CN107001333A - 多杂芳基组蛋白脱乙酰基酶抑制剂及其治疗用途 - Google Patents

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斯蒂芬·约瑟夫·沙特勒沃斯
亚历山大·理查德·利亚姆·塞西尔
萨姆赫尔勒·迈克考米克
威廉·约翰·诺迪斯
西里尔·戴维·托马西
弗兰克·亚历山德勒·希尔瓦
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Karus Therapeutics Ltd
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Abstract

本发明是具有下式的化合物：或其药物可接受的盐，其中例如L和Y各自独立地为任选取代的6元含氮杂芳基；M为任选取代的5元至10元杂芳基；W为锌结合基团；各个R2独立地为氢或C1‑C6烷基；以及R3为芳基或杂芳基。所述化合物作为组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂是有用的。

Description

多杂芳基组蛋白脱乙酰基酶抑制剂及其治疗用途
发明领域
本发明涉及作为组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的抑制剂并因此具有治疗效用的新型化合物。
发明背景
HDAC为催化乙酰化赖氨酸残基水解的锌金属酶。在组蛋白中,这使赖氨酸返回至其质子化状态并且是真核转录控制的全局(global)机制，导致核小体中DNA的紧密包装。此外，可逆的赖氨酸乙酰化对于非组蛋白蛋白质是重要的调节过程。因此，能够调节HDAC的化合物具有重要的治疗潜力。
WO2010/086646公开了用作HDAC抑制剂的化合物。杂芳基封端基团与锌结合基团经由亚烷基连接子而连接。
同时待审的PCT申请第PCT/GB2014/051454号公开了以下化合物(这些化合物被排除在本申请的保护范围内)：
具有以下结构的4-({[5-(6-氨基吡啶-3-基)吡啶-2-基](吡嗪-2-基)氨基}甲基)-N-羟基苯甲酰胺。
具有以下结构的4-({[5-(2-氨基吡啶-4-基)吡啶-2-基](吡嗪-2-基)氨基}甲基)-N-羟基苯甲酰胺。
具有以下结构的N-羟基-4-[({5-[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]吡啶-2-基}(吡嗪-2-基)氨基)甲基]苯甲酰胺。
具有以下结构的N-羟基-4-{[(吡嗪-2-基)[5-(吡啶-4-基)吡啶-2-基]氨基]甲基}苯甲酰胺。
发明概述
本发明为下式的化合物
或其药物可接受的盐，其中：
R’独立地选自H和QR1；
各个Q独立地选自键、CO、CO2、NH、S、SO、SO2或O；
各个R1独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基、杂芳基、C1-C10环烷基、卤素、三氟甲基、C1-C10烷基芳基、C1-C10烷基杂芳基或C1-C10杂环烷基；
L独立地选自任选取代的6元含氮杂芳基；
Y独立地选自任选取代的6元含氮杂芳基；
各个M选自任选取代的5元至10元杂芳基；
W为锌结合基团，其不为COOR1；
各个R2独立地为氢或C1至C6烷基；以及
R3为芳基或杂芳基；
各个芳基或杂芳基可以被多至三个取代基取代，所述取代基选自C1-C6烷基、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氨基、C1-C3单烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3酰基氨基、C1-C3氨基烷基、单(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、C1-C3酰基氨基、C1-C3烷基磺酰基氨基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1-C3烷基氨基羰基、二C1-C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-C3烷基氨基磺酰基和二C1-C3烷基氨基磺酰基；以及
各个烷基、烯基或炔基可以被C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、卤素、NH2、NO2或羟基任选取代，
条件是，所述化合物不为
4-({[5-(6-氨基吡啶-3-基)吡啶-2-基](吡嗪-2-基)氨基}甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-({[5-(2-氨基吡啶-4-基)吡啶-2-基](吡嗪-2-基)氨基}甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-羟基-4-[({5-[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]吡啶-2-基}(吡嗪-2-基)氨基)甲基]苯甲酰胺；或
N-羟基-4-{[(吡嗪-2-基)[5-(吡啶-4-基)吡啶-2-基]氨基]甲基}苯甲酰胺。
在可选的实施方案中，本发明为由以下表示的化合物：
或其药物可接受的盐，其中
M1为5元至6元单环杂芳基或8元至10元二环杂芳基，优选5元至6元单环杂芳基，其被一个、两个或三个各自独立地选自RM的取代基任选取代；
RM每次出现时选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基；C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤素、NRaRb；-NRa-C(O)-Ra；和-NRaSO2-Ra(其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基和C3-6环烷基可以被一个、两个或三个卤素任选取代)；
R33选自卤素和C1-6烷基(被一个、两个或三个卤素任选取代)；
W为锌结合基团；
RLL选自H、CH3和卤素；
RYY为H、CH3和卤素；以及
Ra和Rb各自独立地选自H或C1-4烷基；或者Ra和Rb与它们连接的氮一起形成4元至6元杂环。
在另一可选的实施方案中，本发明为由以下表示的化合物：
或其药物可接受的盐，其中
M1为5元单环杂芳基或8元至10元二环杂芳基，其被一个、两个或三个各自独立地选自RM的取代基任选取代；
RM每次出现时选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基；C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤素、NRaRb；-NRa-C(O)-Ra；和-NRaSO2-Ra(其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基和C3-6环烷基可以被一个、两个或三个卤素任选取代)；
R33每次出现时选自H、卤素和C1-6烷基(被一个、两个或三个卤素任选取代)；
W为锌结合基团；
RLL选自H、CH3和卤素；
RYY为H、CH3和卤素；以及
Ra和Rb各自独立地选自H或C1-4烷基；或者Ra和Rb与它们连接的氮一起形成4元至6元杂环。
本发明的化合物可以用作HDAC的抑制剂，即，它们可以用于治疗与HDAC的过度表达有关的疾病的方法。
发明描述
定义
如本文使用的，“烷基”是指C1-C10烷基，其可为直链或支链的。优选地，其为C1-C6烷基部分。更优选地，其为C1-C4烷基部分。实例包括甲基、乙基、正丙基和叔丁基。其可为二价的，例如亚丙基。
如本文使用的，“环烷基”包含3至10个碳原子。其可为一价或二价的。
如本文使用的，“烯基”是指C2-C10烯基。优选地，其为C2-C6烯基。更优选地，其为C2-C4烯基。烯基可为单不饱和或二不饱和的，更优选为单不饱和的。实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基和1-丁烯基。其可为二价的，例如亚丙烯基。
如本文使用的，“炔基”是直链或支链的C2-C10炔基。优选地，其为C2-C4炔基基团或部分。其可为二价的。
C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基中的每一个可以彼此任选取代，即被C2-C10烯基任选取代的C1-C10烷基。它们还可以被芳基、环烷基(优选C3-C10)、芳基或杂芳基任选取代。它们还可以被卤素(例如，F、Cl)、NH2、NO2或羟基取代。优选地，它们可以被多至10个卤素原子或更优选地被多至5个卤素取代。例如，它们可以被1、2、3、4或5个卤素原子取代。优选地，卤素为氟。
如本文使用的，“芳基”是指单环、二环或三环的一价或二价的(视情况而定)芳香族基团，例如苯基、联苯基、萘基、蒽基，其可以被多至五个取代基任选取代，所述取代基优选地选自C1-C6烷基、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氨基、C1-C3单烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3酰基氨基、C1-C3氨基烷基、单(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、C1-C3-酰基氨基、C1-C3烷基磺酰基氨基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1-C3烷基氨基羰基、二C1-C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-C3烷基氨基磺酰基和二C1-C3烷基氨基磺酰基。
如本文使用的，杂芳基是指包含至少一个且多至四个选自氧、氮和硫的杂原子的单环、二环或三环的一价或二价的(视情况而定)芳香族基团，例如呋喃基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、四唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、氮杂吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基，所述基团被多至三个取代基任选取代，所述取代基优选地选自C1-C6烷基、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氨基、C1-C3单烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3酰基氨基、C1-C3氨基烷基、单(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、C1-C3酰基氨基、C1-C3烷基磺酰基氨基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1-C3烷基氨基羰基、二C1-C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-C3烷基氨基磺酰基和二C1-C3烷基氨基磺酰基。
优选的L基团为噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、噻二唑基和噁二唑基。
如本文使用的，术语“杂环”或“杂环烷基”为包含多至4个选自氧、氮和硫的杂原子的一价或二价的碳环基团。其可为单环或二环的。其优选为饱和的。词语‘连接子’在本文中用于表示二价的。如果杂环为二价连接子，则杂环可通过碳原子或通过杂原子之一(例如，N)与相邻基团连接。杂环的实例为哌嗪或吗啉。
杂环可为单不饱和或双不饱和的。所述基团可以被多至三个取代基任选取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氨基、C1-C3单烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3酰基氨基、C1-C3氨基烷基、单(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、C1-C3酰基氨基、C1-C3烷基磺酰基氨基、卤素(例如，F)、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1-C3烷基氨基羰基、二C1-C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-C3烷基氨基磺酰基和二C1-C3烷基氨基磺酰基。
如本文使用的，在上述基团可加前缀“亚”。这意指所述基团是二价的，即连接子。
本发明的优选基团
基团W为锌螯合残基，即，能够与HDAC的活性位点的锌结合的亲金属性基团(metallophile)。合适的亲金属性基团是本领域技术人员已知的。
W可以选自：
其中R1如权利要求1中所定义，Pr2为H或硫醇保护基团，Z选自O、S或NH且T为N或CH。
当W为COOR1时，R1不为卤素。优选地，当W为COOR1时，R1为H或C1-C10烷基。
优选地，W为-COOH、COOMe、-CONHOH、-CONHSO2CH3、-CONHNHSO2CH3、-CONHNH2、-CONH(2-吡啶基)、-NHCONHOH、四唑、羟基吡啶-2-硫酮或羟基吡啶-2-酮。优选地W不为COOR1。更优选地，W为COOMe、-CONHOH、CONHSO2CH3、-CONHNHSO2CH3、-CONHNH2、-CONH(2-吡啶基)、-NHCONHOH、四唑、羟基吡啶-2-硫酮或羟基吡啶-2-酮。更优选地，W为-CONHOH、四唑、羟基吡啶-2-硫酮或羟基吡啶-2-酮。
最优选地，W为-CONHOH。
优选地，L选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。更优选地，L为吡嗪基。
优选地，L被H、C1-C10烷基或O-(C1-C10烷基)、卤素、C1-C10杂环烷基、芳基、三氟甲基或杂芳基任选取代，更优选被H任选取代。
优选地，Y选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。更优选地，Y为吡啶基。
优选地，M选自呋喃基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、四唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、氮杂吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、三唑基、噻二唑基和噁二唑基。更优选地，M选自嘧啶基、吲哚基、吡唑基、呋喃基、异噁唑基、吡啶基、氮杂吲哚基。最优选地，M为吡啶基。
优选地，M被H、C1-C10烷基或O-(C1-C10烷基)、卤素、NH2、C1-C10杂环烷基、芳基、三氟甲基、NHC(O)Me、NHSO2Me或杂芳基任选取代，更优选地，被H、卤素、NH2、C1-C10烷基、NHC(O)Me、NHSO2Me或三氟甲基任选取代。
优选地，在L和Y的至少一个中、优选L和Y两者中，直接连接于X的原子为碳，并且至少一个氮原子直接连接于所述碳。
优选地，R3为亚苯基或被卤素取代的亚苯基。优选地，其中所述卤素为氟。
优选地，至少一个R2、优选两个R2为H。
优选地，R’为氢或卤素，更优选为氢或氟。
在优选实施方案中，M为：
M1可以由以下表示：
优选地，RM每次出现时可以选自F、-CH3、NH2、-NH-C(O)-CH3；和-NH-SO2-CH3。
优选地，本发明的化合物由以下表示：
本发明的药物组合物包含如以上所定义的化合物以及药物可接受的载体或稀释剂。本发明的药物组合物通常包含高至85wt％的本发明化合物。更通常地，其包含高至50wt％的本发明化合物。优选的药物组合物为无菌的和无热源的。此外，本发明提供的药物组合物通常包含基本上为纯的光学异构体的本发明化合物。优选地，药物组合物包含本发明化合物的药物可接受的盐形式。例如，本文涵盖的是包含所公开的化合物和药物可接受的赋形剂的药物可接受的组合物。
如本文使用的，药物可接受的盐为与药物可接受的酸或碱的盐。药物可接受的酸包括：无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸或硝酸；以及有机酸，例如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、水杨酸、硬脂酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。药物可接受的碱包括碱金属(例如，钠或钾)氢氧化物和碱土金属(例如，钙或镁)氢氧化物和诸如烷基胺、芳基胺或杂环胺的有机碱。
为了避免疑义，本发明还包括在体内反应以提供本发明的化合物的前药。
发现本发明的化合物为HDAC的抑制剂。因此，本发明的化合物在治疗受HDAC活性影响的病况中是治疗有用的。
本发明的化合物可通过对本领域技术人员而言显而易见的合成路线进行制备，例如，基于实施例。
发现本发明的化合物为HDAC的抑制剂。因此，本发明的化合物是治疗有用的。
本发明的化合物和包含它们的组合物可以以多种剂型进行施用。在一个实施方案中，包含本发明的化合物的药物组合物可以配制为适于口服、直肠、肠胃外、鼻内或经皮施用的形式，或适于通过吸入施用或通过栓剂施用的形式。典型的施用途径为肠胃外、鼻内或经皮施用或通过吸入施用。
本发明的化合物可以口服施用，例如以片剂、糖锭剂、锭剂、水性混悬剂或油性混悬剂、可分散的粉末剂或颗粒剂的形式施用。本发明的优选药物组合物为适于口服施用的组合物，例如片剂和胶囊剂。
本发明的化合物还可以肠胃外施用，无论皮下、静脉内、肌内、胸骨内、经皮施用还是通过输注技术施用。化合物还可以以栓剂形式施用。
本发明的化合物还可以通过吸入施用。与许多通过口服途径摄取的药物相比，吸入药物的优点在于它们直接递送至血液供给丰富的区域。因此，由于肺泡具有巨大的表面积和丰富的血液供给并且避免了首过代谢，吸收是非常迅速的。其他优点可以是治疗肺系统的疾病，使得通过吸入的递送药物将药物递送至需要治疗的细胞附近。
本发明还提供了包含这种药物组合物的吸入装置。通常所述装置为定量吸入器(MDI)，其包含药物可接受的化学推进剂以将药物推出吸入器。
