CN107001340A - 二杂芳基组蛋白脱乙酰基酶抑制剂及其治疗用途 - Google Patents

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CN107001340A CN201580066132.7A CN201580066132A CN107001340A CN 107001340 A CN107001340 A CN 107001340A CN 201580066132 A CN201580066132 A CN 201580066132A CN 107001340 A CN107001340 A CN 107001340A
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斯蒂芬·约瑟夫·沙特勒沃斯
亚历山大·理查德·利亚姆·塞西尔
萨姆赫尔勒·迈克考米克
威廉·约翰·诺迪斯
西里尔·戴维·托马西
弗兰克·亚历山德勒·希尔瓦
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Karus Therapeutics Ltd
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Abstract

本发明是具有下式(式(I))的化合物：

Description

二杂芳基组蛋白脱乙酰基酶抑制剂及其治疗用途
发明领域
本发明涉及作为组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的抑制剂并因此具有治疗效用的新型化合物。
发明背景
HDAC为催化乙酰化赖氨酸残基水解的锌金属酶。在组蛋白中,这使赖氨酸返回至其质子化状态并且是真核转录控制的全局(global)机制，导致核小体中DNA的紧密包装。此外，可逆的赖氨酸乙酰化对于非组蛋白蛋白质是重要的调节过程。因此，能够调节HDAC的化合物具有重要的治疗潜力。
WO2010/086646公开了用作HDAC抑制剂的化合物。在权利要求书中，L被广泛地限定为“含氮”杂芳基。所有例示的化合物均要求L为吡啶基或苯并稠合吡啶基。
WO2014/072714也公开了用作HDAC抑制剂的化合物。然而，WO2014/072714具有L和Y作为封端基团的化合物，其中至少一个封端基团必须为5元含氮杂芳基。
发明概述
意外地发现，用包含两个氮原子的5元至12元杂芳基替代在WO2010/086646中所公开的化合物的两个L基团或在WO2014/072714中所公开的化合物的L和Y，在静脉施用后得到改善的血浆清除率。
下式化合物
其中：
为双键并且X为C；或者
为单键并且X为N、CH或CQR1；以及
其中：
n为1至10；
R为H或QR1；
各个R’独立地选自H和QR1；
各个Q独立地选自键、C1-C4亚烷基、CO、CO2、NH、S、SO、SO2或O；
各个R1独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C4烷氧基、芳基、杂芳基、C1-C10环烷基、卤素、C1-C10烷基芳基、C1-C10烷基杂芳基、C1-C10杂环烷基、NR2R3或三氟甲基，其中R2和R3为C1-C4烷基；
L独立地为5元至12元杂芳基，其中各个L包含至少两个氮原子；
W为锌结合基团；
各个芳基或杂芳基可以被多至五个取代基取代，所述取代基选自C1-C6烷基、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氨基、C1-C3单烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3酰基氨基、C1-C3氨基烷基、单(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、C1-C3酰基氨基、C1-C3烷基磺酰基氨基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1-C3烷基氨基羰基、二C1-C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-C3烷基氨基磺酰基和二C1-C3-烷基氨基磺酰基；以及
各个烷基、烯基或炔基可以被C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、卤素、NH2、NO2或羟基任选取代，
或者其药物可接受的盐。
本发明的化合物可用作HDAC的抑制剂，即，它们可用于治疗与HDAC的过度表达有关的疾病的方法。
发明描述
定义
如本文使用的，“烷基”是指C1-C10烷基，其可为直链或支链的。优选地，其为C1-C6烷基部分。更优选地，其为C1-C4烷基部分。实例包括甲基、乙基、正丙基和叔丁基。其可为二价的，例如亚丙基。
如本文使用的，“环烷基”包含3至10个碳原子。其可为一价或二价的。
如本文使用的，“烯基”是指C2-C10烯基。优选地，其为C2-C6烯基。更优选地，其为C2-C4烯基。烯基可为单不饱和或二不饱和的，更优选为单不饱和的。实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基和1-丁烯基。其可为二价的，例如亚丙烯基。
如本文使用的，“炔基”是直链或支链的C2-C10炔基。优选地，其为C2-C4炔基基团或部分。其可为二价的。
C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基中的每一个可以彼此任选取代，即被C2-C10烯基任选取代的C1-C10烷基。它们还可以被芳基、环烷基(优选C3-C10)、芳基或杂芳基任选取代。它们还可以被卤素(例如，F、Cl)、NH2、NO2或羟基取代。优选地，它们可以被多至10个卤素原子或更优选地被多至5个卤素取代。例如，它们可以被1、2、3、4或5个卤素原子取代。优选地，卤素为氟。例如，C1-C10烷基可以为CF3、CHF2、CH2CF3、CH2CHF2或CF2CF3或OCF3、OCHF2、OCH2CF3、OCH2CHF2或OCF2CF3。
如本文使用的，“芳基”是指单环、二环或三环的一价或二价的(视情况而定)芳香族基团，例如苯基、联苯基、萘基、蒽基，其可以被多至五个取代基任选取代，所述取代基优选地选自C1-C6烷基、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氨基、C1-C3单烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3酰基氨基、C1-C3氨基烷基、单(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、C1-C3-酰基氨基、C1-C3烷基磺酰基氨基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1-C3烷基氨基羰基、二C1-C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-C3烷基氨基磺酰基和二C1-C3烷基氨基磺酰基。
如本文使用的，“杂芳基”是指包含多至四个选自氧、氮和硫的杂原子的单环、二环或三环的一价或二价的(视情况而定)芳香族基团，例如噻唑基、异噻唑基、四唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基，所述基团被多至三个取代基任选取代，所述取代基优选地选自C1-C6烷基、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氨基、C1-C3单烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3酰基氨基、C1-C3氨基烷基、单(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、C1-C3酰基氨基、C1-C3烷基磺酰基氨基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1-C3烷基氨基羰基、二C1-C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-C3烷基氨基磺酰基和二C1-C3烷基氨基磺酰基。
将如以上所理解的，L为5元至12元杂芳基，其中各个L包含至少两个氮原子。该5元至12元杂芳基可以为二环的，例如，如实例B、C、G、K、N和P中所示的与5元杂芳基稠合的6元杂芳基。换言之，二环意指两个环共用两个原子。
在本发明的化合物中，某些L基团被R’取代。然而，它们仍可以被多至三个另外的选自上述定义的基团的取代基取代。优选R’为唯一的取代基。
如本文使用的，术语“杂环”或“杂环烷基”为包含多至4个选自氧、氮和硫的杂原子的一价或二价的碳环基团。其可为单环或二环的。其优选为饱和的。词语‘连接子’在本文中用于表示二价的。如果杂环为二价连接子，则杂环可通过碳原子或通过杂原子之一(例如，N)与相邻基团连接。杂环的实例为哌嗪或吗啉。
杂环可为单不饱和或双不饱和的。所述基团可以被多至三个取代基任选取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氨基、C1-C3单烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3酰基氨基、C1-C3氨基烷基、单(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、C1-C3酰基氨基、C1-C3烷基磺酰基氨基、卤素(例如，F)、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1-C3烷基氨基羰基、二C1-C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-C3烷基氨基磺酰基和二C1-C3烷基氨基磺酰基。
如本文使用的，在上述基团可加前缀“亚”。这意指所述基团是二价的，即连接子。
本发明的优选基团
基团W为锌螯合残基，即，能够与HDAC的活性位点的锌结合的亲金属性基团(metallophile)。合适的亲金属性基团是本领域技术人员已知的。
在优选的实施方案中，W选自：
其中R1如权利要求1中所定义，Pr2为H或硫醇保护基团，Z选自O、S或NH并且T为N或CH。
当W为COOR1时，R1不为卤素。更优选地，当W为COOR1时，R1为H或C1-C10烷基。
优选地，W为COOMe、-CONHOH、-CONHSO2CH3、-CONHNHSO2CH3、-CONHNH2、-CONH(2-吡啶基)、-NHCONHOH、四唑、羟基吡啶-2-硫酮或羟基吡啶-2-酮。优选地W不为COOR1。更优选地，W为-CONHOH、CONHSO2CH3、-CONHNHSO2CH3、-CONHNH2、-CONH(2-吡啶基)、-NHCONHOH、四唑、羟基吡啶-2-硫酮或羟基吡啶-2-酮。更优选地，W为-CONHOH、四唑、羟基吡啶-2-硫酮或羟基吡啶-2-酮。最优选地，W为-CONHOH。
优选地，至少一个、优选两个L基团独立地选自吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻二唑基和咪唑基，各个所述基团可以任选地与5元杂芳基稠合。优选地，该5元杂芳基包含N或O，优选N。
至少一个、优选两个L独立地选自吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻二唑基、噁二唑基和咪唑基，各个所述基团可以任选地与5元杂芳基稠合，其中该5元杂芳基包含至少一个N或O，优选N。
更优选地，至少一个、优选两个L为6元杂芳基，所述6元杂芳基独立地选自吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基。该6元杂芳基任选地与5元杂芳基稠合，优选与含氮杂芳基稠合。
优选地，至少一个L为吡嗪基。更优选地，各个L独立地选自吡嗪基和哒嗪基。更优选地，一个L为哒嗪基并且另一个L为吡嗪基。
或者R’独立地选自H和QR1；
各个Q独立地选自键、CO、CO2、NH、S、SO、SO2或O；
各个R1独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基、杂芳基、C1-C10环烷基、卤素、C1-C10烷基芳基、C1-C10烷基杂芳基、C1-C10杂环烷基或三氟甲基。
优选地，n为3至7。更优选地，n为6或7。
在优选的实施方案中，X为N-，或者X为C＝。优选地，X为N。
至少一个R’还可以为取代或未取代的芳基或O-(取代或未取代的芳基)。优选地，至少一个R’为芳基或O-芳基，其各自可以被卤素、氨基或C1-C10烷基取代。芳基可以在任何位置被取代。芳基可以为单、二或三取代的。
最优选地，至少一个R’选自H、C1-C10烷基、O-(C1-C10烷基)、N(C1-C10烷基)2、杂环烷基、三氟甲基或卤素，优选其中烷基被至少一个氟取代。
优选地，Q为键或-O-。更优选地，Q为键。当Q为键时，R1可以如对于R’所定义的。
