) 等, 所述碱为本领域技术人员公知的碱, 非限制性地包括: 二异丙基乙胺、 二异丙 胺、 二异丙基丙胺、 二甲胺、 三甲胺、 吡啶、 哌啶、 三乙胺、 二乙胺、 N-甲基 吗啉等。
ID
【反应式 7】 (6)通式(IE)所示化合物的制备:
如下面的反应式 8 所示将中间体 II 和与目标产物相对应的异氰酸酉 NCO)在常规条件下反应生成如通式 (IE) 所示的脲基类目标化合物。
【反应式 8】
(7)通式 (IF)所示化合物的制备:
【反应式 9】
(8)通式 (IG)所示化合物的制备:
首先参考相似文献 (Kristof T. J. Loones, Bert U. W. Maes* and Roger A. Dommisse. Synthesis of p^ido - [2',1':2,3] - imidazo - [4 , 5 -b] -quino line and pyrido-[l',2' : 1 ,2]-imidazo-[4,5-b]-quinoline and their benzoand aza analogs via tandem catalysis. Tetrahedron 63 (2007) 8954-8961)中描述的方法制备如通式 (IV) 所示的中间体 IV, 即 3-取代 -5-碘喹啉或 3,7-二取代 -5-碘喹啉:
其中:
和 与通式 ( I) 中的限定相同。
如下面的反应式 10所示在酸性溶液, 如: 醋酸、 硫酸、 盐酸、 三氟化硼乙 醚溶液等存在下将中间体 II与重氮化试剂, 如亚硝酸钠、 亚硝酸异戊酯、 亚硝 基硫酸、 亚硝基钉络合物等反应将氨基重氮化, 后与碘代物, 如碘化钾、 碘化 钠等作用将 5位氨基碘代生成中间体 IV。上述反应条件对本领域技术人员而言 均是常规选择。
【反应式 10】
然后如下面的反应式 11所示在催化剂和碱的存在下将中间体 IV和与目标 产物相对应的硼酸化合物 (RKTBODHW反应生成如通式(IG )所示的化合物。所 述催化剂、 碱以及其他反应条件为本领域技术人员的常规选择。 所述催化剂非 限制性地包括: 双 (乙腈)氯化钯 (11)、 Ι, Γ-双 (二苯膦基)二茂铁二氯化钯 (11)、 四 (三苯基膦) 钯等, 所述碱为本领域技术人员公知的碱, 非限制性地包括:
Cs2C03、 Na2C03、 NaHCO K2CO3、 K3P04等。
【反应式 11】
(9)通式 (IH)所示化合物的制备:
如下面的反应式 12所示将中间体 III在缩合剂和碱存在条件下与羧酸类化 合物 (Ru-COOH)反应生成如通式 (IH) 所示的酯类目标化合物。 反应条件及试 剂为本领域中技术人员的常规选择。 所述缩合剂非限制性地包括: 1-羟基苯并 三唑 (HOBT)、 0-苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸酯 (TBTU)、 1-乙 基 -(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺 (EDC)、 Ν,Ν'-二环己基碳二亚胺 (DCC)、 六 氟磷酸苯并三唑 -1-基 -氧基三吡咯垸基磷 (PyBOP)、 1-羟基 -7-偶氮苯并三氮唑 (HOAT)、 苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (HBTU)、 3- (二乙氧基 磷酰氧基) -1,2,3-苯并三嗪 -4-酮 (DEPBT)、 0-(7-氮苯并三氮唑) -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲 基脲六氟磷酸酯(HATU)、 TATU、 0- [(乙氧基羰基:)氰基甲胺] -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基 硫脲四氟硼酸盐(TOTU)、 叠氮磷酸二苯酯(DPPA)等。所述碱为本领域中技 术人员公知的, 非限制性地包括: 二异丙基乙胺、 N-甲基吗啉、 二异丙胺、 二 异丙基丙胺、 二甲胺、 三甲胺、 吡啶、 哌啶、 三乙胺、 二乙胺、 Ν,Ν-二甲基 -4- 氨基吡啶等。
【反应式 12】
(10)通式 (IJ)所示化合物的制备:
如下面的反应式 13 所示将中间体 III 与与反应产物相对应的磺酰氯 (R12-S02C1)在碱存在的条件下反应生成如通式(IJ)所示的磺酸酯类目标化合物, 其中反应条件及试剂为本领域技术人员的常规选择。 所述碱非限制性地包括: 吡啶、 哌啶、 三乙胺、 二乙胺、 二异丙胺、 二异丙基乙胺、 二异丙基丙胺、 二 甲胺、 三甲胺、 N-甲基吗啉等。
【反应式 13】
本发明也包含在本文中公布的任何一种新的中间体。
在本说明书中, 除非另有说明, 用相同符号表示的取代基具有相同的限定。 附图说明
图 1是解释代表性化合物对 c-met自然高表达细胞株 A549中 c-met活化的 影响的图示。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一歩阐述。 这些实施例仅是出于解释说 明的目的, 而不限制本发明的范围和实质。 制备实施例
1H-NMR用 Varian MercuryAMX300型仪测定; 3-硝基 5-氨基三氟甲苯、 5- 硝基喹啉、 3-氟苄溴、 3-硝基苯磺酰氯由上海韶远化学可以有限公司生产。 间硝 基苯硼酸、 2-噻吩苯硼酸、 2-呋喃苯硼酸、 3-氟苯硼酸、 3-硝基苯硼酸、 2-萘苯 硼酸购、 间氰基苄溴、 碳酸铯、 双二苯基磷酰联萘、 3-硝基苯异氰酸酯、 3-硝基 苯异硫氰酸酯购于 Alfa Asar试剂公司,三 (二亚苄基丙酮:)二钯购于 Aldrich试剂 公司, 其余试剂由中国医药试剂有限公司生产。 所有溶剂在使用前均经过重新 蒸馏, 所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得; 除说明外, 所有反应 均是在氮气保护下进行并 TLC跟踪, 后处理时均经饱和氯化钠水溶液洗涤和无 水硫酸钠干燥过程; 产品的纯化除说明外均使用硅胶 (200~300目:)柱色谱法; 其 中硅胶 (200〜300 目;)由青岛海洋化工厂生产, GF-254薄层硅胶板由烟台江友硅 胶开发有限公司生产。 制备实施例 1 中间体 [3-(4-甲基哌嗪 -1-基) -7-三氟甲基 -5-羟基喹啉]的制 备
N-溴代丁二酰亚胺 . Br三 (二亚 基丙酮)二钯' 碳酸铯
7-三氟甲基 -5-硝基喹啉的制备: 将 3-硝基 5-氨基三氟甲苯 (7.5g)、 甘油 ( 12.3g)、 五氧化二砷 (6.8g) 加入到反应瓶中, 搅泮至混合均匀后, 缓慢加入 浓硫酸(8g), 先于 130°C下反应一小时, 后升温至 180°C反应四小时。 发应完毕 后, 反应液冷却至室温, 后用 4 mol/L的氢氧化钠溶液调成碱性, 过滤出固体, 将固体融入乙醇, 利用活性炭脱色, 蒸去溶剂, 快速柱层析得 7-三氟甲基 -5-硝 基喹啉 (1.7g, 15%)。 1H-NM (300 MHz, CDC13): δ 9.14 (dd, 1H, Jl = 1.5 Hz, J2 =4.2Hz), 9.03 (d, 1H, J= 9.0 Hz ), 8.71 (s, 1H), 8.54 (d, 1H, J= 1.5 Hz), 7.77 (dd, 1H, Jl = 9.0 Hz, J2 =4.2Hz).
7-三氟甲基 -5-硝基 -3-溴喹啉的制备: 将 7-三氟甲基 -5-硝基喹啉 (968 mg, 4 mmol)、 N-溴代丁二酰亚胺 (NBS) (2136 mg, 12 mmol)溶解在醋酸 (20 mL)中, 于 110°C下反应 4小时, 旋去部分溶剂, 将浓缩液倾倒入冰水中, 析出固体, 烘 干,得 7-三氟甲基 -5-硝基 -3-溴喹啉( 1152 mg, 90%)。 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 9.30 (d, 1Η, J= 2.1 Hz), 9.14 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 8.71 (s, 1H), 8.62 (s, 1H).
3-(4-甲基哌嗪 -1-基) -7-三氟甲基 -5-硝基喹啉的制备: 将 7-三氟甲基 -5-硝基 -3-溴喹啉 (960 mg, 3 mmol),碳酸铯 (1369 mg, 4.2 mmol),三 (二亚苄基丙酮)二钯 (96 mg, 0.105 mmol), 双二苯基磷酰联萘 (298 mg, 0.48 mmol)加入到反应瓶中, 置换空气三次, 在氮气保护下, 将 N-甲基哌嗪 (360 mg, 3.6 mmol)、 甲苯加入到 上述反应瓶中, 加热至回流, 反应 8小时。 过滤出固体, 旋去溶剂, 快速柱层析 得 3-(4-甲基哌嗪 -1-基) -7-三氟甲基 -5-硝基喹啉 (734 mg, 72%)。 1H-NM (300 MHz, CDC13): δ 8.92 (d, 1H, J= 3.0 Hz), 8.47 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 8.12 (d, 2H, J = 2.7 Hz), 3.52 (t, 4H, Jl = 4.8 Hz, J2 = 5.4Hz), 2.63 (t, 4H, Jl = 5.4 Hz, J2 = 4.8Hz) , 2.38 (s, 3H ).
3-(4-甲基哌嗪 -1-基) -7-三氟甲基 -5-胺基喹啉的制备: 将 3-(4-甲基哌嗪 -1- 基) -7-三氟甲基 -5-硝基喹啉 (680 mg, 2 mmmol)溶于乙醇与水的混合液中, 加入 还原铁粉 (336 mg, 6 mmol)以及氯化铵 (424 mg, 8mmol), 加热至回流, 反应 4小 时, 利用硅藻土过滤出固体, 旋去溶剂得 3-(4-甲基哌嗪 -1-基) -7-三氟甲基 -5-胺
基喹啉 (558 mg,90 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.82 (d, 1H, J= 2.7 Hz), 7.74 (s, 1H), 7.20 (d, 1H, J= 2.7 Hz), 6.89 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.36 (t, 4H, Jl = 4.8 Hz, J2 = 5.4Hz), 2.63 (t, 4H, Jl = 5.4 Hz, J2 = 4.8Hz) , 2.38 (s, 3H ).