本发明的化合物还可通过鼻内施用进行施用。鼻腔的高渗透性组织非常适于接受药物并且迅速且有效地将其吸收，相比片剂形式的药物更迅速和有效。鼻药物递送与注射相比具有更少的疼痛和侵入性，在患者中产生较少的焦虑。通过该方法，吸收非常迅速并且通常避免了首过代谢，因此降低了患者间的差异性。此外，本发明还提供了包含这种药物组合物的鼻内装置。
本发明的化合物还可通过经皮施用进行施用。因此，本发明还提供了包含本发明化合物的经皮贴剂。
本发明的化合物还可通过舌下施用进行施用。因此，本发明还提供了包含本发明化合物的舌下片剂。
本发明的化合物还可与减少物质通过患者正常代谢以外的过程降解的试剂一起进行配制，所述试剂例如抗菌剂，或者针对可存在于患者体内或者存在于在患者体表或患者体内生活的共生或寄生生物体中并且能够降解化合物的蛋白酶的抑制剂。
用于口服施用的液体分散体可为糖浆剂、乳剂和混悬剂。
混悬剂和乳剂可以包含例如作为载体的天然胶、琼脂、海藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。用于肌内注射的混悬剂或溶液可以包含与活性化合物一起的药物可接受的载体，例如，无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二元醇(例如，丙二醇)，并且如果需要，包含合适量的盐酸利多卡因。
用于注射或输注的溶液可以包含例如作为载体的无菌水，或者优选地其可以为无菌的、水性的、等渗盐水溶液的形式。
在一个实施方案中，本发明的化合物可以与诸如SAHA的另一已知的HDAC抑制剂组合使用。在该实施方案中，组合产物可以配制为使得其包含用于同时使用、单独使用或相继使用的每种药物。
本发明的化合物可以用于癌症的治疗和预防，并且可以用于单一疗法或用于组合疗法。当用于组合疗法时，本发明的化合物通常与小的化合物(例如铂复合物、抗代谢物、DNA拓扑异构酶抑制剂)、辐射、基于抗体的疗法(例如赫赛汀和利妥昔单抗)、抗癌接种、基因疗法、细胞疗法、激素疗法或细胞因子疗法一起使用。
在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物与另一化学治疗剂或抗肿瘤剂组合用于治疗癌症。这类其他化学治疗剂或抗肿瘤剂的实例包括：包括顺铂和卡铂的铂复合物、米托蒽醌、诸如长春新碱和长春花碱的长春花生物碱、诸如道诺霉素和阿霉素的蒽环类抗生素、诸如苯丁酸氮芥和美法仑的烷基化试剂、诸如紫杉醇的紫杉烷类、诸如甲氨蝶呤和雷替曲塞的叶酸拮抗剂、诸如依托泊苷的表鬼臼毒素、诸如伊立替康及其活性代谢物SN38的喜树碱和诸如WO02/085400中公开的DNA甲基化抑制剂的DNA甲基化抑制剂。
因此，根据本发明，提供了包含本发明的化合物和另一化学治疗剂或抗肿瘤剂的产品，作为以同时、单独或相继使用以缓解癌症的组合制剂。根据本发明，还提供了本发明的化合物在用于通过与另一化学治疗剂或抗肿瘤剂共施用而缓解癌症的药物的制备中的用途。本发明的化合物和所述其他试剂可以以任何顺序进行施用。在这两种情况下，本发明的化合物和其他试剂可以一起施用，或者如果单独施用，则以任何医师决定的顺序施用。
HDAC被认为有助于多种不同疾病的病理学和/或症状学，这使得通过抑制HDAC使对象中HDAC活性降低可用于在治疗上解决这些疾病状态。在本文中描述了使用本发明的HDAC抑制剂可以治疗的各种疾病的实例。
可以使用本发明的HDAC抑制剂来治疗的一组适应症为涉及不期望或不受控制的细胞增殖的那些适应症。这类适应症包括良性肿瘤、诸如原发性肿瘤和肿瘤转移的各种类型的癌症、再狭窄(例如，冠状动脉病变、颈动脉病变和脑部病变)、内皮细胞的异常刺激(动脉粥样硬化)、由于手术而造成的身体组织损伤、异常的伤口愈合、异常的血管生成、产生组织纤维化的疾病、重复性运动病症、未高度血管化的组织的病症、和与器官移植有关的增殖应答。对于HDAC抑制剂的更具特异性的适应症包括但不限于前列腺癌、肺癌、急性白血病、多发性骨髓瘤、膀胱癌、肾癌、乳腺癌、结直肠癌、神经母细胞瘤和黑素瘤。
在一个实施方案中，提供了用于治疗与不期望的和不受控制的细胞增殖有关的疾病的方法。所述方法包括向遭受不受控制的细胞增殖的对象施用治疗有效量的本发明的HDAC抑制剂，以便减少所述不受控制的细胞增殖。待使用的抑制剂的具体剂量将取决于疾病状态的严重程度、施用途径和由主治医师可以决定的相关因素。通常，可接受的和有效的日剂量为足以有效减缓或消除不受控制的细胞增殖的量。
本发明的HDAC抑制剂还可以与其他试剂结合使用以抑制不期望的和不受控制的细胞增殖。可与本发明的HDAC抑制剂结合使用的其他抗细胞增殖剂的实例包括但不限于视黄酸及其衍生物、2-甲氧基雌二醇、AngiostatinTM蛋白、EndostatinTM蛋白、苏拉明、角鲨胺、金属蛋白酶-I的组织抑制剂、金属蛋白酶-2的组织抑制剂、纤溶酶原激活物抑制剂-1、纤溶酶原激活物抑制剂-2、软骨源抑制剂、紫杉醇、血小板因子4、硫酸鱼精蛋白(鲱精蛋白)、硫酸化甲壳质衍生物(由皇后蟹(queen crab)壳制得)、硫酸化多糖肽聚糖复合物(sp-pg)、星孢菌素；包括诸如脯氨酸类似物((1-氮杂环丁烷-2-羧酸(LACA)、顺式羟脯氨酸、d,l-3,4-脱氢脯氨酸、硫代脯氨酸)、β-氨基丙腈富马酸酯、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3H)-噁唑酮的基质代谢调节剂；甲氨蝶呤、米托蒽醌、肝素、干扰素、2巨球蛋白-血清、chimp-3、胰凝乳蛋白酶抑制剂、β-环糊精十四硫酸酯、依波尼霉素(eponemycin)；烟曲霉素、硫代苹果酸金钠、d-青霉胺(CDPT)、β-1-抗胶原酶-血清、α-2-抗纤维蛋白溶酶、比生群、氯苯扎利二钠、n-(2-羧基苯基-4-氯邻氨基苯甲酸二钠或“CCA”、沙利度胺；抑制血管生成的类固醇(angiostatic steroid)、羧基氨基咪唑；诸如BB94的金属蛋白酶抑制剂。可以使用的其他抗血管生成剂包括抗体，优选针对这些血管生成生长因子的单克隆抗体：bFGF、aFGF、FGF-5、VEGF亚型、VEGF-C、HGF/SF和Ang-1/Ang-2。FerraraN.和Alitalo,K.“Clinicalapplication of angiogenic growth factors and their inhibitors(血管生成生长因子及其抑制剂的临床应用)(1999)Nature Medicine 5:1359-1364。
通常，良性肿瘤中的细胞保持它们的分化特征并且不以完全不受控制的方式进行分裂。良性肿瘤通常为局部性和非转移性的。可以使用本发明的HDAC抑制剂治疗的良性肿瘤的具体类型包括血管瘤、肝细胞腺瘤、海绵状血管瘤、局灶性结节性增生、听神经瘤、神经纤维瘤、胆管腺瘤、胆管囊腺瘤(cystanoma)、纤维瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤、间皮瘤、畸胎瘤、粘液瘤、结节性再生性增生、沙眼和化脓性肉芽肿。
在恶性肿瘤的情况下，细胞变成未分化的，不应答于身体的生长控制信号，并且以不受控制的方式繁殖。恶性肿瘤是侵袭性的并且能够扩散至远处部位(转移性)。恶性肿瘤通常分为两类：原发性和继发性。原发性肿瘤直接源于它们存在的组织。继发性肿瘤或转移性瘤是源于身体中的其他部位但现在已经扩散至远处器官的肿瘤。转移的常见途径为直接生长至邻近的结构中、通过血管系统或淋巴系统扩散和沿着组织平面和身体空隙(腹膜液、脑脊液等)的轨迹。
可以使用本发明的HDAC抑制剂治疗的癌症或恶性肿瘤(原发性或继发性)的具体类型包括但不限于白血病、乳腺癌、皮肤癌、骨癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、脑癌、喉癌、胆囊癌、胰腺癌、直肠癌、甲状旁腺癌、甲状腺癌、肾上腺癌、神经组织癌、头颈癌、结肠癌、胃癌、支气管癌、肾癌、基底细胞癌、溃疡型和乳头型的鳞状细胞癌、转移性皮肤癌、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、网状细胞肉瘤、骨髓瘤、巨细胞瘤、小细胞肺肿瘤、胆结石、胰岛细胞瘤、原发性脑瘤、急性和慢性的淋巴细胞瘤和粒细胞瘤、毛细胞肿瘤、腺瘤、增生、髓样癌、嗜铬细胞瘤、粘膜神经瘤、肠神经节瘤(intestinal ganglioneuromas)、增生性角膜神经瘤、马凡氏体质肿瘤(marfanoid habitus tumour)、Wilms氏肿瘤、精原细胞瘤、卵巢瘤、平滑肌肿瘤(leiomyomater tumour)、宫颈非典型增生和原位癌、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、软组织肉瘤、恶性类癌、局部皮肤损伤、蕈状霉菌病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、成骨肉瘤和其他肉瘤、恶性高钙血症、肾细胞肿瘤、真性红细胞增多症、腺癌(adenocarcinoma)、多形性胶质母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、恶性黑素瘤、表皮样癌以及其他癌和肉瘤。
本发明的HDAC抑制剂还可以用于治疗由于在手术期间对身体组织的损伤而造成的异常细胞增殖。这些损伤可能由于诸如关节手术、肠道手术和瘢痕瘤疤痕形成的多种手术程序而导致。可以使用本发明的HDAC抑制剂治疗的产生纤维化组织的疾病包括肺气肿。可以使用本发明治疗的重复性运动障碍包括腕管综合征。可以使用本发明治疗的细胞增殖病症的实例为骨肿瘤。
可以使用本发明的HDAC抑制剂治疗的与器官移植有关的增殖反应包括有助于潜在的器官排斥或相关并发症的增殖反应。具体地，这些增殖反应可以在心脏、肺、肝、肾和其他身体器官或器官系统的移植期间发生。
可以使用本发明治疗的异常血管生成包括伴随有以下的那些异常血管生成：类风湿性关节炎、与缺血-再灌注相关的脑水肿和脑损伤、皮质缺血、卵巢增生和血管过多(hypervascularity)、多囊卵巢综合征、子宫内膜异位、银屑病、糖尿病视网膜病变和其他眼部血管生成疾病，例如早产性视网膜病变(晶状体后纤维形成性)、黄斑变性、角膜移植排斥、新生血管性青光眼(neuroscular glaucoma)和Oster Webber综合征。
可以根据本发明治疗的与不受控制的血管生成有关的疾病的实例包括但不限于视网膜/脉络膜新血管生成和角膜新血管生成。包括视网膜/脉络膜新血管生成的一些成分的疾病的实例包括但不限于Best氏疾病、近视、视盘先天性小凹、Stargart氏病、Paget氏病、静脉阻塞、动脉阻塞、镰状细胞性贫血、类肉瘤、梅毒、弹性纤维假黄瘤颈动脉阻塞性疾病(pseudoxanthoma elasticum carotid apo structive diseases)、慢性葡萄膜炎/玻璃体炎、分枝杆菌感染、Lyme氏病、系统性红斑狼疮、早产性视网膜病变、Eale氏病、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、Bechet氏病、引起视网膜炎或脉络膜炎(chroiditis)的感染、推定的眼组织胞浆菌病、睫状体平坦部炎、慢性视网膜脱落、高粘度综合征、弓形体病、创伤和激光后并发症、与rubesis相关的疾病(踝的新血管生成)和由维管组织或纤维组织的异常增殖引起的疾病(包括所有形式的增生性玻璃体视网膜病变)。角膜新血管生成的实例包括但不限于流行性角膜结膜炎、维生素A缺乏症、隐形眼镜配戴过度、特应性角膜炎、上角膜缘角膜炎、翼状胬肉干燥性角膜炎、干燥综合征、酒渣鼻、泡性角膜炎(phylectenulosis)、糖尿病视网膜病变、早产性视网膜病变、角膜移植排斥、蚕蚀性角膜溃疡、Terrien氏边缘性角膜变性、边缘性角质层分离、多动脉炎、韦格纳结节病、巩膜炎、类天疱疮(periphigoid)放射状角膜切开术、新生血管性青光眼和晶状体后纤维组织形成、梅毒、分枝杆菌感染、脂质变性、化学性灼伤、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯疱疹感染、带状疱疹感染、原虫感染和卡波西肉瘤。
与不受控制的血管生成有关的慢性炎性疾病也可以使用本发明的HDAC抑制剂进行治疗。慢性炎症依赖于毛细管芽的连续形成以保持炎性细胞的流入。炎性细胞的流入和存在产生肉芽肿，并因此保持慢性炎性状态。单独使用HDAC抑制剂或与其他抗炎剂结合使用HDAC抑制剂来抑制血管生成可以防止肉芽肿形成，由此缓解疾病。慢性炎性疾病的实例包括但不限于诸如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的炎性肠病、银屑病、结节病和类风湿性关节炎。
诸如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的炎性肠病的特征在于在胃肠道中各种部位的慢性炎症和血管生成。例如，克罗恩氏病以最常影响末端回肠和结肠的慢性透壁性炎性疾病形式出现，但是还可以在从口到肛门以及肛周区域的胃肠道的任何部分中出现。患有克罗恩氏病的患者通常有与腹痛、发烧、厌食、体重减轻和腹胀相关的慢性腹泻。溃疡性结肠炎也是出现在结肠粘膜中的慢性、非特异性、炎性和溃疡性的疾病，并且其特征在于存在血性腹泻。这些炎性肠病通常由遍及胃肠道的慢性肉芽肿炎症(包括炎性细胞的圆柱状物(cylinder)周围的新毛细管芽)引起。通过这些抑制剂的血管生成抑制应当抑制所述芽的形成并且防止肉芽肿的形成。炎性肠病还显示出另外的肠道临床表现，如皮肤损伤。这类损伤的特征在于炎症和血管生成，并且可以在胃肠道以外的许多部位出现。通过本发明的HDAC抑制剂来抑制血管生成可以减少炎性细胞的流入并且防止损伤形成。
结节病是另一种慢性炎性疾病，其特征为多系统肉芽肿病症。这种疾病的肉芽肿可以在身体的任何部位形成。因此，症状取决于肉芽肿的部位以及疾病是否是活性的。肉芽肿是由提供炎性细胞的连续供应的血管生成毛细管芽产生的。通过使用本发明的HDAC抑制剂来抑制血管生成，可以抑制这种肉芽肿形成。银屑病也是慢性且复发性的炎性疾病，其特征在于不同大小的丘疹和斑块。单独使用这些抑制剂或与其他抗炎剂结合使用这些抑制剂的治疗应当防止维持特征性病变所必需的新血管的形成并使患者减轻症状。
类风湿性关节炎(RA)也是慢性炎性疾病，其特征在于外周关节的非特异性炎症。在关节的滑膜衬里中的血管被认为经历血管生成。除了形成新血管网络之外，内皮细胞还释放导致血管翳生长和软骨破坏的因子和活性氧物质。与血管生成相关的因子可以积极地促进和帮助维持类风湿性关节炎的慢性炎性状态。单独使用本发明的HDAC抑制剂或与其他抗RA剂结合使用本发明的HDAC抑制剂的治疗可以防止维持慢性炎症所必需的新血管的形成。
本发明的化合物还可以用于治疗心脏/脉管系统疾病，如肥大、高血压、心肌梗死、再灌注、缺血性心脏病、心绞痛、心律不齐、高胆固醇血症、动脉粥样硬化和中风。所述化合物还可以用于治疗神经变性病症/CNS病症，如急性和慢性的神经疾病，包括中风、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化症和阿尔茨海默氏病。
本发明的化合物还可以用作抗微生物剂，例如抗细菌剂。因此，本发明还提供了用于治疗细菌性感染的化合物。本发明的化合物可以用作针对病毒性、细菌性、真菌性和寄生性感染的抗感染化合物。感染的实例包括原虫寄生性感染(包括疟原虫、小隐孢子虫、刚地弓形虫、神经肉孢子虫和艾美球虫(Eimeria sp.))。
本发明的化合物特别适用于治疗不期望的或不受控制的细胞增殖，优选地适用于治疗良性肿瘤/增生和恶性肿瘤，更优选地适用于治疗恶性肿瘤，且最优选地适用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、间皮瘤、T-细胞淋巴瘤。
在本发明的优选的实施方案中，本发明的化合物用于缓解癌症、心脏肥大、慢性心力衰竭、炎性病况、心血管疾病、血红蛋白病、地中海贫血、镰状细胞病、CNS病症、自身免疫疾病、器官移植排斥、糖尿病、骨质疏松症、MDS、良性前列腺增生症、口腔粘膜白斑、遗传相关的代谢紊乱、感染、Rubens-Taybi综合征、脆性X综合征或α-1抗胰蛋白酶缺乏症，或用于加速伤口愈合，用于保护毛囊或用作免疫抑制剂。
通常，所述炎性病况为皮肤炎性病况(例如银屑病、痤疮和湿疹)、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎(RA)、炎性肠病(IBD)、克罗恩氏病或结肠炎。
通常，所述癌症为慢性淋巴细胞性白血病、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、间皮瘤或T-细胞淋巴瘤。
通常，所述心血管疾病为高血压、心肌梗死(MI)、缺血性心脏病(IHD)(再灌注)、心绞痛、心律不齐、高胆固醇血症、高脂血症、动脉粥样硬化、中风、心肌炎、充血性心力衰竭、原发性和继发性(即扩张型(充血性))心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病、外周血管疾病、心动过速、高血压或血栓形成。
通常，所述遗传相关的代谢紊乱为囊性纤维化(CF)、过氧化物酶体生物合成紊乱或肾上腺脑白质营养不良。
通常，本发明的化合物用作器官移植后的免疫抑制剂。
通常，所述感染为病毒性、细菌性、真菌性或寄生性感染，特别地感染由金黄色葡萄球菌(S aureus)、痤疮丙酸杆菌(P.acne)、念珠菌(candida)或曲霉菌(aspergillus)引起。
通常，所述CNS病症为亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默氏病、多发性硬化症或肌萎缩性侧索硬化症。
在该实施方案中，本发明的化合物可以用于缓解癌症、心脏肥大、慢性心力衰竭、炎性病况、心血管疾病、血红蛋白病、地中海贫血、镰状细胞病、CNS病症、自身免疫疾病、糖尿病或骨质疏松症，或用作免疫抑制剂。
本发明的化合物还可以用于缓解慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、间皮瘤、T-细胞淋巴瘤、心脏肥大、慢性心力衰竭或皮肤炎性病况，特别是银屑病、痤疮或湿疹。
本发明的化合物可以用于治疗动物，优选地用于治疗哺乳动物且更优选地用于治疗人。
在适当的情况下，本发明的化合物可以预防性地用于降低这类病况的发病率。
在使用中，将治疗有效量的本发明的化合物施用于患者。根据具体化合物的活性、受治疗对象的年龄、体重和病况、疾病的类型和严重程度以及施用的频率和途径，典型剂量为约0.001至50mg/千克体重。