或者，R1可以选自卤素(当Q为键时，优选为F)、C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，优选被卤素、N(C1-C10烷基)2、NH2、NO2或羟基取代。更优选地，R1为被卤素(优选为氟)取代的C1-C10烷基。所述C1-C10烷基可以被多至10个卤素原子取代，或优选地被多至5个卤素原子，即，1、2、3、4或5个卤素原子取代。例如，R1可以为CF3、CHF2、CH2CF3、CH2CHF2或CF2CF3。这意指R’可以为CF3、CHF2、CH2CF3、CH2CHF2或CF2CF3或OCF3、OCHF2、OCH2CF3、OCH2CHF2或OCF2CF3，最优选CF3。
在优选的实施方案中，R为H或C1至C6烷基，优选H。
优选地，在至少一个L、优选两个L中，直接键合于X的原子为碳，并且至少一个氮原子直接键合于所述碳(优选通过双键)。更优选地，所述氮原子为氢键受体。
优选地，除了N原子之外，L在杂芳基环中还包含至少一个选自N、O或S的其他杂原子。
在优选的实施方案中，各个L独立地选自：
在一些实施方案中，本发明由下式化合物表示：
其中：
为双键并且X为C；或者
为单键并且X为N、CH或CQR1；以及
其中：
n为1至10；
R为H或QR1；
各个R’独立地选自H和QR1；
各个Q独立地选自键、CO、CO2、NH、S、SO、SO2或O；
各个R1独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基、杂芳基、C1-C10环烷基、卤素、C1-C10烷基芳基、C1-C10烷基杂芳基、C1-C10杂环烷基或三氟甲基；
L独立地为5元至12元杂芳基，其中各个L包含至少两个氮原子；
W为锌结合基团；
各个芳基或杂芳基可以被多至五个取代基取代，所述取代基选自C1-C6烷基、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氨基、C1-C3单烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3酰基氨基、C1-C3氨基烷基、单(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、C1-C3酰基氨基、C1-C3烷基磺酰基氨基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1-C3烷基氨基羰基、二C1-C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-C3烷基氨基磺酰基和二C1-C3烷基氨基磺酰基；以及
各个烷基、烯基或炔基可以被C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、卤素、NH2、NO2或羟基任选取代，
或者其药物可接受的盐。
为了避免疑义，以上实施方案可以与本文描述的任何优选特征结合。
在一些实施方案中，本发明是由下式表示的化合物：
或其药物可接受的盐，
其中
L1为具有至少2个氮原子的5-6元单环杂芳基；
L2为具有至少2个氮原子的5元至6元单环杂芳基，或者具有至少2个氮原子的9元至10元二环杂芳基；其中L1和L2各自被一个、两个或三个各自独立地选自RL的取代基任选取代；
RL在每次出现时选自：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基；C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤素、NRaRb；-C(O)-NRaRb、-NRa-C(O)-Ra；以及-NRaSO2-Ra(其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基和C3-6环烷基可以被一个、两个或三个卤素或C1-6烷氧基任选取代)；
Ra和Rb各自独立地选自H或C1-4烷基；或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成4元至6元杂环；以及
W为锌结合基团。
优选地，化合物由下式表示：
其中RLL在每次出现时选自H、F、CF3和CH3。
优选地，其中L2为具有两个氮的6元单环杂芳基。
更优选地，化合物由下式表示：
其中R22选自H、F、NRaRb；C1-2烷氧基；和甲氧基甲基。
本发明的药物组合物包含如以上所定义的化合物以及药物可接受的载体或稀释剂。本发明的药物组合物通常包含高至85wt％的本发明化合物。更通常地，其包含高至50wt％的本发明化合物。优选的药物组合物为无菌的和无热源的。此外，本发明提供的药物组合物通常包含基本上为纯的光学异构体的本发明化合物。优选地，药物组合物包含本发明化合物的药物可接受的盐形式。例如，本文涵盖的是包含所公开的化合物和药物可接受的赋形剂的药物可接受的组合物。
如本文使用的，药物可接受的盐为与药物可接受的酸或碱的盐。药物可接受的酸包括：无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸或硝酸；以及有机酸，例如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、水杨酸、硬脂酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。药物可接受的碱包括碱金属(例如，钠或钾)氢氧化物和碱土金属(例如，钙或镁)氢氧化物和诸如烷基胺、芳基胺或杂环胺的有机碱。
为了避免疑义，本发明还包括在体内反应以提供本发明的化合物的前药。
发现本发明的化合物为HDAC的抑制剂。因此，本发明的化合物在治疗受HDAC活性影响的病况中是治疗有用的。
本发明的化合物可通过对本领域技术人员而言显而易见的合成路线进行制备，例如，基于实施例。
发现本发明的化合物为HDAC的抑制剂。因此，本发明的化合物是治疗有用的。
本发明的化合物和包含它们的组合物可以以多种剂型进行施用。在一个实施方案中，包含本发明的化合物的药物组合物可以配制为适于口服、直肠、肠胃外、鼻内或经皮施用的形式，或适于通过吸入施用或通过栓剂施用的形式。典型的施用途径为肠胃外、鼻内或经皮施用或通过吸入施用。
本发明的化合物可以口服施用，例如以片剂、糖锭剂、锭剂、水性混悬剂或油性混悬剂、可分散的粉末剂或颗粒剂的形式施用。本发明的优选药物组合物为适于口服施用的组合物，例如片剂和胶囊剂。
本发明的化合物还可以肠胃外施用，无论皮下、静脉内、肌内、胸骨内、经皮施用还是通过输注技术施用。化合物还可以以栓剂形式施用。
本发明的化合物还可以通过吸入施用。与许多通过口服途径摄取的药物相比，吸入药物的优点在于它们直接递送至血液供给丰富的区域。因此，由于肺泡具有巨大的表面积和丰富的血液供给并且避免了首过代谢，吸收是非常迅速的。其他优点可以是治疗肺系统的疾病，使得通过吸入的递送药物将药物递送至需要治疗的细胞附近。
本发明还提供了包含这种药物组合物的吸入装置。通常所述装置为定量吸入器(MDI)，其包含药物可接受的化学推进剂以将药物推出吸入器。
本发明的化合物还可通过鼻内施用进行施用。鼻腔的高渗透性组织非常适于接受药物并且迅速且有效地将其吸收，相比片剂形式的药物更迅速和有效。鼻药物递送与注射相比具有更少的疼痛和侵入性，在患者中产生较少的焦虑。通过该方法，吸收非常迅速并且通常避免了首过代谢，因此降低了患者间的差异性。此外，本发明还提供了包含这种药物组合物的鼻内装置。
本发明的化合物还可通过经皮施用进行施用。因此，本发明还提供了包含本发明化合物的经皮贴剂。
本发明的化合物还可通过舌下施用进行施用。因此，本发明还提供了包含本发明化合物的舌下片剂。
本发明的化合物还可与减少物质通过患者正常代谢以外的过程降解的试剂一起进行配制，所述试剂例如抗菌剂，或者针对可存在于患者体内或者存在于在患者体表或患者体内生活的共生或寄生生物体中并且能够降解化合物的蛋白酶的抑制剂。
用于口服施用的液体分散体可为糖浆剂、乳剂和混悬剂。
混悬剂和乳剂可以包含例如作为载体的天然胶、琼脂、海藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。用于肌内注射的混悬剂或溶液可以包含与活性化合物一起的药物可接受的载体，例如，无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二元醇(例如，丙二醇)，并且如果需要，包含合适量的盐酸利多卡因。
用于注射或输注的溶液可以包含例如作为载体的无菌水，或者优选地其可以为无菌的、水性的、等渗盐水溶液的形式。
在一个实施方案中，本发明的化合物可以与诸如SAHA的另一已知的HDAC抑制剂组合使用。在该实施方案中，组合产物可以配制为使得其包含用于同时使用、单独使用或相继使用的每种药物。
本发明的化合物可以用于癌症的治疗和预防，并且可以用于单一疗法或用于组合疗法。当用于组合疗法时，本发明的化合物通常与小的化合物(例如铂复合物、抗代谢物、DNA拓扑异构酶抑制剂)、辐射、基于抗体的疗法(例如赫赛汀和利妥昔单抗)、抗癌接种、基因疗法、细胞疗法、激素疗法或细胞因子疗法一起使用。
在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物与另一化学治疗剂或抗肿瘤剂组合用于治疗癌症。这类其他化学治疗剂或抗肿瘤剂的实例包括：包括顺铂和卡铂的铂复合物、米托蒽醌、诸如长春新碱和长春花碱的长春花生物碱、诸如道诺霉素和阿霉素的蒽环类抗生素、诸如苯丁酸氮芥和美法仑的烷基化试剂、诸如紫杉醇的紫杉烷类、诸如甲氨蝶呤和雷替曲塞的叶酸拮抗剂、诸如依托泊苷的表鬼臼毒素、诸如伊立替康及其活性代谢物SN38的喜树碱和诸如WO02/085400中公开的DNA甲基化抑制剂的DNA甲基化抑制剂。
因此，根据本发明，提供了包含本发明的化合物和另一化学治疗剂或抗肿瘤剂的产品，作为以同时、单独或相继使用以缓解癌症的组合制剂。根据本发明，还提供了本发明的化合物在用于通过与另一化学治疗剂或抗肿瘤剂共施用而缓解癌症的药物的制备中的用途。本发明的化合物和所述其他试剂可以以任何顺序进行施用。在这两种情况下，本发明的化合物和其他试剂可以一起施用，或者如果单独施用，则以任何医师决定的顺序施用。
HDAC被认为有助于多种不同疾病的病理学和/或症状学，这使得通过抑制HDAC使对象中HDAC活性降低可用于在治疗上解决这些疾病状态。在本文中描述了使用本发明的HDAC抑制剂可以治疗的各种疾病的实例。
可以使用本发明的HDAC抑制剂来治疗的一组适应症为涉及不期望或不受控制的细胞增殖的那些适应症。这类适应症包括良性肿瘤、诸如原发性肿瘤和肿瘤转移的各种类型的癌症、再狭窄(例如，冠状动脉病变、颈动脉病变和脑部病变)、内皮细胞的异常刺激(动脉粥样硬化)、由于手术而造成的身体组织损伤、异常的伤口愈合、异常的血管生成、产生组织纤维化的疾病、重复性运动病症、未高度血管化的组织的病症、和与器官移植有关的增殖应答。对于HDAC抑制剂的更具特异性的适应症包括但不限于前列腺癌、肺癌、急性白血病、多发性骨髓瘤、膀胱癌、肾癌、乳腺癌、结直肠癌、神经母细胞瘤和黑素瘤。
在一个实施方案中，提供了用于治疗与不期望的和不受控制的细胞增殖有关的疾病的方法。所述方法包括向遭受不受控制的细胞增殖的对象施用治疗有效量的本发明的HDAC抑制剂，以便减少所述不受控制的细胞增殖。待使用的抑制剂的具体剂量将取决于疾病状态的严重程度、施用途径和由主治医师可以决定的相关因素。通常，可接受的和有效的日剂量为足以有效减缓或消除不受控制的细胞增殖的量。
本发明的HDAC抑制剂还可以与其他试剂结合使用以抑制不期望的和不受控制的细胞增殖。可与本发明的HDAC抑制剂结合使用的其他抗细胞增殖剂的实例包括但不限于视黄酸及其衍生物、2-甲氧基雌二醇、AngiostatinTM蛋白、EndostatinTM蛋白、苏拉明、角鲨胺、金属蛋白酶-I的组织抑制剂、金属蛋白酶-2的组织抑制剂、纤溶酶原激活物抑制剂-1、纤溶酶原激活物抑制剂-2、软骨源抑制剂、紫杉醇、血小板因子4、硫酸鱼精蛋白(鲱精蛋白)、硫酸化甲壳质衍生物(由皇后蟹(queen crab)壳制得)、硫酸化多糖肽聚糖复合物(sp-pg)、星孢菌素；包括诸如脯氨酸类似物((1-氮杂环丁烷-2-羧酸(LACA)、顺式羟脯氨酸、d,l-3,4-脱氢脯氨酸、硫代脯氨酸)、β-氨基丙腈富马酸酯、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3H)-噁唑酮的基质代谢调节剂；甲氨蝶呤、米托蒽醌、肝素、干扰素、2巨球蛋白-血清、chimp-3、胰凝乳蛋白酶抑制剂、β-环糊精十四硫酸酯、依波尼霉素(eponemycin)；烟曲霉素、硫代苹果酸金钠、d-青霉胺(CDPT)、β-1-抗胶原酶-血清、α-2-抗纤维蛋白溶酶、比生群、氯苯扎利二钠、n-(2-羧基苯基-4-氯邻氨基苯甲酸二钠或“CCA”、沙利度胺；抑制血管生成的类固醇(angiostatic steroid)、羧基氨基咪唑；诸如BB94的金属蛋白酶抑制剂。可以使用的其他抗血管生成剂包括抗体，优选针对这些血管生成生长因子的单克隆抗体：bFGF、aFGF、FGF-5、VEGF亚型、VEGF-C、HGF/SF和Ang-1/Ang-2。FerraraN.和Alitalo,K.“Clinicalapplication of angiogenic growth factors and their inhibitors(血管生成生长因子及其抑制剂的临床应用)(1999)Nature Medicine 5:1359-1364。