3-(4-甲基哌嗪 -1-基:) -7-三氟甲基 -5-羟基喹啉的制备: 将 3-(4-甲基哌嗪 -1- 基) -7-三氟甲基 -5-胺基喹啉 (310 mg, 1 mmol)溶于醋酸、 水、 浓硫酸的混合液中 (5 mL, 醋酸 /水 /浓硫酸 =8:1 :1)、 冷却至 0-5°C, 同时配制亚硝酸钠的水溶液 (3 M, 2 ml), 同样冷却至 0-5°C, 将冷却的亚硝酸钠水溶液缓慢的加入到上述胺的酸性 溶液中, 将温度控制在 0-5 °C反应 30分钟, 后将反应液加入到沸腾的 10%的硫酸 溶液中, 反应 5分钟, 利用二氯甲垸萃取, 有机相水洗, 饱和食盐水洗涤, 无水 硫酸钠干燥, 旋去溶剂, 快速柱层析得 3-(4-甲基哌嗪 -1-基) -7-三氟甲基 -5-羟基 喹啉 (140 mg, 45%) 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.68 (d, 1Η, J= 9.0 Hz), 7.66 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J= 6.3 Hz), 3.31 (s, 4H), 2.59 (s, 4H), 2.38 (s, 3H ). 制备实施例 2 化合物 IA-1的制备:
将化合物 3-(4-甲基哌嗪 -1-基) -7-三氟甲基 -5-羟基喹啉 (16.0mg, 0.05mmol) 溶解于 THF(lml)中, 冰浴下加入 Cs2CO3(25.0mg, 0.078mmol), 搅拌 lOmin后, 氮气保护下往反应液中加入间硝基苄溴 (11.6mg, 0.054mmol), 将温度缓慢升至 室温, 搅拌两小时, 浓缩后柱层析分离纯化得目标化合物 IA-l(20.0mg, 0.045mmol), 收率为 90%。
IA-1: Ή-ΝΜΚ_(300 MHz, CDC13): δ 8.87 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.47 (s, 1H ), 8.25 (d, 1H, J= 9.3 Hz), 7.93 (s, 1H ), 7.81 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.73(d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.63 (t, 1H, Jl = 7.8 Hz, J2 = 8.1Hz), 6.98 (s, 1H ), 5.37 (s, 2H ), 3.41 (t, 4H, Jl = 4.8 Hz, J2 = 5.1Hz), 2.64(t, 4H, J7 = 5.1 Hz, J = 4.8Hz) , 2.38 (s, 3H 制备实施例 3 化合物 IA-2的制备: 中间体 3 -(4-甲基哌嗪 - 1 -基) -5 -羟基喹啉的制备:
除了使用 5-硝基喹啉代替 7-三氟甲基 -5-硝基喹啉以外, 利用与在制备实施 例 1 中合成 3-(4-甲基哌嗪 -1-基) -7-三氟甲基 -5-羟基喹啉相同的歩骤, 合成出 3-(4-甲基哌嗪 -1-基) -5-羟基喹啉。
化合物 ΙΑ-2的制备:
将化合物 3-(4-甲基哌嗪 -1-基) -5-羟基喹啉 (30.0mg, 0.123mmol)溶解于 THF(lml)中, 冰浴下加入 Cs2CO3(60.3mg, 0.185mmol), 搅拌 lOmin后, 氮气 保护下往反应液中加入间氟苄溴 (25.5mg, 0.136mmol), 将温度缓慢升至室温, 搅拌两小时, 浓缩后柱层析分离纯化得目标化合物 IA-2(37.9mg, 0.108mmol), 收率为 87.6%。
IA-2: Ή-ΝΜΚ(300 MHz, CDC13): δ 8.79 (d, 1H, J= 3.0 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.61 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.40~7.33(m, 2H), 7.25-7.19(m, 2H), 7.03 (t, 1H, Jl = 9.9Hz, J2 = 6.0Hz), 6.83 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 5.23 (s, 2H ) , 3.35~3.32(m, 4H), 2.65~2.62(m, 4H), 2.37 (s, 3H )o 制备实施例 4 化合物 IA-3的制备:
将化合物 3-(4-甲基哌嗪 -1-基) -5-羟基喹啉 (30.0mg, 0.123mmol)溶解于 THF(lml)中, 冰浴下加入 Cs2CO3(60.3mg, 0.185mmol), 搅拌 lOmin后, 氮气 保护下往反应液中加入间氰基苄溴 (26.7mg, 0.136mmol),将温度缓慢升至室温, 搅拌两小时, 浓缩后柱层析分离纯化得目标化合物 IA-3 38.8mg, 0.108mmol), 收率为 88.1 %。
IA-3: Ή-ΝΜΚ(300 MHz, CDC13): δ 8.79 (d, 1H, J= 2.7 Hz), 7.78~7.61(m, 5H), 7.52 (t, 1H, J7 = 8.1Hz, J2 = 8.4Hz), 6.81 (d, lH, J= 7.5 Hz), 5.27 (s, 2H ), 3.35~3.32(m, 4H), 2.65~2.62(m, 4H), 2.37 (s, 3H 制备实施例 5 化合物 IA-4的制备:
将化合物 3-(4-甲基哌嗪 -1-基) -5-羟基喹啉 (46.0mg, 0.148mmol)溶解于 THF(lml)中, 冰浴下加入 Cs2CO3(72.4mg, 0.222mmol), 搅拌 lOmin后, 氮气 保护下往反应液中加入苄溴 (27.7mg, 0.136mmol), 将温度缓慢升至室温, 搅拌 两小时, 浓缩后柱层析分离纯化得目标化合物 IA-4(32.1mg, 0.126mmol), 收率 为 85.4%。
IA-4: 'H-NMR(300MHz, CDC13): δ 8.79 (d, 1H, J= 2.7 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.60(d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.50 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.44~7.35(m, 4H), 6.87(d, 1H, J= 7.8 Hz), 5.25 (s, 2H ), 3.35~3.31(m, 4H), 2.65~2.62(m, 4H), 2.38 (s, 3H )。 制备实施例 6 化合物 IB-1的制备:
将化合物 3-(4-甲基哌嗪 -1-基:) -5-氨基喹啉 (80.0mg, 0.33mmol), 间硝基苯甲 醛 (55.0mg, 0.36mmol)溶解在 3ml乙醇中, 在氮气保护下加热至回流, 反应 24h 后, 浓缩反应液直接柱层析分离纯化得亚胺中间体 (lOO.Omg, 0.27mmol 将此 亚胺中间体及 NaBH4(51.0mg, 1.34mmol)溶解在 4ml乙醇中, 室温搅拌 lh, 加 入 lml丙酮淬灭反应, 再用水 (10ml)及二氯甲烷(10ml><3)萃取, 合并有机相用 饱和食盐水洗, 无水硫酸钠干燥后浓缩后柱层析分离纯化得目标化合物 IB-l(83.0mg, 0.22mmol), 产率: 66.9 %
IB-1
IB-1: ^-NMRPOO MHz, CDC13): δ 8.75 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.24 (s, 1H ), 8.09 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.73 (d, 1H, J= 7.5 Hz ), 7.50-7.39 (m, 3H,), 7.27(t, 1H, Jl = 7.8 Hz, J2 = 8.4Hz), 6,46 (d, 1H, J= 7.5 Hz ), 4.97(s, 1H ), 4.59(s, 2H ), 3.28(s, 4H ) , 2.60(s, 4H ), 2.35 (s, 3H )o 制备实施例 7 化合物 IB-2的制备:
3-(4-乙酰基哌嗪 -1-基) -5-氨基喹啉的制备:
除了使用 5-硝基喹啉代替 7-三氟甲基 -5-硝基喹啉和用 N-乙酰基哌嗪代替 N-甲基哌嗪以外, 利用与在制备实施例 1 中合成 3-(4-甲基哌嗪 -1-基:) -7-三氟甲 基 -5-胺基喹啉相同的歩骤, 合成 3-(4-乙酰基哌嗪 -1-基) -5-氨基喹啉。
化合物 IB-2的制备:
将化合物 3-(4-乙酰基哌嗪 -1-基) -5-氨基喹啉 (60.0mg, 0.22mmol), 间硝基苯 甲醛 (37.0mg, 0.24mmol)溶解在 3ml 乙醇中, 在氮气保护下加热至回流, 反应 24h后, 浓缩反应液直接柱层析分离纯化得亚胺中间体 (80.0mg, 0.20mmol)。 将 此亚胺中间体及 NaBH4(38.1mg, l.Ommol)溶解在 3ml乙醇中, 室温搅拌 lh, 加 入 lml丙酮淬灭反应, 再用水 (10ml)及二氯甲烷 (10mlx3)萃取, 合并有机相用饱 和食盐水洗, 无水硫酸钠干燥后浓缩后柱层析分离纯化得目标化合物 IB-2(56.7mg, 0.14mmol), 产率: 58.9 %
IB-2: -NMR(300 MHz, CDC13 CD3OD): δ 8.67 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 8.28 (s, 1H ), 8.10 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.87 (d, 1H, J= 7.2 Hz ), 7.79 (d, 1H, J= 7.8 Hz ), 7.62 (s, 1H ), 7.53(t, 1H, Jl = 7.8 Hz, J2 = 7.8Hz), 7.28(s, 1H ), 6.40(q, 1H), 4.64(s, 2H ), 3.82(t, 2H, J7 = 4.8 Hz, J2 = 5.1Hz ), 3.76(t, 2H, Jl = 4.8 Hz, J2 = 5.1Hz ), 3.38(t, 2H, J7 = 4.8 Hz, J2 = 5.1Hz ), 3.32(t, 2H ), 2.18 (s, 3H )。 制备实施例 8 化合物 IB-3的制备
将化合物 3-(4-甲基哌嗪 -1-基: (-7-三氟甲基 -5-胺基喹啉 (60.0mg, 0.20mmol), 间硝基苯甲醛 (32.0mg, 0.21mmol)溶解在 3ml乙醇中, 在氮气保护下加热至回 流, 反应 24h后, 浓缩反应液直接柱层析分离纯化得亚胺中间体 (70.0mg, 0.16mmol)。 将此亚胺中间体及 NaBH4(18.1mg, 0.47mmol)溶解在 3ml乙醇中, 室温搅拌 lh, 加入 lml丙酮淬灭反应, 再用水 (10ml)及二氯甲垸 (10mlx3)萃取, 合并有机相用饱和食盐水洗, 无水硫酸钠干燥后浓缩后柱层析分离纯化得目标 化合物 IB-3(60.3mg, 0.14mmol), 产率: 70%.
IB-3: Ή-ΝΜΚ(300 MHz, CDC13): δ 8.79 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.21 (s, 1H ), 8.07 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.73 (d, 1H, J= 1.2 Hz ), 7.66 (s, 1H), 7.48(t, 1H, Jl = 7.8 Hz, J2 = 7.8Hz), 7.32(s, 1H ), 6.59 (s,lH), 5.07(t, 1H, J= 5.4 Hz), 4.59(d, 2H, J = 5.4 Hz ), 3.32(t, 4H, Jl = 4.2 Hz, J2 = 5.1Hz ), 2.57(t, 4H, Jl = 4.5 Hz, J = 4.8Hz ), 2.33 (s, 3H ). 制备实施例 9 化合物 IB-4的制备
将化合物 3-(4-乙酰基哌嗪 -1-基) -7-三氟甲基 -5-胺基喹啉(100.0mg, 0.30mmol), 间硝基苯甲醛 (50.0mg, 0.33mmol)溶解在 5ml乙醇中, 在氮气保护 下加热至回流, 反应 24h后, 浓缩反应液直接柱层析分离纯化得亚胺中间体 (llO.Omg, 0.23mmol)。将此亚胺中间体及 NaBH4(26.6mg, 0.70mmol)溶解在 5ml 乙醇中,室温搅拌 lh,加入 lml丙酮淬灭反应,再用水 (15ml)及二氯甲垸 (15mlx3) 萃取, 合并有机相用饱和食盐水洗, 无水硫酸钠干燥后浓缩后柱层析分离纯化 得目标化合物 IB-4(70.9mg, 0.15mmol), 产率: 50%.
IB-4: Ή-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO): δ 8.91 (s, 1H), 8.26 (s, 1H ), 8.07 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.60-7.37 (m, 2H), 6.43 (s,lH), 4.68(s, 2H), 3.64(s, 4H), 3.39(s, 4H), 2.05 (s, 3H ). 制备实施例 10 化合物 IB-5的制备
将化合物 3-(4-乙基哌嗪 -1-基) -7-三氟甲基 -5-胺基喹啉 (64.0mg, 0.20mmol), 间硝基苯甲醛 (33.2mg, 0.22mmol)溶解在 3ml乙醇中, 在氮气保护下加热至回 流, 反应 24h后, 浓縮反应液直接柱层析分离纯化得亚胺中间体 (82.0mg, 0.18mmol)。 将此亚胺中间体及 NaB¾(20.4mg, 0.53mmol)溶解在 3ml乙醇中, 室温搅拌 lh, 加入 lml丙酮淬灭反应, 再用水 (10ml)及二氯甲垸 (10mlx3)萃取, 合并有机相用饱和食盐水洗, 无水硫酸钠干燥后浓缩后柱层析分离纯化得目标 化合物 IB-5(38mg, 0.083mmol), 产率: 41 % .
IB-5: 'H-NMR(300 MHz, CDC13): δ 8.83 (s, 1H), 8.27 (s, 1H ), 8.14 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 7.8 Hz ), 7.70 (s, 1H), 7.53(t, 1H, Jl = 7.8 Hz, J2 =
8.1Hz), 7.27(s, 1H ), 6.61 (s, lH), 4.85(t, 1H, J= 5.4 Hz), 4.63(d, 2H, J= 5.4 Hz ), 3.37(t, 4H, Jl = 4.2 Hz, J2 = 5.1Hz ), 2.65(t, 4H, Jl = 4.5 Hz, J2 = 4.8Hz ), 2.48 (q, 2H , J= 7.2 Hz), 1.13 (t, 3H, J= 7.2 Hz ) 制备实施例 11 化合物 IB-6的制备
将化合物 3-(4-乙基哌嗪 -1-基)-7-三氟甲基 -5-胺基喹啉(lOO.Omg, 0.31mmol), 间氰基苯甲醛 (44.5mg, 0.34mmol)溶解在 5ml乙醇中, 在氮气保护 下加热至回流, 反应 24h后, 浓缩反应液直接柱层析分离纯化得亚胺中间体 (114.4mg, 0.26mmol)。将此亚胺中间体及 NaBH4(29.8mg, 0.78mmol)溶解在 5ml 乙醇中,室温搅拌 lh,加入 lml丙酮淬灭反应,再用水 (15ml)及二氯甲垸 (15mlx3) 萃取, 合并有机相用饱和食盐水洗, 无水硫酸钠干燥后浓缩后柱层析分离纯化 得目标化合物 IB-6(68mg, 0.15mmol) , 产率: 50 % .