可以通过任何合适的测定、如在WO2008/062201中描述的测定来测试本发明的化合物的HDAC抑制活性。
下列实施例例示本发明。
实施例A
4-({[4-(2-氨基嘧啶-5-基)吡啶-2-基](吡嗪-2-基)氨基}甲基)-N-羟基苯甲酰胺
将2,4-二溴吡啶(1)(5.0g,21.1mmol)、吡嗪-2-胺(2)(2.21g,23.2mmol)、Cs2CO3(15.1g,46.4mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(611mg,1.05mmol)的混合物悬浮于二噁烷(50mL)中。将混合物用N2(g)冲洗1min，然后添加Pd2(dba)3(386mg,0.42mmol)。再次用N2(g)冲洗混合物并将其加热至90℃过夜。一旦冷却，则将混合物分配于H2O(150mL)和EtOAc(3×150mL)之间。将合并的有机萃取物用盐水清洗，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过用庚烷/EtOAc(9:1-2:3)的快速柱色谱法的纯化产生呈浅黄色固体的(3)(2.6g,49％)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d),δH ppm:8.74(d,J＝1.3Hz,1H),8.22(dd,J＝2.6,1.5Hz,1H),8.15(d,J＝2.7Hz,1H),8.11(d,J＝5.4Hz,1H),8.07(d,J＝1.5Hz,1H),7.63(s,1H),7.10(dd,J＝5.4,1.6Hz,1H)。
LCMS(ES):实测值251.0；253.0[M+H]+。
在N2(g)下向冷却至0℃的(3)(1.08g,4.3mmol)在DMF(15mL)中的溶液添加NaH(60％,206mg,5.16mmol)。将混合物搅拌30min。然后，添加4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.08g,4.73mmol)在DMF(5mL)中的溶液并将混合物加热至50℃持续1.5h。一旦冷却，将反应分配于H2O(150mL)和EtOAc(3×150mL)之间。将合并的有机萃取物用盐水清洗，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过用庚烷/EtOAc(9:1-2:3)的快速柱色谱法的纯化产生呈白色固体的(4)(915mg,53％)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d),δH ppm:8.66(d,J＝1.4Hz,1H),8.25(dd,J＝2.5,1.6Hz,1H),8.15(d,J＝5.3Hz,1H),8.13(d,J＝2.6Hz,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,2H),7.39(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(d,J＝1.4Hz,1H),7.10(dd,J＝5.3,1.5Hz,1H),5.49(s,2H),3.88(s,3H)。
LCMS(ES):实测值399.0；401.0[M+H]+。
向(4)(200mg,0.50mmol)、(2-氨基嘧啶-5-基)硼酸(84mg,0.6mmol)和Cs2CO3(326mg,1.0mmol)在DMF(4mL)和H2O(1mL)中的混悬液添加Pd(PPh3)4(58mg,0.05mmol)。将反应混合物用N2(g)冲洗，然后加热至90℃持续2h。一旦冷却，添加H2O(20mL)并将形成的沉淀物在室温下静置持续72h。过滤，用H2O(2mL)清洗并在真空中干燥产生呈绿色固体的(5)(187mg,90％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4),δH ppm:8.59(s,2H),8.58(s,1H),8.35(d,J＝5.3Hz,1H),8.25-8.29(m,1H),8.04(d,J＝2.5Hz,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,2H),7.52(s,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(d,J＝5.3Hz,1H),5.57(s,2H),3.86(s,3H)。
LCMS(ES):实测值414.5[M+H]+。
在室温下将(5)(187mg,0.45mmol)在含0.85M NH2OH的MeOH(5mL)中的溶液搅拌48h。然后在真空中除去挥发物，并将残余物通过反相制备型HPLC进行纯化以产生呈灰白色固体的实施例A(6.5mg,3％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4),δH ppm:8.58(s,2H),8.56(d,J＝1.4Hz,1H),8.33(d,J＝5.3Hz,1H),8.28(dd,J＝2.6,1.5Hz,1H),8.03(d,J＝2.7Hz,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(s,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,2H),7.31(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),5.52(s,2H)。
LCMS(ES):实测值415.2[M+H]+。
实施例B
N-羟基-4-{[(吡嗪-2-基)(4-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}吡啶-2-基)氨基]甲基}苯甲酰胺
向(4)(200mg,0.50mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(147mg,0.6mmol)和Cs2CO3(326mg,1.0mmol)在二噁烷(5mL)和H2O(2mL)中的混悬液添加Pd(PPh3)4(58mg,0.05mmol)。将反应混合物用N2(g)冲洗然后加热至90℃持续2h。一旦冷却，添加H2O(20mL)并将形成的沉淀物在室温下静置2h。过滤，用H2O(2mL)清洗并在真空中干燥产生呈棕色固体的(5)(230mg,72％纯，与Ph3P＝O混合)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δH ppm:11.84(s,1H),8.71(d,J＝1.2Hz,1H),8.59(d,J＝2.1Hz,1H),8.37(d,J＝5.2Hz,1H),8.34(d,J＝2.1Hz,1H),8.27-8.29(m,1H),8.11(d,J＝2.6Hz,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,2H),7.71(s,1H),7.54-7.56(m,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.47-7.49(m,1H),6.53(dd,J＝3.3,1.7Hz,1H),5.59(s,2H),3.80(s,3H)。
LCMS(ES):实测值437.5[M+H]+。
将(5)(115mg,0.26mmol)在含0.85M NH2OH的MeOH(6mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。然后在真空中除去挥发物。将残余物分配于H2O(10mL)和EtOAc(2×10mL)之间。将合并的有机萃取物用盐水清洗，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过反相制备型HPLC的纯化产生呈白色固体的实施例B(9.4mg,8％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4),δH ppm:8.59(d,J＝1.3Hz,1H),8.45(d,J＝2.0Hz,1H),8.36(d,J＝5.3Hz,1H),8.25-8.29(m,2H),8.03(d,J＝2.7Hz,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,2H),7.58(s,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,2H),7.45(d,J＝3.5Hz,1H),7.43(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),6.57(d,J＝3.5Hz,1H),5.57(s,2H)。
LCMS(ES):实测值438.2[M+H]+。
实施例C
N-羟基-4-({[4-(1H-吲哚-5-基)吡啶-2-基](吡嗪-2-基)氨基}甲基)苯甲酰胺
向(4)(200mg,0.50mmol)、1H-吲哚-5-基硼酸(97mg,0.6mmol)和Cs2CO3(326mg,1.0mmol)在DMF(4mL)和H2O(1mL)中的混悬液添加Pd(PPh3)4(58mg,0.05mmol)。将反应混合物用N2(g)冲洗，然后加热至90℃持续2h。一旦冷却，将其分配于H2O(10mL)和EtOAc(2×10mL)之间。将合并的有机萃取物用盐水清洗，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过用庚烷/EtOAc(4:1-0:1)的快速柱色谱法的纯化产生呈无色油状的(5)(196mg,90％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4),δH ppm:8.53(s,1H),8.33(d,J＝5.3Hz,1H),8.26(d,J＝1.2Hz,1H),8.01(d,J＝2.5Hz,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,2H),7.88(s,1H),7.57(s,1H),7.51(d,J＝7.9Hz,2H),7.46(t,J＝5.6Hz,2H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.29(d,J＝3.0Hz,1H),6.52(d,J＝2.5Hz,1H),5.56(s,2H),3.82-3.87(m,3H)。
LCMS(ES):实测值436.5[M+H]+。
将(5)(196mg,0.45mmol)在含0.85M NH2OH的MeOH(6mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。然后在真空中除去挥发物。将残余物通过反相制备型HPLC进行纯化以产生呈白色固体的实施例C(24mg,12％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δH ppm:11.29(s,1H),8.67(d,J＝1.4Hz,1H),8.32(d,J＝5.2Hz,1H),8.27(dd,J＝2.7,1.5Hz,1H),8.09(d,J＝2.7Hz,1H),7.93-7.97(m,1H),7.61-7.65(m,3H),7.49(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.41(dd,J＝5.2,1.5Hz,2H),7.38(d,J＝8.2Hz,2H),6.51(d,J＝2.6Hz,1H),5.52(s,2H)。
LCMS(ES):实测值437.0[M+H]+。
实施例D
N-羟基-4-{[(吡嗪-2-基)[4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]氨基]甲基}苯甲酰胺
向(4)(200mg,0.50mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(117mg,0.6mmol)和Cs2CO3(326mg,1.0mmol)在DMF(4mL)和H2O(1mL)中的混悬液添加Pd(PPh3)4(58mg,0.05mmol)。将反应混合物用N2(g)冲洗，然后加热至90℃持续2h。一旦冷却，将其分配于H2O(10mL)和IPA/CHCl3(1:2,4×20mL)之间。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过用CH2Cl2/MeOH(1:0-4:1)的快速柱色谱法的纯化产生呈黄色胶状的(5)(70mg,35％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δH ppm:13.14(s,1H),8.60(d,J＝1.3Hz,1H),8.39(s,1H),8.23-8.26(m,2H),8.08(d,J＝2.6Hz,1H),8.03-8.07(m,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,2H),7.58(s,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,2H),7.32(dd,J＝5.2,1.3Hz,1H),5.51(s,2H),3.80(s,3H)。
LCMS(ES):实测值387.4[M+H]+。
向(5)(68mg,0.18mmol)在MeOH/THF(1:1,2mL)中的溶液添加NH2OH(50％在H2O中,0.22mL,3.5mmol)，接着添加6N NaOH(0.06mL,0.35mmol)。将反应混合物在室温下搅拌40min，然后用NH2OH(50％在H2O中,0.11mL,1.8mmol)进行再处理。在2.5h之后，将其用1MKHSO4(2.5mL)淬灭，然后分配于H2O(5mL)和IPA/CHCl3(1:2,5×10mL)之间。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过反相制备型HPLC的纯化产生呈灰白色胶状的实施例D(2.9mg,4％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δH ppm:13.15(s,1H),11.03(s,1H),8.94(s,1H),8.59(d,J＝1.4Hz,1H),8.17-8.43(m,4H),8.07(d,J＝2.6Hz,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,2H),7.59(s,1H),7.41(d,J＝8.3Hz,2H),7.32(dd,J＝5.2,1.4Hz,1H),5.47(s,2H)。
LCMS(ES):实测值388.1[M+H]+。
实施例E
4-({[4-(呋喃-3-基)吡啶-2-基](吡嗪-2-基)氨基}甲基)-N-羟基苯甲酰胺
向(4)(200mg,0.50mmol)、呋喃-3-基硼酸(67.3mg,0.6mmol)和Cs2CO3(163mg,0.5mmol)在DMF(4mL)和H2O(1mL)中的混悬液添加Pd(PPh3)4(58mg,0.05mmol)。将反应混合物用N2(g)冲洗，然后将其加热至90℃持续2h。一旦冷却，将其分配于H2O(10mL)和IPA/CHCl3(1:2,4×15mL)之间。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过用庚烷/EtOAc(1:0-0:1)的快速柱色谱法的纯化产生呈棕色胶状的(5)(87mg,44％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δH ppm:8.62(s,1H),8.41(s,1H),8.29(d,J＝5.2Hz,1H),8.27(dd,J＝2.4,1.5Hz,1H),8.10(d,J＝2.6Hz,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,2H),7.79(t,J＝1.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.32(d,J＝5.2Hz,1H),7.04(d,J＝1.0Hz,1H),5.52(s,2H),3.80(s,3H),
LCMS(ES):实测值387.2[M+H]+。
向(5)(87mg,0.22mmol)在MeOH/THF(1:1,2mL)中的溶液添加NH2OH(50％在H2O中,0.27mL,4.5mmol)，接着添加6N NaOH(0.07mL,0.45mmol)。将反应混合物在室温下搅拌85min。将其用1M KHSO4(2.5mL)淬灭，然后分配于H2O(5mL)和IPA/CHCl3(1:2,5×10mL)之间。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过反相制备型HPLC的纯化产生呈灰白色固体的实施例E(37mg,41％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δH ppm:11.08(s,1H),8.95(s,1H),8.61(d,J＝1.4Hz,1H),8.41(s,1H),8.29(d,J＝5.2Hz,1H),8.27(dd,J＝2.7,1.5Hz,1H),8.10(d,J＝2.6Hz,1H),7.79(t,J＝1.7Hz,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.59(s,1H),7.41(d,J＝8.3Hz,2H),7.32(dd,J＝5.2,1.4Hz,1H),7.05(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),5.48(s,2H)。
LCMS(ES):实测值388.0[M+H]+。
实施例F
4-({[4-(2,5-二甲基呋喃-3-基)吡啶-2-基](吡嗪-2-基)氨基}甲基)-N-羟基苯甲酰胺