通常，良性肿瘤中的细胞保持它们的分化特征并且不以完全不受控制的方式进行分裂。良性肿瘤通常为局部性和非转移性的。可以使用本发明的HDAC抑制剂治疗的良性肿瘤的具体类型包括血管瘤、肝细胞腺瘤、海绵状血管瘤、局灶性结节性增生、听神经瘤、神经纤维瘤、胆管腺瘤、胆管囊腺瘤(cystanoma)、纤维瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤、间皮瘤、畸胎瘤、粘液瘤、结节性再生性增生、沙眼和化脓性肉芽肿。
在恶性肿瘤的情况下，细胞变成未分化的，不应答于身体的生长控制信号，并且以不受控制的方式繁殖。恶性肿瘤是侵袭性的并且能够扩散至远处部位(转移性)。恶性肿瘤通常分为两类：原发性和继发性。原发性肿瘤直接源于它们存在的组织。继发性肿瘤或转移性瘤是源于身体中的其他部位但现在已经扩散至远处器官的肿瘤。转移的常见途径为直接生长至邻近的结构中、通过血管系统或淋巴系统扩散和沿着组织平面和身体空隙(腹膜液、脑脊液等)的轨迹。
可以使用本发明的HDAC抑制剂治疗的癌症或恶性肿瘤(原发性或继发性)的具体类型包括但不限于白血病、乳腺癌、皮肤癌、骨癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、脑癌、喉癌、胆囊癌、胰腺癌、直肠癌、甲状旁腺癌、甲状腺癌、肾上腺癌、神经组织癌、头颈癌、结肠癌、胃癌、支气管癌、肾癌、基底细胞癌、溃疡型和乳头型的鳞状细胞癌、转移性皮肤癌、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、网状细胞肉瘤、骨髓瘤、巨细胞瘤、小细胞肺肿瘤、胆结石、胰岛细胞瘤、原发性脑瘤、急性和慢性的淋巴细胞瘤和粒细胞瘤、毛细胞肿瘤、腺瘤、增生、髓样癌、嗜铬细胞瘤、粘膜神经瘤、肠神经节瘤(intestinal ganglioneuromas)、增生性角膜神经瘤、马凡氏体质肿瘤(marfanoid habitus tumour)、Wilms氏肿瘤、精原细胞瘤、卵巢瘤、平滑肌肿瘤(leiomyomater tumour)、宫颈非典型增生和原位癌、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、软组织肉瘤、恶性类癌、局部皮肤损伤、蕈状霉菌病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、成骨肉瘤和其他肉瘤、恶性高钙血症、肾细胞肿瘤、真性红细胞增多症、腺癌(adenocarcinoma)、多形性胶质母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、恶性黑素瘤、表皮样癌以及其他癌和肉瘤。
本发明的HDAC抑制剂还可以用于治疗由于在手术期间对身体组织的损伤而造成的异常细胞增殖。这些损伤可能由于诸如关节手术、肠道手术和瘢痕瘤疤痕形成的多种手术程序而导致。可以使用本发明的HDAC抑制剂治疗的产生纤维化组织的疾病包括肺气肿。可以使用本发明治疗的重复性运动障碍包括腕管综合征。可以使用本发明治疗的细胞增殖病症的实例为骨肿瘤。
可以使用本发明的HDAC抑制剂治疗的与器官移植有关的增殖反应包括有助于潜在的器官排斥或相关并发症的增殖反应。具体地，这些增殖反应可以在心脏、肺、肝、肾和其他身体器官或器官系统的移植期间发生。
可以使用本发明治疗的异常血管生成包括伴随有以下的那些异常血管生成：类风湿性关节炎、与缺血-再灌注相关的脑水肿和脑损伤、皮质缺血、卵巢增生和血管过多(hypervascularity)、多囊卵巢综合征、子宫内膜异位、银屑病、糖尿病视网膜病变和其他眼部血管生成疾病，例如早产性视网膜病变(晶状体后纤维形成性)、黄斑变性、角膜移植排斥、新生血管性青光眼(neuroscular glaucoma)和Oster Webber综合征。
可以根据本发明治疗的与不受控制的血管生成有关的疾病的实例包括但不限于视网膜/脉络膜新血管生成和角膜新血管生成。包括视网膜/脉络膜新血管生成的一些成分的疾病的实例包括但不限于Best氏疾病、近视、视盘先天性小凹、Stargart氏病、Paget氏病、静脉阻塞、动脉阻塞、镰状细胞性贫血、类肉瘤、梅毒、弹性纤维假黄瘤颈动脉阻塞性疾病(pseudoxanthoma elasticum carotid apo structive diseases)、慢性葡萄膜炎/玻璃体炎、分枝杆菌感染、Lyme氏病、系统性红斑狼疮、早产性视网膜病变、Eale氏病、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、Bechet氏病、引起视网膜炎或脉络膜炎(chroiditis)的感染、推定的眼组织胞浆菌病、睫状体平坦部炎、慢性视网膜脱落、高粘度综合征、弓形体病、创伤和激光后并发症、与rubesis相关的疾病(踝的新血管生成)和由维管组织或纤维组织的异常增殖引起的疾病(包括所有形式的增生性玻璃体视网膜病变)。角膜新血管生成的实例包括但不限于流行性角膜结膜炎、维生素A缺乏症、隐形眼镜配戴过度、特应性角膜炎、上角膜缘角膜炎、翼状胬肉干燥性角膜炎、干燥综合征、酒渣鼻、泡性角膜炎(phylectenulosis)、糖尿病视网膜病变、早产性视网膜病变、角膜移植排斥、蚕蚀性角膜溃疡、Terrien氏边缘性角膜变性、边缘性角质层分离、多动脉炎、韦格纳结节病、巩膜炎、类天疱疮(periphigoid)放射状角膜切开术、新生血管性青光眼和晶状体后纤维组织形成、梅毒、分枝杆菌感染、脂质变性、化学性灼伤、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯疱疹感染、带状疱疹感染、原虫感染和卡波西肉瘤。
与不受控制的血管生成有关的慢性炎性疾病也可以使用本发明的HDAC抑制剂进行治疗。慢性炎症依赖于毛细管芽的连续形成以保持炎性细胞的流入。炎性细胞的流入和存在产生肉芽肿，并因此保持慢性炎性状态。单独使用HDAC抑制剂或与其他抗炎剂结合使用HDAC抑制剂来抑制血管生成可以防止肉芽肿形成，由此缓解疾病。慢性炎性疾病的实例包括但不限于诸如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的炎性肠病、银屑病、结节病和类风湿性关节炎。
诸如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的炎性肠病的特征在于在胃肠道中各种部位的慢性炎症和血管生成。例如，克罗恩氏病以最常影响末端回肠和结肠的慢性透壁性炎性疾病形式出现，但是还可以在从口到肛门以及肛周区域的胃肠道的任何部分中出现。患有克罗恩氏病的患者通常有与腹痛、发烧、厌食、体重减轻和腹胀相关的慢性腹泻。溃疡性结肠炎也是出现在结肠粘膜中的慢性、非特异性、炎性和溃疡性的疾病，并且其特征在于存在血性腹泻。这些炎性肠病通常由遍及胃肠道的慢性肉芽肿炎症(包括炎性细胞的圆柱状物(cylinder)周围的新毛细管芽)引起。通过这些抑制剂的血管生成抑制应当抑制所述芽的形成并且防止肉芽肿的形成。炎性肠病还显示出另外的肠道临床表现，如皮肤损伤。这类损伤的特征在于炎症和血管生成，并且可以在胃肠道以外的许多部位出现。通过本发明的HDAC抑制剂来抑制血管生成可以减少炎性细胞的流入并且防止损伤形成。
结节病是另一种慢性炎性疾病，其特征为多系统肉芽肿病症。这种疾病的肉芽肿可以在身体的任何部位形成。因此，症状取决于肉芽肿的部位以及疾病是否是活性的。肉芽肿是由提供炎性细胞的连续供应的血管生成毛细管芽产生的。通过使用本发明的HDAC抑制剂来抑制血管生成，可以抑制这种肉芽肿形成。银屑病也是慢性且复发性的炎性疾病，其特征在于不同大小的丘疹和斑块。单独使用这些抑制剂或与其他抗炎剂结合使用这些抑制剂的治疗应当防止维持特征性病变所必需的新血管的形成并使患者减轻症状。
类风湿性关节炎(RA)也是慢性炎性疾病，其特征在于外周关节的非特异性炎症。在关节的滑膜衬里中的血管被认为经历血管生成。除了形成新血管网络之外，内皮细胞还释放导致血管翳生长和软骨破坏的因子和活性氧物质。与血管生成相关的因子可以积极地促进和帮助维持类风湿性关节炎的慢性炎性状态。单独使用本发明的HDAC抑制剂或与其他抗RA剂结合使用本发明的HDAC抑制剂的治疗可以防止维持慢性炎症所必需的新血管的形成。
本发明的化合物还可以用于治疗心脏/脉管系统疾病，如肥大、高血压、心肌梗死、再灌注、缺血性心脏病、心绞痛、心律不齐、高胆固醇血症、动脉粥样硬化和中风。所述化合物还可以用于治疗神经变性病症/CNS病症，如急性和慢性的神经疾病，包括中风、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化症和阿尔茨海默氏病。
本发明的化合物还可以用作抗微生物剂，例如抗细菌剂。因此，本发明还提供了用于治疗细菌性感染的化合物。本发明的化合物可以用作针对病毒性、细菌性、真菌性和寄生性感染的抗感染化合物。感染的实例包括原虫寄生性感染(包括疟原虫、小隐孢子虫、刚地弓形虫、神经肉孢子虫和艾美球虫(Eimeria sp.))。
本发明的化合物特别适用于治疗不期望的或不受控制的细胞增殖，优选地适用于治疗良性肿瘤/增生和恶性肿瘤，更优选地适用于治疗恶性肿瘤，且最优选地适用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、间皮瘤、T-细胞淋巴瘤。
在本发明的优选的实施方案中，本发明的化合物用于缓解癌症、心脏肥大、慢性心力衰竭、炎性病况、心血管疾病、血红蛋白病、地中海贫血、镰状细胞病、CNS病症、自身免疫疾病、器官移植排斥、糖尿病、骨质疏松症、MDS、良性前列腺增生症、口腔粘膜白斑、遗传相关的代谢紊乱、感染、Rubens-Taybi综合征、脆性X综合征或α-1抗胰蛋白酶缺乏症，或用于加速伤口愈合，用于保护毛囊或用作免疫抑制剂。
通常，所述炎性病况为皮肤炎性病况(例如银屑病、痤疮和湿疹)、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎(RA)、炎性肠病(IBD)、克罗恩氏病或结肠炎。
通常，所述癌症为慢性淋巴细胞性白血病、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、间皮瘤或T-细胞淋巴瘤。
通常，所述心血管疾病为高血压、心肌梗死(MI)、缺血性心脏病(IHD)(再灌注)、心绞痛、心律不齐、高胆固醇血症、高脂血症、动脉粥样硬化、中风、心肌炎、充血性心力衰竭、原发性和继发性(即扩张型(充血性))心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病、外周血管疾病、心动过速、高血压或血栓形成。
通常，所述遗传相关的代谢紊乱为囊性纤维化(CF)、过氧化物酶体生物合成紊乱或肾上腺脑白质营养不良。
通常，本发明的化合物用作器官移植后的免疫抑制剂。
通常，所述感染为病毒性、细菌性、真菌性或寄生性感染，特别地感染由金黄色葡萄球菌(S aureus)、痤疮丙酸杆菌(P.acne)、念珠菌(candida)或曲霉菌(aspergillus)引起。
通常，所述CNS病症为亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默氏病、多发性硬化症或肌萎缩性侧索硬化症。
在该实施方案中，本发明的化合物可以用于缓解癌症、心脏肥大、慢性心力衰竭、炎性病况、心血管疾病、血红蛋白病、地中海贫血、镰状细胞病、CNS病症、自身免疫疾病、糖尿病或骨质疏松症，或用作免疫抑制剂。
本发明的化合物还可以用于缓解慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、间皮瘤、T-细胞淋巴瘤、心脏肥大、慢性心力衰竭或皮肤炎性病况，特别是银屑病、痤疮或湿疹。
本发明的化合物可以用于治疗动物，优选地用于治疗哺乳动物且更优选地用于治疗人。
在适当的情况下，本发明的化合物可以预防性地用于降低这类病况的发病率。
在使用中，将治疗有效量的本发明的化合物施用于患者。根据具体化合物的活性、受治疗对象的年龄、体重和病况、疾病的类型和严重程度以及施用的频率和途径，典型剂量为约0.001至50mg/千克体重。
可以通过任何合适的测定、如在WO2008/062201中描述的测定来测试本发明的化合物的HDAC抑制活性。
下列实施例例示本发明。
实施例A
7-[双(吡嗪-2-基)氨基]-N-羟基庚酰胺
将2-碘吡嗪(2)(2.59g，27.2mmol)、吡嗪-2-胺(1)(5.10g，24.8mmol)、Cs2CO3(24.2g，74.3mmol)和Xantphos(573mg，0.99mmol)在二噁烷(100mL)中的溶液用Ar(g)吹扫10min。添加Pd2(dba)3(680mg，0.74mmol)并将混合物加热至90℃过夜。一旦冷却，将其分配于H2O(200mL)和EtOAc(3×200mL)之间。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将所得的残余物通过用己烷/EtOAc(4:1-0:1)、然后用EtOAc/MeOH(1:0-3:1)的快速柱色谱法进行纯化以产生呈灰白色固体的(3)(2.58g，60％)。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δH ppm:8.99(d,J＝1.4Hz,2H),8.30(dd,J＝2.6,1.5Hz,2H),8.11(d,J＝2.7Hz,2H)。