IB-6: Ή-ΝΜΚ(300 MHz, CDC13): δ 8.80 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.66-7.63 (m, 3H ), 7.53 (d, 1H, J= 6.0 Hz ), 7.44(t, 1H, Jl = 5.7 Hz, J2 = 6.0Hz), 7.29(s, 1H ), 6.56 (s,lH), 5.01(t, 1H, J = 3.9 Hz), 4.53(d, 2H, J = 3.9 Hz ), 3.34(t, 4H, Jl = 3.3 Hz, J2 = 3.6Hz ), 2.62(t, 4H, Jl = 3.3, Hz, J2 = 3.6Hz ), 2.48 (q, 2H , J= 5.4 Hz), 1.13 (t, 3H, J= 5.4 Hz ). 制备实施例 12 化合物 IB-7的制备
将化合物 3-(4-乙基哌嗪 -1-基)-7-三氟甲基 -5-胺基喹啉(lOO.Omg, 0.31mmol), 间羟基苯甲醛 (41.5mg, 0.34mmol)溶解在 5ml乙醇中, 在氮气保护 下加热至回流, 反应 24h后, 浓缩反应液直接柱层析分离纯化得亚胺中间体 (120.0mg, 0.28mmol) o将此亚胺中间体及 NaBH4(32.0mg, 0.84mmol)溶解在 5ml 乙醇中,室温搅拌 lh,加入 lml丙酮淬灭反应,再用水 (15ml)及二氯甲垸 (15mlx3) 萃取, 合并有机相用饱和食盐水洗, 无水硫酸钠干燥后浓缩后柱层析分离纯化 得目标化合物 IB-7(73.3mg, 0.155mmol) , 产率: 55 % .
IB-7: 'Η-雇 R(300 MHz, CDCI3+CD3OD): δ 8.63 (s, 1H), 7.48 (s, 1H ), 7.38 (s, 1H), 7.11 (t, 1H, J= 7.8 Hz ), 6.83 (s, 2H), 6.68(d, 1H, J= 9.0 Hz), 6.58(s, 1H ), 4.34(s, 2H), 3.25(t, 4H, Jl = 4.5 Hz, J2 = 4.8Hz ), 2.65(t, 4H, J7 = 4.5 Hz, J2 = 4.8Hz ), 2.43 (q, 2H , J= 6.9 Hz), 1.13 (t, 3H, J= 6.9 Hz ). 制备实施例 13 化合物 IB-8的制备
将化合物 3-(4-乙基哌嗪 -1-基) -7-三氟甲基 -5-胺基喹啉 (90.0mg, 0.28mmol), 对氟苯甲醛 (38.2mg, 0.31mmol)溶解在 4ml乙醇中, 在氮气保护下加热至回流, 反应 24h 后, 浓缩反应液直接柱层析分离纯化得亚胺中间体 (103.0mg, 0.24mmol)。 将此亚胺中间体及 NaBH4(27.3mg, 0.72mmol)溶解在 4ml乙醇中, 室温搅拌 lh, 加入 lml丙酮淬灭反应, 再用水 (12ml)及二氯甲垸 (12mlx3)萃取, 合并有机相用饱和食盐水洗, 无水硫酸钠干燥后浓缩后柱层析分离纯化得目标 化合物 IB-8(72.6mg, 0.155mmol), 产率: 60% .
IB-8: 'Η-雇 R(300 MHz, CDCI3+CD3OD): δ 8.78 (s, 1H), 7.67 (s, 1H ), 7.38 (m, 2H), 7.22 (s, 1H ), 7.03 (m, 2H), 6.69(s, 1H), 4.72(t, 1H, J= 4.5 Hz ), 4.44(d, 2H, J= 4.5 Hz), 3.31(s, 4H), 2.61(s, 4H ), 2.46 (q, 2H , J= 6.9 Hz), 1.13 (t, 3H, J= 6.9 Hz ). 制备实施例 14 化合物 IC-1的制备:
将 3-(4-甲基哌嗪 -1-基) -7-三氟甲基 -5-氨基喹啉 (31mg, O.lmmol)和吡啶 (25μ1) 溶解在 2ml干燥的二氯甲烷中,在氮气保护下缓慢加入间硝基苯磺酰氯 (24.3mg,
O. llmmol), 室温搅拌过夜后将反应液倾倒在 10ml 水中, 用二氯甲烷 (10mlx3) 萃取, 有机相用 2M盐酸溶液洗涤, 再经饱和食盐水洗, 然后经无水硫酸钠干 燥, 浓缩后柱层析分离纯化得目标化合物 IC-l(39mg, 0.08mmol), 产率: 80%。
IC-1
IC-1 : iH-NMRpOO MHz, CDC13): δ 8.62 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8,46 (s, 1H ), 8.23 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.93 (s, 1H ), 7.83 (d, 1H, J=12 Hz), 7.49(t, 1H, Jl = 7.8 Hz, J2 = 8.1Hz), 7.41(d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.15 (s, 1H ), 3.20(m, 4H), 3.52(m, 4H), 2.26(s, 3H )。 制备实施例 15 化合物 IC-2的制备:
将 3-(4-乙酰基哌嗪 -1-基) -5-氨基喹啉 (30mg, O.llmmol)和吡啶 (27μ1)溶解在 2ml 干燥的二氯甲垸中, 在氮气保护下缓慢加入间硝基苯磺酰氯 (27mg, 0.12mmol), 室温搅拌过夜后将反应液倾倒在 10ml 水中, 用二氯甲垸 (ΙΟΗΙΙ^) 萃取, 有机相用 2Μ盐酸溶液洗涤, 再经饱和食盐水洗, 然后经无水硫酸钠干 燥, 浓缩后柱层析分离纯化得目标化合物 IC-2(42.6mg, 0.094mmol), 产率: 85 %。
IC-2
IC-2: Ή-ΝΜ (300 MHz, CDC13 CD3OD): 58.53 (s, 1H ), 8.46 (s, 1H ); 8.20(d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.69(d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.51 (s: 1H ), 7.45 (t, 1H, Jl = 8.4 Hz, J2 = 7·8Ηζ), 7.2 l(t, 1H, Jl =7.5 Hz, J2 = 8·7Ηζ), 6.96(d, lH,J= 7.8 Hz), 3.71 (s, 1H ), 3,64(s, 2H ), 3,55(s, 2H ), 3, 14~3.06(m, 4H), 2.03(s, 3H ) o
制备实施例 16 化合物 IC-3的制备:
将 3-(4-甲基哌嗪 -1-基) -5-氨基喹啉 (30mg, 0.124mmol)和吡啶 (31μ1)溶解在 2ml 干燥的二氯甲垸中, 在氮气保护下缓慢加入间硝基苯磺酰氯 (30.1mg, 0.136mmol), 室温搅拌过夜后将反应液倾倒在 10ml水中, 用二氯甲垸 (10ml 3) 萃取, 有机相用 2M盐酸溶液洗涤, 再经饱和食盐水洗, 然后经无水硫酸钠干 燥,浓缩后柱层析分离纯化得目标化合物 IC-3(27.0mg, 0.063mmol),产率: 51.1 %。
IC-3
IC-3: Ή-ΝΜΚ(300 MHz, DMSO): 58.76(d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.43 (s, 1H ), 8.39(d, 1H, J= 8.1 Hz), 8.94(d, lH, J= 7.8 Hz), 7.73~7.68(m, 2H), 7.42~7.37(m, 2H), 7.29(d, 1H, J= 7.2 Hz), 3.15~3.13(m, 4H), 2.54-2.5 l(m, 4H), 2.29(s, 3H )。 制备实施例 17 化合物 ID-1的制备:
在氮气保护下, 将间硝基苯甲酸 (22.8mg, 0.136mmol), 3-(4-甲基哌嗪 -1- 基) -5-氨基喹啉 (30mg, 0.124mmol)和 TBTU(52mg, 0.161 mmol)溶解在 4ml混合 溶剂 (DMF:CH3CN=1 :1)中, 冰浴条件下缓慢滴加 DIPEA(57.6mg, 0.446mmol), 加毕将温度升至室温。反应 4h后,往反应液中加入 10ml水,再用氯仿 (10mlx3) 萃取, 有机相先用水洗, 再用饱和食盐水洗, 无水硫酸钠干燥后, 浓缩后柱层 析分离纯化得目标化合物 ID-l(27mg, 0.069mmol), 产率: 51 %。
ID- 1
ID-1: 1H-NMR(300 MHz, CDC13 ,CD3OD): 58.82 (s, 1H ), 8.62 (s, 1H ): 8.3 l(m, 3H), 7.78 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.63(t, 1H, Jl = 7.8 Hz, J2 = 7.8Hz), 7.54 (s
1H ), 7.42(t, 1H, Jl =8.1 Hz, J2 = 8.1Hz), 7.37 (s, 1H ), 3.20(s, 4H ) , 2.55(s, 4H ), 2.28 (s, 3H )。 制备实施例 18 化合物 ID-2的制备:
在氮气保护下, 将 1-(4-氟苯基 )-2-酮 -3-甲酸 -1,2-二氢吡啶 (31.8mg, 0.136mmol), 3-(4-甲基哌嗪 -1-基)-5-氨基喹啉(30mg, 0.124mmol) 和 TBTU(52mg, 0.161mmol)溶解在 4ml混合溶剂 (DMF:CH3CN=1 :1)中, 冰浴条件 下缓慢滴加 DIPEA(57.6mg, 0.446mmol), 加毕将温度升至室温。 反应 4h后, 往反应液中加入 10ml水, 再用氯仿 (10mlx3)萃取, 有机相先用水洗, 再用饱和 食盐水洗,无水硫酸钠干燥后,浓缩后柱层析分离纯化得目标化合物 ID-2(42mg, 0.092mmol), 产率: 74 %。
ID-2: lH-NMR(300MHz, CDC13, CD3OD): 512.04 (s, 1H ), 8.35~8.30(m, 2H), 7.84 (d, 1H, J= 6.3 Hz ), 7.38~7.30(m, 3H), 7.14~7.04(m, 3H), 7.69~7.83(m, 2H), 6.27(t, lH, J7 =6.3 Hz, J2 = 6.6Hz), 2.93(s, 4H ) , 2.18(s, 4H ), 1.96 (s, 3H )。 制备实施例 19 化合物 IE-1的制备:
将 3-(4-乙酰基哌嗪 -1-基) -5-氨基喹啉 (30mg, O.l lmmol)溶解在干燥的二氯 甲垸中,氮气保护下加入 1-异氰酸酯 -3-硝基苯 (20mg, 0.12mmol),室温搅拌 12h 后将反应液浓缩,柱层析分离纯化得目标化合物 IE-l 40mg, 0.092mmol),产率: 83·6%。
IE-1
IE-1: Ή-ΝΜΚ(300 MHz, CDC13 CD3OD): 58.51(d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.2 l(t, 1H, Jl =1.8 Hz, J2 = 2.1Hz), 7.65~7.54(m, 4H) , 7.38~7.22(m, 3H) , 3.83(s, 1H ), 3.60(t, 2H, Jl =5.1 Hz, J2 = 5.1Hz), 3.53(t, 2H, Jl =4.5 Hz, J2 = 5·4Ηζ), 3.17(t, 2H, Jl =5.1 Hz, J2 = 5.1Hz), 3.53(t, 2H, J7 =4.5 Hz, J2 = 5.4Hz) , 1.95(s, 3H )。 制备实施例 20 化合物 IE-2的制备:
将 3-(4-甲基哌嗪 -1-基) -5-氨基喹啉 (30mg, 0.124mmol)溶解在干燥的二氯甲 烷中, 氮气保护下加入 1-异氰酸酯 -3-硝基苯 (21mg, O. mmol), 室温搅拌 12h 后将反应液浓缩, 柱层析分离纯化得目标化合物 IE-2(41.5mg, 0.102mmol), 产 率: 82.4%。
IE-2
IE-2: Ή-ΝΜΚ(300 MHz, CDCI3 CD3OD): 68.63(d, 1H, J=2.1 Hz), 8.25(t, 1H, Jl =2.4 Hz, J = 2.1Hz), 7.87(d, 1H, J=7.5 Hz), 7.79~7.75(m, 2H), 7.67(d, 1H, J =7.5 Hz), 7.45~7.26(m, 3H), 3.25~3.22(m, 4H), 2.62~2.59(m, 4H), 2.33(s, 3H )。 制备实施例 21 化合物 IF-1的制备:
将 3-(4-乙酰基哌嗪 -1-基) -5-氨基喹啉 -(30mg, O. l lmmol)溶解在干燥的二氯 甲垸中, 氮气保护下加入 1-异硫氰酸酯 -3-硝基苯 (22mg, 0.12mmol), 室温搅拌 12h后将反应液浓缩, 柱层析分离纯化得目标化合物 IF-l(42mg, 0.093mmol), 产率: 84.8 %。
IF-1 : 'H-NMR(300 MHz, CDC13, DMSO): 510.2(s, 1H ), 10.1(s, 1H ), 8.93(s, 1H ), 8.53(s, 1H ), 7.97~7.94(m, 2H) , 7.85(t, 1H, Jl =6.6 Hz, J2 = 4.2Hz), 7.60(t, 1H, Jl =7.8 Hz, J2 = 8.4Hz), 7.54(s, 1H ), 7.53(s, 1H ), 7.46(s, 1H ), 3.68-3.65(m, 4H), 3.33~3.28(m, 4H), 2.07(s, 3H )。 制备实施例 22 化合物 IF-2的制备:
将 3-(4-甲基哌嗪 -1-基) -5-氨基喹啉 (30mg, 0.124mmol)溶解在干燥的二氯甲 烧中, 氮气保护下加入 1-异硫氰酸酯 -3-硝基苯 (23.4mg, 0.13mmol), 室温搅拌 12h后将反应液浓缩, 柱层析分离纯化得目标化合物 IF-2(42.2mg, O. lOmmol), 产率: 81·5 %。
IF-2: 'H-NMR(300MHz, CDC13 CD3OD): 58.65(d, 1H, J = 2.7 Hz ), 8.28(s: 1H ), 7.9 l(d, 1H, J = 7.2 Hz) , 7.82(t, 1H, Jl =8.4 Hz, J2 = 8.1Hz), 7.51〜7.37(m 4H) , 3.30~3.27(m, 4H) , 2.60~2.57(m, 4H) , 2.31(s, 3H )。 制备实施例 23 化合物 IG-1的制备:
3—(4-甲基哌嗪 -1-基) -5-碘喹啉的制备:
将 3-(4-甲基哌嗪 -1-基) -5-氨基喹啉 (500mg) 溶于丙酮 (3 ml) 中, 然后冷
却至零下 8°C,同时配制氟硼酸 (1.2 ml) 的丙酮 (1 ml) 溶液以及亚硝酸异戊酯 ( l mL) 的丙酮 (l ml)溶液, 同样冷却到零下 8°C, 然后以此将冷却好的氟硼酸 溶液、 亚硝酸异戊酯溶液缓慢的加入到 3-(4-甲基哌嗪 -1-基) -5-氨基喹啉的丙酮 溶液中, 缓慢升至室温, 1 小时候, 加入碘化钾的水溶液, 室温搅拌 4小时, 反应完毕, 加入 10ml水, 5 ml2mol/L的氢氧化钠水溶液, 用二氯甲烷萃取, 有 机相用饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 旋去溶剂, 快速柱层析的 3-(4-甲基 哌嗪 -1-基) -5-碘喹啉 (400mg, 70%)
化合物 IG-1的制备:
将 3-(4-甲基哌嗪 -1-基) -5-碘喹啉 (40mg, 0.113mmol), PdCl2(dppf)(16.6mg, 0.023mmol)和 3-羟基苯硼酸 (23.5mg, 0.17mmol)溶解在 THF toil)中, 氮气保护 下加入 K3PO4(108mg, O lmmol)的水 (1.5ΗΙΓ)溶液, 室温搅拌半小时后往反应液 加入 10ml水, 再用氯仿 (10mlx3)萃取, 有机相用无水硫酸钠干燥, 浓缩后柱层 析分离纯化得目标化合物 IG-l(31.1mg, 0.098mmol), 产率: 86.4%
IG-1 : Ή-ΝΜΚ(300ΜΗζ, CDC13 CD3OD): 68.63(d, 1H, J= 2.4 Hz ), 7.86(d, 1H, J = 8.1 Hz) , 7.51~7.44(m, 2H), 7.35(d, 1H, J = 6.9 Hz) , 7.28~7.23(m, 1H), 6.88~6.83(m, 3H), 3.16~3.14(m, 4H), 2.56〜2.54(m, 4H) , 2.28(s, 3H )。 制备实施例 24 化合物 IG-2的制备:
将 3-(4-甲基哌嗪 -1-基) -5-碘喹啉 (40mg, 0.113mmol), PdCl2(dppf)(16.6mg, 0.023mmol)和呋喃 -2-基 -硼酸 (19.0mg, 0.17mmol)溶解在 THF(4ml)中, 氮气保护 下加入 K3PO4(108mg, 0.51mmol)的水 (1.5m 溶液, 室温搅拌半小时后往反应液 加入 10ml水, 再用氯仿 (10mlx3)萃取, 有机相用无水硫酸钠干燥, 浓缩后柱层 析分离纯化得目标化合物 IG-2(27.8mg, 0.095mmol), 产率: 83.8 %
IG-2: Ή-ΝΜ (300ΜΗζ, CDC13): 58.81(d, 1H, J = 2.7 Hz ), 7.98~7.94(m, 2H) , 7.70(d, 1H, J= 8.1 Hz) , 7.6 l(s, 1H ), 7.5 l(t, 1H, J7 =7.8 Hz, J2 = 8.1Hz), 6.67(d, 1H, J= 3.3 Hz ), 6.58(s, 1H ), 3.33(t, 1H, J7 =5.1 Hz, J2 = 4.8Hz), 2.63(t, 1H, J7 -4.8 Hz, J2 = 5.1Hz), 2.37(s, 3H )。 制备实施例 25 化合物 IG-3的制备:
将 3-(4-甲基哌嗪 -1-基) -5-碘喹啉 (40mg, 0.113mmol), PdCl2(dppf)(16.6mg, 0.023mmol)和噻吩 -2-基 -硼酸 (21.8mg, O. mmol)溶解在 THF(4ml)中,氮气保护 下加入 K3PO4(108mg, 0.51mmol)的水 (1.5ml)溶液, 室温搅拌半小时后往反应液 加入 10ml水, 再用氯仿(10mlx3 )萃取, 有机相用无水硫酸钠干燥, 浓缩后柱 层析分离纯化得目标化合物 IG-3(30.5mg, 0.099mmol), 产率: 87.2 %
IG-3: Ή-ΝΜΚ(300ΜΗζ, CDC13): 58.80(d, 1H, J= 2.7 Hz ), 7.99(d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.77(d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.55~7.44(m , 3H), 7.22-7.17(m , 2H), 3.30~3.27(m, 4H), 2.61~2.58(m, 4H), 2.35(s, 3H )。 制备实施例 26 化合物 IG-4的制备:
将 3-(4-甲基哌嗪 -1-基) -5-碘喹啉 (40mg, 0.113mmol), PdCl2(dppf)(16.6mg, 0.023mmol)和萘 -1-基 -硼酸 (29.2mg, O. mmol)溶解在 THF(4ml)中,氮气保护下 加入 K3PO4(108mg, 0.51mmol)的水 (1.5ml)溶液, 室温搅拌半小时后往反应液加 入 10ml水, 再用氯仿(10mlx3 )萃取, 有机相用无水硫酸钠干燥, 浓缩后柱层 析分离纯化得目标化合物 IG-4(32.6mg, 0.0924mmol), 产率: 81.8%
IG-4: Ή-ΝΜ (300ΜΗζ, CDC13): 58.83(d, 1H, J= 2.7 Hz ), 8.06〜7.88(m, 5H), 7.62〜7.47(m, 6H), 3.21-3.18(m, 4H), 2.56~2.53(m, 4H), 2.32(s, 3H )。
制备实施例 27 化合物 IG-5的制备:
将 3-(4-甲基哌嗪 -1-基) -5-碘喹啉 (40mg, 0.113mmol), PdC12(dppf)(16.6mg, 0.023mmol)和 3-硝基苯硼酸 (28.4mg, 0.17mmol)溶解在 THF(4ml)中, 氮气保护 下加入 K3PO4(108mg, 0.51mmol)的水 (1.5ml)溶液, 室温搅拌半小时后往反应液 加入 10ml水, 再用氯仿(10mlx3 )萃取, 有机相用无水硫酸钠干燥, 浓缩后柱 层析分离纯化得目标化合物 IG-5(32.3mg, 0.093mmol), 产率: 82.1 %
IG-5: Ή-ΝΜΚ(300ΜΗζ, CDC13): 58.82(d, 1H, J= 3.0 Hz ), 8.35(d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.28(d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.04(d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.80(d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.67(t, 1H, Jl = 8.4 Hz, J2 = 7.5 Hz), 7.54(t, 1H, Jl = 7.5 Hz, J2 = 8.1 Hz), 7.24(d, lH, J= 2.4 Hz ), 3.23~3.20(m, 4H), 2.58~2.55(m, 4H, 2.33(s, 3H )。 制备实施例 28 化合物 IG-6的制备:
将 3-(4-甲基哌嗪 -1-基) -5-碘喹啉 (40mg, 0.113mmol), PdCl2(dppf)(16.6mg, 0.023mmol)和 4-氟苯硼酸 (20.7mg, 0.17mmol)溶解在 THF(4ml)中, 氮气保护下 加入 K3PO4(108mg, 0.51mmol)的水 (1.5ml)溶液, 室温搅拌半小时后往反应液加 入 10ml水, 再用氯仿(10mlx3 )萃取, 有机相用无水硫酸钠干燥, 浓缩后柱层 析分离纯化得目标化合物 IG-6(30.6mg, 0.095mmol), 产率: 84.3 %
IG-6: Ή-ΝΜ (300ΜΗζ, CDC13): 58.80(d, 1H, J= 2.4 Hz ), 8.01(d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.53(t, 1H, J7=7.8, J2=7.5), 7,45~7.35(m, 4H), 7.22-7.3516(m, 2H), 3.24~3.21(m, 4H), 2.61~2.58(m, 4H), 2.35(s, 3H )。 制备实施例 29 化合物 IH-1的制备:
在氮气保护下, 将间硝基苯甲酸 (18.9mg, 0.113mmol) , 3-(4-甲基哌嗪 -1- 基) -5-羟基喹啉 (25mg, 0.103mmol^n HOBT(25.7mg, 0.134mmol)溶解在二氯甲 烷 (4ml)中, 冰浴条件下缓慢滴加 DIPEA(47.9mg, 0.371mmol), 加毕将温度升至 室温。 反应 4h后, 往反应液中加入 10ml水, 再用氯仿 (10mlx3)萃取, 有机相 先用水洗, 再用饱和食盐水洗, 无水硫酸钠干燥后, 浓缩后柱层析分离纯化得 目标化合物 IH-l(33.6mg, 0.086mmol) , 产率: 83.1 %。