向(4)(200mg,0.50mmol)、2-(2,5-二甲基呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(133.5mg,0.6mmol)和Cs2CO3(326mg,1.0mmol)在DMF(4mL)和H2O(1mL)中的混悬液添加Pd(PPh3)4(58mg,0.05mmol)。将反应混合物用N2(g)冲洗，然后加热至90℃持续2h。一旦冷却，将其分配于H2O(10mL)和IPA/CHCl3(1:2,5×10mL)之间。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过用庚烷/EtOAc(1:0-0:1)的快速柱色谱法的纯化产生呈橙色固体的(5)(75mg,35％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δH ppm:8.69(d,J＝1.2Hz,1H),8.29(d,J＝5.2Hz,1H),8.27(dd,J＝2.5,1.5Hz,1H),8.11(d,J＝2.6Hz,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,2H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.27(s,1H),7.11(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),6.38(s,1H),5.53(s,2H),3.81(s,3H),2.33(s,3H),2.23(s,3H)。
LCMS(ES):实测值415.2[M+H]+。
向(5)(75mg,0.18mmol)在MeOH/THF(1:1,2mL)中的溶液添加NH2OH(50％在H2O中,0.22mL,3.6mmol)，接着添加6N NaOH(0.06mL,0.36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌90min。然后将其用NH2OH(50％在H2O中,0.11mL,1.8mmol)进行再处理并再搅拌90min。将其用1M KHSO4(2.5mL)淬灭，然后分配于H2O(5mL)和IPA/CHCl3(1:2,5×10mL)之间。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过反相制备型HPLC的纯化产生呈灰白色固体的实施例F(28mg,36％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δH ppm:11.09(s,1H),8.95(s,1H),8.68(d,J＝1.4Hz,1H),8.22-8.33(m,2H),8.10(d,J＝2.6Hz,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.40(d,J＝8.3Hz,2H),7.28(s,1H),7.10(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),6.38(s,1H),5.49(s,2H),2.34(s,3H),2.24(s,3H)。
LCMS(ES):实测值416.3[M+H]+。
实施例G
N-羟基-4-{[(吡嗪-2-基)({4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基})氨基]甲基}苯甲酰胺
向(4)(200mg,0.50mmol)、[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]硼酸(108.1mg,0.6mmol)和Cs2CO3(163mg,0.5mmol)在DMF(4mL)和H2O(1mL)中的混悬液添加Pd(PPh3)4(58mg,0.05mmol)。将反应混合物用N2(g)冲洗，然后加热至90℃持续2h。一旦冷却，将其分配于H2O(10mL)和IPA/CHCl3(1:2,4×15mL)之间。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过用庚烷/EtOAc(1:0-0:1)的快速柱色谱法的纯化产生呈黄色胶状的(5)(62mg,21％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δH ppm:13.94(s,1H),8.69(d,J＝1.4Hz,1H),8.41(s,1H),8.35(d,J＝5.2Hz,1H),8.28(dd,J＝2.6,1.5Hz,1H),8.14(d,J＝2.6Hz,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,2H),7.46(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(s,1H),7.14(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),5.52(s,2H),3.81(s,3H)。
LCMS(ES):实测值455.1[M+H]+。
向(5)(59mg,0.13mmol)在MeOH/THF(1:1,2mL)中的溶液添加NH2OH(50％在H2O中,0.16mL,2.6mmol)，接着添加6N NaOH(0.04mL,0.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌75min。然后将其用NH2OH(50％在H2O中,0.08mL,1.3mmol)进行再处理，然后在5h后再次用NH2OH(50％在H2O中,0.08mL,1.3mmol)进行再处理，并再搅拌90min。将其用1M KHSO4(2.5mL)淬灭，然后分配于H2O(5mL)和IPA/CHCl3(1:2,5×10mL)之间。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过反相制备型HPLC的纯化产生呈黄色固体的实施例G(9.6mg,16％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δH ppm:13.94(s,1H),11.09(s,1H),8.95(s,1H),8.62-8.72(m,1H),8.37-8.44(m,1H),8.35(d,J＝5.3Hz,1H),8.26-8.31(m,1H),8.11-8.15(m,1H),7.55-7.67(m,2H),7.30-7.41(m,3H),7.11-7.16(m,1H),5.43-5.50(m,2H)。
LCMS(ES):实测值456.2[M+H]+。
实施例H
4-({[4-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)吡啶-2-基](吡嗪-2-基)氨基}甲基)-N-羟基苯甲酰胺
向(4)(200mg,0.50mmol)、3,5-二甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2-噁唑(112mg,0.5mmol)和Cs2CO3(326mg,1.0mmol)在DMF(4mL)和H2O(1mL)中的混悬液添加Pd(PPh3)4(58mg,0.05mmol)。将反应混合物用N2(g)冲洗，然后加热至90℃持续2h。一旦冷却，将其分配于H2O(15mL)和CH2Cl2(3×30mL)之间。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过用CH2Cl2/MeOH(1:0-19:1)的快速柱色谱法的纯化产生呈浅黄色固体的(5)(40mg,18％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δH ppm:8.69(d,J＝1.5Hz,1H),8.24-8.29(m,2H),8.10(d,J＝2.7Hz,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,2H),7.60(s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(s,1H),7.19(d,J＝4.4Hz,1H),5.98(br.s.,1H),5.52(s,2H),3.81(s,3H),2.52(m,6H)。
LCMS(ES):实测值416.5[M+H]+。
向(5)(30mg,0.07mmol)在MeOH/THF(1:1,2mL)中的溶液添加NH2OH(50％在H2O中,0.09mL,1.4mmol)，接着添加6N NaOH(0.02mL,0.14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。然后将其用1M KHSO4(2mL)淬灭并分配于H2O(5mL)和CH2Cl2(2×20mL)之间。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过反相制备型HPLC的纯化产生呈橙色结晶固体的实施例H(8.8mg,16％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δH ppm:8.73(d,J＝3.3Hz,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),8.29(s,1H),8.13(dd,J＝5.3,2.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(t,J＝5.5Hz,1H),5.49(m,2H),2.38(d,J＝1.7Hz,3H),2.20(s,3H)。
LCMS(ES):实测值417.3[M+H]+。
实施例I
N-羟基-4-({[4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基](吡嗪-2-基)氨基}甲基)苯甲酰胺
向(4)(200mg,0.50mmol)、3-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(104mg,0.5mmol)和Cs2CO3(326mg,1.0mmol)在DMF(4mL)和H2O(1mL)中的混悬液添加Pd(PPh3)4(58mg,0.05mmol)。将反应混合物用N2(g)冲洗并加热至90℃持续2h。然后将其用3-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(104mg,0.5mmol)、Cs2CO3(326mg,1.0mmol)和Pd(PPh3)4(58mg,0.05mmol)进行再处理。将反应混合物用N2(g)冲洗并加热至90℃持续另外的2h。一旦冷却，将其分配于H2O(10mL)和CH2Cl2(2×30mL)之间。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过用CH2Cl2/MeOH(1:0-4:1)的快速柱色谱法的纯化产生(5)(67mg,33％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δH ppm:8.69(d,J＝1.5Hz,1H),8.24-8.29(m,2H),8.10(d,J＝2.7Hz,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,2H),7.60(s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(s,1H),7.19(m,1H),5.98(br.s.,1H),5.52(s,2H),3.81(s,3H),2.30(s,3H)。
LCMS(ES):实测值401.5[M+H]+。
向(5)(67mg,0.17mmol)在DMSO(2mL)中的溶液添加NH2OH(50％在H2O中,0.21mL,3.4mmol)，接着添加6N NaOH(0.06mL,0.34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h。然后将其用1M KHSO4(2mL)淬灭并分配于H2O(5mL)和CH2Cl2(2×20mL)之间。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过反相制备型HPLC的纯化产生呈橙色结晶固体的实施例I(3.7mg,5％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δH ppm:12.84(br.s.,1H),11.04(br.s.,1H),8.96(br.s.,1H),8.65-8.70(m,1H),8.23-8.30(m,2H),8.09(dd,J＝5.6,2.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,1H),7.27-7.37(m,2H),7.15-7.21(m,1H),5.47(m,2H),2.30(m,3H)。
LCMS(ES):实测值402.2[M+H]+。
实施例J
4-({[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基](吡嗪-2-基)氨基}甲基)-N-羟基苯甲酰胺
向(4)(200mg,0.50mmol)、3,5-二甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(134mg,0.6mmol)和Cs2CO3(326mg,1.0mmol)在DMF(4mL)和H2O(1mL)中的混悬液添加Pd(PPh3)4(58mg,0.05mmol)。将反应混合物用N2(g)冲洗并加热至90℃持续2h。然后将其用Pd(PPh3)4(58mg,0.05mmol)进行再处理。将反应混合物用N2(g)冲洗并加热至90℃持续另外的1h。一旦冷却，将其分配于H2O(15mL)和IPA/CHCl3(1:2,3×30mL)之间。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC的纯化产生(5)(85mg,39％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δH ppm:12.46(br.s.,1H),8.72(d,J＝1.3Hz,1H),8.30(d,J＝5.2Hz,1H),8.25-8.27(m,1H),8.10(d,J＝2.6Hz,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,2H),7.48(d,J＝8.3Hz,2H),7.13(s,1H),7.03(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),5.52(s,2H),3.81(s,3H),2.16(s,6H)。
LCMS(ES):实测值415.4[M+H]+。
向(5)(85mg,0.21mmol)在MeOH/THF(1:1,1mL)中的溶液添加NH2OH(50％在H2O中,0.25mL,4.1mmol)，接着添加6N NaOH(0.07mL,0.34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。然后将其用1M KHSO4(2mL)和H2O(5mL)淬灭。将形成的沉淀物过滤，用H2O(2×5mL)清洗并在真空中干燥以产生呈灰白色固体的实施例J(54.9mg,62％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δH ppm:12.47(br.s.,1H),11.10(br.s.,1H),8.95(br.s.,1H),8.71(d,J＝1.3Hz,1H),8.30(d,J＝5.2Hz,1H),8.26(dd,J＝2.5,1.5Hz,1H),8.10(d,J＝2.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),7.14(s,1H),7.03(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),5.48(s,2H),2.16(s,6H)。
LCMS(ES):实测值416.4[M+H]+。
实施例K
N-羟基-4-{[(吡嗪-2-基)(4-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}吡啶-2-基)氨基]甲基}苯甲酰胺
向(4)(200mg,0.50mmol)、3-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(147mg,0.6mmol)和Cs2CO3(326mg,1.0mmol)在DMF(4mL)和H2O(1mL)中的混悬液添加Pd(PPh3)4(58mg,0.05mmol)。将反应混合物用N2(g)冲洗并加热至90℃持续2h。然后将其用Pd(PPh3)4(58mg,0.05mmol)进行再处理。将反应混合物用N2(g)冲洗并加热至90℃持续另外的1h。一旦冷却，将其分配于H2O(15mL)和IPA/CHCl3(1:2,3×30mL)之间。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过用CH2Cl2/MeOH(1:0-9:1)的快速柱色谱法的纯化产生呈橙色固体的(5)(168mg,65％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δH ppm:12.20(s,1H),8.73(s,1H),8.27-8.33(m,3H),8.17(s,1H),8.07-8.14(m,2H),7.90(d,J＝8.3Hz,2H),7.60(s,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),7.46(d,J＝6.3Hz,1H),7.13(dd,J＝8.0,4.7Hz,1H),5.57(s,2H),3.81(s,3H)。
LCMS(ES):实测值437.0[M+H]+。