LCMS(ES):实测值174.1[M+H]+。
在0℃于Ar(g)下将NaH(60％)(121mg，3.0mmol)分批添加至含N-(吡嗪-2-基)吡嗪-2-胺(3)(475mg，2.74mmol)的DMF(10mL)中。然后将反应混合物搅拌20min并添加乙基-7-碘代庚酸酯(857mg，3.0mmol)。将反应混合物在70℃于Ar(g)下搅拌1h。一旦冷却，将其分配于H2O(10mL)和EtOAc(3×10mL)之间。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将所得的残余物通过用己烷/EtOAc(1:0-2:3)的快速柱色谱法进行纯化以产生呈黄色固体的7-[双(吡嗪-2-基)氨基]庚酸乙酯(4)(709mg，78％)。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δH ppm:8.59(d,J＝1.3Hz,2H),8.25-8.32(m,2H),8.16(d,J＝2.4Hz,2H),4.07-4.22(m,4H),2.28(t,J＝7.4Hz,2H),1.68-1.81(m,2H),1.62(五重峰,J＝7.3Hz,2H),1.32-1.46(m,4H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS(ES):实测值330.2[M+H]+。
向(4)(709mg，2.15mmol)在MeOH/THF(1:1，20mL)中的溶液添加羟胺(50％w/w在H2O中；2.84mL，43.0mmol)，接着添加6N NaOH(0.72mL，4.3mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。然后，将其用1M KHSO4(30mL)淬灭并分配于H2O(20mL)和CH2Cl2(3×50mL)之间。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩以产生呈白色固体的7-[双(吡嗪-2-基)氨基]-N-羟基庚酰胺(A)(378mg，56％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH ppm:10.30(br.s.,1H),8.59-8.67(m,3H),8.33(dd,J＝2.4,1.5Hz,2H),8.21(d,J＝2.6Hz,2H),4.07-4.17(m,2H),1.91(t,J＝7.3Hz,2H),1.54-1.69(m,2H),1.44(五重峰,J＝7.2Hz,2H),1.16-1.36(m,4H)。
LCMS(ES):实测值317.2[M+H]+。
实施例B
N-羟基-7-[(吡嗪-2-基)({[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基})氨基]庚酰胺
在Ar(g)下向烧瓶添加2-碘吡嗪(1)(10g，48.5mmol)、7-氨基庚酸乙酯盐酸盐(2)(13.2g，63.1mmol)、Cs2CO3(47.5g，145.5mmol)和CuI(0.461g，2.42mmol)。然后添加DMF(100mL)，接着添加2-异丁酰基环己酮(1.62mL，9.7mmol)。然后使反应混合物在室温于Ar(g)下搅拌过夜。将混合物分配于H2O(10mL)和EtOAc(3×50mL)之间。将合并的有机物用盐水(2×25mL)清洗，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过用己烷/EtOAc(7:3-3:7)的快速柱色谱法进行纯化以产生呈棕色固体的乙基-7-[(吡嗪-2-基)氨基]庚酸酯(3)(11.25g，93％)。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δH ppm:7.44-9.08(m,3H),5.00(br.s.,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.35(t,J＝6.8Hz,2H),2.31(t,J＝7.4Hz,2H),1.59-1.72(m,4H),1.33-1.50(m,4H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS(ES):实测值252.0[M+H]+。
将(3)(100mg，0.40mmol)、8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(74.2mg，0.48mmol)、Cs2CO3(390mg，1.20mmol)和BINAP(15mg，0.02mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液用Ar(g)吹扫10min。添加Pd2(dba)3(11mg，0.012mmol)并将混合物加热至90℃过夜。一旦冷却，将其分配于H2O(10mL)和EtOAc(3×10mL)之间。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将所得的残余物通过快速柱色谱法进行纯化以产生呈灰白色固体的(4)(110mg，75％)。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δH ppm:8.43(d,J＝0.8Hz,1H),8.34(dd,J＝2.5,1.4Hz,1H),8.27(d,J＝2.4Hz,1H),8.16-8.23(m,2H),7.74-7.81(m,1H),4.43(dd,J＝8.3,7.0Hz,2H),4.03-4.16(m,2H),2.19-2.31(m,2H),1.77(五重峰,J＝7.4Hz,2H),1.59(五重峰,J＝7.3Hz,2H),1.28-1.46(m,4H),1.18-1.27(m,3H)。
LCMS(ES):实测值370.2[M+H]+。
向(4)(110mg，0.30mmol)在MeOH/THF(1:1，5mL)中的溶液添加羟胺(50％w/w在H2O中；0.60mL，6mmol)，接着添加NaOH(95mg，2.38mmol)。将混合物在室温下搅拌10min。然后，将其在真空中浓缩并通过用H2O/MeCN(19:1-1:1)的反相柱色谱法进行纯化以产生呈白色固体的N-羟基-7-[(吡嗪-2-基)({[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基})氨基]庚酰胺(B)(24.6mg，23％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH ppm:8.59-8.72(m,1H),8.53(d,J＝1.5Hz,1H),8.43-8.50(m,1H),8.40(dd,J＝2.5,1.4Hz,1H),8.23-8.35(m,1H),7.91(d,J＝4.5Hz,1H),4.20-4.48(m,2H),1.85(t,J＝7.3Hz,2H),1.55-1.78(m,2H),1.41(五重峰,J＝7.2Hz,2H),1.11-1.35(m,4H)。
LCMS(ES):实测值357.2[M+H]+。
实施例C
N-羟基-7-[(吡嗪-2-基)({吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基})氨基]庚酰胺
在Ar(g)下向烧瓶添加2-碘吡嗪(1)(3.5g，17.0mmol)、7-氨基庚酸甲酯盐酸盐(2)(4.3g，22.1mmol)、Cs2CO3(16.6g，51.0mmol)和CuI(0.16g，0.85mmol)。然后添加DMF(35mL)，接着添加2-异丁酰基环己酮(0.57mL，3.40mmol)。然后使反应混合物在室温于Ar(g)下搅拌过夜。将混合物分配于H2O(200mL)和EtOAc(3×150mL)之间。将合并的有机物用盐水(2×50mL)清洗，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过用己烷/EtOAc(9:1-3:7)的快速柱色谱法进行纯化以产生呈棕色固体的甲基-7-[(吡嗪-2-基)氨基]庚酸酯(3)(3.11g，77％)。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δH ppm:7.97(dd,J＝2.7,1.4Hz,1H),7.92(d,J＝1.3Hz,1H),7.80(d,J＝2.8Hz,1H),4.84(br.s.,1H),3.68(s,3H),3.29-3.42(m,2H),2.33(t,J＝7.4Hz,2H),1.66(五重峰,J＝7.0Hz,4H),1.34-1.51(m,4H)。
LCMS(ES):实测值238.0[M+H]+。
将(3)(125mg，0.53mmol)、5-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.81mL，0.63mmol)、Cs2CO3(343mg，1.05mmol)和Xantphos(15mg，0.03mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液用Ar(g)吹扫10min。添加Pd2(dba)3(12mg，0.01mmol)并将混合物加热至90℃过夜。一旦冷却，将其分配于H2O(10mL)和CH2Cl2(3×10mL)之间。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将所得的残余物通过用庚烷/EtOAc(1:0-0:1)、然后用EtOAc/MeOH(1:0-4:1)的快速柱色谱法进行纯化以产生呈黄色残余物的(4)(109mg，48％)。
LCMS(ES):实测值355.4[M+H]+。
向(4)(109mg，0.26mmol)在MeOH/THF(1:1，2mL)中的溶液添加羟胺(50％w/w在水中；0.34mL，5.5mmol)，接着添加6N NaOH(0.92mL，0.56mmol)。将混合物在室温下搅拌15min。然后，将其用1M KHSO4(2mL)和之后的H2O(5mL)淬灭，这产生了混悬液。将固体进行过滤，用MeCN(1mL)清洗并在真空中干燥以产生呈白色固体的N-羟基-7-[(吡嗪-2-基)({吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基})氨基]庚酰胺(C)(88mg，81％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δH ppm:10.30(s,1H),8.69-8.84(m,2H),8.63(s,1H),8.47(dd,J＝2.6,1.5Hz,1H),8.35(d,J＝2.6Hz,1H),8.00(d,J＝2.2Hz,1H),6.74(d,J＝7.7Hz,1H),6.31(dd,J＝2.2,0.7Hz,1H),4.07-4.20(m,2H),1.91(t,J＝7.4Hz,2H),1.64(五重峰J＝7.4Hz,2H),1.45(五重峰J＝7.4Hz,2H),1.18-1.35(m,4H)。
LCMS(ES):实测值356.4[M+H]+。
实施例D
N-羟基-7-[(吡嗪-2-基)[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]氨基]庚酰胺
将(3)(5.0g，20mmol)、3-溴-6-(三氟甲基)哒嗪(5.42g，23.9mmol)、Cs2CO3(20.0g，60mmol)和BINAP(1.24g，2.0mmol)在二噁烷(100mL)中的溶液用Ar(g)吹扫10min。添加Pd2(dba)3(915mg，1.0mmol)并将混合物加热至100℃过夜。一旦冷却，将其分配于H2O(50mL)和EtOAc(3×100mL)之间。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将所得的残余物通过用己烷/EtOAc(1:0-1:3)的快速柱色谱法进行纯化以产生呈棕色油状的(4)(7.95g，75％)。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δH ppm:8.65(br.s.,1H),8.29-8.43(m,2H),7.46-7.63(m,2H),4.29-4.41(m,2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),2.28(t,J＝7.3Hz,2H),1.73-1.93(m,2H),1.62(五重峰,J＝7.3Hz,2H),1.32-1.50(m,4H),1.22-1.30(m,3H)。
LCMS(ES):实测值398.2[M+H]+。