IH-1 : Ή-ΝΜΚ(300ΜΗζ, CDC13 CD3OD): 69.15(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.62~8.53(m, 2H) , 7.96(d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.79(t, 1H, Jl =6.9 Hz, J2 = 8.4Hz), 7.52(t, 1H, Jl =7.5 Hz, J2 = 4·8Ηζ), 7.40(d, 1H, J = 7.2 Hz), 3.32~3.28(m, 4H) , 2.61~2.58(m, 4H), 2.34(s, 3H )。 制备实施例 30 化合物 IH-2的制备:
在氮气保护下, 将 1-(4-氟苯基 )-2-酮 -3-甲酸 -1,2-二氢吡啶 (25mg, 0.103mmol) , 3-(4-甲基哌嗪 -1-基) -5-羟基喹啉(26.4mg, 0.113mmol) 和 TBTU(43.1mg , 0.134mmol)溶解在 4ml 二氯甲垸中, 冰浴条件下缓慢滴加 DIPEA(47.9mg, 0.371mmol), 加毕将温度升至室温。 反应 4h后, 往反应液中 加入 12ml水, 再用氯仿 (12mlx3)萃取, 有机相先用水洗, 再用饱和食盐水洗, 无水硫酸钠干燥后, 浓缩后柱层析分离纯化得目标化合物 IH-2(39.2mg, 0.085mmol), 产率: 83.3 %。
H-NMR(300 MHz, CDC13 ,CD3OD): 58.78 (d, 1H, J = 2.7Hz ), 8.39 7.2Hz , J2 = 2.4 Hz), 7.93(d, 1H, J= 2.7Hz ), 7.89(d, 1H, J= 6.6Hz ),
7.67 (dd, 1H, Jl= 6.6Hz , J = 2.4 Hz), 7.51~7.41(m, 4H), 7.24-7.19(m, 2H), 6.44(t, 1H, Jl =1.2 Hz, J2 = 6.9Hz), 3.35~3.32(m, 4H), 2.58~2.55(m, 4H), 2.35 (s, 3H ) o 制备实施例 31 化合物 IJ-1的制备:
将 3-(4-甲基哌嗪 -1-基) -5-羟基喹啉 (20mg, 0.082mmol)和三乙胺 (50μ1)溶解 在 2ml干燥的二氯甲垸中, 在氮气保护下缓慢加入间硝基苯磺酰氯 (20mg, 0.091mmol), 室温搅拌过夜后将反应液倾倒在 10ml水中, 二氯甲垸 (10mlx3:)萃 取, 有机相用 2M盐酸溶液洗涤, 再经饱和食盐水洗, 然后经无水硫酸钠干燥, 浓缩后柱层析分离纯化得目标化合物 IJ-l(23.1mg, 0.054mmol), 产率: 81.1 %。
IJ-2: ¾-NMR(300 MHz, CDC13): 58.76 (s, 1H ), 8.73(d, 1H, J = 3.0Hz), 8.45(d, 1H, J= 8.1 Hz), 8.11(d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.88(d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.68 (t, 1H, Jl = 8.1 Hz, J2 = 8.1Hz), 7.36 (t, 1H, Jl = 7·8Ηζ, J2 = 8·4Ηζ), 7.20-7.18(m, 2H), 3.26~3.23(m, 4H), 2.60~2.56(m, 4H), 2.35(s, 3H )。 实验实施例 c-Met激酶抑制活性分析: 试验实施例一: 分子水平受体酪氨酸激酶 c-Met抑制实验
1、 受体酪氨酸激酶 c-Met分子水平酶活抑制初步评价实验
(1)酶反应底物 Poly(Glu,Tyr)4:l用无钾离子的 PBS( 10mM磷酸钠缓冲液, 150mM NaCl, pH7.2-7.4)稀释成 2(^g/ml, 125μ1/孔包被酶标板, 置 37°C反应 12-16小时。 弃去孔中液体。
(2)洗板, 用 200μ1/孔的 T—PBS (含 0.1% Tween-20的无钾离子的 PBS ) 洗板三次, 每次 5分钟。
(3) 于 37°C烘箱中干燥酶标板 1-2小时。
(4)每孔先加入用反应缓冲液稀释的 ATP溶液 80μΙ^, 然后加入各化合物
( ΙΟμΜ)和一定浓度的溶剂溶液(阴性对照孔) 10μΙ^, 最后加入用反应缓冲液 稀释的酶液 ΙΟμΙ^以启动反应, 置 37°C摇床反应 1小时。 (反应缓冲液的终浓 度为 (HEPES (pH7.4) 50mM, MgCL2 50mM, MnCL2 0.5mM, Na3V04 0.2mM, DTT ImM) , ATP的终浓度为 4μΜ, 酶量为 Ιμΐ/孔)。 T-PBS洗板三次。
(5)加入抗体 PY99 ΙΟΟμΙ/孔 (抗体用含 BSA 5mg/ml 的 T-PBS稀释, 浓度 为 0.4 g/ml), 37°C摇床反应 0.5小时。 T-PBS洗板三次。
(6)加入辣根过氧化物酶标记羊抗鼠的 IgG ΙΟΟμΙ/孔(抗体用含 BSA 5mg/ml 的 T-PBS稀释, 浓度为 0.5 g/ml), 37。C摇床反应 0.5小时。 T-PBS洗板三次。
(7)加入 2mg/ml的 OPD显色液 ΙΟΟμΙ/孔 (用含有 0·03%Η2Ο2的 0.1M柠 檬酸一柠檬酸钠缓冲液 (ρΗ=5.4)稀释), 25°C避光反应 1-10分钟。 (OPD溶 解时需用超声, 显色液需现配现用)。
(8) 加入 2M H2S04 50μ1/孔中止反应, 用可调波长式微孔板酶标仪 VE SAmax读数, 波长为 490nm。
(9)样品的抑制率通过下列公式求得: 化合物 OD值 -无酶对照孔 OD值
的抑制率 (%) ) χ 100
阴性对照孔 OD值 -无酶对照孔 OD值 结果列入表 1中。
2、 受体酪氨酸激酶 c-Met酶活抑制 IC50评价实验 将上述筛选得到的明确具有 c-Met酶活抑制作用的化合物(化合物( 10_5M) 对酪氨酸激酶的抑制率>50% ) 配成梯度浓度, 进行 IC5。评价。 用四参数法计 算各化合物分子水平抑制蛋白酪氨酸激酶的 IC5Q值, 结果列入表 1中。 表 1: 化合物对激酶抑制能力
化合物 抑制率 IC50 ( μΜ) 化合物 抑制率 IC50 ( μΜ)
IA-1 89.0% @10 μΜ 0.0044 1D-1 14.0% @10 μΜ -
1A-2 25.8% @10 μΜ - 1D-2 51.2% @10 μΜ 2.56
1A-3 42.3% @10 μΜ - 1E-1 39.1% @10 μΜ -
1A-4 5.3% @10 μΜ - 1E-2 25.2% @10 μΜ -
1B-1 84.3% @10 μΜ 0.054 1F-1 13.9% @10 μΜ
1B-2 82.9% @10 μΜ 0.11 1F-2 12.4% @10 μΜ -
1B-3 86.1% @10 μΜ 0.001 1G-1 30.7% @10 μΜ -
1B-4 88.3% @10 μΜ 0.001 1G-2 44.6% @10 μΜ -
1B-5 88.1% @10 μΜ 0.001 1G-3 42.5% @10 μΜ -
1B-6 87.7% @10 μΜ 0.0056 1G-4 37.0% @10 μΜ -
1B-7 71.5% @10 μΜ 0.23 1G-5 40.0% @10 μΜ -
1B-8 49.4% @10 μΜ - 1G-6 29.9% @10 μΜ - lC-1 84.3% @10 μΜ 0.099 1H-1 12.6% @10 μΜ -
1C-2 66.8% @10 μΜ 2.50 1H-2 7.3% @10 μΜ -
1C-3 68.6% @10 μΜ 3.44 1J-1 75.2% @10 μΜ 0.89
*以上值均为 6个平行实验的平均值。
由表 1中的结果可知, 所有化合物在 10微摩尔 (uM) 浓度下对激酶均有 一定抑制作用(%)。尤其是化合物 IA-1、 IB-3、 IB-4、 IB-5、 IB-6和 IC-1的 IC50 值均在 10 nM以下, 而 IB-3、 IB-4和 IB-5的 IC5o值更是达到了 1 nM, 显示出 本发明的化合物具有极佳的药物活性。 药理 例二: 细胞水平受体酪氨酸激酶 c-Met酵活抑制试验
免疫印迹杂交 (Western Blot)检测化合物对 HGF诱导的人肺癌 A549细 胞及人胃癌 MKN45细胞中 c-Met磷酸化的影响
将处于对数生长期的 A549细胞或 MKN45细胞接种于 6孔板中。待细胞长 至半满后, 将培养基换为无血清培养基, 饥饿细胞 18-24小时。 然后加入分子 水平评价得到的明确具有 c-Met酶活抑制作用的各化合物(ΙΟμΜ)作用 6小时 后, 加入 20 ng ml HGF (均购自 R&D Systems, Minneapolis, MN)剌激 15分钟。 收集细胞。先用冷的 PBS (含 ImM钒酸钠)洗一次;然后加入 85-100°C的 lxSDS 凝胶加样缓冲液 (50mM Tris-HCl (pH6.8), lOOmM DTT, 2% SDS, 10%甘油, ImM钒酸钠, 0.1% 溴酚蓝)裂解细胞。 细胞裂解物在沸水浴中加热 10分钟 后, 于 4°C 12000 rpm离心 10分钟。
取上清液进行 SDS-PAGE电泳(Mini-PROTEAN 3 Cell, Bio-Rad, Hercules, CA, USA ) , 电泳结束后, 用半干电转移系统将蛋白转移至硝酸纤维素膜 (Amersham Life Sciences, Arlington Heights, IL, USA), 将硝酸纤维素膜置于封 闭液(5%脱脂奶粉稀释于含 ImM钒酸钠的 TBS) 中室温封闭 2小时, 然后将 膜置于抗磷酸化形式受体酪氨酸激酶 c-Met的抗体溶液中 4°C过夜。用含 ImM 钒酸钠的 TBS洗涤三次,每次 15 min。将膜置于二抗溶液中室温反应 1-2小时; 同上洗膜 3次后, 用 ECL (Picece, Rockford, IL)试剂发色, 压片, 显影。
将上述硝酸纤维素膜用 Chemicon (Temecula, CA, USA) 公司的 Reblot™ 溶液剥离除去已结合上的抗体后, 重新封闭 (5%脱脂奶粉稀释于 TBS) , 用相 应的非磷酸化形式的受体酪氨酸激酶 c-Met的抗体及二抗依上述步骤重新检测。 生物活性测试结果见图 1。
图 1显示了部分代表性化合物对自然高表达细胞株 A549中 c-met活化的影 响。 从中可以看出, 该系列化合物与 c-Met 自然高表达细胞株 A549细胞作用 6h后, 化合物 1A-1、 1B-1对细胞水平的 c-Met磷酸化有明显的抑制作用。
Claims
1、 如下述通式 I所示的喹啉类衍生物化合物或其药学上可接受的盐或药学 上可接受的溶剂合物:
为选自下列基团中的基团: 甲氨基, 二甲氨基, 乙氨基, 二乙氨基, 正 丙氨基, 异丙氨基, 二正丙氨基, 二异丙氨基, 正丁氨基, 异丁氨基, 叔丁氨 基, 二正丁氨基, 二异丁氨基, 二叔丁氨基, 环丙垸氨基, 环丁烷氨基, 环戊 烷氨基, 环己烷氨基, 苯胺基, 2、 3或 4-甲基苯胺基, 2、 3或 4-甲氧基苯胺基, 2、 3或 4-硝基苯胺基, 2、 3或 4-乙氧基苯胺基, 3或 4-叔丁基苯胺基, 2、 3 或 4-氯苯胺基, 2、 3或 4-溴苯胺基, 2、 3或 4-氟苯胺基, 2、 3或 4-三氟甲基 苯胺基, 2、 3或 4-羟基苯胺基, 2、 3或 4-氰基苯胺基、 1-氮丙啶基、 1-氮 (杂) 环丁垸基、 1-吡咯浣基、 1-哌啶垸基、 吗啉 -4-基、 4-甲基哌嗪 -1-基、 4-乙基哌嗪 小基、 4-丙基哌嗪 -1-基、 4-苯基哌嗪 -1-基、 4-(4,-甲氧基苯基) -哌嗪 -1-基、 4-(4,- 甲基苯基) -哌嗪 -1-基、 4-(4,-氯苯基) -哌嗪 -1-基、 4-(4,-硝基苯基;) -哌嗪 -1-基、 4-(3,- 硝基苯基) -哌嗪 -1-基、 4-乙酰 -哌嗪 -1-基、 4-三氟乙酰 -哌嗪 -1-基、 4-叔丁氧羰基 -哌嗪 -1-基、 4-卞氧羰基 -哌嗪 -1-基;