向(5)(84mg,0.19mmol)在MeOH/THF(1:1,1mL)中的溶液添加NH2OH(50％在H2O中,0.24mL,3.9mmol)，接着添加6N NaOH(0.06mL,0.39mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。然后将其用1M KHSO4(2mL)和H2O(5mL)淬灭。将形成的沉淀物过滤，用H2O(2×5mL)清洗并在真空中干燥。随后将其通过反相制备型HPLC进行纯化以产生灰白色固体的实施例K(20.0mg,24％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δH ppm:12.20(br.s.,1H),11.11(br.s.,1H),8.96(br.s.,1H),8.73(d,J＝1.3Hz,1H),8.27-8.32(m,3H),8.17(s,1H),8.11(d,J＝2.7Hz,1H),8.06(d,J＝8.1Hz,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,2H),7.59(s,1H),7.42-7.47(m,3H),7.14(dd,J＝8.0,4.6Hz,1H),5.53(s,2H)。
LCMS(ES):实测值438.2[M+H]+。
实施例L
N-羟基-4-{[(吡嗪-2-基)[4-(1H-吡唑-3-基)吡啶-2-基]氨基]甲基}苯甲酰胺
向(4)(200mg,0.50mmol)、(1H-吡唑-3-基)硼酸盐酸盐(89mg,0.6mmol)和Cs2CO3(326mg,1.0mmol)在DMF(4mL)和H2O(1mL)中的混悬液添加Pd(PPh3)4(58mg,0.05mmol)。将反应混合物用N2(g)冲洗并加热至90℃持续2h。一旦冷却，将其分配于H2O(15mL)和IPA/CHCl3(1:2,3x30mL)之间。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过用MeOH、接着用含1N NH3的MeOH的SCX的纯化产生呈黄色胶状(5)(138mg,51％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δH ppm:13.14(br.s.,1H),8.66-8.68(m,1H),8.33(d,J＝5.3Hz,1H),8.26-8.29(m,1H),8.09-8.13(m,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,2H),7.84(br.s.,1H),7.69-7.71(m,1H),7.47-7.50(m,3H),6.86(br.s.,1H),6.25(t,J＝1.9Hz,1H),5.53(s,2H),3.80(s,3H)。
LCMS(ES):实测值387.0[M+H]+。
向(5)(138mg,0.26mmol)在MeOH/THF(1:1,1mL)中的溶液添加NH2OH(50％在H2O中,0.32mL,5.1mmol)，接着添加6N NaOH(0.09mL,0.51mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。然后将其用1M KHSO4(2mL)淬灭并分配于H2O(5mL)和CH2Cl2(3×10mL)之间。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过反相制备型HPLC的纯化产生呈橙色膜状的实施例L(12.7mg,24％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δH ppm:13.13(br.s.,1H),11.08(br.s.,1H),8.95(br.s.,1H),8.66(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),8.32(d,J＝5.2Hz,1H),8.27-8.29(m,1H),8.10(dd,J＝6.6,2.6Hz,1H),7.80-7.86(m,1H),7.68(m,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,1H),7.45-7.51(m,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(d,J＝12.1Hz,1H),5.45-5.50(m,2H)。
LCMS(ES):实测值388.2[M+H]+。
实施例M
4-({[4-(6-氨基-5-氟吡啶-3-基)吡啶-2-基](吡嗪-2-基)氨基}甲基)-N-羟基苯甲酰胺
向(4)(120mg,0.3mmol)、3-氟-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(86mg,0.36mmol)和Cs2CO3(196mg,0.6mmol)在DMF(2mL)和H2O(0.5mL)中的混悬液添加Pd(PPh3)4(35mg,0.03mmol)。将反应混合物用N2(g)冲洗并加热至90℃过夜。一旦冷却，将粗制反应混合物通过用H2O/MeCN(19:1-1:1)的反相柱色谱法直接进行纯化以产生呈橙色油状的(5)(68mg,53％)。
LCMS(ES):实测值431.1[M+H]+。
向(5)(68mg,0.16mmol)在DMSO(3mL)中的溶液添加NH2OH(50％在H2O中,0.43mL,14.2mmol)，接着添加6N NaOH(0.02mL,0.14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。然后将其用NH2OH(50％在H2O中,0.43mL,14.2mmol)、接着用6N NaOH(0.02mL,0.14mmol)进行再处理，并再搅拌3h。向反应混合物添加DMSO(3mL)，将反应混合物通过制备型HPLC直接进行纯化以产生呈黄色胶状的实施例M(11.3mg,28％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δH ppm:11.08(br.s.,1H),8.96(br.s.,1H),8.63(d,J＝1.2Hz,1H),8.29(d,J＝5.3Hz,1H),8.26(s,2H),8.09(d,J＝2.6Hz,1H),7.86(dd,J＝12.7,1.9Hz,1H),7.61-7.65(m,3H),7.41(d,J＝8.2Hz,2H),7.37(dd,J＝5.3,1.3Hz,1H),6.63(s,2H),5.51(s,2H)。
LCMS(ES):实测值432.0[M+H]+。
实施例N
4-({[4-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)吡啶-2-基](吡嗪-2-基)氨基}甲基)-N-羟基苯甲酰胺
向(4)(200mg,0.50mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(132.3mg,0.6mmol)和Cs2CO3(326mg,1.0mmol)在DMF(4mL)和H2O(1mL)中的混悬液添加Pd(PPh3)4(58mg,0.05mmol)。将混合物用N2(g)冲洗然后将其加热至90℃持续2h。一旦冷却，添加H2O(20mL)并将沉淀物在室温下静置72h。在过滤、用H2O(2mL)清洗并干燥后，获得呈棕色固体的(5)(219mg,定量)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4),δH ppm:8.54(s,1H),8.31(d,J＝5.3Hz,1H),8.25-8.28(m,1H),8.23(d,J＝2.3Hz,1H),8.02(d,J＝2.6Hz,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,2H),7.77(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.50(s,1H),7.48(d,J＝5.5Hz,2H),7.32(d,J＝5.4Hz,1H),6.65(d,J＝8.8Hz,1H),5.55(s,2H),3.86(s,3H)。
LCMS(ES):实测值413.0[M+H]+。
向(5)(82mg,0.20mmol)在DMF(2mL)中的混悬液添加三乙胺(0.03mL,0.22mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5min，然后添加乙酸酐(0.02mL,0.22mmol)并将反应混合物加热至50℃持续42h。然后将其用三乙胺(0.03mL,0.22mmol)、乙酸酐(0.02mL,0.22mmol)进行再处理并加热至60℃持续76h。再次将其用三乙胺(0.03mL,0.22mmol)、乙酸酐(0.02mL,0.22mmol)进行再处理并加热至90℃持续24h。一旦冷却，将粗制反应混合物分配于H2O(15mL)和CH2Cl2(3×10mL)之间。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过用CH2Cl2/MeOH(1:0-19:1)的快速柱色谱法的纯化产生呈浅黄色固体的(6)(52mg,52％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δH ppm:10.67(br.s.,1H),8.71(t,J＝1.6Hz,1H),8.69(d,J＝1.3Hz,1H),8.37(d,J＝5.2Hz,1H),8.28(dd,J＝2.5,1.5Hz,1H),8.17(d,J＝1.3Hz,2H),8.12(d,J＝2.6Hz,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,2H),7.69(s,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),7.44(dd,J＝5.3,1.3Hz,1H),5.57(s,2H),3.80(s,3H),2.12(s,3H)。
LCMS(ES):实测值455.1[M+H]+。
向(6)(52mg,0.11mmol)在MeOH/THF(1:1,1.5mL)中的溶液添加NH2OH(50％在H2O中,0.14mL,2.3mmol)，接着添加6N NaOH(0.04mL,0.23mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。然后将其用1M KHSO4(2mL)淬灭并分配于H2O(5mL)和CH2Cl2(2×20mL)之间。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC的纯化产生呈黄色油状的实施例N(2.3mg,4％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δH ppm:11.08(br.s.,1H),10.67(br.s.,1H),8.95(br.s.,1H),8.72(t,J＝1.6Hz,1H),8.66-8.68(m,1H),8.37(d,J＝5.2Hz,1H),8.28-8.30(m,1H),8.15-8.18(m,2H),8.10-8.12(m,1H),7.70(s,1H),7.56-7.66(m,2H),7.35-7.44(m,3H),5.49-5.55(m,2H),2.11-2.13(m,3H)。
LCMS(ES):实测值456.0[M+H]+。
实施例O
4-({[4-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)吡啶-2-基](吡嗪-2-基)氨基}甲基)-N-羟基苯甲酰胺
向(4)(200mg,0.50mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(132.3mg,0.6mmol)和Cs2CO3(326mg,1.0mmol)在DMF(4mL)和H2O(1mL)中的混悬液添加Pd(PPh3)4(58mg,0.05mmol)。将混合物用N2(g)冲洗然后将其加热至90℃持续2h。一旦冷却，添加H2O(20mL)并将沉淀物在室温下静置3h。在过滤、用H2O(2mL)清洗并干燥后，获得浅橙色固体，将其通过用庚烷/EtOAc(4:1-0:1)、然后用EtOAc/MeOH(1:0-7:3)的快速柱色谱法进行纯化以产生呈黄色固体的(5)(82mg,40％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4),δH ppm:8.60(s,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H),8.29(d,J＝1.3Hz,1H),8.06(d,J＝2.5Hz,1H),7.97(d,J＝5.4Hz,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,2H),7.53(s,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,2H),7.34(d,J＝5.2Hz,1H),6.81-6.84(m,1H),6.81(s,1H),5.58(s,2H),3.86(s,3H)。
LCMS(ES):实测值413.0[M+H]+。
向(5)(100mg,0.24mmol)在CH2Cl2(3mL)和DMF(1mL)中的混悬液添加三乙胺(0.04mL,0.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5min，然后添加乙酸酐(0.02mL,0.27mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌18h然后加热至50℃持续5h，然后加热至60℃再持续49h。一旦冷却，将粗制反应混合物分配于H2O(10mL)和CH2Cl2(3×10mL)之间。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过用庚烷/EtOAc(1:0-0:1)、然后用CH2Cl2/MeOH(1:0-9:1)的快速柱色谱法的纯化产生呈黄色胶状的(6)(56mg,50％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δH ppm:10.63(s,1H),8.72(d,J＝1.4Hz,1H),8.42(dd,J＝10.6,5.2Hz,2H),8.37(s,1H),8.31(dd,J＝2.6,1.5Hz,1H),8.16(d,J＝2.6Hz,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,2H),7.62(s,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.41(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),7.34(dd,J＝5.2,1.4Hz,1H),5.57(s,2H),3.80(s,3H),2.12(s,3H)。
LCMS(ES):实测值455.1[M+H]+。
向(6)(55mg,0.12mmol)在MeOH/THF(1:1,2mL)中的溶液添加NH2OH(50％在H2O中,0.15mL,2.4mmol)，接着添加6N NaOH(0.04mL,0.24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5h，然后用NH2OH(50％在H2O中,0.07mL,1.2mmol)进行两次再处理并在室温下再搅拌5h。将其用1M KHSO4(2mL)淬灭并分配于H2O(5mL)和IPA/CHCl3(1:1,5×10mL)之间。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC的纯化产生呈黄色固体的实施例O(15.9mg,29％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δH ppm:11.08(s,1H),10.63(d,J＝8.9Hz,1H),8.95(s,1H),8.71(d,J＝1.3Hz,1H),8.38-8.46(m,2H),8.37(s,1H),8.30(dd,J＝2.6,1.5Hz,1H),8.14(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),7.54-7.68(m,3H),7.30-7.46(m,4H),5.52(m,2H),2.12(s,3H)。
LCMS(ES):实测值456.3[M+H]+。
实施例P
4-({[4-(6-氨基吡啶-3-基)吡啶-2-基](吡嗪-2-基)氨基}甲基)-3-氟-N-羟基苯甲酰胺
在5℃于N2(g)下向(3)(3.96g,13.7mmol)在干燥DMF(90mL)中的溶液分批添加NaH(60％,0.65g,12.3mmol)。将反应混合物搅拌20min，然后缓慢添加4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(4.4g,17.8mmol)。将反应混合物再搅拌1h。然后将其分配于H2O(400mL)和EtOAc(3×250mL)之间。将合并的有机萃取物用盐水(300mL)清洗，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过用庚烷/EtOAc(1:0-3:1)的快速柱色谱法的纯化产生呈灰白色固体的(4)(4.2g,73％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d),δH ppm:8.69(d,J＝1.4Hz,1H),8.24(m,1H),8.15(m,2H),7.69-7.77(m,2H),7.26-7.36(m,2H),7.12(dd,J＝5.3,1.5Hz,1H),5.52(s,2H),3.89(s,3H)。
LCMS(ES):实测值417.0；419.0[M+H]+。