向(4)(1.23g，3.10mmol)在MeOH/THF(1:1，40mL)中的溶液添加羟胺(50％w/w在水中；1.03mL，62mmol)，接着添加6N NaOH(1.03mL，6.2mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。然后，将其用1M KHSO4(30mL)淬灭并分配于H2O(30mL)和CH2Cl2(3×50mL)之间。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩并通过用H2O/MeCN(19:1-1:1)的C18反相柱色谱法进行纯化以产生呈橙色胶状的N-羟基-7-[(吡嗪-2-基)[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]氨基]庚酰胺(D)(994mg，83％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH ppm:8.92-10.19(m,2H),8.81(d,J＝1.3Hz,1H),8.46(dd,J＝2.5,1.4Hz,1H),8.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.96(d,J＝9.4Hz,1H),7.72(d,J＝9.4Hz,1H),4.16-4.31(m,2H),1.90(t,J＝7.3Hz,2H),1.58-1.74(m,2H),1.45(五重峰,J＝7.2Hz,2H),1.17-1.38(m,4H)。
LCMS(ES):实测值385.2[M+H]+。
实施例E
N-羟基-7-[(6-甲氧基哒嗪-3-基)(吡嗪-2-基)氨基]庚酰胺
将(3)(3.0g，11.9mmol)、3-氯-6-甲氧基哒嗪(2.07g，14.3mmol)、Cs2CO3(11.6g，35.7mmol)在二噁烷(100mL)中的溶液用Ar(g)吹扫10min。添加Xantphos(0.69g，1.2mmol)和Pd2(dba)3(550mg，0.6mmol)并将混合物加热至100℃过夜。将混合物用Cs2CO3(3.9g，11.9mmol)、3-氯-6-甲氧基哒嗪(0.86g，7.2mmol)、Xantphos(0.69g，1.2mmol)和Pd2(dba)3(550mg，0.6mmol)进行再处理并加热至100℃过夜。一旦冷却，将其分配于H2O(100mL)和EtOAc(3×150mL)之间。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将所得的残余物通过用己烷/EtOAc(1:0-3:7)的快速柱色谱法进行纯化以产生(4)(3.8g，～53％纯度)。
向不纯的(4)(3.69g，10.27mmol)在MeOH/THF(1:1，140mL)中的溶液添加羟胺(50％w/w在水中；12.6mL，205mmol)，接着添加6N NaOH(6.8mL，41.1mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5h。然后，将其用1M KHSO4(37mL)淬灭并分配于H2O(120mL)和CH2Cl2(3×250mL)之间。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩并通过用H2O/MeCN(19:1-1:1)的C18反相柱色谱法进行纯化以产生呈浅黄色胶状的N-羟基-7-[(6-甲氧基哒嗪-3-基)(吡嗪-2-基)氨基]庚酰胺(E)(1.40g，34％，经2步)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH ppm:9.01-9.96(m,2H),8.38(d,J＝1.3Hz,1H),8.22(dd,J＝2.5,1.4Hz,1H),8.08(d,J＝2.6Hz,1H),7.66(d,J＝9.4Hz,1H),7.20(d,J＝9.4Hz,1H),4.04-4.11(m,2H),4.01(s,3H),1.90(t,J＝7.3Hz,2H),1.53-1.69(m,2H),1.45(五重峰,J＝7.1Hz,2H),1.18-1.33(m,4H)。
LCMS(ES):实测值347.2[M+H]+。
实施例F
N-羟基-7-({咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}(吡嗪-2-基)氨基)庚酰胺
将(3)(100mg，0.40mmol)、6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(73mg，0.48mmol)、Cs2CO3(389mg，1.2mmol)和BINAP(15mg，0.02mmol)在二噁烷(2.5mL)中的溶液用N2(g)脱气10min。添加Pd2(dba)3(11mg，0.012mmol)并将混合物加热至90℃过夜。一旦冷却，将其分配于H2O(10mL)和EtOAc(3×10mL)之间。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将所得的残余物通过用庚烷/EtOAc(1:0-0:1)洗脱的快速柱色谱法进行纯化以产生呈棕褐色油状的(4)(76mg，52％)。
LCMS(ES):实测值369.0[M+H]+。
向(4)(76mg，0.21mmol)在MeOH/THF(1:1，1mL)中的溶液添加羟胺(50％w/w在水中；0.25mL，4.1mmol)，接着添加6N NaOH(0.07mL，0.41mmol)。将混合物在室温下搅拌15min。然后，将其通过添加1M KHSO4(3mL)和H2O(5mL)进行淬灭，过滤并用CH2Cl2(2×10mL)萃取。通过用H2O/MeCN洗脱的C18反相色谱法进行纯化产生呈浅黄色胶状的N-羟基-7-({咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}(吡嗪-2-基)氨基)庚酰胺(F)(21mg，28％)。
LCMS(ES):实测值356.0[M+H]+
实施例G
N-羟基-7-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)[2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基]庚酰胺
向(1)(1.64g，12mmol)和(2)(2.34g，12mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加三乙胺(5mL，36mmol)。在室温下搅拌12h之后，添加H2O(50mL)并将混合物用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥并在真空中浓缩。将所得的残余物通过用己烷/EtOAc(1:0-1:1)的快速柱色谱法进行纯化以产生呈低熔点固体的(3)(1.46g，47％)。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δH ppm:6.48-6.73(m,1H),3.68(s,3H),3.25(t,J＝7.3Hz,2H),2.44(s,3H),2.33(t,J＝7.3Hz,2H),1.55-1.79(m,4H),1.29-1.50(m,4H)。
LCMS(ES):实测值258.0[M+H]+。
将(3)(120mg，0.47mmol)、4-(4-溴嘧啶-2-基)吗啉(137mg，0.56mmol)、Cs2CO3(304mg，0.93mmol)和Xantphos(13mg，0.02mmol)在干燥二噁烷(5mL)中的溶液用N2(g)脱气10min。添加Pd2(dba)3(9mg，0.01mmol)并将混合物加热至90℃过夜。一旦冷却，将其分配于H2O(5mL)和EtOAc(2×15mL)之间。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将所得的残余物通过用EtOAc/Hex(0:1-1:0)洗脱的快速柱色谱法进行纯化以产生呈黄色固体的(4)(167mg，78％)。
LCMS(ES):实测值421.5[M+H]+。
向(4)(166mg，0.39mmol)在MeOH/THF(1:1，2mL)中的溶液添加羟胺(50％w/w在水中；0.48mL，7.9mmol)，接着添加6N NaOH(0.13mL，0.79mmol)。将混合物在室温下搅拌15min。将反应通过添加1M KHSO4(2.5mL)和H2O(5mL)进行淬灭。将所得的混悬液搅拌10min并超声处理，然后通过过滤收集固体，用H2O(2×5mL)清洗滤饼以产生呈灰白色固体的N-羟基-7-[(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)[2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基]庚酰胺(G)(141mg，83％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH ppm:10.32(s,1H),8.64(s,1H),8.32(d,J＝5.7Hz,1H),6.67(d,J＝5.8Hz,1H),4.30(dd,J＝8.1,7.2Hz,2H),3.76-3.91(m,4H),3.65-3.77(m,4H),2.44(s,3H),1.94(t,J＝7.3Hz,2H),1.57-1.71(m,2H),1.42-1.54(m,2H),1.20-1.41(m,4H)。
LCMS(ES):实测值422.5[M+H]+。
实施例H
7-[(5-氟嘧啶-4-基)(吡嗪-2-基)氨基]-N-羟基庚酰胺
将(3)(1.0g，4.0mmol)、4-溴-5-氟嘧啶(0.85g，4.8mmol)、Cs2CO3(3.89g，11.9mmol)、BINAP(0.25g，0.4mmol)和Pd2(dba)3(182mg，0.2mmol)在二噁烷(30mL)中的溶液用Ar(g)吹扫10min。然后将混合物加热至100℃过夜。用4-溴-5-氟嘧啶(0.84g，4.8mmol)、Cs2CO3(3.89g，11.9mmol)、BINAP(0.25g，0.4mmol)和Pd2(dba)3(182mg，0.2mmol)进行再处理并将混合物再次加热至100℃过夜。一旦冷却，将其分配于H2O(50mL)和EtOAc(3×50mL)之间。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将所得的残余物通过用己烷/EtOAc(1:0-0:1)的快速柱色谱法进行纯化以产生呈浅黄色油状的(4)(0.63g，46％)。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δH ppm:8.71(d,J＝2.4Hz,1H),8.41(d,J＝1.3Hz,1H),8.28-8.37(m,3H),4.17-4.25(m,2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),2.28(t,J＝7.4Hz,2H),1.68-1.80(m,2H),1.62(五重峰,J＝7.3Hz,2H),1.31-1.44(m,4H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS(ES):实测值348.2[M+H]+。
向(4)(0.63g，1.81mmol)在MeOH/THF(1:1，20mL)中的溶液添加羟胺(50％w/w在水中；2.22mL，36mmol)，接着添加6N NaOH(0.60mL，3.6mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。然后，将其用1M KHSO4(20mL)淬灭并分配于H2O(10mL)和CH2Cl2(3×50mL)之间。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩以产生呈浅黄色胶状的7-[(5-氟嘧啶-4-基)(吡嗪-2-基)氨基]-N-羟基庚酰胺(H)(0.56g，93％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH ppm:10.30(s,1H),8.74(d,J＝2.8Hz,1H),8.63(s,2H),8.57(d,J＝4.9Hz,1H),8.34-8.41(m,2H),4.10-4.20(m,2H),1.90(t,J＝7.3Hz,2H),1.55-1.70(m,2H),1.44(五重峰,J＝7.1Hz,2H),1.17-1.34(m,4H)。
LCMS(ES):实测值335.2[M+H]+。
实施例I
7-{[6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基](吡嗪-2-基)氨基}-N-羟基庚酰胺
将(3)(100mg，0.4mmol)、6-氯-N,N-二甲基嘧啶-4-胺(75mg，0.48mmol)、Cs2CO3(389mg，1.2mmol)和BINAP(15mg，0.02mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液用N2(g)吹扫2min，然后添加Pd2(dba)3(11mg，0.01mmol)并将反应加热至90℃过夜。将反应冷却至室温并进行再处理，添加Xantphos(4mg，0.01mmol)和Pd(OAc)2(4mg，0.02mmol)。将系统用N2(g)吹扫并加热至100℃过夜。将反应冷却至室温并再次进行再处理，添加Xantphos(6mg，0.01mmol)和Pd(OAc)2(3mg，0.01mmol)。将系统用N2(g)吹扫并加热至100℃过夜。将反应混合物冷却至室温并用二噁烷(3mL)稀释，通过硅藻土过滤，用二噁烷(3×3mL)清洗。将滤液在真空中浓缩。将所得的残余物通过首先用庚烷/EtOAc(1:0-0:1)、然后用CH2Cl2/MeOH(1:0-9:1)的快速柱色谱法进行纯化以产生呈橙色油状的(4)(81mg，45％)。