为选自取代芳基、 氨基、 磺酰氨基、 磺酰氧基、 酰胺基、 脲基、 硫脲基、 垸氧基、 取代或未取代的苯氧基、 酰氧基中的基团, 其中:
所述取代芳基为选自下列基团中的基团: 2、 3或 4-甲基苯基, 2、 3或 4- 甲氧基苯基, 2、 3或 4-氯苯基, 2、 3或 4-氟苯基, 2、 3或 4-乙氧基苯基, 2、 3或 4-叔丁基苯基, 2、 3或 4-溴苯基, 2、 3或 4-硝基苯基, 2、 3或 4-三氟甲 基苯基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯基, 2、 3或 4-羟基苯基, 2、 3或 4-氰基苯基, 呋喃 -2或 3-基, 2、 3或 4-甲基呋喃 -2-基, 2、 4或 5-甲基呋喃 -3-基、 噻吩 -2或 3-基, 2、 3或 4-甲基噻吩 -2-基, 2、 4或 5-甲基噻吩 -3-基、 1H-吡咯 -2或 3-基、 吡啶 -2、 3或 4-基、 苯并 [c][l, 2, 5]恶二唑啉 -4或 5-基, 1H-吲哚 -2、 3、 4、 5、 6或 7-基, 1,3-二氢 -苯并 [d]咪唑 -2-酮 -4或 5-基, 1H-吲哚 -2-酮 -4、 5、 6或 7-基 和 1-甲基吲哚 -2-酮 -4、 5、 6或 7-基;
所述氨基为选自下列基团中的基团: 甲氨基, 二甲胺基, 乙氨基, 二乙氨 基, 正丙氨基, 异丙氨基, 二正丙氨基, 二异丙氨基, 正丁氨基, 异丁氨基,
叔丁氨基, 二正丁氨基, 二异丁氨基, 二叔丁氨基, 环丙垸氨基, 环丁垸氨基, 环戊垸胺基, 环己垸胺基, 苯甲氨基, 2、 3或 4-甲基苯甲氨基, 2、 3或 4-甲氧 基苯甲氨基, 2、 3或 4-氯苯甲氨基, 2、 3或 4-溴苯甲氨基, 2、 3或 4-乙氧基 苯甲氨基, 2、 3或 4-叔丁基苯甲氨基, 2、 3或 4-氟苯甲氨基, 2、 3或 4-硝基 苯甲氨基, 2、 3或 4-三氟甲基苯甲氨基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯甲氨基, 2、 3 或 4-羟基苯甲氨基, 2、 3或 4-氰基苯甲氨基, 苯乙氨基, 2、 3或 4-甲基苯乙 氨基, 2、 3或 4-甲氧基苯乙氨基, 2、 3或 4-氯苯乙氨基, 2、 3或 4-氟苯乙氨 基, 2、 3或 4-硝基苯乙氨基, 2、 3或 4-溴苯乙氨基, 2、 3或 4-乙氧基苯乙氨 基, 2、 3或 4-叔丁基苯乙氨基, 2、 3或 4-三氟甲基苯乙氨基, 2、 3或 4-氨甲 酰基苯乙氨基, 2、 3或 4-羟基苯乙氨基, 2、 3或 4-氰基苯乙氨基, 苯丙氨基, 2、 3或 4-甲基苯丙氨基, 2、 3或 4-甲氧基苯丙氨基, 2、 3或 4-氯苯丙氨基, 2、 3或 4-氟苯丙氨基, 2、 3或 4-溴苯丙氨基, 2、 3或 4-乙氧基苯丙氨基, 2、 3 或 4-硝基苯丙氨基, 2、 3或 4-三氟甲基苯丙氨基、 2、 3或 4-氨甲酰基苯丙氨 基, 2、 3或 4-羟基苯丙氨基, 2、 3或 4-氰基苯丙氨基, 苯并 [c][l,2,5]噁二唑啉 —4或 5-基-甲氨基, 1H-吲哚 -2、 3、 4、 5、 6或 7-基-甲氨基, 1,3-二氢 -苯并 [d] 咪唑— 2-酮 -4或 5-基-甲氨基, 1H-吲哚 -2-酮 -4、 5、 6或 7-基-甲氨基, 1-甲基吲 哚 -2-酮 -4、 5、 6或 7-基-甲氨基, 苯并 [c][l,2,5] 噁二唑啉 -4或 5-基-乙氨基, 1H- 吲哚 -2、 3、 4、 5、 6或 7-基-乙氨基, 1,3-二氢 -苯并 [d]咪唑 -2-酮 -4或 5-基 -乙氨 基, 1H-吲哚 -2-酮 -2、 3、 4、 5、 6或 7-基-乙氨基, 1-甲基吲哚 -2-酮 -4、 5、 6或 7-基-乙氨基, 苯并 [c][l,2,5] 噁二唑啉 -4或 5-基-丙氨基, 1H-吲哚 -2、 3、 4、 5、 6或 7-基-丙氨基, 1,3-二氢 -苯并 [d]咪唑 -2-酮 -4或 5-基-丙氨基, 1H-吲哚 -2-酮 -4、 5、 6或 7基-丙氨基, 1-甲基吲哚 -2-酮 -4、 5、 6或 7基-丙氨基, 2、 3或 4-甲基 苯氨基, 2、 3或 4-甲氧基苯氨基, 2、 3或 4-氯苯氨基, 2、 3或 4-氟苯氨基, 2、 3或 4-硝基苯氨基, 2、 3或 4-三氟甲基苯氨基, 2、 3或 4-乙氧基苯氨基, 2、 3 或 4-溴苯氨基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯氨基, 2、 3或 4-羟基苯基, 2、 3或 4-氰 基苯基, 苯并 [c][l,2,5]噁二唑啉 -4或 5基-氨基, 1H-吲哚 -2、 3、 4、 5、 6或 7- 基-氨基, 1,3-二氢 -苯并 [d]咪唑 -2-酮 -4或 5-基-氨基, 1H-吲哚 -2-酮 -4、 5、 6或 7-基-氨基, 1-甲基吲哚 -2-酮 -4、 5、 6或 7-基-氨基等;
所述磺酰氨基为选自下列基团中的基团: 甲磺酰氨基, 乙磺酰氨基, 正丙 磺酰氨基, 异丙磺酰氨基, 正丁磺酰氨基, 异丁磺酰氨基, 叔丁磺酰氨基, 环 丙垸磺酰氨基, 环丁垸磺酰氨基, 环戊垸磺酰氨基, 环己垸磺酰氨基, 苯磺酰 氨基, 2、 3或 4-甲基苯磺酰氨基, 2、 3或 4-甲氧基苯磺酰氨基, 2、 3或 4-氯 苯磺酰氨基, 2、 3或 4-氟苯磺酰氨基, 2、 3或 4-溴苯磺酰氨基, 2、 3或 4-乙
氧基苯磺酰氨基, 2、 3或 4-硝基苯磺酰氨基, 2、 3或 4-三氟甲基苯磺酰氨基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯磺酰氨基, 2、 3或 4-羟基苯磺酰氨基, 2、 3或 4-氰基苯 磺酰氨基, 苯甲磺酰氨基, 2、 3或 4-甲基苯甲磺酰氨基, 2、 3或 4-甲氧基苯甲 磺酰氨基, 2、 3或 4-乙氧基苯甲磺酰氨基, 2、 3或 4-氯苯甲磺酰氨基, 2、 3 或 4-氟苯甲磺酰氨基, 2、 3或 4-溴苯甲磺酰氨基, 2、 3或 4-硝基苯甲磺酰氨 基, 2、 3或 4-三氟甲基苯甲磺酰氨基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯甲磺酰氨基, 2、 3 或 4-羟基苯甲磺酰氨基, 2、 3 或 4-氰基苯甲磺酰氨基, 苯乙磺酰氨基, 2、 3 或 4-甲基苯乙磺酰氨基, 2、 3或 4-甲氧基苯乙磺酰氨基, 2、 3或 4-乙氧基苯 乙磺酰氨基, 2、 3或 4-氯苯乙磺酰氨基, 2、 3或 4-氟苯乙磺酰氨基, 2、 3或 4-溴苯乙磺酰氨基, 2、 3或 4-硝基苯乙磺酰氨基, 2、 3或 4-三氟甲基苯乙磺酰 氨基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯乙磺酰氨基, 2、 3或 4-羟基苯乙磺酰氨基, 2、 3 或 4-氰基苯乙磺酰氨基, 苯丙磺酰氨基, 2、 3 或 4-甲基苯丙磺酰氨基, 2、 3 或 4-甲氧基苯丙磺酰氨基, 2、 3或 4-乙氧基苯丙磺酰氨基, 2、 3或 4-氯苯丙 磺酰氨基, 2、 3或 4-氟苯丙磺酰氨基, 2、 3或 4-溴苯丙磺酰氨基, 2、 3或 4- 硝基苯丙磺酰氨基, 2、 3或 4-三氟甲基苯丙磺酰氨基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯丙 磺酰氨基, 2、 3或 4-羟基苯丙磺酰氨基, 2、 3或 4-氰基苯丙磺酰氨基;
所述磺酰氧基为选自下列基团中的基团: 甲磺酰氧基, 乙磺酰氧基, 正丙 磺酰氧基, 异丙磺酰氧基, 正丁磺酰氧基, 异丁磺酰氧基, 叔丁磺酰氧基, 环 丙垸磺酰氧基, 环丁烷磺酰氧基, 环戊垸磺酰氧基, 环己烷磺酰氧基, 苯磺酰 氧基, 2、 3或 4-甲基苯磺酰氧基, 2、 3或 4-甲氧基苯磺酰氧基, 2、 3或 4-氯 苯磺酰氧基, 2、 3或 4-氟苯磺酰氧基, 2、 3或 4-溴苯磺酰氧基, 2、 3或 4-乙 氧基苯磺酰氧基, 2、 3或 4-硝基苯磺酰氧基, 2、 3或 4-三氟甲基苯磺酰氧基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯磺酰氧基, 2、 3或 4-羟基苯磺酰氧基, 2、 3或 4-氰基苯 磺酰氧基, 苯甲磺酰氧基, 2、 3或 4-甲基苯甲磺酰氧基, 2、 3或 4-甲氧基苯甲 磺酰氧基, 2、 3或 4-乙氧基苯甲磺酰氧基, 2、 3或 4-氯苯甲磺酰氧基, 2、 3 或 4-氟苯甲磺酰氧基, 2、 3或 4-溴苯甲磺酰氧基, 2、 3或 4-硝基苯甲磺酰氧 基, 2、 3或 4-三氟甲基苯甲磺酰氧基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯甲磺酰氧基, 2、 3 或 4-羟基苯甲磺酰氧基, 2、 3 或 4-氰基苯甲磺酰氧基, 苯乙磺酰氧基, 2、 3 或 4-甲基苯乙磺酰氧基, 2、 3或 4-甲氧基苯乙磺酰氧基, 2、 3或 4-乙氧基苯 乙磺酰氧基, 2、 3或 4-氯苯乙磺酰氧基, 2、 3或 4-氟苯乙磺酰氧基, 2、 3或 4-溴苯乙磺酰氧基, 2、 3或 4-硝基苯乙磺酰氧基, 2、 3或 4-三氟甲基苯乙磺酰 氧基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯乙磺酰氧基, 2、 3或 4-羟基苯乙磺酰氧基, 2、 3 或 4-氰基苯乙磺酰氧基, 苯丙磺酰氧基, 2、 3 或 4-甲基苯丙磺酰氧基, 2、 3
或 4-甲氧基苯丙磺酰氧基, 2、 3或 4-乙氧基苯丙磺酰氧基, 2、 3或 4-氯苯丙 磺酰氧基, 2、 3或 4-氟苯丙磺酰氧基, 2、 3或 4-溴苯丙磺酰氧基, 2、 3或 4- 硝基苯丙磺酰氧基, 2、 3或 4-三氟甲基苯丙磺酰氧基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯丙 磺酰氧基, 2、 3或 4-羟基苯丙磺酰氧基, 2、 3或 4-氰基苯丙磺酰氧基;
所述酰氨基为选自下列基团中的基团: 甲酰氨基, 乙酰氨基, 正丙酰氨基, 异丙酰氨基, 正丁酰氨基, 异丁酰氨基, 叔丁酰氨基, 环丙垸酰氨基, 环丁垸 酰氨基, 环戊烷酰氨基, 环己垸酰氨基, 1-(2、 3或 4-氟苯基 )-2-酮 -1,2-二氢吡 啶 -3基 -甲酰胺基, 苯甲酰氨基, 2、 3或 4-甲基苯甲酰氨基, 2、 3或 4-甲氧基 苯甲酰氨基, 2、 3或 4-氯苯甲酰氨基, 2、 3或 4-溴苯甲酰氨基, 2、 3或 4-乙 氧基苯甲酰氨基, 2、 3或 4-氟苯甲酰氨基, 2、 3或 4-硝基苯甲酰氨基, 2、 3 或 4-三氟甲基苯甲酰氨基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯甲酰氨基, 2、 3或 4-羟基苯 甲酰氨基, 2、 3或 4-氰基苯甲酰氨基, 苯乙酰氨基, 2、 3或 4-甲基苯乙酰氨基, 2、 3或 4-甲氧基苯乙酰氨基, 2、 3或 4-氯苯乙酰氨基, 2、 3或 4-溴苯乙酰氨 基, 2、 3或 4-氟苯乙酰氨基, 2、 3或 4-乙氧基苯乙酰氨基, 2、 3或 4-硝基苯 乙酰氨基, 2、 3或 4-三氟甲基苯乙酰氨基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯乙酰氨基, 2、 3或 4-羟基苯乙酰氨基, 2、 3或 4-氰基苯乙酰氨基, 苯丙酰氨基, 2、 3或 4- 甲基苯丙酰氨基, 2、 3或 4-甲氧基苯丙酰氨基, 2、 3或 4-溴苯乙酰氨基, 2、 3 或 4-乙氧基苯乙酰氨基, 2、 3或 4-氯苯丙酰氨基, 2、 3或 4-氟苯丙酰氨基, 2、 3或 4-硝基苯丙酰氨基, 2、 3或 4-三氟甲基苯丙酰氨基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯 丙酰氨基, 2、 3或 4-羟基苯丙酰氨基, 2、 3或 4-氰基苯丙酰氨基;