向(4)(700mg,1.7mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(720mg,3.27mmol)和Cs2CO3(1.1g,3.4mmol)在DMF(14mL)和H2O(3.5mL)中的混悬液添加Pd(PPh3)4(194mg,0.17mmol)。将反应混合物用Ar(g)冲洗并加热至90℃持续2h。一旦冷却，将其分配于H2O(50mL)和EtOAc(3×50mL)之间。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)清洗，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过用CH2Cl2/MeOH(1:0-9:1)的快速柱色谱法的纯化产生呈黄色固体的(5)(430mg,59％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d),δH ppm:8.69(d,J＝1.3Hz,1H),8.34(d,J＝5.2Hz,1H),8.32(d,J＝2.2Hz,1H),8.21(m,1H),8.10(d,J＝2.6Hz,1H),7.62-7.71(m,3H),7.40(t,J＝7.7Hz,1H),7.30(s,1H),7.15(dd,J＝5.2,1.4Hz,1H),6.57(d,J＝8.6Hz,1H),5.58(s,2H),4.63(m,2H),3.89(s,3H)。
LCMS(ES):实测值431.1[M+H]+。
向(5)(330mg,0.77mmol)在MeOH/THF(1:1,12mL)中的溶液添加NH2OH(50％在H2O中,1.88mL,30.7mmol)，接着添加6N NaOH(0.26mL,1.53mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15min。将其用1M KHSO4(12mL)淬灭并分配于H2O(35mL)和CH2Cl2(3×25mL)之间。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物在Et2O(10mL)中搅拌3h，将固体过滤，用Et2O(2×5mL)清洗并在真空中干燥以产生呈灰白色固体的实施例P(280mg,85％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δH ppm:11.21(br.s.,1H),9.11(br.s.,1H),8.65(d,J＝1.3Hz,1H),8.39(d,J＝2.5Hz,1H),8.29(d,J＝5.3Hz,1H),8.23-8.27(m,1H),8.09(d,J＝2.8Hz,1H),7.81(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.62(s,1H),7.50(d,J＝11.1Hz,1H),7.32-7.46(m,3H),6.51(d,J＝8.6Hz,1H),6.37(s,2H),5.51(s,2H)。
LCMS(ES):实测值432.1[M+H]+。
实施例Q
4-({[4-(2-氨基吡啶-4-基)吡啶-2-基](吡嗪-2-基)氨基}甲基)-3-氟-N-羟基苯甲酰胺
向(4)(700mg,1.7mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(720mg,3.27mmol)和Cs2CO3(1.1g,3.4mmol)在DMF(14mL)和H2O(3.5mL)中的混悬液添加Pd(PPh3)4(194mg,0.17mmol)。将反应混合物用Ar(g)冲洗并加热至90℃持续2h。一旦冷却，将其分配于H2O(50mL)和EtOAc(3×50mL)之间。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)清洗，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过用CH2Cl2/MeOH(1:0-19:1)的快速柱色谱法的纯化产生呈黄色油状的(5)(340mg,46％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d),δH ppm:8.70(m,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),8.23(m,1H),8.15(d,J＝5.3Hz,1H),8.11(d,J＝2.5Hz,1H),7.69-7.71(m,2H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.35(m,1H),7.16(d,J＝5.1Hz,1H),6.79(d,J＝5.2Hz,1H),6.62(s,1H),5.59(s,2H),5.30(m,1H),4.57(m,1H),3.89(s,3H)。
LCMS(ES):实测值431.1[M+H]+。
向(5)(300mg,0.70mmol)在MeOH/THF(1:1,12mL)中的溶液添加NH2OH(50％在H2O中,1.71mL,27.9mmol)，接着添加6N NaOH(0.23mL,1.39mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15min。将其用1M KHSO4(12mL)淬灭并分配于H2O(35mL)和CH2Cl2(3×25mL)之间。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物在Et2O(10mL)中搅拌3h，将固体过滤，用Et2O(2×5mL)清洗并在真空中干燥以产生呈灰白色固体的实施例Q(191mg,59％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δH ppm:11.23(br.s.,1H),9.11(br.s.,1H),8.71(d,J＝1.5Hz,1H),8.41(d,J＝5.3Hz,1H),8.30(dd,J＝2.5,1.5Hz,1H),8.15(d,J＝2.5Hz,1H),8.01(d,J＝5.3Hz,1H),7.61(s,1H),7.49-7.54(m,1H),7.43-7.47(m,1H),7.35-7.42(m,1H),7.32(dd,J＝5.2,1.1Hz,1H),6.81(dd,J＝5.4,1.6Hz,1H),6.71(s,1H),6.10(s,2H),5.53(s,2H)。
LCMS(ES):实测值432.2[M+H]+。
实施例R
4-({[4-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)吡啶-2-基](吡嗪-2-基)氨基}甲基)-3-氟-N-羟基苯甲酰胺
在室温下向(5)(52mg,0.12mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液添加乙酰氯(0.009mL,0.13mmol)和三乙胺(0.002mL,0.14mmol)。将反应混合物加热至40℃持续3h。然后将其用乙酰氯(0.009mL,0.13mmol)和三乙胺(0.002mL,0.14mmol)进行两次再处理并加热回至40℃，持续额外的48h和3h。在真空中除去溶剂并将粗制反应混合物分配于H2O(5mL)和EtOAc(3×10mL)之间。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)清洗，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以产生呈棕色油状的(6)(62mg,定量)。
LCMS(ES):实测值515.2[M+H]+。
在室温下向(6)(62mg,0.12mmol)在THF(2mL)中的溶液添加NH4OH(32％在H2O中,0.14mL,1.15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h来完成。将其通过添加1N HCl酸化至pH～1，然后通过添加饱和的NaHCO3碱化至pH～8。然后将其分配于H2O(10mL)和EtOAc(3×15mL)之间。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以产生呈白色泡沫状的(7)(40mg,71％)。
LCMS(ES):实测值473.2[M+H]+。
向(7)(40mg,0.10mmol)在MeOH/THF(1:1,3mL)中的溶液添加NH2OH(50％在H2O中,0.29mL,4.8mmol)，接着添加6N NaOH(0.04mL,0.24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20min。将其用1M KHSO4(12mL)淬灭并分配于H2O(35mL)和CH2Cl2(3×25mL)之间。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC的纯化产生呈白色固体的实施例R(22mg,55％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δH ppm:11.23(br.s.,1H),10.72(s,1H),8.93-9.31(m,1H),8.76(s,1H),8.70(d,J＝1.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.3Hz,1H),8.28(dd,J＝2.5,1.5Hz,1H),8.15-8.24(m,2H),8.12(d,J＝2.5Hz,1H),7.78(s,1H),7.32-7.56(m,4H),5.54(s,2H),2.12(s,3H)。
LCMS(ES):实测值474.2[M+H]+。
实施例S
4-({[4-(2-乙酰氨基吡啶-4-基)吡啶-2-基](吡嗪-2-基)氨基}甲基)-3-氟-N-羟基苯甲酰胺
在室温下向(5)(205mg,0.43mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液添加乙酰氯(0.04mL,0.51mmol)和三乙胺(0.07mL,0.51mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。然后将其用乙酰氯(0.04mL,0.51mmol)和三乙胺(0.07mL,0.51mmol)进行再处理并加热至40℃持续5h。在真空中除去溶剂并将残余物分配于H2O(5mL)和EtOAc(3×10mL)之间。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)清洗，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过用庚烷/EtOAc(19:1-0:1)的快速柱色谱法的纯化产生呈无色油状的(6)(100mg,45％)。
LCMS(ES):实测值515.2[M+H]+。
在室温下向(6)(100mg,0.19mmol)在THF(2mL)中的溶液添加NH4OH(32％在H2O中,0.06mL,0.49mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min来完成。将其通过添加1N HCl酸化至pH～1，然后通过添加饱和NaHCO3碱化至pH～8。然后将其分配于H2O(10mL)和EtOAc(3×15mL)之间。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以产生呈白色泡沫状的(7)(88mg,96％)。
LCMS(ES):实测值473.2[M+H]+。
向(7)(88mg,0.19mmol)在MeOH/THF(1:1,4mL)中的溶液添加NH2OH(50％在H2O中,0.46mL,7.5mmol)，接着添加6N NaOH(0.06mL,0.37mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15min。将其用1M KHSO4(12mL)淬灭并分配于H2O(35mL)和CH2Cl2(3×25mL)之间。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC的纯化产生呈白色固体的实施例S(39mg,44％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δH ppm:11.24(br.s.,1H),10.67(s,1H),9.13(br.s.,1H),8.73(d,J＝1.0Hz,1H),8.45(d,J＝5.3Hz,1H),8.42(d,J＝5.3Hz,1H),8.38(s,1H),8.29-8.32(m,1H),8.16(d,J＝2.5Hz,1H),7.69(s,1H),7.51(m,1H),7.43-7.47(m,2H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.35-7.39(m,1H),5.55(s,2H),2.12(s,3H)。
LCMS(ES):实测值474.2[M+H]+。
实施例T
3-氟-N-羟基-4-({[4-(6-甲磺酰氨基吡啶-3-基)吡啶-2-基](吡嗪-2-基)氨基}甲基)苯甲酰胺
在0℃下向(5)(201mg,0.47mmol)和三乙胺(0.19mL,1.4mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液添加甲磺酰氯(0.07mL,0.93mmol)。将反应混合物搅拌1h。然后将其用甲磺酰氯(0.07mL,0.93mmol)、三乙胺(0.19mL,1.4mmol)进行再处理并再搅拌1h。将反应混合物分配于H2O(5mL)和EtOAc(3×10mL)之间。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以产生呈棕色泡沫状的(6)(239mg,79％)。
LCMS(ES):实测值587.1[M+H]+。
向(6)(237mg,0.40mmol)在MeOH(3.4mL)中的溶液添加1N NaOH(2.02mL,2.02mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10min来完成。将其通过添加2N HCl酸化至pH～4，然后通过添加饱和的NaHCO3碱化至pH～8。然后将其分配于H2O(10mL)和CH2Cl2(3×15mL)之间。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过用EtOAc的快速柱色谱法的纯化产生呈米黄色固体的(7)(178mg,81％)。
LCMS(ES):实测值509.2[M+H]+。
向(7)(178mg,0.35mmol)在MeOH/THF(1:1,12mL)中的溶液添加NH2OH(50％在H2O中,0.86mL,14.0mmol)，接着添加6N NaOH(0.12mL,0.70mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。然后，将其用NH2OH(50％在H2O中,0.21mL,7.0mmol)、接着用6N NaOH(0.06mL,0.35mmol)进行再处理并再搅拌20min。将其用1M KHSO4(16mL)淬灭并分配于H2O(35mL)和CH2Cl2/MeOH(9:1,3×25mL)之间。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC的纯化产生实施例T(36mg,20％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δH ppm:10.85(br.s.,1H),9.02(br.s,1H),8.68(s,1H),8.56(d,J＝1.3Hz,1H),8.32(d,J＝5.3Hz,1H),8.26(s,1H),8.10(d,J＝2.5Hz,1H),7.92(d,J＝8.3Hz,1H),7.66(s,1H),7.50(m,1H),7.42-7.47(m,1H),7.34-7.42(m,2H),6.76(d,J＝8.1Hz,1H),5.52(s,2H),3.07(s,3H)。
LCMS(ES):实测值510.1[M+H]+。
实施例U
3-氟-N-羟基-4-({[4-(2-甲磺酰氨基吡啶-4-基)吡啶-2-基](吡嗪-2-基)氨基}甲基)苯甲酰胺
在0℃下向(5)(250mg,0.47mmol)和三乙胺(0.24mL,1.7mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液添加甲磺酰氯(0.09mL,1.16mmol)。将反应混合物搅拌1h。然后将其用甲磺酰氯(0.09mL,1.16mmol)、三乙胺(0.24mL,1.7mmol)进行再处理并再搅拌15min。将反应混合物分配于H2O(5mL)和CH2Cl2(3×10mL)之间。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以产生呈棕色油状的(6)(214mg,78％)。
LCMS(ES):实测值587.1[M+H]+。
向(6)(214mg,0.37mmol)在MeOH(3.4mL)中的溶液添加1N NaOH(1.82mL,1.82mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20min来完成。将其通过添加2N HCl酸化至pH～4，然后通过添加饱和的NaHCO3碱化至pH～8。然后将其分配于H2O(10mL)和CH2Cl2(3×15mL)之间。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过用EtOAc的快速柱色谱法的纯化产生呈米黄色泡沫状的(7)(200mg,～定量)。
LCMS(ES):实测值509.1[M+H]+。