LCMS(ES):实测值373.2[M+H]+。
向(4)(81mg，0.22mmol)在MeOH/THF(1:1，1mL)中的溶液添加羟胺(50％w/w在水中；0.13mL，4.4mmol)，然后添加6N NaOH(0.07mL，3.6mmol)。将混合物在室温下搅拌15min。然后，将其用1M KHSO4(2mL)和之后的NaHCO3(饱和水溶液，5mL)进行淬灭并用1:2IPA/CHCl3(4×30mL)进行萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将所得的残余物通过用H2O/MeCN的C18反相色谱法进行纯化以产生呈橙色玻璃状的7-{[6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基](吡嗪-2-基)氨基}-N-羟基庚酰胺(I)(28mg，35％)。
LCMS(ES):实测值360.2[M+H]+。
实施例J
7-({呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基}(吡嗪-2-基)氨基)-N-羟基庚酰胺
将(3)(100mg，0.4mmol)、4-氯呋喃并[2,3-d]嘧啶(74mg，0.48mmol)、Cs2CO3(389mg，1.2mmol)和BINAP(15mg，0.02mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液用N2(g)吹扫2min，然后添加Pd2(dba)3(11mg，0.01mmol)并将反应加热至90℃过夜。将反应冷却至室温并进行再处理，添加Xantphos(4mg，0.01mmol)和Pd(OAc)2(4mg，0.02mmol)。将系统用N2(g)吹扫并加热至100℃过夜。将反应冷却至室温并用二噁烷(3mL)稀释，通过硅藻土过滤并用二噁烷(3×3mL)清洗。将滤液在真空中浓缩。将所得的残余物通过用庚烷/EtOAc(1:0-0:1)的快速柱色谱法进行纯化以产生呈橙色油状的(4)(171mg，94％)。
LCMS(ES):实测值370.4[M+H]+。
向(4)(171mg，0.46mmol)在MeOH/THF(1:1，2mL)中的溶液添加羟胺(50％w/w在水中；0.28mL，9.3mmol)，接着添加6N NaOH(0.15mL，0.9mmol)。将混合物在室温下搅拌15min。然后，将其用1M KHSO4(2mL)和之后的H2O(5mL)进行淬灭并用CH2Cl2(3×10mL)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将所得的残余物通过用H2O/MeCN洗脱的C18反相柱色谱法进行纯化产生呈橙色胶状的7-({呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基}(吡嗪-2-基)氨基)-N-羟基庚酰胺(J)(57mg，34％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH ppm:10.30(s,1H),8.74(d,J＝1.5Hz,1H),8.63(s,1H),8.53-8.58(m,2H),8.50(d,J＝2.6Hz,1H),7.87(d,J＝2.4Hz,1H),5.82(d,J＝2.6Hz,1H),4.16-4.28(m,2H),1.90(t,J＝7.3Hz,2H),1.66(t,J＝7.7Hz,2H),1.38-1.52(m,2H),1.17-1.36(m,4H)。
LCMS(ES):实测值357.4[M+H]+。
实施例K
N-羟基-7-[(吡嗪-2-基)(嘧啶-4-基)氨基]庚酰胺
将2-碘吡嗪(1.2g，5.8mmol)、嘧啶-4-胺(609mg，6.4mmol)、Cs2CO3(3.8g，11.7mmol)和Xantphos(148mg，0.26mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液用N2(g)吹扫10min。添加Pd2(dba)3(107mg，0.12mmol)，并将反应混合物密封并加热至90℃持续3h。将其冷却至室温并分配于水(300mL)和EtOAc(100mL)之间。将水相进行分离并用EtOAc(2×100mL)清洗。将合并的有机物用水(50mL)清洗，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过用CH2Cl2/MeOH(1:0-9:1)的快速柱色谱法进行纯化以产生(3)(678mg，66％)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δH ppm 9.06(d,J＝1.3Hz,1H),8.74(s,1H),8.42(d,J＝6.0Hz,1H),8.34(dd,J＝2.6,1.5Hz,1H),8.19(d,J＝2.7Hz,1H),7.72(dd,J＝6.0,1.0Hz,1H)。
LCMS(ES):实测值174.1[M+H]+。
在N2(g)下将N-(嘧啶-4-基)吡嗪-2-胺(3)(309mg，1.78mmol)在干燥DMF(7mL)中的混悬液冷却至0℃。一次添加NaH(60％混悬液，75mg，1.87mmol，1.05当量)并将混合物在0℃下搅拌10min。然后，将温度升高至环境温度并缓慢添加7-碘代庚酸甲酯(578mg，2.14mmol，1.2当量)在DMF(3mL)中的溶液。将所得的混合物加热至70℃并在此温度下搅拌1.5h。在冷却至环境温度之后，通过将反应混合物添加至H2O(50mL)上而进行淬灭。在用EtOAc(3×30mL)萃取之后，将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过用庚烷/EtOAc(0:1-1:0)的快速柱色谱法进行纯化以产生呈浅棕色油状的(4)(230mg，41％)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δH ppm 8.74-8.80(m,2H),8.41(dd,J＝2.5,1.5Hz,1H),8.36(d,J＝6.0Hz,1H),8.31(d,J＝2.6Hz,1H),6.87(dd,J＝6.1,1.2Hz,1H),4.06-4.18(m,2H),3.66(s,3H),2.29(t,J＝7.5Hz,2H),1.69-1.73(m,2H),1.56-1.66(m,2H),1.30-1.42(m,4H)。
LCMS(ES):实测值316.1[M+H]+。
在N2(g)下将(4)(226mg，0.72mmol)在含0.85M羟胺的MeOH(10mL)中的溶液在室温下搅拌18h。将反应混合物蒸发至干燥。将残余物(灰白色固体)溶于MeOH中并通过用H2O:MeCN(1:0-0:1)的反相HPLC进行纯化以产生呈灰白色胶状的N-羟基-7-[(吡嗪-2-基)(嘧啶-4-基)氨基]庚酰胺(K)(79mg，35％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δH ppm 8.83(d,J＝1.3Hz,1H),8.69(s,1H),8.51(dd,J＝2.4,1.5Hz,1H),8.33-8.43(m,2H),7.00-7.05(m,1H),4.01-4.14(m,2H),1.89(t,J＝7.4Hz,2H),1.60(五重峰,J＝7.5Hz,2H),1.44(五重峰,J＝7.4Hz,2H),1.17-1.33(m,4H)。
LCMS(ES):实测值317.1[M+H]+。
实施例L
2-{[6-(羟基氨基甲酰基)己基](3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基}-N,N,6-三甲基嘧啶-4-甲酰胺
将(3)(100mg，0.37mmol)、2-氯-N,N,6-三甲基嘧啶-4-甲酰胺(110mg，0.55mmol)、Cs2CO3(540mg，1.66mmol)、BINAP(14mg，0.02mmol)在干燥二噁烷(2.5mL)中的溶液用N2(g)脱气10min。添加Pd2(dba)3(10mg，0.01mmol)并将混合物加热至100℃过夜。一旦冷却，将其通过硅藻土过滤，用二噁烷(2×5mL)清洗并将滤液在真空中浓缩。将所得的残余物通过碱性制备型HPLC进行纯化以产生呈棕褐色油状的(4)(117mg，78％)。
向(4)(125mg，0.29mmol)在MeOH/THF(1:1，2mL)中的溶液添加羟胺(50％w/w在水中；0.35mL，5.8mmol)，接着添加6N NaOH(0.15mL，0.58mmol)。将混合物在室温下搅拌20min。将反应通过添加1M KHSO4(2.0mL)和H2O(5mL)进行淬灭。将水层用CH2Cl2(2×5mL)萃取。将有机物通过PTFE烧结管进行分离然后在真空中浓缩。将所得的油状物通过制备型HPLC进行纯化以产生呈浅黄色油状的2-{[6-(羟基氨基甲酰基)己基](3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基}-N,N,6-三甲基嘧啶-4-甲酰胺(L)(89mg，73％)。
LCMS(ES):实测值422.5[M+H]+。
实施例M
N-羟基-7-{[6-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基](3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基}庚酰胺
将(3)(100mg，0.39mmol)、4-氯-6(甲氧基甲基)嘧啶(74mg，0.47mmol)、Cs2CO3(380mg，1.16mmol)、Xantphos(11mg，0.02mmol)在干燥二噁烷(2.5mL)中的溶液用N2(g)脱气10min。添加Pd2(dba)3(11mg，0.01mmol)并将混合物加热至100℃过夜。一旦冷却，将其通过硅藻土过滤，用二噁烷(6×3mL)清洗并将滤液在真空中浓缩。通过用庚烷/EtOAc(1:0-0:1)的快速柱色谱法进行纯化产生呈灰白色固体的(4)(121mg，73％)。
向(4)(121mg，0.32mmol)在MeOH/THF(1:1，2mL)中的溶液添加羟胺(50％w/w在水中；0.20mL，6.4mmol)，接着添加6N NaOH(0.1mL，0.6mmol)。将混合物在室温下搅拌15min。将反应通过添加1M KHSO4(2.0mL)和H2O(5mL)进行淬灭。将所得的混悬液搅拌10min，然后通过过滤收集固体，用H2O(2×5mL)清洗滤饼。残余物通过制备型HPLC进行纯化以产生呈橙色固体的N-羟基-7-{[6-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基](3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基}庚酰胺(M)(46mg，38％)。
LCMS(ES):实测值381.5[M+H]+。
实施例N
N-羟基-7-({5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基}(吡嗪-2-基)氨基)庚酰胺
将(3)(100mg，0.40mmol)、4-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(100mg，0.60mmol)、Cs2CO3(389mg，1.2mmol)和BINAP(15mg，0.02mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液用Ar(g)吹扫10min。添加Pd2(dba)3(11mg，0.012mmol)并将混合物加热至100℃过夜。然后向反应再添加4-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(100mg，0.60mmol)、Pd(OAc)2(12mg，0.05mmol)和Xantphos(13mg，0.03mmol)。将其加热至100℃经过另一晚。一旦冷却，将其通过硅藻土过滤，用二噁烷(6×3mL)清洗并将滤液在真空中浓缩。通过用庚烷/EtOAc(1:0-0:1)、然后用EtOAc/MeOH(1:0-4:1)的快速柱色谱法进行纯化产生呈棕色残余物的(4)(159mg，50％)。
向(4)(159mg，0.42mmol)在MeOH/THF(1:1，2mL)中的溶液添加羟胺(50％w/w在水中；0.50mL，8.3mmol)，接着添加6N NaOH(0.14mL，0.8mmol)。将混合物在室温下搅拌15min。将反应通过添加1M KHSO4(2.0mL)和H2O(5mL)进行淬灭。用CH2Cl2(2×5mL)萃取水层。将有机物通过PTFE烧结管进行分离然后在真空中浓缩。将残余物通过中性制备型HPLC进行纯化以产生呈浅黄色泡沫状的N-羟基-7-({5-甲基-4aH,5H,7aH-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基}(吡嗪-2-基)氨基)庚酰胺(N)(2.7mg，1.7％)。