所述脲基为选自下列基团中的基团: 甲脲基, 乙脲基, 正丙脲基, 异丙脲 基, 正丁脲基, 异丁脲基, 叔丁脲基, 环丙垸脲基, 环丁烷脲基, 环戊烷脲基, 环己烷脲基, 苯脲基, 2、 3或 4-甲基苯脲基, 2、 3或 4-甲氧基苯脲基, 2、 3 或 4-氯苯脲基, 2、 3或 4-溴苯脲基, 2、 3或 4-乙氧基苯脲基, 2、 3或 4-氟苯 脲基, 2、 3或 4-硝基苯脲基, 2、 3或 4-三氟甲基苯脲基, 2、 3或 4-氨甲酰基 苯脲基, 2、 3或 4-羟基苯脲基, 2、 3或 4-氰基苯脲基, 苯并 [c][l,2,5]恶二唑啉 -4或 5-基-脲基, 1H—吲哚 -2、 3、 4、 5、 6或 7-基-脲基, 1,3-二氢 -苯并 [d]咪唑 -2-酮 -4或 5-基-脲基, 1H-吲哚 -2-酮 -4、 5、 6或 7-基-脲基, 1-甲基吲哚 -2-酮 -4、 5、 6或 7-基-脲基;
所述硫脲基为选自下列基团中的基团: 甲硫脲基, 乙硫脲基, 正丙硫脲基, 异丙硫脲基, 正丁硫脲基, 异丁硫脲基, 叔丁硫脲基, 环丙垸硫脲基, 环丁垸 硫脲基, 环戊烷硫脲基, 环己烷硫脲基, 苯硫脲基, 2、 3或 4-甲基苯硫脲基, 2、 3或 4-甲氧基苯硫脲基, 2、 3或 4-氯苯硫脲基, 2、 3或 4-溴苯硫脲基, 2、
3或 4-乙氧基苯硫脲基, 2、 3或 4-氟苯硫脲基, 2、 3或 4-硝基苯硫脲基, 2、 3 或 4-三氟甲基苯硫脲基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯硫脲基, 2、 3或 4-羟基苯硫脲 基, 2、 3或 4-氰基苯硫脲基, 苯并 [c][l ,2,5]恶二唑啉 -4或 5-基-硫脲基, 1H-吲 哚 -2、 3、 4、 5、 6或 7-基-硫脲基, 1,3-二氢 -苯并 [d]咪唑 -2-酮 -4或 5-基-硫脲基, 1H-吲哚 -2-酮 -4、 5、 6或 7-基-硫脲基, 1-甲基吲哚 -2-酮 -4、 5、 6或 7-基 -硫脲 基;
所述垸氧基为选自下列基团中的基团: 甲氧基, 乙氧基, 正丙氧基, 异丙 氧基, 正丁氧基, 异丁氧基, 叔丁氧基, 环丙垸氧基, 环丁烷氧基, 环戊烷氧 基, 环己垸氧基, 苯甲氧基, 2、 3或 4-甲基苯甲氧基, 2、 3或 4-甲氧基苯甲氧 基, 2、 3或 4-氯苯甲氧基, 2、 3或 4-溴苯甲氧基 2、 3或 4-乙氧基苯甲氧基, 2、 3或 4-氟苯甲氧基, 2、 3或 4-硝基苯甲氧基, 2、 3或 4-三氟甲基苯甲氧基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯甲氧基, 2、 3或 4-羟基苯甲氧基, 2、 3或 4-氰基苯甲氧 基, 4-[1-(4-氟苯基 )-2-羰基 -1,2-二氢吡啶 -3-基-甲酰胺基 ]-2-氟苯甲氧基, 4-[5-(4- 氟苯基 )-4-羰基 -1,4-二氢吡啶 -3-基-甲酰胺基 ]-2-氟苯甲氧基, 4-(6-苯基 -1-氧吡啶 -2基-甲酰胺基 )-2-氟苯甲氧基, 苯乙氧基, 2、 3 或 4-甲基苯乙氧基, 2、 3 或 4-甲氧基苯乙氧基, 2、 3或 4-氯苯乙氧基, 2、 3或 4-氟苯乙氧基, 2、 3或 4- 溴苯乙氧基, 2、 3或 4-硝基苯乙氧基, 2、 3或 4-乙氧基苯乙氧基, 2、 3或 4- 氰基苯乙氧基,4-[1-(4-氟苯基 )-2-羰基 -1,2-二氢吡啶 -3-基-甲酰胺基 ]-2-氟苯乙氧 基, 2、 3或 4-三氟甲基苯乙氧基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯乙氧基, 2、 3或 4-羟 基苯乙氧基, 4-[5-(4-氟苯基 )-4-羰基 -1,4-二氢吡啶 -3-基-甲酰胺基 ]-2-氟苯乙氧 基, 4-(6-苯基 -1-氧吡啶 -2 基-甲酰胺基 )-2-氟苯乙氧基, 苯丙氧基, 2、 3 或 4- 甲基苯丙氧基, 2、 3或 4-甲氧基苯丙氧基, 2、 3或 4-氯苯丙氧基, 2、 3或 4- 溴苯丙氧基, 2、 3或 4-乙氧基苯丙氧基, 2、 3或 4-氟苯丙氧基, 2、 3或 4-硝 基苯丙氧基, 2、 3或 4-三氟甲基苯丙氧基, 2、 3或 4-氰基苯丙氧基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯丙氧基, 2、 3 或 4-羟基苯丙氧基, 4-[1-(4-氟苯基 )-2-羰基 -1,2-二 氢吡啶 -3-基-甲酰胺基 ]-2-氟苯丙氧基, 4-[5-(4-氟苯基 )-4-羰基 -1,4-二氢吡啶 -3- 基-甲酰胺基 ]-2-氟苯丙氧基, 4-(6-苯基 -1-氧吡啶 -2-基-甲酰胺基 )-2-氟苯丙氧基; 所述取代或未取代的苯氧基为选自下列基团中的基团: 苯氧基, 2、 3或 4- 甲基苯氧基, 2、 3或 4-甲氧基苯氧基, 2、 3或 4-乙氧基苯氧基, 2、 3或 4-溴 基苯氧基, 2、 3或 4-氯苯氧基, 2、 3或 4-氟苯氧基, 2、 3或 4-硝基苯氧基, 2、 3或 4-三氟甲基苯氧基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯氧基, 2、 3或 4-羟基苯氧基, 2、 3或 4-氰基苯氧基, 4-[1-(4-氟苯基 )-2-羰基 -1,2-二氢吡啶 -3基-甲酰胺基 ]-2-氟苯 氧基, 4-[5-(4-氟苯基 )-4-羰基 -1,4-二氢吡啶 -3-基-甲酰胺基 ]-2-氟苯氧基, 4-(6-
苯基 -1-氧吡啶 -2基-甲酰胺基 )-2-氟苯氧基;
所述酰氧基为选自下列基团中的基团: 甲酰氧基, 乙酰氧基, 正丙酰氧基, 异丙酰氧基, 正丁酰氧基, 异丁酰氧基, 叔丁酰氧基, 环丙垸酰氧基, 环丁烷 酰氧基, 环戊垸酰氧基, 环己垸酰氧基, 苯甲酰氧基, 2、 3或 4-甲基苯甲酰氧 基, 2、 3或 4-甲氧基苯甲酰氧基, 2、 3或 4-乙氧基苯甲酰氧基, 2、 3或 4-溴 苯甲酰氧基, 2、 3或 4-氯苯甲酰氧基, 2、 3或 4-氟苯甲酰氧基, 2、 3或 4-硝 基苯甲酰氧基, 2、 3或 4-三氟甲基苯甲酰氧基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯甲酰氧基, 2、 3或 4-羟基苯甲酰氧基, 2、 3或 4-氰基苯甲酰氧基, 苯乙酰氧基, 2、 3或 4-甲基苯乙酰氧基, 2、 3或 4-甲氧基苯乙酰氧基, 2、 3或 4-乙氧基苯乙酰氧基, 2、 3或 4-氯苯乙酰氧基, 2、 3或 4-氟苯乙酰氧基, 2、 3或 4-溴苯乙酰氧基, 2、 3或 4-硝基苯乙酰氧基, 2、 3或 4-三氟甲基苯乙酰氧基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯 乙酰氧基, 2、 3或 4-羟基苯乙酰氧基, 2、 3或 4-氰基苯乙酰氧基, 苯丙酰氧基, 2、 3或 4-甲基苯丙酰氧基, 2、 3或 4-甲氧基苯丙酰氧基, 2、 3或 4-乙氧基苯 丙酰氧基, 2、 3或 4-氯苯丙酰氧基, 2、 3或 4-溴苯丙酰氧基, 2、 3或 4-氟苯 丙酰氧基, 2、 3或 4-硝基苯丙酰氧基, 2、 3或 4-三氟甲基苯丙酰氧基, 2、 3 或 4-氨甲酰基苯丙酰氧基, 2、 3或 4-羟基苯丙氧酰基, 2、 3或 4-氰基苯丙酰 氧基;
选自氢、 氟、 氯、 氰基、 甲基、 三氟甲基;
但通式(I) 的化合物中不包括下式 IA-5所示的化合物: 3- (4-甲基哌嗪 -1- 基) -5- (3-硝基苯甲氧基) 喹啉:
2、 根据权利要求 1所述的喹啉类化合物, 其中所述药学上可接受的盐为由 通式(I)表示的喹啉类化合物的盐酸盐、 氢溴酸盐、 硝酸盐、 硫酸盐、 磷酸盐、 甲酸盐、 乙酸盐、 丙酸盐、 苯甲酸盐、 马来酸盐、 富马酸盐、 琥珀酸盐、 酒石 酸盐、 柠檬酸盐、 甲基磺酸盐、 乙基磺酸盐、 苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
3、 根据权利要求 1所述的喹啉类化合物, 其中所述药学上可接受的溶剂合 物为由通式 (I) 表示的喹啉类化合物与水、 乙醇、 异丙醇、 乙醚或丙酮的溶剂
合物。
4、 根据权利要求 1 所述的喹啉类化合物, 其中, 所述通式 (I) 的喹啉类 化合物为由以下通式之一表示的喹啉类化合物,
和 与通式 (I) 中的限定相同;
R4为选自下列基团中的基团: 甲基, 乙基, 正丙基, 异丙基, 正丁基, 异 丁基, 叔丁基, 环丙烷基, 环丁垸基, 环戊烷基, 环己烷基, 苯甲基, 2、 3或 4-甲基苯甲基, 2、 3或 4-甲氧基苯甲基, 2、 3或 4-氯苯甲基, 2、 3或 4-溴苯 甲基, 2、 3或 4-乙氧基苯甲基, 2、 3或 4-氟苯甲基, 2、 3或 4-硝基苯甲基, 2、 3或 4-三氟甲基苯甲基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯甲基, 2、 3或 4-羟基苯甲基, 2、 3或 4-氰基苯甲基, 4-[1-(4-氟苯基 )-2-羰基 -1,2-二氢吡啶 -3基-甲酰胺基 ]-2-氟苯 甲基, 4-[5-(4-氟苯基 )-4-羰基 -1,4-二氢吡啶 -3 基-甲酰胺基 ]-2-氟苯甲基, 4-(6- 苯基小吡啶 -2基-甲酰胺基 )-2-氟苯甲基, 苯乙基, 2、 3或 4-甲基苯乙基, 2、 3 或 4-甲氧基苯乙基, 2、 3或 4-氯苯乙基, 2、 3或 4-氟苯乙基, 2、 3或 4-溴苯 乙基, 2、 3或 4-硝基苯乙基, 2、 3或 4-乙氧基苯乙基, 2、 3或 4-氰基苯乙基, 4-[1-(4-氟苯基 )-2-羰基 -1,2-二氢吡啶 -3基-甲酰胺基 ]-2-氟苯乙基, 2、 3或 4-三 氟甲基苯乙基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯乙基, 2、 3或 4-羟基苯乙基, 4-[5-(4-氟 苯基: )-4-羰基 -1,4-二氢吡啶 -3基-甲酰胺基 ]-2-氟苯乙基, 4-(6-苯基小吡啶 -2基- 甲酰胺基:) -2-氟苯乙基, 苯丙基, 2、 3或 4-甲基苯丙基, 2、 3或 4-甲氧基苯丙 基, 2、 3或 4-氯苯丙基, 2、 3或 4-溴苯丙基, 2、 3或 4-乙氧基苯丙基, 2、 3 或 4-氟苯丙基, 2、 3或 4-硝基苯丙基, 2、 3或 4-三氟甲基苯丙基, 2、 3或 4- 氰基苯丙基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯丙基, 2、 3或 4-羟基苯丙基, 4-[1-(4-氟苯 基:) -2-羰基 -1,2-二氢吡啶 -3 基-甲酰胺基 ]-2-氟苯丙基, 4-[5-(4-氟苯基 )-4-羰基
-1,4-二氢吡啶 -3基-甲酰胺基 ]-2-氟苯丙基, 4-(6-苯基 -1-吡啶 -2基-甲酰胺基 )-2- 氟苯丙基, 苯基, 2、 3或 4-甲基苯基, 2、 3或 4-甲氧基苯基, 2、 3或 4-乙氧 基苯基, 2、 3或 4-溴基苯基, 2、 3或 4-氯苯基, 2、 3或 4-氟苯基, 2、 3或 4- 硝基苯基, 2、 3或 4-三氟甲基苯基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯基, 2、 3或 4-羟基 苯基, 2、3或 4-氰基苯基, 4-[1-(4-氟苯基 )-2-羰基 -1,2-二氢吡啶 -3基-甲酰胺基 ]-2- 氟苯基, 4-[5-(4-氟苯基 )-4-羰基 -1,4-二氢吡啶 -3 基-甲酰胺基 ]-2-氟苯基, 4-(6- 苯基 -1-吡啶 -2基-甲酰胺基 )-2-氟苯基;