向(7)(200mg,0.39mmol)在MeOH/THF(1:1,10mL)中的溶液添加NH2OH(50％在H2O中,1.43mL,23.6mmol)，接着添加6N NaOH(0.2mL,1.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15min。然后，将其用NH2OH(50％在H2O中,1.43mL,23.6mmol)进行再处理并再搅拌40min。将其用1M KHSO4(16mL)淬灭并分配于H2O(35mL)和CH2Cl2/MeOH(9:1,3×25mL)之间。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC的纯化产生呈白色固体的实施例U(34mg,17％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δH ppm:10.63-11.35(m,1H),9.16(br.s.,1H),8.73(d,J＝1.3Hz,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,1H),8.30(dd,J＝2.4,1.6Hz,1H),8.17(d,J＝5.1Hz,1H),8.15(d,J＝2.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.51(d,J＝11.1Hz,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.32-7.41(m,2H),6.89-7.05(m,2H),5.54(s,2H),3.04(s,3H)。
LCMS(ES):实测值510.1[M+H]+。
生物化学测定及数据
1)测定
i.生物化学测定描述
通过使用乙酰化的AMC标记的肽底物来评估针对所有锌依赖性HDAC 1至11的活性。底物RHKKAc用于所有I类HDAC和IIb类HDAC；对于HDAC 8，使用的底物为RHKAcKAc。使用IIa类特异性底物乙酰基-Lys(三氟乙酰基)-AMC来确定针对IIa类HDAC(HDAC 4、5、7、9)的活性(Lahm等人,2007,PNAS,104,17335-17340)。所有测定均基于AMC标记的底物与显影剂的结合。
本方案涉及两步反应：首先，将具有乙酰化赖氨酸侧链的底物与具有HDAC活性的样品进行孵育，以产生脱乙酰化产物，然后在第二步中将其通过添加显影剂进行消化以产生与脱乙酰化底物的量成比例的荧光信号。
ii.酶
人HDAC1(GenBank登录号NM_004964)，具有C-末端His标签和C-末端FLAG标签的全长，MW＝56kDa，在杆状病毒表达系统中表达。
人HDAC2(GenBank登录号NM_001527)，具有C-末端His标签的全长，MW＝56kDa，在杆状病毒表达系统中表达。
人HDAC3和人NCOR2的复合物在杆状病毒表达系统中共同表达，其中，人HDAC3(GenBank登录号NM_003883)，具有C-末端His标签的全长，MW＝49.7kDa，人NCOR2(氨基酸395-489)(GenBank登录号NM_006312)，N-末端GST标签，MW＝37.6kDa。
人HDAC4(GenBank登录号NM_006037)，具有N-末端GST标签的氨基酸627-1085，MW＝75.2kDa，在杆状病毒表达系统中表达。
人HDAC5(GenBank登录号NM_005474)，具有N-末端GST标签的全长，MW＝150kDa，在杆状病毒表达系统中表达。
重组人HDAC6(GenBank登录号BC069243)，全长，MW＝180kDa，使用N-末端GST标签通过Sf9昆虫细胞中的杆状病毒进行表达。
人HDAC7(GenBank登录号AY302468)，(a.a.518-末端)具有N-末端GST标签，MW＝78kDa，在杆状病毒表达系统中表达。
人HDAC8(GenBank登录号NM_018486)，具有C-末端His标签的全长，MW＝46.4kDa，在杆状病毒表达系统中表达。
人HDAC9(GenBank登录号NM_178423)，具有C-末端His标签的氨基酸604-1066，MW＝50.7kDa，在杆状病毒表达系统中表达。
人HDAC10(a.a.1-481)，GenBank登录号NM_032019，具有N-末端GST标签和C-末端His标签，MW＝78kDa，在杆状病毒表达系统中表达。
人HDAC11(全长)(GenBank登录号NM_024827)具有N-末端GST标签，MW＝66kDa，在杆状病毒表达系统中表达。
iii.反应条件
测定缓冲液：50mM Tris-HCl，pH 8.0，137mM NaCl，2.7mM KCl，1mM MgCl2。在使用前，添加1mg/mL BSA和DMSO。
HDAC1：2.68nM HDAC1和50mM HDAC底物在具有最终1％DMSO的反应缓冲液中。在30℃下孵育2小时。
HDAC2：3.33nM HDAC2和50mM HDAC底物在具有最终1％DMSO的反应缓冲液中。在30℃下孵育2小时。
HDAC3：1.13nM HDAC3和50mM HDAC底物在具有最终1％DMSO的反应缓冲液中。在30℃下孵育2小时。
HDAC6：0.56nM HDAC6和50mM HDAC底物在具有最终1％DMSO的反应缓冲液中。在30℃下孵育2小时。
HDAC8：46.4nM HDAC8和50mM HDAC8底物在具有最终1％DMSO的反应缓冲液中。在30℃下孵育2小时。
HDAC10：96.15nM HDAC10和50mM HDAC底物在具有最终1％DMSO的反应缓冲液中。在30℃下孵育2小时。
HDAC11：227.27nM HDAC11和50mM HDAC底物在具有最终1％DMSO的反应缓冲液中。在30℃下孵育2小时。
对于IIa类HDAC，测定缓冲液是相同的。
其他反应条件如下：
HDAC4：0.03nM HDAC4和50mM IIa类HDAC底物在具有最终1％DMSO的反应缓冲液中。在室温下孵育30分钟。
HDAC5：0.67nM HDAC5和50mM IIa类HDAC底物在具有最终1％DMSO的反应缓冲液中。在室温下孵育30分钟。
HDAC7：0.26nM HDAC7和50mM IIa类HDAC底物在具有最终1％DMSO的反应缓冲液中。在室温下孵育30分钟。
HDAC9：2.37nM HDAC9和50mM IIa类HDAC底物在具有最终1％DMSO的反应缓冲液中。在室温下孵育30分钟。
对照抑制剂：曲古抑菌素A(TSA)
荧光脱乙酰化标准物：Biomol,Cat#KI-142；
对于标准物对照，以测定浓度添加化合物至2.5μM荧光脱乙酰化标准物；在6μL中10剂量
对于荧光背景对照，以测定浓度添加化合物至50mM HDAC底物；在6μL中10剂量。
然后从化合物数据信号中减去荧光背景信号。
转化率％(conversion％)必须在5％与15％之间以获得最佳结果。
iv.测定程序
阶段1：通过HDAC酶与化合物的孵育对底物脱乙酰化
阶段2：通过添加显影剂以消化脱乙酰化底物并产生荧光色进而显影；检测：360/460Ex/Em
2)HDAC酶的抑制
图例：
****≥10μM
***≤10μM≥1μM
**≤1μM≥500nM
*≤500nM

Claims (31)

1.下式的化合物：
或其药物可接受的盐，其中：
R’独立地选自H和QR1；
各个Q独立地选自键、CO、CO2、NH、S、SO、SO2或O；
各个R1独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基、杂芳基、C1-C10环烷基、卤素、三氟甲基、C1-C10烷基芳基、C1-C10烷基杂芳基或C1-C10杂环烷基；
L独立地选自任选取代的6元含氮杂芳基；
Y独立地选自任选取代的6元含氮杂芳基；
各个M选自任选取代的5元至10元杂芳基；
W为锌结合基团，其不为COOR1；
各个R2独立地为氢或C1至C6烷基；以及
R3为芳基或杂芳基；
各个芳基或杂芳基可以被多至三个取代基取代，所述取代基选自C1-C6烷基、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氨基、C1-C3单烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3酰基氨基、C1-C3氨基烷基、单(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、C1-C3酰基氨基、C1-C3烷基磺酰基氨基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1-C3烷基氨基羰基、二C1-C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-C3烷基氨基磺酰基和二C1-C3烷基氨基磺酰基；以及
各个烷基、烯基或炔基可以被C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、卤素、NH2、NO2或羟基任选取代，
条件是，所述化合物不为
4-({[5-(6-氨基吡啶-3-基)吡啶-2-基](吡嗪-2-基)氨基}甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-({[5-(2-氨基吡啶-4-基)吡啶-2-基](吡嗪-2-基)氨基}甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-羟基-4-[({5-[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]吡啶-2-基}(吡嗪-2-基)氨基)甲基]苯甲酰胺；或者
N-羟基-4-{[(吡嗪-2-基)[5-(吡啶-4-基)吡啶-2-基]氨基]甲基}苯甲酰胺。
2.如权利要求1所述的化合物，其中W选自：
其中Pr2为H或硫醇保护基团，Z选自O、S或NH且T为N或CH。
3.如权利要求2所述的化合物，其中W为-CONHOH。
4.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基，优选地L为吡嗪基。
5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基，优选地Y为吡啶基。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中在L和Y的至少一个中、优选在L和Y两者中，直接连接于所述N的原子为碳，并且至少一个氮原子直接连接于所述碳。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中M为任选取代的5元至10元含氮杂芳基。
8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中M选自呋喃基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、四唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、氮杂吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、三唑基、噻二唑基和噁二唑基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中M选自嘧啶基、吲哚基、吡唑基、呋喃基、异噁唑基、吡啶基、氮杂吲哚基。
10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3为亚苯基或被卤素取代的亚苯基。
11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一个R2、优选两个R2为H。
12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L被H、C1-C10烷基或O-(C1-C10烷基)、卤素、C1-C10杂环烷基、芳基、三氟甲基或者杂芳基任选取代，优选被H任选取代。
13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中M被H、C1-C10烷基或O-(C1-C10烷基)、卤素、NH2、C1-C10杂环烷基、芳基、三氟甲基、NHC(O)Me、NHSO2Me或者杂芳基任选取代，优选被H、卤素、NH2、C1-C10烷基、NHC(O)Me、NHSO2Me或三氟甲基任选取代。
14.由以下表示的化合物：
或其药物可接受的盐，其中
M1为5元至6元单环杂芳基或8元至10元二环杂芳基，其被一个、两个或三个各自独立地选自RM的取代基任选取代；
RM每次出现时选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基；C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤素、NRaRb；-NRa-C(O)-Ra；和-NRaSO2-Ra(其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基和C3-6环烷基可以被一个、两个或三个卤素任选取代)；
R33选自卤素和C1-6烷基(被一个、两个或三个卤素任选取代)；
W为锌结合基团；
RLL选自H、CH3和卤素；
RYY为H、CH3和卤素；以及
Ra和Rb各自独立地选自H或C1-4烷基；或者Ra和Rb与它们连接的氮一起形成4元至6元杂环。
15.如权利要求14所述的化合物，其中M1为5元至6元单环杂芳基。
16.如权利要求14或15所述的化合物，其中M1由以下表示：
17.如权利要求14至16中任一项所述的化合物，其中RM每次出现时选自F、-CH3、NH2、-NH-C(O)-CH3；和-NH-SO2-CH3。
18.如权利要求14至17中任一项所述的化合物，其中所述化合物由以下表示：
19.如权利要求14至15中任一项所述的化合物，其中W选自：-C(O)NHOH和-C(O)-O-CH3。
20.由以下表示的化合物：
或其药物可接受的盐，其中
M1为5元单环杂芳基或8元至10元二环杂芳基，其被一个、两个或三个各自独立地选自RM的取代基任选取代；
RM每次出现时选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基；C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤素、NRaRb；-NRa-C(O)-Ra；和-NRaSO2-Ra(其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基和C3-6环烷基可以被一个、两个或三个卤素任选取代)；
R33每次出现时选自H、卤素和C1-6烷基(被一个、两个或三个卤素任选取代)；
W为锌结合基团；
RLL选自H、CH3和卤素；
RYY为H、CH3和卤素；以及
Ra和Rb各自独立地选自H或C1-4烷基；或者Ra和Rb与它们连接的氮一起形成4元至6元杂环。
21.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R’为氢或卤素。
22.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其如本文中所例示。
23.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其用于治疗。
24.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防由组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)介导的病况。
25.如权利要求24所述的化合物，其中所述病况为癌症、心脏肥大、慢性心力衰竭、炎性病况、心血管疾病、血红蛋白病、地中海贫血、镰状细胞病、CNS病症、自身免疫疾病、糖尿病、骨质疏松症、MDS、良性前列腺增生症、子宫内膜异位、口腔粘膜白斑、遗传相关的代谢紊乱、感染、Rubens-Taybi综合征、脆性X综合征或α-1抗胰蛋白酶缺乏症。
26.如权利要求24或25所述的化合物，其中所述病况为慢性淋巴细胞性白血病、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、间皮瘤、T-细胞淋巴瘤、心脏肥大、慢性心力衰竭、皮肤炎性病况(特别是银屑病、痤疮或湿疹)、肌肉骨骼炎性病况(特别是类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎或骨关节炎)或胃肠道的炎性病况(特别是炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或肠易激综合征)。
27.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其用于加速伤口愈合、保护毛囊或者用作免疫抑制剂。
28.包含权利要求1至22中任一项所述的化合物和药物可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
29.包含(a)如权利要求1至22中任一项所述的化合物和(b)另一HDAC抑制剂的产品，其同时、单独或相继地用于治疗或预防由HDAC介导的病况。
30.包含(a)由权利要求1至22中任一项所述的化合物和(b)另一化学治疗剂或抗肿瘤剂的产品，其同时、单独或相继地用于治疗或预防癌症。
31.治疗由组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)介导的病况的方法，其包括施用药物有效量的前述权利要求中任一项所述的化合物、组合物或产品。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109096272A (zh) * 2018-09-27 2018-12-28 沈阳药科大学 一种具有抗肿瘤活性的吲哚异羟肟酸类化合物及其应用

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ707366A (en) * 2012-11-07 2018-11-30 Karus Therapeutics Ltd Novel histone deacetylase inhibitors and their use in therapy
MX2015015450A (es) 2013-05-10 2016-03-17 Karus Therapeutics Ltd Inhibidores de histona desacetilasa novedosos.