LCMS(ES):实测值370.2[M+H]+。
实施例O
7-{[6-(二甲基氨基)哒嗪-3-基](吡嗪-2-基)氨基}-N-羟基庚酰胺
将(3)(100mg，0.40mmol)、6-溴-N,N-二甲基哒嗪-3-胺(96.4mg，0.48mmol)、Cs2CO3(389mg，1.2mmol)和BINAP(15mg，0.02mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液用Ar(g)吹扫10min。添加Pd2(dba)3(11mg，0.012mmol)并将混合物加热至100℃过夜。然后向混合物再添加Cs2CO3(300mg，0.92mmol)、Xantphos(4.3mg，0.01mmol)和Pd(OAc)2(4.7mg，0.02mmol)。一旦冷却，将混合物用CH2Cl2(3mL)稀释，通过硅藻土过滤，用CH2Cl2(6×3mL)清洗并将滤液在真空中浓缩。通过用庚烷/EtOAc(1:0-0:1)、然后用CH2Cl2/MeOH(1:0-9:1)的快速柱色谱法进行纯化产生呈黑色胶状的(4)(108mg，42％)。
向(4)(108mg，0.29mmol)在MeOH/THF(1:1，2mL)中的溶液添加羟胺(50％w/w在水中；0.18mL，6.0mmol)，接着添加6N NaOH(0.1mL，0.58mmol)。将混合物在室温下搅拌15min。将反应通过添加1M KHSO4(2.0mL)和H2O(5mL)进行淬灭。水层用IPA:氯仿(1:2，2×30mL)萃取。然后将有机物在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC进行纯化以产生呈黄色玻璃膜状的7-{[6-(二甲基氨基)哒嗪-3-基](吡嗪-2-基)氨基}-N-羟基庚酰胺(O)(41.1mg，34％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δH ppm 10.30(br.S.,1H),8.62(br.S.,1H),8.13-8.15(m,1H),8.06-8.08(m,1H),7.93(d,J＝2.7Hz,1H),7.39-7.45(m,1H),7.17(d,J＝9.6Hz,1H),3.96-4.00(m,2H),3.10-3.12(m,6H),1.91(t,J＝7.4Hz,2H),1.54-1.62(m,2H),1.40-1.48(m,2H),1.19-1.31(m,4H)。
LCMS(ES):实测值360.2[M+H]+。
实施例P
N-羟基-7-({1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基}(吡嗪-2-基)氨基)庚酰胺
将(3)(100mg，0.40mmol)、7-氯-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(80.5mg，0.48mmol)、Cs2CO3(389mg，1.2mmol)和BINAP(15mg，0.02mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液用Ar(g)吹扫10min。添加Pd2(dba)3(11mg，0.012mmol)并将混合物加热至100℃过夜。然后向反应再添加7-氯-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(40.0mg，0.24mmol)、Pd(OAc)2(4.5mg，0.02mmol)和Xantphos(4.3mg，0.01mmol)。将其加热至100℃持续另一晚。再次向反应再添加Cs2CO3(300mg，0.9mmol)、Pd(OAc)2(4.5mg，0.02mmol)和Xantphos(4.3mg，0.01mmol)，然后加热至100℃持续另一晚。一旦冷却，将混合物用CH2Cl2(3mL)稀释，通过硅藻土过滤，用CH2Cl2(6×3mL)清洗并将滤液在真空中浓缩。通过用庚烷/EtOAc(1:0-0:1)、然后用CH2Cl2/MeOH(1:0-9:1)的快速柱色谱法进行纯化产生呈橙色油状的(4)(72mg，28％)。
LCMS(ES):实测值384.5[M+H]+。
向(4)(72mg，0.19mmol)在MeOH/THF(1:1，2mL)中的溶液添加羟胺(50％w/w在水中；0.12mL，3.8mmol)，接着添加6N NaOH(0.06mL，0.38mmol)。将混合物在室温下搅拌15min。将反应通过添加1M KHSO4(2mL)和H2O(7mL)进行淬灭。水层用CH2Cl2(2×10mL)萃取。将有机物通过PTFE烧结管进行分离然后在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC进行纯化以产生呈灰白色固体的N-羟基-7-({1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基}(吡嗪-2-基)氨基)庚酰胺(P)(2.5mg，4％)。
LCMS(ES):实测值371.1[M+H]+。
实施例Q
7-{[5-(二甲基氨基)吡嗪-2-基](吡嗪-2-基)氨基}-N-羟基庚酰胺
将(3)(100mg，0.40mmol)、5-溴-N,N-二甲基吡嗪-2-胺(96.5mg，0.48mmol)、Cs2CO3(389mg，1.2mmol)和BINAP(15mg，0.02mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液用Ar(g)吹扫10min。添加Pd2(dba)3(11mg，0.012mmol)并将混合物加热至100℃过夜。然后向反应再添加5-溴-N,N-二甲基吡嗪-2-胺(45mg，0.22mmol)、Pd(OAc)2(4.5mg，0.02mmol)和Xantphos(4.3mg，0.01mmol)。将其加热至100℃持续另一晚。再次向反应再添加Cs2CO3(300mg，0.9mmol)、Pd(OAc)2(4.5mg，0.02mmol)和Xantphos(4.3mg，0.01mmol)，然后加热至100℃持续另一晚。一旦冷却，将混合物用CH2Cl2(3mL)稀释，通过硅藻土过滤，用CH2Cl2(6×3mL)清洗并将滤液在真空中浓缩。通过用CH2Cl2/MeOH(1:0-9:1)的快速柱色谱法进行纯化产生呈棕色胶状的(4)(171mg，49％)。
LCMS(ES):实测值373.1[M+H]+。
向(4)(171mg，0.46mmol)在MeOH/THF(1:1，2mL)中的溶液添加羟胺(50％w/w在水中；0.28mL，9.2mmol)，接着添加6N NaOH(0.15mL，0.92mmol)。将混合物在室温下搅拌15min。将反应通过添加1M KHSO4(2mL)和H2O(7mL)进行淬灭。水层用CH2Cl2(2×10mL)萃取。将有机物通过PTFE烧结管进行分离然后在真空中浓缩。将残余物通过中性制备型HPLC进行纯化以产生呈灰白色固体的7-{[5-(二甲基氨基)吡嗪-2-基](吡嗪-2-基)氨基}-N-羟基庚酰胺(Q)(38mg，23％)。
LCMS(ES):实测值360.2[M+H]+。
实施例R
N-羟基-7-[(吡嗪-2-基)(嘧啶-5-基)氨基]庚酰胺
将(3)(100mg，0.40mmol)、5-溴嘧啶(94.9mg，0.60mmol)、Cs2CO3(389mg，1.2mmol)、BINAP(15mg，0.02mmol)和Pd2(dba)3(11mg，0.012mmol)在二噁烷(2.5mL)中的溶液用Ar(g)吹扫10min。然后，添加Pd(OAc)2(12mg，0.05mmol)和Xantphos(13mg，0.03mmol)并将混合物加热至100℃过夜。然后向反应再添加Pd(OAc)2(12mg，0.05mmol)和Xantphos(13mg，0.03mmol)。将其加热至100℃持续另一晚。一旦冷却，将混合物用二噁烷(3mL)稀释，通过硅藻土过滤，用二噁烷(3×3mL)清洗并将滤液在真空中浓缩。通过碱性制备型HPLC进行纯化产生呈棕褐色残余物的(4)(82mg，50％纯，31％)，其照原样用于下一步骤中。
向(4)(82mg，50％纯，0.12mmol)在MeOH/THF(1:1，1mL)中的溶液添加羟胺(50％w/w在水中；0.15mL，2.4mmol)，接着添加6N NaOH(0.04mL，0.24mmol)。将混合物在室温下搅拌15min。将反应通过添加1M KHSO4(2mL)和H2O(5mL)进行淬灭。水层用CH2Cl2(2×5mL)萃取。将有机物通过PTFE烧结管进行分离然后在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC进行纯化以产生呈浅黄色油状的N-羟基-7-[(吡嗪-2-基)(嘧啶-5-基)氨基]庚酰胺(R)(9.8mg，25％)。
LCMS(ES):实测值317.1[M+H]+。
实施例S
N-羟基-7-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)[6-(吗啉-4-基)吡嗪-2-基]氨基]庚酰胺
将3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-胺(120mg，1.2mmol)、4-(6-溴吡嗪-2-基)吗啉(355mg，1.45mmol)、Cs2CO3(986mg，3.0mmol)和Xantphos(28mg，0.05mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液用N2(g)吹扫10min。添加Pd2(dba)3(22mg，0.02mmol)并将反应混合物加热至100℃过夜。一旦冷却，将其用二噁烷(5mL)稀释并过滤。将沉淀物溶于水中(5mL)，超声处理，过滤并用H2O(3×10mL)清洗。在通过碱性制备型HPLC纯化后，从水层回收另外的物质。合并两部分物质以产生呈灰色粉末的(3)(139mg，42％)。
LCMS(ES):实测值263.4[M+H]+。
在0℃于N2(g)下向含NaH(60％混悬液，32mg，0.8mmol)的干燥DMF(7mL)中逐滴添加(3)(139mg，0.53mmol)在DMF(2mL)中的溶液。然后将混合物升温至室温持续10min，并缓慢添加7-碘代庚酸甲酯(186mg，0.69mmol)在DMF(1mL)中的溶液。在黑暗中将所得的混合物加热至70℃持续1h。一旦冷却，将反应混合物用H2O(30mL)淬灭并用EtOAc(4×10mL)萃取。将合并的有机物用盐水清洗，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过用庚烷/EtOAc(4:1-2:3)的快速柱色谱法进行纯化以产生呈黄色油状的(4)(153mg，68％)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δH ppm 8.65(br.s.,1H),7.87(br.s.,1H),4.09-4.20(m,2H),3.80-3.87(m,4H),3.66(s,3H),3.49-3.58(m,4H),2.31(s,3H),2.28(t,J＝7.5Hz,2H),1.74(t,J＝7.4Hz,2H),1.53-1.67(m,2H),1.28-1.42(m,4H)。
LCMS(ES):实测值263.1[M+H]+。
向(4)(140mg，0.35mmol)在MeOH/THF(1:1，3mL)中的溶液添加羟胺(50％w/w在水中；0.42mL，7.0mmol)，接着添加6N NaOH(0.12mL，0.70mmol)。将混合物在室温下搅拌15min。将反应通过添加1M KHSO4(5mL)和H2O(10mL)进行淬灭。水层用CH2Cl2(4×10mL)萃取。有机物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以产生呈浅黄色蜡状的N-羟基-7-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)[6-(吗啉-4-基)吡嗪-2-基]氨基]庚酰胺(S)(101mg，71％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δH ppm 10.32(br.s.,1H),8.65(br.s.,1H),8.47(s,1H),8.07(s,1H),3.99-4.13(m,2H),3.68-3.77(m,4H),3.48-3.56(m,4H),2.24(s,3H),1.92(t,J＝7.3Hz,2H),1.64(五重峰,J＝7.2Hz,2H),1.45(五重峰,J＝7.3Hz,2H),1.18-1.34(m,4H)。
LCMS(ES):实测值406.5[M+H]+。
生物化学选择性
实施例 HDAC1 HDAC6
A *** *
B *** *