R5为选自下列基团中的基团: 甲基, 乙基, 正丙基, 异丙基, 正丁基, 异 丁基, 叔丁基, 环丙烷基, 环丁垸基, 环戊垸基, 环己垸基, 苯甲基, 2、 3或 4-甲基苯甲基, 2、 3或 4-甲氧基苯甲基, 1、 3或 4-氯苯甲基, 2、 3或 4-溴苯 甲基, 2、 3或 4-乙氧基苯甲基, 2、 3或 4-叔丁基苯甲基, 2、 3或 4-氟苯甲基, 2、 3或 4-硝基苯甲基, 2、 3或 4-三氟甲基苯甲基, 2、 3或 4-甲酰基苯甲基, 2、 3或 4-羟基苯甲基, 2、 3或 4-氰基苯甲基, 苯乙基, 2、 3或 4-甲基苯乙基, 2、 3或 4-甲氧基苯乙基, 2、 3或 4-氯苯乙基, 2、 3或 4-氟苯乙基, 2、 3或 4-硝 基苯乙基, 2、 3或 4-溴苯乙基, 2、 3或 4-乙氧基苯乙基, 2、 3或 4-叔丁基苯 乙基, 2、 3或 4-三氟甲基苯乙基, 2、 3或 4-甲酰基苯乙基, 2、 3或 4-羟基苯 乙基, 2、 3或 4-氰基苯乙基, 苯丙基, 2、 3或 4-甲基苯丙基, 2、 3或 4-甲氧 基苯丙基, 2、 3或 4-氯苯丙基, 2、 3或 4-氟苯丙基, 2、 3或 4-溴苯丙基, 2、 3或 4-乙氧基苯丙基, 2、 3或 4-硝基苯丙基, 2、 3或 4-三氟甲基苯丙基、 2、 3 或 4-氨甲酰基苯丙基, 2、3或 4-羟基苯丙基, 2、3或 4-氰基苯丙基,苯并 [c][l,2,5] 噁二唑啉 -4或 5-基-甲基, 1H-吲哚 -2、 3、 4、 5、 6或 7-基-甲基, 1,3-二氢 -苯并 [d]咪唑 -2-酮 -4或 5-基-甲基, 1H-吲哚 -2-酮 -4、 5、 6或 7-基-甲基, 1-甲基吲哚 -2- 酮 -4、 5、 6或 7-基-甲基, 苯并 [c][l,2,5]噁二唑啉 -4或 5-基-乙基, 1H-吲哚 -2、 3、 4、 5、 6或 7-基-乙基, 1,3-二氢 -苯并 [d]咪唑 -2-酮 -4或 5-基-乙基, 1H-吲哚 -2- 酮 -2、 3、 4、 5、 6或 7-基-乙基, 1-甲基吲哚 -2-酮 -4、 5、 6或 7-基-乙基, 苯基, 2、 3或 4-甲基苯基, 2、 3或 4-甲氧基苯基, 2、 3或 4-氯苯基, 2、 3或 4-氟苯 基, 2、 3或 4-硝基苯基, 2、 3或 4-三氟甲基苯基, 2、 3或 4-乙氧基苯基, 2、 3或 4-溴苯基, 2、 3或 4-甲酰基苯基, 2、 3或 4-羟基苯基, 2、 3或 4-氰基苯 基, 苯并 [c][l,2,5]噁二唑啉 -4或 5-基, 1H-吲哚 -2、 3、 4、 5、 6或 7-基, 1,3-二 氢 -苯并 [d]咪唑 -2-酮 -4或 5-基, 1H-吲哚 -2-酮 -4、 5、 6或 7-基, 1-甲基吲哚 -2- 酮 -4、 5、 6或 7-基;
R6和 R12各自独立为选自下列基团中的基团: 甲基, 乙基, 正丙基, 异丙 基, 正丁基, 异丁基, 叔丁基, 环丙烷基, 环丁垸基, 环戊垸基, 环己烷基,
苯甲基, 2、 3或 4-甲基苯甲基, 2、 3或 4-甲氧基苯甲基, 2、 3或 4-氯苯甲基, 2、 3或 4-溴苯甲基, 2、 3或 4-乙氧基苯甲基, 2、 3或 4-氟苯甲基, 2、 3或 4- 硝基苯甲基, 2、 3或 4-三氟甲基苯甲基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯甲基, 2、 3或 4-羟基苯甲基, 2、 3 或 4-氰基苯甲基, 苯乙基, 2、 3 或 4-甲基苯乙基, 2、 3 或 4-乙氧基苯乙基, 2、 3或 4-氯苯乙基, 2、 3或 4-氟苯乙基, 2、 3或 4-溴苯 乙基, 2、 3或 4-乙氧基苯乙基, 2、 3或 4-硝基苯乙基, 2、 3或 4-三氟甲基苯 乙基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯乙基, 2、 3或 4-羟基苯乙基, 2、 3或 4-氰基苯乙 基, 苯丙基, 2、 3或 4-甲基苯丙基, 2、 3或 4-甲氧基苯丙基, 2、 3或 4-氯苯 丙基, 2、 3或 4-氟苯丙基, 2、 3或 4-溴苯丙基, 2、 3或 4-乙氧基苯丙基, 2、 3或 4-硝基苯丙基, 2、 3或 4-三氟甲基苯丙基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯丙基, 2、 3或 4-羟基苯丙基, 2、 3或 4-氰基苯丙基, 苯基, 2、 3或 4-甲基苯基, 2、 3 或 4-乙氧基苯基, 2、 3或 4-氯苯基, 2、 3或 4-氟苯基, 2、 3或 4-溴苯基, 2、 3或 4-乙氧基苯基, 2、 3或 4-硝基苯基, 2、 3或 4-三氟甲基苯基, 2、 3或 4- 氨甲酰基苯基, 2、 3或 4-羟基苯基和 2、 3或 4-氰基苯基;
R7和 各自独立为选自下列基团中的基团: 甲基, 乙基, 正丙基, 异丙 基, 正丁基, 异丁基, 叔丁基, 环丙垸基, 环丁垸基, 环戊垸基, 环己烷基, 1-(2、 3或 4-氟苯基 )-2-酮 -1,2-二氢吡啶 -3-基, 苯甲基, 2、 3或 4-甲基苯甲基, 2、 3或 4-乙氧基苯甲基, 2、 3或 4-氯苯甲基, 2、 3或 4-溴苯甲基, 2、 3或 4- 乙氧基苯甲基, 2、 3或 4-氟苯甲基, 2、 3或 4-硝基苯甲基, 2、 3或 4-三氟甲 基苯甲基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯甲基, 2、 3或 4-羟基苯甲基, 2、 3或 4-氰基 苯甲基, 苯乙基, 2、 3或 4-甲基苯乙基, 2、 3或 4-甲氧基苯乙基, 2、 3或 4- 氯苯乙基, 2、 3或 4-溴苯乙基, 2、 3或 4-氟苯乙基, 2、 3或 4-乙氧基苯乙基, 2、 3或 4-硝基苯乙基, 2、 3或 4-三氟甲基苯乙基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯乙基, 2、 3或 4-羟基苯乙基, 2、 3或 4-氰基苯乙基, 苯基, 2、 3或 4-甲基苯基, 2、 3或 4-甲氧基苯基, 2、 3或 4-溴苯基, 2、 3或 4-乙氧基苯基, 2、 3或 4-氯苯 基, 2、 3或 4-氟苯基, 2、 3或 4-硝基苯基, 2、 3或 4-三氟甲基苯基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯基, 2、 3或 4-羟基苯基, 2、 3或 4-氰基苯基;
和 各自独立地为选自下列基团中的基团: 甲基, 乙基, 正丙基, 异丙 基, 正丁基, 异丁基, 叔丁基, 环丙垸基, 环丁烷基, 环戊垸基, 环己垸基, 苯基, 2、 3或 4-甲基苯基, 2、 3或 4-甲氧基苯基, 2、 3或 4-氯苯基, 2、 3或 4-溴苯基, 2、 3或 4-乙氧基苯基, 2、 3或 4-氟苯基, 2、 3或 4-硝基苯基, 2、 3或 4-三氟甲基苯基, 2、 3或 4-氨甲酰基苯基, 2、 3或 4-羟基苯基, 2、 3或 4-氰基苯基, 苯并 [c][l,2,5]恶二唑啉 -4或 5-基, 1H-吲哚 -2、 3、 4、 5、 6或 7-
基, 1,3-二氢 -苯并 [d]咪唑 -2-酮 -4或 5-基, 1H-吲哚 -2-酮 -4、 5、 6或 7-基, 1-甲 基吲哚 -2-酮 -4、 5、 6或 7-基;
R10为选自下列基团中的基团: 2、 3或 4-甲基苯基, 2、 3或 4-甲氧基苯基, 2、 3或 4-氯苯基, 2、 3或 4-氟苯基, 2、 3或 4-乙氧基苯基, 2、 3或 4-叔丁基 苯基, 2、 3或 4-溴苯基, 2、 3或 4-硝基苯基, 2、 3或 4-三氟甲基苯基, 2、 3 或 4-氨甲酰基苯基, 2、 3或 4-羟基苯基, 2、 3或 4-氰基苯基, 呋喃 -2或 3基, 2、 3或 4-甲基呋喃 -2-基, 2、 4或 5-甲基呋喃 -3-基、 噻吩 -2或 3-基, 2、 3或 4- 甲基噻吩 -2-基, 2、 4或 5-甲基噻吩 -3-基、 1H-吡咯 -2或 3-基、 吡啶 -2、 3或 4- 基、 苯并 [c][l, 2, 5]恶二唑啉 -4或 5-基, 1H-吲哚 -2、 3、 4、 5、 6或 7-基, 1,3- 二氢 -苯并 [d]咪唑 -2-酮 -4或 5-基, 1H-吲哚 -2-酮 -4、 5、 6或 7-基和 1-甲基吲哚 -2- 酮 -4、 5、 6或 7-基;
但通式 IA中不包括如权利要求 1中式 IA-5所示的化合物: 3- (4-甲基哌嗪 小基) .5- ( 3-硝基苯甲氧基) 喹啉。
5、 根据权利要求 1 所述的喹啉类化合物, 其中, 所述通式 (I) 的喹啉类 化合物为选自下列化合物中的一种化合物:
IB- IB-2 IB-3 IB-4
GG3GG5 I2 I I I—-—
6、根据权利要求 1所述的由通式 (I)表示的喹啉类化合物的制备方法,其中: 通过如下面反应式 1所示的反应途径制备通式 (I) 所表示的喹啉类化合物,
【反应式 1】
其中, 、 R3禾口 R R12与权利要求 4中的限定相同,
该方法包含如下歩骤:
( 1 ) 从化合物 1和丙三醇出发, 经常规 Skraup和 Doebner— Miller喹啉合 成方法合成化合物 2,经溴化反应得到化合物 3,与相应的取代氨化合物( -Η) 经常规 C-N偶联反应得到化合物 4, 最后经常规还原反应生成中间体 II;
(2)将中间体 II经常规重氮化反应后水解得到中间体 III, 所得中间体 III 再分别与目标产物相应的溴化物 (R4-Br)、 羧酸类化合物 (R„-COOH) 和磺酰 氯 (R12-S02C1)经相应的常规反应分别生成通式 (IA)、 通式 (IH) 和通式 (IJ) 所示的醚类、 酯类和磺酸酯类目标化合物; 或者
将中间体 II和与目标产物相应的醛(R5-CHO)反应生成西佛碱中间体, 再 经相应的常规还原反应生成通式 (IB) 所示的胺类目标化合物; 或者
将中间体 II分别和与目标产物相应的取代磺酰氯(R6-S02C1)、羧酸化合物 (R7-COOH)、 异氰酸酯 (R8-NCO )和异硫氰酸酯(R9-NCS)经相应的常规反 应分别生成如通式 (IC)、 通式 (ID)、 通式 (IE) 和通式 (IF) 所示的磺酰胺 类、 酰胺类、 脲基类和硫脲基类目标化合物; 或者
将中间体 II顺序经常规的重氮化反应和碘代反应生成中间体 IV后,再与目 标产物相对应的硼酸化合物 (RurB OH^)经相应的常规反应生成如通式 (IG) 所示的化合物。
7、 根据权利要求 1〜5中的任一项所述的喹啉类化合物、 其药学上可接受 的盐或其药学上可接受的溶剂合物在制备用于预防或治疗与生物体内的肝细胞 生长因子受体 (HGFR)的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病 以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的应用, 尤其是在制备用于治疗 或预防肿瘤生长与转移的药物中的应用。
8、 一种药物组合物, 其包含有效量的根据权利要求 1〜5中的任一项所述 的喹啉类化合物、 其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物或者其混合 物作为活性成分以及药用辅料。
9、 一种治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体 (HGFR)的细胞异常增殖、 形态变化以及运动功能亢进相关的疾病以及与血管新生或癌转移相关的疾病的 方法, 其中, 所述方法包括向患者给药治疗有效量的包含通式 (I)表示的化合物、 其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物或者其混合物作为活性成分的 药物组合物。
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