GB201419228D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
GB201419264D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
GB201609786D0 (en) * 2016-06-03 2016-07-20 Karus Therapeutics Ltd Compounds and method of use
WO2018165520A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Vps-3, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102333761A (zh) * 2009-01-28 2012-01-25 卡鲁斯治疗有限公司 Scriptaid电子等排体及其在治疗中的用途
WO2012106343A2 (en) * 2011-02-01 2012-08-09 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Hdac inhibitors and therapeutic methods using the same
WO2014181137A1 (en) * 2013-05-10 2014-11-13 Karus Therapeutics Ltd Novel histone deacetylase inhibitors

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4017500A (en) 1973-07-16 1977-04-12 Schering Corporation Certain 8-amino-1,7-naphthyridines
US4792562A (en) 1985-12-04 1988-12-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. N-(pyrrol-1-yl)pyridinamines having memory enhancing activity
JPH0532662A (ja) 1990-11-09 1993-02-09 Nissan Chem Ind Ltd 置換ピラゾール誘導体および農園芸用殺菌剤
US5214038A (en) 1991-04-15 1993-05-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-(pyrido[3,4-b]-1,4-oxazinyl-4-yl)-1H-indoles and intermediates for the preparation thereof
AU2381397A (en) 1996-04-19 1997-11-12 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
EP0887348A1 (en) 1997-06-25 1998-12-30 Boehringer Mannheim Italia S.p.A. Bis-Indole derivatives having antimetastatic activity, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP3712529B2 (ja) 1998-04-24 2005-11-02 大鵬薬品工業株式会社 ３，３−ジピリジルアクリル酸アミド誘導体又はその薬学的に許容される塩
JP5278983B2 (ja) 1999-11-17 2013-09-04 塩野義製薬株式会社 アミド化合物の新規用途
GB9929988D0 (en) 1999-12-17 2000-02-09 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP3649395B2 (ja) 2000-04-27 2005-05-18 山之内製薬株式会社 縮合ヘテロアリール誘導体
US6608053B2 (en) 2000-04-27 2003-08-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heteroaryl derivatives
US6635640B2 (en) 2000-06-30 2003-10-21 Sugen, Inc. 4-heteroaryl-3-heteroarylidenyl-2-indolinones and their use as protein kinase inhibitors
AU2001295992A1 (en) 2000-10-24 2002-05-06 Sankyo Company Limited Imidazopyridine derivatives
JP2002255964A (ja) 2000-10-24 2002-09-11 Sankyo Co Ltd イミダゾピリジン誘導体
US6905669B2 (en) 2001-04-24 2005-06-14 Supergen, Inc. Compositions and methods for reestablishing gene transcription through inhibition of DNA methylation and histone deacetylase
US7429593B2 (en) 2001-09-14 2008-09-30 Shionogi & Co., Ltd. Utilities of amide compounds
PL213783B1 (pl) 2002-03-13 2013-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Podstawiona pochodna piperydyny lub piperazyny, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna
JP2003313126A (ja) 2002-04-23 2003-11-06 Sankyo Co Ltd イミダゾピリジン誘導体を有効成分とする医薬
JP2004002826A (ja) 2002-04-24 2004-01-08 Sankyo Co Ltd 高分子イミダゾピリジン誘導体
JP4235726B2 (ja) 2002-11-19 2009-03-11 国立大学法人 奈良先端科学技術大学院大学 大きな二光子吸収特性を示すアセチレン結合により連結されたビス（イミダゾリルポルフィリン金属錯体）を構成単位とするポルフィリン連鎖体及びその製造方法
AU2003900608A0 (en) 2003-02-11 2003-02-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hdac inhibitor
CN1922171B (zh) 2004-02-26 2012-10-17 Aska制药株式会社 嘧啶衍生物
BRPI0511722A (pt) 2004-06-01 2008-01-08 Hoffmann La Roche 3-amino-1-arilpropilindóis como inibidores da recaptação de monoamina
CA2581489A1 (en) 2004-10-06 2006-04-13 Recepticon Aps Use of compounds for the prevention of drug-induced cell toxicity
GB0423653D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
WO2006088949A1 (en) 2005-02-14 2006-08-24 Miikana Therapeutics, Inc. Fused heterocyclic compounds useful as inhibitors of histone deacetylase
WO2006102557A2 (en) 2005-03-22 2006-09-28 The President And Fellows Of Harvard College Treatment of protein degradation disorders
MX2007014619A (es) 2005-05-20 2009-02-13 Vertex Pharma Pirrolopiridinas de utilidad como inhibidores de proteina quinasa.
TW200716545A (en) 2005-06-10 2007-05-01 Sigma Tau Ind Farmaceuti Indole derivatives having anti-tumor activity
EP1940406A4 (en) 2005-10-21 2009-11-18 Merck & Co Inc POTASSIUM CHANNEL INHIBITORS
JP2009523812A (ja) 2006-01-19 2009-06-25 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド 融合へテロ二環式キナーゼ阻害剤
WO2007085540A1 (en) 2006-01-27 2007-08-02 Glaxo Group Limited 1h-indaz0l-4-yl-2 , 4-pyrimidinediamine derivatives
BRPI0710866A2 (pt) 2006-04-26 2012-08-14 Hoffmann La Roche compostos farmacÊuticos
WO2007127183A1 (en) 2006-04-26 2007-11-08 Genentech, Inc. Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and pharmaceutical compositions containing them
CN101489989A (zh) 2006-07-13 2009-07-22 协和发酵麒麟株式会社 戊二烯酰胺衍生物
KR101433629B1 (ko) 2006-09-11 2014-08-27 쿠리스 인코퍼레이션 아연 결합 부분을 함유한 티로신 키나아제 억제제
PL2343286T3 (pl) 2006-10-28 2015-06-30 Methylgene Inc Pochodne dibenzo[b,f][1,4]oksazepiny jako inhibitory deacetylazy histonowej
AU2007323215B2 (en) 2006-11-22 2012-07-19 Karus Therapeutics Limited Depsipeptides and their therapeutic use
AU2008210455A1 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-aminopyridine derivatives useful as kinase inhibitors
CN101663276A (zh) 2007-01-31 2010-03-03 沃泰克斯药物股份有限公司 用作激酶抑制剂的2-氨基吡啶衍生物
WO2008139987A1 (ja) 2007-04-26 2008-11-20 Japan Science And Technology Agency Ｇタンパク質共役型レセプタ－作動剤
WO2008137270A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 H. Lundbeck A/S Methods of diagnosing and monitoring of npy y5 based disorders
WO2008150827A1 (en) 2007-05-29 2008-12-11 Smithkline Beecham Corporation Naphthyridine, derivatives as p13 kinase inhibitors
GB0710528D0 (en) 2007-06-01 2007-07-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2009063240A1 (en) 2007-11-16 2009-05-22 Arrow Therapeutics Limited 2,4-diaminopyrimidine derivatives useful as inhibitors of aurora kinase
US20110288070A1 (en) 2008-05-05 2011-11-24 ROGERS Kathryn Methods for treating cognitive disorders using inhibitors of histone deacetylase
EP2324022A1 (de) 2008-08-05 2011-05-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituierte naphthyridine und ihre verwendung als arzneimittel
AU2009299894A1 (en) 2008-10-03 2010-04-08 Merck Serono S.A. 4 -morpholino-pyrido [3, 2 -d] pyrimidines active on Pi3k
GB2465405A (en) 2008-11-10 2010-05-19 Univ Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy
ES2534326T3 (es) 2009-08-20 2015-04-21 Karus Therapeutics Limited Compuestos tricíclicos heterocíclicos como inhibidores de la fosfoinositida 3-cinasa
GB201007347D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Karus Therapeutics Ltd Compounds
US20130227717A1 (en) 2010-10-08 2013-08-29 Life Sciences Research Partners Vzw Hdac inhibitors to treat charcot-marie-tooth disease
CN105859735B (zh) 2010-12-16 2018-03-09 霍夫曼-拉罗奇有限公司 三环pi3k抑制剂化合物和使用方法
EP2508510A1 (en) 2011-04-06 2012-10-10 Ikerchem, S.L. Hydroxyphenyl pyrrole compounds containing an hydroxamic acid as hdac inhibitors and medicinal applications thereof
WO2013013113A2 (en) 2011-07-20 2013-01-24 The General Hospital Corporation Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of bone disease
AU2012319188B2 (en) 2011-10-03 2016-11-24 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Novel molecules that selectively inhibit histone deacetylase 6 relative to histone deacetylase 1
JP6240078B2 (ja) 2011-10-04 2017-11-29 バルーク エス．ブルームバーグ インスティテュート 肝細胞癌を含む癌の阻害剤、および肝炎ウイルス複製の阻害剤としての置換アミノチアゾール
UA111754C2 (uk) * 2011-10-06 2016-06-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Заміщені бензиліндазоли для застосування як інгібіторів bub1-кінази для лікування гіперпроліферативних захворювань
KR102038462B1 (ko) 2011-12-15 2019-10-31 노파르티스 아게 Pi3k의 활성 또는 기능의 억제제의 용도
KR101415742B1 (ko) 2011-12-21 2014-07-04 영남대학교 산학협력단 6―아미노피리딘―3―올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 혈관신생으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물
GB201204125D0 (en) 2012-03-08 2012-04-25 Karus Therapeutics Ltd Compounds
US9695108B2 (en) 2012-08-23 2017-07-04 Georgetown University Compounds and methods of use thereof for treating tumors
NZ707366A (en) 2012-11-07 2018-11-30 Karus Therapeutics Ltd Novel histone deacetylase inhibitors and their use in therapy
JP6434416B2 (ja) 2012-11-08 2018-12-05 ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー ＰＤＥ４阻害剤とＰＩ３δ阻害剤または二重ＰＩ３δ−γキナーゼ阻害剤とを含有する薬学的組成物
US9169214B2 (en) 2012-12-21 2015-10-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compounds and compositions that bind and stabilize transthyretin and their use for inhibiting transthyretin amyloidosis and protein-protein interactions
US20160052926A1 (en) 2013-03-15 2016-02-25 Hutchison Medipharma Limited Novel pyrimidine and pyridine compounds and usage thereof
WO2014153280A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
GB201402431D0 (en) 2014-02-12 2014-03-26 Karus Therapeutics Ltd Compounds
EP3187497A4 (en) 2014-08-26 2018-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
GB201419228D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
GB201419264D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
GB201609786D0 (en) 2016-06-03 2016-07-20 Karus Therapeutics Ltd Compounds and method of use
WO2017222952A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 3- heteroaryl substituted 5-trifluoromethyl oxadiazoles as histone deacetylase 6 (hdac6) inhibitors
EP3475275B1 (en) 2016-06-23 2024-04-10 Merck Sharp & Dohme LLC 3-aryl and heteroaryl substituted 5-trifluoromethyl oxadiazoles as histone deacetylase 6 (hdac6) inhibitors
WO2017222950A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-heterocyclyl substituted 5-trifluoromethyl oxadiazoles as histone deacetylase 6 (hdac6) inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102333761A (zh) * 2009-01-28 2012-01-25 卡鲁斯治疗有限公司 Scriptaid电子等排体及其在治疗中的用途
WO2012106343A2 (en) * 2011-02-01 2012-08-09 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Hdac inhibitors and therapeutic methods using the same
WO2014181137A1 (en) * 2013-05-10 2014-11-13 Karus Therapeutics Ltd Novel histone deacetylase inhibitors

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109096272A (zh) * 2018-09-27 2018-12-28 沈阳药科大学 一种具有抗肿瘤活性的吲哚异羟肟酸类化合物及其应用
CN109096272B (zh) * 2018-09-27 2021-04-02 沈阳药科大学 一种具有抗肿瘤活性的吲哚异羟肟酸类化合物及其应用

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