C ** *
D ** *
E ** *
F ** *
G ** *
H *** *
I *** *
J *** *
K ** **
L ** *
M *** *
N *** *
O ** *
P *** *
Q ** *
R *** *
S *** *
图例：
*≤100nM
**>100nM≤1000nM
***>1000nM
针对实施例按照IV治疗的比较性血浆清除率数据
当比较本发明的化合物与WO2010/086646和WO2014/072714中的实施例时，显示出按照IV给药本发明的化合物在小鼠中具有改善的血浆清除率。
实施例D
方案
将十八只雄性Balb/c小鼠分成两组，组1(3mg/kg；i.v.)，组2(10mg/kg；p.o.)，每组包括九只小鼠。对组1的动物以3mg/kg剂量静脉内施用在5％NMP、含5％solutol HS-15的90％HPβCD溶液(20％HPβCD在RO水中)中的实施例D的溶液制剂，同时组2中的动物以10mg/kg口服施用在5％NMP、含5％solutol HS-15的90％HPβCD溶液(20％HPβCD在RO水中)中的实施例D的溶液制剂。在轻度异氟烷麻醉下从眶后血管丛(retro orbital plexus)采集血液样品(约60μL)，以便在给药前、0.08h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、8h和24h(i.v.)获得样品，以及在给药前、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h和24h(p.o.)获得样品。在各个时间点对三只小鼠的组收集血液样品，将血液样品采集于经标记的含有K2EDTA作为抗凝剂的微型离心管中。通过离心全血来分离血浆样品，并储存在-70℃以下直至进行生物分析。所有样品通过用乙腈(ACN)进行蛋白质沉淀来处理以便分析，并用适于LC/MS/MS的方法(LLOQ:1.27ng/mL)进行分析。使用Phoenix WinNonlin(版本6.3)的非区室化分析工具(non-compartmental analysis tool)计算药代动力学参数。
血浆清除率＝48.60mL/min/kg
WO2010/086646的实施例3
方案
对小鼠静脉内施用和口服施用化合物。在8小时内在多至7个时间点采集血液样品并通过LC-MS/MS分析血浆以确定在各个时间点的化合物的浓度。按照主要的经计算的PK参数(Co、Cmax、AUC-last、t1/2、tmax、Vd和CL)得到血浆时间浓度曲线。
在每个时间点以每种施用途径对三只雄性CD1小鼠(25-30g)进行给药。以口服(10mg化合物/kg体重)和静脉内(5mg化合物/kg体重)两种途径来施用化合物。使用的赋形剂为10％NMP/90％水。在整个研究中使动物自由进食。
在以下的时间点，使动物麻醉，将血液采集于肝素化管中并处死动物：
口服给药：给药后0.08h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h和8h；
IV给药：给药后0.08h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h和8h。
离心血液样品以获得血浆，将其转移至单独的、经标记的容器中。对于三只动物在各个时间点的等份试样进行逐一分析。通过添加三倍体积的甲醇并在4℃下离心30min使蛋白质沉淀。将所得上清液的100μL的等份在96孔板中用200μL的HPLC级水稀释。在空白血浆基质中制得标准曲线，并且对于样品以相同的方式处理。通过LC-MS/MS量化血浆样品并以μg/mL记录血浆中化合物的浓度。利用非区室化模式分析来计算药代动力学参数。
血浆清除率＝373.76mL/min/kg
WO2014/072714的实施例A
方案
物种：小鼠
品系：CD1
性别：雄性
制剂：在10％DMSO、15％聚氧乙烯蓖麻油、75％盐水中的溶液
给药：10mg/kg P.O.和5mg/kg I.V.
方案：
●每时间点每种途径n＝3只雄性小鼠；
●在8个时间点(5min、10min、0.5h、1h、3h、6h、8h和24h)采取末梢血；
●血浆采集、生物分析以及AUC、AUMC、Vss、CL、半衰期、MRT和生物利用度的报告。
血浆清除率＝252.8mL/min/kg。

Claims (29)

1.下式的化合物
其中：
…为双键且X为C；或者
…为单键且X为N、CH或CQR1；以及
其中：
n为1至10；
R为H或QR1；
各个R’独立地选自H和QR1；
各个Q独立地选自键、C1-C4亚烷基、CO、CO2、NH、S、SO、SO2或O；
各个R1独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C4烷氧基、芳基、杂芳基、C1-C10环烷基、卤素、C1-C10烷基芳基、C1-C10烷基杂芳基、C1-C10杂环烷基、NR2R3或三氟甲基，其中R2和R3为C1-C4烷基；
L独立地为5元至12元杂芳基，其中各个L包含至少两个氮原子；
W为锌结合基团；
各个芳基或杂芳基可以被多至五个取代基取代，所述取代基选自C1-C6烷基、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氨基、C1-C3单烷基氨基、C1-C3二烷基氨基、C1-C3酰基氨基、C1-C3氨基烷基、单(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、C1-C3酰基氨基、C1-C3烷基磺酰基氨基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1-C3烷基氨基羰基、二C1-C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-C3烷基氨基磺酰基和二C1-C3烷基氨基磺酰基；以及
各个烷基、烯基或炔基可以被C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、卤素、NH2、NO2或羟基任选取代，
或者其药物可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中W选自：
其中R1如权利要求1中所定义，Pr2为H或硫醇保护基团，Z选自O、S或NH且T为N或CH，并且优选地其中W为-CONHOH。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R’独立地选自H和QR1；
各个Q独立地选自键、CO、CO2、NH、S、SO、SO2或O；
各个R1独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基、杂芳基、C1-C10环烷基、卤素、C1-C10烷基芳基、C1-C10烷基杂芳基、C1-C10杂环烷基或三氟甲基。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中至少一个L、优选两个L独立地选自吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻二唑基、噁二唑基和咪唑基，各个所述基团可以任选地与5元杂芳基稠合，其中所述5元杂芳基包含至少一个N或O，优选N。
5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一个L、优选两个L独立地选自吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻二唑基和咪唑基，各个所述基团可以任选地与5元含氮杂芳基稠合，其中所述5元杂芳基包含N或O，优选N。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中在至少一个L、优选两个L中，与X直接键合的原子为碳，并且至少一个氮原子与所述碳直接键合。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一个L、优选两个L为独立地选自吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基的6元杂芳基。
8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R’独立地选自H、C1-C10烷基、O-(C1-C10烷基)、N(C1-C10烷基)2、杂环烷基、三氟甲基或卤素，优选地其中所述烷基被至少一个氟取代。
9.如权利要求8所述的化合物，其中所述杂环烷基为吗啉基。
10.如权利要求8所述的化合物，其中R’独立地为H和CF3。
11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R为H。
12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中n为3至7。
13.如权利要求12所述的化合物，其中n为5至7。
14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X…为N-。
15.由以下表示的化合物:
或其药物可接受的盐，
其中
L1为具有至少2个氮原子的5元至6元单环杂芳基；
L2为具有至少2个氮原子的5元至6元单环杂芳基或具有至少2个氮原子的9元至10元二环杂芳基；其中L1和L2各自被一个、两个或三个各自独立地选自RL的取代基任选取代；
RL每次出现时选自：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基；C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤素、NRaRb；-C(O)-NRaRb、-NRa-C(O)-Ra；以及-NRaSO2-Ra(其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基和C3-6环烷基可以被一个、两个或三个卤素或C1-6烷氧基任选取代)；
Ra和Rb各自独立地选自H或C1-4烷基；或者Ra和Rb与它们连接的氮一起形成4元至6元杂环；以及
W为锌结合基团。
16.如权利要求15所述的化合物，其由以下表示：
其中RLL每次出现时选自H、F、CF3和CH3。
17.如权利要求15或16所述的化合物，其中L2为具有两个氮的6元单环杂芳基。
18.如权利要求15至17中任一项所述的化合物，其由以下表示：
其中R22选自H、F、NRaRb；C1-2烷氧基；以及甲氧基甲基。
19.如权利要求15至18中任一项所述的化合物，其中W选自：-C(O)NHOH、-C(O)-O-C1-2烷基。
20.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其如本文所例示。
21.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其用于治疗。
22.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防由组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)介导的病况。
23.如权利要求22所述的化合物，其中所述病况为癌症、心脏肥大、慢性心力衰竭、炎性病况、心血管疾病、血红蛋白病、地中海贫血、镰状细胞病、CNS病症、自身免疫疾病、糖尿病、骨质疏松症、MDS、良性前列腺增生症、子宫内膜异位、口腔粘膜白斑、遗传相关的代谢紊乱、感染、Rubens-Taybi综合征、脆性X综合征或α-1抗胰蛋白酶缺乏症。
24.如权利要求22或23所述的化合物，其中所述病况为慢性淋巴细胞性白血病、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、间皮瘤、T-细胞淋巴瘤、心脏肥大、慢性心力衰竭、皮肤炎性病况(特别是银屑病、痤疮或湿疹)、肌肉骨骼炎性病况(特别是类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎或骨关节炎)或胃肠道的炎性病况(特别是炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或肠易激综合征)。
25.如权利要求1至20中任一项所述的化合物，其用于加速伤口愈合、保护毛囊或者作为免疫抑制剂。
26.包含权利要求1至15中任一项所述的化合物和药物可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
27.包含(a)如权利要求1至20中任一项所述的化合物和(b)另一HDAC抑制剂的产品，其同时、单独或相继地用于治疗或预防由HDAC介导的病况。
28.包含(a)如权利要求1至20中任一项所述的化合物和(b)另一化学治疗剂或抗肿瘤剂的产品，其同时、单独或相继地用于治疗或预防癌症。
29.治疗由组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)介导的病况的方法，其包括施用药物有效量的前述权利要求中任一项所述的化合物、组合物或产品。
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